HU221010B1

HU221010B1 - Imidazo-piridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU221010B1
Application number: HU9200932A
Authority: HU
Inventors: Norbert Beier; Ingeborg Lues; Werner Mederski; Klaus-Otto Minck; Pierre Schelling; Johannes Sombroek
Original assignee: Merck Patent Gmbh.
Priority date: 1991-03-27
Filing date: 1992-03-26
Publication date: 2002-07-29
Also published as: HU9200932D0; CA2063926A1; CZ280591B6; EP0505893B1; CA2063926C; IE920968A1; DK0505893T3; HUT63165A; MX9201317A; CZ78292A3; AU1314192A; KR100253772B1; JPH05125077A; ES2148156T3; DE4110019A1; PT505893E; ATE194005T1; AU655458B2; DE4110019C2; EP0505893A1

Description

A találmány az (I) általános képletű imidazo-piridinszármazékokra, valamint sóikra vonatkozik. Az (I) általános képletben

R jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport,

R¹ jelentése A,

R² jelentése -COOH, -COOA, -CN, (trifenil-metil)-tetrazolilcsoport, vagy 5-tetrazolilcsoport,

R⁴ jelentése H, az alkilrészben 1-6 szénatomos cianoalkil-, AOOC-alkil-, CF₃CH₂-, alkil- vagy 5-tetrazolil-alkil-csoport, helyettesítetlen vagy a fe- 10 nilrészben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, CF₃, -COOH, -COOA, -CN, -NO₂, vagy 5-tetrazolilcsoporttal helyettesített 7-11 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy (e) általános képletű csoport,

Y jelentése oxigénatom vagy kénatom,

A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Hasonló vegyületek ismertek a 0 400 974 számú európai szabadalmi leírásból.

Találmányunk feladatául tűztük ki új értékes tulajdonságokkal rendelkező, különösen gyógyászati készítményekben alkalmazható vegyületek kidolgozását.

Azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek és sóik jól elviselhetők, és emellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen angiotenzin II antagonisztikus tulajdonságúak, és így alkalmazhatók az angiotenzin II által okozott magas vérnyomás, az aldoszteronizmus és a szívelégtelenség kezelésére. A vegyületek említett tulajdonságai in vitro és in vivő is megállapíthatók, például a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint, továbbá az A. T. Chiu és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867-874 (1989); és a P.

C. Wong és munkatársai, fenti irodalom, 252, 719-725 (1990; in vivő, patkányokon).

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók tehát a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati hatóanyagokként, különösen a szív-, a keringési és érrendszeri megbetegedések, különösen a magas vérnyomás, a szívelégtelenség és a hiperaldoszteronizmus megelőzésére és/vagy kezelésére.

Találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek és sóik, valamint a vegyületeknek és sóiknak az előállítási eljárása, amely szerint (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szabad vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport és

R², R jelentése a megadott -, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben

R jelentése a megadott reagáltatunk, vagy (b) az R⁴ helyén hidrogénatomot és Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben

R⁷ jelentése (f) vagy (g) általános képletű csoport, és E¹ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport, és

R¹, R² jelentése a megadott szolvolizálószerrel kezelünk, vagy (c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben 5 R⁸ jelentése (h) vagy (i) általános képletű csoport, R⁹ jelentése R'-CO vagy hidrogénatom, és R¹⁰jelentése hidrogénatom (ha R⁹ jelentése R*-CO) vagy R'-CO (ha R⁹ jelentése hidrogénatom), és

R', R², R⁴ és Y jelentése a megadott ciklizálószerrel kezelünk, és kívánt esetben a fenti a)-c) eljárásokkal nyert (I) általános képletű vegyületben

i) egy R⁴ helyén alkoxi-karbonil-fenil-(CH2)- képletű csoportot tartalmazó vegyületet R⁴ helyén (HOCOfenil)-CH2 képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy ii) egy R² helyén (trifenil-metil)-tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R² helyén tetrazolilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy iii) R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R⁴ helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy iv) R² helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R² helyén tetrazolilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy

v) R⁴ helyén ciano-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R⁴ helyén tetrazolil-metilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vi) R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R⁴ helyén ciano-metil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy vii) R² helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R² helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk és/vagy egy (I) általános képletű bázist vagy savat sójává alakítunk.

Az előzőekben és a későbbiekben ismertetettekben az R, R'-R'°, Y, A, E¹, szubsztituensek jelentése az (I)-(V) általános képleteknél megadott, ha másként nem definiáljuk.

Az előzőekben megadott képletekben A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos. A jelentése előnyösen metil-, továbbá etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoport, továbbá pentil-, 1-, 2- vagy 3metil-butil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-, 1-etilpropil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil-, 1- vagy 2-etilbutil-, 1-etil-l-metil-propil-, l-etil-2-metil-propil-,

1,1,2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-csoport.

R jelentése 3H-imidazo[4,5-c]piridinből [(a) és (c) általános képlet esetén], vagy lH-imidazo[4,5-c]piridinből [(b) általános képlet esetén] leszármaztatható csoport, pontosabban:

(a) 2-R'-4(ti)-oxo-5-R⁴-6(vagy 7)-R⁶-4,5-dihidro-3Himidazo[4,5-c]piridin-3-il-csoport, (b) 2-R'-4(ti)oxo-5-R⁴-6-(vagy 7)-RM,5-dihidro-lHimidazo[4,5-c]piridin-1 -il-csoport,

HU 221 010 Bl (c) 2-R*-4(ti)oxo-6(vagy 7)-R⁶-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il-csoport.

A leírtaknak megfelelően az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják az (la) jelű vegyületeket, ahol R jelentése az (a) pont alatt megadott, valamint az (Ib) jelű vegyületeket, ahol R jelentése a (b) pont alatt megadott, az (Ic) jelű vegyületeket, ahol R jelentése a (c) pont alatt megadott.

Előnyösek az (la) jelű vegyületek. Az (Ic) és (Id) jelű vegyületek tautomerek, és általában elegyeik formájában fordulnak elő.

Az R¹ szubsztituens előnyösen egyenes szénláncú alkilcsoport, és jelentése előnyösen butil-, továbbá propil-, pentil-, hexilcsoport.

Az R² szubsztituens előnyösen cianocsoport, továbbá előnyösen 5-tetrazolilcsoport, COOH, COOCH₃, COOC₂H₅ képletű csoport.

Az R⁴ szubsztituens előnyösen hidrogénatom, továbbá előnyösen CH₃, CH₂CF₃, ciano-alkil-csoport (különösen ciano-metil-, 2-ciano-etil-, 3-ciano-propil-csoport), AOOC-alkil-csoport (különösen metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, (2-etoxikaibonil-etil-csoport), 5-tetrazolil-alkil-csoport [különösen 5-tetrazolil-metil-, 2-(5-tetrazolil)-etil-, 3-(5-tetrazolil)-propil-csoport], és ezek a csoportok összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak. Az R⁴ szubsztituens ezen kívül jelent előnyösen helyettesítetlen vagy egyszeresen (előnyösen o-helyzetben) vagy kétszeresen (előnyösen 2,6-helyzetben) helyettesített 7-11 szénatomos fenil-alkil-csoportot, különösen benzil-, 1- vagy 2-feniletil-, 1-, 2- vagy 3-fenil-propil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-fenil-butil-, ο-, m- vagy ρ-fluor-benzil-, (előnyösen) ο-, m- vagy ρ-klór-benzil-, ο-, m- vagy ρ-bróm-benzil-, ο-, m- vagy p-(trifluor-metil)-benzil-, ο-, m- vagy p-(metoxi-karbonil)-benzil-, ο-, m- vagy p-(etoxi-karbonil)-benzil-, (előnyösen) 0-, m- vagy ρ-ciano-benzil-, ο-, m- vagy p-karboxi-benzil-, ο-, m- vagy ρ-nitro-benzil-, (előnyösen) ο-, m- vagy p-(5-tetrazolil)-benzil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, (előnyösen) 2,6-, 3,4- vagy 3,5-difluor-benzil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, (előnyösen) 2,6-, 3,4- vagy 3,5-diklór-benzil-, 2-klór-6fluor-benzil-, 2-fluor-6-(trifluor-metil)-benzil-, 2-klór-6(trifluor-metil)-benzil-, 2-fluor-6-karboxi-benzil-, 2fluor-6-(metoxi-karbonil)-benzil-, 2-fluor-6-nitro-benzil-, 2-klór-6-nitro-benzil-csoportot. R⁴ jelenthet előnyösen továbbá (e) általános képletű csoportot.

Az Y szubsztituens előnyösen oxigénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több királis központot, és így különböző optikailag aktív vagy optikailag inaktív alakokban fordulhatnak elő. Az (I) általános képlet mindegyik alakot magában foglalja.

Találmányunk tárgyát képezik különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a felsorolt szubsztituensek közül legalább egy jelentése az előzőekben megadott előnyös jelentésű.

A felsorolt vegyületek közül előnyösek azok, ahol R² jelentése CN, COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, vagy 5-tetrazolilcsoport.

Rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében

R jelentése 2-A-4,5-dihidro-4-oxo-5-R⁴-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il-,

2-A-4,5-dihidro-4-oxo-5-R⁴-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il-,

2-A-4,5-dihidro-4-oxo-5-R⁴-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5-il-, vagy

2-A-4,5-dihidro-4-oxo-5-R⁴-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il-csoport,

R² jelentése COOH, COOCH₃, CN vagy 5-tetrazolilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy (e) általános képletű csoport.

Előnyös vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek is, ahol

R jelentése 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]-piridin-3-il-csoport,

R² jelentése COOH, COOCH₃, CN vagy 5-tetrazolilcsoport, és

Y jelentése oxigénatom.

További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében R² jelentése cianocsoport.

További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol R⁴ jelentése ciano-alkil-, vagy 5-tetrazolil-alkil-csoport, ahol az alkilrész 1-6 szénatomos, vagy R⁴jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen Hal, COOH, COOA, CN, NO₂, vagy 5-tetrazolilcsoporttal helyettesített 7-11 szénatomos fenil-aralkil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek és az előállításuknál alkalmazott kiindulási vegyületek az irodalomból ismert módon állíthatók elő (például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Vérlag, Stuttgart, különösen a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), mégpedig a megadott reakciókörülmények között. Alkalmazhatók a felsorolt irodalmi helyeken nem ismertetett, de önmagukban ismert eljárások is.

A kiindulási vegyületeket kívánt esetben képezhetjük in situ úgy, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A (II) általános képletű vegyületekben R jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport, így 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport (előnyösen metil-szulfonil-oxi-csoport), vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport (előnyösen fenilvagy p-toluil-szulfonil-oxi-csoport).

A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen úgy folytatjuk le, hogy a (III) általános képletű vegyületet először bázissal sójává alakítjuk, például alkáli-fém-alkoholáttal, így CH₃ONa képletű vegyülettel alkoholban, így metanolban vagy alkálifém-hidriddel, így nátrium-hidriddel dimetil-formamidban (DMF), majd a kapott sót inért oldószerben, például amidban, így dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban vagy szulfoxidban, így dimetil-szulfo3

HU 221 010 Bl xidban (DMSO) a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk célszerűen -20 és 100 °C közötti, előnyösen 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként alkalmasak az alkálifém-karbonátok, így a Na₂CO₃ vagy K₂CO₃, vagy az alkálifém-hidrogén-karbonátok, így az NaHCO₃ és a KHCO₃.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál abban az esetben, ha a (III) általános képletben R⁴ jelentése hidrogénatom, három regioizomer monoszubsztituált terméket kapunk, azaz a megfelelő 1Hés 3H-imidazo[4,5-c]piridint, amelyeknél az újonnan bevitt szubsztituens az 1-, 3- vagy 5-helyzetben van. A diszubsztituált termékek előállíthatok az 1- és 3-, illetve 1- és 5-, illetve 3- és 5-helyzetű helyettesítéssel. Az (I) általános képletű termékek fajtája és mennyisége függ a (II) és (III) általános képletű reakciópartnerek mennyiségi arányától, valamint a reakciókörülményektől. így például ekvimoláris 4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karbonsav-metil-észtemek („Ila” jelű vegyület) és 2-butil-4-oxo-4,5-dihidro-l(vagy 3)H-imidazo[4,5cjpiridinnek („Illa” jelű vegyület) CH₃ONa jelenlétében metanolban történő reagáltatása útján az 1- és 5-, valamint a 3- és 5-helyzetben diszubsztituált termékeket izoláljuk; 4’-(bróm-metil)-2-ciano-bifenillel („Ilb” jelű vegyület) és (Illa) jelű vegyülettel végzett reakció során K₂CO₃ jelenlétében dimetil-formamidban ezzel szemben túlnyomórészt a 3-helyzetben monoszubsztituált terméket kapjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok szolvolízissel, különösen savas vagy lúgos hidrolízissel a (IV) általános képletű vegyületekből. A (IV) általános képletben az E¹ szubsztituens előnyösen klóratom. A (IV) általános képletű vegyület szolvolízisét különösen előnyösen ezüst-acetáttal folytatjuk le ecetsavban 20 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az (V) általános képletű vegyületek ciklizálásával is. A ciklizálást célszerűen foszforsavval, ecetsavval vagy diglimmel mintegy 80 és 180 °C közötti, előnyösen 120 és 160 °C közötti hőmérsékletre történő melegítéssel végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek funkciós származékaikból szolvolizáló (például hidrolizáló) vagy hidrogenolizáló szerrel szabaddá tehetjük.

A felsorolt eljárások szerint előállíthatok azok a vegyületek, amelyek megfelelnek az (I) általános képletnek, de egy 5-tetrazolilcsoport helyett az 1- vagy 2-helyzetben fimkcionálisan átalakított (például védőcsoporttal védett) 5-tetrazolilcsoportot tartalmaznak. A védőcsoport lehet például trifenil-metil-csoport, amely lehasítható hidrogén-kloriddal vagy hangyasavval inért oldószerben vagy oldószerelegyben, például éter/diklór-metán/metanol elegyében, vagy lehet 2-ciano-etil-csoport, amely lehasítható nátrium-hidroxiddal víz/tetrahidrofiirán elegyében, vagy lehet p-nitro-benzil-csoport, amely lehasítható H₂/Raney-nikkel alkalmazásával etanolban.

A kiindulási vegyületek, különösen a (II) általános képletű vegyületek részben ismertek. A nem ismert vegyületek ismert vegyületekhez hasonló eljárások szerint állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületek újak.

A (III) általános képletű vegyületek (R⁴=H, Y=0) előállíthatok például R*-COOH általános képletű karbonsavaknak (X) általános képletű vegyületekkel polifoszforsav jelenlétében történő reagáltatásával, a reakció során az E¹ csoport (előnyösen klóratom) hidrolizál.

A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok például H-R⁷ általános képletű vegyületeknek (II) általános képletű vegyületekkel az előzőekben a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójára megadott körülmények közötti reagáltatásával.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok például a (XI) általános képletű vegyületeknek, ahol egy aminocsoportot amino-védőcsoporttal (például benzil-, A-O-CO- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal) védhetünk, a (II) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatása, majd a védócsoport eltávolítása és a kapott vegyületnek R'-COOH általános képletű savval, vagy ennek funkciós származékával történő reagáltatása útján. A vegyületeket általában nem izoláljuk, hanem az utolsóként említett átalakítás során in situ keletkeznek.

Egy szabad hidroxilcsoport ismert módon acilezhető savkloriddal vagy savanhidriddel, vagy helyettesítetlen vagy helyettesített alkil- vagy fenil-halogeniddel alkilezhető, célszerűen inért oldószerben, így diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban és/vagy bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében -60 és +30 °C közötti hőmérsékleten. Különösen jelentős az olyan R csoportnak az átalakítása, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom, olyan másik R csoporttá, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom, olyan másik R csoporttá, ahol R⁴ jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ilyen esetben előnyösen sav-amiddal, így dimetil-formamiddal, N-metil-pirrolidonnal, l,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidinnel vagy foszforsav-hexametil-triamiddal dolgozunk alkoholban, így metanolban vagy terc-butanolban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban vagy a felsorolt oldószerek elegyében és/vagy alkálifém-alkoholát, így nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát, alkálifém-hidrid, így nátrium- vagy kálium-hidrid, alkálifém-karbonát, így nátrium- vagy kálium-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, így nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát vagy tercieramin, így trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin jelenlétében, mintegy -30 és 200 °C közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten.

Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben egy funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport szolvolízissel vagy hidrogenolízissel ismert módon felszabadítható. így például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely AOOC-csoportot tartalmaz, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amely a felsorolt csoportok helyett karboxilcsoportot tartalmaz. Az AOOC-csoportok például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vízben, víz/tetrahidrofurán elegyében vagy víz/dioxán elegyében 0-100 °C közötti hőmérsékleten elszappanosíthatók.

Az (I) általános képletű nitrileknek (R²=CN) nitrogéntartalmú savszármazékokkal történő reagáltatásával az (I) általános képletű tetrazolokat (R²=5-tetrazolilcsoport) kapjuk. Előnyösen trialkil-ón-azidot, így trimetil4

HU 221 010 Bl ón-azidot használunk inért oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így toluolban, 20 és 150 °C közötti, előnyösen 80 és 140 °C közötti hőmérsékleten, vagy pedig nátrium-azidot N-metil-pirrolidonban mintegy 100 és 200 °C közötti hőmérsékleten.

Egy (I) általános képletű bázis savval a savaddíciós sóvá alakítható. Ebben a reakcióban olyan savakat használunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. így használhatók szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, hidrogénhalogenidek, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsavak, így orto-foszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxietán-szulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- vagy -diszulfonsav, lauril-kénsav. A fiziológiailag nem elfogadható savakkal képzett sók, például a plkrátok, az (I) általános képletű vegyületek izolálásához és/vagy tisztításához használhatók.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek COOH- vagy tetrazolilcsoportot tartalmaznak, bázisokkal (például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy -karbonáttal) a megfelelő fém-, különösen alkálifémvagy alkáliföldfém-, vagy pedig a megfelelő ammóniumsóvá alakíthatók. Különösen előnyösek a tetrazolilszármazékok káliumsói.

Az új (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazhatók gyógyászati készítmények előállítására, amelynek során ezeket legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal és kívánt esetben egy vagy több további segédanyaggal megfelelő adagolási formákká alakítjuk. A kapott készítmények alkalmazhatók gyógyszerekként a humán- vagy állatgyógyászatban. A hordozóanyagok lehetnek szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek alkalmasak enterális (például orális vagy rektális), vagy parenterális adagolásra, vagy inhalációs spray formájában történő adagolásra, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkoholok, a polietilénglikolok, a glicerin-triacetát és egyéb zsírsav-gliceridek, a zselatin, a szójalecitin, a szénhidrátok, így a laktóz és a keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum és a cellulóz. Orális adagolásra alkalmasak különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, szaftok és cseppek; különösen előnyösek a lakkbevonatú tabletták, és gyomorsavrezisztens bevonattal ellátott kapszulák, illetve kapszulaburkok. Rektális adagolásra alkalmasak a kúpok, parenterális adagolásra az oldatok, előnyösen az olajos és vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, az emulziók és az implantátumok. Inhalációs spray-ként alkalmazhatók olyan spray-k, amelyek a hatóanyagot gázelegyben (például fluor-klórszénhidrogénekben) oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák. Ilyen esetekben a hatóanyagot előnyösen mikronizált formában alkalmazzuk, és egy vagy több további fiziológiailag elfogadható oldószer is jelen van, ilyen például az etanol. Az inhalációs oldatokat a szokásos inhalálóberendezésekkel alkalmazhatjuk. Az új hatóanyagokat liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállításához használhatjuk. A felsorolt készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy hozzáadhatunk segédanyagokat, így konzerválószereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesítő szereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket és/vagy aromaanyagokat. A készítmények kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, ilyenek például a vitaminok, a vizelethajtó szerek, és a gyulladásgátló szerek.

A találmány szerinti vegyületeket általában ismert, kereskedelemben hozzáférhető készítményekkel analóg módon, így például a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon alkalmazhatjuk. Az adagolási mennyiség előnyösen mintegy 1 mg és 1 g, előnyösen mintegy 50 és 500 mg közötti adagolási egységenként. A napi adagolási mennyiség előnyösen mintegy 0,1 és 500 mg/kg, különösen 1 és 100 mg/kg testtömeg közötti. A speciális dózis minden beteg esetén különböző tényezőktől függ, ilyenek például az alkalmazott vegyület hatékonysága, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozásmódja, a gyógyszer adagolásának egymásutánisága, módja, a kiválasztódási sebessége, más gyógyszerkombináció, a megbetegedés súlyossága. Előnyös az orális adagolási mód.

Leírásunkban a hőmérséklet-értékeket °C-ban adjuk meg minden esetben. A példákban említett „szokásos módon történő feldolgozás” azt jelenti, hogy kívánt esetben a reakcióelegyhez vizet adunk, ha szükséges, a reakcióelegy pH-értékét a végterméktől függően 2 és 10 közötti értékre beállítjuk, a reakcióelegyet etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen és/vagy kristályosítással tisztítjuk.

Az Rf az Rf-értékeket jelenti, ezt vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg kovasavgélen, futtatószerként etil-acetátot alkalmazunk, ha másként nem adjuk meg.

1. példa

0,4 g nátriumnak 20 ml metanolban készített oldatát perc alatt hozzácsepegtetjük 3,2 g 2-butil-4-oxo-4,5dihidro-l(vagy 3)H-imidazo[4,5-c]piridinnek („Illa” jelű vegyület) 75 ml metanolban készített oldatához. A reakcióelegyet 30 percig keveqük 20 °C hőmérsékleten, bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml dimetil-formamidban, és 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 5,2 g 4’-(bróm-metil)-bifenil2-karbonsav-metil-észtemek (Ha jelű vegyület) 10 ml dimetil-formamidban készített oldatát. A reakcióelegyet órán át keveqük 20 °C hőmérsékleten, bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, kovasavgélen kromatografáljuk, majd metil-terc-butil-éter/metanol eleggyel (9,5 :0,5 -9:1) kapjuk a következő vegyületeket:

HU 221 010 Bl

2-butil-l-[(2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il)-metil]4.5- dihidro-4-oxo-lH-imidazo[4,5-c]piridin, olvadáspont: 224 °C;

2-butil-5-[(2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il)-metil]4.5- dihidro-4-oxo-1 (vagy 3H)-imidazo[4,5-c]piridin, olvadáspont: 151 °C;

2-butil-3-[(2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il)-metil]4.5- dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin, olvadáspont: 186 °C;

2-butil-1,5-bisz[(2 ’ -(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il)-metil]-4,5-dihidro-4-oxo-lH-imidazo[4,5-c]piridin, olvadáspont: 68 °C.

A (Illa) jelű kiindulási vegyület előállítása

16,2 g 3,4-diamino-2-klór-piridinnek, 14 ml valeriánsavnak és 300 g polifoszforsavnak az elegyét keverés közben 8 órán át 140 °C hőmérsékleten, majd 5 órán át 170-180 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük és pH=9 érték eléréséig nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Bepárlás és szokásos módon történő feldolgozás után kapjuk a (Illa) jelű vegyületet. Olvadáspont: 285-290 °C.

2. példa

0,7 g (Illa) jelű vegyületnek, 0,5 g K₂CO₃-nak és 40 ml dimetil-foimamidnak az elegyét 10 percig 20 °C hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyhez keverés közben 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 1 g 4’-(brómmetil)-2-ciano-bifenilnek 5 ml dimetil-formamidban készített oldatát, majd a reakcióelegyet még 5 órán át keveijük 20 °C hőmérsékleten, bepároljuk, és szokásos módon feldolgozzuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás után (diklór-metán/metanol 98:2-9:1 arányú elegye) kapjuk a következő vegyületeket: 2-butil-3-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-4,5-dihidro-4oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin; oldvadáspont: 179 °C (főtermék),

2-butil-3,5-bisz-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-4,5-dihidro4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin; olvadáspont: 83 °C.

3. példa g 2-butil-3-((2’-ciano-bifenil-4-il)-metil)-4-klór3H-imidazo[4,5-c]piridinnek [előállítható 3,4-diamino2-klór-piridinnek valeriánsawal a 4. példában leírtak szerint 2-butil-4-klór-l(vagy 3)H-imidazo[4,5-c]piridinné (olvadáspont: 65 °C) való kondenzálásával, majd a kapott vegyületnek a (Illa) jelű vegyülettel a 2. példában leírtak szerint történő reagáltatásával], 2 g CH₃COOAgnek és 40 ml ecetsavnak az elegyét 16 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szüljük, bepároljuk, a visszamaradó anyagot szokásos módon feldolgozzuk, így kapjuk a 2butil-3-((2’-ciano-bifenil-4-il)-metil)-4,5-dihidro-4-oxo3H-imidazo[4,5-c]piridint, olvadáspont: 179 °C.

4. példa

1,02 g valeriánsavnak, 3,59 g 4-amino-2-oxo-3[(2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil-amino]-l,2-dihidropiridinnek [előállítható 3-amino-4-(benzil-amino)1,2-dihidro-2-oxo-piridinnek 4-(bróm-metil)-2 ’-cianobifenillel 4-(benzil-amino)-3-(2 ’-ciano-bifenil-4-il-metil-amino)-l,2-dihidro-2-oxo-piridinné való átalakításával, majd ennek a 13. példában leírtak szerint trimetilón-aziddal 4-(benzil-amino)-3-[(2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil-amino]-1,2-dihidro-2-oxo-piridinné történő átalakításával, és a benzilcsoport hidrogenolitikus úton történő eltávolításával] és 50 g polifoszforsavnak az elegyét 5 órán át 140 °C hőmérsékleten melegítjük. Közbenső termékként in situ keletkezik a 4-amino-2oxo-3-[N-2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il-metil-N-valerilamino]-l,2-dihidro-piridin és a 2-oxo-3-[2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-iÍ-metil-amino]-4-(valeril-amino)-1,2-dihidro-piridin. A reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük, nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, szokásos módon feldolgozzuk, és így kapjuk a 2-butil-4,5-dihidro4-oxo-3-[(2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridint, olvadáspont: 167 °C.

5. példa g 2-butil-l-[(2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il)metil]-4,5-dihidro-4-oxo-lH-imidazo[4,5-c]piridinnek, 12 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatnak és 43 ml etanolnak az elegyét 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A kapott reakcióelegyet sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk meg, így kapjuk a 2-butil-l-((2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-1 H-imidazo[4,5-c]piridint, amelyet kiszűrünk, vízzel mosunk és szárítunk. Olvadáspont: 286 °C.

Analóg módon állítjuk elő a megfelelő metil-észterek elszappanosításával a következő vegyületeket: 2-butil-3-((2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil)-4,5-dihidro4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin, olvadáspont: 275 °C. 2-butil-l,5-bisz((2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-lH-imidazo[4,5-c]piridin, olvadáspont: 137 °C,

2-butil-3,5-bisz-((2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil)4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin, olvadáspont: 165 °C.

6. példa

3,82 g 2-butil-3-((2’-ciano-bifenil-4-il)-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridinnek és 1,17 g Kterc-butilátnak 20 ml dimetil-formamidban készített oldatát keverés közben 20 °C hőmérsékleten cseppenként 0,79 g klór-acetonitrilnek 5 ml dimetil-formamidban készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percig keveijük 20 °C hőmérsékleten, jégre öntjük, sósavoldattal pH=6 értékre megsavanyítjuk, és szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a 2-butil-3-((2’-ciano-bifenil4-il)-metil)-5-(ciano-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridint, olvadáspont: 64 °C.

Analóg módon állítjuk elő a következő 2-butil-3((2’-ciano-bifenil-4-il)-metiI)-4,5-dihidro-4-oxo-3Himidazo[4,5-c]piridin-származékokat:

metil-jodiddal: 5-metil-származékot, olvadáspont: 107 °C

2,2,2-(trifluor-etil-jodid)-dal: 5-(2,2,2-trifluoretil)-származékot, olaj, Rf 0,3 (etil-acetát/hexán 9:1) bróm-ecetsav-metil-észterrel: 5-(metoxi-karbonil-metil)-származékot, olvadáspont: 82 °C benzil-bromiddal: 5-benzil-származékot, olvadáspont: 119 °C o-fluor-benzil-bromiddal: 5-(o-fluor-benzil)-származékot, olajos, Rf 0,56 (etil-acetát/hexán 1:1) m-fluor-benzil-bromiddal: 5-(m-fluor-benzil)-származékot, olajos, Rf 0,54 (etilacetát/hexán 1:1) p-fluor-benzil-bromiddal: 5-(p-fluor-benzil)-származékot, olvadáspont: 156 °C o-klór-benzil-bromiddal: 5-(o-klór-benzil)-származékot, olvadáspont: 130 °C m-klór-benzil-bromiddal: 5-(m-klór-benzil)-származékot, olvadáspont: 127 °C p-klór-benzil-bromiddal: 5-(p-klór-benzil)-származékot, olvadáspont: 124 °C o-bróm-benzil-bromiddal: 5-(o-bróm-benzil)-származékot, olvadáspont: 142 °C p-bróm-benzil-bromiddal: 5-(p-bróm-benzil)-származékot, olvadáspont: 98 °C o-(trifluor-metil)-benzil-bromiddal: 5-[o-(trifluor-metil)-benzil]-származékot, olvadáspont: 105 °C o-(metoxi-karbonil)-benzil-bromiddal: 5-[o-(metoxikarbonil)-benzil]-származékot, olvadáspont: 59 °C m-(metoxi-karbonil)-benzil-bromiddal: 5-[m-(metoxikarbonil)-benzil]-származékot, olvadáspont: 120 °C p-(metoxi-karbonil)-benzil-bromiddal: 5-[p-(metoxikarbonil)-benzil]-származékot, olvadáspont: 120 °C o-ciano-benzil-bromiddal: 5-(o-ciano-benzil)-származékot, olvadáspont: 65 °C m-ciano-benzil-bromiddal: 5-(m-ciano-benzil)-származékot, olvadáspont: 140 °C o-nitro-benzil-kloriddal: 5-(o-nitro-benzil)-származékot, olvadáspont: 149 °C p-nitro-benzil-kloriddal: 5-(p-nitro-benzil)-származékot, olvadáspont: 142 °C

2,6-diklór-benzil-bromiddal: 5-(2,6-diklór-benzil)-származékot, olvadáspont:

178 °C

2-fluor-6-nitro-benzil-bromiddal: 5-(2-fluor-6-nitrobenzil)-származékot, olvadáspont: 193 °C

2-klór-6-nitro-benzil-bromiddaI: 5-(2-klór-6-nitro-benzil)-származékot, olvadáspont: 206 °C.

7. példa

800 mg 2-butil-3-((2’-ciano-bifenil-4-il)-metil)-4,5dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridinnek, 515 mg trimetil-ón-azidnak és 20 ml toluolnak az elegyét 96 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (kovasavgél; diklór-metán/metanol 9:1, majd 85:15 és 80:20 arányú elegye) így kapjuk a 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-3-{[2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridint, olvadáspont: 167 °C. A megfelelő káliumsót ismert módon állítjuk elő.

Analóg módon állítjuk elő a megfelelő cianovegyületekből a következő vegyületet:

2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-3,5-bisz[(2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridin, olvadáspont: 300 °C.

A 6. példa szerinti vegyületekből állítjuk elő analóg módon a következő 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-3-[(2’(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridin-származékokat:

5-(5-tetrazolil)-metil-származék, olvadáspont: >300 °C; Rf=0,07 (etil-acetát/metanol 1:1),

5-benzil-származék, olvadáspont: 130 °C, K-só, olvadáspont: 250 °C,

5-(o-fluor-benzil)-származék, olvadáspont: 118 °C, 5-(m-fluor-benzil)-származék, olvadáspont: 182 °C (bomlás),

5-(p-fluor-benzil)-származék, olvadáspont: 135 °C, 5-(o-klór-benzil)-származék, olvadáspont: 123 °C, 5-(m-klór-benzil)-származék, olvadáspont: 126 °C, 5-(p-klór-benzil)-származék, olvadáspont: 145 °C, 5-(o-bróm-benzil)-származék, olvadáspont: 173 °C, 5-[o-(metoxi-karbonil)-benzil]-származék, olvadáspont: 124 °C,

5-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-származék, olvadáspont: 188 °C,

5-[o-(5-tetrazolil)-benzil]-származék, olvadáspont: 243 °C,

5-[m-(5-tetrazolil)-benzil]-származék, olvadáspont: >300 °C,

5-(o-nitro-benzil)-származék, olvadáspont: 189 °C, 5-(p-nitro-benzil)-származék, olvadáspont: >300 °C, 5-(2-fluor-6-nitro-benzil)-származék, olvadáspont: 198 °C,

5-(2-klór-6-nitro-benzil)-származék, olvadáspont: 144 °C.

8. példa

a) A 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a (Illa) jelű vegyületből és 4-(bróm-metil)-2’[(1 vagy 2)-(trifenil-metil)-5-tetrazolil]-bifenilből a 2-butil-3-{(2’-[l(vagy 2)-(trifenil-metil)-5-tetrazolil]-bifenil-4-il)-metil}-4,5-dihidro-4-oxo-3Himidazo[4,5-c]piridint, olvadáspont: 127 °C.

b) A 6. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az a) szerint kapott vegyületből benzil-bromiddal az 5-benzil-2-butil-3-{(2’-[l(vagy 2)-(trifenil-metil)-5-tetrazolil]-bifenil-4-il)-metil}-4,5-dihidro-4oxo-3H-imidazo[4,5-c]-piridint, olvadáspont: 81 °C.

c) A b) szerint kapott terméknek 4 ml diklór-metánban és 4 ml metanolban készített oldatát 4 ml éteres sósavoldattal elegyítjük, és 3 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, így kapjuk a keletkező trifenil-karbinol kromatográfiás elválasztása után az 5-benzil-2-butil-4,5-dihidro-4oxo-3-[(2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil]-3Himidazo[4,5-c]piridint, olvadáspont: 130 °C, káliumsó, olvadáspont: 250

HU 221 010 Bl

9. példa

573 mg 2-butil-4,5-dihidro-5-(p-(metoxi-karbonil)benzil)-4-oxo-3-[(2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil]3H-imidazo[4,5-c]piridinnek 17 ml tetrahidrofuránban és 6 ml metanolban készített oldatát 3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és 5 órán át 20 °C hőmérsékleten keveqük. A kapott reakcióelegyet sósavoldattal megsavanyítjuk, szokásos módon feldolgozzuk, így kapjuk a 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-4,5-dihidro4- oxo-3-[(2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridint, olvadáspont: >300 °C; Rf 0,26 (etilacetát/metanol 1:1).

Analóg módon állítjuk elő a megfelelő metil-észterek elszappanosításával a következő 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-3-[(2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil]-3Himidazo[4,5-c]piridin-származékot:

5- (o-karboxi-benzil)-származék, olvadáspont: 211 °C.

A következő példákban az (I) általános képletű hatóanyagokat vagy ezek sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.

A) példa

Tabletták és drazsék

Szokásos módon állítunk elő a következőkben megadott összetételű tablettákat sajtolással, amelyek szükség esetén szukrózalapú szokásos drazsébevonattal vannak bevonva:

2-butil-3-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-me- til]-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imi- dazo[4,5-c]-piridin	100 mg
mikrokristályos cellulóz	278,8 mg
laktóz	110 mg
kukoricakeményítő	11 mg
magnézium-sztearát	5 mg
finom szemcsés szilícium-dioxid	0,2 mg
B) példa Keményzselatin kapszulák Szokásos kétrészes keményzselatin kapszulákat töl-
tünk meg a következő anyagokkal: (I) általános képletű hatóanyag	100 mg
laktóz	150 mg
cellulóz	50 mg
magnézium-sztearát	6 mg

C) példa

Lágyzselatin kapszulák

Szokásos lágyzselatin kapszulákat töltünk meg 50 mg hatóanyagot és 250 mg olívaolajat tartalmazó eleggyel.

D) példa

Ampullák

200 g hatóanyagnak 2 kg 1,2-propándiolban készített oldatát vízzel 10 literre töltjük fel, és az így kapott oldatot ampullákba töltjük úgy, hogy minden ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletű imidazo-piridin-származékok - a képletben

R jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, R¹ jelentése A,

R² jelentése -COOH, -COOA, -CN, (trifenil-metil)tetrazolil-csoport, vagy 5-tetrazolilcsoport,

R⁴ jelentése H, az alkilrészben 1-6 szénatomos cianoalkil-, AOOC-alkil-, CF₃CH₂-, alkil- vagy 5-tetrazolil-alkil-csoport, helyettesítetlen vagy a fenilrészben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, CF₃, -COOH, -COOA, -CN, -NO₂, vagy 5-tetrazolilcsoporttal helyettesített 7-11 szénatomos fenilalkil-csoport, vagy (e) általános képletű csoport,

Y jelentése oxigénatom vagy kénatom,

A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport -, valamint sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 5-benzil-2-butil-4,5-dihidro-4oxo-3-[2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il-metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridin és káliumsója.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazo-piridin-származékok, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy szabad vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport és

R², R jelentése az 1. igénypontban megadott -, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk, vagy (b) az R⁴ helyén hidrogénatomot és Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben

R⁷ jelentése (f) vagy (g) általános képletű csoport, és E¹ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport, és

R¹, R² jelentése az 1. igénypontban megadott szolvolizálószerrel kezelünk, vagy (c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben

R⁸ jelentése (h) vagy (i) általános képletű csoport, R⁹ jelentése R'-CO vagy hidrogénatom, és

R¹⁰ jelentése hidrogénatom (ha R⁹ jelentése R'-CO) vagy R'-CO (ha R⁹ jelentése hidrogénatom), és

R¹, R², R⁴ és Y jelentése az 1. igénypontban megadott -, ciklizálószerrel kezelünk, és kívánt esetben a fenti a)-c) eljárásokkal nyert (I) általános képletű vegyületben

i) egy R⁴ helyén alkoxi-karbonil-fenil-(CH2)- képletű csoportot tartalmazó vegyületet R⁴ helyén (HOCO-fe8

HU 221 010 Bl nil)-CH₂ képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy ii) egy R² helyén (trifenil-metil)-tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R² helyén tetrazolilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy iii) R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R⁴ helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy iv) R² helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R² helyén tetrazolilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy

v) R⁴ helyén ciano-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R⁴ helyén tetrazolil-metilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vi) R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általá- 15 nos képletű vegyületet R⁴ helyén ciano-metil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy vii) R² helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R² helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk és/vagy egy (I) általános képletű bázist vagy savat 5 sójává alakítunk.
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - ahol R és R² jelentése az 1. igénypontban megadott - és/vagy fiziológiailag elfo10 gadható savaddíciós sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félszilárd hordozó- vagy segédanyaggal megfelelő adagolási formává alakítunk.
5. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza.