JPH06228137A - イミダゾピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンギオテンシンIIに対する拮抗性を有し、
高血圧、アルドステロン症、心不全および眼圧上昇、さ
らに中枢神経系障害の治療に用いることができる、新規
のイミダゾピリジン誘導体およびそれらの塩を提供す
る。 【構成】 一般式Ｉのイミダゾピリジン誘導体およびそ
れらの塩、該誘導体の調製法、ならびに式Ｉの化合物お
よび／またはその塩を含む薬剤調製物。 〔式中、Ｒは一般式IIで表わされる基；Ｒ^１はＣ_３−７
シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ−（但し、ｎ＝０，１〜
６の整数）またはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２はＨ，
ＣＯＯＲ^６（但し、Ｒ^６＝Ｈ，Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ
Ｎ，ＮＯ_２、等であり；Ｒ^３は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ａ（但
し、ｍ＝１〜６の整数、Ａ＝ＣＮ、フェニル、ヘテロ
等）であり；Ｒ^４はＨまたはハロゲンである〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ、すなわち

【０００２】

【化７】 （式中、Ｒは、下記一般式、すなわち

【０００３】

【化８】 であり、Ｒ¹は、ＣＨ₂基がＯまたはＳで置換された、Ｃ
₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ_nＨ_2n−またはＣ₁−Ｃ₆−
アルキルであり、Ｒ²は、Ｈ、ＣＯＯＲ⁶、ＣＮ、Ｎ
Ｏ₂、ＮＨ₂、ＮＨＣＯＲ⁵、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵または１Ｈ−
５−テトラゾリルであり、Ｒ³は、−Ｃ_mＨ_2m−ＣＮ、Ｃ
₂−Ｃ₆−アルキニル、−Ｃ_mＨ_2m−Ａｒ、−Ｃ_mＨ _2m−Ｃ
Ｏ−Ｒ⁵、−Ｃ_mＨ_2m−ＣＯ−Ａｒ、−Ｃ_mＨ_2m−Ｈｅｔ
または−Ｃ_mＨ_2m−ＣＯ−Ｈｅｔであり、Ｒ⁴は、Ｈまた
はＨａｌであり、Ｒ⁵は、ひとつまたはそれ以上のＨ原
子がまたＦで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆−アルキル
であり、Ｒ⁶は、ＨまたはＡであり、Ｘは、存在しない
か、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ
ＯＯＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＮＡ−Ｃ
Ｈ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ
＝Ｃ（ＣＮ）−または−ＣＨ＝Ｃ（１Ｈ−５−テトラゾ
リル）−であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ａは、１〜
６個のＣ原子を有するアルキルであり、Ａｒは、置換さ
れないフェニル基、またはＨａｌ、Ｒ⁵、ＯＨ、ＯＲ⁵、
ＣＯＯＲ⁶、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、Ｎ（Ａ）₂、
ＮＨＣＯＲ⁵、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵および／ま
たは１Ｈ−５−テトラゾリルで一基置換または二基置換
されたフェニル基であり、Ｈｅｔは、ベンゼンまたはピ
リジン環と融合していてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよ
び／またはＳ原子を有する、５または６員複素環芳香族
基であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、そしてｎ
は、０、１、２、３、４、５または６である）の新規の
イミダゾピリジン誘導体およびそれらの塩に関する。

【０００４】

【従来の技術】同様の化合物は、ＥＰ−Ａ２-0 400 974
およびＥＰ−Ａ１-505 893から公知である。

【０００５】本発明の目的は、有益な性質を有する新規
の化合物、とくに医薬物の調製のために使用できる化合
物を見出だすことにあった。

【０００６】一般式Ｉの化合物およびそれらの塩は、良
好な耐性とともにきわめて有益な薬理学的性質を有する
ことが見出だされた。とくに、それらはアンギオテンシ
ンＩＩに対して拮抗的性質を有し、したがって、アンギ
オテンシンＩＩ依存性高血圧、アルドステロン症、心不
全および眼圧上昇、および中枢神経系疾患、さらに血管
および心臓の肥大および肥厚、狭心症、心筋梗塞、心臓
発作、血管形成術またはバイパス手術後の再狭窄、アテ
ローム性動脈硬化症、緑内障、黄斑変性、高尿酸血症、
腎不全などの腎機能障害、糖尿病性ネフロパシー、糖尿
病性網膜症、乾癬、女性生殖器におけるアンギオテンシ
ンＩＩ誘発性障害、痴呆、健忘症、記憶機能障害などの
認知障害、恐怖感、鬱および／または癲癇の治療のため
に用いることができる。

【０００７】これらの効果は、例えばＵＳ特許4 880 80
4、ＵＳ特許5 036 048およびＷＯ91/14367に記載の方法
およびA. T. Chiu ら（J. Pharmacol. Exp. Therap. 25
0、 867-874、 1989）およびP.C. Wongら（同上、252、 71
9-725、 1990、ラットを用いたインビボ実験）によって
記載されている従来のインビトロまたはインビボ法で決
定することができる。

【０００８】一般式Ｉの化合物は、ヒトおよび動物用医
薬物における薬学的活性成分として、とくに心臓、循環
系および血管系疾患、とくに、緊張亢進、心不全および
アルドステロン過剰症の予防および／または治療のため
に用いることができる。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉの
化合物およびそれらの塩ならびにこれらの化合物および
それらの塩の調製法に関し、調製法は次のように特徴づ
けられる。すなわち、（ａ）一般式ＩＩ、すなわち

【００１０】

【化９】 （式中、Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反
応性を獲得するように官能基修飾されたＯＨ基、そして
Ｒ²およびＸは、請求項１に定義された通りである）の
化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｒ ＩＩＩ （式中、Ｒは、請求項１に定義の通りである）の化合物
と反応させる、または（ｂ）一般式ＩＶ、すなわち

【００１１】

【化１０】 （式中、Ｒ⁷は、Ｒ¹−ＣＯまたはＨであり、Ｒ⁸は、Ｈ
（Ｒ⁷がＲ¹−ＣＯの場合）またはＲ¹−ＣＯ（Ｒ⁷がＨの
場合）、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＸおよびＹは、請
求項１に定義の通りである）の化合物を環化剤で処理す
る、または（ｃ）Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−である一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式
Ｖ、すなわち

【００１２】

【化１１】 （式中、Ｘ¹は、ＮＨ₂またはＣＯＯＨであり、そしてＲ
は、請求項１に定義の通りである）の化合物またはこの
化合物の反応性誘導体を、一般式ＶＩ、すなわち

【００１３】

【化１２】 （式中、Ｘ²は、ＣＯＯＨ（Ｘ¹がＮＨ₂の場合）または
ＮＨ₂（Ｘ¹がＣＯＯＨの場合）、そしてＲ²は、請求項
１に定義の通りである）の化合物またはこの化合物の反
応性誘導体と反応させる、または、（ｄ）一般式Ｉの化
合物を、その官能基誘導体のひとつから加溶媒分解剤ま
たは水素添加分解剤による処理によって遊離させる、ま
たは（ｅ）Ｒ³基の代わりにＨ原子を含む以外は一般式
Ｉに対応する化合物を、一般式Ｅ−Ｒ³（式中、Ｅおよ
びＲ³は上記に定義の通りである）の化合物と処理す
る、および／または一般式Ｉの化合物中のひとつまたは
それ以上のＲおよび／またはＲ²基をひとつまたはそれ
以上の他のＲおよび／またはＲ²基に変換する、および
／または一般式Ｉの塩基または酸をその塩のひとつに変
換する。

【００１４】上記および下記において、とくに記述がな
い限り、基またはパラメーターＲ、Ｒ¹〜Ｒ⁸、Ｘ、Ｙ、
Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ｍ、ｎ、Ｅ、Ｘ¹およびＸ²
は一般式Ｉ〜ＶＩに定義された通りである、上記の一般
式において、Ａは１〜６、好ましくは１、２、３または
４個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、あ
るいはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、あるいはペ
ンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１、１
−、１、２−または２、２−ジメチルプロピル、１−エ
チルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−
メチルペンチル、１、１−、１、２−、１、３−、２、
２−、２、３−または３、３−ジメチルブチル、１−ま
たは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピ
ル、１−エチル−２−メチルプロピルまたは１、１、２
−または１、２、２−トリメチルプロピルである。アル
ケニルは、好ましくはビニル、１−プロペニルまたは２
−プロペニルまたは１−ブテニル、あるいは１−ペンテ
ニルまたは１−ヘキセニルである。アルキニルは、好ま
しくはエチニルまたは１−プロピニルまたは２−プロピ
ニル、あるいは１−ブチニル、１−ペンチニルまたは１
−ヘキシニルである。

【００１５】Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢ
ｒ、あるいはＩである。

【００１６】Ｒは、３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリ
ジン（「３Ｈ−ＩＰ」）、またはより詳細には、２−Ｒ
¹−４−（チ(thi)）オキソ−５−Ｒ³−６−Ｒ⁴−４、５
−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−
３−イルに由来する基である。

【００１７】Ａｒは、好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ク
ロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エ
チルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチ
ルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
ジフルオロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ト
リフルオロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カ
ルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカル
ボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボ
ニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルア
ミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフ
ェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロアセトアミドフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルアミノフ
ェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルアミ
ノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホンアミ
ドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチル
スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−フェニル、２、３−、２、
４−、２、５−、２、６−、３、４−または３、５−ジ
フルオロフェニル、２、３−、２、４−、２、５−、
２、６−、３、４−または３、５−ジクロロフェニル、
２−フルオロ−４−ニトロフェニル、２−フルオロ−６
−ニトロフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、
２−クロロ−６−ニトロフェニル、２−エトキシカルボ
ニル−４−フルオロフェニル、２−エトキシカルボニル
−６−フルオロフェニル、２−クロロ−４−エトキシカ
ルボニルフェニル、２−クロロ−６−エトキシカルボニ
ルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフ
ェニル、２−フルオロ−６−メトキシカルボニルフェニ
ル、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルまた
は２−クロロ−６−メトキシカルボニルフェニルであ
る。一基置換されたフェニルのうちではｏ−位置で置換
されたものが好ましく、二基置換されたフェニルのうち
では２、６−位置で二置換されたものが好ましい。

【００１８】Ｈｅｔは、好ましくは、２−または３−フ
リル、２−または３−チエニル、１−ピロル、２−また
は３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾ
リル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、
４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イ
ソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３
−、４−または５−イソチアゾリル、１Ｈ−１−、１Ｈ
−５−、２Ｈ−２−または２Ｈ−５−テトラゾリル、２
−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または
６−ピリミジニル、あるいは好ましくは１、２、３−ト
リアゾール−１−、−４−または−５−イル、１、２、
４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、
１、２、３−オキサジアゾール−４−または−５−イ
ル、１、２、４−オキサジアゾール−３−または−５−
イル、１、３、４−チアジアゾール−２−または−５−
イル、１、２、４−チアジアゾール−３−または−５−
イル、２、１、５−チアジアゾール−３−または−４−
イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２
−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、
２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニ
ル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−イ
ンドリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または
７−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベン
ズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または
７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または
７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または
７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−ま
たは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−ま
たは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−また
は７−ベンズ−２、１、３−オキサジアゾリル、２−、
３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１
−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノ
リル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノ
リル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾ
リル、１Ｈ−１−、−２−、−５−、−６−または−７
−イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジル、３Ｈ−２−、−３
−、−５−、−６−または−７−イミダゾ［４、５−
ｂ］ピリジル、１Ｈ−１−、−２−、−４−、−６−ま
たは−７−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルまたは３Ｈ
−２−、−３−、−４−、−６−または−７−イミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルである。

【００１９】用語「Ｈｅｔ」はまた、複素芳香環がひと
つまたはそれ以上の、好ましくは１または２個のＡ基、
好ましくはメチルおよび／またはエチル基、例えば３
−、４−または５−メチル−２−フリル、２−、４−ま
たは５−メチル−３−フリル、２、４−ジメチル−３−
フリル、３−、４−または５−メチル−２−チエニル、
３−メチル−５−tert−ブチル−２−チエニル、２−、
４−または５−メチル−３−チエニル、２−または３−
メチル−１−ピロリル、１−、３−、４−または５−メ
チル−２−ピロリル、３、５−ジメチル−４−エチル−
２−ピロリル、２−、４−または５−メチル−１−イミ
ダゾリル、４−メチル−５−ピラゾリル、４−または５
−メチル−３−イソキサゾリル、３−または５−メチル
−４−イソキサゾリル、３−または４−メチル−５−イ
ソキサゾリル、３、４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル、４−または５−メチル−２−チアゾリル、４−また
は５−エチル−２−チアゾリル、２−または５−メチル
−４−チアゾリル、２−または４−メチル−５−チアゾ
リル、２、４−ジメチル−５−チアゾリル、３−、４
−、５−または６−メチル−２−ピリジル、２−、４
−、５−または６−メチル−３−ピリジル、２−または
３−メチル−４−ピリジル、４−メチル−２−ピリミジ
ニル、４、５−ジメチル−２−ピリミジニル、２−、５
−または６−メチル−４−ピリミジニル、２、６−ジメ
チル−４−ピリミジニル、３−、４−、５−、６−また
は７−メチル−２−ベンゾフリル、２−エチル−３−ベ
ンゾフリル、３−、４−、５−、６−または７−メチル
−２−ベンゾチエニル、３−エチル−２−ベンゾチエニ
ル、１−、２−、４−、５−、６−または７−メチル−
３−インドリル、１−メチル−５−または−６−ベンズ
イミダゾリルまたは１−エチル−５−または−６−ベン
ズイミダゾリルによって置換された同族の基をも包含す
る。

【００２０】−Ｃ_mＨ_2m−および−Ｃ_nＨ_2n−基は、好ま
しくは直鎖であって、好ましくは、−ＣＨ₂−、さらに
−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−
（ＣＨ₂）₅−または−（ＣＨ₂）₆−、しかしまた、例え
ば、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ま
たは−Ｃ（ＣＨ₃）₂−である。パラメーターｎはまた、
好ましくは０でもよく、その場合、−Ｃ_nＨ_2n−基は存
在しない。

【００２１】Ｒ¹基はしたがって好ましくは、３〜７個
のＣ原子を有するシクロアルキル、とくにシクロプロピ
ル、さらにシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、さらにとくにシクロプロピルメ
チル、１−または２−シクロプロピルエチル、さらにシ
クロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、
プロポキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシ
プロピル、２−エトキシエチル、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、メチ
ルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチ
ル、２−メチルチオエチル、３−メチルチオプロピルお
よび２−エチルチオエチルである。

【００２２】Ｒ²基は、好ましくは１Ｈ−５−テトラゾ
リル、さらに好ましくは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃、Ｃ
ＯＯＣ₂Ｈ₅、ＣＮまたはＮＨＳＯ₂ＣＦ₃である。

【００２３】Ｒ³基は、好ましくは、−ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ
₂Ａｒ、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ⁵、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ａｒ、−
ＣＨ₂−Ｈｅｔまたは−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｈｅｔである。よ
り詳細には、好ましいＲ⁵は、シアノアルキル（とくに
シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピ
ル）、アルキニル（とくにエチニル、１−または２−プ
ロピニル、１−ブチン−１−または−４−イル、２−ブ
チン−１−イル、１−ペンチン−１−または−５−イ
ル、２−ペンチン−１−または−５−イル）、置換され
ていないまたは一基置換された（好ましくはｏ−位置に
おいて）または二基置換された（好ましくは２、６−位
置において）アラルキル、とくにベンジル、１−または
２−フェニルエチル、１−、２−または３−フェニルプ
ロピル、１−、２−、３−または４−フェニルブチル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロベンジル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−クロロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモ
ベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルベンジル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−エチルベンジル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−トリフルオロメチルベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−ヒドロキシベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシ
ベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシベンジル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−（トリフルオロメトキシ）ベンジ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシベンジル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルベンジル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−エトキシカルボニルベンジル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−シアノベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニト
ロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノベンジル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−メチルアミノベンジル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−エチルアミノベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−イソプロピルアミノベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
ジメチルアミノベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセト
アミドベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ペンタンアミド
ベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロアセトア
ミドベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニ
ルアミノベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−tert−ブトキ
シカルボニルアミノベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メ
チルスルホンアミドベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ト
リフルオロメチルスルホンアミドベンジル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ベンジル、２、
３−、２、４−、２、５−、２、６−、３、４−または
３、５−ジフルオロベンジル、２、３−、２、４−、
２、５−、２、６−、３、４−または３、５−ジクロロ
ベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−ク
ロロ−６−メチルベンジル、２−フルオロ−６−トリフ
ルオロメチルベンジル、２−クロロ−６−トリフルオロ
メチルベンジル、２−フルオロ−６−カルボキシベンジ
ル、２−フルオロ−６−メトキシカルボニルベンジル、
２−フルオロ−４−ニトロベンジル、２−フルオロ−６
−ニトロベンジル、２−フルオロ−６−アミノベンジ
ル、２−クロロ−４−ニトロベンジル、２−クロロ−６
−ニトロベンジル、２−クロロ−６−アミノベンジル、
２−エトキシカルボニル−４−フルオロベンジル、２−
エトキシカルボニル−６−フルオロベンジル、２−クロ
ロ−４−エトキシカルボニルベンジル、２−クロロ−６
−エトキシカルボニルベンジル、２−フルオロ−４−メ
トキシカルボニルベンジル、２−フルオロ−６−メトキ
シカルボニルベンジル、２−クロロ−４−メトキシカル
ボニルベンジル、２−クロロ−６−メトキシカルボニル
ベンジル、２、３−、２、４−、２、５−、２、６−、
３、４−または３、５−ジメトキシベンジル、適宜、フ
ッ素化したオキソアルキル、とくに２−オキソプロピ
ル、２−オキソブチル、３−メチル−２−オキソブチ
ル、３、３−ジメチル−２−オキソブチル、３、３、３
−トリフルオロ−２−オキソプロピル、３、３、４、
４、４−ペンタフルオロ−２−オキソブチル、置換され
ていないまたは置換されたベンゾイルアルキル、とくに
フェナシル（＝２−オキソ−２−フェニルエチル）、ｏ
−、ｍ−またはｐ−メチルフェナシル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−エチルフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフ
ルオロメチルフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキ
シフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェナシ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジフルオロメトキシ）フェ
ナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（トリフルオロメトキ
シ）フェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェ
ナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェ
ナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトシキカルボニルフェ
ナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェナシル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−ニトロフェナシル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−アミノフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセト
アミドフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロ
アセトアミドフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル
スルホンアミドフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリ
フルオロメチルスルホンアミドフェナシル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−（１Ｈ−５−テトラゾリル）フェナシル、Ｈ
ｅｔ−アルキル、とくに２−または３−フリルメチル、
２−または３−チエニルメチル、５−イソキサゾリルメ
チル、５−メチル−３−イソキサゾリルメチル、２−、
３−または４−ピリジルメチル、ピラジニルメチル２
−、４−、５−または６−ピリミジニルメチル、３−ま
たは４−ピリダジニルメチル、２−、３−、４−、５
−、６−または７−ベンゾフリルメチル、２−、３−、
４−、５−、６−または７−ベンゾチエニルメチル、２
−、３−、４−、５−、６−または７−インドリルメチ
ル、Ｈｅｔ−ＣＯ−アルキル、とくに２−フロイルメチ
ル、２−テノイルメチル、ピコリノイルメチル、ニコチ
ノイルメチル、イソニコチノイルメチル、ピラジンカル
ボニルメチル、２−、４−、５−または６−ピリミジン
カルボニルメチル、３−または４−ピリダジンカルボニ
ルメチル、ベンゾフラン−２−、−３−、−４−、−５
−、−６−または−７−カルボニルメチル、ベンゾチオ
フェン−２−、−３−、−４−、−５−、−６−または
−７−カルボニルメチルまたはインドール−２−、−３
−、−４−、−５−、−６−または−７−カルボニルメ
チルである。置換されたフェナシル基のうち、ｐ−位置
で置換されたものが好ましい。

【００２４】Ｒ⁴基は、好ましくはＨ、しかし、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩでもよい。

【００２５】好ましくは、Ｒ⁵基は１、２または３個の
Ｃ原子を含み、好ましくはメチル、エチル、トリフルオ
ロメチル、ペンタフルオロエチル、２、２、２−トリフ
ルオロエチルまたは３、３、３−トリフルオロプロピル
である。一般式Ｉの化合物が二つのＲ⁵基を含む場合
は、それらは同一でも互いに異なっていてもよい。

【００２６】Ｒ⁶基は、好ましくはＨであり、さらに好
ましくはメチルまたはエチルである。

【００２７】好ましくは、Ｘ基は存在しないか好ましく
は−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−である。

【００２８】Ｙ基は、好ましくはＯであるが、しかしＳ
でもよい。

【００２９】一般式Ｉの化合物は、ひとつまたはそれ以
上の対掌性中心を有することができ、したがって、異な
る型（光学活性または光学不活性）で存在することがで
きる。一般式Ｉはこれらの型のすべてを含む。

【００３０】したがって、本発明はとくに、該基の少な
くともひとつが上記された好ましい意味のひとつを有す
る一般式Ｉの化合物に関する。好ましい化合物群のいく
つかを次の部分一般式Ｉａ〜Ｉｉで表すことができる
が、これらは一般式Ｉに対応し、より詳細に記述されて
いない基は以下を除いては一般式Ｉに定義された通りで
ある。

【００３１】Ｉａにおいて、Ｘは存在しない、Ｉｂにお
いて、Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−、Ｉｃにおいて、Ｘは−ＣＯ
−ＮＨ−、Ｉｄにおいて、Ｘは−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）
−、Ｉｅにおいて、Ｘは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、
Ｉｆにおいて、Ｘは−ＮＡ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、Ｉｇ
において、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）−、Ｉｈにおい
て、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−、Ｉｉにおいて、Ｘは−
ＣＨ＝Ｃ（１Ｈ−５−テトラゾリル）−である。

【００３２】一般式Ｉａの化合物がとくに好ましい。

【００３３】次の化合物もまた、好ましい。すなわち、
一般式ＩおよびＩａ〜Ｉｉの化合物に対応するがＹが加
えてＯ原子である、一般式ＩｋおよびＩａｋ〜Ｉｉｋの
化合物、一般式Ｉ、Ｉａ〜ＩｋおよびＩａｋ〜Ｉｉｋに
対応するがＲ⁴が加えてＨである、一般式Ｉｌ、Ｉａｌ
〜ＩｋｌおよびＩａｋｌ〜Ｉｉｋｌの化合物、一般式
Ｉ、Ｉａ〜Ｉｌ、Ｉａｌ〜ＩｋｌおよびＩａｋｌ〜Ｉｉ
ｋｌに対応するがＲ²が加えてＣＮまたは１Ｈ−５−テ
トラゾリルである、一般式Ｉｍ、Ｉａｍ〜Ｉｌｍ、Ｉａ
ｌｍ〜ＩｋｌｍおよびＩａｋｌｍ〜Ｉｉｋｌｍの化合
物。

【００３４】これらのうち、Ｒ¹がシクロプロピルであ
る化合物が好ましい。

【００３５】他の好ましい化合物の群は、一般式Ｉおよ
び上記の他の一般式に対応するがＲ ³基が次のように表
される化合物である。

【００３６】（ａ）Ｒ⁵−ＣＯ−ＣＨ₂−、（ｂ）Ａｒ−
ＣＯ−ＣＨ₂−、（ｃ）Ｈｅｔ−ＣＯ−ＣＨ₂−、（ｄ）
Ｈｅｔ−ＣＨ₂−、（ｅ）ｐ−アミノフェナシルまたは
（ｆ）ｏ−ＣＯＯＲ⁶−ベンジル。

【００３７】好ましい化合物の小選択群は、Ｒが、２−
シクロプロピル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−
Ｒ³−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−３−イ
ル基であり、Ｒ²が、１Ｈ−５−テトラゾリルであり、
そしてＲ³が、ｏ−メトキシカルボニルベンジルまたは
ｏ−エトキシカルボニルベンジルそしてＸが存在しな
い、一般式Ｉに対応する。

【００３８】一般式Ｉの化合物およびそれらの調製のた
めの出発材料もまた、さらに、文献に記載の公知の方法
（例えば、Houben-Weyl、 Methoden der Organischen Ch
emie(Methods of Organic Chemistry)、 Georg-Thieme-V
erlag、 Stuttgart、とくにＥＰ−A2-0 430 709およびＵ
Ｓ特許4 880 804中の標準法）によって公知であって該
反応に適しているような反応条件下で調製されるが、こ
こでは詳述されていない公知の変法を利用することもま
た可能である。

【００３９】必要であれば、出発材料はまた、それを反
応混合物から分離せずに直ちにさらに反応させてその場
で形成させて、一般式Ｉの化合物を得ることもできる。

【００４０】一般式Ｉの化合物は、好ましくは一般式Ｉ
Ｉの化合物を一般式ＩＩＩの化合物と反応させることに
よって得ることができる。とくに、一般式Ｉのビフェニ
ル誘導体（式中、Ｘが存在しない）はこのようにして容
易に得ることができる。

【００４１】一般式ＩＩの化合物において、Ｅは好まし
くはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性を獲得するように官能
基修飾されているＯＨ基、例えば、１〜６個のＣ原子を
有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルス
ルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するア
リールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−または
ｐ−トリルスルホニルオキシ）である。

【００４２】ＩＩのＩＩＩとの反応は、アルコール例え
ばＣＨ₃ＯＨ中のＣＨ₃ＯＮａまたはＫtert−ブチラート
などのアルカリ金属アルコラート、またはＮａＨなどの
アルカリ金属水素化物、またはジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中のアルカリ金属アルコラートなどによる塩
基との処理によって最初にＩＩＩを塩に変換し、次いで
該塩をＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルア
セトアミドなどのアミド、またはジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドなどの不活性溶媒中で
適宜に−２０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃の温
度でＩＩと反応させることによって適宜行われる。他の
適当な塩基は、Ｎａ₂ＣＯ₃またはＫ₂ＣＯ₃などのアルカ
リ金属炭酸塩、またはＮａＨＣＯ₃またはＫＨＣＯ₃など
のアルカリ金属炭酸水素塩である。

【００４３】一般式Ｉの化合物はまた、一般式ＩＶの化
合物の環化によって得ることができる。この環化はポリ
燐酸、酢酸またはジグリムを約８０〜１８０℃、好まし
くは１２０〜１６０℃の温度にまで加熱することによっ
て適宜行う。

【００４４】一般式Ｉの酸アミド（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＯ−
または−ＣＯ−ＮＨ−）はまた、一般式Ｖの化合物（ま
たはその反応性誘導体）を一般式ＶＩの化合物（または
その反応性誘導体）と反応させることによっても得られ
る。

【００４５】一般式ＶおよびＶＩのカルボン酸（Ｘ¹ま
たはＸ²＝ＣＯＯＨ）の適当な反応性誘導体は、対応す
る塩化物、臭化物または無水物であることが有利であ
る。反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロ
ロエタンまたは１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）また
はジオキサンのようなエーテルなどの不活性溶媒の存在
下で０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で適
宜に行う。酸ハロゲン化物を反応させる場合は、例えば
トリエチルアミン、ピリジンまたは４ージメチルアミノ
ピリジンなどの三級アミンのような塩基を加えることが
推奨される。

【００４６】一般式Ｉの化合物はまた、加溶媒分解（例
えば加水分解）剤または水素添加分解剤による処理によ
ってその官能基誘導体のひとつから遊離することができ
る。

【００４７】このように、既述の方法のひとつによっ
て、一般式Ｉに対応するが５−テトラゾリル基の代わり
に１−または２−位置において官能基修飾された（保護
基によって保護された）１Ｈ−または２Ｈ−５−テトラ
ゾリル基を含む化合物を調製することもまた可能であ
る。適当な保護基の例としては、不活性溶媒またはエー
テル／ジクロロメタン／メタノールなどの溶媒混合物中
でＨＣｌまたはギ酸を用いて除去され得るトリフェニル
メチル、水／ＴＨＦ中でＮａＯＨを用いて除去され得る
２−シアノエチル、エタノール中でＨ₂／ラネーニッケ
ルを用いて除去され得るｐ−ニトロベンジルがあげられ
る。

【００４８】Ｘが−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＮＨ−
ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＮＡ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−また
は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）−である一般式Ｉのカルボン
酸はまた、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨの水性溶液を用
いて、メタノール、エタノール、ＴＨＦまたはジオキサ
ンなどの不活性有機溶媒の添加または無添加の条件で０
〜１００℃の温度で対応するアルキルエステルを加水分
解することによって、または、例えば炭素上Ｐｄ上で１
〜２００バールの圧力下で０〜１００℃の温度で既述の
不活性溶媒のひとつの中で対応するベンジルエステルを
水素添加分解することによって得ることができる。

【００４９】さらに、Ｒ³の代わりにＨ原子を含む以外
は一般式Ｉに対応する化合物を、一般式Ｅ−Ｒ³の化合
物を用いて処理することができる。

【００５０】一般式Ｅ−Ｒ³の代表的化合物としては、
例えば、クロロ−またはブロモアセトニトリル、塩化ま
たは臭化プロパルギル、塩化または臭化ベンジル、ｏ−
クロロメチル−またはｏ−ブロモメチル安息香酸メチル
またはエチル、クロロ−またはブロモアセトン、塩化ま
たは臭化フェナシル、塩化または臭化２−チエニルメチ
ル、塩化または臭化２−フロイルメチルがあげられる。

【００５１】この反応は好ましくは、例えば、ＤＭＦ、
Ｎ−メチルピロリドン、１、３−ジメチル−２−オキソ
ヘキサヒドロピリミジンまたはヘキサメチルホスホルア
ミドなどの酸アミド、メタノールまたはtert−ブタノー
ルなどのアルコール、ＴＨＦなどのエーテル、またはジ
クロロメタンなどのハロゲン化炭化水素またはそれらの
混合物を溶媒としてその中で、および／またはナトリウ
ムメチラートまたはカリウムtert−ブチラートなどのア
ルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウムまたは水素
化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭
酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属
重炭酸塩、またはトリエチルアミンまたはエチルジイソ
プロピルアミンなどの三級アミンの存在下で、約−３０
〜２００℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で行われ
る。

【００５２】出発材料のいくつか、とくに一般式ＩＩの
化合物は公知である。公知でない場合でも、それらは公
知の物質と同様に公知の方法で調製することができる。
一般式ＩＩＩ（Ｒ⁴＝Ｈ、Ｙ＝０）の化合物は、例えば
一般式Ｒ¹−ＣＯＯＨのカルボン酸を一般式ＶＩＩ、す
なわち

【００５３】

【化１３】 の化合物と、ポリ燐酸の存在下で反応させて得ることが
でき、Ｅ基（好ましくはＣｌ）は反応中に加水分解さ
れ、Ｒ³の代わりがＨ原子である以外は一般式ＩＩＩに
対応する化合物が最初に得られる。次いでこれらを一般
式Ｅ−Ｒ³の化合物と反応させる。

【００５４】一般式Ｖの化合物は、例えば一般式ＶＩＩ
Ｉ、すなわち

【００５５】

【化１４】 の化合物（ただし、式中、アミノ基のひとつがアミノ保
護基（例えばベンジル、Ａ−Ｏ−ＣＯ−またはベンジル
オキシカルボニル）によって保護されている）を一般式
ＩＩの化合物と反応させて、次いで保護基を除去して、
生産物を一般式Ｒ¹−ＣＯＯＨの酸またはそれらの官能
基誘導体と反応させて得ることができる。これらは通常
は分離されず、先に述べた反応においてその場で形成さ
れる。

【００５６】また、ひとつまたはそれ以上のＲおよび／
またはＲ²基を他のＲおよび／またはＲ²基に変換するこ
とによって一般式Ｉの化合物を一般式Ｉの他の化合物に
変換することも可能であり、この変換は例えば、ニトロ
基をアミノ基に還元することによって（例えば、メタノ
ールまたはエタノールなどの不活性溶媒中でラネーニッ
ケルまたはＰｄ炭素上で水素添加を行う）、および／ま
たは遊離のアミノ基および／または水酸基を官能基修飾
する、および／または官能基修飾したアミノ基および／
または水酸基を加溶媒分解または水素添加分解によって
遊離させる、および／またはニトリル基をＣＯＯＨ基に
加水分解する、またはニトリル基を、例えばＮ−メチル
ピロリドン中のアジ化ナトリウムまたはトルエン中のト
リメチル錫などアジ化水素酸誘導体を用いてテトラゾリ
ル基に変換することによって行われる。

【００５７】このように、例えば、遊離のアミノ基は、
ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、お
よび／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩
基の存在下で−６０〜＋３０℃の温度で適宜に従来の方
法で酸塩化物または無水物を用いてアシル化するか、ま
たは、置換されたあるいは置換されないハロゲン化アル
キルを用いてアルキル化することができる。

【００５８】必要であれば、一般式Ｉの化合物における
官能基修飾されたアミノ基および／または水酸基を、従
来の方法を用いて加溶媒分解または水素添加分解するこ
とによって遊離することができる。このように、例え
ば、ＮＨＣＯＲ⁵またはＣＯＯＡ基を含む一般式Ｉの化
合物を、代わりにＮＨ₂またはＣＯＯＨ基を含む一般式
Ｉの対応する化合物に変換することができる。ＣＯＯＡ
基は、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて水、水／Ｔ
ＨＦまたは水／ジオキサン中で０〜１００℃の温度で鹸
化することができる。

【００５９】一般式Ｉのニトリル（例えばＲ²＝ＣＮで
あるもの）をアジ化水素酸誘導体と反応させて、一般式
Ｉ（例えばＲ²＝１Ｈ−５−テトラゾリル）のテトラゾ
ールが得られる。例えば、アジ化トリメチル錫などのア
ジ化トリアルキル錫をトルエンのような芳香族炭化水素
などの不活性溶媒中で２０〜１５０℃、好ましくは８０
〜１４０℃の温度で、またはアジ化ナトリウムをＮ−メ
チルピロリドン中で約１００〜２００℃の温度で、用い
ることが好ましい。

【００６０】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて対応する酸
付加塩に変換することができる。この反応に適する酸
は、とくに生理学的に容認できる塩を生ずるものであ
る。すなわち、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸など
のハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、およびス
ルファミン酸などの無機酸、ならびに有機酸、とくに、
脂肪族、脂環式、アル脂肪族、芳香族または複素環式一
塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、
例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエ
チル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル
酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホ
ン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスル
ホンおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸などを用い
ることが可能である。例えばピクラートなどの生理学的
に容認できない塩を、一般式Ｉの化合物の分離および／
または精製に用いることができる。

【００６１】一方、ＣＯＯＨまたはテトラゾリル基を含
む一般式Ｉの化合物を、塩基（例えばナトリウムまたは
カリウムの水酸化物または炭酸塩）を用いて対応する金
属塩、とくにアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩
に、または対応するアンモニウム塩に変換することがで
きる。テトラゾリル誘導体のカリウム塩がとくに好まし
い。

【００６２】一般式Ｉの新規の化合物およびそれらの生
理学的に容認できる塩は、少なくともひとつの賦形剤ま
たは補助剤とともに、必要であれば、ひとつまたはそれ
以上の他の活性成分とともに、適切な投薬成形物に組み
入れることによって、薬剤調製物の製造に用いることが
できる。得られる調製物は、ヒト用または動物用医薬物
として用いることができる。用い得る賦形剤は、経腸的
（例えば経口や経直腸）もしくは非経腸的投与または吸
入スプレーのかたちによる投与に適しており、かつ新規
の化合物と反応しない有機または無機物質であって、例
えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレン
グリコール、三酢酸グリセリンおよび他の脂肪酸グリセ
リド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンな
どの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよ
びセルロースなどがあげられる。錠剤、被覆錠剤、カプ
セル、シロップ、ジュースまたはドロップなどが、とく
に経口的投与に用いられ、胃液に対して抵抗性の薄膜被
覆錠剤または被覆剤や外皮剤を用いるカプセルがとくに
有用である。座剤は経直腸投与に用いられ、溶液、好ま
しくは油性または水性溶液、および懸濁液、乳濁液また
はインプラントは非経腸的投与に用いられる。吸入スプ
レーとしての投与には、プロペラント混合物（例えばヒ
ドロクロロフルオロカーボン）中に溶解または懸濁させ
た活性成分を含むスプレーを用いることができる。ここ
で活性成分を微細化したかたちで用いることは都合がよ
く、ひとつまたはそれ以上のエタノールなどの生理学的
適合性溶媒を追加して存在させることが可能である。吸
入溶液は、従来の吸入器を用いて投与を行うことができ
る。新規の化合物はまた、凍結乾燥することができ、得
られる凍結乾燥物は、例えば注射用調製物の製造に用い
られる。既述の調製物は、滅菌ができ、および／また
は、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸
透圧に影響する塩、緩衝性物質および着色剤および／ま
たは風味剤などの補助剤を含むことができる。必要であ
れば、これらは、例えばひとつまたはそれ以上のビタミ
ン、利尿剤または消炎剤などの、ひとつまたはそれ以上
の活性成分を含むこともまた可能である。

【００６３】本発明の物質は、通常、公知の市販の他の
調製物と同様にして、とくにＵＳ特許4 880 804に記載
の化合物と同様にして、好ましくは用量単位当り約１ｍ
ｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇ、が投与される。日
用量は、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、と
くに１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、特定の患
者の特定の用量は、きわめて広範囲の種々の要因、例え
ば、使用される特定の化合物の効能、年齢、体重、一般
的健康状態、性別、食餌、投与時間および方法、排泄回
数、併用薬剤および治療対象の特定疾患の軽重などによ
って異なる。経口投与が好ましい。

【００６４】上記および下記において全ての温度は摂氏
で示される。以下の実施例において、「従来法による精
製」とは、必要であれば水を加え、最終製品の構成によ
って必要であればｐＨを２〜１０に調整して、抽出を酢
酸エチルまたはジクロロメタンを用いて行い、有機相を
分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて
からシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／また
は結晶化によって精製することを意味する。ＩＰ＝イミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、Ｒｆ値はシリカゲル上
（薄層クロマトグラフィーによる）、ＦＡＢ＝マススペ
クトル（高速原子衝撃法によって得る）、（Ｍ＋Ｈ）⁺
ピーク。

【００６５】

【実施例】

［実施例１］ （ａ） ０．２３ｇのＮａの２０ｍｌのメタノール溶液
を、２．５５ｇの２−シクロプロピル−５−（２−フリ
ルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−Ｉ
Ｐ［ポリ燐酸の存在下でのシクロプロパンカルボン酸の
３、４−ジアミノ−２−クロロピリジンとの縮合によっ
て２−シクロプロピル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ
−１（または３）Ｈ−ＩＰを得て、ＣＨ₃ＯＮａの存在
下でのメタノール中での臭化ベンジルとの反応によって
３−ベンジル−２−シクロプロピル−４、５−ジヒドロ
−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰを得て、Ｋtert−ブチラート
の存在下でのＤＭＦ中の塩化−２−フリルメチルとの反
応によって３−ベンジル−２−シアノプロピル−５−
（２−フリルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ
−３Ｈ−ＩＰを得て、そのベンジル基を水素添加分解切
断することによって得られる］の７５ｍｌのメタノール
溶液に１５分間かけて滴下して加える。混合物を２０℃
でさらに３０分間攪拌して、蒸発させて、残渣を２０ｍ
ｌのＤＭＦに溶解して、３．０５ｇの４′−ブロモメチ
ルビフェニル−２−カルボキシラートメチル（ＩＩａ）
の１０ｍｌのＤＭＦ溶液を０℃で攪拌しながら滴下して
加える。混合物を２０℃で１６時間攪拌して、蒸発させ
て、従来の方法で精製して、シリカゲル上でクロマトグ
ラフして、２−シクロプロピル−５−（２−フリルメチ
ル）−４、５−ジヒドロ−３−（２′−メトキシカルボ
ニルビフェニリル−４−メチル）−４−オキソ−３Ｈ−
ＩＰを得る。

【００６６】（ｂ） （ａ）のようにして得られるメチ
ルエステルの１ｇ、１２ｍｌの２ＮのＮａＯＨ水溶液お
よび４８ｍｌのメタノールの混合物を２時間煮沸して、
次いで蒸発させる。混合物を従来の方法で精製して（塩
酸水溶液でｐＨ３にする／ジクロロメタン）、２−シク
ロプロピル−５−（２−フリルメチル）−４、５−ジヒ
ドロ−３−（２′−カルボキルビフェニリル−４−メチ
ル）−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰを得る。 ［実施例２］実施例１と同様にして、１、２−シクロプ
ロピル−５−（ｏ−エトキシカルボニルベンジル）−３
−［ｐ−（２−シアノ−２−フェニルビニル）ベンジ
ル］−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰを、
３．３７ｇの２−シクロプロピル−５−（ｏ−エトキシ
カルボニルベンジル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ
−３Ｈ−ＩＰおよび２．９８ｇの３−ｐ−ブロモメチル
フェニル−２−フェニルアクリロニトリル［融点１７８
℃、ｐ−トリルアルデヒドのＣ₂Ｈ₅ＯＮａの存在下での
エタノール中でのフェニルアセトニトリルとの縮合によ
って２−フェニル−３−ｐ−トリルアクリロニトリル
（融点６１℃）を得て、ジクロロメタン中でＮ−ブロモ
スクシンイミドを用いて臭素化することによって得られ
る］から得る。 ［実施例３］０．８６ｇのシクロプロパンカルボン酸、
４．５５ｇの４−アミノ−１、２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニ
リル−４−メチルアミノ］−１−（ｏ−エトキシカルボ
ニルベンジル）ピリジン［３−アミノ−４−ベンジルア
ミノ−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−１−（ｏ−エト
キシカルボニルベンジル）ピリジンを４−ブロモメチル
−２′−シアノビフェニルと反応させて４−ベンジルア
ミノ−３−（２′−シアノビフェニリル−４−メチルア
ミノ）−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−１−（ｏ−エ
トキシカルボニルベンジル）ピリジンを得て、アジ化ト
リメチル錫と反応させて４−ベンジルアミノ−１、２−
ジヒドロ−２−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−５−テト
ラゾリル）ビフェニリル−４−メチルアミノ］−１−
（ｏ−エトキシカルボニルベンジル）ピリジンを得て、
そしてベンジル基を水素添加分解切断することによって
得られる］および５０ｇのポリ燐酸の混合物を、１４０
℃で５時間加熱する。中間物としてその場で形成される
ものは、４−アミノ−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−
３−［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリ
ル］−４−メチル−Ｎ−シクロプロピルカルボニルアミ
ノ］−１−（ｏ−エトキシカルボニルベンジル）ピリジ
ンおよび１、２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２′−
（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−４−メチル
アミノ］−１−（ｏ−エトキシカルボニルベンジル）−
４−シクロプロピルカルボニルアミノピリジンである。
混合物を冷却して、氷上に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液
を用いてアルカリ性にして、従来の方法で精製して、２
−シクロプロピル−４、５−ジヒドロ−５−（ｏ−エト
キシカルボニルベンジル）−４−オキソ−３−［２′−
（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−４−メチ
ル］−３Ｈ−ＩＰを得る。 ［実施例４］１．１ｇの３−ｐ−アミノベンジル−２−
シクロプロピル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−
（２−チエニルメチル）−３Ｈ−ＩＰ［２−シクロプロ
ピル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（２−チエ
ニルメチル）−３Ｈ−ＩＰを臭化ｐ−ニトロベンジルと
反応させて２−シクロプロピル−４、５−ジヒドロ−３
−ｐ−ニトロベンジル−４−オキソ−５−（２−チエニ
ルメチル）−３Ｈ−ＩＰを得て、次いで水素添加を行う
ことによって得られる］、０．６ｇの無水フタル酸およ
び４０ｍｌのＣＨＣｌ₃の混合物を、２０℃で１６時間
攪拌する。沈澱する２−シクロプロピル−３−［４−
（ｏ−カルボキシベンズアミド）ベンジル］−４、５−
ジヒドロ−４−オキソ−５−（２−チエニルメチル）−
３Ｈ−ＩＰを濾過分離する。 ［実施例５］３．７６ｇの３−ｐ−アミベンジル−２−
シクロプロピル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−
（２−チエニルメチル）−３Ｈ−ＩＰ、３ｍｌのトリエ
チルアミン、０．５ｇの４−ジメチルアミノピリジンお
よび１２０ｍｌのジクロロメタンの混合物を５℃まで冷
却して、２．８８ｇの塩化ｏ−トリフルオロメタンスル
ホンアミドベンゾイルの２０ｍｌのジクロロメタン溶液
を滴下して処理する。混合物を２０℃でさらに１６時間
攪拌して、蒸発させて、従来の方法で精製して、２−シ
クロプロピル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−
（２−チエニルメチル）−３−［４−（ｏ−トリフルオ
ロメタンスルホンアミドベンズアミド）ベンジル］−３
Ｈ−ＩＰを得る。 ［実施例６］４．７２ｇの２−シクロプロピル−３−ｐ
−カルボキシベンジル−４、５−ジヒドロ−５−ｐ−ニ
トロフェナシル−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰ、１２ｇの塩
化チオニルおよび３５ｍｌのＣＨＣｌ₃の混合物を６時
間沸騰して、蒸発させる。得られる赤色の酸塩化物をト
ルエンに溶解して数回蒸発させて塩化チオニル残渣を除
去し、８０ｍｌのＴＨＦに溶解する。この溶液を１．７
ｇのアントラニル酸および０．８ｇのＮａＯＨの１００
ｍｌ水溶液に滴下して加えて、２４時間攪拌して、塩酸
でｐＨ５に酸性化する。従来法による精製によって２−
シクロプロピル−３−［ｐ−（２−カルボキシアニリノ
カルボニル）ベンジル］−４、５−ジヒドロ−５−ｐ−
ニトロフェナシル−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰが得られ
る。 ［実施例７］ （ａ） ２．９４ｇの２−シクロプロピル−３−（２′
−シアノビフェニリル−４−メチル）−４、５−ジヒド
ロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰ「融点１８３℃。３、４−
ジアミノ−２−クロロピリジンを実施例３と同様にして
シクロプロパンカルボン酸と反応（反応時間１８時間）
させて２−シクロプロピル−４、５−ジヒドロ−４−オ
キソ−１（または３）Ｈ−ＩＰ（酢酸エチル／メタノー
ル ８：２中でＲ_f ０．２７、ＦＡＢ １７６）を得て、
４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニルとＮ−メチ
ルピロリジノン中でＫ₂ＣＯ₃の存在下で反応させること
によって得られる］の６０ｍｌのＮ−メチルピロリジノ
ン溶液を、１．２５ｇのＫtert−ブチラートで２０℃で
攪拌しながら処理する。４５分間の攪拌の後、４．６ｇ
のｏ−ブロモメチル安息香酸メチルの２５ｍｌのＤＭＦ
溶液を滴下して加える。混合物を２０℃でさらに１６時
間攪拌して、従来の方法で精製して、２−シクロプロピ
ル−３−（２′−シアノビフェニリル−４−メチル）−
４、５−ジヒドロ−５−（ｏ−メトキシカルボニルベン
ジル）−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰを得る。Ｒｆ ０．４
１（石油エーテル／酢酸エチル ２：８）、ＦＡＢ ５１
５。

【００６７】同様にして、次のような２−シクロプロピ
ル−３−（２′−シアノビフェニリル−４−メチル）−
４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−Ｒ³−３Ｈ−ＩＰ
が得られる。 クロロアセトニトリルを用いて −５−シアノメチル− ３−ブロモプロピオニトリルを用いて −５−（２−シアノエチル）− ４−ブロモブチロニトリルを用いて −５−（３−シアノプロピル）− 臭化プロパルギルを用いて −５−プロパルギル− 臭化ベンジルを用いて −５−ベンジル− 臭化ｏ−フルオロベンジルを用いて −５−（ｏ−フルオロベンジル）− 臭化ｍ−フルオロベンジルを用いて −５−（ｍ−フルオロベンジル）− 臭化ｐ−フルオロベンジルを用いて −５−（ｐ−フルオロベンジル）− 臭化ｏ−クロロベンジルを用いて −５−（ｏ−クロロベンジル）−、Ｒ_f ０．４８（石油
エーテル／酢酸エチル ２：８） 臭化ｍ−クロロベンジルを用いて −５−（ｍ−クロロベンジル）− 臭化ｐ−クロロベンジルを用いて −５−（ｐ−クロロベンジル）− 臭化ｏ−ブロモベンジルを用いて −５−（ｏ−ブロモベンジル）− 臭化ｍ−ブロモベンジルを用いて −５−（ｍ−ブロモベンジル）− 臭化ｐ−ブロモベンジルを用いて −５−（ｐ−ブロモベンジル）− 臭化ｐ−メチルベンジルを用いて −５−（ｐ−メチルベンジル）− 臭化ｏ−トリフルオロメチルベンジルを用いて −５−（ｏ−トリフルオロメチルベンジル）− 臭化ｍ−トリフルオロメチルベンジルを用いて −５−（ｍ−トリフルオロメチルベンジル）− 臭化ｐ−トリフルオロメチルベンジルを用いて −５−（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）− 臭化ｍ−メトキシカルボニルベンジルを用いて −５−（ｍ−メトキシカルボニルベンジル）− 臭化ｐ−メトキシカルボニルベンジルを用いて −５−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）− 臭化ｏ−エトキシカルボニルベンジルを用いて −５−（ｏ−エトキシカルボニルベンジル）−、Ｒ_f
０．７（酢酸エチル） 臭化ｍ−エトキシカルボニルベンジルを用いて −５−（ｍ−エトキシカルボニルベンジル）− 臭化ｐ−エトキシカルボニルベンジルを用いて −５−（ｐ−エトキシカルボニルベンジル）− 臭化ｏ−シアノベンジルを用いて −５−（ｏ−シアノベンジル）− 臭化ｍ−シアノベンジルを用いて −５−（ｍ−シアノベンジル）− 臭化ｐ−シアノベンジルを用いて −５−（ｐ−シアノベンジル）− 塩化ｏ−ニトロベンジルを用いて −５−（ｏ−ニトロベンジル）− 塩化ｍ−ニトロベンジルを用いて −５−（ｍ−ニトロベンジル）− 塩化ｐ−ニトロベンジルを用いて −５−（ｐ−ニトロベンジル）− 臭化ｏ−トリフルオロアセトアミドベンジルを用いて −５−（ｏ−トリフルオロアセトアミドベンジル）− 臭化ｍ−トリフルオロアセトアミドベンジルを用いて −５−（ｍ−トリフルオロアセトアミドベンジル）− 臭化ｐ−トリフルオロアセトアミドベンジルを用いて −５−（ｐ−トリフルオロアセトアミドベンジル）− 臭化ｏ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジルを
用いて −５−（ｏ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジ
ル）− 臭化ｍ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジルを
用いて −５−（ｍ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジ
ル）− 臭化ｐ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジルを
用いて −５−（ｐ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジ
ル）− 臭化２、６−ジクロロベンジルを用いて −５−（２、６−ジクロロベンジル）− 臭化２−フルオロ−６−ニトロベンジルを用いて −５−（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）− 臭化２−クロロ−６−ニトロベンジルを用いて −５−（２−クロロ−６−ニトロベンジル）− 塩化２−フリルメチルを用いて −５−（２−フリルメチル）− 塩化２−チエニルメチルを用いて −５−（２−チエニルメチル）− 臭化５−イソキサゾリルメチルを用いて −５−（５−イソキサゾリルメチル）− 臭化５−メチル−３−イソキサゾリルメチルを用いて −５−（５−メチル−３−イソキサゾリルメチル）− 塩化２−ピリジルメチルを用いて −５−（２−ピリジルメチル）− 塩化４−ピリジルメチルを用いて −５−（４−ピリジルメチル）− 臭化２−（２−フリル）−２−オキソエチルを用いて −５−（２−フロイルメチル）− 臭化２−（２−チエニル）−２−オキソエチルを用いて −５−（２−テノイルメチル）− ブロモ−またはクロロアセトンを用いて −５−（２−オキソプロピル）− 塩化または臭化フェナシルをを用いて −５−フェナシル− 塩化ｏ−メトキシフェナシルを用いて −５−ｏ−メトキシフェナシル− １−ブロモ−２−ブタノンを用いて −５−（２−オキソブチル）− １−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンを用いて −５−（３−メチル−２−オキソブチル）− １−ブロモ−３、３−ジメチル−２−ブタノンを用いて −５−（３、３−ジメチル−２−オキソブチル）−、Ｒ
_f ０．７１（酢酸エチル／メタノール ９：１） 塩化ｏ−ニトロフェナシルを用いて −５−ｏ−ニトロフェナシル− 塩化ｍ−ニトロフェナシルを用いて −５−ｍ−ニトロフェナシル− 塩化ｐ−ニトロフェナシルを用いて −５−ｐ−ニトロフェナシル− １−ブロモ−３、３、３−トリフルオロアセトンを用い
て −５−（３、３、３−トリフルオロ−２−オキソプロピ
ル）− １−ブロモ−３、３、４、４、４−ペンタフルオロ−２
−ブタノンを用いて −５−（３、３、４、４、４−ペンタフルオロ−２−オ
キソブチル）− 塩化２−（３−ピリジル）−２−オキソエチルを用いて −５−ニコチノイルメチル− 塩化ｐ−ジフルオロメトキシフェナシルを用いて −５−ｐ−ジフルオロメトキシフェナシル− 塩化ｐ−トリフルオロメトキシフェナシルを用いて −５−ｐ−トリフルオロメトキシフェナシル− 塩化ｐ−シアノフェナシルを用いて −５−ｐ−シアノフェナシル− 臭化２−（２−ベンゾフリル）−２−オキソエチルを用
いて −５−［２−（２−ベンゾフリル）−２−オキソエチ
ル］−。

【００６８】（ｂ） ３．９ｇの（ａ）のようにして得
られる化合物、５ｇのアジ化トリメチル錫および１００
ｍｌのトルエンの混合物を７２時間煮沸して、次いで蒸
発させる。残渣を１００ｍｌのメタノール性ＨＣｌに取
り出して、２０℃で２時間攪拌して、従来の方法で精製
する（飽和ＮａＣｌ溶液／ジクロロメタン）。クロマト
グラフィー（酢酸エチル／メタノール ９：１）によっ
て２−シアノプロピル−４、５−ジヒドロ−５−（ｏ−
メトキシカルボニルベンジル）−４−オキソ−３−
［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−４
−メチル］−３Ｈ−ＩＰ（融点２６０℃）が得られる。

【００６９】同様にして、（ａ）に示した２′−シアノ
ビフェニリル化合物から、次のような２−シクロプロピ
ル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１
Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−４−メチル］−
５−Ｒ³−３Ｈ−ＩＰが得られる。

【００７０】−５−プロパルギル− −５−ベンジル− −５−（ｏ−フルオロベンジル）− −５−（ｍ−フルオロベンジル）− −５−（ｐ−フルオロベンジル）− −５−（ｏ−クロロベンジル）−、融点１８５℃ −５−（ｍ−クロロベンジル）− −５−（ｐ−クロロベンジル）− −５−（ｏ−ブロモベンジル）− −５−（ｍ−ブロモベンジル）− −５−（ｐ−ブロモベンジル）− −５−（ｐ−メチルベンジル）− −５−（ｏ−トリフルオロメチルベンジル）− −５−（ｍ−トリフルオロメチルベンジル）− −５−（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）− −５−（ｍ−メトキシカルボニルベンジル）− −５−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）− −５−（ｏ−エトキシカルボニルベンジル）−、Ｋ塩、
融点＞３００℃ −５−（ｍ−エトキシカルボニルベンジル）− −５−（ｐ−エトキシカルボニルベンジル）− −５−［ｏ−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ベンジル］− −５−［ｍ−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ベンジル］− −５−［ｐ−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ベンジル］− −５−（ｏ−ニトロベンジル）− −５−（ｍ−ニトロベンジル）− −５−（ｐ−ニトロベンジル）− −５−（ｏ−トリフルオロアセトアミドベンジル）− −５−（ｍ−トリフルオロアセトアミドベンジル）− −５−（ｐ−トリフルオロアセトアミドベンジル）− −５−（ｏ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジ
ル）− −５−（ｍ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジ
ル）− −５−（ｐ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジ
ル）− −５−（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）− −５−（２−クロロ−６−ニトロベンジル）− −５−（２−フリルメチル）− −５−（２−チエニルメチル）− −５−（５−イソキサゾリルメチル）− −５−（５−メチル−３−イソキサゾリルメチル）− −５−（２−ピリジルメチル）− −５−（３−ピリジルメチル）− −５−（４−ピリジルメチル）− −５−（２−フロイルメチル）− −５−（２−テノイルメチル）− −５−（２−オキソプロピル）− −５−フェナシル− −５−ｏ−メトキシフェナシル− −５−（２−オキソブチル）− −５−（３−メチル−２−オキソブチル）− −５−（３、３−ジメチル−２−オキソブチル）−、融
点１５３℃ −５−ｏ−ニトロフェナシル− −５−ｍ−ニトロフェナシル− −５−ｐ−ニトロフェナシル− −５−（３、３、３−トリフルオロ−２−オキソプロピ
ル）− −５−（３、３、４、４、４−ペンタフルオロ−２−オ
キソブチル）− −５−ニコチノイルメチル− −５−ｐ−ジフルオロメトキシフェナシル− −５−ｐ−トリフルオロメトキシフェナシル− −５−ｐ−シアノフェナシル− −５−［２−（２−ベンゾフリル）−２−オキソエチ
ル］−。 ［実施例８］ （ａ） 実施例７と同様にして、２−シクロプロピル−
４、５−ジヒドロ−５−（ｏ−エトキシカルボニルベン
ジル）−４−オキソ−３−［２′−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾリル）ビフェニリル−４−メチ
ル］−３Ｈ−ＩＰを、２−シクロプロピル−４、５−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−４−
メチル］−３Ｈ−ＩＰからｏ−ブロモメチル安息香酸エ
チルを用いて得る。

【００７１】同様にして、次のような２−シクロプロピ
ル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（２
−トリフェニルメチル−２Ｈ−５−テトラゾリル）ビフ
ェニリル−４−メチル］−５−Ｒ³−３Ｈ−ＩＰを得
る。

【００７２】−５−プロパルギル− −５−ベンジル− −５−（ｏ−フルオロベンジル）− −５−（ｍ−フルオロベンジル）− −５−（ｐ−フルオロベンジル）− −５−（ｏ−クロロベンジル）− −５−（ｍ−クロロベンジル）− −５−（ｐ−クロロベンジル）− −５−（ｏ−ブロモベンジル）− −５−（ｍ−ブロモベンジル）− −５−（ｐ−ブロモベンジル）− −５−（ｐ−メチルベンジル）− −５−（ｏ−トリフルオロメチルベンジル）− −５−（ｍ−トリフルオロメチルベンジル）− −５−（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）− −５−（ｏ−メトキシカルボニルベンジル）− −５−（ｍ−メトキシカルボニルベンジル）− −５−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）− −５−（ｍ−エトキシカルボニルベンジル）− −５−（ｐ−エトキシカルボニルベンジル）− −５−［ｏ−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ベンジル］− −５−［ｍ−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ベンジル］− −５−［ｐ−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ベンジル］− −５−（ｏ−ニトロベンジル）− −５−（ｍ−ニトロベンジル）− −５−（ｐ−ニトロベンジル）− −５−（ｏ−トリフルオロアセトアミドベンジル）− −５−（ｍ−トリフルオロアセトアミドベンジル）− −５−（ｐ−トリフルオロアセトアミドベンジル）− −５−（ｏ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジ
ル）− −５−（ｍ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジ
ル）− −５−（ｐ−トリフルオロメチルスルホンアミドベンジ
ル）− −５−（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）− −５−（２−クロロ−６−ニトロベンジル）− −５−（２−フリルメチル）− −５−（２−チエニルメチル）− −５−（５−イソキサゾリルメチル）− −５−（５−メチル−３−イソキサゾリルメチル）− −５−（２−ピリジルメチル）− −５−（３−ピリジルメチル）− −５−（４−ピリジルメチル）− −５−（２−フロイルメチル）− −５−（２−テノイルメチル）− −５−（２−オキソプロピル）− −５−フェナシル− −５−ｏ−メトキシフェナシル− −５−（２−オキソブチル）− −５−（３−メチル−２−オキソブチル）− −５−（３、３−ジメチル−２−オキソブチル）− −５−ｏ−ニトロフェナシル− −５−ｍ−ニトロフェナシル− −５−ｐ−ニトロフェナシル− −５−（３、３、３−トリフルオロ−２−オキソプロピ
ル）− −５−（３、３、４、４、４−ペンタフルオロ−２−オ
キソブチル）− −５−ニコチノイルメチル− −５−ｐ−ジフルオロメトキシフェナシル− −５−ｐ−トリフルオロメトキシフェナシル− −５−ｐ−シアノフェナシル− −５−［２−（２−ベンゾフリル）−２−オキソエチ
ル］−。

【００７３】（ｂ） （ａ）のようにして得られる産物
（１ｇ）を６０ｍｌの４Ｎ塩酸ジオキサン溶液に溶解し
て、２０℃で１６時間攪拌する。混合物を蒸発させて、
従来の方法で精製して、２−シクロプロピル−４、５−
ジヒドロ−５−（ｏ−エトキシカルボニルベンジル）−
４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）
ビフェニリル−４−メチル］−３Ｈ−ＩＰを得る。

【００７４】実施例７ｂに示される１Ｈ−５−テトラゾ
リル化合物を、（ａ）に示される対応する２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−５−テトラゾリル化合物から同様に
して得る。 ［実施例９］実施例７と同様にして、５−（２−ベンゾ
イルエチル）−２−シクロプロピル−３−（ｐ−２−シ
アノ−２−フェニルビニルベンジル）−４、５−ジヒド
ロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰを、２−シクロプロピル−
３−（ｐ−２−シアノ−２−フェニルビニルベンジル）
−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰ［２−シ
クロプロピル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−１（ま
たは３）Ｈ−ＩＰおよび３−ｐ−ブロモメチルフェニル
−２−フェニルアクリロニトリルから得られる］から２
−ベンゾイル−１−クロロエタンを用いて得る。 ［実施例１０］ （ａ） 実施例７（ａ）と同様にして、２−シクロペン
チル−３−（２′−シアノビフェニリル−４−メチル）
−４、５−ジヒドロ−５−（ｏ−メトキシカルボニルベ
ンジル）−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰを、２−シクロペン
チル−３−（２′−シアノビフェニリル−４−メチル）
−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰ［実施例
３と同様にして３、４−ジアミノ−２−クロロピリジン
とシクロペンタンカルボン酸との反応で２−シクロペン
チル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−１（または３）
Ｈ−ＩＰを得て、４′−ブロモメチル−２−シアノビフ
ェニルと反応させて得られる］からｏ−ブロモメチル安
息香酸メチルを用いて得る。

【００７５】（ｂ） 実施例７（ｂ）と同様にして、２
−シクロペンチル−４、５−ジヒドロ−５−（ｏ−メト
キシカルボニルベンジル）−４−オキソ−［２′−（１
Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−４−メチル］−
３Ｈ−ＩＰを、アジ化トリメチル錫を用いて得る。 ［実施例１１］１ｇの２−シクロプロピル−４、５−ジ
ヒドロ−５−ｐ−ニトロフェナシル−４−オキソ−３−
［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−４
−メチル］−３Ｈ−ＩＰの２０ｍｌメタノール溶液を、
０．３ｇの５％Ｐｄ−炭素上で２０℃で常圧で計算量の
Ｈ₂が吸収されるまで水素添加する。触媒を濾過除去し
て、濾液を蒸発させて、５−ｐ−アミノフェナシル−２
−シクロプロピル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３
−［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−
４−メチル］−３Ｈ−ＩＰを得る。

【００７６】同様にして、以下の２−シクロプロピル−
４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−
５−テトラゾリル）ビフェニリル−４−メチル］−３Ｈ
−ＩＰを、実施例７ｂに記述した対応するニトロ化合物
の水素添加によって得る。

【００７７】５−ｏ−アミノフェナシル− ５−ｍ−アミノフェナシル−。 ［実施例１２］２．８２ｇのトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物の１０ｍｌジクロロメタン溶液を、５．３４
ｇの５−ｐ−アミノフェナシル−２−シクロプロピル−
４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−
５−テトラゾリル）ビフェニリル−４−メチル］−３Ｈ
−ＩＰおよび１．０１ｇのトリエチルアミンの３０ｍｌ
ジクロロメタン溶液に−５０〜−６０℃で滴下して加え
る。混合物は２０℃までの温度上昇の後、希酢酸中に注
ぎ、従来の方法で精製を行った後に、２−シクロプロピ
ル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１
Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−４−メチル］−
５−ｐ−トリフルオロメタンスルホンアミドフェナシル
−３Ｈ−ＩＰを得る。

【００７８】同様にして、以下の２−シクロプロピル−
４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−
５−テトラゾリル）ビフェニリル−４−メチル］−３Ｈ
−ＩＰを、実施例１１に記述したアミノ化合物のアシル
化によって得る。

【００７９】５−ｏ−トリフルオロメタンスルホンアミ
ドフェナシル− ５−ｍ−トリフルオロメタンスルホンアミドフェナシル
−。

【００８０】以下の実施例は、一般式Ｉまたはそれらの
塩の活性成分を含む薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：錠剤および被覆錠剤 以下の組成の錠剤を、従来の方法で圧縮して製造する。
必要に応じて、従来の蔗糖ベースの糖衣錠剤にする。

【００８１】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 微結晶セルロース ２７８．８ ｍｇ 乳糖 １１０ ｍｇ トウモロコシ澱粉 １１ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ 微細分割二酸化ケイ素 ０．２ ｍｇ ［実施例Ｂ］：ハードゼラチンカプセル 二部から成る従来のハードゼラチンカプセルのそれぞれ
に次の組成分を充填する。

【００８２】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 乳糖 １５０ ｍｇ セルロース ５０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６ ｍｇ ［実施例Ｃ］：ソフトゼラチンカプセル 従来のソフトゼラチンカプセルに、５０ｍｇの活性成分
および２５０ｍｇのオリーブ油からなる混合物をそれぞ
れ充填する。 ［実施例Ｄ］：アンプル ２００ｇの一般式Ｉの活性成分を２ｋｇの１、２−プロ
パンジオールに溶解した溶液を水で１０リットルにし
て、各アンプルが２０ｍｇの活性成分を含むようにアン
プルに充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ディーター ドルシュ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ヴェルナー メデルスキ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 マティアス オスヴァルト ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ピエール シェリンク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ノルベルト バイアー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 インゲボルク リュス ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 クラウス−オットー ミンク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち 【化１】 （式中、 Ｒは、下記一般式、すなわち 【化２】 であり、 Ｒ¹は、ＣＨ₂基がＯまたはＳで置換された、Ｃ₃−Ｃ₇−
   シクロアルキル−Ｃ_nＨ_2n−またはＣ₁−Ｃ₆−アルキル
   であり、 Ｒ²は、Ｈ、ＣＯＯＲ⁶、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＣＯ
   Ｒ⁵、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵または１Ｈ−５−テトラゾリルであ
   り、 Ｒ³は、−Ｃ_mＨ_2m−ＣＮ、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、−Ｃ
   _mＨ_2m−Ａｒ、−Ｃ_mＨ _2m−ＣＯ−Ｒ⁵、−Ｃ_mＨ_2m−ＣＯ
   −Ａｒ、−Ｃ_mＨ_2m−Ｈｅｔまたは−Ｃ_mＨ_2m−ＣＯ−Ｈ
   ｅｔであり、 Ｒ⁴は、ＨまたはＨａｌであり、 Ｒ⁵は、ひとつまたはそれ以上のＨ原子がＦで置換され
   ていてよいＣ₁−Ｃ₆−アルキルであり、 Ｒ⁶は、ＨまたはＡであり、 Ｘは、存在しないか、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ
   −、−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯ
   Ｈ）−、−ＮＡ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
   ＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）または−ＣＨ＝Ｃ（１
   Ｈ−５−テトラゾリル）−であり、 Ｙは、ＯまたはＳであり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、またはＨａｌ、
   Ｒ⁵、ＯＨ、ＯＲ⁵、ＣＯＯＲ⁶、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、
   ＮＨＡ、Ｎ（Ａ）₂、ＮＨＣＯＲ⁵、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ
   ＳＯ₂Ｒ⁵および／または１Ｈ−５−テトラゾリルで一基
   置換または二基置換されたフェニル基であり、 Ｈｅｔは、ベンゼンまたはピリジン環と融合していても
   よい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、
   ５または６員複素環芳香族基であり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｍは、１、２、３、４、５または６であり、そしてｎ
   は、０、１、２、３、４、５または６である）のイミダ
   ゾピリジン誘導体およびそれらの塩。
2. 【請求項２】ａ） ２−シクロプロピル−４、５−ジヒ
   ドロ−５−（ｏ−メトキシカルボニルベンジル）−４−
   オキソ−３−［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフ
   ェニリル−４−メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４、５−
   ｃ］ピリジン、 ｂ） ２−シクロプロピル−５−（ｏ−エトキシカルボ
   ニルベンジル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３−
   ［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−４
   −メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、 ｃ） ２−シクロペンチル−４、５−ジヒドロ−５−
   （ｏ−メトキシカルボニルベンジル）−４−オキソ−３
   −［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−
   ４−メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジ
   ン、 ｄ） ２−シクロプロピル−５−（ｏ−クロロベンジ
   ル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−
   （１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニリル−４−メチ
   ル］−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉのイミダゾピ
   リジンおよびそれらの塩の調製法であって、 （ａ）一般式ＩＩ、すなわち 【化３】 （式中、 Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反応性を獲
   得するように官能基修飾されたＯＨ基、そしてＲ²およ
   びＸは、請求項１に定義された通りである）の化合物を
   一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｒ ＩＩＩ （式中、 Ｒは、請求項１に定義の通りである）の化合物と反応さ
   せる、 または （ｂ）一般式ＩＶ、すなわち 【化４】 （式中、 Ｒ⁷は、Ｒ¹−ＣＯまたはＨであり、 Ｒ⁸は、Ｈ（Ｒ⁷がＲ¹−ＣＯの場合）またはＲ¹−ＣＯ
   （Ｒ⁷がＨの場合）、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘお
   よびＹは、請求項１に定義の通りである）の化合物を環
   化剤で処理する、 または （ｃ）Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−である
   一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式Ｖ、すなわ
   ち 【化５】 （式中、 Ｘ¹は、ＮＨ₂またはＣＯＯＨであり、そしてＲは、請求
   項１に定義の通りである）の化合物またはこの化合物の
   反応性誘導体を、一般式ＶＩ、すなわち 【化６】 （式中、 Ｘ²は、ＣＯＯＨ（Ｘ¹がＮＨ₂の場合）またはＮＨ₂（Ｘ
   ¹がＣＯＯＨの場合）、そしてＲ²は、請求項１に定義の
   通りである）の化合物またはこの化合物の反応性誘導体
   と反応させる、または、 （ｄ）一般式Ｉの化合物を、その官能基誘導体のひとつ
   から加溶媒分解剤または水素添加分解剤による処理によ
   って遊離させる、または （ｅ）Ｒ³基の代わりにＨ原子を含む以外は一般式Ｉに
   対応する化合物を、一般式Ｅ−Ｒ³（式中、ＥおよびＲ³
   は上記に定義の通りである）の化合物を用いて処理す
   る、 および／または一般式Ｉの化合物中のひとつまたはそれ
   以上のＲおよび／またはＲ²基をひとつまたはそれ以上
   の他のＲおよび／またはＲ²基に変換する、および／ま
   たは一般式Ｉの塩基または酸をその塩のひとつに変換す
   ることを特徴とする調製法。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
   び／または生理学的に容認できるその酸付加塩を少なく
   ともひとつの固体、液体または半固体賦形剤または補助
   剤とともに適当な投薬成形物に組み込むことを特徴とす
   る、薬剤調製物の調製法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
   なくともひとつおよび／または生理学的に容認できるそ
   の酸付加塩のひとつを含むことを特徴とする、薬剤調製
   物。
6. 【請求項６】 疾病治療のための、請求項１に記載の一
   般式Ｉの化合物および生理学的に容認できるそれらの酸
   付加塩。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
   び／または生理学的に容認できるそれらの酸付加塩の、
   薬剤調製のための使用。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
   び／または生理学的に容認できるそれらの酸付加塩の、
   疾病治療における使用。