DE69032414T2

DE69032414T2 - Diphenylmethane derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen

Info

Publication number: DE69032414T2
Application number: DE69032414T
Authority: DE
Inventors: Sachiyuki Hamano; Osamu Hiroshima; Hiroki Ishihara; Masayuki Matsukura; Toshiyuki Matsuoka; Norio Minami; Kazutoshi Miyake; Nobuyuki Mori; Takashi Musha; Naoki Yoneda
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-09-27
Publication date: 1998-11-19
Anticipated expiration: 2010-09-28
Also published as: JP2925962B2; JP2608341B2; RU2024521C1; DE69025687T2; JPH03236377A; CN1050539A; DK0420237T3; HU906243D0; DE69032414D1; ES2085876T3; NO904202D0; PT95464B; AU6307590A; HUT55367A; PT95464A; FI904424A0; EP0420237A1; AU641685B2; EP0628557A1; CA2026533A1

Description

GEBIET DER GEWERBLICHEN ANWENDBARKEIT:

Die vorliegende Erfindung betrifft kondensierte Imidazolverbindungen und deren pharmakologisch akzeptable Salze, die eine ausgezeichnete Wirksamkeit als Arzneimittel aufweisen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Biphenylmethanderivate und deren pharmakologisch akzeptable Salze, die als Therapeutika gegen Bluthochdruck und/oder als Therapeutika gegen Herzversagen geeignet sind.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG UND STAND DER TECHNIK:

Etwa 20 % aller Japaner, d.h. etwa 20 Millionen oder mehr Japaner leiden an Bluthochdruck, und Bluthochdruck ist ein ernster Risikofaktor verschiedener Cerebralkrankheiten, Herzkrankheiten etc.. In der Praxis werden bisher Thiazid- Blutdrucksenker, Diuretika, β-Blocker, Calciumantagonisten, ACE-Inhibitoren etc. klinisch zur Arzneitherapie des Bluthochdrucks verwendet.
Der Ursprung und die Pathologie des Bluthochdrucks sind jedoch sehr verschieden und es ist schwierig, alle Bluthochdrucktypen durch die Verwendung von nur einem Arzneimittel signifikant zu kontrollieren. Ausserdem führen hinsichtlich der Sicherheit die β-Blocker zu Herzdepressionen und Bronchialvorfällen als Nebenwirkungen, und Diuretika führen zu Nebenwirkungen, wie Hyperurikämle, anomalem Zuckerstoffwechsel und anomalem Fettmetabolismus, während ACE-Inhibitoren zu Husten als Nebenwirkung führen.
Unter den oben beschriebenen Umständen sind immer noch andere Arten von besseren Bluthochdruckmitteln, die ihre wirkungen durch verschiedene Mechanismen ausüben, erwünscht.
Die vorliegenden Erfinder haben ausgedehnte und intensive Untersuchungen über Jahre zu Verbindungen unternommen, die eine Nichtpeptid-Angiotensin II-antagonistische Wirksamkeit haben, und als Ergebnis entdeckt, dass die folgenden Biphenylmethanderivate eine ausgezeichnete Wirksamkeit haben.
Beispiele für Imidazolverbindungen mit einer Angiotensin II-antagonistischen Wirkung, die im Stand der Technik vorgeschlagen wurden, schliessen die Verbindungen aus den JP-Osen 148788/1979, 71073/1981, 71074/1981, 98270/1982, 157768/1983 und 23868/1988 sowie EP-A-0 291 969, EP-A-0 253 310 und US-PS 4 880 804 ein. Ausserdem schlägt die JP-OS 240683/1987 4,5,6,7- Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäurederivate vor. Die oben beschriebenen Verbindungen sind von den erfindungsgemässen Verbindungen, die nachstehend beschrieben werden, in der Struktur verschieden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:

Die Erfindung stellt Biphenylmethanderivate mit der Formel (I) oder pharmakologisch akzeptable Salze davon zur Verfügung:
worin
R&sub1; -S-R&sub7;, -SO&sub2;-R&sub7; oder -O-R&sub7; ist, wobei
R&sub7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylgruppe oder eine halogenierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist,
R&sub2;, R&sub3; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe bedeuten,
R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist und, wenn R&sub1; -S-R&sub7; ist, R&sub4; auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann,
R&sub5; 1H-Tetrazol-5-yl, carboxyl (-COOH) oder eine Carbonsäureestergruppe ist, und
R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, oder
worin
R&sub1; -SO&sub2;-R&sub7; oder -O-R&sub7; ist, wobei
R&sub7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylgruppe oder eine halogenierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist,
R&sub2;, R&sub3; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe bedeuten,
R&sub4; ein Wasserstoffatom ist,
R&sub5; 1H-Tetrazol-5-yl, Carboxyl (-COOH) oder eine Carbonsäureestergruppe ist, und
R&sub6; eine Hydroxylgruppe ist oder
worin
R&sub1; -SO&sub2;-H oder -OH ist,
R&sub2;, R&sub3; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe bedeuten,
R&sub4; ein Wasserstoffatom ist,
R&sub5; 1H-Tetrazol-5-yl, Carboxyl (-COOH) oder eine Carbonsäureestergruppe ist, und
R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe ist.
Vorzugsweise ist R&sub5; Carboxyl oder 1H-Tetrazol-5-yl. R&sub5; kann ein Carbonsäureester mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein.
Vorzugsweise ist R&sub4; Wasserstoff und R&sub6; ist Wasserstoff. Die folgenden beiden Verbindungen sind bevorzugt:
2-Methoxy-7-methyl-3-[{2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
2-Ethoxy-7-methyl-3-[{2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
2-Ethoxy-5,7-dimethyl-3-[{2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
5,7-Dimethyl-2-methoxy-3-[{2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
5,7-Dimethyl-2-n-propoxy-3-[{2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
3-{(2-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-2-ethoxy-7-methyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin,
3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-2-methoxy-7-methyl-3H- imidazo[4,5-]pyridin,
3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-7-methyl-2-n-propoxy- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin
3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-5,7-dimethyl-2-ethoxy- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-5,7-dimethyl-2- methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-methyl)-5,7-dimethyl-2-propoxy- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
Die Erfindung stellt ausserdem eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer pharmakologisch wirksamen Menge des Biphenylmethanderivats oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon, wie oben definiert, und einem pharmakologisch akzeptablen Träger zur Verfügung.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Verhinderung und Behandlung von Bluthochdruck oder Herzversagen durch Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Menge des Biphenylmethanderivats oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon, wie oben definiert, an einen Patienten zur Verfügung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen schliessen Biphenylmethanderivate mit der folgenden allgemeinen Formel (I) und pharmakologisch akzeptable Salze davon ein:
worin
R&sub1; -S-R&sub7;, -SO&sub2;-R&sub7; oder -O-R&sub7; ist, wobei
R&sub7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylgruppe oder eine halogenierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist,
R&sub2;, R&sub3; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe bedeuten,
R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist und, wenn R&sub1; -S-R&sub7; ist, kann R&sub4; auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
R&sub5; 1H-Tetrazol-5-yl, Carboxyl (-COOH) oder eine Carbonsäureestergruppe ist, und
R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, oder
worin
R&sub1; -SO&sub2;-R&sub7; oder -O-R&sub7; ist, wobei
R&sub7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylgruppe oder eine halogenierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist,
R&sub2;, R&sub3; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe bedeuten,
R&sub4; ein Wasserstoffatom ist,
R&sub5; 1H-Tetrazol-5-yl, Carboxyl (-COOH) oder eine Carbonsäureestergruppe ist, und
R&sub6; eine Hydroxylgruppe ist, oder
worin
R&sub1; -SO&sub2;-H oder -OH ist,
R&sub2;, R&sub3; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyigruppe bedeuten,
R&sub4; ein Wasserstoffatom ist,
R&sub5; 1H-Tetrazol-5-yl, Carboxyl (-COOH) oder eine Carbonsäureestergruppe ist, und
R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe ist.
Der Begriff "Niederalkylgruppe" in der Definition von R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; für die erfindungsgemässen Verbindungen soll eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Beispiele dafür schliessen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl(amyl) -, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1- Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 3,3- Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, 1,1,2- Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, 1-Ethyl-1- methylpropyl - und 1-Ethyl-2-methylpropylgruppen ein, worunter Methyl-, Ethyl-, Isopropylgruppen etc. bevorzugt und Methyl- und Ethylgruppen besonders vorteilhaft sind. Insbesondere ist eine Methylgruppe als Niederalkylgruppe in der Definition von R&sub4; besonders bevorzugt.
Der Begriff "Niederalkoxygruppe", der in der Definition von R&sub6; verwendet wird, soll eine Niederalkoxygruppe bedeuten, die sich von der oben beschriebenen Niederalkylgruppe ableitet, wie z.B. Methoxy, Ethoxy und n-Propoxy, worunter eine Methoxygruppe besonders vorteilhaft ist.
Der Begriff "Halogenatom" in der Definition von R&sub6; soll ein Chloratom, ein Bromatom, ein Fluoratom oder dergleichen bedeuten.
Der Begriff "Alkylgruppe" in der Definition von R&sub7; soll vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Alkylgruppe schliesst neben den oben beschriebenen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl- und n-Decylgruppen und verzweigte Alkylgruppen ein. Unter ihnen sind lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und besonders bevorzugte Beispiele dafür schliessen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und n-Pentylgruppen ein.
Der Begriff "halogenierte Alkylgruppe" soll eine Gruppe bedeuten, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome der Alkylgruppe, wie oben definiert, durch ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, substituiert ist bzw. sind.
Der Begriff "Cycloalkylgruppe" soll z.B. eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Cyclopropyl- und Cyclobutylgruppen sind besonders bevorzugt.
Der oben beschriebene Benzimidazol- oder Imidazopyridinring kann durch die oben beschriebenen Gruppen R&sub2; und R&sub3; substituiert sein. Der Substituent schliesst eine Niederalkylgruppe ein und besonders bevorzugt ist der Imidazopyridinring mit einer Methylgruppe monosubstituiert.
Der Begriff "pharmakologisch akzeptables Salz" kann ein beliebiges Salz sein, soweit es in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, und Beispiele dafür schliessen das Ammoniumsalz, das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Methansulfonat und das Sulfat ein.
Ausserdem können einige der obigen Verbindungen als Hydrat oder optisch aktive Isomere vorliegen. Selbstverständlich liegen diese Verbindungen im Bereich der vorliegenden Erfindung.
Repräsentative Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung werden nun beschrieben.

Herstellungsverfahren 1

Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), worin R&sub5; eine Tetrazolylgruppe mit der Formel
ist, kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: (erste Stufe) kondensation Base (zweite Stufe)
In den oben beschriebenen Formeln sind R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub6; jeweils wie oben definiert und X ist ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe.

Erste Stufe:

Ein kondensiertes Imidazolderivat mit der allgemeinen Formel (II) wird mit einer Nitrilverbindung der allgemeinen Formel (III) nach herkömmlichen Verfahren kondensiert, so dass eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV) hergestellt wird. Die oben beschriebene Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele für die Base schliessen Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumalkoholat, tert-Butoxykahum, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin ein.
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidon, Dioxan, Alkohol, Aceton etc. sind als Lösungsmittel für die Reaktion bevorzugt.
In den Formeln ist X ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe und das Halogenatom kann Chlor, Brom, Iod oder dergleichen sein.
Im vorliegenden Verfahren schliessen besonders bevorzugte Beispiele ein Verfahren ein, das die Bildung eines Metallsalzes von (1) in einem aprotisch-polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durch die Verwendung von Lithiumhydrid oder Natriumhydrid als Base und dann die Ausführung einer Alkylierung bei 0ºC bis Raumtemperatur unter Verwendung eines Biphenylmethylhalogenids (X = Cl, Br) umfasst, und ein Verfahren, das die Bildung eines Natriumsalzes von (1) in einem Alkohol durch die Verwendung von Natriumalkoholat als Base und dann Ausführung einer Alkylierung bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Biphenylmethylhalogenids (X = Cl, Br) umfasst, ein.
Die Verbindung mit der allgemeinen Formel (III), die als Ausgangsmaterial im vorliegenden Verfahren verwendet werden kann, kann nach dem Verfahren hergestellt werden, das z.B. bei A.I. Meyers et al, J. Org. Chem., 43, 1372 (1978) oder in der JP-OS 23868/1988 beschrieben ist.

Zweite Stufe:

Die Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV) kann mit einem Azid der allgemeinen Formel (V) durch Erwärmung in einem aprotisch-polaren Lösungsmittel zur Herstellung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt werden.
Die Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI) kann vorzugsweise durch Erwärmen von Natriumazid in Gegenwart eines Aminsalzes, wie z.B. Ammoniumchlorid (siehe J.P. Hurwitz et al, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961)), Triethylamin-hydrochlorid (siehe P.P. Bernstein et al, Synthesis, 1133 (1987)) oder einem Pyridin-hydrochlorid (siehe H. Nakai et al, J. Med. Chem., 31, 84 (1988)) unter Rühren in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon bei 120 bis 150ºC synthetisiert werden.
Wenn R&sub1; -OR&sub7; ist, R&sub7; eine Alkylgruppe ist, kann die Ausgangsverbindung (II), in der R&sub1; eine Alkoxygruppe ist, im oben beschriebenen Verfahren verwendet werden. Ein anderes Verfahren umfasst die Ausführung der Stufen (I) und (II) unter Verwendung der Ausgangsverbindung (II), worin R&sub1; -SO&sub2;-Alkyl ist, dann Oxidation der erhaltenen Verbindung (VI'), worin R&sub1; -SO&sub2;-Alkyl ist, und Umsetzung der Sulfonylverbindung (VI') mit einer Verbindung, die die Gruppe -R&sub7;OM enthält, wobei R&sub7; eine Alkylgruppe ist, M ein Metall, wie Natrium und Kalium, ist, so dass die Endverbindung erhalten wird, in der R&sub1; eine Alkoxygruppe ist.

Herstellungsverfahren 2:

Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), worin R&sub5; eine Carboxylgruppe ist, kann z.B. nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: (erste Stufe) Kondensation Base (zweite Stufe) Hydrolyse
In den oben beschriebenen Formeln sind R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub6; wie oben definiert.

Erste Stufe:

In dieser Stufe wird ein kondensiertes Imidazolderivat mit der allgemeinen Formel (II) mit einem Ester der allgemeinen Formel (VII) nach einem herkömmlichen Verfahren kondensiert, so dass eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (VIII) erhalten wird.
R&sub8; kann eine beliebige Gruppe sein, solange sie mit einer Carbonsäure unter Bildung eines Esters kombinieren kann, und repräsentative Beispiele schliessen Methyl- und Ethylgruppen ein.
Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für Basen schliessen Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumalkoholat, tert-Butoxykalium, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin und Dusopropylethylamin ein.
Bevorzugte Beispiele für das Reaktionslösungsmittel schliessen Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dioxan, Alkohol und Aceton ein.
In den Formeln ist X ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, und das Halogenatom ist Chlor, Brom oder Iod.
Im vorliegenden Verfahren schliessen besonders bevorzugte Beispiele eines, das die Bildung eines Metallsalzes von (1) einem aprotisch-polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durch die Verwendung von Lithiumhydrid oder Natriumhydrid als Base und dann die Ausführung einer Alkylierung bei 0ºC bis Raumtemperatur unter Verwendung eines Biphenylmethylhalogenids (X Cl, Br) umfasst, und eines, das die Bildung eines Natriumsalzes von (1) in einem Alkohol unter Verwendung von Natriumalkoholat als Base und dann Durchführung der Alkylierung bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Biphenylmethylhalogenids (X = Cl, Br) umfasst, ein.

Zweite Stufe:

In dieser Stufe wird der Ester mit der allgemeinen Formel (VIII) hydrolysiert, um eine der Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung, d.h. eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (IX), herzustellen.
Der Ester wird nach herkömmlichen Verfahren hydrolysiert.
Wenn R&sub8; eine Niederalkylgruppe, wie z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, kann der Ester leicht in eine Carbonsäure umgewandelt werden, z.B. durch Erwärmen des Esters unter Rückfluss in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Natronlauge. Obwohl die basische Hydrolyse bevorzugt ist, kann eine beliebige Methode angewendet werden, soweit sie die Schutzgruppe der Carbonsäure eliminieren kann.
Wie oben gezeigt, können die erfindungsgemässen Verbindungen durch das Verfahren (I), worin R&sub5; Tetrazolyl ist, hergestellt werden; ein kondensiertes Imidazol (II) und eine Biphenylmethanverbindung (III) werden miteinander durch Kondensation umgesetzt und eine Cyanogruppe für R&sub5; wird mit einer Azidverbindung (V) zum Tetrazol umgewandelt.
Wenn R&sub5; Carboxyl oder ein Carboxylester ist, werden nach dem Verfahren (II) ein kondensiertes Imidazol (II) und eine Biphenylmethanverbindung (VII) zur Herstellung der Verbindung (VIII) kondensiert, die als Gruppe R&sub5; einen Carbonsäureester -COOR&sub8; aufweist. Die Verbindung, in der R&sub5; -COOH ist, kann durch Hydrolyse der Verbindung (VIII) erhalten werden.
Der Effekt der erfindungsgemässen Verbindungen wird nun in grösserer Ausführlichkeit durch die folgenden Beispiele von pharmakologischen Experimenten beschrieben.

BEISPIELE FÜR PHARMAKOLOGISCHE EXPERIMENTE:

1. Experimentelle Verfahren:

(1) Angiotensin II-Kontraktionsantagonismus unter Verwendung von Aortastreifen von Kaninchen:

Ein weisses männliches Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg wurde mit Pentobarbitalnatrium anästhesiert und die Toraxaorta entfernt. Ein Spiraipräparat der Aorta mit einer Breite von 1,5 bis 2 mm und einer Länge von 15 bis 20 mm wurde daraus hergestellt und in einem 10 ml-Magnus-Behälter, der eine Krebs- Hydrogencarbonatlösung enthielt, suspendiert (Krebs- Hydrogencarbonat (mM): NaCl 118,4, KCl 4,7, CaCl&sub2; 2,0, MgSO&sub4; 7H&sub2;O 1,2, NaHCO&sub3; 25,0, KH&sub2;PO&sub4; 1,2, Glucose 11,1). 10&supmin;&sup5; M Indomethacin wurde zugegeben, um den Einfluss von Prostaglandin zu eliminieren. Die Krebslösung wurde bei 37ºC gehalten und 95 % O&sub2;- 5 % CO&sub2; durchgeblasen. Eine Anfangsspannung von 1 g wurde an den Streifen angelegt und der Streifen etwa 1 Stunde stehen gelassen. Dann wurden 50 mM KCl zugegeben, um eine Kontraktion zu induzieren. Nach Stabilisierung der Kontraktion wurde der Streifen gewaschen. Das obige Verfahren wurde zweimal wiederholt und die zweite Kontraktion als 100 % Kontraktion angenommen.
Danach wurde Angiotensin (II) akkumulativ von 10&supmin;¹&sup0; bis 3 x 10&supmin;&sup6; zugegeben, um eine Dosisreaktionskurve zu erzeugen. Bei der Untersuchung der antagonistischen Wirkung des Angiotensin II-Antagonisten wurde eine Testverbindung in einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; bis 10&supmin;&sup9; M 40 Minuten vor der Zugabe von 10&supmin;¹&sup0; M Angiotensin zugegeben, um die Verschiebung der Dosisreaktionskurve nach rechts zu beobachten. Die Kontraktion wurde auf einem Mehrkanal-Aufzeichnungsgerät (R-10, hergestellt von Rika Denki Kogyo Co., Ltd.) durch einen Verstärkerträger (AP620G oder AP621G, hergestellt von Nihon Koden Corp.) unter Verwendung eines isometrischen piezoelektrischen Transducers (TB611T, hergestellt von Nihon Koden Corp.) aufgezeichnet. Die Potenz des Angiotensin II-Antagonisten wurde durch Berechnung des negativen Logarithmus (-log) einer Konzentration des pA&sub2;-Werts (d.h. einer Konzentration des kompetitiven Antagonisten, die das Dosisverhältnis des Wirkstoffs 2 erzeugt) unter Verwendung der Schild'schen Gleichung bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 angegeben.

(2) Hemmung der Pressor-Reaktion von Angiotensin II auf die anästhesierte Ratte (Wistar Kyoto) mit blockierten Ganglionen:

Eine 9 bis 25 Wochen alte männliche Wistar Kyoto-Ratte (Charles River Japan) wurde mit 50 mg/kg Pentobarbitalnatrium intraperitoneal anästhesiert und die Carotid- und Jugularvenen mit Kanülen versehen. Die Carotidkanüle wurde mit einem piezoelektrischen Transducer (TP-200T) verbunden und die Aufzeichnung erfolgte mit einem Polygraphsystem (RM-6000, hergestellt von Nihon Koden Corp.) durch einen Verstärkerträger (AP601G, hergestellt von Nihon Koden Corp.) und einem mittleren Blutdruckmessgerät (Nihon Koden Corp.), bei dem die Integration der Pulswellen verwendet wurde. 10 mg/kg Pentolinium wurden intravenös durch die Jugularkanüle gegeben, um die Ganglionblockade zu erzeugen. Nachdem sich der Blutdruck stabilisiert hatte, wurden 0,003 bis 0,1 oder 0,3 ug/kg Angliotensin II akkumulativ intravenös in solchen Zeitintervallen verabreicht, dass die Pressorreaktion bei jeder Dosis im wesentlichen wiederhergestellt wurde (2 bis 3 Minuten), und so eine Dosisreaktionskurve erzeugt. Dann wurden 0,1 bis 10 mg/kg Testverbindung intravenös verabreicht und 0,03 bis 1 ug/kg Angiotensin II wurden nochmals intravenös 3 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung gegeben, um das Verhältnis der Verschiebung der Dosis-Pressor- Reaktionskurve nach rechts zu bestimmen. Eine Dosis (C, = ED&sub5;&sub0;, mg/kg, i.v.), die zur Erzeugung einer doppelten Verschiebung der Dosis-Pressor-Reaktionskurve nach rechts erforderlich war, wurde aus der Dosis des Antagonisten (A, mg/kg, i.v.) und dem oben beschriebenen Verhältnis von Verschiebung (B) bestimmt.
C = A/B/2(mg/kg, i.v.)
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 angegeben.

2. Experimentelle Ergebnisse:

Die Ergebnisse der pharmakologischen Experimente (1) und (2) mit den erfindungsgemässen Verbindungen (Testverbindungen) werden in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1
Aus den oben beschriebenen pharmakologischen Experimentalbeispielen wird deutlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen einen bemerkenswert hervorragenden Angiotensin II-Antagonismus haben.
Aufgrund ihres Angiotensin II-Antagonismus sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur Therapie und Vorbeugung von Bluthochdruck, Herzversagen und anderen Krankheiten verwendbar, für die der Angiotensin- Antagonismus nützlich ist. Insbesondere sind sie als therapeutisches oder prgphylaktisches Mittel für Bluthochdruck, wie z.B. essentiellem, tenalem, renovaskulärem oder malignem Bluthochdruck und ausserdem als therapeutische und vorbeugende Mittel für Herzversagen verwendbar. Ausserdem haben, wie oben beschrieben, die erfindungsgemässen Verbindungen eine hohe Sicherheit, was die vorliegende Erfindung sehr wertvoll macht.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen als Arzneimittel verwendet werden, können sie oral oder parenteral gegeben werden. Die Dosis der erfindungsgemässen Verbindung wird vom Symptom, Alter, Geschlecht, Gewicht und dem Unterschied der Empfindlichkeit der Patienten; der Verabreichungsweise; der Zeit und den Intervallen der Verabreichung und den Eigenschaften der Formulierung und der Art der pharmazeutischen Präparate und der Art der Wirkstoffe etc. abhängen, so dass keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Dosis besteht.
Im Fall der oralen Verabreichung werden die erfindungsgemässen Verbindungen gewöhnlich in einer Dosis von etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 500 mg pro Erwachsener pro Tag ein- bis dreimal täglich gegeben. Im Fall einer Injektion beträgt die Dosis gewöhnlich etwa 1 bis 3000 ug/kg, vorzugsweise etwa 3 bis 1000 ug/kg.
Bei der Herstellung eines festen Präparats zur oralen Verabreichung wird der Wirkstoff mit einem Träger und erforderlichenfalls einem Bindemittel, einem Sprengmittel, einem Gleitmittel, einem Farbstoff, einem Korrigens etc., gemischt und anschliessend werden Tabletten, Dragees, Granulate, Pulver oder Kapseln nach herkömmlichen Techniken hergestellt
Beispiele für Träger schliessen Lactose, Maisstärke, Sucrose, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid ein. Beispiele für Bindemittel schliessen Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Acacia, Tragacanth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin ein. Beispiele für Gleitmittel schliessen Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Silica und hydriertes pflanzliches Öl ein. Ein beliebiger Farbstoff, dessen Zugabe zu Arzneimitteln offiziell erlaubt ist, kann als Farbstoff verwendet werden. Beispiele für das Korrigens schliessen Kakaopulver, Menthol, Aromen, Mentapulver, Borneol und gepulverte Zimtrinde ein. Selbstverständlich können ein Zuckerüberzug, ein Gelatineüberzug und erforderlichenfalls geeignete andere Überzüge auf diesen Tabletten und Granulaten aufgebracht werden.
Bei der Herstellung von Injektionen werden ein pH- Modifikator, ein Pufferstoff, ein Suspendiermittel, ein Solubilisierungsmittel, ein Stabilisator, ein Tonizitatsmittel, ein Konservierungsmittel etc., zum Wirkstoff gegeben, und anschliessend intravenöse subkutane und intramuskuläre Injektionen nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt. In diesem Fall können diese Präparate nach einem herkömmlichen Verfahren lyophilisiert werden.
Beispiele für Suspendiermittel schliessen Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylcellulose, Gummi arabicum, Tragacanthpulver, Natriumcarboxymethylcellulose und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat ein.
Beispiele für Solubilisierungsmittel schliessen Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl, Polysorbat 80, Nikotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Macrogol und Ethylester von Castoröl-Fettsäuren ein.
Beispiele für Stabilisatoren schliessen Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether ein, und Beispiele für Konservierungsmittel schliessen Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Kresol und Chlorkresol ein.
Repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen werden nun durch die folgenden Beispiele beschrieben. Selbstverständlich ist die vorliegende Erfindung nicht nur auf diese beschränkt.
Abgesehen von den Beispielen werden auch Herstellungsbeispiele für die Herstellung von Ausgangsmaterialien angegeben, die bei der Herstellung der erfindungsgemässen Zielsubstanzen verwendet werden.
In den chemischen Strukturformeln ist Me eine Methylgruppe, Et eine Ethylgruppe, n-Pr eine n-Propyl- und n-Bu eine n-Butylgruppe. HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 - 4-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid
120 ml Thionylchlorid wurden bei Raumtemperatur zu 75 g 4-Chlor-2-anisinsäure getropft und die Mischung bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Kristallisation konzentriert. Die Kristalle wurden für die nachfolgende Reaktion ohne Reinigung verwendet. HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 - 2-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4,4- dimethyloxazolin
80 g 2-Amino-2-methyl-1-propanol wurden in 350 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf -5ºC gekühlt. 4-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid wurden in 180 ml Methylenchlorid gelöst und dann langsam zur gekühlten Lösung zugetropft. Nach dem Zutropfen wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Kristalle mit Methylenchlorid gewaschen. Verdünnte Salzsäure wurde zum Filtrat gegeben und dann einer Phasentrennung unterworfen, um die organische Phase zu gewinnen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. 120 ml Thionylchlorid wurden langsam bei Raumtemperatur zu 106 g der resultierenden öligen Substanz zugetropft. Die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt und dann konzentriert. Wasser wurde zum Konzentrat zur Auflösung zugegeben und eine wässrige Natronlauge zur Lösung zugegeben, um den pH-Wert auf 11 einzustellen. Chloroform wurde zugegeben und die Mischung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt. Die Ausbeute betrug 62,3 g.
NMR (90 MHz, CDCl3, δ-Wert): 7,65 (d, 1H, J=8Hz), 7,00 6,81 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,39 (s, 6H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 - 2-(4-Chlor-4'-methylbiphenyl-2- yl)-4,4'-dimethyloxazolin
Eine THF-Lösung (450 ml) von 46,0 g 4-Bromtoluol wurde zu 6,38 g Magnesium in einem Stickstoffstrom zugetropft. Nach 40-minütigem Erhitzen unter Rückfluss wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur zu einer THF-Lösung (260 ml) von 30 g 2-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4,4- dimethyloxazolin zugetr6pft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann abgekühlt und eine wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer verdünnten Natronlauge und einer Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, so dass 38 g Titelverbindung in Rohform hergestellt wurden.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 7,64 (d, 1H, J=8Hz), 7,40 7,00 (m, 6H), 3,79 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,29 (s, 6H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 - 4-Chlor-2-(4-methylphenyl)benzoesäure
500 ml 4,6 N Salzsäure wurden zu 38 g 2-(4-Chlor-4'- methylbiphenyl-2-yl)-4,4-dimethyloxazolin gegeben und die Mischung unter Rückfluss 36 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde die am Rückfluss gekochte Lösung mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus THF-Isopropylether-Hexan umkristallisiert, so dass 17,5 g der Titelverbindung entstanden.
Schmelzpunkt: 143,5 146ºC
NMR (90MHZ, CDCl&sub3;, δ-Wert): 9,30 (bs, 1H), 7,87 (1H, d, J=8Hz), 7,46 7,20 (m, 2H), 7,18 (s, 4H), 2,38 (s, 3H)
Die folgenden Ausgangsmaterialien, die zur Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet wurden, wurden nach den Verfahren hergestellt, die in den Herstellungsbeispielen 1 bis 4 beschrieben wurden.

(1) 3-Methoxy-2-(4-methylphenyl)benzoesäure

Schmelzpunkt: 180,5 181ºC
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 9,40 (bs, 1H), 7,55 6,98 (m, 3H), 7,06 (s, 4H), 3,73 (s, 3H), 2,38 (s, 3H)

(2) 4-Methoxy-2-(4-methylphenyl)benzoesäure

Schmelzpunkt: 176 179ºC
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert) : 9,40 (bs, 1H), 7,96 (d, 1H, J=8Hz), 7,18 (s, 4H), 6,97 6,66 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,39 (s, 3H)

(3) 5-Chlor-2-(4-methylphenyl)benzoesäure

Schmelzpunkt: 143 145ºC
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 10,05 (bs, 1H), 7,88 (d, 1H, J=2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,26 (d, 1H, J=8Hz), 7,16 (s, 4H), 2,37 (s, 4H)

(4) 5-Methoxy-2- (4-methylphenyl)benzoesäure

NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 9,40 (bs, 1H), 7,37 6,82 (S, 7H), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 - 4-Chlor-2-(4-methylphenyl)- benzamid
40 ml Thionylchlorid wurden zu 12,4 g 4-Chlor-2-(4- methylphenyl)benzoesäure zugetropft und die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert. Bei diesem Verfahren wurde Toluol zugegeben, um das Thionylchlorid so viel wie möglich abzudestillieren. Der Rückstand wurde in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst und Ammoniak in die Lösung bei einer Innentemperatur von -12 bis -5ºC eingeblasen. Wasser und Chloroform wurden zur Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung der Phasentrennung unterworfen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Phase wurde konzentriert und dann aus Tetrahydrofuran-Isopropylether umkristallisiert, so dass 9,1 g der Titelverbindung entstanden.
Schmelzpunkt: 162 163,5ºC
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 7,72 (d, 1H, J=8Hz), 7,42 7,08 (m, 2H), 7,16 (s, 4H), 2,39 (s, 3H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 - 4-Chlor-2-(4-methylphenyl)- benzonitril
26 ml Thionylchlorid wurden zu 8,9 g 4-Chlor-2-(4- methylphenyl)benzamid getropft und die Mischung unter Rückfluss 2,5 Stunden erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde so viel wie möglich abdestilliert, wobei Toluol verwendet wurde. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran- Isopropylether-n-Hexan umkristallisiert, so dass 7,2 g eines Produktes hergestellt wurden.
Schmelzpunkt: 48 50ºC
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert) : 7,66 (d, 1H, J=8Hz) , 7,60 7,15 (m, 6H), 2,38 (s, 3H)
Die folgenden Ausgangsmaterialien, die zur Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet wurden, wurden nach dem Verfahren hergestellt, das in den Herstellungsbeispielen 5 und 6 beschrieben wurde.

(1) 3-Methoxy-2-(4-methylphenyl)benzonitril

Schmelzpunkt: 94,5 96ºC
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 7,45 7,10 (m, 7H), 3,78 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)

(2) 4-Methoxy-2-(4-methylphenyl)benzonitril

Schmelzpunkt: 121 123ºC
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;,δ-Wert): 7,66 (d, 1H, J=8Hz), 7,50 7,15 (m, 4H), 7,00 6,78 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)

(3) 5-Chlor-2-(4-methylphenyl)benzonitril

Schmelzpunkt: 111 113,5ºC
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 7,75 7,15 (s, 7H), 2,42 (s, 3H)

(4) 5-Methoxy-2-(4-methylphenyl)benzonitril

Schmelzpunkt: 152 155ºC
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 7,45 6,93 (m, 7H), 3,91 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 - 2-(4-Bromomethylphenyl)-4- chlorbenzonitril
6,83 g 4-Chlor-2-(4-methylphenyl)benzonitril, 5,34 g N-Bromsuccinimid und 0,1 g α,α'-Azobisisobutyronitril wurden in 220 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Das Succinimid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Tetrahydrofuran- Isopropylether kristallisiert. Die Ausbeute betrug 5,6 g.
Schmelzpunkt: 122 125ºC
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 7,69 (d, 2H, J=8Hz), 7,52 (s, 4H),7,48 (d, 1H, J=2Hz), 7,40 (dd, 1H, J=2Hz, 8Hz),4,53 (s, 2H) HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 - Methyl-2-(4-methylphenyl)benzoat
6 g Schwefelsäure und 12 ml Methanol wurden zu 3,2 g 2-(4- Methylphenyl)benzoesäure (siehe A.I. Meyers et al, J. Org. Chem. 43, 1372 (1978)) gegeben und die Mischung unter Rückfluss 8 Stunden erhitzt. Die am Rückfluss gekochte Lösung wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen, mit wassrigem Ammoniak schwach alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde konzentriert und der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, so dass 2,4 g Titelverbindung hergestellt wurden. Schmelzpunkt: 54 57ºC HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 - Methyl-2-(4-bromomethylphenyl)- benzoat
2,0 g Methyl-2-(4-methylphenyl)benzoat, 1,6 g N-Bromsuccinimid und 0,05 g α,α'-Azobisisobutyronitril wurden in 110 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Das Succinimid wurde abfiltriert, das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand aus einem Lösungsmittelgemisch von n-Hexan-Isopropylether umkristallisiert, so dass 1,6 g Titelverbindung hergestellt wurden. Schmelzpunkt: 50 51ºC

HERSTELLUNGSBEISPIEL 10

(1) 2-Amino-4-n-propylpyridin

75 g (0,62 M) 4-n-Propylpyridin und 28 g (0,73 M) Natriumamid wurden zu 250 ml Xylol gegeben und die Mischung unter Rückfluss 10 Stunden erhitzt. Wasser wurde in kleinen Portionen unter Eiskühlung zur Reaktionsmischung zugegeben, um überschüssiges Natriumamid zu zersetzen, und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Säulenchromatografie (Dichlormethan- Methanol 50:1 bis 20:1) gereinigt. Die Ausbeute betrug 33 g (schwärzlich-violetter Feststoff)
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 7,90 (d, 1H, J=5Hz), 6,46 (dd, 1H, J=5Hz, 1Hz), 6,28 (d, 1H, J=1Hz), 4,50 (bs, 2H), 2,44 (t, 2H, J=7Hz), 1,82 1,30 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J=7Hz) (2) 2,3-Diamino-4-n-propylpyridin
33 g (0,24 M) 2-Amino-4-n-propylpyridin wurde in kleinen Portionen zu 120 ml konzentrierter Schwefelsäure bei einer Innentemperatur von 25ºC oder weniger unter Eiskühlung gegeben. 17 ml (0,38 M) konzentrierte Salpetersäure wurden bei einer Innentemperatur von 20ºC oder weniger unter Eiskühlung zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen gelassen. Die Temperatur wurde allmählich erhöht und die Mischung bei 95ºC 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und konzentrierter wässriger Ammoniak zur Alkalisierung zugegeben und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, so dass eine feste Mischung von 2-Amino-3-nitro-4-n-propylpyridin mit 2-Amino-5-nitro-4-n-propylpyridin hergestellt wurde.
Diese Mischung wurde in Methanol suspendiert und in Gegenwart von Palladium-Kohle katalytisch hydriert. Die Palladium-Kohle wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Die Ausbeute betrug 2,6 g (braune Kristalle).
NMR (96 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 7,55 (d, 1H, J=5Hz), 6,50 (d, 1H), J=5Hz), 3,80 (bs, 4H), 2,47 (t, 2H, J=7Hz), 1,88 1,40 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J=7Hz) (3) 2-Ethyl-7-n-propyl-imidazo[4,5-b]pyridin (nur Referenz)
2,6 g (0,017 M) 2,3-Diamino-4-n-propylpyridin und 1,4 ml (0,019 M) Propionsäure wurden zu 15 ml Phosphorsäure gegeben und die Mischung 20 Stunden auf 140 bis 150ºC erhitzt. Sie wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in eine kalte Natronlauge gegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, so dass ein im wesentlichen reines braunes, öliges Zielprodukt erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 2,9 g (diese Verbindung wurde als Ausgangsmaterial bei der Herstellung des folgenden Ausgangsmaterials (29) verwendet).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 8,10 (d, 1H, J=5Hz), 7,02 (d, 1H, J=5Hz), 3,10 (q, 4H, J=7Hz), 2,08 1,68 (m, 2H), 1,56 (t, 3H, J=7Hz), 1,04 (t, 3H, J=7Hz) HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 - 2-Cyclopropyl-7-methyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin (nur Referenz)
30 ml Cyclopropancarbonsäure und 70 ml Phosphorsäure (85 %) wurden zu 15 g 2,3-Diamino-4-methylpyridin gegeben und die Mischung bei einer Innentemperatur von 130ºC 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in eine Lösung von 140 g Kaliumhydroxid in 420 ml Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie (Chloroform-Ethanol 97:3) gereinigt. Die Ausbeute betrug 14,1 g und das Produkt wurde aus Ethylacetat-Isopropylethylether umkristallisiert, so dass die Titelverbindung in reiner Form mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 204ºC hergestellt wurde.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert) : 8,16 (d, 1H, J=5Hz) , 7,00 (d, 1H, J=5Hz), 2,68 (s, 3H), 2,50 2,10 (m, 1H), 1,40 1,12 (m, 4H)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 12

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss dem oben beschriebenen Herstellungsbeispiel 10(3) und Herstellungsbeispiel 11 hergestellt. Diese Verbindungen werden als Ausgangsmaterial im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet.
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 8,15 (d, 1H, J=5Hz), 7,01 (d, 1H, J=5Hz), 3,40 (q, 2H, J=8Hz), 2,66 (s, 3H), 1,48 (t, 3H, J=8Hz) HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 - 2-n-Butyl-1-{(5'-chlor-2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl] benzimidazol (nur Referenz)
522 g 2-n-Butylbenzimidazol wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und zu 130 g Natriumhydrid zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und 920 mg 2-(4-Bromomethylphenyl)-4- chlorbenzonitril, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser konzentriert und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (Chloroform-Ethanol 98:2) (Ausbeute 1,12 g).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 7,82 sl 7,82 sl 6,95 (m, 11h), 5,38 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J=7Hz), 2,00 1,15 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=7Hz) HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 - 3-{(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)- methyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (nur Referenz)
735 mg 2-Ethylimidazo[4,5-b]pyridin wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und zu 220 mg Natriumhydrid getropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und 1,4 g 2-(4-Bromomethylphenyl)benzonitril, gelöst in 15 ml Dimethylformamid, zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatografie gereinigt und die Eluierung durch allmähliche Veränderung des Laufmittels von 2 % Ethanol-98 % Chloroform auf 5 % Ethanol-95 % Chloroform durchgeführt, um die Regioisomere zu trennen. Die erste eluierte Fraktion war die beabsichtigte Titelverbindung (Ausbeute 800 mg).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 8,34 (dd, 1H, J=1Hz, 5Hz), 8,02 (dd, 1H, J=1Hz, 8Hz), 7,78 6,95 (m, 9H), 5,55 (s, 2H), 2,87 (q, 2H, J=7Hz), 1,42 (t, 3H, J=7Hz)
Die nächste eluierte Fraktion war 1-{(2'-Cyanobiphenyl-4- yl)methyl}-2-ethyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin (Ausbeute 200 mg).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert) : 8,53 (dd, 1H, J=1Hz, 5Hz), 7,82 6,90 (m, 10H), 5,41 (s, 2H), 2,93 (q, 2H, J=7Hz), 1,47 (t, 3H, J=7Hz)
Die dritte eluierte Fraktion war 4-{(2'-Cyanobiphenyl-4- yl)methyl}-2-ethyl-4H-imidazo[4,5-b]pyridin (Ausbeute 570 mg).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 8,07 (d, 1H, J=7Hz), 7,82 7,26 (m, 9H), 7,02 (dd, 1H, J=7Hz, 7Hz), 5,88 (s, 2H), 3,09 (q, 2H, J=7Hz), 1,49 (t, 3H, J=7Hz)
Die Strukturen der Regioisomere wurden durch Messung des NOE (nudear overhouser effect) bestimmt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 15

(a) 2-n-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-1H- imidazo[4,5-c]pyridin und (b) 2-n-Butyl-3- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo [4,5-c]pyridin (nur Referenz)

6,0 g (0,37 M) 2-n-Butylimidazo[4,5-c]pyridin und 10 g (0,037 M) 2-(4-Bromomethylphenyl)benzonitril wurden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und 1,6 g (0,040 M) Natriumhydrid auf einmal bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. 30 Minuten nach der Zugabe wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Die erste eluierte Fraktion war 2-n-Butyl-3-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (Ausbeute 160 mg, braune ölige Substanz) und die nächste eluierte Fraktion war 2-n-Butyl-1- [(2'-cyanobiphenyl-4- yl)methyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin (Ausbeute 200 mg, braune ölige Substanz).
(a) NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 8,60 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J=5Hz), 7,82 7,00 (m, 9H)&sub1; 5,46 (s, 2H), 2,92 (t, 2H, J=7Hz), 2,08 1,30 (m, 4H), 0,96 (t, 3H, J=7Hz)
(b) NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 9,04 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J=5Hz), 7,80 7,00 (m, 9H), 5,40 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J=7Hz), 2,07 1,20 (m, 4H), 0,96 (t, J=7Hz)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 16

Die folgenden als Ausgangsmaterial zur Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen verwendbaren Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss den Herstellungsbeispielen 13 bis 15 hergestellt.
Die chemischen Strukturformeln der hergestellten Verbindungen werden nachstehend angegeben.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 8,15 (d, 1H, J=5Hz, 7,74 (dd, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7,61 (td, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7,51 7,39 (m, 6H), 6,99 (d, 1H, J=5Hz), 5,46 (s, 2H), 3,40 (q, 2H, J=7Hz), 2,65 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=7Hz
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 8,15 (d, 1H, J=5Hz), 7,74 (d, 1H, J=8Hz), 7,61 (td, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7,51 7,39 (m, 6H), 7,00 (d, 1H, J=5Hz), 5,46 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,65 (s, 3H)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 18

(1) 2-Mercapto-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

5 g Kaliumhydroxid, gelöst in 30 ml Ethanol, wurden bei 20ºC oder weniger zu einer Lösung von 15 g 2,3-Diamino-4- methylpyridin in 15 ml Kohlenstoffdisulfid und 60 ml Methanol getropft und die Mischung 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Wasser und 7 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben und dann wurde Essigsäure zugegeben, um die Mischung schwach sauer zu machen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Futration gewonnen. Der Feststoff wurde zweimal mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und dann getrocknet, um 12,3 g 2-Mercapto-7-methyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin als lehmfarbener Feststoff herzustellen.
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): 13,01 (bs, 1H), 12,83 (bs, 1H), 7,95 (d, 1H, J=5Hz), 6,94 (d, 1H, J=5Hz), 2,36 (s, 3H) (2) 7-Methyl-2-methylthio-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
130 mg Natriumhydrid wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 500 mg 2-Mercapto-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]- pyridin in Dimethylformamid getropft. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und 0,21 ml Iodomethan zugegeben, gefolgt von einer 30-minütigen Reaktion. Wasser wurde zur Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der resultierende Feststoff wurde mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen und so 210 mg 7-Methyl-2-methylthio-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als schmutzig-gelber Feststoff hergestellt. (3) 7-Methyl-2-methylthio-3-[(2'-methoxycarbonylbiphenyl- 4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
200 mg 7-Methyl-2-methylthio-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und 370 mg Methyl-2-(4-bromomethylphenyl)benzoat wurden in Dimethylformamid gelöst und 48 mg Natriumhydrid bei Raumtemperatur zur Lösung unter Rühren zugegeben. Man liess die Reaktion 30 Minuten ablaufen. Wasser wurde zur Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Benzol-Ethylacetat 10:1 T 3:2 gereinigt und so das Zielprodukt als farblose ölige Substanz hergestellt. Die Ausbeute betrug 60 mg.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 8,23 (d, 1H, J=5Hz), 7,82 (dd, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7,51 (td, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7,40 (td, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7,30 (dd, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7,27 7,23 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J=8Hz), 5,53 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J=8Hz), 1,88 1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J=8Hz)
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert): 8,15 (d, 1H, J=5Hz), 7,79 (d, 1H, J=8Hz), 7,49 (td, 1H, J=8Hz), 7,38 (td, 111, J=8Hz, 1Hz), 7,35 7,29 (m, 3H), 7,23 (d, 1H, J=8Hz), 6,99 (dd, 2H, J=5Hz, 1Hz), 5,44 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,39 (q, 2H, J=8Hz), 2,64 (s, 3H), 1,44 (t, 3H, J=8Hz) BEISPIEL 1 - (nur Referenz) 2-n-Butyl-1-[(5'-chlor-2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol
1,2 g 2-n-Butyl-1-{(5'-chlor-2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl}benzimidazol, hergestellt in Herstellungsbeispiel 8, 910 mg Natriumazid und 750 mg Ammoniumchlorid wurden unter Rühren in 50 ml Dimethylformamid als Reaktionslösungsmittel bei einer Innentemperatur von 125ºC 50 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurden eine verdünnte Natronlauge und Ethylacetat zur Phasentrennung zugegeben und dadurch eine wässrige Phase erhalten. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäure schwach sauer gemacht, mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Rückstand einer Kieselgelchromatografie (Chloroform-Ethanol-Essigsäure 98:2:0,2) unterworfen. Ein Teil der gewünschten Titelverbindung wurde konzentriert und dann aus Ethylacetat-Isopropylether-Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 450 mg
Schmelzpunkt: 152 155ºC
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ-Wert) : 7,70 7,00 (m, 7H) , 7,06 (s, 4H), 5,50 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J=7Hz), 1,90 1,00 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, J=7Hz) BEISPIEL 2 - (nur Referenz) 2-Ethyl-7-methyl-3-[{2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
10 g (0,027 M) 3-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 5,3 g (0,081 M) Natriumazid und 5,6 g (0,041 M) Triethylamin-hydrochlorid wurden in 70 ml N-Methylpyrrolidon suspendiert. Die Temperatur des Ölbades wurde auf 150 bis 160ºC über einen Zeitraum von 20 Minuten erhöht, während mit einem Rührer gerührt wurde. Die Temperatur wurde nach 6 Stunden auf Raumtemperatur zurückgeführt und Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml x 3) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Ethylacetat (100 ml x 5) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Die schwärzlich-braune ölige Substanz als Rückstand wurde durch Mitteldruck- Säulenchromatografie (SiO&sub2;, AcOEt:EtOH = 40:1 T 20:1 T 10:1) gereinigt. Die Ausbeute betrug 11 g. Braune ölige Substanz.
Diese ölige Substanz wurde in Ethylacetat gelöst und Aktivkohle zugegeben. Die Mischung wurde bei 50ºC 15 Minuten gerührt und dann einer Spontanfiltration (keine signifikante Entfärbung konnte erzielt werden) unterworfen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und das Produkt aus Hexan-Dichlormethan kristallisiert. Die Ausbeute betrug 4,9 g. Das Produkt waren weisse Kristalle.
NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;, δ-Wert): 8,19 (d, 1H, J=5Hz), 7,89 7,41 (m, 4H), 7,23 6,91 (m, 5H), 5,53 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J=6Hz), 2,59 (m, 3H), 1,18 (t, 3H, J=6Hz) BEISPIEL 3 - (nur Referenz) 7-Methyl-2-n-propyl-3-[{2'-(1H-tetrazol-5- yl)-biphenyl-4-yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyndin
5,3 g 3- [(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-methyl-2-n- propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 5,85 g Natriumazid und 6,19 g Triethylamin-hydrochlorid wurden in 120 ml N-Methylpyrrolidon als Reaktionslösungsmittel bei einer Innentemperatur von 138ºC 8 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlung wurden eine verdünnte wässrige Natronlauge und Ethylacetat zugegeben, um eine Phasentrennung zu erzeugen, und so eine wässrige Phase erhalten. Die wassrige Phase wurde mit Essigsäure schwach sauer gemacht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt viermal mit Wasser gewaschen. Methanol wurde zum gewaschenen Extrakt zugegeben, um die ausgefallenen Kristalle in der organischen Phase zu lösen, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Phase wurde konzentriert und der Rückstand einer Kieselgelchromatografie (Chloroform-Ethanol-Essigsäure 97:3:0,2) unterworfen. Ein Teil der gewünschten Titelverbindung wurde konzentriert und aus Ethanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 4,6 g. Der Schmelzpunkt betrug 200 bis 202ºC.
NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;. δ-Wert): 8,14 (d, 1H, J=5Hz), 7,87 7,32 (m, 4H), 7,18 6,92 (m, 5H), 5,49 (s, 1H), 2,78 (t, 2H, J=7Hz), 2,55 (s, 3H), 1,94 1,43 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=7Hz)

BEISPIEL 4

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren, das in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben wurde, synthetisiert. Die Namen, chemischen Strukturformeln und physikalischen Konstanten der synthetisierten Verbindungen werden nachstehend angegeben. (1) 2-Ethylthio-7-methyl-3-[{2'-(1H-tetrazol-5- y1)biphenyl-4-y1}methyl]-3H-imidazo[4,5-bjpyridin- Ammoniumsalz
Schmelzpunkt: 149 159ºC
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;,+ DMSO-d&sub6;, δ-Wert): 8,08 (d, 1H, J=5Hz), 7,68 (dd, 1H, J=7Hz, 1Hz), 7,48 (td, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7,44 7,37 (m, 2H), 7,19 (d, 2H, J=8Hz), 7,09 (d, 2H, J=8Hz), 6,99 (d, 1H, J=5Hz), 4,97 (s, 2H), 3,38 (q, 2H, J=7Hz), 2,61 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=7Hz) (2) 7-Methyl-2-methylthio-3-[{2'-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin- Ammoniumsalz
Schmelzpunkt: 150 175ºC
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;,+ DMSO-d&sub6;, δ-Wert): 8,10 (d, 1H, J=5Hz), 7,66 (dd, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7,50 7,36 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J=8Hz), 7,14 (d, 2H, J=8Hz), 7,00 (d, 1H, J=5Hz), 5,36 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,62 (s, 3H) BEISPIEL 5 - (nur Referenz) 3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo[415-b]pyridin
40 ml Ethanol und 20 ml einer 10 %-igen wassrigen Natronlauge wurden zu 1,32 g 2-Cyclopropyl-3-{(2'- carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin gegeben und die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 30 ml konzentriert, abgekühlt und mit 2N Salzsäure und Essigsäure neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen und aus Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,03 g.
Schmelzpunkt: 221 224ºC
NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;, δ-Wert): 8,12 (d, 1H, J=5Hz), 8,75 8,20 (m, 4H), 7,26 (s, 4H), 7,04 (d, 1H, J=5Hz), 5,63 (s, 2H), 2,50 2,05 (m, 1H), 1,24 0,90 (m, 4H)
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 5 synthetisiert. Die Namen, chemischen Strukturformeln und physikalischen Konstanten der synthetisierten Verbindungen werden nachstehend angegeben.
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;,+ DMSO-d&sub6;, δ-Wert): 8,13 (d, 1H, J=5Hz), 7,80 (dd, 1H, J=7Hz, 1Hz), 7,47 (td, 1H, J=7Hz, 1Hz), 7,39 7,28 (m, 6H), 7,00 (d, 1H, J=5Hz), 5,41 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,64 (s, 3H) (2) 2-Ethylthio-7-methyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b] pyridin
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;,+ DMSO-d&sub6;, δ-Wert): 8,11 (d, 1H, J=5Hz), 7,02 (d, 1H, J=8Hz), 7,51 (td, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7,41 (td, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7,34 7,22 (m, 5H), 7,04 (d, 1H, J=5Hz), 5,41 (s, 2H), 3,39 (q, 2H, J=8Hz), 2,58 (s, 3H), 1,44 (t, 1H, J=8Hz)

BEISPIEL 6 - 2-Ethylsulfonyl-7-methyl-3[(2'-(1H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo [4,5-b]pyridin

6,4 g (15 mmol) 2-Ethylthio-7-methyl-3[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurden in 150 ml Dichlormethan dispergiert. 150 ml einer Dichlormethanlösung von 3,94 g (23 mmol) m-Chlorperbenzoesäure wurden zur Lösung im Verlauf von 40 Minuten zugetropft, während gerührt und mit Wasser und Eis gekühlt wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsproduktmischung wurde separat mit einer 10 %-igen wassrigen Natriumhydrogensulfatlösung, einer gesättigten wassrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesattigten Kochsalzlösung gewaschen. Die Chlormethanphase wurde abgetrennt und entnommen und dann mit wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand chromatografisch mit Kieselgel behandelt, so dass 5,93 g der oben erwähnten Verbindung aus dem Eluat von Ethylacetat und Methanol (9:1 V/V) erhalten wurden.

BEISPIEL 7 - 2-Methoxy-7-methyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

420 mg (2,2 mmol) einer 28 %-igen methanolischen Lösung von Natriummethoxid wurden zu 10 ml einer methanolischen Lösung von 0,44 g (0,96 mmol) 2-Ethylsulfonyl-7-methyl- 3[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin in 150 ml Dichlormethan dispergiert. Die Mischung wurde 40 Minuten am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser gemischt und mit 2 N HCl neutralisiert. Ein Extrakt mit Dichlormethan wurde mit einer gesattigten Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethanol und Ether zur Umkristallisation behandelt und so 300 mg der oben erwähnten Verbindung erhalten.

BEISPIEL 7-1

2-Ethoxy-7-methyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4- yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.

BEISPIEL 8

Nach einem der vorhergehenden Beispiele und Herstellungsbeispiele wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;, δ-Wert): 11,36 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,65 (1H, d, J=8Hz), 7,56 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7,52 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (2H, d, J=8Hz), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 6,89 (1H, d, J=5Hz), 5,00 (2H, s), 2,31 (3H, s)

Claims

1. Biphenylmethanderivate mit der Formel (I) oder deren pharmakologisch akzeptable Salze:

worin

R&sub1; -S-R&sub7;, -SO&sub2;-R&sub7; oder -O-R&sub7; ist, wobei

R&sub7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine halogenierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylgruppe ist,

R&sub2;, R&sub3; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe bedeuten,

R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist und, wenn R&sub1; -S-R&sub7; ist, R&sub4; auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann,

R&sub5; 1H-Tetrazol-5-yl, Carboxyl (-COOH) oder eine Carbonsäureestergruppe ist, und

R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom&sub1; eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist.

2 Biphenylmethanderivate mit der Formel (I) oder deren pharmakologisch akzeptable Salze:

worin

R&sub1; -SO&sub2;-R&sub7; oder -O-R&sub7; ist, wobei

R&sub2;, R&sub3; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe darstellen;

R&sub4; ein Wasserstoffatom ist,

R&sub6; eine Hydroxylgruppe ist.

3. Biphenylmethanderivate mit der Formel (I) oder deren pharmakologisch akzeptable Salze:

worin

R&sub1; -SO&sub2;H oder -OH ist,

R&sub2;, R&sub3; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe bedeuten;

R&sub4; ein Wasserstoffatom ist,

R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist.

4 Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäss einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R&sub5; Carboxyl ist.

5. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäss einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R&sub5; 1H-Tetrazol-5-yl ist.

6. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäss einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R&sub5; ein Carbonsäureester mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

7. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppe ist.

8. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäss Anspruch 7, worin R&sub7; Methoxy oder Ethoxy ist.

9. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäss Anspruch 1, welches 3- {(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-2-ethylthio-7- methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin oder 2-Ethylthio-7- methyl-3-[{2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ist.

10. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon, welches aus den folgenden Verbindungen ausgewählt wird:

2-Methoxy-7-methyl-3-[{2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

2-Ethoxy-7-methyl-3-[{2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl}methyl]-3H-imidazo[4, 5-b]pyridin,

2-Ethoxy-5,7-dimethyl-3-[{2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

5,7-Dimethyl-2-methoxy-3-[{2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

5,7-Dimethyl-2-n-propoxy-3-[{2'- yl)biphenyl-4-yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-2-ethoxy-7- methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-2-methoxy-7- methyl-3H-imidazo[4,5-]pyridin,

3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-7-methyl-2-n- propoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-5,7-dimethyl-2- ethoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-5,7-dimethyl-2- methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

3-{(2'-Carboxybiphenyl-4-methyl)-5,7-dimethyl-2- propoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.

11. Pharmakologische Zusammensetzung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge eines Biphenylmethanderivats oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemass einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmakologisch akzeptablen Träger.

12. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung und Behandlung von Bluthochdruck.

13. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung und Behandlung von Herzversagen.