DE69413019T2 - Stickstoff enthaltende kondensierte heterocylen - Google Patents

Stickstoff enthaltende kondensierte heterocylen

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Description

    [Gebiet der industriellen Anwendung]
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine stickstoffhaltige kondensierte heterocyclische Verbindung, die ausgezeichnete Aktivität als Arzneimittel zeigt.
    • [Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik]
  • Angina pectoris, die eine ischämische Herzkrankheit ist, ist als Krankheit bekannt, die häufig Ältere befällt. Nitrate, Nitrite, Calcium-Antagonisten und β-Blocker werden als Heilmittel dagegen angewandt, aber sie sind noch wenig wirksam bei der Behandlung von Angina pectoris und zur Verhütung deren Entwicklung zum Herzinfarkt. Ferner wurde in jüngster Zeit eine Verringerung des Alters von Patienten mit Angina pectoris und eine Komplikation der Symptome davon beobachtet, die durch Streß, verstärkt durch eine Veränderung des Lebensstils und Probleme in dem sozialen System usw., hervorgerufen wird. Unter diesen Umständen wurde die Entwicklung eines neuen Typs eines ausgezeichneten Arzneimittels erwartet.
  • In Bezug auf die Nitrat- und Nitrit-Verbindungen bei den oben angegebenen gängigen Angina pectoris Medikamenten wird angenommen, daß cyclisches GMP (im folgenden als "cGMP"), das unter den cyclischen Nucleotiden als intrazellulärer sekundärer Botenstoff bekannt ist, an der Wirkung dieser Verbindungen beteiligt ist. Ferner ist allgemein bekannt, daß cGMP eine entspannende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Gefäße oder der Bronchien ausübt. Obwohl der Mechanismus der Wirkung des oben angegebenen Arzneimittels nicht immer klar ist, wird allgemein angenommen, daß die entspannende Wirkung von cGMP auf der Synthese von cGMP, beschleunigt durch die Aktivierung von Guanylatcyclase, beruht. Die oben erwähnten Arzneimittel zeigen jedoch eine geringe biologische Verfügbarkeit und eine verhältnismäßig kurze Wirkungsdauer. Ferner wird berichtet, daß sie zu Toleranz führen, wenn sie wiederholt verabreicht werden, was ein klinisches Problem darstellt.
  • Unter diesen Umständen wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Untersuchungen begonnen, um eine neue Art eines noch besseren Arzneimittels zu entwickeln.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nämlich ihre Aufmerksamkeit auf cGMP-phosphodiesterase (im folgenden als cGMP-PDE bezeichnet)-Hemmaktivität gerichtet, und haben über mehrere Jahre intensive Untersuchungen an Verbindungen mit einer derartigen Aktivität durchgeführt. Als Ergebnis der Untersuchungen hat es sich gezeigt, daß eine stickstoffhaltige kondensierte heterocyclische Verbindung, die unten beschrieben wird, cGMP-PDE-Heraktivität besitzt und wirksam ist gegen verschiedene ischämische Herzkrankheiten. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Feststellungen entwickelt.
  • Chinazolin-Derivate, die als Arzneimittel geeignet sind, sind z. B. angegeben in der japanischen Patentanmeldung "Kohyo" (veröffentlichte japanische Übersetzung der PCT-Patentanmeldung) Nr. 502462/1990, aber sie unterscheiden sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Struktur und Aktivität.
    • [Beschreibung der Erfindung]
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine stickstoffhaltige kondensierte heterocyclische Verbindung, angegeben durch die folgende allgemeine Formel (I), und pharmakologisch annehmbare Salze davon:
  • wobei der Ring A einen Benzol-, Pyridin- oder Cyclohexan- Ring bedeutet und B einen Pyridin-, Imidazol- oder Pyrimidin- Ring bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Ringe A und B über zwei gemeinsame Atome miteinander verbunden sind und die gemeinsamen Atome Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sein können;
  • R¹ eine Heteroarylgruppe bedeutet, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und substituiert sein kann, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyridazyl, Triazolyl oder Tetrazolyl,
  • R² ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel
  • (wobei R&sup8; eine Carboxyl- oder Tetrazolyl-Gruppe bedeutet, die geschützt sein kann, wobei die Schutzgruppe eine solche ist, die in vivo zu einer freien Carboxylgruppe abgebaut wird, oder ein Halogenatom bedeutet) und
  • R³ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel
  • (wobei R&sup6; und R&sup7; jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe bedeuten oder wahlweise R&sup6; und zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Gruppe bilden können) bedeutet.
  • Bei der Definition der allgemeinen Formel (I) ist die C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele hierfür umfassen die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, 1-Methylpropyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Ethylpropyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppe, von denen die Methyl- und Ethylgruppe die günstigsten sind.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, die in Bezug auf R&sup6; und R&sup7; definiert ist, ist eine solche, die von der oben angegebenen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe abgeleitet ist, und bevorzugte Beispiele hierfür umfassen die Methoxy- und Ethoxygruppe.
  • Wie oben angegeben, kann R&sup8; eine Carboxylgruppe sein, die geschützt sein kann, und die in diesem Falle anwendbare Schutzgruppe umfaßt C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, z. B. die Methyl-, Ethyl- und tert.-Butylgruppe; phenyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, bei denen die Phenylgruppe substituiert sein kann, z. B. die p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, Diphenylmethyl- Trityl- und Phenethylgruppe; halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, z. B. die 2,2,2-Trichlorethyl- und 2-Iodethylgruppe; C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, z. B. die Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 2-Acetoxyethyl-, 1-Pivaloyloxyethyl- und 2-Pivaloyloxyethylgruppe, höhere Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, z. B. die Palmitoyloxyethyl-, Heptadecanoyloxymethyl- und 1-Palmitoyloxyethylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, z. B. die Methoxycarbonyloxymethyl-, 1-Butoxycarbonyloxyethyl- und 1-(Isopropyoxycyrbonyloxy)ethylgruppe; C&sub1;-C&sub6;- Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, z. B. die Carboxymethyl- und 2-Carboxyethylgruppe; heterocyclische Gruppen, z. B. die 3-Phthalidylgruppe; Benzolyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, bei denen die Benzoylgruppe substituiert sein kann, z. B. die 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl- und 4-[N-(tert.Butoxycarbonyl)glycyloxy]benzoyloxymethylgruppe; (substituierte Dioxolen)-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, z. B. die (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe; cycloalkylsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, z. B. die 1-Cyclohexylacetyloxyethylgruppe, und Cycloalkyloxycarbonyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, z. B. die 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethylgruppe.
  • Ferner kann die Carboxylgruppe in Form von verschiedenen Säureamiden geschützt sein. In anderen Worten, die Schutzgruppe kann irgendeine beliebige sein, so fern sie in vivo zu einer freien Carboxylgruppe abgebaut werden kann. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt Aktivität als Arzneimittel, wenn sie in vivo entblockiert wird oder als solche.
  • Die "Heteroarylgruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die substituiert sein kann," wie oben in Bezug auf R¹ definiert, ist eine Pyridyl-, Pyrrolyl-, Imidazoyl-, Pyrazoyl-, Pyrazyl-, Pyrimidyl- oder Pyradizylgruppe oder eine Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe.
  • Der Substituent für die oben angegebene Heteroarylgruppe umfaßt die Hydroxyl- und Nitrogruppe; Halogenatome wie ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Iodatom; C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, wie die Methyl-, Ethyl- und tert.-Butylgruppe; C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, wie die Methoxy-, Ethoxy- und tert.-Butoxygruppe; Carboxylgruppen, die geschützt sein können, und Hydroxyalkyl-, Carboxyalkyl- und Tetrazolylgruppen.
  • Das das in Bezug auf R&sup6; und R&sup7; definierte Halogenatom umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • Bei der allgemeinen Formel (I) besteht die Ringeinheit aus einem kondensierten Ring, bestehend den Ringen A und B. Bevorzuge Beispiele hierfür sind die folgenden:
  • Von diesen kondensierten Ringen sind die Ringe (a), (b) (c), (d) und (e) bevorzugt. Die folgenden sind besonders bevorzugt:
  • Das pharmakologisch annehmbare Salz nach der vorliegenden Erfindung umfaßt anorganische Salze, wie Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid und Phosphat, und organische Säure-Salze wie Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Hydrate vorliegen, und es braucht nicht erwähnt zu werden, daß die vorliegende Erfindung diese Hydrate umfaßt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden. Sie werden in Bezug auf die Verbindungen der Formel (I) beschrieben, bei denen B ein Pyrimidin-Ring ist. Die anderen Verbindungen, wie Pyridin und Imidazol, können nach den unten angegebenen Verfahren hergestellt werden, unter Verwendung eines entsprechenden Ausgangsmaterials der Formel (VII).
    • Herstellungsverfahren 1
  • Eine Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (I-2) kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • wobei R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind, und X und X' gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Halogenatom bedeuten.
    • (Stufe 1)
  • In dieser Stufe wird eine Kondensation auf übliche Weise durchgeführt. Die Verbindung (VII) wird einer Kondensation mit R³-H unterworfen, um die Verbindung (VIII) zu erhalten.
  • Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendeines sein, das gegenüber der Reaktion inert ist, und bevorzugte Beispiele hierfür umfassen Alkohole, wie Isopropylalkohol; Ether, wie Tetrahydrofuran, und Dimethylformamid.
  • Günstigere Ergebnisse können erzielt werden wenn die Kondensation durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart von einem tertiären Amin, wie Triethylamin, durchgeführt wird, während die entstandene Chlorwasserstoffsäure entfernt wird.
    • (Stufe 2)
  • In dieser Stufe wird die in Stufe 1 hergestellte Verbindung (VIII) mit einer Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel R²-H, auf übliche Weise kondensiert, um die Verbindung (I-2) zu erhalten.
  • Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendeines sein, das gegenüber der Reaktion inert ist, und bevorzugte Beispiele hierfür umfassen Alkohole, wie Isopropylalkohol; Ether, wie Tetrahydrofuran, und Dimethylformamid.
  • Wenn R² über ein Stickstoffatom an die Ringeinheit gebunden ist, ist es bevorzugt, daß die oben angegebene Kondensation durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin, einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrid oder Natriumhydroxid, oder eines Alkoxids, wie Natriummethoxid oder Kaliumtert.-butoxid, durchgeführt wird.
    • Herstellungsverfahren 2
  • Eine durch die allgemeine Formel (II) angegebene Verbindung, bei der R³ Wasserstoff ist, kann auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • wobei R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom bedeutet.
    • (Stufe 1)
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung (X) hergestellt durch Umsetzen eines halogenierten Benzol-Derivats (IX) mit einem der erwünschten Verbindung entsprechenden Amin in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, obwohl es irgendeines sein kann, das gegenüber der Reaktion inert ist.
  • Bevorzugte Beispiele für die oben angegebene Base umfassen Kaliumcarbonat, Hydride von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Lithiumhydrid und Calciumhydrid, Alkoxide, wie Kaliumtert.-butoxid und Natriumethoxid, sowie Natriumamid.
    • (Stufe 2)
  • In dieser Stufe wird das in Stufe 1 hergestellte Benzamid- Derivat zu einer Verbindung (XI) dehydratisiert.
  • Diese Dehydratisierung wird allgemein unter Erhitzen durchgeführt, obwohl sie sogar bei Raumtemperatur ausreichend ablaufen kann. Bevorzugte Beispiele für das in diesem Falle anwendbare Dehydratisierungs-Reagens umfassen Trifluoressigsäureanhydrid, Thionylchlorid, Chlorsulfonylisocyanat, p-Toluolsulfonylchlorid, Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid.
  • Das bei der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Triethylamin oder Pyridin, obwohl es irgendeines sein kann, das gegenüber der Reaktion inert ist.
    • (Stufe 3)
  • In dieser Stufe wird das in Stufe 2 hergestellte Nitrobenzol-Derivat zu einem Anilin-Derivat, angegeben durch die allgemeine Formel (XII), reduziert.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Wasser oder einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt.
  • Die Reduktion wird allgemein unter sauren Bedingungen mit Essig- oder Salzsäure in Gegenwart eines Metalls, wie Eisen, Zinn oder Zink, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegen.
    • (Stufe 4)
  • In dieser Stufe wird eine durch die allgemeine Formel (XIII) angegebene Verbindung hergestellt durch Erhitzen des in Stufe 3 hergestellten Anilin-Derivats in Ethylorthoformiat in Gegenwart einer Säure, wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder konz. Salzsäure.
    • (Stufe 5)
  • In dieser Stufe wird die in Stufe 4 hergestellte Verbindung (XIII) mit einem der erwünschten Verbindung entsprechenden Amin (XIV) auf übliche Weise kondensiert, um einen Ringschluß durchzuführen.
  • Das bei dieser Kondensation uz verwendende Lösungsmittel kann ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, sein. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 50ºC, obwohl sie im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen kann.
    • (Stufe 6)
  • In dieser Stufe wird eine angestrebte Verbindung (II) hergestellt durch Erhitzen der in Stufe 5 hergestellten Verbindung (XIV) in einem Lösungsmittel.
  • Das bei der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, obwohl es irgendeines sein kann, das gegenüber der Reaktion inert ist.
  • Günstigere Ergebnisse können erhalten werden, wenn die Reaktion in Gegenwart eines Alkalis, wie wäßrigem Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, durchgeführt wird.
    • Herstellungsverfahren A
  • Das zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I-2) angegebenen Verbindung, bei der die Ring-Einheit Chinazolin ist, verwendete Ausgangsmaterial (VII-2) kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • Die Erfindung liefert ein Verfahren zur Verhütung oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten, gegen die eine Phosphodiesterase-hemmende Aktivität wirksam ist, umfassend die Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Menge der wie oben definierten Verbindung (I) oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon an ein Säugetier.
  • Es ist bevorzugt, daß das Säugetier ein Mensch ist; die Krankheiten sind solche, gegen die eine cyclische GMF-phosphodiesterase-hemmende Aktivität wirksam ist; die Krankheiten sind solche, ausgewählt aus ischämischen Herzkrankheiten, Angina pectoris, Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Asthma.
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung (I) oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines vorbeugenden oder therapeutischen Mittels gegen Krankheiten, gegen die eine phosphodiesterase-hemmende Aktivität wirksam ist, sowie ein vorbeugendes oder therapeutisches Mittels gegen Krankheiten, gegen die eine phosphodiesterasehemmende Aktivität wirksam ist, umfassend die Verbindung (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I)
  • in der B ein Pyrimidin-Ring ist, R² an die 2-Stellung gebunden ist und R³ an die 4-Stellung gebunden ist, umfassend die folgenden Stufen: (1) Kondensieren einer Verbindung (VII)
  • mit einer Verbindung der Formel R³-H, um eine Verbindung (VIII) zu erhalten,
  • und anschließend (2) Kondensieren der Verbindung (VIII) mit einer Verbindung der Formel R²-H, um eine Verbindung (I-2) zu erhalten,
  • und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), die eine 6-R¹-2-R²-4-R³-Chinazolin-Verbindung ist und bei der R³ ein Wasserstoffatom ist, umfassend die folgenden Stufen: (1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)
  • mit einer Amin-Verbindung, um eine Verbindung der Formel (X) zu erhalten,
  • (2) Dehydratisieren der Verbindung (X), um eine Verbindung (XI) zu erhalten,
  • (3) Reduzieren der Verbindung der Formel (XI), um eine Anilin- Verbindung (XII) zu erhalten,
  • (4) Erhitzen der Verbindung (XII) mit Ethylorthoformiat und einer Säure, um eine Verbindung (XIII) zu erhalten,
  • (5) Umsetzen der Verbindung (XIII) mit einem Amin zum Cyclisieren und Kondensieren, um eine Verbindung (XIV) zu erhalten,
  • und (6) Erhitzen der Verbindung (XIV), um die Verbindung (II) zu erhalten
  • Es wird jetzt ein pharmakologisches Versuchsbeispiel beschrieben, um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Detail zu erläutern.
    • Pharmakologisches Versuchsbeispiel Hemmaktivität gegenüber aus Schweine-Aorta hergestelltem cGMP-PDE 1. Versuchsverfahren
  • Die enzymatische Aktivität von aus Schweine-Aorta hergestelltem cGMP-PDE wurde nach dem Verfahren von Thompson et al. bestimmt. Diese Bestimmung wurde in Gegenwart von 1 mM EGTA unter Verwendung von 1 uM cGMP als Substrat durchgeführt. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde zu dem Reaktionssystem in DMSO gelöst zugegeben, um die Hemmaktivität zu bestimmen. Die End-DMSO-Konzentration des Reaktionssystems wurde auf 4% oder darunter eingestellt.
  • Das oben angegebene cGMP-PDE wurde wie folgt hergestellt:
  • Schweine-Aorta wurde in kleine Stücke geschnitten und anschließend das 10-fache (Volumen) an Puffer A [umfassend Tris/HCl (20 mM), Magnesiumacetat (2 mM), Dithiothreitol (1 mM), EDTA (5 mM), Aprotinin (1400 TIU/1), Leupeptin (10 mg/l), Benzamidin (1 mM) und PMSF (0,2 mM), mit einem pH-Wert von 7,5] zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit 100000 · g eine Stunde homogenisiert und zentrifugiert. Der erhalten Überstand wurde auf einer Säule, die mit DEAE-Toyopeärl 6505 (Tosoh, Tokio Japan) gepackt war, adsorbiert. Die erhalten Säule wurde mit Puffer B [umfassend Tris/HCl (50 mM), EGTA (0,1 mM), Magnesiumacetat (2 mM), Dithiothreitol (1 mM) und PMSF (0,2 mM), mit einem pH-Wert von 7,5] gewaschen und anschließend einer Gradienten-Eluierung mit 0,05 bis 0,4 m Natriumchlorid unterworfen, um eine CaM-unabhängige cGMP-PDE- Fraktion zu erhalten.
    • 2. Experimentelle Ergebnisse
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach dem oben angegebenen Verfahren auf die cGMP-PDE-Hemmaktivität untersucht und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. [Tabelle 1]
  • Aus den Ergebnissen des pharmakologischen Versuchsbeispiels geht hervor, daß jede der erfindungsgemäßen Verbindungen eine Hemmaktivität gegenüber PDE, insbesondere cGMP-PDE besitzt. In anderen Worten, es ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung die Wirkung zur Hemmung von cGMP-PDE besitzt und dadurch den in vivo cGMP-Gehalt erhöht. Folglich ist die erfin dungsgemäße stickstoffhaltige kondensierte heterocyclische Verbindung wirksam zur Verhütung und Behandlung von Krankheiten, gegen die eine cGMP-PDE-Hemmaktivität wirksam ist. Derartige Krankheiten umfassen ischämische Herzkrankheiten, wie Angina pectoris, Myokardinfarkt und chronische und akute Herzinsuffizienz; pulmonalen Hochdruck, der durch cor pulmonale kompliziert ist oder nicht; Bluthochdruck irgendeiner Ursache; peripheres Kreislaufversagen; cerebrale Gefäßinsuffizienz; cerebrale Dysfunktion und allergische Erkrankungen, wie Bronchialasthma, atopische Dermatitis und allergische Rhinitis.
  • Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch und sehr sicher, und sind somit in diesem Sinne sehr wertvoll.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel verwendet werden, können sie sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Die Dosis davon variiert, abhängig von dem Ausmaß der Symptome, dem Alter, Geschlecht, Gewicht und Arzneimittel-Empfindlichkeit des Patienten, der Methode, dem Zeitpunkt und Intervall der Verabreichung, der Art der pharmazeutischen Zubereitung, der Art von anderen, damit zusammen verabreichten, Arzneimitteln und der Art es Wirkstoffs und ist nicht besonders begrenzt.
  • Wenn die Verbindung oral verabreicht wird, beträgt die Dosis davon für einen Erwachsenen am Tag etwa 0,1 mg, das in 1 bis 3 Einzeldosen pro Tag verabreicht wird.
  • Wenn die Verbindung als Injektion verabreicht wird, beträgt die Dosis davon im allgemeinen etwa 3 bis etwa 1000 ug/kg.
  • Eine feste Zubereitung nach der Erfindung zur oralen Verabreichung wird hergestellt durch Zugabe eines Füllstoffs und, wenn erforderlich, eines Bindemittels, Zerfallmittels, Gleitmittels, Färbemittels und/oder Korrigens zu einem Wirkstoff und Formen des erhaltenen Gemisches zu einer Tablette, einem Dragee, einem Granulat, Pulver oder einer Kapsel auf übliche Weise.
  • Beispiele für den Füllstoff umfassen Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid; solche für das Bindemittel umfassen Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumcitrat, Dextrin und Pectin; solche für das Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, solche für das Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Kieselsäure und gehärtete pflanzliche Öle; solche für das Färbemittel umfassen solche, die als pharmazeutische Zusätze zugelassen sind, und solche für das Korrigens umfassen Kakaopulver, Pfefferminzkraut, Aromatika, Pfefferminzöl, Borneol und pulverförmige Zimtrinde. Natürlich können die Tabletten und die Körner in geeigneter Weise mit Zucker, Gelatine oder ähnlichem überzogen werden, soweit dies erforderlich ist.
  • Eine Injektionszubereitung nach der vorliegenden Erfindung wird hergestellt durch Zugabe eines pH-Modifiziermittels, Puffers, Suspendiermittels, Löslichmachers, Stabilisators, Tonizität erzeugenden Mittels und/oder Konservierungsmittels zu einem Wirkstoff nach Bedarf und Zubereiten des erhaltenen Gemisches zu einer Injektionszubereitung zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung auf übliche Weise. Soweit erforderlich, kann die Injektionszubereitung nach dem üblichen Verfahren gefriergetrocknet werden.
  • Beispiele für das Suspendiermittel umfassen Methylcellulose, Polysorbate 80, Hydroxyethylcellulose, Gummi arabicum, Tragantpulver, Natrium-carboxymethylcellulose und Polyoxyethylensorbitan-monolaurat.
  • Beispiele für den Löslichmacher umfassen Polyoxyethylen, gehärtetes Rizinusöl, Polysorbate 80, Nicotinamid, Polyoxyethylen-sorbitan-monolaurat Macrogol und Ethylester von Rizinusölfettsäuren.
  • Es werden nun Beispiele beschrieben, um das Verständnis der vorliegenden Erfindung zu erleichtern, denen Herstellungsbeispiele vorausgehen, nach denen die Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden. [Beispiele] Herstellungsbeispiel 1 Ethyl-2-nitro-5-(pyrazol-1-yl)benzoat
  • 25,0 g (0,109 mol) Ethyl-5-chlor-2-nitrobenzoat und 9,00 g (0,132 mol) Pyrazol wurden in 120 ml Dimethylformamid gelöst. 4,60 g (0,115 mol) Natriumhydrid wurden in einzelenen Anteilen unter Rühren bei Raumtemperatur zu der erhaltenen Lösung zugegeben, um eine exotherme Reaktion durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Stehenlassen abgekühlt und in Wasser gegossen. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (mit Ethylacetat/Hexan) gereinigt und (aus Ethylacetat/Hexan) umkristallisiert und ergab 17,2 g blaß-gelbe Kristalle.
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub4; (261, 24)
  • - Fp.: 85-86ºC
  • - Massenspektrum m/e: 262 (M&spplus; + 1)
  • - Elementaranalyse: für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub4;
  • ber. C: 55,17; H: 4,24; N: 16,09;
  • gef. C: 55,20; H: 4,09; N: 16,09.
  • - ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;)
  • 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 1,6, 2,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz) Herstellungsbeispiel 2 Ethyl-2-amino-5-(pyrazol-1-yl)benzoat
  • 0,5 g 10% Palladium/Kohle-Pulver wurden zu 100 ml einer Ethylacetat-Lösung von 10,0 g (38,3 mmol) des in Herstellungsbeispiel 1 hergestellten 2-Nitro-5-(pyrazol-1-yl)benzoats zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde einige Stunden unter Wasserstoffdruck gehalten, um eine Reaktion durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen und ergab 9,1 g (entsprechend einer quantitativen Ausbeute) eines rohen Produktes als Öl. Dieses Öl wurde ohne weitere Reinigung in der anschließenden Stufe verwendet.
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2; (231,26)
  • - ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;)
  • 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,82 (2H, br-s), 6,43 (1H, dd, J = 2,0, 2,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz). Herstellungsbeispiel 3 6-(Pyrazol-1-yl)chinolin-2,4-(1H,3H)-dion
  • 30 g Harnstoff und 5 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon wurden zu 9,1 g (38 mmol) Ethyl-2-amino-5-(pyrazol-1-yl)benzoat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 25 min bei 200ºC gerührt und durch Stehenlassen abgekühlt und anschließend 150 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergab 10 g rohe Kristalle. Diese rohen Kristalle wurden ohne weitere Reinigung in der anschließenden Stufe verwendet.
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub1;H&sub8;N&sub4;O&sub2; (228,21)
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 6,54 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,6H z), 8,14 (1H, dd, J = 2,8, 8,5 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,8 Hz). Herstellungsbeispiel 4 2,4-Dichlor-6-(pyrazol-1-yl)chinazolin
  • 40 ml Phosphoroxychlorid und 10 ml Diisopropylethylamin wurden zu 3,5 g (13 mmol) der in Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen rohen Kristalle von 6-(Pyrazol-1-yl)chinolin-2,4-(1H,3H)-dion zugegeben. Das erhalten Gemisch wurde 25 min unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die erhalten Lösung auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, um unnötige unlösliche Bestandteile zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (mit Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 3,25 g blaß-gelbe Kristalle.
  • - Ausbeute: 94%
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub1;H&sub6;C&sub1;&sub2;N&sub4;
  • - Fp.: 169-170ºC
  • - Massenspektrum m/e: 265 (M&spplus; + 1)
  • - Elementaranalyse: für C&sub1;&sub1;H&sub6;Cl&sub2;N&sub4;
  • ber. C: 49,84; H: 2,28; N: 21,13;
  • gef. C: 49,40; H: 2,43; N: 21,19.
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 6,68 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2,4 Hz). Herstellungsbeispiel 5 5-(Imidazol-1-yl)-2-nitrobenzamid
  • 45,5 g (0,668 mol) Imidazol und 61,6 g (0,446 mol) Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 44,7 g (0,223 mol) des in Herstellungsbeispiel 4 hergestellten 5-Chlor-2-nitrobenzamids in 200 ml Dimethylformamid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 11 h unter Erhitzen auf 100ºC gerührt, und anschließend Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde wiederholt mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen wurden zusammengegeben, mit einer gesättig ten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, um das Trockenmittel zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde erhitzt und anschließend durch Stehenlassen abgekühlt, wobei ein kristallines Produkt ausfiel. Dieses kristallinen Produkt wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet und ergab 27,7 g gelber Kristalle.
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub0;H&sub8;N&sub4;O&sub3; (232,20 =)
  • - Fp.: 206-207ºC
  • - Massenspektrum m/e: 233 (M&spplus; + 1)
  • - Elementaranalyse: für C&sub1;&sub0;H&sub8;N&sub4;O&sub3;
  • ber. C: 51,73; H: 3,47; N: 24,13;
  • gef. C: 51,82; H: 3,43; N: 24,20.
  • - ¹H-NMR 6 (DMSO-d&sub6;)
  • 7,18 (1H, br-s), 7,85 (1H, br-s), 7,97-7,99 (3H, m), 8,16- 8,19 (2H, m), 8,52 (1H, br-s).
    • Herstellungsbeispiele 6 und 7
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 5 hergestellt Herstellungsbeispiel 6 2-Nitro-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzamid
  • - Ausbeute: 53%
  • - Summenformel (M. G.) C&sub9;H&sub7;N&sub5;O&sub3; (233,19)
  • - Fp.: 211-212ºC
  • - Massenspektrum m/e: 234 (M&spplus; + 1)
  • - Elementaranalyse: für C&sub9;H&sub7;N&sub5;O&sub3;
  • ber. C: 46,36; H: 3,03; N: 30,03;
  • gef. C: 46,10; H: 3,06; N: 29,59.
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 7,87 (1H, br-s), 8,15-8,17 (2H, m), 8,24-8,26 (2H, m), 8,35 (1H, s), 9,54 (1H, s). Herstellungsbeispiel 7 5-(4-Methylimidazol-1-yl)-2-nitrobenzamid
  • - Ausbeute: 58%
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub3; (246,23)
  • - Fp.. 228-229ºC (Zers.)
  • - Massenspektrum m/e: 247 (M&spplus; + 1)
  • - Elementaranalyse: für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub3;
  • ber. C: 53,66; H: 4,09; N: 22,75;
  • gef. C: 53,60; H: 4,08; N: 22,86.
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 2,18 (3H, d, J = 0,8 Hz), 7,67 (1H, m), 7,83 (1H, br-s), 7,89- 7,92 (2H, m), 8,13-8,16 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 1,6 Hz). Herstellungsbeispiel 8 5-(Imidazol-1-yl)-2-nitrobenzonitril
  • 8,0 ml (57 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid wurden zu einer Lösung von 10,0 g (43,1 mmol) des in Herstellungsbeispiel 5 hergestellten 5-(Imidazol-1-yl)-2-nitrobenzamids in 1,4-Dioxan (100 ml)/Pyridin (10 ml) zugetropft, während das erhaltene Gemisch unter Eiskühlung gerührt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und in Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (mit Aceton/Toluol) gereinigt und ergab 7,0 g gelbe Kristalle.
  • - Ausbeute: 76%
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub0;H&sub6;N&sub4;O&sub2; (214,18)
  • - Fp.: 179-180ºC
  • - Massenspektrum m/e: 215 (M&spplus; + 1)
  • - Elementaranalyse: für C&sub1;&sub0;H&sub6;N&sub4;O&sub2;
  • ber. C: 56,08; H: 2,82; N: 26,16;
  • gef. C: 56,18; H: 2,87; N: 26,09.
  • - ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;)
  • 7,34 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,94 (1H, d J = 2,4 Hz), 8,02 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 8,8 Hz0).
    • Herstellungsbeispiele 9 und 10
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 8 hergestellt Herstellungsbeispiel 9 2-Nitro-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril
  • - Ausbeute: 82%
  • - Summenformel (M. G.) C&sub9;H&sub5;N&sub5;O&sub2; (215,17)
  • - Fp.: 153-154ºC
  • - Massenspektrum m/e: 216 (M&spplus; + 1)
  • - Elementaranalyse: für C&sub9;H&sub5;N&sub5;O&sub2;
  • ber. C: 50,24; H: 2,34; N: 32,55;
  • gef. C: 50,18; H: 2,44; N: 32,04.
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 8,39 (1H, s), 8,43 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 8,59 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,6 (1H, s). Herstellungsbeispiel 10 5-(4-Methylimidazol-1-yl)-2-nitrobenzonitril
  • - Ausbeute: 89%
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub1;H&sub8;N&sub4;O&sub2; (228,21)
  • - Fp.: 166-167ºC
  • - Elementaranalyse: für C&sub1;&sub1;H&sub8;N&sub4;O&sub2;
  • ber. C: 57,89; H: 3,53; N: 24,55;
  • gef. C: 57,84; H: 3,49; N: 24,59.
  • - ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;)
  • 2,33 (3H, d, J = 0,8 Hz), 7,12 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 9,2 Hz) Herstellungsbeispiel 11 2-Amino-5-(imidazo-1-yl)benzonitril
  • 10,0 g (102 mmol) pulverförmiges Eisen und 20 ml (350 mmol) Essigsäure wurden zu einer Lösung von 2,00 g (9,34 mmol) des in Herstellungsbeispiel 8 hergestellten 5-(Imidazol-1-yl)-2-nitrobenzonitrils in 60 ml Ethanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 50 min unter Rückfluß erhitzt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie (mit Methylenchlorid/Methanol) gereinigt und ergab 0,53 g gelbe Kristalle.
  • - Ausbeute: 31%
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub0;H&sub8;N&sub4; (184,20)
  • - Fp.: 186-187ºC (Zers.)
  • - Massenspektrum m/e: 185 (M&spplus; + 1)
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 6,23 (2H, br-s), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,57 (1H, dd J = 2,4, 8,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, t, J = 1,2 Hz).
    • Herstellungsbeispiele 12 und 13
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 11 hergestellt Herstellungsbeispiel 12 2-Amino-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril
  • - Ausbeute: 37%
  • - Summenformel (M. G.) C&sub9;H&sub7;N&sub5; (185,19)
  • - Fp.: 201-202ºC
  • - Massenspektrum m/e: 186 (M&spplus; + 1)
  • - Elementaranalyse: für C&sub9;H&sub7;N&sub5;
  • ber. C: 58,37; H: 3,81; N: 37,82;
  • gef. C: 58,32; H: 3,76; N: 37,87.
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 6,37 (2H, br-s), 6,92 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,14 (1H, s), 9,07 (1H, s). Herstellungsbeispiel 13 2-Amino-5-(4-methylimidazol-1-yl)benzonitril
  • - Ausbeute: 73%
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub4; (198,23)
  • - Elementaranalyse: für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub4;
  • ber. C: 66,65; H: 5,08; N: 28,26;
  • gef. C: 66,22; H: 4,99; N: 28,11.
  • - ¹H-NMR
  • 2,28 (3H, d, J = 0,8 Hz), 4,59 (2H, br-s), 6,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (1H, m) 7,34 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz) 7,61 (1H, d, J = 1,2 Hz). Herstellungsbeispiel 14 2-Ethoxymethylenamino-5-(imidazol-1-yl)-benzonitril
  • 20 ml Ethylorthoformiat und 0,3 ml Trifluoressigsäure wurden zu 0,5 g (2,7 mmol) des in Herstellungsbeispiel 11 hergestellten 2-Amino-5-(imidazol-1-yl)benzonitrils zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Erwärmen auf 80ºC 1 gerührt und filtriert. Das erhalten Filtrat wurde im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Es wurden etwa 0,9 g eines rohen Produktes als hellbraunes Öl erhalten. Dieses rohe Öl wurde ohne weitere Reinigung in der anschließenden Stufe verwendet.
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub4;O (240,27)
  • - ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;)
  • 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,15 (1H, d J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,82 (1H, s), 8,23 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiele 15 und 16
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 14 hergestellt. Herstellungsbeispiel 15 2-Ethoxymethylenamino-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril
  • - gelbe Kristalle
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub5;O (241,25)
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,20 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,32 (1H, s). Herstellungsbeispiel 16 2-Ethoxymethylenamino-5-(4-methylimidazol-1-yl)benzonitril
  • - hell-braune Kristalle
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub4;O (254,29)
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,24 (3H, d, J = 0,B Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, s), 7,95 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,19 (1h, s), 8,76 (1H, s). Herstellungsbeispiel 17 3,4-Dihydro-4-imino-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-6-imidazol-1- yl)chinazolin
  • Die rohen Kristalle des in Herstellungsbeispiel 14 hergestellten 2-Ethoxymethylenamino-5-(imidazol-1-yl)-benzonitrils wurden in 20 ml Methanol gelöst und anschließend 0,50 g (3,3 mmol) Piperonylamin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei 50ºC gerührt und anschließend Ether zugegeben. Das erhalten Gemisch wurde mit Eis gekühlt, um ein kristallines Produkt auszufällen. Dieses kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,29 g blaß-gelbe Kristalle.
  • - Ausbeute: 31%
  • - Summenformel C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub2;
  • - Fp.: 218-219ºC (Zers.)
  • Massenspektrum m/e: 346 (M&spplus; + 1)
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 5,11 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,20 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,82 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiele 18 bis 20
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 hergestellt Herstellungsbeispiel 18 3,4-Dihydro-4-imino-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-6-(1,2,4- triazol-1-yl)chinazolin
  • - Ausbeute: 78%
  • - Summenformel (M. G.) C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub2;
  • - Fp.: 202-203ºC
  • - Massenspektrum m/e: 347 (M&spplus; + 1)
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 5,12 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,6, 8,8 Hz), 8,23 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,32 (1H, s). Herstellungsbeispiel 19 3,4-Dihydro-4-imino-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-6-(4-methylimidazol-1-yl)chinazolin
  • - Ausbeute: 13%
  • - Summenformel C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub2;
  • - Fp.: 240-241ºC (Zers.)
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 2,19 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,18 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,81 (1H, s). Herstellungsbeispiel 20 3,4-Dihydro-4-imino-3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-6-(4-methylimidazol-1-yl)chinazolin
  • - Ausbeute: 19%
  • - Summenformel C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClN&sub5;O
  • - Fp.: 255-256ºC (Zers.)
  • - ¹H-NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 2,19 (3H, d, J = 0,8 Hz), 3,82 (3H, s), 5,13 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, br-d), 7,53-7,56 (3H, m), 7,86 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,24 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,81 (1H, s). Beispiel 1 2-Chlor-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-6-(pyrazol-1- yl)chinazolin
  • 50 ml Tetrahydrofuran, 50 ml 2-Propanol, 15 ml Triethylamin und 1,9 g (13 mmol) Piperonylamin wurden nacheinander zu 3,2 g (12 mmol) des in Herstellungsbeispiel 4 hergestellten 2,4-Dichlor-6-(pyrazol-1-yl)chinazolins zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (mit Ethylacetat/Hexan) und Umkristallisieren (aus Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 3,6 g weiße Kristalle.
  • - Chemische Formel C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClN&sub5;O&sub2;
  • - Ausbeute: 77%
  • - Fp.: 209-210ºC
  • - NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 4,65 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,96 (2H, s), 6,60 (1H, dd J = 2,4, 2,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (1H, dd J = 8,0, 1,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1H, dd J = 8,8, 2,4 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,28 (1H, t, J = 5,6 Hz), Beispiel 2 2-Chlor-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-6-(chlorimidazol-1- yl)chinazolin
  • - Chemische Formel C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;N&sub5;O&sub2;
  • - Ausbeute: 37%
  • - Fp.: > 280ºC
  • - Massenspektrum m/e: 414 (M&spplus; + 1)
  • NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 4,65 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,87 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,12 (1H, d J = 1,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (1H, dd J = 8,8, 2,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,29 (1H, t, J = 5,6 Hz), Beispiel 3 2-(4-Ethoxycarbonylpipridino)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino- 6-(pyrazol-1-yl)chinazolin-hydrochlorid
  • 5 ml Tetrahydrofuran, 5 ml 2-Propanol, 2 ml Triethylamin und 1,6 g (9,9 mmol) Ethylisonipecotat wurden nacheinander zu 1,5 g (4,0 mmol) des in Beispiel 1 hergestellten 2-Chlor-4-(3,4- methylendioxybenzyl)amino-6-(pyrazol-1-yl)chinazolins zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde einige Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (mit Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab ein blaß-gelbes Öl. Dieses Öl wurde aus ethanolischer Salzsäure/Ether umkristallisiert. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet und ergaben 1,9 g der Titelverbindung als weiße Kristalle.
  • - Chemische Formel C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub4; · HCl
  • - Ausbeute: 91%
  • - Fp.: 264-265ºC (Zers.)
  • - Massenspektrum m/e: 501 (M&spplus; + 1)
  • - NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,76 (1H, m), 3,35 (2H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,53 (2H, m), 4,71 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,97 (2H, s), 6,62 (1H, dd J = 2,4, 1,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, dd J = 8,0, 1,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,40 (1H, brs), 12,17 (1H, brs). Beispiel 4 2-(4-Carboxypiperidino)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-6- (pyrazol-1-yl)chinazolin
  • Die Titelverbindung wurde aus dem in Beispiel 6 hergestellten 2-(4-Ethoxycarbonylpiperidino-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-6-(pyrazol-1-yl)chinazolin-hydrochlorid hergestellt.
  • - Chemische Formel C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub4;
  • - Ausbeute: 99%
  • - Fp.: 222-223ºC (Zers.)
  • - NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 1,47 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,52 (1H, m), 3,05 (2H, m), 4,60 (2H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,96 (2H, s), 6,56 (1H, dd J = 2,4, 1,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, dd J = 8,0, 1,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,44 (1H, br), 7,75 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,04 (1H, br), 8,41 (1H, d J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, brs), 12,20 (1H, brs). Beispiel 5 2-(4-Carboxypiperidino)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)amino-6- (tetrazol-1-yl)chinazolin-hydrochlorid
  • - Chemische Formel C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub8;O&sub4; · HCl
  • - Ausbeute: 88%
  • - Fp.: > 270ºC (Zers.)
  • - NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 1,62 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,68 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,55 (2H, m), 4,71 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, dd J = 8,0, 1,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1H, dd J = 8,8, 1,6 Hz), 9,12 (1H, d J = 1,6 Hz), 10,29 (1H, brt, J = 5,6 Hz). Beispiel 6 4-(3,4-Methylendioxybenzyl)amino-6-(imidazol-1-yl)chinazolin
  • - Chemische Formel C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub2;
  • - Ausbeute: 54%
  • - Fp.: 209-210ºC (Zers.)
  • - Massenspektrum m/e: 346 (M&spplus; + 1)
  • - NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 4,73 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,97 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, dd J = 8,0, 1,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,17 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, dd J = 8,8, 2,4 Hz), 8,34 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,55 (1H, d J = 2,4 Hz), 8,74 (1H, t, J = 5,6 Hz). Beispiel 7 4-(3,4-Methylendioxybenzyl)amino-6-(1,2,4-triazol-1- yl)chinazolin
  • - Chemische Formel C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub2;
  • - Ausbeute: 93%
  • - Fp.: Fp.: 247-248ºC (Zers.)
  • - Massenspektrum m/e: 347 (M&spplus; + 1)
  • NMR δ (DMSO-d&sub6;)
  • 4,71 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,97 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, dd J = 8,0, 1,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,26 (1H, dd J = 9,2, 2,4 Hz), 8,31 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,78 (1H, d J = 2,4 Hz), 8,91 (1H, t, J = 5,6 Hz), 9,29 (1H, s). Beispiel 8 4-(3,4-Methylendioxybenzyl)amino-6-(4-methylimidazol-1- yl)chinazolin
  • - Chemische Formel C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub3;
  • - Ausbeute: 55%
  • - Fp.: 179-280ºC
  • - NMR δ (CDCl&sub3;)
  • 2,27 (3H, d, J = 0,8 Hz), 4,81 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,95 (2H, s), 6,74 (1H, brt), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, dd J = 7,6, 1,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,05 (1H, m), 7,73 (1H, dd J = 8,8, 2,4 Hz), 7,77 (1H, d J = 1,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,72 (1H, s). Beispiel 9 4-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino-6-(4-methylimidazol-1- yl)chinazolin
  • - Chemische Formel C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClN&sub5;O
  • - Ausbeute: 48%
  • - Fp.: 135-136ºC
  • - NMR δ (CDCl&sub3;)
  • 2,24 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,84 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, s), 7,26 (1H, brt), 7,30 (1H, dd J = 8,4, 2,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1H, dd J = 9,2, 2,0 Hz), 7,73 (1H, s), 7,89 (1H, d J = 2,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,71 (1H, s).

Claims (15)

1. Stickstoffhaltige kondensierte heterocyclische Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon:
in der der Ring A einen Benzol-, Pyridin- oder Cyclohexan- Ring bedeutet und B einen Pyridin-, Imidazol- oder Pyrimidin- Ring bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Ringe A und B über zwei gemeinsame Atome miteinander verbunden sind und die gemeinsamen Atome Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sein können;
R¹ eine Heteroarylgruppe bedeutet, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und substituiert sein kann, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyridazyl, Triazolyl oder Tetrazolyl,
und der Substituent ausgewählt ist aus Hydroxyl, Nitro, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Carboxyl, das geschützt sein kann, wobei die Schutzgruppe eine solche ist, die in vivo zu einer freien Carboxylgruppe abgebaut wird, und Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl und Tetrazolyl;
R² ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel
(wobei R&sup8; eine Carboxyl- oder Tetrazolyl-Gruppe ist, die geschützt sein kann, wobei die Schutzgruppe eine solche ist, die in vivo zu einer freien Carboxylgruppe abgebaut wird) oder ein Halogenatom bedeutet und
R³ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel
(wobei R&sup6; und R&sup7; jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe bedeuten oder wahlweise R&sup6; und R&sup7; zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Gruppe bilden können) bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der Formel.
wobei R¹, R² und R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der Formel
wobei R¹, R² und R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der Formel.
wobei R¹, R² und R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
5. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der Formel:
wobei R¹, R² und R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
6. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der Formel:
wobei R¹, R² und R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der Formel:
wobei R¹, R² und R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
8. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der Formel:
wobei R¹, R² und R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der Formel:
wobei R¹, R² und R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
10. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der Formel:
wobei R¹, R² und R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
11. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der Formel:
wobei R¹, R² und R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
12. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines vorbeugenden oder therapeutischen Mittels gegen Erkrankungen, gegen die eine Phosphodiesterase-hemmende Aktivität wirksam ist.
13. Vorbeugendes oder therapeutisches Mittel gegen Erkrankungen, gegen die eine Phosphodiesterase-hemmende Aktivität wirksam ist, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1,
in der B ein Pyrimidin-Ring ist, R² in 2-Stellung gebunden ist und R³ in 4-Stellung gebunden ist, umfassend die folgenden Stufen: (I) Kondensieren einer Verbindung der Formel
in der jedes X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R³-H, um eine Verbindung (VIII) zu erhalten
und anschließend (2) Kondensieren der Verbindung (VIII) mit einer Verbindung der Formel R²-H, um eine Verbindung (I-2) zu erhalten
wobei A, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I)
nach Anspruch 1, die eine 6-R¹-2-R²-4-R³-Chinazolin-Verbindung ist und wobei R³ ein Wasserstoffatom ist, umfassend die folgenden Stufen: (1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)
in der Y ein Halogenatom bedeutet, mit einer Amin-Verbindung, um eine Verbindung der Formel (X) zu erhalten
(2) Dehydratisieren der Verbindung (X), um eine Verbindung (XI) zu erhalten
(3) Reduzieren der Verbindung der Formel (XI), um eine Anilin-Verbindung (XII) zu erhalten,
(4) Erhitzen der Verbindung (XII) mit Ethylorthoformiat und einer Säure, um eine Verbindung (XIII) zu erhalten,
(5) Umsetzen der Verbindung (XIII) mit einem Amin zum Cyclisieren und Kondensieren, um eine Verbindung (XIV) zu erhalten,
und (6) Erhitzen der Verbindung (XIV), um die Verbindung (II) zu erhalten
wobei R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und R³ wie oben definiert ist.
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