JPH06211851A - イミダゾピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉの新規なイミダゾピリジン誘導体、その
製造方法及び当該化合物を適切な賦形剤あるいは補助剤
と共に妥当な投与形態に導入することからなる医薬処方
の製造方法。 〔式中、Ｒは２−Ｒ^１−４−オクソ−５−Ｒ^３−６−Ｒ
^２−４；５−ジヒドロ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−３−イルであり；Ｒ^１はＣ_１〜６アルキル等；
Ｒ^２は水素、ハロゲン；Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜６アルキ
ル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ_１２（ｎ＝１〜６；Ｒ
_１２＝水素、Ｃ_１〜６アルキル）等；Ｒ_４，Ｒ_５は水
素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル；ＸはＯ，Ｓ，ＮＲ^６
（Ｒ^６＝シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル、
１Ｈ−５−テトラゾリルメチル等）；−Ｙ＝Ｚ−は、−
（ＣＣＮ）＝Ｃ＜，−Ｎ＝Ｃ＜等；である〕 【効果】 式Ｉの化合物はアンギオテンシンIIに対する
拮抗特性を有し、高血圧、アルドステロン症、心臓機能
不全、高い眼内圧、中枢神経系の障害の処置に使用可能
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は式Ｉの新規なイミダゾピ
リジン誘導体およびその塩に関し、

【０００２】

【化６】 この式においてはＲは次の式であり、

【０００３】

【化７】 Ｘ はＯ、ＳあるいはＮＲ⁶ であり、−Ｙ＝
Ｚ− は以下の式であり、

【０００４】

【化８】 Ｒ¹ は６個までの炭素原子をそれぞれ有する
Ａ、アルケニルあるいはアルキニル、３−７この炭素原
子を有するシクロアルキル、ＯＡあるいはＳＡであり、
Ｒ² は水素あるいはハロゲンであり、Ｒ³
は水素、Ｒ⁸ あるいは−Ｃ_n Ｈ_2n−Ｒ⁹ であ
り、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ水素、Ａあるいはハロゲ
ンであり、Ｒ⁶ は水素あるいは−Ｃ_m Ｈ_2m−
Ｒ¹⁰であり、Ｒ⁷ およびＲ¹⁰はそれぞれＣＮ、ＣＯＯＲ
¹¹あるいは１Ｈ−５−テトラゾリルであり、Ｒ⁸
は１−６個の炭素原子を有するアルキルであり、こ
こにおいて１個あるいはそれ以上のＨ原子がＦで置換さ
れていても良く、Ｒ⁹ はＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮ
Ｒ¹²Ｒ¹³、ＣＯＡ、ＮＲ¹²Ｒ¹³、３−７個の炭素原子を
有するシクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＣＯＡｒあるい
はＣＯＨｅｔであり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ
Ｈ、ＡあるいはＡｒであり、Ａ は１−６個
の炭素原子を有するアルキルであり、Ａｒ は
置換されてないフェニルグループあるいはＲ⁸ 、ＯＨ、
ＯＲ⁸、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＮＨ₂ 、
ＮＨＣＯＲ⁸ 、ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁸ 、ハロゲンあるいは１Ｈ
−テトラゾール−５−イルで一置換あるいは二置換され
ているフェニルグループであり、Ｈｅｔ は１な
いし３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５員
環、６員環ヘテロアロマチック性の基であり、この基は
Ａで１ないしそれ以上置換されていても良く、あるいは
ベンゼンあるいはピリジン環と縮合していても良く、Ｈ
ａｌ はＦ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩであり、ｍお
よびｎ はそれぞれ１、２、３、４、５あるいは６で
ある。

【０００５】類似の化合物はヨーロッパ特許出願書Ａ２
−０ ４００ ９７４から公知である。

【０００６】本発明の目的は有益な特性を有する新規な
化合物を発見することであり、特に薬の製造に使用可能
な新規な化合物を発見することである。

【０００７】式Ｉの化合物およびその塩は良好な耐容性
を伴って極めて有益な薬理特性を持っていることが見い
だされた。特に、これら化合物はアンギオテンシンＩＩ
にたいして拮抗特性を示し、従って、アンギオテンシン
ＩＩ依存性高血圧、アルドステロン症、心臓機能不全、
高い眼内圧の処置に使用可能であり、さらに中枢神経系
の障害の処置に使用可能である。

【０００８】これらの効果は例えば、ＵＳ特許 ４ ８
８０ ８０４、ＵＳ特許 ５ ０３６ ０４８および国
際特許出願９１／１４３６７に記載されたような方法に
よって通常のビトロあるいはビボ方法で、およびＡ．
Ｔ．チュウ（Ｃｈｉｕ）等薬理学的実験治療雑誌（Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．）２５
０，８６７−８７４（１９８９）およびＰ．Ｃ．ウォン
グ（Ｗｏｎｇ）等、同書２５２ ７１９−７２５（１９
９０）によってラットについてビボ方法で求めることが
できる。

【０００９】式Ｉの化合物は人体医学および獣医学、殊
に心臓、循環系、脈管の疾病、特に緊張過度、心臓機能
不全、高アルドステロン症状およびさらに血管および心
臓の肥大および肥厚、狭心症、心筋硬塞、搏動、血管形
成術後のあるいはバイパス手術後の再狭窄、虚血性の抹
消血管疾病、高い眼内圧、緑内障、斑点非再生、高い尿
酸血症、腎臓機能障害、例えば腎臓疾患、糖尿病性腎臓
障害、糖尿病性網膜症、乾癬、胃腸障害、膀胱障害、肺
浮腫、慢性気管支炎、女性の生殖器内のアンギオテンシ
ンＩＩ−介在障害、知覚障害、例えば痴呆、健忘症、記
憶機能障害、不安状態、鬱病、癲癇、パーキンソン症、
貧食の予防および治療に使用することが可能である。

【００１０】本発明は式Ｉの化合物およびその塩に関
し、さらにこれらの化合物の製造方法にも関し、その特
徴とするところは（ａ） 式ＩＩの化合物

【００１１】

【化９】 ［この式においてはＥは塩素、臭素、よう素、遊離のＯ
Ｈグループあるいは反応性を付与するために官能的に修
飾したＯＨグループであり、Ｘ、−Ｙ＝Ｚ−、Ｒ⁴ およ
びＲ⁵ は請求項１で定義した通りであり］が式ＩＩＩの
化合物 Ｈ−Ｒ と反応し、［この式においてはＲは請
求項１で定義した通りであり、］あるいは（ｂ） 式Ｉ
Ｖの化合物、

【００１２】

【化１０】 ［この式においてはＲ¹⁴はＲ¹ −ＣＯあるいは水素であ
り、Ｒ¹⁵は水素（Ｒ¹⁴がＲ¹ −ＣＯであるならば）ある
いはＲ¹ −ＣＯ（Ｒ¹⁴が水素であるならば）であり、
Ｘ、−Ｙ＝Ｚ−、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は
請求項１で定義した通りであり］、が環化剤と反応し、
あるいは（ｃ） 加溶媒分解剤あるいは水素添加分解剤
による処理によってその官能性誘導体の一つから式Ｉの
化合物を遊離させることであり、および／またはその特
徴とするところは式Ｉの化合物中の１あるいはそれ以上
の基Ｒ、Ｘおよび／または−Ｙ＝Ｘ−が１またはそれ以
上の他の基Ｒ、Ｘおよび／または−Ｙ＝Ｘ−に転換さ
れ、および／または式Ｉの塩基または酸がその塩に転換
されることである。

【００１３】ここまでおよびこれ以降においては、特に
断わらない限り、基およびパラメーターＲ、Ｒ¹ ないし
Ｒ¹⁵、Ｘ，−Ｙ＝Ｚ−、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ（ハ
ロゲン）、ｍ、ｎおよびＥは式ＩないしＩＶで定義した
通りである。

【００１４】以上の式においては、Ａは１−６、好まし
くは１、２、３あるいは４個の炭素原子を有している。
Ａは好ましくはメチル、あるいはそのほかエチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチ
ルあるいは第三級ブチル、あるいはそのほかペンチルで
あり、１−、２−あるいは３−メチルブチル、１，１−
あるいは１，２−あるいは２，２−ジメチルプロピル、
１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−ある
いは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３
−，２，２−、２，３−あるいは３，３−ジメチルブチ
ル１−あるいは２−エチルブチル，１−エチル−１−メ
チループロピル、１−エチル−２−メトキシプロピル、
あるいは１，１，２−あるいは１，２，２−トリメチル
プロピルである。アルケニルは好ましくはビニル、プロ
プ−１−エニル、プロプ−２−エニル、あるいはブト−
１−イニル、ペント−１−エニル、ヘクス−１−エニル
である。アルキニルは好ましくはエチニル、プロプ−１
−イニル、プロプ−２−イニル、さらにブト−１−イニ
ル、ペント−１−イニル、あるいはヘクス−１−イニル
である。シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、
さらにシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
あるいはシクロヘプチルである。基ＯＡは好ましくはメ
トキシ、エトキシあるいはプロポキシである。基ＳＡは
好ましくはメチルチオ、エチルチオ、あるいはプロピル
チオである。数個の基Ａあるいはシクロアルキルが式Ｉ
の化合物中に存在するならば、同一であってもよく、あ
るいはお互いに異なっていてもよい。Ｈａｌは弗素、塩
素、臭素、よう素である。Ｒは３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］−ピリジン（「３Ｈ−ＩＰ」）あるいはさらに詳
しくは、２−Ｒ¹ −４−オクソ−５−Ｒ³ −６−Ｒ² −
４，５−ジヒドロ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン−３−イルである。

【００１５】Ａｒは好ましくは置換されてないフェニル
あるいはさらに上記のとおり、一置換フェニルであり、
詳しくは好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−
トリル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−エチルフェニル、ｏ
−、ｍ−あるいはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ
−、ｍ−あるいはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−
あるいはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ
−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−ジフルオ
ロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−トリフル
オロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−カルボ
キシフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−メトキシカルボ
ニルフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−エトキシカルボ
ニルフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−シアノフェニ
ル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ
−あるいはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ
−アセタミドフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−トリフ
ルオロアセタミドフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−メ
チルスルフォンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ
−トリフルオロメチルスルフォンアミドフェニル、ｏ
−、ｍ−あるいはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−あ
るいはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−ブ
ロモフェニル、ｏ−、ｍ−あるいはｐ−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル、さらに好ましくは２，３
−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−あるいは
３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，
５−、２，６−、３，４−あるいは３，５−ジメトキフ
ェニルである。Ｈｅｔは好ましくはフラン−２−あるい
は−３−イル、チエン−２−あるいは−３−イル、ピロ
ール−１−、−２−あるいは−３−イル、イミダゾール
−１−、−２−、−４−あるいは−５−イル、ピラゾー
ル−１−、−３−、−４−あるいは−５−イル、オキサ
ゾール−２−、−４−あるいは−５−イル、イソオキサ
ゾール−３−、−４−あるいは−５−イル、チアゾール
−２−、−４−あるいは−５−イル、イソチアゾール−
３−、−４−あるいは−５−イル、ピリジン−２−、−
３−あるいは−４−イル、あるいはピリミジン−２−、
−４−、−５−あるいは−６−イルあるいはその他に好
ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−ある
いは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−
３−あるいは−５−イル、１，２，３−オキサジアゾー
ル−４−あるいは−５−イル、１，２，４−オキサジア
ゾール−３−あるいは−５−イル、１，３，４−チアジ
アゾール−２−あるいは−５−イル、１，２，４−チア
ジアゾール−３−あるいは−４−イル、１，２，５−チ
アジアゾール−３−あるいは−４−イル、ピリダジン−
３−あるいは−４−イル、ピラジニール、ベンゾフラン
−２−、−３−、−４−、−５−、−６−あるいは−７
−イル、インドール−１−、−２−、−３−、−４−、
−５−、−６−あるいは−７−イル、イソインドール−
１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−あるい
は−７−イル、ベンズイミダゾール−１−、−２−、−
４−あるいは−５−イル、ベンゾピラゾール−１−、−
３−、−４−、−５−、−６−或は−７−イル、ベンゾ
オキサゾール−２−、−４−、−５−、−６−あるいは
−７−イル、ベンゾイソオキサゾール−３−、−４−、
−５−、−６−あるいは−７−イル、ベンズチアゾール
−２−、−４−、−５−、−６−あるいは−７−イル、
ベンズイソチアゾール−２−、−４−、−５−、−６−
あるいは−７−イル、ベンゾフラザン−４−、−５−、
−６−あるいは−７−イル、キノール−２−、−３−、
−４−、−５−、−６−、−７−或は−８−イル、イソ
キノール−１−、−３−、−４−、−５−、−６−、−
７−あるいは−８−イル、シンノリン−３−、−４−、
−５−、−６−、−７−あるいは−８−イル、キナゾー
ル−２−、−４−、−５−、−６−、−７−あるいは−
８−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１
−、−２−、−５−、−６−あるいは−７−イル、３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−、−３−、−
５−、−６−あるいは−７−イル、１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−１−、−２−、−４−、−６
−あるいは−７−イルあるいは３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］ピリジン−２−、−３−、−４−、−６−あるい
は−７−イルである。

【００１６】用語「Ｈｅｔ」はヘテロアロマチック環が
１あるいはそれ以上の好ましくは１あるいは２個のグル
ープＡ、好ましくはメチルおよび／またはエチルグルー
プ、例えば３−、４−あるいは５−メチルフラン−２−
イル、２−、４−あるいは５−メチルフラン−３−イ
ル、２，４−ジメチルフラン−３−イル、３−、４−あ
るいは５−メチルチエン−２−イル、３−メチル−５−
第三級−ブチルチエン−２−イル、２−、４−あるいは
５−メチルチエン−３−イル、２−あるいは３−メチル
ピロール−１−イル、１−、３−、４−あるいは５−メ
チルピロール−２−イル、３，５−ジメチル−４−エチ
ルピロール−２−イル、２−、４−あるいは５−メチル
イミダゾール−１−イル、４−メチルピラゾール−５−
イル、４−あるいは５−メチルイソキサゾール−３−イ
ル、３−あるいは５−メチルイソキサゾール−４−イ
ル、３−あるいは４−メチルイソキサゾール−５−イ
ル、３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル、４−
あるいは５−メチルチアゾール−２−イル、４−あるい
は５−エチルチアゾール−２−イル、２−あるいは５−
メチルチアゾール−４−イル、２−あるいは４−メチル
チアゾール−５−イル、２，４−ジメチルチアゾール−
５−イル、３−、４−、５−あるいは６−メチルピリジ
ン−２−イル、２−、４−、５−あるいは６−メチルピ
リジン−３−イル、２−あるいは３−メチルピリジン−
４−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４，５−
ジメチルピリミジン−２−イル、２−、５−あるいは６
−メチルピリジン−４−イル、２，６−ジメチルピリミ
ジン−４−イル、３−、４−、５−，６−あるいは７−
メチルベンゾフラン−２−イル、２−エチルベンゾフラ
ン−３−イル、３−、４−、５−，６−あるいは７−メ
チルベンゾチエン−２−イル、３−エチルベンゾチエン
−２−イル、１−、２−、４−、５−，６−あるいは７
−メチルインドール−３−イル、１−メチルベンズイミ
ダゾール−５−あるいは−６−イルあるいは１−エチル
ベンズイミダゾール−５−あるいは−６−イルである。
好ましくは基Ｒ¹ は線状であって、Ａであり、３−６個
の炭素原子をそれぞれ持つアルケニルあるいはシクロア
ルキル、特にブチルであり、あるいははそのほかプロピ
ル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロプ−１−エニ
ル、シクロプロピル、あるいはそのほかにブト−１−エ
ニル、ペント−１−エニル、ヘクス−１−エニル、プロ
プ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イニ
ル、ヘクス−１−イニル、シクロブチル、あるいはシク
ロペンチルである。

【００１７】基Ｒ² は好ましくは水素あるいはそのほか
弗素、塩素、臭素あるいはよう素である。

【００１８】基Ｒ³ は好ましくは−Ｃ_n Ｈ_2nＲ⁹ （ 詳
しくは好ましくは−ＣＨ₂ Ｒ⁹ である。）基Ｒ⁴ および
Ｒ⁵ は好ましくは同一であり、好ましくは水素あるいは
それ以外では弗素、塩素、臭素あるいはよう素である。

【００１９】基Ｒ⁶ は好ましくは水素あるいは−ＣＨ₂
−Ｒ¹⁰である。

【００２０】基Ｒ⁷ は好ましくはＣＮあるいは１Ｈ−５
−テトラゾリルである。

【００２１】好ましくは、基Ｒ⁸ は１、２あるいは３個
の炭素原子を含有し、好ましくはメチル、エチル、トリ
フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−
トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピ
ルである。式Ｉの化合物が２個の基Ｒ⁸ を含有している
ならば、これらはおたがいに同一であっても良く、また
異なっていてもよい。

【００２２】基Ｒ⁹ は好ましくはＣＯＯＨである。ＣＯ
ＯＡは特にＣＯＯＣＨ₃ あるいはＣＯＯＣ₂ Ｈ₅ であ
る。ＣＯＮＨＡは特にＣＯＮＨＣＨ₃ あるいはＣＯＮＨ
Ｃ₂Ｈ₅ である。ＣＯＮ（Ａ）₂ は特にＣＯＮ（ＣＨ
₃ ）₂ あるいはＣＯＮ（Ｃ₂ Ｈ ₅ ）である。ＣＯＮＨＡ
ｒは特にＣＯＮＨＣ₆ Ｈ₅ あるいはＣＯＮＨ−（２，６
−ジメチル−フェニル）である。ＣＯＡは特にＣＯＣＨ
₃ 、ＣＯＣ₂ Ｈ₅ 、ＣＯＣ₃ Ｈ₇ 、ＣＯＣＨ（ＣＨ₃ ）
₂ あるいはＣＯＣ（ＣＨ₃ ）₃ である。ＣＯＡｒは特に
ＣＯＣ₆ Ｈ₅ 、ＣＯ−（２−ＣＨ₃ Ｏ−Ｃ₆ Ｈ₄ ）ある
いはＣＯ−（２−ＣＨ₃ −Ｃ₆ Ｈ₄ ）である。

【００２３】Ｒ¹⁰は好ましくはＣＯＯＨあるいはＣＯＯ
Ａである。

【００２４】Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ好ましく
はＨ、ＣＨ₃ あるいはＣ₂ Ｈ₅ である。

【００２５】ｍは好ましくは１であり、さらに好ましく
は２である。

【００２６】ｎは好ましくは１であり、さらに好ましく
は２、３あるいは４である。

【００２７】グループ−Ｃ_m Ｈ_2m−は特に−（ＣＨ₂ ）
_m −であり、好ましくは−ＣＨ₂ −である。グループ−
Ｃ_n Ｈ_2n−は特に−（ＣＨ₂ ）_n −であり、好ましくは
−ＣＨ₂ −である。

【００２８】基Ｘは好ましくはＳであり、さらに好まし
くはＮＲ⁶ である。グループ−Ｙ＝Ｚ−は好ましくは

【００２９】

【化１１】 である。

【００３０】式Ｉの化合物は１あるいはそれ以上の不斉
中心を持つことが可能であり、従って異なった形で（光
学活性のあるあるいは光学活性のない）存在することが
可能である。式Ｉはこれらすべての形態を包含する。

【００３１】従って、本発明は上記の基の少なくとも１
種が上記の好ましい意味の一つを持っている特に式Ｉの
化合物に関するのである。化合物の中の好ましいグルー
プは以下の部分式ＩａないしＩｉによって示すことが可
能であって、これらの式は式Ｉに対応し、これ以上に詳
細には記載していない基は式Ｉに定義した通りであっ
て、ただし下記のグループが

【００３２】

【化１２】 Ｉａにおいては２−シアノ−３−チエニルであり、Ｉｂ
においては２−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−３−チエ
ニルであり、Ｉｃにおいては１−シアノメチル−２−イ
ミダゾリルであり、Ｉｄにおいては１−カルボキシメチ
ル−２−イミダゾリルであり、Ｉｅにおいては１−（１
Ｈ−５−テトラゾリル）−２−イミダゾリルであり、Ｉ
ｆにおいては１−シアノメチル−４，５−ジクロロ−２
−イミダゾリルであり、Ｉｇにおいては１−カルボキシ
メチル−４，５−ジクロロ−２−イミダゾリルであり、
Ｉｈにおいては１−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−４，
５−ジクロロ−２−イミダゾリルである。

【００３３】式ＩａおよびＩｂの化合物は特に好まし
い。

【００３４】以下の化合物が好ましい。式ＩおよびＩａ
ないしＩｉの化合物に対応している式ＩｉおよびＩａｉ
ないしＩｈｉの化合物、ただしさらにＲ¹ がＡである
か、あるいは３−７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、しかし特にブチルである。式Ｉ、ＩａないしＩｉお
よびＩａｉないしＩｈｉに対応する式Ｉｊ，Ｉａｊない
しＩｉｊおよびＩａｉｊないしＩｈｉｊの化合物、ただ
しさらにＲ² が水素である。

【００３５】式Ｉ、ＩａないしＩｈに対応する式Ｉｋ，
ＩａｋないしＩｈｋの化合物、ただしさらにＲ¹ がブチ
ルおよびＲ² が水素である。

【００３６】化合物の中のその他の好ましいグループは
式Ｉおよび上記の他の式を持っており、ただし基Ｒ³ が
以下のように意味を持っている。（ａ） Ｈ、（ｂ）
Ｒ⁸ 、（ｃ） Ａ、（ｄ） −Ｃ_n Ｈ_2n−Ｒ
⁹ 、（ｅ） −ＣＨ₂ −Ｒ⁹ 、（ｆ） −ＣＯＯＲ
¹²、（ｇ） −ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、（ｈ） −ＣＯ
Ａ、（ｉ） −ＮＲ¹²Ｒ¹³、（ｊ） −（Ｃ₃ −Ｃ
₇ −シクロアルキル）、（ｋ） −ＣＨ₂ −Ａｒ、
（ｌ） −ＣＨ₂ −Ｈｅｔ、（ｍ） −ＣＨ₂ −Ｃ
ＯＡｒ、（ｎ） −ＣＨ₂ −ＣＯＨｅｔ、（ｏ）
置換されてないベンジルあるいは弗素、塩素、ＣＯＯＲ
¹²，ＮＯ₂ 、ＮＨ₂ 、Ｎ（Ａ）₂ あるいはＮＨＣＯＡで
置換された（好ましくは２−位置で）置換されたベンジ
ル、（ｐ） ＡあるいはＣＨ₂ −Ｒ⁹ 、ただしこの式
においてはＲ⁹ はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮ（Ａ）
₂ 、ＣＯＮＨＣ₆ Ｈ₅ 、ＣＯＮＨ（２，６−ジ−ＣＨ₃
−Ｃ₆ Ｈ₃ ）、ＣＯＡ、Ｃ₆ Ｈ₅ 、２−位において弗
素、塩素、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＯ₂ 、ＮＨ₂ 、Ｎ
（Ａ）₂ あるいはＮＨＣＯで１置換されているベンジル
グループあるいはベンゾイルあるいは２−メトキシベン
ゾイル、（ｑ） ２−（ＣＯＯＡ）−ベンジル。

【００３７】式Ｉの化合物およびその合成のための出発
物質もさらにそれ自身公知の方法で合成され、文献に記
載されたような方法で（例えばホウベン−ヴァイル著、
有機化学の方法、ゲオルク−ティーメ出版社、シュトッ
トガルト、しかし特にヨーロッパ特許出願書 Ａ２−０
４３０ ７０９および米国特許４ ８８０ ８０４の
ような標準的な著作）、公知のしかもその反応に妥当な
条件で合成され、ここでは特に詳細には言及しない公知
の変法も使用することも可能である。

【００３８】希望するならば、出発物質はその場で合成
され、その結果これら出発物質は反応混合物から特に分
離することなく直ちにさらに反応させ、式Ｉの化合物を
生成させるのである。

【００３９】式Ｉの化合物は好ましくは式ＩＩの化合物
を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ること
も可能である。

【００４０】式ＩＩの化合物にあっては、Ｅは好ましく
は塩素、臭素、よう素あるいは反応性を付与するために
官能的に修飾したＯＨグループ、１−６個の炭素原子を
有するアルキルスルフォニルオキシのような（好ましく
はメチルスルフォニルオキシ）あるいは炭素原子を６−
１０個を有するアリールスルフォニルオキシ（好ましく
はフェニルあるいはｐ−トリル−スルフォニルオキシ）
である。

【００４１】ＩＩとＩＩＩの反応は通常はメタノールあ
るいは第三級ブタノールのようなアルコール中で例えば
ＣＨ₃ ＯＮａあるいはカリウム第三級ブチラートのよう
なアルカリ金属アルコラートで、塩基で処理することに
よって、あるいはＮａＨのようなアルカリ金属ハイドラ
イドで、あるいはジメチルフォルマミド（ＤＭＦ）中で
アルカリ金属アルコラートで先ずＩＩＩを塩基に転換す
ることによって、その後に不活性溶媒中、例えばＤＭＦ
あるいはジメチルアセタマイドのようなアミドあるいは
ジメチルスルフォオキサイドようなスルフォオキサイド
中で便利なことには−２０および１００℃間の温度で、
好ましくは１０および３０℃の温度でその塩をＩＩと反
応させることによって行なわれる。その他の妥当な塩基
はＮａＨＣＯ₃ あるいはＫＨＣＯ₃ のようなアルカリ金
属の炭酸水素塩である。

【００４２】式Ｉの化合物は式ＩＶの化合物の環化によ
っても得ることも可能である。この環化は便利なことに
はポリ燐酸、酢酸あるいはジグライムと一緒に約８０お
よび１８０℃、好ましくは１２０および１６０℃間の温
度に加熱することによって行なわれる。

【００４３】式Ｉの化合物をその官能基誘導体の一つか
ら化溶媒分解（例えば加水分解）あるいは水素添加分解
によって遊離させることも可能である。

【００４４】このようにして、上記の方法の一つを使っ
て、式Ｉをもち、しかしテトラゾール−５−イルグルー
プが１−位（または２−位）で官能的に修飾した（保護
グループで保護されている）１Ｈ（または２Ｈ）−テト
ラゾール−５−イルで置換されている化合物を合成する
ことは可能である。適当な保護グループの例は以下のと
おりである；トリフェニルメチル、これはＨＣｌあるい
は義酸で不活性溶媒あるいは溶媒混合物、例えばジオキ
サンあるいはエーテル／メチレンクロライド／メタノー
ル中で開裂することが可能である；２−シアノエチル、
このものは水／ＴＨＦ中で水酸化ナトリウムで開裂する
ことが可能である；ｐ−ニトロベンジル、この物質はエ
タノール中で水素／ラネーニッケルで開裂することがで
きる（ヨーロッパ特許出願 Ａ２−０ ２９１ ９６９
と比較すること）。

【００４５】一部の出発物質、特に式ＩＩの出発物質は
公知である。公知でない場合には、公知の物質に類似し
て公知の方法で合成することも可能である。

【００４６】式ＩＩＩの化合物は式Ｒ¹ −ＣＯＯＨカル
ボキシリック酸と式Ｖの化合物をポリ燐酸の存在中で反
応させることによって得られる。

【００４７】

【化１３】 グループＥ（好ましくは塩素）はこの反応中で加水分解
され、Ｒ³ ＝Ｈである式ＩＩＩの化合物が当初に合成さ
れる。その後に、希望するならば、この化合物は式Ｅ−
Ｒ³ （ただしこの式においてはＲ³ はＨとは異なる）の
化合物と反応させることができる。

【００４８】式ＩＶの化合物は例えば式ＶＩの化合物

【００４９】

【化１４】 ［ただしこの式においては、しかしながら、アミノグル
ープの一つがアミノ基保護グループ（例えばベンジル、
Ａ−Ｏ−ＣＯ−あるいはベンジルオキシカルボニル）で
保護されている］を式ＩＩの化合物と反応させ、その後
に保護グループを開裂させ、その生成物を式Ｒ¹ −ＣＯ
ＯＨの酸とあるいはその官能基誘導体と反応させること
によって得られる。これらを通常は分離することなく、
上記反応にそのまま使用する。

【００５０】１あるいはそれ以上の基Ｒ、Ｘおよび／ま
たは−Ｙ＝Ｚ−を例えば他の基Ｒ、Ｘおよび／または−
Ｙ＝Ｚ−、例えばニトログループをアミノグループに転
換（例えば、メタノールあるいはエタノールのような不
活性溶媒中で炭素上に担持したラネーニッケルあるいは
パラジウムによって水素化することによって）すること
によって、および／または官能基を修飾した遊離のアミ
ノ基、および／またはヒドロキシグループおよび／また
は官能的に修飾したアミノおよび／またはヒドロキシグ
ループを加溶媒分解あるいは水素添加分解することによ
って遊離することによって、および／またはニトリルグ
ループをＣＯＯＨグループに転換することによって、あ
るいはニトリルグループをヒドラゾイック酸誘導体、例
えばＮ−メチルピロリドン中でナトリウムアジドあるい
はトルエン中でトリメチル錫アジドによってテトラゾリ
ルグループに転換することによって転換することが可能
である。

【００５１】このようにして、例えば遊離のアミノグル
ープは通常の方法で酸クロライド、酸無水物でアシル化
することが可能であり、置換されてない、あるいは置換
されているアルキルハライドで便利なことにはメチレン
クロライド、あるいはＴＨＦのような不活性の溶媒中で
および／またはトリエチルアミンあるいはピリジンのよ
うな塩基の存在中に−６０および＋３０℃の温度でアル
キル化することも可能である。

【００５２】逆に式Ｉの化合物中の官能的に修飾したア
ミノグループおよび／またはヒドロキシグループは通常
の方法を利用して加溶媒分解および／または水素添加分
解して遊離することも可能である。したがって、例え
ば、ＮＨＣＯＲ⁸ あるいはＣＯＯＡ基は対応するＮＨ₂
あるいはＨＯＯＣグループに転換可能である。ＣＯＯＡ
グループは例えばＮａＯＨあるいはＫＯＨで水、水／Ｔ
ＨＦあるいは水／ジオキサン中で０および１００℃間の
温度でサポニン化することも可能である。

【００５３】式Ｉのニトリル（例えばＲ⁷ あるいはＲ¹⁰
がＣＮであるニトリル）のヒドラゾイック誘導体との反
応は式Ｉのテトラゾール（例えばＲ⁷ あるいはＲ¹⁰が１
Ｈ−テトラゾ−ル−５−イルである）になる。このまし
くは、トリメチル錫アジドのようなトリアルキル錫アジ
ドを不活性溶媒、例えばトルエンのような芳香族炭化水
素中で２０および１５０℃間の温度で、好ましくは８０
および１４０℃間の温度で、あるいは約１００および２
００℃間の温度でＮ−メチルピロリドン中でナトリウム
アジドを使うことが好ましい。その後にトリアルキル錫
グループが除去され、例えばジオキサン中で塩酸で処理
することによって、あるいはエタノール／水中でアルカ
リで処理することによって、あるいはメタノール中で義
酸で処理することによって、あるいは例えばエチルアセ
テート／メタノールを使ってシリカゲルカラムによるク
ロマトグラフィーによって除去することができる。

【００５４】式Ｉの塩基は酸によって対応する酸付加塩
に例えば、エタノールのような不活性溶媒中で当量量の
塩基と当量量の酸の反応およびその後の蒸発によって転
換することができる。この反応用の利用可能な酸は特に
生理学的に承認可能な塩を生成する酸である。従って、
例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸のようなハロゲン化水
素酸、正燐酸のような燐酸およびスルファミック酸のよ
うな無機酸並びに特にアリファチック、アリサイクリッ
ク、アラリファチック、アロマチックあるいはヘテロサ
イクリック１塩基性カルボキシリック酸あるいは多塩基
性カルボキシリック酸、スルフォン酸、硫酸、例えば義
酸、酢酸、プロピオン酸、ピヴァール酸、ジエチル酢
酸、マロン酸、琥珀酸、ピメリン酸、フマール酸、マレ
イン酸、乳酸、酒石酸、林檎酸、クエン酸、グルコン
酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メ
タンスルフォニック酸、エタンスルフォニック酸、エタ
ンジスルフォニック酸、２−ヒドロキシエタンスルフォ
ニック酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフ
ォン酸、ナフタレンモノスルフォン酸、ナフタレンジス
ルフォン酸、ラウリルスルフォニック酸である。生理学
的に承認できない酸の塩、例えばピクリン酸塩は式Ｉの
化合物を分離するおよび／または精製するために使用す
ることができる。

【００５５】他方ＣＯＯＨおよび／またはテトラゾリル
グループを含有している式Ｉの化合物は塩基（例えば水
酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムあるいは炭酸ナ
トリクムあるいは炭酸カリウム）によって対応する金属
塩に、特にアルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属塩
にあるいは対応するアンモニウム塩に転換することがっ
できる。テトラゾリル誘導体のカリウム塩は特に好まし
い。

【００５６】式Ｉの新規な化合物およびその生理学的に
承認可能な塩は少なくとも１種の賦形剤あるいは補助剤
とさらに希望するならば、１種あるいはそれ以上のその
他の活性成分と一緒に妥当な投与形態中に導入すること
によって医薬品製造の製造に利用される。得られた処方
は人体医学あるいは獣医学の分野で医薬品として使用す
ることが可能である。可能な賦形剤としては腸管内（例
えば、経口あるいは直腸による）または腸管外投与に適
するあるいは吸入スプレーの形態による投与に適した有
機又は無機物質あるいは新規化合物と反応しない有機ま
たは無機の物質であって、その例は水、植物油、ベンジ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
トリアセテート、その他の脂肪酸グリセライド、ゼラチ
ン、ソーヤレシチン、乳糖あるいは澱粉のような炭水化
物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびセルロー
スである。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、シロップ剤、ジ
ュース剤、滴剤が特に経口投与に使用される。着色錠
剤、および胃液に抵抗性のあるコーティングあるいは外
皮付きのカプセルには特に関心がある。座薬は直腸投与
用に使用され、溶液、好ましくは油性溶液のあるいは水
溶液、並びに懸濁液、乳濁液、インプラントも非経口投
与に使用することが可能である。吸入スプレーとして投
与するためには、抛物薬混合物（例えばフルオロクロロ
ハイドロカーボン）中に溶解したあるいは懸濁した活性
成分を含有するスプレーを使用することも可能である。
微粉体化した形態で活性成分を使用することが便利であ
り、１種またはそれ以上の追加の生理学的に適合する溶
媒、例えばエタノールも一緒に存在していてもよい。吸
入溶液は通常の吸入器を使って投与することが可能であ
る。新規な化合物は凍結乾燥可能であって、その結果得
られた凍結乾燥体は注射剤の製造に使用することができ
る。上記の処方は滅菌可能でありおよび／または保存
剤、安定化剤、および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧
に影響を及ぼす塩、緩衝物質および色素および／芳香剤
のような補助剤を含有することも可能である。希望する
ならば、これらは１種又はそれ以上のその他の活性成
分、例えば１種又はそれ以上のビタミン、利尿剤、消炎
剤を含有することも可能である。

【００５７】本発明による物質は通常はその他の公知の
市販の製品に類似の方法で投与されるが、しかし特にＵ
Ｓ特許４ ８８０ ８０４に記載された化合物に類似し
て、好ましくは１ｍｇと１ｇの間の投与量、特に単位投
与当たりに５０と５００ｍｇ間の投与量で投与される。
一日当たりの投与量は好ましくは約０．１と５０ｍｇ／
ｋｇ間であり、特に１と１０ｍｇ／体重ｋｇ間である。
しかしながら、個々の患者のための特定の投与量は極め
て広範囲の因子、例えば使用した特定の化合物の効能、
年令、体重、全般的な健康状態、性別、食餌療法、投与
時間および投与方法、排泄量、配合剤、治療中の特定の
疾病の重篤度によって変動する。経口投与が好ましい。

【００５８】上記および下記においては、全ての温度を
℃で示す。以下の実施例中の「通常の加工処理作業」と
は必要ならば水を添加し、最終製品の構造によって変動
するが、必要ならばｐＨを２と１０の間に調整し、抽出
をエチルアセテートかメチレンクロライドで行ない、そ
の有気相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せ、シリカゲルでクロマトグラフィーおよび／または再
結晶によって精製する。 ＩＰ ＝イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、（単数） ＩＰｓ＝イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、（複数）

【００５９】

【実施例】

実施例１ ナトリウム０．２３ｇをメタノール２０ｍｌに溶解した
溶液を１５分で２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オ
クソ−１（或は３）Ｈ−ＩＰ（”ＩＩＩａ”；吉草酸を
ポリ燐酸の存在中に３，４−ジアミノ−２−クロロピリ
ジンと縮合させることによって得られる）１．９１ｇを
メタノール７５ｍｌに溶解した溶液に滴下する。この混
合物を２０℃でさらに３０分間攪拌し蒸発させ、残留物
をＤＭＦ２０ｍｌに溶解する。ＤＭＦ１０ｍｌに２−シ
アノ−３−（４−ブロモメチルフェニル）チオフェ
ン（”ＩＩＡ”；融点５８℃、２−シアノ−３−ブロモ
チオフェンを４−（ジメチル（１，１，２−トリメチル
プロピル）シリルオキシメチル）フェニルボロニックア
シッドと反応させ、２−シアノ−３−（４−（ジメチル
（１，１，２−トリメチルプロピル）シリルオキシメチ
ル）フェニル）−チオフェンになり、さらにトリフェニ
ルフォスフィンブロマイドと反応させることによって得
られる）２．７８ｇを溶解した溶液を０℃出攪拌しなが
ら滴下する。この混合物を１６時間２０℃で攪拌し、蒸
発し通常の加工処理作業を行ない、シリカゲルを使用し
てクロマトグラフィーを行なって、２−ブチル−３−
（４−（２−シアノ−３−チエニル）ベンジル）−４，
５−ジヒドロ−４−オクソ−３Ｈ−ＩＰを得る。その融
点は２１９℃である。以下の化合物がＩＩＩａから同様
に得られた。 Ａ 反応物質 Ｂ 得られた物質 Ａ ２−メトキシカルボニル−３−（４−ブロモメチル
フェニル）チオフェン（２−メトキシカルボニル−３−
（４−（ジメチル（１，１，２−トリメチルプロピル）
シリルオキシメチル）フェニル）チオフェンを通じてメ
チル３−ブロモチオフェン−２−カルボキシレートから
ＩＩａに類似して得られる） Ｂ ２−ブチル−３−（４−（２−メトキシカルボニル
−３−チエニル）ベンジル）−４、５−ジヒドロ−４−
オクソ−３Ｈ−ＩＰ Ａ １−シアノメチル−２−（４−ブロモメチルフェニ
ル）イミダゾール（１−シアノメチル−２−ブロモイミ
ダゾールからＩＩａに類似して得られる） Ｂ ２−ブチル−３−（４−（１−シアノメチル−２−
イミダゾリル）ベンジル−４，５−ジヒドロ−４−オク
ソ−３Ｈ−ＩＰ Ａ １−シアノメチル−２−（４−ブロモメチルフェニ
ル）−４，５−ジクロロイミダゾール（１−シアノメチ
ル−２−ブロモ−４，５−ジクロロ−イミダゾールから
ＩＩａに類似して得られる） Ｂ ２−ブチル−３−（４−（１−シアノメチル−４，
５−ジクロロ−２−イミダゾリル）ベンジル−４，５−
ジヒドロ−４−オクソ−３Ｈ−ＩＰ Ａ １−エトキシカルボニルメチル−２−（４−ブロモ
メチルフェニル）イミダゾール（１−エトキシカルボニ
ルメチル−２−ブロモ−イミダゾールからＩＩａに類似
して得られる） Ｂ ２−ブチル−３−（４−（１−エトキシカルボニル
メチル−２−イミダゾリル）ベンジル−４，５−ジヒド
ロ−４−オクソ−３Ｈ−ＩＰ Ａ １−エトキシカルボニルメチル−２−（４−ブロモ
メチルフェニル）−４，５−ジクロロ−イミダゾール
（融点 ９９−１００℃）（１−エトキシカルボニルメ
チル−２−ブロモ−４，５−ジクロロ−イミダゾールか
らＩＩａに類似して得られる） Ｂ ２−ブチル−３−（４−（１−エトキシカルボニル
メチル−４，５−ジクロロ−２−イミダゾリル）−ベン
ジル−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−３Ｈ−ＩＰ 同様にＩＩａから得られた。 Ａ ２−プロピル−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−１
（あるいは３）Ｈ−ＩＰ Ｂ ２−プロピル−３−（４−（２−シアノ−３−チエ
ニル）−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ３
Ｈ−ＩＰ Ａ ２−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−４−オク
ソ−１（あるいは３）Ｈ−ＩＰ Ｂ ２−シクロプロピル−３−（４−（２−シアノ−３
−チエニル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オク
ソ−３Ｈ−ＩＰ 実施例２ 吉草酸１．０２ｇ、４−アミノ−１，２−ジヒドロ−２
−オクソ−３−（４−（２−（１Ｈ−５−テトラゾリ
ル）−３−チエニル）ベンジルアミノ）−１−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチル）ピリジン［３−アミノ
−４−ベンジルアミノ−１，２−ジヒドロ−２−オクソ
−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）ピリジ
ンとＩＩａとの反応によって４−ベンジルアミノ−３−
オクソ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）
ピリジンを生じ、それをトリメチル錫アジドと反応さ
せ、４−ベンジルアミノ−１，２−ジヒドロ−２−オク
ソ−３−（４−（２−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−３
−チエニル）ベンジルアミノ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチル）ピリジンを生じ、さらにベンジ
ルグループを水素添加分解によって除去することによっ
て得られる）およびポリ燐酸５０ｇの混合物を１４０℃
で５時間加熱する。

【００６０】４−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−オク
ソ−３−（Ｎ−４−（２−（１Ｈ−５−テトラゾリル）
−３−チエニル）ベンジル−Ｎ−ヴァレリルアミノ）−
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）ピリジン
および１，２−ジヒドロ−２−オクソ−３−（４−（２
−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−３−チエニルベンジル
アミノ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチ
ル）−４−ヴァレリルアミノピリジンがその場で中間体
として生成する。混合物を冷却し、氷中に注ぎ、水酸化
ナトリウムでアルカリ性にし、さらに加工処理作業を通
常方法で行ない、その結果２−ブチル−３−（４−（２
−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−３−チエニル）ベンジ
ル−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメチル）−３Ｈ−ＩＰが生ずる。 実施例３ ２−ブチル−３−（４−（２−（２−トリフェニルメチ
ル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−３−チエニル）ベンジ
ル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−（２−メト
キシカルボニルベンジル）−３Ｈ−ＩＰ（ＩＩＩｂ；Ｉ
ＩＩａと２−トリフェニルメチル−５−（３−（４−ブ
ロモメチルフェニル−３−チエニル）−２Ｈ−テトラゾ
ールと反応させ、その結果２−ブチル−３−（４−（２
−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−５−テトラゾリ
ル）−３−チエニル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−
４−オクソ−３Ｈ−ＩＰを生じ、実施例４に類似してメ
チル２−ブロモメチルベンゾエートと反応させることに
よって得られる）ジオキサン中で４Ｎの塩酸６０ｍｌに
溶解し、１６時間２０℃で攪拌する。その混合物を蒸発
し、残留物を通常の方法で加工処理し、２−ブチル−３
−（４−（２−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−３−チエ
ニル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５
−（２−メトキシカルボニルベンジル）−３Ｈ−ＩＰ、
水和物、融点１８６℃（分解）が得られた。

【００６１】同様にして、下記の２−ブチル−３−（４
−（２−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−５−テトラ
ゾリル）−３−チエニル）ベンジル）−４，５−ジヒド
ロ−４−オクソ−５−Ｒ³ −３Ｈ−ＩＰｓ（ＩＩＩｂお
よび実施例４（ａ）に示したハロゲン化物から実施例４
（ａ）に類似して得られる）をジオキサン中で塩化水素
と反応させることによって、実施例４（ｂ）に示す２−
ブチル−３−（４−（２−（１Ｈ−５−テトラゾリル）
−３−チエニル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−
オクソ−５−Ｒ³ −３Ｈ−ＩＰｓが得られた。以下の実
施例の中ではＲ³ は以下のグループを意味する。 −５−メチル− −５−イソプロピル− −５−ブチル− −５−トリフルオロメチル− −５−カルボキシメチル− −５−メトキシカルボニルメチル− −５−エトキシカルボニルメチル− −５−フェニキシカルボニルメチル− −５−カルバモイルメチル− −５−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイ
ルメチル）− −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチ
ル）− −５−（２−オクソプロピル）− −５−（２−オクソ−３，３−ジメチルブチル）− −５−（２−ジメチルアミノエチル）− −５−（２−アニリノエチル）− −５−シクロプロピルメチル− −５−シクロブチルメチル− −５−シクロペンチルメチル− −５−シクロヘキシルメチル− −５−ベンジル− −５−（２−フルオロベンジル）− −５−（２−クロロベンジル）− −５−（２−カルボキシベンジル）− −５−（２−エトキシカルボニルベンジル）− −５−（２−ニトロベンジル）− −５−（２−ジメチルアミノベンジル）− −５−（２−アセタミドベンジル）− −５−（４−メトキシベンジル）− −５−（２−チエニルメチル）− −５−フェナシル− −５−（２−メトキシフェナシル）− −５−（２−オクソ−２−（２−ピリジル）エチル）− 実施例４ （ａ） ２−ブチル−３−（４−（２−シアノ−３−チ
エニル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−
３Ｈ−ＩＰ３．８８ｇをＤＭＦ３５ｍｌに溶解した溶液
をカリウム第三級−ブトキサイド１．２５ｇと攪拌しな
がら２０℃で処理した。４５分間攪拌した後にメチル
２−ブロモメチルベンゾエート２．６３ｇをＤＭＦ２５
ｍｌに溶解した溶液を滴下した。その混合物を２０℃で
更に１６時間攪拌し、通常の方法で加工処理作業を行な
い、２−ブチル−３−（４−（２−シアノ−３−チエニ
ル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−
（２−メトキシカルボニルベンジル）−３Ｈ−ＩＰを得
た。融点 １２１℃。

【００６２】以下の２−ブチル−３−（４−（２−シア
ノ−３−チエニル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４
−オクソ−５−Ｒ³ −３Ｈ−ＩＰｓが同様に得られた。

【００６３】以下の実施例では左欄の反応物との反応に
より、右欄のグループを有する上記化合物が得られた。 メチルアイオダイド −５−メチル− イソプロピルブロマイド −５−イソプロピル− ブチルブロマイドト −５−ブチル トリフルオロアイオダイド −５−トリフルオロメチル− ブロモアセチックアシッド −５−カルボキシメチル− メチルブロモアセテート −５−メトキシカルボニルメチ ル− エチルブロモアセテート −５−エトキシカルボニルメチ ル− フェニルブロモアセテート −５−フェノキシカルボニルメ チル− ブロモアセタミド −５−カルバモイルメチル 融点 １６２−１６４℃ Ｎ−メチルブロモアセタミド −５−（Ｎ−メチルカルバモイ ルメチル）− Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセタマイド −５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル バモイルメチル）− 融点 １１３−１１５℃ Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセタマイド −５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル バモイルメチル）− 融点 １２６−１２８℃ クロロアセタニリド −５−（Ｎ−フェニルカルバモ イルメチル）− クロロアセチックアシッド（２，６−ジメチ −５−（Ｎ−（２，６−ジメチ ルアニリド） ルフェニル）カルバモイルメ チル）− Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−クロロアセタマ −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ イド ニルカルバモイルメチル）− ブロモアセトン −５−（２−オクソプロピル） − １−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノ −５−（２−オクソ−３，３− ン ジメチルブチル）− ２−ジメチルアミノエチルクロライド −５−（２−ジメチルアミノエ チル）− ２−アニリノエチルクロライド −５−（２−アニリノエチル） − シクロプロピルメチルブロマイド −５−シクロプロピルメチル− シクロブチルメチルクロライド −５−シクロブチルメチル− シクロペンチルメチルクロライド −５−シクロペンチルメチル− シクロヘキシルメチルクロライド −５−シクロヘキシルメチル− ベンジルブロマイド −５−ベンジル− ２−フルオロベンジルブロマイド −５−（２−フルオロベンジル ）− ２−クロロベンジルブロマイド −５−（２−クロロベンジル） − ２−ブロモメチルベンゾイックアシッド −５−（２−カルボキシベンジ ル）− エチル２−ブロモメチルベンゾエート −５−（２−エトキシカルボニ ルベンジル）− ２−ニトロベンジルクロライド −５−（２−ニトロベンジル） − ２−ジメチルアミノベンジルクロライド −５−（２−ジメチルアミノベ ンジル）− ２−アセタミドベンジルクロライド −５−（２−アセタミドベンジ ル）− ４−メトキシベンジルクロライド −５−（４−メトキシベンジル ）− ２−チエニルメチルクロライド −５−（２−チエニルメチル） − フェナシルブロマイド −５−フェナシル− ２−メトキシフェナシルクロライド −５−（２−メトキシフェナシ ル）− ２−オクソ−２−（２−ピリジル）エチル −５−（２−オクソ−２−（２ クロライド −ピリジル）エチル）− （ｂ） （ａ）に類似して得られた化合物５．３７ｇト
リメチル錫アジド２０．６ｇおよびトルエン２００ｍｌ
の混合物を２４時間煮沸し、その後に溶媒を蒸発する。
残留物をメタノール性の塩化水素酸１００ｍｌに採取
し、２時間２０℃で攪拌し、通常の方法（飽和食塩水／
ジクロロメタン）で加工作業を行なった。クロマトグラ
フィー（エチルアセテート／ヘキサン ８０：２０）の
結果２−ブチル−３−（４−（２−（１Ｈ−５−テトラ
ゾリル）−３−チエニル）ベンジル）−４，５−ジヒド
ロ−４−オクソ−５−（２−メトキシカルボニルベンジ
ル）−３Ｈ−ＩＰ水和物、融点 １８６℃（分解）が得
られた。

【００６４】（ａ）に示した２−シアノ−３−チエニル
化合物から同様にして下記の２−ブチル−３−（４−
（２−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−３−チエニル）ベ
ンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−Ｒ³ −
３Ｈ−ＩＰｓが得られた。 −５−メチル− −５−イソプロピル− −５−ブチル− −５−トリフルオロメチル− −５−カルボキシメチル− −５−メトキシカルボニルメチル− −５−エトキシカルボニルメチル− −５−フェノキシカルボニルメチル− −５−カルバモイルメチル−、融点 ２６１−２６２
℃、Ｋ塩の融点 ２９２−２９３℃ −５−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−、融
点 ２１６℃、Ｋ塩水和物の融点 ２７５℃、 −５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−、融
点 ９５−９６℃、Ｋ塩の融点 ２８４−２８５℃ −５−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイ
ルメチル）− −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチ
ル）− −５−（２−オクソプロピル）− −５−（２−オクソ−３，３−ジメチルブチル）− −５−（２−ジメチルアミノエチル）− −５−（２−アニリノエチル）− −５−シクロプロピルメチル− −５−シクロブチルメチル− −５−シクロペンチルメチル− −５−シクロヘキシルメチル− −５−ベンジル− −５−（２−フルオロベンジル）− −５−（２−クロロベンジル）− −５−（２−カルボキシベンジル）− −５−（２−エトキシカルボニルベンジル）− −５−（２−ニトロベンジル）− −５−（２−ジメチルアミノベンジル）− −５−（２−アセタミドベンジル）− −５−（４−メトキシベンジル）− −５−（２−チエニルメチル）− −５−フェナシル− −５−（２−メトキシフェナシル）− −５−（２−オクソ−２−（２−ピリジル）エチル）− 実施例５ （ａ） 実施例４（ａ）と類似して、２−ブチル−３−
（４−（１−シアノメチル−２−イミダゾリル）ベンジ
ル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−３Ｈ−ＩＰおよ
びメチル２−ブロモメチルベンゾエートから２−ブチル
−３−（４−（１−シアノメチル−２−イミダゾリル）
ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−（２
−メトキシカルボニルベンジル）−３Ｈ−ＩＰが得られ
た。

【００６５】同様に、下記の２−ブチル−３−（４−
（１−シアノメチル−２−イミダゾリル）ベンジル−
４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−Ｒ³ −３Ｈ−ＩＰ
ｓが得られた。 メチルアイオダイド −５−メチル− イソプロピルブロマイド −５−イソプロピル− ブチルブロマイドト −５−ブチル トリフルオロアイオダイド −５−トリフルオロメチル− ブロモアセチックアシッド −５−カルボキシメチル− メチルブロモアセタミド −５−メトキシカルボニルメチ ル− エチルブロモアセテート −５−エトキシカルボニルメチ ル− フェニルブロモアセテート −５−フェノキシカルボニルメ チル− ブロモアセタミド −５−カルバモイルメチル− Ｎ−メチルブロモアセタミド −５−（Ｎ−メチルカルバモイ ルメチル）− Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセタマイド −５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル バモイルメチル）− Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセタマイド −５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル バモイルメチル）− クロロアセタニリド −５−（Ｎ−フェニルカルバモ イルメチル）− クロロアセチックアシッド（２，６−ジメチ −５−（Ｎ−（２，６−ジメチ ルアニリド） ルフェニル）カルバモイルメ チル）− Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−クロロアセタマ −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ イド ニルカルバモイルメチル）− ブロモアセトン −５−（２−オクソプロピル） − １−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノ −５−（２−オクソ−３，３− ン ジメチルブチル）− ２−ジメチルアミノエチルクロライド −５−（２−ジメチルアミノエ チル）− ２−アニリノエチルクロライド −５−（２−アニリノエチル） − シクロプロピルメチルブロマイド −５−シクロプロピルメチル− シクロブチルメチルクロライド −５−シクロブチルメチル− シクロペンチルメチルクロライド −５−シクロペンチルメチル− シクロヘキシルメチルクロライド −５−シクロヘキシルメチル− ベンジルブロマイド −５−ベンジル− ２−フルオロベンジルブロマイド −５−（２−フルオロベンジル ）− ２−クロロベンジルブロマイド −５−（２−クロロベンジル） − ２−ブロモメチルベンゾイックアシッド −５−（２−カルボキシベンジ ル）− エチル２−ブロモメチルベンゾエート −５−（２−エトキシカルボニ ルベンジル）− ２−ニトロベンジルクロライド −５−（２−ニトロベンジル） − ２−ジメチルアミノベンジルクロライド −５−（２−ジメチルアミノベ ンジル）− ２−アセタミドベンジルクロライド −５−（２−アセタミドベンジ ル）− ４−メトキシベンジルクロライド −５−（４−メトキシベンジル ）− ２−チエニルメチルクロライド −５−（２−チエニルメチル） − フェナシルブロマイド −５−フェナシル− ２−メトキシフェナシルクロライド −５−（２−メトキシフェナシ ル）− ２−オクソ−２−（２−ピリジル）エチル −５−（２−オクソ−２−（２ クロライド −ピリジル）エチル）− （ｂ） 実施例４（ｂ）に類似して、下記の２−ブチル
−３−（４−（１−（１Ｈ−５−テトラゾリルメチル）
−２−イミダゾリル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−
４−オクソ−５−Ｒ³ −３Ｈ−ＩＰｓが（ａ）に示した
１−シアノ−メチル−２−イミダゾリル化合物からトリ
メチル錫アジドを使って得られた。 −５−メチル− −５−イソプロピル− −５−ブチル− −５−トリフルオロメチル− −５−カルボキシメチル− −５−メトキシカルボニルメチル− −５−エトキシカルボニルメチル− −５−フェノキシカルボニルメチル− −５−カルバモイルメチル− −５−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイ
ルメチル）− −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチ
ル）− −５−（２−オクソプロピル）− −５−（２−オクソ−３，３−ジメチルブチル）− −５−（２−ジメチルアミノエチル）− −５−（２−アニリノエチル）− −５−シクロプロピルメチル− −５−シクロブチルメチル− −５−シクロペンチルメチル− −５−シクロヘキシルメチル− −５−ベンジル− −５−（２−フルオロベンジル）− −５−（２−クロロベンジル）− −５−（２−カルボキシベンジル）− −５−（２−エトキシカルボニルベンジル）− −５−（２−ニトロベンジル）− −５−（２−ジメチルアミノベンジル）− −５−（２−アセタミドベンジル）− −５−（４−メトキシベンジル）− −５−（２−チエニルメチル）− −５−フェナシル− −５−（２−メトキシフェナシル）− −５−（２−オクソ−２−（２−ピリジル）エチル）− 実施例６ （ａ） 実施例４（ａ）と類似して、２−ブチル−３−
（４−（１−シアノメチル−４，５−ジクロロ−２−イ
ミダゾリル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オク
ソ−５−（２−メトキシカルボニルベンジル）−３Ｈ−
ＩＰが２−ブチル−３−（４−（１−シアノメチル−
４，５−ジクロロ−２−イミダゾリル）ベンジル）−
４，５−ジヒドロ−４−オクソ−３Ｈ−ＩＰおよびメチ
ル２−ブロモメチルベンゾエートから得られた。

【００６６】同様に下記の２−ブチル−３−（４−（１
−シアノメチル−４，５−ジクロロ−２−イミダゾリ
ル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−
Ｒ³ −３Ｈ−ＩＰｓが得られた。 メチルアイオダイド −５−メチル− イソプロピルブロマイド −５−イソプロピル− ブチルブロマイドト −５−ブチル トリフルオロアイオダイド −５−トリフルオロメチル− ブロモアセチックアシッド −５−カルボキシメチル− メチルブロモアセテート −５−メトキシカルボニルメチ ル− エチルブロモアセテート −５−エトキシカルボニルメチ ル− フェニルブロモアセテート −５−フェノキシカルボニルメ チル− ブロモアセタミド −５−カルバモイルメチル Ｎ−メチルブロモアセタミド −５−（Ｎ−メチルカルバモイ ルメチル）− Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセタマイド −５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル バモイルメチル）− Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセタマイド −５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル バモイルメチル）− クロロアセタニリド −５−（Ｎ−フェニルカルバモ イルメチル）− クロロアセチックアシッド（２，６−ジメチ −５−（Ｎ−（２，６−ジメチ ルアニリド） ルフェニル）カルバモイルメ チル）− Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−クロロアセタマ −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ イド ニルカルバモイルメチル）− ブロモアセトン −５−（２−オクソプロピル） − １−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノ −５−（２−オクソ−３，３− ン ジメチルブチル）− ２−ジメチルアミノエチルクロライド −５−（２−ジメチルアミノエ チル）− ２−アニリノエチルクロライド −５−（２−アニリノエチル） − シクロプロピルメチルブロマイド −５−シクロプロピルメチル− シクロブチルメチルクロライド −５−シクロブチルメチル− シクロペンチルメチルクロライド −５−シクロペンチルメチル− シクロヘキシルメチルクロライド −５−シクロヘキシルメチル− ベンジルブロマイド −５−ベンジル− ２−フルオロベンジルブロマイド −５−（２−フルオロベンジル ）− ２−クロロベンジルブロマイド −５−（２−クロロベンジル） − ２−ブロモメチルベンゾイックアシッド −５−（２−カルボキシベンジ ル）− エチル２−ブロモメチルベンゾエート −５−（２−エトキシカルボニ ルベンジル）− ２−ニトロベンジルクロライド −５−（２−ニトロベンジル） − ２−ジメチルアミノベンジルクロライド −５−（２−ジメチルアミノベ ンジル）− ２−アセタミドベンジルクロライド −５−（２−アセタミドベンジ ル）− ４−メトキシベンジルクロライド −５−（４−メトキシベンジル ）− ２−チエニルメチルクロライド −５−（２−チエニルメチル） − フェナシルブロマイド −５−フェナシル− ２−メトキシフェナシルクロライド −５−（２−メトキシフェナシ ル）− ２−オクソ−２−（２−ピリジル）エチル −５−（２−オクソ−２−（２ クロライド −ピリジル）エチル）− （ｂ） 実施例４（ｂ）に類似して、下記の２−ブチル
−３−（４−（１−（１Ｈ−５−テトラゾリルメチル）
−４，５−ジクロロ−２−イミダゾリル）ベンジル）−
４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−Ｒ³ −３Ｈ−ＩＰ
ｓが（ａ）に示した１−シアノ−メチル−２−イミダゾ
リル化合物からトリメチル錫アジドを使って得られた。 −５−メチル− −５−イソプロピル− −５−ブチル− −５−トリフルオロメチル− −５−カルボキシメチル− −５−メトキシカルボニルメチル− −５−エトキシカルボニルメチル− −５−フェノキシカルボニルメチル− −５−カルバモイルメチル− −５−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイ
ルメチル）− −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチ
ル）− −５−（２−オクソプロピル）− −５−（２−オクソ−３，３−ジメチルブチル）− −５−（２−ジメチルアミノエチル）− −５−（２−アニリノエチル）− −５−シクロプロピルメチル− −５−シクロブチルメチル− −５−シクロペンチルメチル− −５−シクロヘキシルメチル− −５−ベンジル− −５−（２−フルオロベンジル）− −５−（２−クロロベンジル）− −５−（２−カルボキシベンジル）− −５−（２−エトキシカルボニルベンジル）− −５−（２−ニトロベンジル）− −５−（２−ジメチルアミノベンジル）− −５−（２−アセタミドベンジル）− −５−（４−メトキシベンジル）− −５−（２−チエニルメチル）− −５−フェナシル− −５−（２−メトキシフェナシル）− −５−（２−オクソ−２−（２−ピリジル）エチル）− 実施例７ （ａ） 実施例４（ａ）と類似して、２−ブチル−３−
（４−（１−エトキシカルボニルメチル−２−イミダゾ
リル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５
−（２−メトキシカルボニルベンジル）−３Ｈ−ＩＰが
２−ブチル−３−（４−（１−エトキシカルボニルメチ
ル−２−イミダゾリル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ
−４−オクソ−３Ｈ−ＩＰおよびメチル２−ブロモメチ
ルベンゾエートから得られた。

【００６７】同様に下記の２−ブチル−３−（４−（１
−エトキシカルボニルメチル−２−イミダゾリル）ベン
ジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−Ｒ³ −３
Ｈ−ＩＰｓが得られた。 メチルアイオダイド −５−メチル− イソプロピルブロマイド −５−イソプロピル− ブチルブロマイドト −５−ブチル トリフルオロアイオダイド −５−トリフルオロメチル− ブロモアセチックアシッド −５−カルボキシメチル− メチルブロモアセテート −５−メトキシカルボニルメチ ル− エチルブロモアセテート −５−エトキシカルボニルメチ ル− フェニルブロモアセテート −５−フェノキシカルボニルメ チル− ブロモアセタミド −５−カルバモイルメチル Ｎ−メチルブロモアセタミド −５−（Ｎ−メチルカルバモイ ルメチル）− Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセタマイド −５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル バモイルメチル）− Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセタマイド −５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル バモイルメチル）− クロロアセタニリド −５−（Ｎ−フェニルカルバモ イルメチル）− クロロアセチックアシッド（２，６−ジメチ −５−（Ｎ−（２，６−ジメチ ルアニリド） ルフェニル）カルバモイルメ チル）− Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−クロロアセタマ −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ イド ニルカルバモイルメチル）− ブロモアセトン −５−（２−オクソプロピル） − １−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノ −５−（２−オクソ−３，３− ン ジメチルブチル）− ２−ジメチルアミノエチルクロライド −５−（２−ジメチルアミノエ チル）− ２−アニリノエチルクロライド −５−（２−アニリノエチル） − シクロプロピルメチルブロマイド −５−シクロプロピルメチル− シクロブチルメチルクロライド −５−シクロブチルメチル− シクロペンチルメチルクロライド −５−シクロペンチルメチル− シクロヘキシルメチルクロライド −５−シクロヘキシルメチル− ベンジルブロマイド −５−ベンジル− ２−フルオロベンジルブロマイド −５−（２−フルオロベンジル ）− ２−クロロベンジルブロマイド −５−（２−クロロベンジル） − ２−ブロモメチルベンゾイックアシッド −５−（２−カルボキシベンジ ル）− エチル２−ブロモメチルベンゾエート −５−（２−エトキシカルボニ ルベンジル）− ２−ニトロベンジルクロライド −５−（２−ニトロベンジル） − ２−ジメチルアミノベンジルクロライド −５−（２−ジメチルアミノベ ンジル）− ２−アセタミドベンジルクロライド −５−（２−アセタミドベンジ ル）− ４−メトキシベンジルクロライド −５−（４−メトキシベンジル ）− ２−チエニルメチルクロライド −５−（２−チエニルメチル） − フェナシルブロマイド −５−フェナシル− ２−メトキシフェナシルクロライド −５−（２−メトキシフェナシ ル）− ２−オクソ−２−（２−ピリジル）エチル −５−（２−オクソ−２−（２ クロライド −ピリジル）エチル）− （ｂ） ２−ブチル−３−（４−（１−エトキシカルボ
ニルメチル−２−イミダゾリル）ベンジル）−４，５−
ジヒドロ−４−オクソ−５−（２−メトキシカルボニル
ベンジル）−３Ｈ−ＩＰ１ｇ、２Ｎの水酸化ナトリウム
水溶液１２ｍｌおよびメタノール４８ｍｌを２時間煮沸
し、その後に蒸発させた。残留物を通常の方法で加工処
理し（ｐＨ３までの塩酸溶液／ジクロロメタン）、２−
ブチル−３−（４−（１−カルボキシメチル−２−イミ
ダゾリル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ
−５−（２−カルボキシベンジル）−３Ｈ−ＩＰが得ら
れた。

【００６８】同様にして、２−ブチル−３−（４−（１
−カルボキシメチル−２−イミダゾリル）ベンジル）−
４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−Ｒ³ −３Ｈ−ＩＰ
ｓが上記（ａ）に示したエステルの加水分解によって得
られた。 −５−メチル− −５−イソプロピル− −５−ブチル− −５−トリフルオロメチル− −５−カルボキシメチル− −５−メトキシカルボニルメチル− −５−エトキシカルボニルメチル− −５−フェノキシカルボニルメチル− −５−カルバモイルメチル− −５−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイ
ルメチル）− −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチ
ル）− −５−（２−オクソプロピル）− −５−（２−オクソ−３，３−ジメチルブチル）− −５−（２−ジメチルアミノエチル）− −５−（２−アニリノエチル）− −５−シクロプロピルメチル− −５−シクロブチルメチル− −５−シクロペンチルメチル− −５−シクロヘキシルメチル− −５−ベンジル− −５−（２−フルオロベンジル）− −５−（２−クロロベンジル）− −５−（２−カルボキシベンジル）− −５−（２−エトキシカルボニルベンジル）− −５−（２−ニトロベンジル）− −５−（２−ジメチルアミノベンジル）− −５−（２−アセタミドベンジル）− −５−（４−メトキシベンジル）− −５−（２−チエニルメチル）− −５−フェナシル− −５−（２−メトキシフェナシル）− −５−（２−オクソ−２−（２−ピリジル）エチル）− 実施例８ （ａ） 実施例４（ａ）と類似して、２−ブチル−３−
（４−（１−エトキシカルボニルメチル−４，５−ジク
ロロ−２−イミダゾリル）ベンジル）−４，５−ジヒド
ロ−４−オクソ−５−（２−メトキシカルボニルベンジ
ル）−３Ｈ−ＩＰが２−ブチル−３−（４−（１−エト
キシカルボニルメチル−４，５−ジクロロ−２−イミダ
ゾリル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−
３Ｈ−ＩＰおよびメチル２−ブロモメチルベンゾエート
から得られた。

【００６９】同様に下記の２−ブチル−３−（４−（１
−エトキシカルボニルメチル−４，５−ジクロロ−２−
イミダゾリル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オ
クソ−５−Ｒ³ −３Ｈ−ＩＰｓが得られた。 メチルアイオダイド −５−メチル− イソプロピルブロマイド −５−イソプロピル− ブチルブロマイドト −５−ブチル− トリフルオロメチルアイオダイド −５−トリフルオロメチル− ブロモアセチックアシッド −５−カルボキシメチル− メチルブロモアセテート −５−メトキシカルボニルメチ ル− エチルブロモアセテート −５−エトキシカルボニルメチ ル− フェニルブロモアセテート −５−フェノキシカルボニルメ チル− ブロモアセタミド −５−カルバモイルメチル− Ｎ−メチルブロモアセタミド −５−（Ｎ−メチルカルバモイ ルメチル）− Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセタマイド −５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル バモイルメチル）− Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセタマイド −５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル バモイルメチル）− クロロアセタニリド −５−（Ｎ−フェニルカルバモ イルメチル）− クロロアセチックアシッド（２，６−ジメチ −５−（Ｎ−（２，６−ジメチ ルアニリド） ルフェニル）カルバモイルメ チル）− Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−クロロアセタマ −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ イド ニルカルバモイルメチル）− ブロモアセトン −５−（２−オクソプロピル） − １−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノ −５−（２−オクソ−３，３− ン ジメチルブチル）− ２−ジメチルアミノエチルクロライド −５−（２−ジメチルアミノエ チル）− ２−アニリノエチルクロライド −５−（２−アニリノエチル） − シクロプロピルメチルブロマイド −５−シクロプロピルメチル− シクロブチルメチルクロライド −５−シクロブチルメチル− シクロペンチルメチルクロライド −５−シクロペンチルメチル− シクロヘキシルメチルクロライド −５−シクロヘキシルメチル− ベンジルブロマイド −５−ベンジル− ２−フルオロベンジルブロマイド −５−（２−フルオロベンジル ）− ２−クロロベンジルブロマイド −５−（２−クロロベンジル） − ２−ブロモメチルベンゾイックアシッド −５−（２−カルボキシベンジ ル）− エチル２−ブロモメチルベンゾエート −５−（２−エトキシカルボニ ルベンジル）− ２−ニトロベンジルクロライド −５−（２−ニトロベンジル） − ２−ジメチルアミノベンジルクロライド −５−（２−ジメチルアミノベ ンジル）− ２−アセタミドベンジルクロライド −５−（２−アセタミドベンジ ル）− ４−メトキシベンジルクロライド −５−（４−メトキシベンジル ）− ２−チエニルメチルクロライド −５−（２−チエニルメチル） − フェナシルブロマイド −５−フェナシル− ２−メトキシフェナシルクロライド −５−（２−メトキシフェナシ ル）− ２−オクソ−２−（２−ピリジル）エチル −５−（２−オクソ−２−（２ クロライド −ピリジル）エチル）− （ｂ） 実施例７（ｂ）に類似して、２−ブチル−３−
（４−（１−カルボキシメチル−４，５−ジクロロ−２
−イミダゾリル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−
オクソ−５−（２−カルボキシベンジル）−３Ｈ−ＩＰ
が２−ブチル−３−（４−（１−エトキシカルボニルメ
チル−４，５−ジクロロ−２−イミダゾリル）ベンジ
ル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−（２−メト
キシカルボニルベンジル）−３Ｈ−ＩＰの加水分解によ
って得られた。

【００７０】下記の２−ブチル−３−（４−（１−カル
ボキシメチル−４，５−ジクロロ−２−イミダゾリル）
ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−Ｒ³
−３Ｈ−ＩＰｓが上記（ａ）に示したエステルの加水分
解によって同様に得られた。 −５−メチル− −５−イソプロピル− −５−ブチル− −５−トリフルオロメチル− −５−カルボキシメチル− −５−メトキシカルボニルメチル− −５−エトキシカルボニルメチル− −５−フェノキシカルボニルメチル− −５−カルバモイルメチル− −５−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− −５−（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイ
ルメチル）− −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチ
ル）− −５−（２−オクソプロピル）− −５−（２−オクソ−３，３−ジメチルブチル）− −５−（２−ジメチルアミノエチル）− −５−（２−アニリノエチル）− −５−シクロプロピルメチル− −５−シクロブチルメチル− −５−シクロペンチルメチル− −５−シクロヘキシルメチル− −５−ベンジル− −５−（２−フルオロベンジル）− −５−（２−クロロベンジル）− −５−（２−カルボキシベンジル）− −５−（２−エトキシカルボニルベンジル）− −５−（２−ニトロベンジル）− −５−（２−ジメチルアミノベンジル）− −５−（２−アセタミドベンジル）− −５−（４−メトキシベンジル）− −５−（２−チエニルメチル）− −５−フェナシル− −５−（２−メトキシフェナシル）− −５−（２−オクソ−２−（２−ピリジル）エチル）− 実施例９ 実施例７（ｂ）に類似して、２−ブチル−３−（４−
（２−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−３−チエニル）ベ
ンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−（２−
カルボキシベンジル）−３Ｈ−ＩＰが２−ブチル−３−
（４−（２−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−３−チエニ
ル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−
（２−メトキシカルボニルベンジル）−３Ｈ−ＩＰの加
水分解によって得られた。

【００７１】同様にして、実施例４−６に示したメチル
あるいはエチルエステルの加水分解によってここに示し
たカルボキシリックアシッドが得られた。 実施例１０ ２−ブチル−３−（４−（２−（１Ｈ−５−テトラゾリ
ル）−３−チエニル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−
４−オクソ−５−（２−ニトロベンジル）−３Ｈ−ＩＰ
１ｇをメタノール２０ｍｌに溶解した溶液に２０℃およ
び常圧で水素の計算量が吸収されるまで５％パラジウム
−炭素０．３ｇを使って水素添加した。触媒を濾別し、
濾液を蒸発させ、２−ブチル−３−（４−（２−（１Ｈ
−５−テトラゾリル）−３−チエニル）ベンジル）−
４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−（２−アミノベン
ジル）−３Ｈ−ＩＰが得られた。 実施例１１ ２−ブチル−３−（４−（２−（１Ｈ−５−テトラゾリ
ル）−３−チエニル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−
４−オクソ−５−（６−ＢＯＣ−アミノヘキシル）−３
Ｈ−ＩＰ１ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解した溶液
およびトリフルオロアセチックアシッド２０ｍｌを２０
℃で１時間攪拌し、蒸発させ、残留物を通常の方法で加
工処理した。２−ブチル−３−（４−（２−（１Ｈ−５
−テトラゾリル）−３−チエニル）ベンジル）−４，５
−ジヒドロ−４−オクソ−５−（２−アミノヘキシル）
−３Ｈ−ＩＰが得られた。以下の実施例は式Ｉ或はその
塩の活性成分を含有する医薬品処方に関する。 実施例Ａ 錠剤および糖衣錠 以下の組成の錠剤を通常の方法で加圧して製造し、必要
ならば通常の庶糖コーティングで製造した。 式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 微晶性セルローズ ２７８．８ｍｇ 乳糖 １１０ ｍｇ トウモロコシ澱粉 １１ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ 二酸化ケイ素微粉末 ０．２ｍｇ 実施例Ｂ 硬ゼラチンカプセル 通常のキャップとボディーの両硬ゼラチンカプセルを各
々以下の成分で充填した。 式Ｉの活性成分 １００ｍｇ 乳糖 １５０ｍｇ セルローズ ５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６ｍｇ 実施例Ｃ 軟ゼラチンカプセル 通常の軟ゼラチンカプセルを各々の場合に活性成分５０
ｍｇおよびオリーブ油２５０ｍｇの混合物で充填した。 実施例Ｄ アンプル 活性成分２００ｇをプロパン−１，２−ジオール２ｋｇ
に溶解した溶液を水で１０ｌにし、アンプルに充填し、
その結果各アンプルは活性成分２０ｍｇを有することに
なった。 実施例Ｅ 経口投与用の水性懸濁液 通常の方法で活性成分の水性懸濁液を製造した。単位投
与量（５ｍｌ）は活性成分１００ｍｇ，ナトリウム−カ
ルボキシセルローズ１００ｍｇ，ナトリウム−ベンゾエ
ート５ｍｇおよびソルビトール１００ｍｇを含有してい
る。

フロントページの続き (72)発明者 ヴェルナー メデルスキ ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ディーター ドルシュ ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 アンドレアス バーテ ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 トルステン ハルティヒ ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 マティアス オズヴァルト ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ノルベルト バイアー ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ピエール シェリンク ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クラウス−オットー ミンク ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 インゲボルク リュス ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉのイミダゾピリジン誘導体およびそ
   の塩、 【化１】 この式においては Ｒ は次の式であり、 【化２】 Ｘ はＯ、ＳあるいはＮＲ⁶ であり、−Ｙ＝
   Ｚ− は以下の式であり、 【化３】 Ｒ¹ は６個までの炭素原子をそれぞれ有する
   Ａ、アルケニルあるいはアルキニル、３−７個の炭素原
   子を有するシクロアルキル、ＯＡあるいはＳＡであり、
   Ｒ² は水素あるいはハロゲンであり、Ｒ³
   は水素、Ｒ⁸ あるいは−Ｃ_n Ｈ_2n−Ｒ⁹ であ
   り、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ水素、Ａあるいはハロゲ
   ンであり、Ｒ⁶ は水素あるいは−Ｃ_m Ｈ_2m−
   Ｒ¹⁰であり、Ｒ⁷ およびＲ¹⁰はそれぞれＣＮ、ＣＯＯＲ
   ¹¹あるいは１Ｈ−５−テトラゾリルであり、Ｒ⁸
   は１−６個の炭素原子を有するアルキルであり、こ
   こにおいて１個あるいはそれ以上のＨ原子がＦで置換さ
   れていても良く、Ｒ⁹ はＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮ
   Ｒ¹²Ｒ¹³、ＣＯＡ、ＮＲ¹²Ｒ¹³、３−７個の炭素原子を
   有するシクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＣＯＡｒあるい
   はＣＯＨｅｔであり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ
   水素、ＡあるいはＡｒであり、Ａ は１−６
   個の炭素原子を有するアルキルであり、Ａｒ
   は置換されてないフェニルグループあるいはＲ⁸ 、Ｏ
   Ｈ、ＯＲ⁸、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＮＨ₂
   、ＮＨＣＯＲ⁸ 、ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁸ 、ハロゲンあるいは
   １Ｈ−テトラゾール−５−イルで一置換あるいは二置換
   されているフェニルグループであり、Ｈｅｔ は
   １ないし３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５
   員環、６員環のヘテロアロマチック性の基であり、この
   基はＡで１ないしそれ以上置換されていても良く、ある
   いはベンゼンあるいはピリジン環と縮合していても良
   く、Ｈａｌ はＦ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩであ
   り、ｍおよびｎ はそれぞれ１、２、３、４、５ある
   いは６である。
2. 【請求項２】 ａ）２−ブチル−３−（４−（２−シア
   ノ−３−チエニル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４
   −オクソ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、 ｂ）２−ブチル−３−（４−（２−シアノ−３−チエニ
   ル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−５−
   （２−メトキシカルボニルベンジル）−３Ｈ−イミダゾ
   ［４，５−ｃ］ピリジン、 ｃ）２−ブチル−３−（４−（２−（１Ｈ−５−テトラ
   ゾリル）−３−チエニル）ベンジル）−４，５−ジヒド
   ロ−４−オクソ−５−（２−メトキシカルボニルベンジ
   ル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
3. 【請求項３】（ａ） 式ＩＩの化合物 【化４】 ［この式においてはＥは塩素、臭素、よう素、遊離のＯ
   Ｈグループあるいは反応性を付与するめに官能的に修飾
   したＯＨグループであり、Ｘ、−Ｙ＝Ｚ−、Ｒ⁴ および
   Ｒ⁵ は請求項１で定義した通りであり］が式ＩＩＩの化
   合物 Ｈ−Ｒ と反応し、［この式においてはＲは請求
   項１で定義した通りであり、］あるいは（ｂ） 式ＩＶ
   の化合物が 【化５】 ［この式においてはＲ¹⁴はＲ¹ −ＣＯあるいは水素であ
   り、Ｒ¹⁵は水素（Ｒ¹⁴がＲ¹ −ＣＯであるならば）ある
   いはＲ¹ −ＣＯ（Ｒ¹⁴が水素であるならば）であり、
   Ｘ、−Ｙ＝Ｚ−、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は
   請求項１で定義した通りであり］、環化剤と反応し、あ
   るいは（ｃ） 加溶媒分解剤あるいは水素化分解剤によ
   る処理によってその官能性誘導体の一つから式Ｉの化合
   物を遊離させることであり、および／または式Ｉ中の１
   あるいはそれ以上の基Ｒ、Ｘおよび／または−Ｙ＝Ｘ−
   が１またはそれ以上の他の基Ｒ、Ｘおよび／または−Ｙ
   ＝Ｘ−に転換され、および／または式Ｉの塩基または酸
   がその塩に転換されることを特徴とする請求項１による
   式Ｉのイミダゾピリジンおよびその塩の製造方法。
4. 【請求項４】 請求項１による式Ｉの化合物および／ま
   たはその生理学的に承認可能な酸付加塩の１種が少なく
   とも１種の固体、液体あるいは半流動性の賦形剤あるい
   は補助剤と共に妥当な投与形態に導入されることを特徴
   とする医薬品処方の製造方法。
5. 【請求項５】 医薬品処方が請求項１による式Ｉの化合
   物を少なくとも１種および／またはその生理学的に承認
   可能な酸付加塩の１種を含有することを特徴とする医薬
   品処方。
6. 【請求項６】 疾病の撲滅のために請求項１による式Ｉ
   の化合物およびその生理学的に承認可能な酸付加塩。
7. 【請求項７】 医薬品の製造のために請求項１による式
   Ｉの化合物およびその生理学的に承認可能な酸付加塩の
   使用。
8. 【請求項８】 疾病の撲滅に際して請求項１による式Ｉ
   の化合物およびその生理学的に承認可能な酸付加塩の使
   用。