NO176912B

NO176912B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte imidazolforbindelser, og farmakologisk tålbare salter derav

Info

Publication number: NO176912B
Application number: NO904202A
Authority: NO
Inventors: Kazutoshi Miyake; Masayuki Matsukura; Naoki Yoneda; Osamu Hiroshima; Nobuyuki Mori; Hiroki Ishihara; Takashi Musha; Toshiyuki Matsuoka; Sachiyuki Hamano; Norio Minami
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-09-27
Publication date: 1995-03-13
Also published as: FI94527B; EP0420237A1; DE69032414T2; DE69025687T2; DE69030631D1; DE69030631T2; ES2085876T3; EP0628557A1; PT95464B; KR910006287A; JPH03236377A; CA2026533A1; JPH07224059A; ATE152451T1; GR3019239T3; NO904202L; AU6307590A; ATE167186T1; DE69032414D1; KR930000168B1

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte imidazolforbindelser og farmakologisk tålbare salter derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en kondensert imidazolfor-bindelse og farmakologisk tålbare salter derav som fremviser en utmerket aktivitet som et farmasøytisk middel. Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse nye bifenylmetanderivat-er og farmakologisk tålbare salter derav nyttige som et terapeutisk middel for hypertensjon og/eller et terapeutisk middel for hjertesvikt.

Omtrent 20 % av hele den japanske befolkning, dvs. omtrent minst 20 millioner japanere lider av hypertensjon og hyperten-sjonen er en alvorlig risikofaktor for forskjellige hjernesyk-dommer, hjertesykdommer, etc. I praksis har hypotensive diuretiske tiazidmidler, S-blokkere, kalsiumantagonister, ACE-inhibotorer, etc. blitt klinisk anvendt for medisinsk terapi av nypertensjonen.

Opprinnelse og patologi av hypotensjonen er imidlertid meget forskjellig og det er vanskelig i særlig grad å kontrollere alle typer av hypertensjon ved bruk av bare et medikament. Videre, med hensyn til sikkerheten, medfører 6-blokkerne hjertedepresjon og bronkialpåvirkning som bivirkninger og de diuretiske midler medfører bivirkninger som hyperurisemi, unormal sakkarometabolisme og unormal fettmetabolisme, mens ACE-inhibitoren medfører hoste som bivirkning.

Under de ovenfor beskrevne forhold, er det fremdeles et ønske om andre typer av bedre hypotensive midler som fremviser deres virkninger gjennom forskjellige mekanismer. .I oppfinnelsens sammenheng ble det foretatt omfattende og intensive undersøkelser vedrørende forbindelser med en ikke-peptid-angiotensin II antagonistisk aktivitet i flere år og som et resultat ble det funnet at de ovennevnte imidazolforbindelser har en utmerket virkning.

Eksempler på imidazolforbindelsen med en angiotensin II antagonistisk aktivitet som er foreslått på området inkluderer dem som er omhandlet i japansk patentpublikasjon 148788/1979, 71073/1981, 71074/1081, 98270/1982, 157768/1983 og 23868/1988. Videre foreslår japansk patentpublikasjon 240683/1987 4,5,6,7-tetrahydro- 1H-imidazo [4, 5-c ] pyridin-6-karboksylsyrederivater. Alle de ovenfor beskrevne forbindelser er forskjellige fra de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser som skal beskrives i det etterfølgende også med strukturformler.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte imidazolforbindelser med formel (I) hvori R<1> er hydrogen, C^-Cg alkyl, C3-C6 sykloalkyl, fenyl, halogenert C^-C* alkyl, -S-R7, -S02-R7, -C=C-R7 eller (CH2)p-OR<7>, idet R<7> er hydrogen, C1-C4 alkyl eller syklopropylmetyl, p er null eller 1, -A1=A<2>-A3=A<4-> er -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- eller -CH=CH-CH=N-, R<2> og R<3> er hver hydrogen, halogen, C^-Ca alkyl, C^-C^ alkoksy eller karbamoyl, R4 er hydrogen eller C^- C^ alkyl, R<5> er lH-tetrazol-5-yl, karboksyl (-COOH) eller en karboksylester og R<6> er hydrogen, halogen, hydroksyl eller C^-d alkoksy, eller et farmakologisk tålbart salt derav.

Det er foretrukket at R<5> er karboksyl eller lH-tetrazol-5-yl. R<5> kan også være en karboksylsyreester med et alkyl med 1 til 6 karbonatomer.

Det er foretrukket at R<1> er et alkyl valgt fra metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy og syklopropyl, og at -A<1>=A<2->A<3>=A4- er -CH=CH-CH=N-.

Det er foretrukket at R2 er hydrogen på A<1> og R<3> er metyl på A<3>; at R2 er metyl på A1 og R3 er metyl på A3; eller at R<2> er metyl på A<1> og R3 er hydrogen på A<3>.

Det er foretrukket at R4 er hydrogen og R<6> er hydrogen.

De følgende to fremstillbare forbindelser er de mest foretrukne : 7-metyl-2-n-propyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4yl] - metyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-2-syklopropyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

De følgende fremstillbare forbindelser er også foretrukket: 2- etyl-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3- [(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-7-metyl-2-n-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2- syklopropyl-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-metyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3- {[5'-klor-2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-7-metyl-2- n-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3- [(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-2-etyltio-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-karboksy-5'-klorbifenyl-4-yl)metyl]-2-syklopropyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-n-propyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-metoksy-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-metyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2- syklopropyl-5,7-dimetyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3- [(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-2-syklopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

5,7-dimetyl-2-n-propyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4- yl]metyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-2-n-propyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-etoksy-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-metyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

7-metyl-2-n-propoksy-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-metyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2- etyltio-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-metyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3- [(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin

Oppfinnelsen muliggjør tilveiebringelse av farmakologiske preparater omfattende en farmakologisk effektiv mengde av de terapeutisk aktive imidazolforbindelser med formel (I) eller et farmakologisk tålbart salt derav som definert i det foregående og en farmakologisk tålbar bærer.

Oppfinnelsen muliggjør forhindring og behandling av hypertensjon eller hjertesvikt ved tilførsel av en farmakologisk effektiv mengde av de terapeutisk aktive kondenserte imidazolforbindelser med formel (I) eller et farmakologisk tålbart salt derav som definert i det foregående til en pasient.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser inkluderer terapeutisk aktive kondenserte imidazolforbindelser representert ved den etterfølgende generelle formel (I) og farmakologiske tålbare salter derav: hvori R<1> er hydrogen, Ci-Cg alkyl, C3-C6 sykloalkyl, halogenert C]-C4 alkyl eller -S-R<7>, idet R<7> er hydrogen, Cx-C4 alkyl eller syklopropylmetyl, -A<1>=A<2->A3=A4- er en gruppe representert ved formel -CH=CH-CH=CH-, en gruppe representert ved formel -N=CH-CH=CH-, en gruppe representert ved formel -CH=N-CH=CH-, en gruppe representert ved formel -CH=CH-N=CH-, eller en gruppe representert ved formel -CH=CH-CH=N-, idet R<2> og R<3> som er like eller forskjellige hver står for hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C^-C^ alkoksy eller karbamoyl,

R<4> er et hydrogenatom eller Cx-C4 alkyl,

R<5> er en gruppe representert ved formel

eller en karboksylgruppe, og

R<6> er hydrogen, halogen, hydroksyl eller Ci-C^ alkoksy.

Betegnelsen "Ci-C^ alkyl" i den ovenfor beskrevne definisjon av R<2>, R<3> og R4 for de ved oppfinnelsen f remstillbare forbindelser skal mene rettkjedede eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og eksempler inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl og tert.butyl, hvorav metyl, etyl, propyl og isopropyl foretrekkes, og metyl og etyl er mest ønskelig. Særlig en metylgruppe er mest ønskelig som C- L- Ci alkylgruppe ved definisjonen av R<4>.

Betegnelsen " C^ Ci alkoksy" som anvendt i definisjonen av R<2> og R<3> skal bety Ci-Qj alkoksy avledet fra den ovenfor beskrevne Ci-Q alkylgruppe, som metoksy, etoksy og n-propoksy, hvorav metoksy er mest ønskelig.

Betegnelsen "halogen" i definisjonen av R<2>, R<3> og R<6> skal bety et kloratom, et bromatom, et fluoratom eller lignende.

Betegnelsen "Cx-Cg alkyl" i definisjonen av R<1> skal bety rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer. Alkylgruppen inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl og tert.butyl, n-pentyl (amyl), isopentyl, neopentyl, tert.pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1.2- dimetylpropyl, n-heksyl, isoheksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3.3- dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl og 1-etyl-2-metylpropy1, og særlig foretrukne eksempler inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og n-pentyl.

De ovenfor foretrukne utførelses former for de R<1> som har 1-4 karbonatomer kan også gjelde for R<7>.

Betegnelsen "halogenert alkyl" skal bety en gruppe hvori hvilket eller hvilke som helst av hydrogenatomene på C1-C4 alkylgruppen som definert i det foregående er erstattet med et halogenatom, særlig et fluoratom.

Betegnelsen "sykloalkyl" betyr en sykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, og syklopropyl- og syklobutylgrupper er mest ønskelig.

Gruppen representert ved formel -A<1>=A<2->A3=A4- skal bety: 1 en gruppe representert ved formel -CH=CH-CH=CH-; 2 en gruppe representert ved formel -N=CH-CH=CH-; 3 en gruppe representert ved formel -CH=N-CH=CH-; 4 en gruppe representert ved formel -CH=CH-N=CH-; eller 5 en gruppe representert ved formel -CH=CH-CH=N-.

Spesifikke eksempler på den del som er kondensert med en imidazolring i de ved oppfinnelsens fremstillbare forbindelser inkluderer de følgende grupper:

Ved den foreliggende oppfinnelse er gruppen representert ved formel -A<1>=A2-A<3>=A<4-> mest ønskelig en gruppe representert ved formel (5) -CH=CH-CH=N-, og en gruppe representert ved formel (2) -N=CH-CH=CH- kommer deretter.

Den ovenfor beskrevne benzimidazolring eller imidazopyridinring kan være substituert med de ovenfor beskrevne R<2> og R<3>. Foretrukne eksempler på substituenter inkluderer C^-C^ alkyl, og den mest ønskede benzimidazolring eller imidazopyridinring er en som er monosubstituert med en metylgruppe.

Betegnelsen "farmakologisk tålbart salt" kan være et hvilket som helst salt så lenge det kan anvendes i oppfinnelsens sammenheng, og eksempler på slike inkluderer ammoniumsalt, natriumsalt, kaliumsalt, hydroklorid, hydrobromid, metan-sulfonat og sulfat.

Videre kan noen av de ovennevnte forbindelser være tilstede som hydratet eller optisk aktive isomerer.

Representative fremgangsmåter for fremstilling av de ovennevnte fremstillbare forbindelser skal nå beskrives.

Fremstillinqsprosess 1

En forbindelse med den generelle formel (I), hvori R<5> er en tetrazolylgruppe representert ved formelen kan fremstilles ved hjelp av den følgende prosess:

I de ovenfor beskrevne formler er R<1>, R2, R<3>, R<4>, R6 og en gruppe representert ved formel -A<1>=A2-A<3>=A<4-> hver som definert i det foregående og X er en halogenatom, en metansulfonyloksy-gruppe eller en p-toluensulfonyloksy-gruppe.

(Første trinn)

Et kondensert imidazolderivat representert ved den generelle formel (II) kondenseres med en nitrilforbindelse representert ved den generelle formel (III) ved hjelp av en konvensjonell prosess for fremstilling av en forbindelse representert ved den generelle formel (IV).

Den ovenfor beskrevne reaksjon gjennomføres vanligvis i nærvær av en base. Eksempler på base inkluderer natriumhydrid, litiumhydrid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumalkoholat, tert.butoksykalium, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, trietylamin og diisopropyletylamin.

Dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dioksan, alkohol, aceton, etc. foretrekkes som løsningsmiddel for reaksjonen.

I formlene er X et halogenatom, en metansulfonyloksy-gruppe eller en p-toluensulfonyloksy-gruppe, og halogenatomet kan være klor, brom, jod eller lignende.

I den foreliggende fremgangsmåte inkluderer spesielt foretrukne eksempler en prosess omfattende tildannelse av et metallsalt av (1) i et aprotisk polart løsningsmiddel, som dimetylformamid, ved bruk av litiumhydrid eller natriumhydrid som en base hvoretter alkylering gjennomføres ved 0°C til romtemperatur ved bruk av et bifenylmetylhalogenid [X = Cl, Br] og en prosess omfattende tildannelse av et natriumsalt av (1) i en alkohol ved bruk av natriumalkoholat som en base og etterfølgende gjennomføring av alkylering ved romtemperatur ved bruk av et bifenylmetylhalogenid [X = Cl, Br].

Forbindelsen representert ved den generelle formel (III) som kan anvendes som et utgangsmaterial ved den foreliggende fremgangsmåte kan fremstilles ved hjelp av prosessen beskrevet i f.eks. A.I. Meyers et al., J. Org. Chem., 43, 1372 (1978) eller japansk publisert patentsøknad 23868/1988.

(Annet trinn)

Forbindelsen representert ved den generelle formel (IV) kan omsettes med et azid representert ved den generelle formel (V) ved oppvarming i et aprotisk polart løsningsmiddel for fremstilling av en forbindelse representert ved den generelle formel (VI).

Forbindelsen representert ved den generelle formel (VI) kan foretrukket syntetiseres ved å oppvarme natriumazid i nærvær av et aminsalt, som ammoniumklorid [se J.P. Hurwitz et al., J. Org. Chem., 26, 3392 (1961)], trietylaminhydroklorid [se P.P. Bernstein et al., Synthesis, 1133 (1987)] eller et pyridin-hydroklorid [se H. Nakai et al., J. Med. Chem., 31, 84 (1988)] under omrøring i et løsningsmiddel, som dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller 1,3-dimetyl-2-imidazolidon ved 120 til 150°C.

Når R<1> er -(CH2)p-OR<7>, hvori p er null og R<7> er C1-C4 alkyl, kan utgangsforbindelsen (II) hvori R<1> er Cx-C4 alkoksy anvendes i den ovenfor viste prosess. En ytterligere prosess omfatter gjennomføring av trinnene (I) og (II) ved å anvende utgangsforbindelsen (II) hvori R<1> er C!-C4-S-alkyl med etterfølgende oksydasjon av den oppnådde forbindelse (VI') hvori Rx er -S02-alkyl med 1-4 C-atomer og omsetter sulfonylforbindelsen (VI') med en' forbindelse med -R<7>OM, hvori R7 er Cj-C,, alkyl, M er et metall som natrium eller kalium, for oppnåelse av en sluttforbindelse hvori R<1> er C!-C4 alkoksy.

Fremstillinqsprosess 2

En forbindelse representert ved den generelle formel (I) hvori R<5> er en karboksylgruppe kan fremstilles f.eks. ved hjelp av den etterfølgende prosess:

I de ovenstående formler er R1, R<2>, R3, R6 og en gruppe representert ved formelen -A<1>=A<2->A3=A<4-> hver som definert i det foregående.

(Første trinn)

I dette trinn blir et kondensert imidazolderivat representert ved den generelle formel (II) kondensert med en ester representert ved den generelle formel (VII) ved hjelp av den konvensjonelle metode for fremstilling av en forbindelse representert ved den generelle formel (VIII).

R<8> kan være en hvilken som helst gruppe så lenge denne kan kombinere med en karboksylsyre til å danne en ester, og representative eksempler derpå inkluderer metyl og etyl.

Den foreliggende reaksjon gjennomføres vanligvis i nærvær av en base. Foretrukne eksempler på base inkluderer natriumhydrid, litiumhydrid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumalkoholat, tert.butoksykalium, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, trietylamin og diisopropyletylamin.

Foretrukne eksempler på løsningsmidler for reaksjonen inkluderer dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dioksan, alkohol og aceton.

I formlene er X et halogenatom, en metansulfonyloksy-gruppe eller en p-toluensulfonyloksy-gruppe og halogenatomet er klor, brom eller jod.

Ved den foreliggende fremgangsmåte inkluderer særlig foretrukne eksempler dannelse av et metallsalt av (1) i et aprotisk polart løsningsmiddel, som dimetylformamid, ved bruk av litiumhydrid eller natriumhydrid som en base og deretter å gjennomføre alkylering ved 0°C til romtemperatur ved bruk av et bifenylmetylhalogenid (X = Cl, Br) og en utførelsesform med å danne et natriumsalt av (1) i en alkohol ved bruk av natriumalkoholat som en base og deretter gjennomføre alkylering ved romtemperatur ved bruk av et bifenylmetylhalogenid (X = Cl, Br).

(Annet trinn)

I dette trinn blir esteren som representeres ved den generelle formel (VIII) om ønsket hydrolysert til å gi en av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, dvs. en forbindelse representert ved den generelle formel (IX).

Esteren hydrolyseres ved hjelp av den konvensjonelle prosedyre. Når R<8> er en lavere alkylgruppe som metyl eller etyl kan esteren lett omdannes til en karboksylsyre, f.eks. ved å oppvarme esteren under tilbakeløp i et blandet løsningsmiddel omfattende etanol og en vandig natriumhydroksydoppløsning. Selv om hydrolysen med en base foretrekkes kan en hvilken som helst metode anvendes så lenge denne kan eliminere den beskyt-tende gruppe for karboksylsyren.

Som vist ovenfor kan de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser fremstilles ved hjelp av fremstillingsprosessen 1 hvori R<5> er tetrazolyl, ved at et kondensert imidazol (II) og en bifenylmetanforbindelse (III) omsettes med hverandre ved kondensasjon og cyano for R<5> omdannes til tetrazol ved hjelp av en azidforbindelse (V) .

Når R<5> er karboksyl eller karboksylester blir i henhold til fremstillingsprosessen 2 et kondensert imidazol (II) og en bifenylmetanforbindelse (VII) kondensert til å danne en forbindelse (VIII) som har en karboksylsyreester -COOR<8> for R<5>. Forbindelsen hvori R5 er -COOH kan oppnås ved å hydro-lysere forbindelsen (VIII).

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte imidazolforbindelser med formel (I) hvori R<1> er hydrogen, C1- C6 alkyl, C3-C6 sykloalkyl, fenyl, halogenert d-C* alkyl, -S-R7, -S02-R7, -C=C-R7 eller (CH2)p-OR7, idet R7 er hydrogen, C!-C4 alkyl eller syklopropylmetyl, p er null eller 1, -A<1>=A<2->A3=A<4-> er -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- eller -CH=CH-CH=N-, R2 og R<3> er hver hydrogen, halogen, Q- rQ.^ alkyl, Q- tC alkoksy eller karbamoyl, R<4> er hydrogen eller Ci-C^ alkyl, R<5> er lH-tetrazol-5-yl, karboksyl (-COOH) eller en karboksylester og R6 er hydrogen, halogen, hydroksyl eller Ci-Q alkoksy, eller et farmakologisk tålbart salt derav, som er kjennetegnet ved at

(a) en forbindelse med generell formel (IV)

hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R6 og en gruppe representert ved formel ~A<1>=A<2->A<3>=A<4-> er som angitt over, omsettes med en forbindelse med formel (V)

hvor X er et halogenatom, en metansulfonyloksy-gruppe eller en p-toluensulfonyloksy-gruppe, til å gi en forbindelse med generell formel (VI)

hvor R<1>, R2, R3, R<4>, R<6> og en gruppe representert ved formel -A<1>=A2-A<3>=A<4-> er som angitt over, eller

b) et kondensert imidazoIderivat med generell formel (II)

hvor R<1>, R<2>, R<3> og en gruppe representert ved formel

-A<1>=A<2->A<3>=A<4-> er som angitt over, kondenseres med en ester med generell formel (VII)

hvor R4 og R<6> er som angitt over, X er et halogenatom, en metansulfonyloksy-gruppe eller en p-toluensulfonyloksy-gruppe, og R<8> er en hvilken som helst gruppe så lenge denne kan kombinere med en karboksylsyre til å danne en ester, for fremstilling av en forbindelse med generell formel (VIII)

hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<6>, R<8> og en gruppe representert ved formel A<1>=A2-A<3>=A<4-> er som angitt over, som eventuelt kan hydrolyseres til å gi en forbindelse med generell formel (IX)

hvor R<1>, R2, R3, R4, R<6> og en gruppe representert ved formel -A<1>=A<2->A<3>=A<4-> er som angitt over, eller

eventuelt kan en forbindelse med generell formel (VI)

hvor R<1> er -S-R7, idet R7 er C^- C^ alkyl og R<2>, R<3>, R<4>, R6 og en gruppe representert ved formel -A<1>=A2-A<3>=A<4-> er som angitt over, oksyderes til å gi en forbindelse med generell formel (VI)

hvor R<1> er -S02-R7, idet R7 er C^ C^ alkyl, og R2, R3, R<4>, R<6> og en gruppe representert ved formel -A<1>=A2-A3=A4- er som angitt over, som omsettes med en forbindelse med R<7>OM, idet R<7> er Cx-C4 alkyl og M er et metall slik som natrium eller kalium, til å gi en forbindelse med generell formel (VI)

hvor R<1> er -(CH2)<p->OR7, idet p er null og R7 er Ci-C^ alkyl, R<2>, R3, R<4>, R6 og en gruppe representert ved formel -A<1>=A2-A3=A<4-> er som angitt over,

idet de oppnådde forbindelser om ønsket omdannes til de tilsvarende syreaddisjonssalter derav.

Virkningen av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser skal nå beskrives mer detaljert ved hjelp av de følgende eksempler på farmakologiske forsøk.

Eksempler på farmakologisk forsøk.

1. Forsøksmetode

( 1) Anqiotensin II kontrakturantagonisme ved bruk av kanin-aortastrimmel

En hvit New Zealand han-kanin med vekt 2 til 3 kg ble bedøvet med natriumpentobarbital og toraks-aorta ble fjernet. Et spiralformet preparat av aorta med bredde 1,5 til 2 mm og lenge 15 til 20 mm ble fremstilt derfra og suspendert i en 10 ml Magnus-tank inneholdende en Krebs-bikarbonatoppløsning [Krebs-bikarbonat (mM) : NaCl 118,4, KC1 4,7, CaCl2 2,0, MgS04- 7H20 1,2, NaHC03 25,0, KH2P04 1,2, glukose 11,1]. 10-<5>M indometasin ble tilsatt dertil for å eliminere innvirkningen av prostaglandin. Krebs-oppløsningen ble holdt ved 37°C og gjennomboblet med 95 % 02 - 5% C02. Et initialt strekk på 1 g ble påført hver strimmel og strimmelen fikk stå i omtrent 1 time. Deretter ble 50 mM KC1 tilsatt dertil for å indusere kontraksjon. Etter at kontraksjonen var stabilisert ble strimmelen vasket. Den ovennevnte prosedyre ble gjentatt to ganger og den annen kontraksjon ble tatt som 100 % kontraksjon.

Deretter ble angiotensin II akkumululativt tilsatt fra 10"<10 >til 3 x IO'6 M for å fremstille en dose-reaksjonskurve. Ved undersøkelse av den antagonistiske aktivitet av angiotensin II antagonisten ble en testforbindelse tilsatt i en konsentrasjon på IO"<6> til 10"<9> M 40 minutter før tilsetning av IO"10 M angiotensin for å iaktta forskyvning av dose-reaksjonskurven mot høyre. Kontraksjonen ble registrert på en flerskriveropptager (R-10 fremstilt av Rika Denki Kogyo Co., Ltd.) ved hjelp av en bærer-forsterker (AP620G eller AP621G fremstilt av Nihon Koden Corp.) ved å bruke en isometrisk piezoelektrisk transduktor

(TB611T fremstilt av Nihon Koden Corp.). Styrken til angiotensin II antagonisten ble bestemt ved å beregne negativ logaritme (-log) av en konsentrasjon av pA2-verdi (dvs. en konsentrasjon av konkurrerende antagonist som utgjør dosefor-holdet av aktivt middel 2) ved bruk av Schilds ligning. Resultatene er gitt i tabell 1.

(2) Inhibering av pressorreaksjon av angiotensin II på bedøvet rotte ( Wistar K<y>oto) med blokkerte qanglioner

En 9 til 25 uker gammel Wistar Kyoto hanrotte (Charles River Japan) ble bedøvet med 50 mg/kg natriumpentobarbital intra-peritonealt, og karotid og jugular ble kanylert. Karotid-kanylen ble forbundet til en piezoelektrisk transduktor (TP-20OT), og registrering ble gjennomført ved hjelp av et poly-grafsystem (RM-6000 fremstilt av Nihon Koden Corp.) ved hjelp av en bærerforsterker (AP-601G fremstilt av Nihon Koden Corp.) og et målepanel for gjennomsnittlig blodtrykk (Nihon Koden Corp.) under anvendelse av integrasjon av pulsbølger. 10 mg/kg pentolinium ble tilført intravenøst gjennom jugular-kanylen for å gjennomføre ganglionblokkade. Etter at blod-trykket var stabilisert ble 0,003 til 0,1 eller 0,3 M-g/kg angiotensin II akkumulativt tilført intravenøst ved slike tidsmellomrom at pressorreaksjonen ved hver dose ble hovedsakelig gjenopprettet (2 til 3 minutter) slik at det derved ble oppnådd en dosereaksjonskurve. Deretter ble 0,1 til 10 mg/kg av testforbindelsen tilført intravenøst og 0,03 til 1 |i.g/kg angiotensin II ble på nytt tilført intravenøst 3 min. etter tilførsel av testforbindelsen for å bestemme graden av forskyvning av dose-pressorreaksjonskurven mot høyre. En dose (C, =ED<50>, mg/kg, i.v.) nødvendig for å medføre dobbelt forskyvning av dose-pressorreaksjonskurven mot høyre ble bestemt fra dosen av antagonisten (A, mg/kg, i.v.) og den ovenfor beskrevne forskyvningsgrad (B)

Resultatene er gitt i tabell 1.

2. Forsøksresultater:

Resultatene av farmakologiske forsøk (1) og (2) med de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser (testforbindelser) er vist i tabell 1.

Fra eksemplene på farmakologiske forsøk er det klart at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har en bemerkelses-verdig gunstig angiotensin II antagonisme.

Videre ble forbindelser nr. 1, 2, 5 og 6 anført i tabell 1 suspendert i 0,5 % MC (metylcellulose) og suspensjonen ble oralt tilført til 8 uker gamle SD hanrotter (Sprague Dawley) (4 rotter pr gruppe) i en dose på 100 mg/kg/døgn i 7 døgn. Rottene ble iakttatt inntil 24 timer etter den endelige tilførsel. Som et resultat ble det ikke iakttatt noe dødsfall i alle de grupper hvortil forbindelsene (forbindelse nr 1, 2, 5 og 6) var blitt tilført.

På grunn av deres angeotensin II antagonisme er følgelig de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser nyttige for terapi og forhindring av hypertensjon, nyttige for terapi og forhindring av hjertesvikt og nyttige for terapi og forhindring av andre sykdommer for hvilke angiotensin-antagonismen kan utnyttes. Spesifikt er de nyttige som et terapeutisk og preventivt middel for hypertensjon slik som essensiell, tenal,

renovaskulær eller malign hypertensjon, og videre som et terapeutisk og preventivt middel for hjertesvikt. Videre, som beskrevet i det foregående har de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser en høy sikkerhet, noe som gjør den foreliggende oppfinnelse meget verdifull.

Ved å anvende de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser som farmasøytiske midler kan de tilføres oralt eller parente-ralt. Doseringen av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser vil variere avhengig av symptom, alder, kjønn, vekt og forskjell i sensitiviteten hos pasienter, tilførselsmåte, tilførselstid og -intervaller, og egenskaper, sammensetning og type av farmasøytiske preparater, og type av aktive bestand-deler, etc, slik at der ikke er noen spesiell begrensning med hensyn til dosering.

Ved eventuell oral tilførsel av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan disse vanligvis tilføres i en dose på omtrent 1 til 1000 mg, foretrukket omtrent 5 til 500 mg pr. voksen person pr. døgn i 1 til 3 porsjoner. I tilfellet av injeksjonspreparat er dosen vanligvis omtrent 1 til 3000 |i.g/kg foretrukket omtrent 3 til 1000 [lg/kg.

Ved fremstilling av et fast preparat for oral tilførsel blandes den aktive bestanddel med en bærer og om nødvendig et bindemiddel, et desintegrerende middel, et smøremiddel, fargestoffer, korrigenser, etc., etterfulgt av fremstilling av tabletter, belagte tabletter, granuler, pulvere og kapsler ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Eksempler på bærer inkluderer laktose, maisstivelse, sukkrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd. Eksempler på bindemiddel inkluderer polyvinylalkohol, poly-vinyleter, etylcellulose, metylcellulose, akasia, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylcellulse, hydroksypropyl-metylcellulose, kalsiumsitrat, dekstrin og pektin. Eksempler på smøremiddel inkluderer magnesiumstearat, talkum, poly-etylenglykol, silika og hydrogenert vegetabilsk olje. Hvilke som helst fargestoffer hvor tilsetning til farmasøytiske preparater offisielt er tillatt kan anvendes som fargestoff. Eksempler på korrigens inkluderer kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, mentolpulver, borneol og pulverisert kanelbark. Selvfølgelig kan et sukkerbelegg, et gelatinbelegg og om nødvendig egnede andre belegg påføres disse tabletter eller granuler.

Ved fremstilling av injeksjonspreparater blir et pH-modifiser-ende middel, buffermiddel, suspensjonsmiddel, oppløselig-gjørende middel, stabiliseringsmiddel, tonisitetsmiddel, konserveringsmiddel, etc, tilsatt den aktive bestanddel, etterfulgt av fremstilling av intravenøse, subkutane og intramuskulære injeksjonspreparater ved hjelp av konvensjonell teknikk. I dette tilfelle kan disse preparater frysetørkes ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Eksempler på suspensjonsmidler inkluderer etylcellulose, "Polysorbate 80", hydroksyetylcellulose, gummi arabikum, pulverisert tragant, natriumkarboksymetylcellulose og polyoksyetylensorbitanmonolaurat.

Eksempler på oppløseliggjørende midler inkluderer polyoksy-etylen-hydrogenert kastorolje, "Polysorbate 80", nikotinamid, polyoksyetylensorbitanmonolaurat, "Macrogol" og etylestere av kastorolj e-fettsyrer.

Eksempler på stabiliseringsmidler inkluderer natriumsulfitt, natriummetasulfitt og eter, og eksempler på konserverings-midler inkluderer metyl-p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorokresol.

Representative eksempler på de véd oppfinnelsen fremstillbare forbindelser skal nå beskrives ved hjelp av de etterfølgende eksempler og bortsett fra disse eksempler vil undereksempler anføres for fremstilling av utgangsmaterial anvendt ved frem-stillingen av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser. I de kjemiske strukturformler er Me en metylgruppe, Et en etylgruppe, n-Pr er en n-propylgruppe og n-Bu er en n-butyl-gruppe.

Undereksempel 1

4- klor- 2- metoksvbenzovlklorid

120 ml tionylklorid ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til 75 g 4-klor-2-anissyre og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for krystallisasjon. Krystalimassen ble anvendt for den etter-følgende reaksjon uten rensing.

Undereksempel 2

2-( 4- klor- 2- metoksvfenyl)- 4, 4- dimetyloksazolin

80 g 2-amino-2-metyl-l-propanol ble oppløst i 350 ml metylenklorid og oppløsningen ble avkjølt til -5°C. 4-klor-2-metoksybenzoylklorid ble oppløst i 180 ml metylenklorid og derettér sakte tilsatt dråpevis til den avkjølte oppløsning. Etter den dråpevise tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og

krystallmassen ble vasket med metylenklorid. Fortynnet saltsyre ble tilsatt filtratet og deretter underkastet faseseparering for oppnåelse av en organisk fase. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. 120 ml tionylklorid ble sakte tilsatt dråpevis ved romtemperatur til 106 g av den resulterende oljeaktige substans. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og

deretter konsentrert. Vann ble tilsatt til konsentratet for oppløsning og en vandig natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt til oppløsningen for å innstille pH-verdien til 11. Kloroform ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (kloroform). Utbyttet var 62,3 g.

.NMR(90MHz, CDC<!3, 8 verdi):

7.65(d.1H,J = 8Hz),7.00 ~6.81 (■.2H),4.05

(s,2H),3.37 (s,3H),i.39(s.6H)

Undereksempel 3

2-( 4- klor- 4'- metylbifenyl- 2- yl)- 4, 4- dimetyloksazolin

En THF-oppløsning (450 ml) av 46,0 g 4-bromtoluen ble dråpevis tilsatt til 6,38 g magnesium under en nitrogenstrøm. Etter oppvarming under tilbakeløp i 40 minutter ble reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt ved romtemperatur til en THF-opp-løsning (260 ml) av 30 g 2-(4-klor-2-metoksyfenyl)-4,4-dimetyloksazolin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter avkjølt og en vandig ammoniumklorid-løsning ble tilsatt dertil. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet ble vasket med en fortynnet natriumhydroksydopp-løsning og en saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert og ga 38 g av den i overskriften nevnte forbindelse i en rå form.

.NMR(90MHz, CDCfi3, 8 verdi):

7 . 64 Cd . 1H . J = 8Hz) .7.40 ~7.00(ra,6H),3.79

(s.2H) ,2.38(s,3H),1.29(s,6H)

Undereksempel 4

4- klor- 2-( 4- metylfenyl) benzosyre

500 ml 4,6 N-saltsyre ble tilsatt til 38 g 2-(4-klor-4'-metylbifenyl-2-yl)-4,4-dimetyloksazolin og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 6 timer. Etter avkjøling ble

den tilbakeløpsbehandlede oppløsning ekstrahert med et blandet løsningsmiddel omfattende eter og etylacetat, vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra THF-isopropyleter-heksan og ga 17,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse.

Smp (°C): 143,5 ~ 146

NMR (90MHz, CDCC3, 8 verdi):

9.30(bs, 1H) ,7.87 (1H, d , J = 8Hz) ,7.46 ~7. 20

(m,2H),7.18(s,4H),2.38(s,3H)

De følgende utgangsmaterialer anvendt for syntese av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i undereksemplene 1 til 4.

(1) 3- metoksv- 2-( 4- metvlfenyl) benzosyre

Smp (°C): 180,5 ~ 181

NMR (90MHz, CDC 43, 8 verdi): 9.4 0(bs, 1H) , 7. 55 -6. 98 (ra, 3H) , 7. 06 Cs, 4 H) ,

3.73(s,3H).2.38 (s,3H)

(2) 4- metoksv- 2-( 4- metvlfenyl) benzosyre

Smp (°C): 176 ~ 179

NMR (90MHz, CDC fi3, 8 verdi):

9. 40(bs. 1H) . 7. 96(d. 1H, J = 8Hz),7.18(s.4H)

6.97~6.S6(n,2H),3.84(s,3H),2.39(s.3H)

(3) 5- klor- 2-( 4- metylfenyl) benzosyre

Smp (°C): 143 - 145

NMR (90MHz, CDC fi3, 5 verdi): 10.05 (bs,1H),7.38 Cd.1H,J = 2Hz),7.49(dd, 1H,

J = 2Hz,8Hz),7.26(d,lH.J=.8Hz),7.16(s,4H),

■2.37(s,4H)

(4) 5- metoksy- 2-( 4- metylfenyl) benzosyre

NMR (90MHz, CDC J3, 8 verdi): 9. 40(bs, 1H) ,7.37~6.82(m,7H),3.81 (s, 3H) , 2.32(s,3H) Undereksempel 5 4- klor- 2-( 4- metvlfenyl) benzamid 40 ml tionylklorid ble tilsatt dråpevis til 12,4 g 4-klor-2-(4-metylfenyl)benzosyre og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Ved denne prosedyre ble toluen tilsatt for å avdestillere tionylkloridet så mye som mulig. Resten ble oppløst i 120 ml tetrahydrofuran og en ammoniakkgass ble blåst inn i oppløs-ningen ved en indre temperatur på -12 til -5°C. Vann og kloroform ble tilsatt reaksjonsblandingen, og blandingen ble underkastet faseseparering. Den organiske fase ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den tørkede organiske fase ble konsentrert og deretter omkrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter til å gi 9,1 g av den i overskriften nevnte forbindelse.

Smp (°C): 162 ~ 163,5

NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi):

7.72 Cd,1H.J = 8Hz),7.42 ~7.08 (a,2H),7 . i 6

Cs,4H).2.39(s,3H)

Undereksempel 6

4- klor- 2-( 4- metvlfenyl) benzonitril 26 ml tionylklorid ble tilsatt dråpevis til 8,9 g 4-klor-2-(4-metylfenyl)benzamid, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Overskudd av tionylklorid ble avdestillert så mye som mulig ved bruk av toluen. Resten ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran-isopropyleter-n-heksan og ga 7,2 g av et produkt.

Smp (°C): 48-50

NMR (90MHz, CDC fi3, 8 verdi):

7.66(d.1H,J=8Hz),7.60 ~7 . 15 U, SH) . 2. 38

(s.3H)

De følgende utgangsmaterialer anvendt for syntese av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i undereksemplene 5 til 6.

(1) 3- metoksy- 2-( 4- metvlfenyl) benzonitril

Smp (°C): 94,5 ~ 96

NMR (90MHz, CDC l3, 8 verdi):

7. 45~7. 10 U, 7H) , 3. 73 (s, 3H) , 2. 41 (s, 3H)

(2) 4- metoksy- 2-( 4- metvlfenyl) benzonitril

Smp (°C): 121 ~ 123

NMR (90MHz, CDC fi3, 8 verdi):

7.66(d,lH,J = 8Hz),7.50 ~ 7.15(m,4 K),7.0 0

~6.78(n.2H) ,3.88(s.3fO ,2.42(s,3H)

(3) 5- klor- 2-( 4- metylfenyl) benzonitril

Smp <°C): 111 ~ 113,5

NMR (90MHz, CDC fi3, 8 verdi):

7.75~7.15(s,7H).2.42(s.3H)

(4) 5- metoksy- 2-( 4- metvlfenyl) benzonitril

Smp (°C) : 152 ~ 155

NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi): 7.45 - 6.93 U.7H) ,3.91 (s,3H) .2.44 (s.3H)

Undereksempel 7

2-( 4- brommetylfenyl) 4- klorbenzonitril

6,83 g 4-klor-2-(4-metylfenyl)benzonitril, 5,34 g N-bromsuccinimid og 0,1 g <x,a'-azobis (isobutyronitril)ble oppvarmet i 220 ml karbontetraklorid under tilbakeløp i 2 timer. Succinimidet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Resten ble krystallisert fra et blandet løs-ningsmiddel av tetrahydrofuran-isopropyleter. Utbyttet var 5,6 g.

Smp (°C): 122 ~ 125

NMR (90MHz, CDC É3, 8 verdi):

7. 69(d,2H.J = 8Hz).7.52 (s,4H),7.48 (d,1H,

J=2Kz),7.40 (dd,1H.J = 2Hz,8Hz),4.53 (s,2H)

Undereksempel 8

metvl- 2-( 4- metylfenyl) benzoat

6 g svovelsyre i 12 ml metanol ble tilsatt til 3,2 g 2-(4-metylfenyl)benzosyre [se A.I. Meyers et al., J. Org. Chem., 43, 1372 (1978)] og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Den under tilbakeløp kokte oppløsning ble avkjølt, helt inn i isblandet vann, gjort svakt alkalisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Den tørkede ekstrakt ble konsentrert og resten ble omkrystallisert fra n-heksan og ga 2,4 g av den i overskriften nevnte forbindelse.

Smp (°C) : 54-57

Undereksempel 9

metyl- 2- ( 4- brommetvlf envDbenzoat

2,0 g metyl-2-(4-metylfenyl)benzoat, 1,6 g N-bromsuccinimid og 0,05 g a,a'-azobis(isobutyronitril) ble oppvarmet i 110 ml karbontetraklorid under tilbakeløp i 2 timer. Succinimidet ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert og resten ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av n-heksan-isopropyleter og ga 1,6 g av den i overskriften nevnte forbindelse .

Smp (°C): 50-51

Undereksempel 10

(1) 2- amino- 4- n- propylpyridin

75 g (0,62 M) 4-n-propylpyridin og 28 g (0,73 M) natriumamid ble tilsatt til 250 ml xylen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 timer. Vann ble tilsatt i små porsjoner til reaksjonsblandingen under isavkjøling for å spalte overskudd av natriumamid, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etyl-acetat, tørket over magnesiumsulfat og deretter renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan-metanol 50 : 1 -> 20 : 1). Utbyttet var 33 g (sortaktig purpurfarget faststoff).

NMR (90MHz, CDC fi3, 8 verdi):

7. 90(d,1H.J = 5Hz).6.46 (dd,1H.J = 5Hz,1Hz) ,_

6.28(d.1H.J = 1Hz).4.50 (bs.2H).2.44 (t.2H.

J = 7Hz) , 1.. 82 ~1.30 2H) , 0.94 (t,3H,J = 7Hz)

(2) 2, 3- diamino- 4- n- propylpvridin 33 g (0,24 M) 2-amino-4-n-propylpyridin ble tilsatt i små porsjoner til 120 ml konsentrert svovelsyre ved en indre temperatur på 25°C eller lavere under isavkjøling. 17 ml (0,38 M) konsentrert salpetersyre ble tilsatt dråpevis ved en indre temperatur på 20°C eller lavere under isavkjøling. Etter fullføring av den dråpevise tilsetning ble kjølebadet fjernet og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Temperaturen ble gradvis hevet og blandingen ble omrørt ved 95°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt ut på is og konsentrert vandig ammoniakk ble tilsatt for alkalisering, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum og ga en fast blanding av 2-amino-3-nitro-4-n-propylpyridin med 2-amino-5-nitro-4-n-propylpyridin.

Denne blandingen ble suspendert i metanol og katalytisk hydrogenert i nærvær av palladium-karbon. Palladium-karbonet ble fjernet ved filtrering og løsningsmidelet ble avdestillert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi. Utbyttet var 2,6 g (brune krystaller).

NMR (90MHz, CDC C3, 8 verdi): 7.55(d,lH.J=5Hz),5.50(d,lH.J=5Hz).3.80

(bs,4K) ,2.47(t,2H. J = 7Hz), 1.33 - 1.40 (ra,

2H) , 1.00(t,3H.J = 7Hz)

(3) 2- etyl- 7- n- propylimidazo[ 4, 5- b] pyridin

2,6 g (0,017 M) 2,3-diamino-4-n-propylpyridin og 1,4 ml (0,019 M) propionsyre ble tilsatt til 15 ml fosforsyre og blandingen ble oppvarmet ved 140 til 150°C i 20 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur, helt inn i en kald vandig NaOH-oppløsning og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum og ga et tilsiktet hovedsakelig rent brunt oljeaktig produkt. Utbyttet var 2,9 g (denne forbindelse ble anvendt som et utgangsmaterial ved fremstilling av det følgende råmaterial (29)).

NMR (90MHz, CDC fi3, 8 verdi):

8.10(d,lH.J=5Hz),7.02(d.lH,J=5Hz),3.10

(q,4H,J = 7Kz).2.08 - 1. 68 (a, 2K).1.56 (t.3H,

J=7Hz),1.04(t,3H,J=7Hz)

Undereksempel 11

2- svklopropyl- 7- metvl- 3H- imidazo( 4, 5- b) pvridin

30 ml syklopropankarboksylsyre og 70 ml fosforsyre (85 %) ble tilsatt til 15 g 2,3-diamino-4-metylpyridin og blandingen ble omrørt ved en indre temperatur på 130°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt inn i en oppløsning av 140 g kaliumhydroksyd i 42 0 ml vann og deretter ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (kloroform : etanol = 97 : 3). Utbyttet var 14,1 g og produktet ble omkrystallisert fra etylacetat-isopropyleter for fremstilling av den i overskriften nevnte forbindelse i en ren form med smeltepunkt 203 til 204°C.

NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi):

3 . 15 Cd , IK, J = 5Hz),7.00 (d, 1H,J = 5Hz),2.58

(s,3H),2.50 -2. 10(m, 1H) , 1. 40 ~ i. 12 (ai. 4H)

Undereksempel 12

De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i det ovenfor beskrevne undereksempel 10 (3) og undereksempel 11. Disse forbindelser anvendes som utgangsmaterial for fremstilling av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser.

NMR (90MHz, CDC {3, 8 verdi): 3.15 (c , 1H. J = 5Hz).7.02(d.IK,J = 5Hz),3.06 (t, 2H.J = 7Hz).2.68 Cs.3H),2.14 ~1.70(m,2H), 1.70-1. 10(o.2H) .0.97(1.3H. J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC É3, 8 verdi): 13.01(bs.lH).3.22(s.lH),3.01(l.2H,J=7Hz), 2.72(s,3H).2.20 - 1. 70 (n,2H).1.08(t,3H . J=7Hz) NMR (90MHz, CDC |3, 8 verdi): 3.12(d.lH.J=lHz).7.81(d.lH.J=lHz).3.02(t,2H. J = 7Hz) ,' 2.49 (s,3H) . 2.20 ~ 1. 72 (■. 2H) , 1.. 03(s,3H) NMR (90MHz, CDC fi3, 8 verdi): 12.30 (bs. 1H). 8.31 (d, 111, J = 2Hz) ,8.12 (d. 1H, J=2Hz),2.86(q.2H.J=7Hz),1.33(t,3H,J=7Hz)

NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi): 8.24(d,1H,J=5Hz),7.06(d,1H.J=5Hz),4.00

(cuin t, 1H. J = 3Hz) , 2.75(s. 3H) , 2. 86- 1. 96

(b,6H) NMR (400MHz, CDC «3, 8 verdi): 8.15(d, 1H,J = 5Hz) .7. 01 (d: 1H. Ji5Hz),3.40 (q. 2H. J = 8Hz) , 2. 66(s,3H):i.48(t,3H.J = 8Hz) NMR (90MHz, CDC fi3, 8 verdi): 8.14(d. 1H.J = 5Hz),6.67(d,lH, J = 5Hz) ,4. 10 (s.3H),3.00( i.2H.J = 8Hz),2.20~ 1. 7 0(ra, 2H) . 1 - 08 (t,3H,J=8Hz) NMR (9 0MHz, CDC C 3, 8 verdi) : 8. 23(d,1H,J = 5Hz),7 . 02 (d,1H,J = 5Hz),4.88 (s.2H),3.57(s,3H),2.70(s,3H) NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi): 3. 10 (d, 1H, J = 5Hz) . 7 . 10 ~6. 60 U. 2H) . 6. 46 (dd,1H,J = i 5 H 2,1Hz),2.55(s.3H),1.99(dd.3H, J = 6Hz, 1 Hz) NMR (400MHz, CDC fi3, 5 verdi): 8. 34 -8.02 (ar, 3H) .7.64 - 7.36U,3H),7.03 (d,1H,J=5Hz),2.64(s.3H) NMR (400MHz, CDC fi3, 8 verdi): 8.04(d.lH.J = 5Hz).6.92 (d.1H,J = 5H2),3.50-3.00U. lH),2.52(B,3H),2.24 - 1.46 (m,3H) NMR (400MHz, CDC f3, 8 verdi): 6. 90(111, s), 2. 98(211, t, J=8llz), 2. 66X3H. s), 2.65 (311, s), 1. 94- 1. 85 (211, m), 1. 037 (3H, t, J = 8llz)

NMR (400MHz, CDC fi3, 8 verdi): 6. 84 (1H, s), 2.66(311,s), 2.58(311,s), 2.21-2.15 (lll.m), 1. 26- 1. 22 (211, m), 1. 12-1. 0? (211, m)

Undereksempel 13

2- n- butyl- l-[( 5'- klor- 2'- cvanobifenyl- 4- yl) metyl]-benzimidazol

522 g 2-n-butylbenzimidazol ble oppløst i 10 ml dimetylformamid og dråpevis tilsatt til 130 g natriumhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og 920 mg 2-(4-brommetylfenyl)-4-klorbenzonitril oppløst i 10 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og vann og etylacetat ble tilsatt resten. Den organiske fase ble separert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble renset ved hjelp kolonnekromatografi (kloroform : etanol = 98 : 2) (utbytte : 1,12 g)

NMR (90MHz, CDC fl3, 8 verdi):

7. 82 ~S. 95 (.n, 11H) . 5. 38 (s , 2H) , 2. 83 u. 2H . J = 7Hz),2.00 ~1. 15U.2H) ,0.92(t.3H. J = 7Hz) Undereksempel 14 3- r( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyl1- 2- etvl- 3H- imidazo( 4, 5- b)-pvridin 735 mg 2-etylimidazo(4,5-b)pyridin ble oppløst i 15 ml dimetylformamid og dråpevis tilsatt til 220 mg natriumhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og 1,4 g 2-(4-brommetylfenyl)benzonitril oppløst i 15 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og vann og etylacetat ble tilsatt til resten. Den organiske fase ble separert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi og eluering ble gjennomført ved gradvis å endre elueringsmidlet fra 2 % etanol-98 % kloroform til 5 % etanol-95 % kloroform for å separere regioisomerer. Den første eluerte fraksjon var den tilsiktede i overskriften nevnte forbindelse (utbytte: 800 mg)

NMR (90MHz, CDC fl3, 8 verdi): 8.34 (dd.1H,J = lHz,5Hz),8.02(dd,IK. J = lHz, 8Hz) .7.78 ~6.95(m.9H) ,5.55(s,2H) .2.87 (q,2H.J=7Kz),1.42(t,3H.J=7Hz)

Den deretter eluerte fraksjon var 1-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-2-etyl-lH-imidazo(4,5-b)pyridin (utbytte: 200 mg)

NMR (90MHz, CDC t3, 8 verdi): 3.53(dd, 1H, J=lHz,5Hz) ,7.82~6.90U. 10K) ,

5.41 (s.2H),2.93(q,2H,J=7Hz),1.47(t,3H,J.

7Hz)

Den tredje eluerte fraksjon var 4-[(2-'-cyano-bifenyl-4-yl)-metyl]-2-etyl-4H-imidazo(4,5-b)pyridin

(utbytte: 570 g)

NMR (90MHz, CDC fi3, 8 verdi): 8.07 Cd.1H.J = 7Hz).7.82 ~7.26 (a.9H).7.02 (dd. 1H,J = 7Hz.7Hz), 5. 38 (s , 2H) , 3 . 09 (q , 2H,J = 7Hz), 1.49(t.3H,J = 7Hz)

Strukturene av regioisomerene ble bestemt ved å måle NOE (nukleær overhouser-effekt).

Undereksempel 15

( a) 2- n- butyl- 1-[( 2'- cvanobifenvl- 4- yl) metyl]- lH- imidazo-( 4, 5- c) pyridin og ( b) 2- n- butyl- 3-[( 2'- cyanobifenyl- 4- yl)-metyl]- 3H- imidazo( 4, 5- c) pyridin

6,0 g (0,37 M) 2-n-butylimidazo(4,5-c)pyridin og 10 g (0,037 M) 2-(4-brommetylfenyl)benzonitril ble suspendert i 50 ml dimetylformamid og 1,6 g (0,040 M) natriumhydrid ble tilsatt på en gang ved romtemperatur under omrøring. 30 min. etter tilsetningen ble vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum og resten renset ved hjelp av silikagelkromatografi. Den først eluerte fraksjon var 2-n-butyl-3[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-3H-imidazo(4,5-c)pyridin (utbytte 160 mg, brun oljeaktig substans) og den deretter eluerte fraksjon var 2-n-butyl-1-[(2'-cyanobifenyl4-yl)metyl]-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin (utbytte 200 mg, brun oljeaktig substans).

(a) NMR (90MHz, CDC fi3, 5 verdi):

8. 60 (s, 1H) ,8.38 (d, 1H,J=5Hz) .7.82-7.00 (m,9H) ,5.46(s.2H) .2.92U.2H, J = 7llz) .2.08

- 1.30 (a,4H),0.96(t.3H.J = 7Hz)

(b) NMR (90MHz, CDC {3, 8 verdi):

9. 04 (s . 1H) , 8. 32 (d , 1H, J = 5Hz) , 7. 80- 7 .00

(n.9H) ,5.40 (s.2H) ,2.90 (t. 2H, J = 7H.z) ,2.07 ~1.20(m.4H),0.96(t,3H, J = 7Hz)

Undereksempel 16

De følgende forbindelser som er anvendbare som et utgangsmaterial for syntese av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i undereksemplene 13 til 15.

De kjemiske strukturformler for de nevnte forbindelser skal beskrives i det følgende.

NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi): 7. 85 - 7. 62 (ar, 1H) .7.45 -6. 85 (n. 10H) , 5. 40 (s,2H).3.75 (s.3H),2.86(t.2H.J = 7Hz),2.02 - 1. 10 (ra,4H),0.92 (t,3H.J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi): 3. 34 (dei, 1H. J= 1 Hz. 5Hz) , 8. 01 (dd, 1H, J=I112-, 8 U z) .7.78 ~7.06(m,9H) ,5.56 (s.2H) ,2.33 (t, 2H, J = 7Hz) , 2.00 - 1.56 U.2H) . 1.54 - 1.05 (tr., 4H) , 0. 87 (t. 3H . J = 7llz)

NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi): 7.S6-7.00U. 11H) .5.40 (s,2H) .2.86 (t.2H. J = 7Hz).2.03 ~i.15U.4H) ,0.93(t,3H. J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi):

8.33 (dd,1H,J=lHz.5Hz) ,8.01(dd,1H,J = lHz, 3Hz) ,7.74 ~7.05(b.8H).5.56 (s.2H),2.83 (t, 2H.J = 7Hz),2.00~l.l5(m,4H),0.92(t,3H.J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC {3, 8 verdi): S. 34 (dei, 1H ,'J= 1Hz , 5Hz) ,3. 02 (eid, 1H, J = 1H z . 8Hz) , 7. 72 ~7.05(m, 8H) , 5. 56 (s . 2H) , 2. 84 (t. 2H, J=7Hz) . 2. 00- 1. 17 (m, 4H) , 0. 92 (t, 3H, J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC J3, 5 verdi): 8.34(dd.1H.J = lHz.5Hz),8.01 (dd, 1H.J = lHz. 8 H z) .7.75 ~7. 05 (m. 6H) ,7.00 ~6.82(m,2H), 5.56(s.2H),3.87 (s.3H),2.35(t.2H.J = 7Hz). 2.02~1.15(m.4H),0.93(t,3H,J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC fi3, 8 verdi):

7. 83 -7. 35 (ia. 4 H) , 7. 33 ~6.98(m.5H).6.93 ~6.77(m.2H),5.40(s,2H) ,3.87(s,3K) ,2.87 (t, 2H,J = 8Hz),2.06 - 1.22 (m,4H),0.94(t,3H, j=7Hz)

NMR (90MHz, CDC fi3, 8 verdi): 8.34Cdd.lH.J=IHz.5Hz).8.02(dd.1H.J=lHz. 8Hz) ,7.75 ~7.12(ra. 8H) ,5.57(s, 2H) , 2.82 (t, 2H.J = 7Hz). 2.10 ~1.62(m.2H).1.02(t,3H.J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi): 8.34(dd.lH.J=lHz,5Hz).8.01Cdd.lH.J=lHz, 8Hz) ,7.80 ~7.00(m,8H) ,5.56 (s.2H) .2.82 (t. 2H. J = 7Hz) . 2. 12~1.58(m.2H) . 1.02(t,3H. J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC C3, 5 verdi):

7. 35 - 7. 00 U. 12H) ,5.39 (s.2H) .'2.84 (t,2H, J = 7Hz) ,2.04 ~1.20(m,4H).0.92(t,3H, J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC C3, 5 verdi):

7. 80 - 6.70 (ra, 11 H) ,5.36 (s,2H) ,2.35 U.2H, J = 7Hz) .2.04 ~1.20(m,4K).0.95(t,3H,J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC l3/ 6 verdi):

7.80~6.70(m.11H).5.32(s.2H),2.86 (t,2H. J=7Hz),2.04 ~1.24(m.4H),0.96(t,3H,J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC fi3, 5 verdi):

3.30(dd,1H.J = 5Hz, 1Hz),7.98 (dd,1H,J = 3Hz, 1 Hz) ,7.78 ~7.04dn.9H) ,5.54(s,2H) ,2.86 (t.2H.J = 7Hz),2.02 ~ 1.22 (m,4H),0.94(t, 3H, J = 7Hz)

NMROOHHz, COC B. 3 , <5 verdi): 8.28(dd.lH,J=5Hz,lHz).7.96(dd.lH,J=8Hz. 1 Hz),7.50 ~ 6.96 (m,8H),5.52(s,2H),3.76 (s,3H),2.84(t,2H,J = 7Hz),2.04~1.16(m.4H), 0. 92 (t,3H.J=7Hz) • nhr(90MHz, CDC je 3 , overdi): 8.30(dd,1H,J = 5Hz,1Hz),7.96 (dd,1H,J = 3Hz, lHz),7.80 ~7.08(m,9H),5.54(s,2H),2.84 (t.2H.J=7Hz),2.10 ~1.66(m,2H),1.04(t, 3H , J = 7Hz)

NHR (90MH.Z. CDC£ 3 , <5Verdi): 7. 84 ~ 7.60 (m.1H).7.52 ~6.98U,10H),5.36 (s,2H) ,3.84(s,3H),2.83(t,2H,J = 7Hz),2.04 ~1.20(m,4H) ,0.95(t,3H, J = 7Hz)

" moOHHz. CDC* , . 6 verdi): 8-«(«.lH.J-5Hz.lHz).8.07~7 .01U,10H), 5-«(s-2H).2.S0(t.2H,j-7Hz)12.04~i.10 («. 4H).0.93(t.3H,J = 7Hz)

- NMR (90MHz. CDC i 3 , 6 verdi): 8. 16 (d . 1H. J = 5Hz) ,7.80 ~7.06(m,8H),7.00 (ei. 1H. J = 5Hz) ,5.54(s.2H) ,2.85(t.2H, J = 7Hz) , 2.70(s,3H).2.04 ~1.60 (m.2H). 1.02 (t,3H , J=7Hz)

■ NMR (90.1Hz, COC i - , 5 verdi): 8. 16(d. 1H,J = 5Kz),7.76 ~7.08 (m,8H),7.00 (d,lH.J=5Hz).5.54(s,2H).2.88(q.2H.J=7Hz), 2.72(s.3H), 1.40(t,3H.J = 7Hz)

<:> Nf1R(90HHz. CDC£ 3 , 6 verdi): 8.17(d,1H.J = 5Hz).7.80 ~7 .10 (m,8H).7.02 (d.1H,J = 5Hz),5.52 (s.2H).2.72(s,3H),2.63 (s.3H) • NMR(90HHz, CDC i 3 . ° verdi): 3. 16 (d, 1H. J=5Hz) , 7. 80 ~7 . 08 (n. 8H) , 7 . 00 (d,lH,J=5Hz),5.52(s,2H),2.86(t,2H,J=6Hz), 1.96-1.l6U,4H).0.92(t,3H,J = 6Hz) - NMR (90MHz , CDC i z , <? verdi): 8. 23 (d, 1H. J = 5Hz) , 7. 80 ~6. 99 (<n, 14H) .5.60 (s.2H).2.76(s,3H) ■ NMROOMHz. CDC l i , 6 verdi): 3.12(d,lH,J = 5Hz),7.80 ~7.10U.8H),6.94 (d, 1H, J = 5Hz) .5.62(s.2H) .2-64 (s.3H)2.36~ 2. 14 (ra, 1H) , 1. 40 — 0.90 (m, 4H) - NMR (90MHz , CDC l z . 6 verdi): 8.l6(d.lH.J = 5Hz).7.80 ~7.06U.8H).6.98 (d.lH.J = 5Hz),5.56(s.2H).3.44~2.90U,l.il). 2.70U.3H) ,2.40 ~1.40U.8H) • NMR (90MHz, CDC S. z , 3 verdi) : 8. 22 (d, 1H, J = 5Hz) . 7.80 ~7 . 12 U, 8H) , 7 . 03 (d.1H,J=5Hz),5.54(s.2H).3.08 (t,2H.J=5Hz), 2.89U.2H. J = 6Hz) ,2.10' -1.70 U.2H) , 1.38 (t.3H, J = 6Hz) , 1.06U.3H, J = 6Hz) • NMR (90MHz, CDC i z , o verdi): 8.13(d . IH . J = 5Hz) .7.80 ~ 6.94 (».SH).5.43 (s,2H) ,3.80 ~3.40(h.1H) . 2. 74 (s, 3H) ,2.66 ~1.83(ra,5H) • NMR (90MHz, CDC i- z , <5 verdi): 8. 18 Cd . 1H, J = 5Hz) ,7.80 ~7 .10 U. 8H) , 7 . 01 (d. 1H. J = 5Hz) .5.57(s. 2H) .3. 10-2.80 (m. 1H) . 2.72(s.3H).2.04 - 1.60 (m,2H).1.34(d,3H, J = 6Hz).0.84 (t,3H,J = 6Hz) - NMR (90MHz. CDC 1 2 , 5 verdi): 8.18(d,lH,J = 5Hz),7.80 ~7.10(m,8H),7.02 (d. 1H,J=5Hz),5.56(s,2H),2. 76 (d,2H,J = 6Hz), 2.40~1.08(a, 1H) , 1.00(d,6H) • NMR (90MHz, CDC i 3 . «verdi): 8.20(d. 1H.J = 5Hz).7.84 ~6.90(ra,9H),5.57 (s.2H) .3.40 ~3.00(«. 1H) ,2.70(s.3H) , 1.37 (s.6H. J = 7Hz) - NMROOMHz, CDC i 3 . <5 verdi): 8.38(d,lH.J=2Hz).8.13(d.lH.J=2Hz),7.82 ~7.l0(m.8H).5.51(s.2H).2.87(q.2H.J = 7Hz), 1.41 (t.3H.J = 7Hz) • NMR (90MHz. CDC 2 j , o verdi): 8. 13(d,1H,J = 5Hz),7.30 ~7.08U,8H),6.68 (d,1H,J = 6Hz),5.52 (s.2H).4.10(s,3H) , 2.80 (t.2H.J = 6Hz).2.10 ~ 1.64 (ra.2H),1.01(t, 3H,J=6Hz) • NMR(90MHz, CDC i 3 , o verdi): 3.28(d,lH.J = 6Hz),7.80 ~7.20(m.3H) .7.06 (d.1H.J = 6Hz),5.68 (s,2H),4.69 (s.2H),3.40 (s,3H),2.72(s,3H) • NMR (90MHz, CDC i 3 , 6 verdi): 8.17(d.1H.J=5Hz).7.84 ~7.28U,8H),7.00 (d. 1H. J = 5Hz.) , 6. I6(q, 1H, J = 8Hz) . 2.80(t, 2K, J = 6Hz) ,2.69(s,3H) ,2. 17(d,3H. J--8Hz) .2.00 ~ 1. 60(ra, 2H),0.98(t.3H.J = 6Hz) • NMR (90MHz. CDC £ 3 , -verdi): 8.l5(d,lH.J = 5Hz),7.74(dci,lH,J = 3Hz,lHz), 7. 61 (td. 1H, J = 8Hz . 1Hz) , 7. 51 -7.39 U, 6H) , 6.99(d. lH.J-5Hz).5.46 (s.2H),3.40 (q.2H.J = 7Hz).2.65(s,3H),1.45 (t,3H,J = 7Hz) • NMR (90MHz , CDC £ 3 . 6 verdi): 8.15(d,1H,J = 5Hz).7.74 (d,1H,J = 8Hz),7.61 (td, 1H,J = 8Hz.1Hz).7.51 ~ 7.39(m,6H),7.00 (d. 1 H.J = 5Hz),5.46 (s.2H).2.80(s.3H) ,2.65 (s,3H) • NMR (90MHz, CDC sl z , <5 verdi): 7.96(d.1H,J = 8Hz),7.80 -7 . 07 (m, 9H) , 5. 51 (s,2H),2.83(q.2H,J=8Hz),1.40(t,3H,J=8Hz) ■ NMR(90MHz, CDC £ 3 . 6 verdi): 8.20(d,1H.J = 5Hz).7.72 -7.05 <■.7H).7.03 (d, 1H,J = 5Hz),5.55 (s,2H).2.83(t,2H,J = 7Kz) , 2.69 (s, 3H) , 2. 02 - 1.60 (m. 2H) , 1.00(1. 3H. J= 7Hz) • NMR(90MHz, CDC i 3 , o verdi): 8. 17(d,1H.J = 1Hz),7.85 — 7.05 (m,9H),5.53 (s,2H),2.81 (t,2H,J = 7Hz),2.47(s,3H) , 2.08 ~!.6lU.2H),1.01(t,3H,J = 7Hz) • NrtROOMHz. CDC & 3 , <5 verdi): 8.26(s.lH) ,7.78~7.05U.9H),5.51(s,2H) . 2.83(t.2l!.J = 7llz) .2.71(s,3l!) .2. 03 - 1.57 (m. 2H). l.OOCt.3H.J = 7Hz) • NMR (400MI1 z. CUC13. 3 verdi) : 7. 75(111, dd. J = 8llz. lllz). 7. 63 (111. id, J = 811 z. lllz). 7. 49(211. d. J = 8llz). 7. 46(111. dd. J = 8llz. lllz). 7.43 (111. td. J=811 z. lllz). 7. 30(211. d. J = 8llz). 6. 88(111. s), 5.64(211.s). 2.59(611,s), 1. 93~ 1. 86 (111. m). 1.19-1. 15(211. m). 1. 03~0. 98(211. m) • NMR (400MHz. CUCI3. <3 verdi) : 7. 75 (111. dd, J = 8llz. lllz), 7. G2(JII. id. J = 8llz. lllz). 7. 49-7. 41 (411. m). 7. 23(211. d. J = 8llz). 6. 91(111, s). 5. 54(211. s). 2. 78<2II. l. J = 8llz). 2. 64 (311. s), 2. GO (311. s). 1. 82- 1. 73 (211. in). 0. 98(311. l. J = 8llz)

Undereksempel 17

( 1) 4- klor- 2, 3- diaminopvridin

3,6 g 2-amino-4-klor-3-nitropyridin ble tilsatt til 21 ml metanol og 24 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble kraftig omrørt. Pulverformet jern ble tilsatt i små porsjoner til blandingen. 10 min. etter fullført tilsetning ble blandingen helt ut i isblandet konsentrert vandig ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (CH2C12 : MeOH = 20 : 1 -» 10 : 1) for fremstilling av 2,6 g 4-klor-2,3-diaminopyridin som hvite purpuraktige krystaller.

NMR (90MHz, CDC {3, 6 verdi): 7.20(d,lH,J=5Hz),6.48(d,lH,J=5Hz),5.74 (bs,2H),4.87(bs,2H)

(2) 7- klor- 2- n- propyl- 3H- imidazo( 4, 5- b) pvridin

500 mg 4-klor-2,3-diaminopyridin ble oppløst i THF, og 860 mg disykloheksylkarbodiimid, 570 mg N-hydroksybenzotriazol og 0,4 ml n-smørsyre ble i rekkefølge tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og faststoffet ble fjernet ved filtrering. Faststoffet ble grundig vasket med etylacetat. Moder luten og vaskevæsken ble samlet, og løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (CH2C12 : MeOH =40 : 1). Faststoffet oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet under vakuum ble oppvarmet til 140°C. Temperaturen av faststoffet ble nedsatt til romtemperatur etter 30 min., og faststoffet ble fjernet ved hjelp av kolonnekromatografi (CH2C12 : MeOH = 20 : 1) for oppnåelse av 200 mg 7-klor-2-n-propyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin inneholdende noen forurensninger.

Eksempel A

7- klor- 2- n- propyl- 3-[( 2'- metoksvkarbonvlbifenvl- 4- yl)-metyl- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

200 mg av det i undereksempel 17 fremstilte 7-klor-2-n-propyl-3H-imidazo(4, 5-b)pyridin og 380 mg metyl-2 (4-brommetylfenyl)-benzoat ble oppløst i dimetylformamid, og 50 mg natriumhydrid ble tilsatt oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. og vann ble tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (benzen : etylacetat = 40 : 1 —> 20 : 1) for oppnåelse av det ønskede produkt som en fargeløs oljeaktig substans. Utbyttet var 140 mg. NMR (90MHz, CDC 53, 8 verdi):

8.23(d.lH,J=5Hz),7.82(dd.lH,J=3Hz.'Hz), 7. 51 (td, 1H. J = 8Hz, 1Hz) . 7. 40(td-, 1H, J = 8Hz. 1 Hz),7.30(dd,1H,J = 8Hz,1 Hz),7.27 - 7.23 U,3H),7. 16(d,2H,J = 8Hz),5.53(s,2H),3.5 i (s . 3H) , 2. 85 (t, 2H, J = 8Kz) , 1. 88 - 1. 78 U, 2H) . 1.00 (i,3H,J = 3Hz)

Undereks empe1 18

(1) 2- merkapto- 7- metyl- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

5 g kaliumhydroksyd oppløst i 30 ml etanol ble dråpevis tilsatt ved 20°C eller lavere til en oppløsning av 15 g 2,3-diamino-4-metylpyridin i 15 ml karbondisulfid og 60 ml metanol og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Vann og 7 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil og eddiksyre ble så tilsatt dertil for svak surgjøring av blandingen. Det utfelte faststoff ble isolert ved filtrering. Faststoffet ble vasket to ganger med en liten mengde metanol og deretter tørket og ga 12,3 g 2-merkapto-7-metyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin som et leireaktig faststoff.

NMR (400MHz, DMSO-d6) : 13.01 (bs,1H9,12.83(bs,1H),7.95(d,1H,J = 5Hz),6.94(d,1H,J=5Hz),2.36(s,3H)

(2) 7- metyl- 2- metvltio- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

130 mg natriumhydrid ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av 500 mg 2-merkapto-7-metyl-3H-imidazo-(4,5-b)pyridin i dimetylformamid. Blandingen ble omrørt i 10 min. og 0,21 ml jodmetan ble tilsatt dertil etterfulgt av omsetning i 30 min. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Det resulterende faststoff ble vasket med en liten mengde etylacetat og ga 210 mg 7-metyl-2-metyltio-3H-imidazo(4,5-b)pyridin som et slamgult faststoff.

Eksempel B

7- metyl- 2- metvltio- 3\( 2'- metoksvkarbonvlbifenyl- 4- yl)-metyl]- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

200 mg 7-metyl-2-metyltio-3H-imidazo(4,5-b)pyridin og 370 mg metyl-2-(4-brommetylfenyl)benzoat ble oppløst i dimetylformamid og 48 mg natriumhydrid ble tilsatt ved romtemperatur til oppløsningen under omrøring. Reaksjonen fikk fortsette i 30 min. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (benzen : etylacetat = 10 : 1 —> 3 : 2) for fremstilling av det ønskede produkt som en fargeløs oljeaktig substans. Utbyttet var 60 mg.

NMR (90MHz, CDC J3, 8 verdi): 8. 23 (d, 1H. J = 5llz) , 7. 82 (dd, 1H. J=8Hz. 1 Hz) . 7.51 (td,1H,J = 8Hz. 1Hz),7.40(td.lH.J = 8Hz. 1Hz) ,7.30(dd, 1H. J = 3Hz, 1Hz) .7.27 -7.23

C-n. 3H) , 7. 16 (d. 2H. J = 8Hz) . 5. 53(s, 2H) , 3. 61

(s,3H).2.85(t,2H,J = 8Hz),1.83~1.78(m,2H), 1.00(t.3H.J=8Hz)

Eksempel C

2- svklopropyl- 3- r ( 2'- metoksvkarbonylbifenvl- 4- vl) metvl1-7-metvl- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

1,64 g 2-syklopropyl-7-metyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin oppløst i 30 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til 400 mg natriumhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og 3,1 g metyl-2-(4-brommetylfenyl)benzoat oppløst i 20 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 min. og deretter avkjølt og en vandig ammonium-kloridoppløsning ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket tre ganger med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (kloroform : etanol = 99 : 1). Den først eluerte isomer var den i overskriften nevnte forbindelse (utbytte: 1,32 g)

NMR (90MHz, CDC H3, 8 verdi): 8.l6(d.lH,J = 5Hz),7.85 ~7.63 (m, 1H),7.56 ~7.10(m.lH),7.22(s,4H),6.98(d,lH,J = 5Hz), .5.62 (s,2H).3.60(s.3H),2.64(s,3H),2. 10-1. 80 U, 1H) , 1.30-0. 82 (m, 4H)

2-hydroksymetyl-3-[(2'-metoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-7-metyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin 50 ml (50 mmol) av en diklorometan-oppløsning av IM bortri-bromid ble tilsatt litt etter litt dråpevis til 100 ml av en diklorometan-oppløsning av 3,3 g (8,2 mmol) 3-[(2'-metoksy-karbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-metoksymetyl-7-metyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin, under omrøring og avkjøling med is. Blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Metanol ble tilsatt dråpevis til produktblandingen under omrøring og avkjøling med is, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble blandet med vann og nøytralisert med natriumbikarbonat. Resten ble svakt surgjort med eddiksyre og dekantert for å fjerne vannet. Metanol ble tilsatt resten og avdestillert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanolisopropyleter og ga 2,4 g av den ønskede forbindelse.

Eksempel D

De følgende forbindelser er fremstillbare ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i undereksemplene 17 til 19 og eksempler A til D.

NMR (90MHz, CDC {3, 5 verdi): 7. 80 - 6.85 (rn. 12H) , 5. 42 (s, 210 , 3.58(s . 311) . 2. 79 (t, 2H. J = 7Hz) , 1. 85 ~l.00(m,4H).0.86 (t, 3II, J = 7 H z)

NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi): 8.21 (d, 1H, J*5H2> ,7.90 -7.72U. 1H) ,7,53' ~6.94(s,3H) ,5.52 (s,2H) ,3.59 (s,3H) ,2.87 (<j,2H. J=8Hz) . 2. 69 (s, 3H) , 1.3S(t. 3H, J-8Hz)

NMR (90MHz, CDC *3, 8 verdi): 3.20(d.1H,J = 5Hz),7.93 — 7. 74(m,1H),7. 55 -6.90(m,8H) .5.53 <s.2H) .3.59 (s.3H) ,2.83 (t. 2H, J = 7Hz), 2.69(s , 31!) . 1.95 - 1. 56 (m, 2H) . 1.00O.3H. J = 7Hz)

NMR (90MHz, CDC «3, 8 verdi): 8. 20 (d. IK, J = 5Hz) ,7. 86 - 7 . 63 (ra, IK) , 7 . 57 ~6.92(m,8H) ,5.52 (s,2H) ,3.50 (s,3H) ,2.85 (L.2H, J = 7Hz) ,2.B9(s.3H) , 1.96-i. 14U.4H) , 0.91 (t,3H,J = 7 H z)

NMR (400MHz, CDC C3, 8 verdi): 8.21 (d. 1H. J = 5Hz) .7.80 (d. 111. J = 3Hz) .7.50 (t. 1H. J = 8Hz),7.39 (t. 1H. J = 8Hz).7.29(d. IK, J = 8Hz) .7. 23(d.2H.J = 8Hz),7.14(d,2H.J = 8Hz), 7.03(d. 1H. J = 5Hz) . 5.56 (s.2H) ,3.58(s. 3H) . 3.24~3. 13 (m. 1H) . 2.71 (s, 311) . 1. 36(d. 6H. J = 7Hz)

NMR (400MHz, CDC fi3, verdi): 8. 22(d.1H.J = 5Hz).7.81 (d.1H,J = 8Hz),7.50 (t, 1H. J = 8Hz).7.40 (t. 1H.J = 8Hz).7.30(d.1H. J=8Hz),7.24(d.2H.J=8Hz).7.18(d.2H,J=8Hz), 7.04(d,1H.J = 5Hz).5.51 (s,2H),3.61(s. 3H) , 2.68(s.3H),2.58(s,3H)

NMR (400MHz, CDC C3, 8 verdi): 8.15(d.lH,J=5Hz),7.79(d.lH.J=8Hz),7.49 (td,lH.J=8Hz.lHz).7.38(td,lH.J=8Hz.lHz). 7. 35 -7.29 (rn. 3H) .7.23(d. 1H. J = 8Hz) .8.99 (dd.2H.J = 5Hz, 1 Hz) .5.44 (s.2H),3.59(s.3H). 3.39U.2H. J = 8Hz) ,2.64 (s.3H) , 1.44 (t.3H,J = 8Hz)

NMR (400MHz, CDC C3, 8 verdi): 8. 28 Cd.1H,J = 5Hz).8.00(d.1H, J = 8Hz). 7. 75 (td,1H,J = 3Hz.1Hz) ,7.46(td,1H.J = 8Hz,1Hz), 7 . 38(d.1H.J = 8Hz).7.31 - 7. 11 (m,4H).7.05 (d. 1H.J = 5Hz).5.65 (s.2H),4.65(s,2H) ,3.60 (s,3H),3.38(s.3H),2.7l(s,3H)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 8. 23(111. d. J=5Hz). 7. 73(111. dd. J=8Hz. 1Hz).. 7.61 (1H. td. J=8Hz. lHz). 7. 48 (IK. td. J=8Hz. 1Hz). 7.40 (111. dd, J=8llz. lllz), 7. 28 (211, d. J=8llz). 7. 24 (211. d. J=8Hz). 7. 14(1H. d. J=5llz). 5. 64(211. s). 4. 73(211. s). 3. 56C3H. s). 2.59(3H.s)

NMR (400MHz, CDC fi3, 5 verdi): 7. 80(111, dd, J=8llz. lllz). 7. 51(111. td. J=811 z. lllz). 7. 39(111. td. J = 8Hz. lllz). 7. 31(111. dd. J = 8llz. lllz). 7. 23(211. d. J=8llz). 7. 15(211. d.J=8llz). 6. 90(111. s), 5. 51(211. s), 3. 59(311. s). 2. 77 (2H. t. J = 8llz). 2.64 (311. s), 2. 60(311. s), 1. 81-1. 72(211, m), 0.98(311. t. J=8llz)

NMR (400MHz, CDC fi3, 8 verdi): 7. 80(111. dd. J=8llz. lllz). 7. 50(111. td. J = 8llz. 1Hz). 7. 39(11!. td. J=8llz. lllz). 7. 31(111. dd. J=8llz. 1Hz). 7.24(211. d. J = 8llz). 7. 21(211. d. J = 8llz). 6. 87(111. s). 5. 60(211. s). 3. 60(311. s). 2. 58(611. s). 1.94-1.87 (lll.m). 1. 19-1. 15(211, m). 1. 02-0. 97 (211, m)

Eksempel 1

2- n- butvl- l-[( 5'- klor- 2'-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl- 4- vi)-metyl1benzimidazol

1,2 g 2-n-butyl-l-[(5'-klor-2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]benz-imidazol fremstilt i undereksempel 8, 910 g natriumazid og 750 mg ammoniumklorid ble oppvarmet under omrøring i 50 ml dimetylf ormamid som et reaks jonsløsningsmiddel ved en indre temperatur på 125°C i 50 timer. Etter avkjøling ble en fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning og etylacetat tilsatt for faseseparering og det ble derved oppnådd en vannholdig fase. Den vannholdige fase ble svakt surgjort med eddiksyre, ekstrahert med kloroform og vasket med vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og resten ble underkastet silikagelkromatografi (kloroform : etanol : eddiksyre = 98 : 2 : 0,2). En fraksjon av den tilsiktede i overskriften nevnte forbindelse ble konsentrert og deretter omkrystallisert fra etylacetat-isopropyleter-metanol). Utbyttet var 450 mg.

Smp (°C) : 152 _ 155

NMR (90MHz, CDC H3, 5 verdi): 7. 70 - 7.00 (m, 7H) , 7 . 06 (s , 4H) . 5. 50 (s . 2H) , 2.82U.2H. J = 7Hz) , 1.90 - 1. 00 (m . 4H) . 0. 87 (t.3H.J=7Hz)

Eksempel 2

2- etvl- 7- metvl- 3- r ( 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl- 4- vl) metvl] - 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

10 g (0,027 M) 3-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin, 5,3 g (0,081 M) natriumazid og 5,6 g (0,041 M) trietylaminhydroklorid ble suspendert i 70 ml N-metylpyrrolidon. Temperaturen av et oljebad ble hevet til 150 til 160°C i en periode på 20 minutter under omrøring med et røreverk. Temperaturen ble redusert til romtemeratur etter 6 timer og vann ble tilsatt. Blandingen ble vasket med etyl-acetat (50 ml x 3). Den vandige fase ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat (100 ml x 5). Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Den sortbrune oljeaktige substans som resten ble renset ved middeltrykk-kolonnekromatografi (Si02, ACOEt : EtOH = 40 : 1 -» 20 : 1 -» 10 : 1) . utbyttet var 11 g. Brun oljeaktig substans.

Denne oljeaktige substans ble oppløst i etylacetat og aktivert karbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 15 min. og deretter underkastet spontan filtrering (ingen tydelig avfarging kunne oppnås). Løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum og produktet ble krystallisert fra heksandiklor-metan. Utbyttet var 4,9 g. Produktet var en hvit krystall-masse.

NMR (90MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 8.19 (d. 1H,J=5Hz),7.89 ~7 . 41 U . 4H) .7.23 -6.91 (m.5l!) , 5. 53 (ra. 2H) ,2.86(q. 2H, J = 6Hz) 2. 59U.3H) . 1. 18U.3H, J = 6Hz)

Eksempel 3

7- metvl- 2- n- propvl- 3- r( 2'-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenyl- 4- yl)-metyl]- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

5,3 g 3-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-7-metyl-2-n-propyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin, 5,85 g natriumazid og 6,19 g trietylaminhydroklorid ble oppvarmet i 120 ml N-metylpyrrolidon som et reaksjonsløsningsmiddel ved en indre temperatur på 138°C i 8 timer under omrøring. Etter avkjøling ble en fortynnet vandig natriumhydroksyd-oppløsning og etylacetat tilsatt dertil for å bevirke faseseparering slik at det ble oppnådd en vannholdig fase. Den vannholdige fase ble svakt surgjort med eddikesyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat og ekstrakten ble vasket fire ganger med vann. Metanol ble tilsatt til den vaskede ekstrakt for å oppløse krystallene utfelt i den organiske fase, og den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den tørkede organiske fase ble konsentrert og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (kloroform : etanol : eddiksyre =97 : 3 : 0,2). En fraksjon av den tilsiktede i overskriften nevnte forbindelse ble konsentrert og omkrystallisert fra etanol. Utbyttet var 4,6 g. Smeltepunktet var 200 til 202°C.

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8. 14(d, 1H. J = 5Hz),7.87 ~7 . 32 (■,4H),7.18 ~6. 92 (m, 510 . 5. 49 1H) , 2. 78 (t,2K, J = 7Hz) 2.55(s.3H).1.94 ~ 1. 43U,2H) , 0. 92(t. 3H . J = 7Hz)

Eksempel 4

De følgende fremstillbare forbindelser ble syntetisert ved hjelp av fremgangsmåten i eksemplene 1 til 3. Navn, kjemiske strukturformler og fysikalske konstanter av de syntetiserbare forbindelser skal anføres i det etterfølgende.

(1) 2- n- butvl- l-{\ 2 '- metoksv- 6'-( lH- tetrazol- 5- vl)-bi fenyl- 4- yl1metyl} benz imidazol

Smp (°C): 230,5 ~ 233

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 7. 65~7.00(m.7H).6.98 Cs.4H).5.45(s.2H) . 3.7l(s.3lO,2.78(i.2H. j = 7Hz) , 1.35-1.05 (».4H) . 0. 87(t. 3H, J = 7Kz)

(2) 2- n- pentvl- 3-{ 12 '-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl- 4- vllmetvl}-3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 158 ~ 161

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8. 29 (eid, 1H. J = 5Hz) , 7 . 99 (dd, 1H , J = 1 Hz , 8Hz), 7.80~7.35(m,4H),7.24(dd,lH,J = 5Hz,8Hz). 7.06(s.4H),5.51(s.2H),2.81(t.2H,J=8Hz), 1.90 ~1.00 Cm,6H),0.83 C t.3H.J = 7Hz) (3) 2- n- butvl- l- ff4'- klor- 2( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4-yl] metyl} benzimidazol

Smp (°C): 202 ~ 204 NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 7. 78 -6. 95 (m, 711) .7.03 (s.4H), 5.4 9 (s.2H) . 2.82(t.2H.J=7Hz),1.90 ~ 1.00 (m.4K).0.86 (t, 311. J = 7 H z)

(4) 2- n- butvl^ 5- metoksv- l- f\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- vll-metyl) benzimidazol

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 7.79~7.43(m,4H) ,7.37 (d,lH,J = 9Hz) .7.14 (d.1H.J = 3Hz).7.07 (s,4H),6.81(dd.1H,J = 9Hz, 3Hz).5.45(s,2H).3.77(s,3H).2.78(t,2H.J= 6Hz) , 1.85 ~1. 10 (m. 4H) .0.86(1.311, J = 6Hz)

(5) 2- n- butvl- 4- karbamovl- l-(\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yl] metyl} benz imidazol

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 7. 95 -6. 34 U. 11H) .5.53 (s.2H) .2.90 (t.2H. J=6Hz) ,1.93 -1. 13 (m.4H) .0.87(1.311. J = 6Hz)

(6) 2- n- butvl- 3-{\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl- 4- vll- metvll-3H- imidazo( 4, 5- b)- pyridin

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8.34(dd,1H,J = 5Hz,1 Hz) , 8.02(dd,1H,J = 8Hz, 1 Hz) ,7.81 -7. 41 (m, 4H) .7. 27 (dd. 1H. J = 5Hz, 8Hz),7.07(s,4H).5.55(s,2H).2.82(t.2H,J= 6Hz) .1.90 ~1.13(m,4H) ,0.87(t.3H, J = 6Hz)

(7) 2- n- butyl- l-{[ 5'- metoksv- 2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenvl-4- yl] metyl} benz imidazol

Smp (°C): 140 ~ 143

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 7. 66-7.30 U, 311) , 7. 25 - 6. 80 (ra, 8H) , 5 . 47 (s,2H),3.84(s,3H),2.82(t,2H,J=7Hz),1.90 - 1.05(m,4H).0.87(t,3H,J = 7Hz)

(8) 3-{ f 5'- klor- 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vl1metvl>-2- n.- propyl- 3- H- imidazo ( 4, 5- b) pvridin

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 3.29(dd,lH.J=lHz,5Hz),3.00(dd,lH,J=lHz, 8Hz),7.75 ~7.30(ra,3H),7.25(dd.lH,J = 5Hz, "8Hz),7.09(s.4H),5.52(s.2H),2.79(t.2H.J= 7 Hz), 1.95 ~1.45(m,2H) ,0.93(t.3H, J = 7Hz) (9) 3-{ r4'- klor- 2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenvl- 4- vllmetvl>-2- n- propyl- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 180 - 183

NMR (90MHz, DMSO-dg, 5 verdi): 8.29(dd.1H,J-lHz.SHz),7.99(dd,1H,J=lHz, 8Hz).7.80 -7.37(«.3H).7.25(dd. lH.J«5Hz. 8Hz),7.06(s.4H),5.5l(s.2H).2.79U.2H,J-7Kz).1.95 ~1.42(«.2H) .0.92(t.3H. J«7Hz)

(10) 2- n- butvl- 3-( f2•-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vl1metvi)-3H- imi^* g" ( 4f 5- c) pvridin- ainmoniumsalt

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8.8S(s.lH) ,8.27(d. 1H. J»SHz) ..7.75-7.25 (»,5H),7.19 ~6.84(«.4H) ,5.50(s.2H) .2.86 (t.2H.J = 6Hz) .1.92 ~1.08(n.4H).0.85(t.3H. J=6Hz)

(11) 2- n- propyl- l- f\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vl1metvl}-1H- imidazo( 4. 5- b) pvridin

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8. 31(dd,1H,J = lHz,5Hz),7.88 (dd,1H,J=lHz, 8Hz).7.76 ~7.32(n,2H),7.16(dd,lH,J = 5Hz, 8Hz).7.06 (s,4H),5.53 (s,2H),2.88(t,2H,J = 6Hz), 1.90 ~1.16 (m.2H),0.92(t,3H, J = 6Hz)

(12) 2, 7- dimetvl- 3-{ f2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vl)-metyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pvridin- ammoniumsalt

NMR (90MHz,' DMSO-d6, .8 verdi) : 8.12(d,1H,J = 5Hz),7.64 ~7.24 (m,4H),7. 10 -6.96 (m, 5H) ,5. 44 (s, 2H) , 2.55(s,3H) ,2.53 (s,3H)

(13) 2- n- butvl- 7- metvl- 3- f\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4-vllmetyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin- ammoniumsalt

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 3. 14 (d,1H,J = 5Hz).7.60 ~7.20 U,4H),7 . 16 ~6.80(m,5H) ,5.46(s,2H) , 2 .-84 (t, 2H , J = 7 Hz) , 2.60(s,2H,J = 7Hz), 1.84 ~ 1.10 (m.4H).0.96 (t,3H,J = 6Hz)

(14) 7- metvl- 2- fenvl- 3-(\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yl] metyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin- ammoniumsalt

NMR (90MHz, CDC {3, 8 verdi): 8.22(d.lH,J = 5Hz),7.80 ~7.30(m,9H),7.16 (d.1H.J = 5Hz),7.04 ~ 6.80 U,4H),5.56(s,2H), 2.65(s,3H)

(15) 2- syklopropyl- 7- metvl- 3- f\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yl] metyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pvridin- ammoniumsalt

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8.06(d,lH,J = 5Hz),7.60 ~ 7.16 U.4H),7. 12 ~6.88U,5H) ,5.54 (s,2H) ,2.50 (s,3H) ,2.40 -2.04U, lH) , 1.08(d.4H, J=6Hz)

(16) 2- svklopentvl- 7- metyl- 3-{ f 2'-( 1H- 1etrazo1- 5- vi) bi fenyl-4- yllmetyl}- 3H- imidazo ( 4 , 5- b) pyridin- ammoniumsalt

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8. 08 Cd. 1H, J = 5Hz) ,7.70 ~7.20U.4H) ,7.10 ~6.80U,5H) . 5. 50 (s. 2H) , 3. 50~3. 04 (m, 1H) , 2.56(s,3H) ,2.10 ~1.40U.8H) (17) 2- etvl- 7- n- propyl- 3-{\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yllmetyl>- 3H- imidazo ( 4 , 5- b) pyridin- airgrioniumsalt

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8.16(d,1H,J = 5Hz),7.68 ~7.18(n,4H),7. 10 ~6.90U.5H),5.44(s,2H) , 3.10-2. 60 U, 4H) , 2.0 ~1.60U.2H) ,l.l8(t,3H, J = 6Hz) ,0.96(t, 3H.J=6Hz)

(18) 2- svklobutvl- 7- metvl- 3-{\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yl] metyl)- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin- ammoniumsalt

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8.14(d.1H.J«5Hz).7.64 ~7.20( m,4H),7. 16 ~6.84(s,5H) ,5.38(s. 2H) , 3.90 - 3. 60 (m, 1H) 2.60(s.3H) ,2.55 ~1.80(n.6H) (19) ( ±) 7- metvl- 2-( 1- metvlpropvl)- 3- ff2'-( lH- tetrazol- 5- vl)-bifenyl- 4- yl] metyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin- ammoniumsalt

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8. 14(d.1H.J = 5Hz),7.64 ~7.24(a,4H),7. 12 ~6.86(rn.5H) ,5.50(s,2H) ,3.22~2.84 (m, 1H) , 2.58(s.3H),1.96 ~1.42 («.2H),1.21 (d.3H, J=6Hz),0.76(t,3H.J=6Hz)

(20) 7- metyl- 2-( 2- metvlpropyl)- 3- f r 2'-( 1H- tetrazol- 5- yl)-bifenyl- 4- yl] metyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin- ammoniumsalt

NMR (90MHz,DMSO-d6, 8 verdi):

8. 15 Cd . 1H, J = 5Hz) ,7.64 ~ 7 . 26 (rn, 4H) , 7 . 16 ~ 6.86(m.5H).5.48 (s,2H),2.7 4(d.2H,J = 6Hz), 2.60(s,3H).2.38 ~2.00 (m,1H),3.96(d.6H)

(21) 2, 7- dietvl- 3- f r2 ' - ( lH- tetrazol- 5- vl) bif envl- 4- vnmetvl) - 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin- ammoniumsalt

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8. 18<d.1H,J=5Hz),7.62 ~7.20(m,4H),7. 14 ~6.96(m,5H) ,5.46 (s,2H) ,3.00 (q,2H,J = 5Hz), 2.86(q,2H,J = 6Hz), 1.36 (t,3H,J = 6Hz),1.32 (t, 3H,J=6Hz)

(22) 2- n- butvl- l-{ \ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vllmetvl)-benzimidazol

Smp (°C): 232 ~ 235

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi):

7.80~7.34(b,6H).7.33 ~ 6. 95 (m. 2H) , 7 . 05 (s.4H).5.48(s.2H).2.82(t.2H.J=7Hz),1.93 ~1.08(m.4H) , 0.88(t, 3H, J=7Hz)

(23) 2- n- butvl- 4- metvl- l- ff2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4-v11- metyl} benz imidaz o1- ammon iums a 11

NMR (90MHz, DMSO-dg, 8 verdi) : 7.79 — 7.41 Cm, 4H) . 7.39 ~6/87 Cm, 7H) ,5.50 (s,2H),2.82(t,2H,J = 7Hz),2.54(s. 3H) , 1.86 ~1.20U,4H) , 0 . 88 C t, 3H , J = 7Hz)

(24) 2- n- butvl- 5- £luor- l-( f 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yl] metvl>benzimidazol

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi):

7.75-7.27 (m,6H) ,7. 19 - 6. 87 (m, 5H) , 5. 49 (s.2H),2.81(t,2H.J = 7Hz),1.85~i.l3(m.4H), 0.86(t,3H,J=7Hz)

(25) 2- n- butvl- 5- £luor- 3- f\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- vilmetyl) benzimidazol

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi):

7.57~7.30(n,6H) ,7.25 - 6. 87 (a . 5H) , 5 . 49 (s , 2H) , 2. 78 (t, 2H. J = 7Hz) , 1. 87- 1. 11 (m, 4H) , 0.84(t,3H,J=7Hz)

(26) 2- n- butvl- 3-( f4'- klor- 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl-4- vl] metyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 161 ~ 163

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8.28(dd,1H,J=lHz,5Hz),7.99(dd.1H.J=lHz, 3Hz) .7.82 - 7.35 (m. 3H) , 7. 24 (dd, 1H, J = 5Hz,

8Hz) , 7.07 (s, 4H) , 5. 51(s,2K) , 2. 81 (t,2H,J =

3Hz) ,.1.90 - 1. 00 (m. 4H) , 0.85(t. 3H. J = 7Hz)

(27) 2- etvl- 3-{ f 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- yllmetyl)- 3H-imidazo( 4, 5- b) pyridin Smp (°C): 142 ~ 145

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8.34(dd,1H,J=lHz.5Hz),8.02(dd,1H,J=1 Hz, 8Hz) ,7.75 ~7.37(m,4H) ,7. 24 (dd, 1H, J = 5Hz, 8Hz),7.06.(s,4H),5.50(s,2H),2.83 (q,2H,J = 7Hz),1.25(t,3H,J=7Hz)

(28) 2- n- butvl- 3-{ f 5'- klor- 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yl1metyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8.29 (dd, 1H,J=lHz,5Hz),8.00 (dd,1H,J = 1 Hz, 8Hz) ,7.75 ~6.90(m,4H) ,7.09(s.4H) ,5.52 (s.2H),2.8l(t,2H,J = 7Hz).1.90~1.05(ra,4H), 0.86 (t,3H,J = 7Hz)

(29) 2- n- butvl- 3- f r 5'- metoksv- 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yl] metyl)- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8.29 (dd,1H,J=lHz,5Hz),7.99(dd, 1H, J = lHz, 8Hz).7.57 Cd.1H.J = 9Hz), 7. 33 - 6. 80 U,7H), 5.51 (s,.2K) ,3.35(s, 3H) . 2. 82 (t, 2H, J = 7Hz) , 1. 90 - 1.05 (m, 4H) , 0. 86 (t, 3H, J = 7Hz) (30) 2- n- butvl- 3-{[ 4'- metoksv- 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yllmetyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8.33(dd,lH,J=5Hz,lHz),8.03(dd,lH.J=8Hz, 1 Hz) ,7.59 ~6.80U,8H) . 5. 53 (s . 2H) ,3.86 (s,3H) ,2.85 (t,2H.J = 6Hz) , 1.93-1. 10 (m,4H) , 0.88(t,3H,J=6Hz)

(31) 2- n- propyl- 3-{\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vl1metvl)-3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 226 ~ 229,5

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8.30 (dd, 1H,J = 5Hz),8. 01(dd,1H,J = 8Hz,1Hz) , 7. 82~7. 37 (m, 4H) , 7. 26 (dd, 1H, J = 8Hz, 1Hz) , 7.09(s,3H),5.54 (s.2H),2.79(t,2H,J = 6Hz), 1. 95 - 1. 39 (m, 2H) , 0. 92 (t, 3H, J = 6Hz) (32) 2- n- propyl- 3-( f4'- metoksv- 2'-( lH- tetrazol- 5- vl)-bi fenyl- 4- vi1 metyl} benz imidazol

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 7.73~7.03(m.7H) ,7.00(s,4H) , 5 . 46 (s . 2H) , 3.83(s,3H).2.82(t,2H, J = 6Hz) .1.88-1.12 (m,4H).0.86(t,3H.J=6Hz)

(33) 2- n- butvl- l- f\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vl1metvl)-ben2imidazo( 4, 5- c) pvridin- ammoniumsalt

NMR (90MHz, DMS0-d6, 8 verdi): 8. 84 (s, 1H) ,8.21 (d. 1H. J = 5Hz) ,7.79-7.34 (m,5H),7.07(s,4H),5.57(s,2H),2.88(t,2H, J = 6Hz), 1.92 - 1.08 (m,4H).0.84(t,3H,J = 6Hz)

(34) 2- isopropyl- 7- metyl- 3-{\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenvl-4- yllmetyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin- ammoniumsalt

NMR (90MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 8. 14 Cd,1H,J = 5Hz).7.50 ~6.80(n,9H),5.48 (s,2H).4.90(bs.4H) ,3.42 ~ 3. 00 (m , 1H) , 2.56(s.3H),1.23 (d,6H,J=7Hz)

(35) 2- brom- 2- etvl- 3-{\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- yl]-metyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

NMR (90MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 8.38(d, 1H, J = 2Hz) , 8. 27 (d, 1H, J = 2Hz) , 7. 70-6.85(m,8H),5.48(s,2H),2.83(q, 2H, J = 7Hz), 1.24(t,3H,J=7Hz)

(36) 5- klor- 2- etvl- 7- metvl- 3-{[ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl4-yl] metyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp ,(°C): 258 (spaltning)

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8 . 07 (d . 1H, J=8Hz) ,7.70 ~7 . 35 (m, 4H) , 7 . 31 (d, 1H, J=3Hz) , 7. 07 (s, 4H) , 5. 46 (s, 2H) , 2. 81 (q,2H, J = 7Hz) , 1.24U.3H, J = 7Hz) (37) 3-{ f5'- klor- 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vllmetvl}- 7-metyl- 2- n- propyl- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C) : 157 ~ 159

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8.14(d, 1H, J = 8Hz),7.7 5 ~7 . 48(m, 3H),7.08 ~6.97(n,5H) ,5.49 (s.2H) , 2.78 (t,2H. J = 7Hz) , 2.55(s,3H),1.92 ~ 1.45 (m,2H),0.92(t,3H,J = 7Hz)

(38) 6- metvl- 2- n- propvl- 3-(\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yl] metyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 144 - 147

NMR (90MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 8.12(d.lH.J=lHz),7.88 ~ 7 . 26 Cm,5H),7.05 (s,4H).5.47(s.2H),2:77(t,2H,J=7Hz).0.9l (t,3H,J=7Hz)

(39) 6- klor- 7- metvl- 2- n- propyl- 3-(\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl)-bifenyl- 4- yllmetyl} 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 233 ~ 235

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8.27 (s, 1H) .7.75 -7.30U, 4H) ,7.05(s, 4H) , 5.48 Cs.2H) ,2.79(t.2H.J = 7Hz),2.58 (s,3H) , 1.93~1.45(m, 2H) . 0.92(t,3H,J = 7Hz)

(40) 7- metyl- 2- n- propvl- 3-{\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yll metyl)- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 130 ~ 135

NMR (90MHz, DMSO-d6, 5 verdi) : 8.11(d,lH,J=5Hz),7.60 ~6..88(m.8H) ,6.80 (d, lH,J = 5Hz).5.42(s, 4H) , 4.04(s.3H) , 2.76 (t.2H,J = 7Hz),1.96 ~1.50U,2H),0.92 (t,3H. J=7Hz)

(41) 2- metoksvmetvl- 7- metvl- 3-{\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl-4- yl] metyl)- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 127 - 135

NMR (90MHz, DMSO-d6, 6 verdi):

8.18(d.lH.J = 5Hz),7.60 ~6.94(m,9H).5.48 (s.2H).4.64(s.2H).3.28(s.3H).2. 60(s. 3H) (42) 7- metvl- 2- n- propyl- 3-{\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- yl] metyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin- ammoniumsalt

Smp (°C) : 118 ~ 130

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8.10(d.1H.J = 5Hz).7.68 ~7.36 (m,4H),7.32 ~6.92(o, 5H) , 6. 02 (q. 1H. J = 8Hz) . 2. 80 (t. 2H-. J = 6Hz).2.56(s,3H).2.06 (d,3H,J = 8Hz).1.96 ~1.50(m,2H) ,0.96(t,3H. J = 6Hz)

(43) 2- etvltio- 7- metvl- 3-{\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl-4- ynmetyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin- ammomiumsalt

Smp (°C) : 149 ~ 159

NMR (400MHz, CDC C3 + DMSO-d6, 5 verdi): 8.08(d,IB.J = 5Hz).7.68(dd.1H,J = 7Hz.1Hz) , 7. 48(td, 1H, J = 8Hz. 1Hz) , 7. 44~7.37 (■, 2H) , 7.19(d,2H.J = 8Hz) ,7.09(d.2H,J = 8Hz),6.99 (d, III, J = 5Hz), 4.97 (s,2H) 3. 38 (q. 2H, J = 7Hz) , 2.61 (s.3H),1.45(t,3K.J=7Hz)

(44) 7- metvl- 2- metvltio- 3- f\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl-4- yllmetyl}- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin- ammoniumsalt

Smp (°C): 150 ~ 175

NMR (400MHz, CDC «3 + DMSO-d6, 8 verdi): 8. 10(d, 1H, J = 5Hz) .7.66(dd.1H,J = 8Hz,1Hz). 7.S0-7.36U.3H) ,7.19(d.2H. J = 8Hz) .7. 14 (d.2H, J = 8Hz).7.00(d,1H.J-5Hz),5.36 (s.2H). 2.79(s.3H),2.62(s,3H)

Eksempel 5

3- f( 2'- karboksybifenyl- 4- yl) mety11- 2- svklopropyl- 7- metvl- 3H-imidazo( 4, 5- b) pyridin

40 ml etanol og 20 ml av en 10 % vandig natriumhydroksydopp-løsning ble tilsatt 1,32 g 2-syklopropyl-3-[(2'-metoksykar-bonylbifenyl-4-yl)metyl]-7-mety1-3H-imidazo(4,5-bjpyridin, oppnådd i fremstillingseksempel 19, og blandingen ble oppvarmet linder tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til 30 ml, avkjølt og nøytralisert med 2N saltsyre og eddiksyre, og utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra vandig etanol. Utbyttet var 1,03 g.

Smp (°C): 221 - 224

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 8.12(d.1H.J=5Hz) , 7.75 ~'7.2D(B,4H).7.26 (s,4H).7.04(d.1H.J=5Hz).5.63(s.2H),2.50(s,3fl),2.50 ~2.05(m. 1H) . 1.24 ~0.90 (m.4H)

De følgende fremstillbare forbindelser ble syntetisert ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5. Navn, kjemiske strukturformler og fysikalske konstanter av de syntetiserbare forbindelser beskrives i det følgende.

(1) 2- butyl- l-[( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metylIbenzimidazol

Smp (°C): 233 - 235

NMR (90MHz, DMSO-d6, 8 verdi) : 7.75~6.90(m. 12H),5.48(s.2H),2.82 (t.2H.

J = 7Hz).1.95 ~1 - 05(m.4H).0.84(t,3H.J = 7Hz)

(2) 3- r( 2 #- karboksvbifenvl- 4- vl) metvl1- 2- etvl- 7- metyl- 3H-imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 222 ~ 224

NMR (90MHz, DMS0-d6, 5 verdi): 8.16(d, 1H, J=5Hz),7.75 ~6.96(■,9H),5.52 (s.2H).2.86(q,2H,J = 7Hz), 2.57 (s,3H),1.27 (t.3H,J=7Hz)

(3) 3- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 7- metvl- 2- n- propyl- 3H-imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 260 ~ 263

NMR (90MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 8.I5(d.1H,J= 5Hz),7.75 ~6. 95 (m,9H),5.53 (s.2H),2.32(t.2H,J=7Hz),2.56(s,3H),2.00 ~ 1 . 48(m,2H),0.84 (t.3H,J = 7Hz)

(4) 2- n- butyl- 3- f( 2'- karboksybifenyl- 4- yl) metyll - 7- metyl-3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 230 ~ 232

NMR (400MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8. 15 (d, lH,.J = 5Hz) . 7 . 68 (d. 1H, J = 8Hz) ,7.52 (t, lH,J = 8Hz),7.41(t,lH,J = 8Hz) ,7.30(d.1H. J=8Hz),7.60(d.2H.J=3Hz),7.15(d.2H.J=8Hz), 7.07 (o,1H,J = 5Hz),5.52(s, 2H) , 2.83(t,2H,J =

8Hz),2.54(s,3H),1.72~1.60(ar,2H),1.40 1.28(ni,2fl) ,0.84(t,3fl, J = 8Hz)

(5) 3- F( 2'- karboksybifenyl- 4- yl) metyl]- 2- isopropvl- 7- metvl-3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

Smp (°C): 241 ~ 244

NMR (400MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8. 17 (d.1H,J = 5Hz).7.70 (d,1H,J = 8Hz),7.54 (t. lH.J = 8Hz),7.43 (t,lH,J = 3Hz),7.33(d,1H. J = 8Hz).7.27(d,2H,J = 3Hz),7.16(d,2H,J = 3llz), 7.10(d,lH,J = 5Hz),5.56(s,2fi).3.4 5~3.20(m, 1H),2.58(s,4H), 1.25 (d,6H.j = 7Hz)

(6) 3- f ( 2 ' - karboksvbifenvl- 4- vl) metvn - 2. 7- dimetvl- 3H- imidazo-( 4. 5- b) pyridin

Smp (°C): 257 ~ 259

NMR (400MHz, DMSO-dj, S verdi): 8.r6(d. 1H. J=SHz) .7.70(d. IK. J-8Hz), 7.54 (t. 1H.J-8Hz).7.43U.1H. J = 8Hz).7.33 Cd.1H. J = 8Hz) .7.28 Cd. 2H. J«8Hz). 7..20(d. 2H, J-8Hz). 7.08(d.lH.J-5Kz).5.52 (s.21).2.55(s.3fl), 2.54(s,3.H)

(7) 7- metvl- 2-( 1- propenvl)- 3-\ 12 '- karboksvbifenvl- 4- vl)-metvll- 3H- midazo( 4. 5- b) pyridin

NMR (400MHz, DMSO-dg, 8 verdi) : 8.14 Cd.1H.J=5Hz),7.67(d. 1H, J=8Hz). 7.51 (td,1H.J=8Hz.lHz).7.40(td.lH. J = 8Hz.lHz), 7.29(d.lH.J»8Hz).7.27 ~7.10(■. 5H).7.08 (d.1H.J-SHz).6.78(d. 1H. J-l5Hz).5.59(s. 2H).2.56(s.3H).1.96(d.3H.J-8Hz)

(8) 7- klor- 2- n- propyl- 3-\ 12 '- karboksybifenyl- 4- yl) metyll - 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

NMR (400MHz, CDC fi3 + DMS0-d6, 8 verdi): 8. 19(d.1H.J=5Hz),7.82 (d.1H.J«7Hz),7.44 (t, 1H, J = 7Hz) ,7.34 (t. 1H. J = 7Hz) ,7.29-7.20 (m,4H),7.11(d,2H,J=8Hz),5.49(s,2H),2.31 (t, 2H. J = 8Hz), 1. 84 ~1. 73 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H. J=8Hz) (9) 7- metvl- 2- metvltio- 3-\( 2'- karboksybifenyl- 4- vi) metvil - 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

NMR (400MHz, CDC fi3 + DMSO-d6, 8 verdi):

8.l3(d. 1H,J=5Hz),7.80(dd,1H.J=7Hz,1Hz), 7.47(td,lH,J=7Hz.1Hz),.7.39 ~7.28(m,6H) , 7.00(d.1H.J = 5Hz) ,5.41(s.2H).2.79 (s.3H). 2.64(s.3K)

(10) 7- metoksvmetvl- 7- klor- 3-[( 2'- karboksybifenyl- 4- vi)-metyl]- 3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

NMR (400MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8.23(d.1H,J=5Hz),7.67(d,1H,J=8Hz),7.51 (td, 1H.J = 8Hz,1Hz).7.40 Ctd.1H.J = 8Hz,1Hz) , 7.30(d, 1H.J = 8Hz),7.26 ~7.13(n,4H),7.13 (d,lH.J=5Hz),5.55(s,2H),4.66(s,2H),2.26 (s,3H).2.56(s,3H)

(11) 2- svklobutvl- 7- metvl- 3- f( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metyl]-3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

NMR (400MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8. 15(d. 1H,J = 5Hz),7.69 (d. lH,J = 8Hz),7.52 (td,1H.J=8Hz,1Hz).7.42(td,lH,J=8Hz,lHz), 7.31(d,1H.J=8Hz),7.25(d,2H,J=8Hz),7.13 (d.2H.J = 8Hz),7.08(d, 1H.J = 5Hz).5.42(s,2H), 3.81(quint,lH,J = 8Hz).2.58 (s,3H),2.45~ 2.33U.2H) ,2.25 ~ 2. 16 (m. 2H) . 2. 06 -1.93 Cm. 1H) . 1. 90 ~1.80(m. lH)

(12) 2- etyltio- 7- metvl- 3-[( 2'- karboksybifenyl- 4- yl) metyl]-3H- imidazo( 4, 5- b) pyridin

NMR (400MHz, CDC C3 + DMSO-d6, 8 verdi): 8. ll(d. 1H, J=5Hz) . 7 . 02 (d . lH..J = 8Hz) .7.51 (td,lH,J=8Hz,lHz).7.41(td.lH,J=8Hz,lHz), 7.34 ~ 7.22(m. 5H).7.04 Cd,1H.J = 5Hz),5.41 Cs, 2H) , 3.39U. 2H. J = 8Hz) , 2. 58 Cs, 3H) .1.44 (t,1H,J=3Hz)

Eksempel 6

2-etylsulfonyl-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] - metyl}-3H-imidazo(4,5-b)pyridin.

6,4 g (15 mmol) 2-etyltio-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl}-3H-imidazo(4,5-b)pyridin ble dispergert i 150 ml diklormetan. 150 ml av en diklormetan-oppløsning av 3,94 g (23 mmol) meta-klorperbenzosyre ble tilsatt dråpevis til oppløsningen i løpet av 40 minutter under omrøring og avkjøling med isblandet vann. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjohsprodukt-blandingen ble vasket separat med 10 % vandig løsning av natriumbisulfat, en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og en mettet saltløsning. Diklorometan-fasen ble separert og rystet og deretter tørket med vandig magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk og resten ble behandlet kromatografisk med silikagel for å oppnå 5,93 g av den i overskriften nevnte forbindelse fra eluatet av etylacetat og metanol (9:1 volum/volum). Strukturformel og fysikalske data er gitt i eksempel 12(1).

Eksempel 7

2-metoksy-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-metyl}-3H-imidazol(4,5-b)pyridin.

420 mg (2,2 mmol) 28 % metanoloppløsning av natri.ummetoksyd ble tilsatt til 10 ml av en metanolløsning av 0,44 g (0,96 mmol) 2-etylsulfonyl-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-3H-imidazo(4,5-b)pyridin dispergert i 150 ml diklormetan. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 40 min.

Løsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Resten ble blandet med vann og nøytralisert med 2N HC1. En ekstrakt med diklormetan ble vasket med en mettet salt-løsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Resten ble behandlet med etanol og eter for omkrystallisering og ga 300 mg av den i overskriften nevnte forbindelse. Strukturformel og fysikalske data er gitt eksempel 12(2).

Eksempel 7- 1

2-etoksy-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-3H-imidazo(4,5-b)pyridin ble oppnådd på samme måte som vist i eksempel 7. Strukturformel og fysikalske data er gitt i eksempel 12 (3).

Eksempel 8

2-n-butoksy-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]-metyl}-3H-imidazo(4,5-b)pyridin

En blanding av 100 mg (1,3 mmol) n-butanol, 400 mg (3,6 mmol) kalium-tert.butoksyd og DMF ble oppvarmet ved 80°C i 5 min. 300 mg (0,65 mmol) 2-etylsulfonyl-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-3H-imidazo(4,5-b)pyridin ble tilsatt blandingen. Den resulterende blanding ble oppvarmet i 2 timer. Reaksjonsproduktblandingen ble blandet med vann, nøytralisert med 2N HC1 og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanfasen ble vasket med en mettet saltløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk og resten ble behandlet med eter-heksan-diklormetan eller omkrystallisering og ga 140 mg av den ønskede forbindelse. Strukturformel og fysikalske data er gitt i eksempel 12(5).

De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av samme fremstillingsprosess som vist i det foregående: 7-metyl-2-n-propoksy-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-3H-imidazol(4,5-b)pyridin 2-isopropoksy-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-metyl}-3H-imidazo(4,5-b)pyridin

2-syklopropylmetoksy-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-3H-imidazo(4, 5-b)pyridin

Strukturformler og fysikalske data for de tre ovennevnte forbindelser er gitt i henholdsvis eksempler 12(4), 12(6) og 12(7) .

Eksempel 9

2-hydroksymetyl-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-3H-imidazo(4, 5-b)pyridin 30 ml av en diklormetan-oppløsning av 410 mg (1 mmol) 2-metoksymetyl-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-3H-imidazo(4,5-b)pyridin ble omrørt under av-kjøling med is. Under dette trinn ble 10 ml (10 mmol) diklormetan-oppløsning av IM bor-tribromid tilsatt litt etter litt dråpevis. Blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsprodukt-blandingen ble avkjølt under omrøring. Under dette trinn ble metanol tilsatt litt etter litt. Løsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Resten ble blandet med vann, nøytralisert med natriumbikarbonat, innstilt til svak surhet med eddiksyre og dekantert for å fjerne vannet. Resten ble blandet med metanol. Løsnings-midlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble behandlet med isopropyleter for omkrystallisering og ga 330 mg av den tilsiktede forbindelseStrukturformel og fysikalske data er gitt i eksempel 12(8).

Eksempel 10

2-klormetyl-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-metyl}-3H-imidazo(4,5-b)pyridin

En blanding av 20 ml diklormetan og 2,2 g (5,5 mmol) 2-hydroksymetyl-7-metyl-3-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-metyl}-3H-imidazo(4,5-b)pyridin ble omrørt under avkjøling med is. Under dette trinn ble 1,6 ml tionylklorid tilsatt. Blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble blandet med vann, nøytralisert med natriumbikarbonat, innstilt til svak surhet med eddiksyre og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanfasen ble vasket med en mettet saltløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Resten ble behandlet med diklormetan for omkrystallisering og ga 1,37 mg av den tilsiktede forbindelse. Strukturformel og fysikalske data er gitt i eksempel 12(10).

Eksempel 11

3-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-2-hydroksymetyl-7-metyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin

En blanding av 8 ml av en vandig 10 % natriumhydroksydopp-løsning av 500 mg (1,3 mmol) 2-hydroksymetyl-3-[(2'-metoksykarbonyl-bif enyl-4-yl)metyl] -7-metyl-3H-imidazo (4, 5-b) - pyridin og 20 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Uoppløselig substans ble fjernet og filtratet ble konsentrert. Resten ble blandet med vann og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble gjort svakt sur med 2 N saltsyre og eddiksyre. Bunnfallene av krystaller ble tatt ut og vasket med vann, tørket og ga 400 mg av den tilsiktede forbindelse. Strukturformel og fysikalske data er gitt i eksempel 12(9).

Eksempel 12

I samsvar med et av de foregående eksempler og undereksempler ble følgende utgangsmaterialer og sluttforbindelser oppnådd.

NMR (400MHz, DMSO-d6, 8 verdi): '8. 50UH. d, J=5llz). 7. 64 — 7. 51(411. m). 7. 48 (1H. dd. J = lHz. 5Hz). 7. 17(211. d. J=8Hz). 7. 04 (211. d. J=8Hz). 5. 82(2H.s). 3. 52(211. q, J=7Hz). 2. 66(3H.s). 1.22 (3H. t. J=7Hz)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8. 0(111. d. J=51lz). 7. 64(211. d. j=8Hz). 7. 56(111. td. J = 8Hz. lllz). 7. 5K1H. d. J=8Hz). 7. 16(211. d. J=8Hz). 7. 04(211. d. J = 8llz). 7. 01(111. d.J=5Hz). 5. 23(211. s). 4. 14(311. s). 2. 48(311. s) NMR (400MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 7. 99(111. d. J=5Hz). 7. 65(2H. d. J=8llz). 7. 56(1H. t. J=8llz). 7. 5K1H. d. J=8Hz). 7. 18 (211. d. J=8Hz). 7.04 (2H. d. J = 8Hz). 7. 00(1H. d. J = 5Hz). 5. 21(2H.s). 4.57 (211. q. J=7llz). 2. 46(3H.s). 1. 37 (3H. t. J = 7llz)

NMR (400MHz, DMSO-dj, 5 verdi): 8. 00(111. d. J=5llz). 7. 65(211. dd. J=8llz. 1Hz). 7.57(111. td. J=8llz. lllz). 7. 51 (111. d. J=8llz). 7. 20(211. d.J=8llz). 7. 05 (2H. d. J=8Hz). 7. 00 (111. d. J=5llz). 5. 24 (2H. s). 4. 48(211. t.J=7llz). 2. 47(311. s). 1.81-1.73(211.»). 0. 93(311. t. J=7llz)

NMR (400MHz, DMSO-dj, 8 verdi) : 8. 00C1H. d. J=5Hz). 7. 65C2H. dd. J=8Hz. lllz). 7.56(111. td. J=8Hz. lllz). 7.18(2H.d. J=8llz). 7. 04(211. d. J=8Hz). 7. OOUH.d. J=5Hz). 5. 21(2H.s). 4. 52(211. t. J=7Hz). 2. 47(3H. s). 1. 77—1. 70C2H. ta). 1. 41~ 1. 32(211. ■). 0. 90(311. t. J=7Hz)

NMR (400MHz, DMSO-d^, 5 verdi) : 7.98(111. d.J=5llz). 7.64(2H.d. J=8Hz). 7. 56(111. t. J=8llz). 7. 51(111. d.J=8llz). 7. 18C2H. d. J=8Hz). 7.04 (211. d. J=8Hz). 6. 99(111. d.J=5llz). 5. 35-5. 30 (111. ■). 5. 18(211. s). 2. 47 (311. s). 1. 36(611. d. J=6llz)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 7. 99(111. d. J=5llz). 7. 64(211. d. J=8llz). 7. 55(111. t. J=8Hz). 7. 50(111. d. J=8llz). 7. 21 (2H. d. J=7Hz). 7.05 (211. d. J=7llz). 6. 99(111. d. J = 5Hz). 5. 23(211. s). 4.38 (211. d. J=81lz). 2. 46(311. s).. 1. 36— 1. 25 (111. m). 0.63 -0. 50(211. m). 0.41-0. 35(211. m)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 8. 19(111, d. J=5Hz). 7. 61(211. t. J=8Hz). 7. 52(111. t. J=8Hz). 7. 47(111, d. J = 8Hz). 7. 14 (211, d, J=8llz). 7.11 (111. d. J = 51lz). 7. 03(2H. d. J=811z). 5. 56(211. s). 4.67 (211. s). 2. 55(3H.s)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 8. 18(111. d. J=5llz). 7. 66(111. dd. J=8Hz. lllz). 7.51(111. td. J=8llz. lllz). 7. 40(1H. td. J=8llz. lllz). 7. 30(111. dd. J=8llz. lllz). 7.23(411. s). 7. 09(111. d.J=5llz). 5.57 (211. s). 4.70(211.8). 2.54(311. s)

NMR (400MHz, DMSO-d*, 8 verdi) : 8.27(1H. d. J=5llz). 7.68-7. 64(211..). 7. 56(111. t. J=8llz). 7. 51(111. d.J=8Hz). 7.18(111. d. J=5Hz). 7.18 (2H. d. J=8Hz). 7.04(2H.d. J=8llz). 5.60(2H. s). 5.05 (2H.s). 2. 60 (311. s)

NMR (400MHz, DMSO-dj, 8 verdi): 7.63(111. td. J=8llz. 1Hz). 7. 61(111. dd. J=8Hz. lllz). 7. 54(111. Id. J=8llz. lllz). 7. 48(111. dd. J=8llz. lllz). 7. 01(411. s). 6. 91(111. s). 5.43(2ll.s). 2. 68(211. t. J=8Jlz). 2. 47(6H.s). 1. 68-1. 59(211. ■). 0.87(311. t. J=8llz)

NMR (400MHz, DMSO-dg, 5 verdi): 7. 60(lH.d. J=8Hz). 7. 45 (1H. t. J=8Hz). 7. 37(111. t. J=8Hz). 7.27(1H. d. J=8Hz). 7. 26(2H. d. J=8llz). 7.08 (211. d. J=8Hz). 6.92(1H. ). 5.46(2B.i). 2. 73(211. t. J=8llz). 2. 49 (611. s). 1. 74-1.65(211.»). 0.89(311. t. J=8Hz)

NMR (400MHz, DMSO-dj, 5 verdi): 7. 67(111. td.J=8llz. 1Hz). 7. 65 (1H. d. J=8Hz). 7. 57 (1H. td. J=8llz. 1Hz). 7. 52(111. d.J=8Hz). 7.12(2H. d. J=8llz). 7. 05(211. d. J=8Hz). 6.92(lH.s). 5.54(2H.s). 2.49 (311. s). 2.44(3ll.s). 2. 17-2.11 (1H.»). 0.99-0.95 (411.»)

NMR (400MHz, DMSO-dg, 5 verdi): 7. 71(111. dd. J=8llz. lllz). 7. 55(111. td. J=8llz. 1Hz). 7. 44(1H. td. J=8Hz. lllz). 7. 34(1H. dd. J=8llz. lllz). 7. 29(211. d. J=8llz). 7. 23(211. d.J=8llz). 6. 95 (111. s). 5. 60(211. s). 2.49(3H.s). 2. 45(3H.s). 2.25-2.18 (lll.«). 1.05-1.00(411.»)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8. 54 (s. 111). 8. 23 (d. 1H. J = 5llz). 7. 68 — 7. 62 (m. 211). 7. 56 (td, 1H. J=8llz. lllz). 7. 49 (d. 111. J=8llz). 7.24(d. 211. J = 8llz). 7. 12(d. 1H. J=5llz). 7. 05 (d. 211. J = 8llz). 5. 49(s. 211). 2. 58 (s. 311)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8. 32 (d. 111. J=5llz). 8. 24—8. 17 (bs. lit). 7. 40(d. 111. J=8llz). 7. 63(td. 111. J=8llz. lllz). 7. 52 (d. 2H. J = 8llz). 7. 48- 7. 39 (m. 411). 7. 11 (d. 111. J = 5llz). 5.59 (s. 211). 2. 72(s. 310

NMR (400MHz, DMSO-d6, 8 verdi): 8. 30 (d. 1H. J=5Hz). 8. 28(s. Ill), 7. 09 (d. 111. J=5llz). 2. 70(s. 310

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 8. 36 (dd. 111. J=lllz. 5Hz). 8. 03 (dd. 1H. J = lllz. 8Hz), 7. 81 (dd. 1H. J = lHz. 8Hz). 7. 51 (td. 1H. J = 8llz. lllz).. 7. 40(td. 111. J=8Hz. 1Hz). 7. 31 (dd. 1H. J=llfz. 8Hz). 7. 24 (d. 211. J=8llz). 7. 23(dd. 111. J=5Hz.8Hz). 7. ]8 (d. 211. J=8Hz). 5. 54 (s. 211). 3.61(s.3ll). 2. 87 (q. J = 8Hz), 1. 41(1. 311. J=8llz)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 8. 33 (dd. 1H. J = lllz. 5Hz). 7. 95 (dd. Ill, J = lllz. 8llz). 7. 82 (dd. 111. J = lllz. 8llz). 7. 52 (td. 1H. J = 8llz. lllz). 7. 41 (td. 111. J = 8llz. lllz). 7. 33 (dd. 111. J = lllz. 8llz). 7. 27 (s. 411). 7. 21 (dd. 111. J=5Hz. 8llz). 5. 67 (s. 211). 3. 63(s. 311). 2. 06~ 1.960». 111). 1. 28-1. 21 (m, 211). 1. 11-]. 04(m. 211)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 8. 46 (dd. Ill, J = lllz. 5Hz). 7. 84 (dd. 1H. J = lllz. 8llz). 7. 55~7. 49(m. 211). 7. 41 (td. 111. J = 8llz. lllz). 7.31 (dd. 111. J = lHz. 8llz). 7. 28 (d. 2H. J=8Hz). 7. 15 (d. 211. J = 8M z). 7. 09 (dd. 111. J=5llz. 8llz). 5.51(s.2ll). 3. 64 (s. 311). 2. 07— 1. 95 (m. 211). 1. 43~ 1. 35 (m. 2H). 1.16-1.08

(m. 211)

NMR (400MHz, DMSO-ds, 6 verdi): 8. 19 (d. 111. J=5llz). 7. 70(d. 111. J = 8llz). 7. 37 (dd. 111. J=2llz. 8llz). 7. 31 (d. 111. J = 2llz). 7. 25—7. 20 <m. 411). 7. OKd. 111. J=5llz). 5.63(s.2ll). 3.61(s.3ll). 2.65 (s. 311). 2. 00— 1. 92 (m. Ill). I. 24~ 1. 17 (m. 210 . 1.08 - 1.00 0». 211)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 7. 95(d. 111. J=8llz). 7. 82 (dd. 111. J = lllz. 8llz). 7. 51 (td. 1H. J=8llz. lllz). 7. 40(td. 111. J = 8Hz. lllz), 7. 31 (dd. 1H. J = lHz. 8Hz). 7. 25 (d. 211. J=8llz). 7. 23 (d. 111. J=8llz). 7. 17 (d. 211. J=8llz). 5. 49 (s. 211). 3. 62(s. 3H). 2.83 (q. 211. J=8llz). 1. 39 (t. 3H. J=8Hz)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 7. 86 (d. 111. J = 8llz). 7. 5 3 (t d. 111. J = 8llz. lliz). 7. 46 (ri. 111. J=811 z). 7. 42 (td. 111. J = 81lz. lllz). 7. 32 (d. 111. J = 8llz). 7. 27(d. 211. J = 8llz). 7. 14(d. 111. J = 8llz). 7. 06 (d. 211. J = 8llz). 5. 38(s. 211). 3. 65(s.3H). 2. 93 (q. 211. J = 8llz). 1. 46(1. 311, J = 8llz)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 8. 40 (d. 1H. J=2IIz). 8. 14(d, 111. J=2llz). 7. 83 (dd. 111. J=lllz. 8Hz). 7. 51 (td. 1H. J=8llz. 1Hz). 7. 40 (td. 1H. J=8llz. 1Hz). 7. 30 (dd. 1H. J = lllz. 8Hz). 7. 25 (d. 211. J=8Hz). 7. 17 (d. 211. J=8llz). 5. 50(s. 211). 3. 62(s.3H). 2. 87(q. 2H.J=8llz), 1. 40 (t. 311, J = 8llz)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 8. 18 (d. 111. J=2llz). 7. 82 — 7. 19 (m. 211). 7. 51 (td. 111. J=8Hz. lllz). 7. 40 (td. 111. J=8llz. lllz). 7. 30 (dd. 111. J = lllz. 8llz). 7. 23(d. 211. J=8llz). 7. 15 (d. 211. J = 8llz). 5. 51 (s. 211), 3. 61 (s. 311). 2. 80 (t. 211. J = 8llz). 2.48 (s. 311). 1. 90— 1. 78 (m, 2H). 1. 00(t. 311. J=8llz)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 8. 28(s, 110, 7. 82(dd. 111. J = lliz. 8llz). 7. 5l(td. Ill, J = 8llz. lllz). 7. 41(td. 111. J=8Hz. lllz). 7. 31 (dd. 111. J = lHz. 8llz). 7. 25(d. 211. J=8Hz). 7. 15 (d. 2H. J=8llz). 5. 50 (s. 210. 3. 62 (s. 310 . 2. 83 (t. 211. J=8llz). 2.72 (s. 311). 1. 87— 1. 75 («. 21!). 1. 01 (t. 311. J=8llz)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 8. 30 (d. 111. J=5llz). 7. 83 (dd. 111. J=lllz.-8llz). 7. 52 (td. 111. J = 8llz. lllz). 7. 41 (td. 111. J=8llz. lllz). 7. 32 (dd. 111. J = lllz. 811 z). 7. 27 (d. 211. J=8llz). 7. 02 (d. 211. J = 8llz). 6. 83 Cd. 111. J=51Iz). 5. 71(s. 210. 3. 63 (s. 311). 2.48 (s.3H). 1. 98~1. 89(m. 111). 1. 39- 1. 32 (m. 211). 1.11 -1. 03 U. 211)

Smp (°C): 235 ~ 238 '

NMR (400MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 8. 32 (dd. 111. J = lllz. 5Hz). 8. 20 (dd. 111. J = lllz. 8llz). 7. 70 (dd. 111, J = lHz. 811 z). 7. 54 (td. 111. J = 8Hz. lllz), 7. 44(td, 111, J=8llz. lllz). 7. 34 (dd. 111. J = 1II z. 8llz). 7. 30- 7. 24 (m. 310. 7.20(d.2ll). 5.56(s.2ll). 2.89 (q. 211. J = 81lz). 1. 29 (t. 311. J = 8llz)

Smp (°C) 246;5 ~ 248,5

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 8. 27(dd. 111. J=lllz. 5llz). 7. 92(dd. 111. J=lllz. 811 z). 7. 71 (dd. 111. J=lHz. 811 z). 7. 54 (td. 111. J=8llz, lllz). 7. 43(td. 111. J=8llz, lllz). 7. 34(dd. 111. J=lllz. 8llz). 7. 29 (s. 411). 7. 23 (dd. 111. J=5llz. 8llz). 5. 67 (s. 211). 2.37-2. 19(«. 1H). 1. 13-1.02 («.411)

STOP (°C): 227 - 229

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 8. 3l(dd. 111. J=lHz. 5Ilz). 7. 94(dd. 1H. J=lHz. 8llz). 7. 71 (dd. 111. J=lllz.8Hz). 7.54(td. 111. J=8Hz. lllz). 7. 43 (td. 1H. J=8Hz. lllz). 7. 34 (dd. 1H. J=lllz. 8llz). 7. 31 (d. 211. J=8Hz). 7. 24 (d. 211. J=8llz). 7. 17 (dd. Ul. J=5Hz.8llz). 5. 69(s. 211). 2. 41-2. 33(«. 111). 1.19 -1. 06 (m. 411)

Smp (°C): 256 - 259

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 8. 13(d. 111. J=5llz). 7. 74(d. 111. J=8llz). 7. 51 (dd. 111. J=2llz. 8llz). 7. 40 (d. 111. J=2llz). 7. 31 (d. 211. J=8llz). 7. 27(d. 211. J=8llz). 7. 05(d. 111. J=5llz). 5. 65(s.2ll). 2.51(8.311). 2.32-2. 24{■. 111). 1. 08-1. 00(«. 411)

Smp (°C) : 248 ~ 251

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 12. 75 (bs. 1H). 8. 10 (d. 111. J=8llz). 7. 72 (d. 111. J=8Hz). 7. 55 (t. 111. J=8Hz). 7. 44 (t. 111. J=8Hz). 7.37-7.32 (■. 2H). 7. 31 (d. 211. J=8Hz). 7. 18 (d. 211. J=8llz). 5.53 (s. 2H). 2.87(q. 211. J=8Hz). 1. Il (t. 3H. J=8Hz)

Smp (°C): 280 - 282

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 12. 74 (bs. 111). 8. 06 (d. 111. J=8llz). 7. 71 (dd. 111. J=lHz. 8llz). 7. 55(td. 1H. J=8llz. lllz). 7. 44(td. 111. J=8llz. 1 Hz). 7. 33(dd. lll.J=lHz. 8llz). 7. 32-7. 28(«. 311). 7. 1G(d. 211. J=8llz). 5. 60 (s. 211). 2. 93(q. 211. J=8llz). 1.30(1.311. J=8llz)

Smp (°C): 235 ~ 237

NMR (400MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 8. 42 (d. 1H. J=2llz). 8. 32(d. 111. J=2llz). 7. 71 (dd. 111. J = lllz. 8llz). 7. 55 (td. 111. J=8flz. lllz), 7. 44 (td. 111. J = 8Hz, lllz). 7. 33 (dd. 111. J = lllz.8Hz). 7. 28 (d. 211. J=8llz). 7. 20 Cd. 211. J=8Hz). 5. 55 Cs. 211). 2. 91 (q. 211. J=8llz). 1. 28 Ct. 311.

Smp <°C): 208 ~ 210

NMR (400MHz, DMSO-d6, 5 verdi): 8. 16(d, 111, J = 2llz). 7. 83 Cd. 111. J=2Hz). 7. 70 (dd. III. J = lHz. 8II z). 7. 54 (td. 111. J = 8llz. lllz). 7. 43 (t d. Ill, J = 81!z. lllz). 7. 33 (dd. 1H. J = lllz. 8Hz), 7. 27 (d. 211. J = 8llz). 7. 17 (d. 211, J = 8llz), 5. 53 (s. 211), 2. 82 (t. 211. J 811 z). 2.42(s.3ll). 1. 80— 1. 70 C». 211). 0. 94 (t. 311. J = 8Hz)

Smp (°C) : 189 ~ 191 NMR (400MHz, DMSO-ds, 6 verdi): 12. 73 (bs. Ill). 8. 31 (s. ill). 7. 71 (dd. 111. J = lllz. 8llz). 7. 55 (td. 111. J=8llz. lllz). 7. 44 (td. 111. J = 8llz. lllz). 7. 33 (dd. 111. J = lllz. 8llz), 7. 28 (d. 211. J=8llz). 7.18 (d. 211. J=8llz). 5. 55(s. 211). 2. 85 (l. 211. J = 8llz). 2. 61 (s. 311). 1. 80~ 1. 69 (n. 210. 0. 95 (t. 311. J = 8llz)

NMR (400MHz, DMSO-d6, 6 verdi): 8. 16(d. 111. J = 5llz). 7. 70(d. 111. J=8llz). 7.54(1.111. J = 8llz). 7. 43 (t. 111. J=8Hz>. 7. 35 (d. 111. J = 8llz). 7.32 (d. 211. J=8llz). 7. 02(d. 211. J = 8Hz). 6. 90 (d. 111. J = 5Hz). - 5. 83 (s. 211). 2.44(s.3H). 2. 31—2. 23 (m. 1II). 1. 15 — 1. 02 On. 411)

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte imidazolforbindelser med formel (I)

hvori R<1> er hydrogen, C1- C6 alkyl, C3-C6 sykloalkyl, fenyl,

halogenert C!-C4 alkyl, -S-R7, -S02-R7, -C=C-R7 eller (CH2)<p->OR7, idet R7 er hydrogen, Cj-C4 alkyl eller syklopropylmetyl, p er null eller 1, -A<1>=A<2->A<3>=A<4-> er -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- eller -CH=CH-CH=N-, R<2> og R3 er hver hydrogen, halogen, C1- CA alkyl, C1-C4 alkoksy eller karbamoyl. R<4> er hydrogen eller Ca-C4 alkyl, R<5> er lH-tetrazol-5-yl, karboksyl (-COOH) eller en karboksylester og R<6> er hydrogen, halogen, hydroksyl eller C!-C4 alkoksy, eller et farmakologisk tålbart salt derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med generell formel (IV) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4, R6 og en gruppe representert ved formel -A<1>=A<2->A<3>=A<4-> er som angitt over, omsettes med en forbindelse med formel (V) hvor X er et halogenatom, en metansul f onyloksy-gruppe eller en p-toluensulfonyloksy-gruppe, til å gi en forbindelse med generell formel (VI) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<6> og en gruppe representert ved formel -A<1>=A<2->A<3>=A<4-> er som angitt over, eller b) et kondensert imidazolderivat med generell formel (II) hvor R1, R2, R<3> og en gruppe representert ved formel -A<1>=A<2->A<3>=A<4-> er som angitt over, kondenseres med en ester med generell formel (VII) hvor R4 og R6 er som angitt over, X er et halogenatom, en metansulfonyloksy-gruppe eller en p-toluensulfonyloksy-gruppe, og R<8> er en hvilken som helst gruppe så lenge denne kan kombinere med en karboksylsyre til å danne en ester, for fremstilling av en forbindelse med generell formel (VIII) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<6>, R<8> og en gruppe representert ved formel A<1>=A2-A<3>=A<4-> er som angitt over, som eventuelt kan hydrolyseres til å gi en forbindelse med generell formel (IX) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R6 og en gruppe representert ved formel -A<1>=A<2->A<3>=A<4-> er som angitt over, eller eventuelt kan en forbindelse med generell formel (VI) hvor R<1> er -S-R<7>, idet R7 er C^ C^ alkyl og R<2>, R3, R<4>, R6 og en gruppe representert ved formel -A<1>=A2-A<3>=A<4-> er som angitt over, oksyderes til å gi en forbindelse med generell formel (VI) hvor R<1> er -S02-R7, idet R7 er C^ Ct alkyl, og R<2>, R3, R4, R<6> og en gruppe representert ved formel -A<1>=A<2->A3=A<4-> er som angitt over, som omsettes med en forbindelse med R<7>OM, idet R<7> er Cx-C4 alkyl og M er et metall slik som natrium eller kalium, til å gi en forbindelse med generell formel (VI) hvor R<1> er -(CH2)p-OR7, idet p er null og R<7> er Cx-C4 alkyl. R<2>, R3, R4, R6 og en gruppe representert ved formel -A<1>=A2-A<3>=A<4>- er som angitt over, idet de oppnådde forbindelser om ønsket omdannes til de tilsvarende syreaddisjonssalter derav.