EA030121B1 - Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях - Google Patents

Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях Download PDF

Info

Publication number
EA030121B1
EA030121B1 EA201400135A EA201400135A EA030121B1 EA 030121 B1 EA030121 B1 EA 030121B1 EA 201400135 A EA201400135 A EA 201400135A EA 201400135 A EA201400135 A EA 201400135A EA 030121 B1 EA030121 B1 EA 030121B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
mixture
solvent
compounds
Prior art date
Application number
EA201400135A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400135A1 (ru
Inventor
Вальдемар Пфренгле
Маркус Франк
Томас Клайн
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46506460&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030121(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201400135A1 publication Critical patent/EA201400135A1/ru
Publication of EA030121B1 publication Critical patent/EA030121B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В патенте описаны замещенные хиназолины формулы (I)в которой X и Y являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения, их таутомеры, стереоизомеры, смеси и соли, которые обладают ценными фармакологическими характеристиками, в частности ингибирующим воздействием на активность фермента дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV).

Description

Изобретение относится к замещенным хиназолинам формулы (I)
в которой группы X и Υ являются такими, как определено ниже в настоящем изобретении, включая их таутомеры, стереоизомеры (например, энантиомеры или диастереоизомеры), смеси и соли, предпочтительно их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами, которые обладают привлекательными характеристиками. Например, они обладают такими фармакологическими характеристиками, как, например, ингибирующее воздействие на активность фермента дипептидилпептидазы-ΐν (ΌΡΡ-ΐν) и их можно использовать в фармацевтической промышленности для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для применения в медицине и/или ветеринарии.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их таутомерам, стереоизомерам (например, энантиомерам или диастереоизомерам), смесям и солям, к их препаратам, к их применению для предупреждения или лечения нарушений или патологических состояний, которые связаны с повышенной активностью ΌΡΡ-ΐν или которые можно предупредить или облегчить путем уменьшения активности ΌΡΡ-ΐν, в особенности сахарного диабета типа I или типа II, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его физиологически приемлемую соль, а также к способам их получения.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям или комбинациям, содержащим одно или большее количество таких соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и необязательно одно или большее количество других активных веществ, а также к их получению и применению.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, фармацевтических композиций или комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления лекарственных средств, предпочтительно для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или предупреждения метаболических заболеваний, предпочтительно сахарного диабета типа 2 и/или связанных с ним патологических состояний (например, осложнений при диабете).
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, к фармацевтическим композициям или комбинациям, содержащим такие активные ингредиенты, предназначенным для применения в способах ингибирования ΌΡΡΗν и/или лечения, и/или предупреждения заболеваний, нарушений или патологических состояний, описанных в настоящем изобретении.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения заболеваний, нарушений или патологических состояний, описанных в настоящем изобретении, указанный способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту (предпочтительно человеку) эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или фармацевтической композиции или комбинации, содержащей такое соединение.
Соединения формулы (I), указанные выше, включают их таутомеры, стереоизомеры (например, энантиомеры или диастереоизомеры), смеси и соли в которой X, Υ, К, К1 и К2 определены ниже:
В одном варианте осуществления настоящего изобретения X и Υ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из числа следующих:
и каждый К независимо выбран из группы, включающей К1 и К2, где К1 и К2 являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей 3-аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2метилпропил)-метиламиногруппу и (2-аминопропил)-метиламиногруппу.
- 1 030121
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X и Υ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей
и каждый К независимо выбран из группы, включающей К1 и К2, где К1 и К2 являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей 3-аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2метилпропил)метиламиногруппу и (2-аминопропил)метиламиногруппу.
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей 3-(К)-аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2-метилпропил)метиламиногруппу и (2-(8)-аминопропил)метиламиногруппу.
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 являются одинаковыми.
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 являются одинаковыми и выбраны из группы, включающей 3-(К)-аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2-метилпропил)-метиламиногруппу и (2-(8)-аминопропил)метиламиногруппу. Предпочтительно К1 и К2 являются одинаковыми и оба обозначают 3-(К)аминопиперидин-1-ил.
В некоторых вариантах осуществления X и Υ являются одинаковыми или разными и оба обозначают следующий радикал:
где каждый К независимо выбран из группы, включающей 3-аминошшеридин-1-ил, (2-амино-2метилпропил)метиламиногруппу и (2-аминопропил)метиламиногруппу.
В некоторых вариантах осуществления X и Υ являются одинаковыми или разными и оба обозначают следующий радикал:
где каждый К независимо выбран из группы, включающей 3-аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2метилпропил)метиламиногруппу и (2-аминопропил)метиламиногруппу.
В некоторых вариантах осуществления X и Υ являются одинаковыми.
Предпочтительно, X и Υ являются одинаковыми и оба обозначают следующий радикал:
где К обозначает 3-(К)-аминопиперидин-1-ил.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (ΙΒ):
в которой К1 и К2 являются такими, как определено выше, или его таутомеру, стереоизомеру (например, энантиомеру или диастереоизомеру), смеси или соли.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (ΙΒ), в которой К1 и К2 являются одинаковыми и являются такими, как определено выше, или его таутомеру, стереоизомеру (например, энантиомеру или диастереоизомеру), смеси или соли.
Предпочтительным является соединение следующей формулы (ΙΑ):
- 2 030121
или его таутомер, стереоизомер (например, энантиомер или диастереоизомер), смесь или соль. Соединения формулы (I) можно получить по общеизвестным методикам, например, по следующей
методике, включающей реакцию соединения формулы (II)
сн3
в которой X является таким, как определено выше в настоящем изобретении, с соединением формулы (II')
сн3
в которой Υ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, предпочтительно в присутствии подходящей кислоты, например, НС1, такой как, например, водный раствор хлористоводородной кислоты, или другая подходящая неорганическая или органическая кислота.
Эту реакцию можно провести в подходящей реакционной среде (или смеси сред).
Такой способ получения необязательно может дополнительно включать: при желании последующее удаление защитных групп, использующихся во время реакции, и/или разделение полученных таким образом соединений формулы (I) на их стереоизомеры (например, энантиомеры или диастереоизомеры) и/или превращение полученных таким образом соединений формулы (I) в их соли, предназначенные для применения в фармацевтике, предпочтительно в их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, могут обратимо диссоциировать на соединения формул (II) и (II'), в которых X и Υ являются такими, как определено в настоящем изобретении. Такую диссоциацию соединения формулы (I) на образующие его мономеры можно провести в кислой среде, например, в присутствии подходящей кислоты, например, НС1, такой как, например, водный раствор хлористоводородной кислоты или другая подходящая неорганическая или органическая кислота.
Эту реакцию можно провести в подходящей реакционной среде (или смеси сред).
Соединения формул (II) или (II'), указанные выше, могут включать их таутомеры, стереоизомеры (например, энантиомеры или диастереоизомеры), смеси и соли, а также их сольваты, в которых X и Υ определены так, как раскрыто в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления получение соединений формулы (I) из соединений формулы (II) и/или соединений формулы (II') (например, путем димеризации) проводят в присутствии подходящего растворителя или смеси растворителей. Например, таким растворителем для реакции является полярный растворитель или смесь полярных растворителей, или система полярных растворителей, такая как, например, вода или водная среда. В другом варианте осуществления такую реакцию проводят в среде, не содержащей растворителя. В другом варианте осуществления соединения формулы (I) выделяют из подходящего растворителя или смеси растворителей или получают в них.
В другом варианте осуществления получение соединений формул (II) или (II') из соединений формулы (I) (например, путем диссоциации) проводят в присутствии подходящего растворителя или смеси растворителей. Например, таким растворителем для реакции является полярный растворитель или смесь полярных растворителей, или система полярных растворителей, такая как, например, вода или водная среда. В другом варианте осуществления такую реакцию проводят в среде, не содержащей растворителя. В другом варианте осуществления соединения формул (II) или (II') выделяют из подходящего растворителя или смеси растворителей или получают в них.
Указанные выше способы получения можно проводить в подходящем растворителе, или смеси растворителей. Полученные таким образом соединения формул (I), (II) или (II'), или их соли можно выделить из такого растворителя или смеси растворителей (например, в кристаллической или аморфной форме) по общеизвестным методикам. Очистку, хроматографическое разделение, диспергирование, суспен- 3 030121
дирование, растворение, кристаллизацию, осаждение (например, с помощью не являющегося растворителем соединения, антирастворителя или плохого растворителя), фильтрование, промывку, лиофилизацию и т. п. соединений формул (I), (II) или (II'), или их солей необязательно можно провести, например, в присутствии одного или большего количества подходящих растворителей или смеси растворителей. Затем растворитель или смесь растворителей необязательно можно удалить (например, выпарить) или твердое вещество можно собрать или отделить, например, для получения соединений формул (I), (II) или (II') или их солей, например, в выделенном, чистом, осажденном, твердом (например, кристаллическом или аморфном), лиофилизированном и т. п. виде. Такие стадии необязательно можно провести при пониженной температуре, температуре окружающей среды или повышенной температуре. Для полученного вещества такие процедуры необязательно можно провести повторно и/или поочередно. Кроме того, такие процедуры необязательно можно провести независимо или в зависимости от предшествующей стадии (стадий) получения. Кроме того, полученное вещество необязательно можно высушить (например, при повышенной температуре). В одном варианте осуществления вещество можно высушить распылением, вымораживанием или в барабане. В другом варианте осуществления вещество может находиться в выделенной, осажденной, закристаллизованной, лиофилизированной, аморфной или твердой форме. В другом варианте осуществления вещество может находиться в форме раствора или суспензии. В еще одном варианте осуществления вещество может находиться в форме соли или свободной форме. В еще одном варианте осуществления вещество может находиться в неочищенном или очищенном виде.
Обычно растворители или системы растворителей, которые специалист в данной области техники может рассмотреть применительно к процедурам, применяющимся в настоящем изобретении, могут включают, но не ограничиваются только ими, органические, неводные или водные, протонные или апротонные, полярные или неполярные растворители, такие как, например, кетоны, такие как, например, ацетон, метилэтилкетон, метилпропилкетон, метил-трет- или изобутилкетон и т. п., лактоны, такие как, например, валеролактон, простые эфиры, такие как, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, этиленгликоль, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диоксан и т. п., углеводороды, такие как, например, толуол, гексан, циклогексан, метилциклогексан и т. п., хлорированные углеводороды, такие как, например, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, хлорбензол и т. п., обладающие низкой молекулярной массой алифатические спирты, такие как, например, метанол, этанол, 1 -пропанол, изопропанол, бутанол, трет-амиловый спирт и т. п., сложные эфиры, такие как, например, низш. алкиловые эфиры уксусной кислоты (например, этилацетат) и т. п., амиды или лактамы, такие как, например, Ν,Ν-диметилформамид, Ы-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилацетамид и т. п., нитрилы, такие как, например, ацетонитрил и т. п., или сульфоксиды, такие как, например, ДМСО (диметилсульфоксид) и т. п., амины, например, триэтиламин пиридин и т. п., или воду, или их смеси.
Примеры кислот, в присутствии которые можно провести получение и/или диссоциацию соединения формулы (I), могут включать, но не ограничиваются только ими, сильные неорганические или органические кислоты (которые могут быть кислотами типа Бренстеда и/или Льюиса, и/или которые могут находиться в твердой, жидкой или газообразной форме), например, НС1, например, водный раствор хлористоводородной кислоты и т. п. Кроме того, получение и/или диссоциацию соединения формулы (I) необязательно можно провести в любых других подходящих кислых условиях, кислой среде или кислой микросреде.
В предпочтительном варианте осуществления получение соединений формулы (I) из соединений формулы (II) и/или соединений формулы (II') проводят в полярном растворителе или смеси полярных растворителей. В другом варианте осуществления соединения формулы (I) получают в полярном растворителе или смеси полярных растворителей или выделяют из нее.
Например, таким подходящим растворителем в контексте настоящего изобретения является вода или водная среда.
Другой пример такого растворителя или системы растворителей в контексте настоящего изобретения может включать или представлять собой (в основном) воду или водную среду, обладающий низкой молекулярной массой алифатический спирт или такую спиртовую среду, или их смеси.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формул (I), (II) или (II'), их таутомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, смесям или солям или сольватам, включенным в любую форму, каждое из которых можно получить или получено способом, раскрытым в настоящем изобретении.
Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что если в исходном или промежуточном соединении содержится несколько реакционноспособных центров, то для того, чтобы реакция протекала по необходимому реакционноспособному центру, может потребоваться временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров с помощью защитных групп. Подробное описание использования большого количества испытанных защитных групп приведено, например, в публикации "Рго1есИуе Сгоирк ίη Огдатс ЗутЬек1к" Ьу Т. Сгееие апб Р. Ши!к Οοΐιη \УПеу & Зоик, Ше. 1999, 3гб Еб.) или в публикации "Рго1есИид Сгоирк (ТЫеше Роиибабоик Огдатс СЬет1к!гу Зепек N Сгоир" Ьу Р. КотеикЫ (ТЫете Мебюа1 РиЬИкЬегк, 2000).
Например, защитными группами аминогруппы, алкиламиногруппы или иминогруппы может быть, например, формильная, ацетильная, трифторацетильная, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная,
- 4 030121
трет-бутоксикарбонильная или фталимидная группа.
Отщепление трет-бутилоксикарбонильной группы предпочтительно проводят путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол, этанол, изопропанол или диэтиловый эфир.
Формильную, ацетильную, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную или трифторацетильную группу предпочтительно отщепляют путем обработки кислотой, такой как хлористоводородная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температурах от 20 до 120°С или путем обработки раствором гидроксида натрия, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, метанол или этанол, при температурах от 0 до 100°С.
Фталоильную группу предпочтительно отщепляют в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин, этаноламин или н-бутиламин в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода, диоксан или тетрагидрофуран, с водой или без нее, при температурах от 20°С до температуры кипения реакционной смеси.
Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают - в зависимости от их природы - все соли присоединения с кислотами и все соли с основаниями, предпочтительно все фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами и соли с основаниями. Можно особо отметить физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, обычно использующиеся в фармацевтике. Соли включают нерастворимые в воде и, предпочтительно, растворимые в воде соли.
Неорганические кислоты, которые могут быть подходящими для получения фармацевтически или физиологически приемлемых солей присоединения с кислотами, включают, например и без наложения ограничений, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту и т. п. Органические кислоты, которые могут быть подходящими для получения фармацевтически или физиологически приемлемых солей присоединения с кислотами, включают, например и без наложения ограничений, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту и т.п.
Таким образом, фармацевтически или физиологически приемлемые соли присоединения с неорганическими или органическими кислотами могут включать, например и без наложения ограничений, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, лактаты, тартраты, метансульфонаты (мезилаты) и т.п.
В объем настоящего изобретения также входят соли, которые являются неподходящими для использования в фармацевтике, но которые можно использовать, например, для выделения и очистки свободных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей.
Фармацевтически неприемлемые соли, которые можно получить, например, в качестве продуктов способа при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, например, в промышленном масштабе, превращают в фармацевтически приемлемые соли по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Все изомерные формы (предпочтительно регио- и стереоизомерные формы, например, все хиральные, энантиомерные, диастереоизомерные, рацемические формы, таутомерные и все геометрические изомерные формы) соединения формулы (I) включены в объем настоящего изобретения, если специально не указана конкретная изомерная форма. Разумеется, изомер, который является фармакологически наиболее эффективным и приводит к наименьшему количеству побочных эффектов, является предпочтительным.
Следует понимать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат по меньшей мере два асимметрично замещенных атома углерода и могут быть выделены в виде чистых диастереоизомеров или смесей диастереоизомеров в оптически активных или рацемических формах.
В объем настоящего изобретения входят все возможные стереоизомеры, предпочтительно диастереоизомеры и энантиомеры, указанные в настоящем изобретении, например, в основном в чистом виде, в обогащенном виде (например, в основном не содержащие любые или все остальные нежелательные диастереоизомеры и/или энантиомеры) и/или в любом соотношении смешивания, включая рацемические формы, а также их соли.
Обычно в основном чистые стереоизомеры можно получить по схемам синтеза, известным специалисту в данной области техники, например, путем разделения соответствующих смесей, путем использования стереохимически чистых исходных веществ и/или с помощью стереоселективного синтеза.
В данной области техники известно, как получить оптически чистые формы, например, путем разделения рацемических форм или путем синтеза, например, из оптически активных исходных веществ, и/или путем использования хиральных реагентов.
Энантиомерно чистые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с помощью асимметрического синтеза, например, путем получения и разделения соответствующих диастереоизомерных соединений/промежуточных продуктов, которые можно разделить по известным методикам (например, с помощью хроматографического разделения или (фракционной) кристаллизации из под- 5 030121
ходящего растворителя), и/или путем использования хиральных компонентов реакции (например, хиральных реагентов, хиральных катализаторов, хиральных лигандов, хиральных синтонов, хиральных структурных блоков и т.п.).
Кроме того, специалисту в данной области техники известно, как получить энантиомерно чистые соединения из соответствующих рацемических смесей, например, путем хроматографического разделения соответствующих рацемических соединений на хиральных разделительных колонках; или путем разделения рацемических соединений с использованием подходящего разделяющего реагента; например, путем образования диастереоизомерных солей рацемических соединений с оптически активными кислотами или основаниями с последующим разделением солей и выделением искомого соединения из соли; или путем получения производных соответствующих рацемических соединений с хиральными вспомогательными реагентами с последующим разделением диастереоизомеров и удалением хиральной вспомогательной группы; путем кинетического разделения рацемата (например, путем ферментативного разделения); путем энантиоселективной (предпочтительно) кристаллизации (или кристаллизации путем вовлечения) из конгломерата энантиоморфных кристаллов при подходящих условиях; или путем (фракционной) кристаллизации из подходящего растворителя в присутствии хирального вспомогательного вещества.
Полученные соединения формулы (I) можно разделить на их энантиомеры и/или диастереоизомеры. Например, цис/транс-смеси можно разделить на цис- и транс-изомеры, и соединения, содержащие по меньшей мере один оптически активный атом углерода, можно разделить на их энантиомеры.
Так, например, цис/транс-смеси можно разделить с помощью хроматографии на цис- и трансизомеры и полученные соединения формулы (I), которые оказываются рацематами, можно разделить по общеизвестным методикам (см. Л11шдег N. Ь. аиб ЕНс1 Е. Ь. ίη "Τορίοδ ίη §1егеосЬет181гу", Уо1. 6, АПеу 1и1ег8С1еисе, 1971) на их оптические антиподы. Соединения формулы (I), содержащие по меньшей мере 2 оптически активных атома углерода, можно разделить на их диастереоизомеры с использованием различий их физико-химических характеристик по известным методикам, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации, и, если эти соединения получаются в рацемической форме, то затем их можно разделить на энантиомеры, как указано выше.
Энантиомеры предпочтительно разделяют на колонках с хиральными фазами или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или по реакции с оптически активным веществом, которое образует соли или производные, такие как, например, сложные эфиры или амиды с рацемическим соединением, предпочтительно с кислотами, и активированные производные или спирты, и разделения полученной таким образом смеси диастереоизомеров солей или производных, например, на основании различия их растворимостей, хотя свободные антиподы можно выделить из чистых диастереоизомеров солей или производных путем обработки подходящими реагентами. Обычно использующимися оптически активными кислотами являются, например, Б- и Ь-формы винной кислоты или дибензоилвинной кислоты, ди-о-толуолвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хининовой кислоты. Оптически активным спиртом может быть, например, (+)- или (-)-ментол и оптически активной ацильной группой в амидах может быть, например, (+)- или (-)-ментилоксикарбонильная группа.
Специалисты в данной области техники должны понимать, что органические соединения или их соли можно выделить в ассоциации с молекулами растворителя или они могут образовать комплексы с растворителями, с которыми они соприкасаются, в которых они вступают в реакцию или из которых их выделяют (например, осаждают, кристаллизуют, лиофилизируют и т.п.) и т.п. В соответствии со знаниями специалистов некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (такие как, например, соединения формул (I), (II) или (II'), их таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, смеси или соли), могут содержать, например, при получении или выделении в твердой форме, переменные или постоянные количества растворителей (включая водные и/или неводные растворители). Поэтому в объем настоящего изобретения входят сольваты (включая гидраты, органические сольваты и смешанные гидраты/органические сольваты) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Сольваты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут включать стехиометрические или нестехиометрические сольваты, прочно или слабо связанные сольваты, а также гомо- или гетеросольваты. Предпочтительным использующимся растворителем (растворителями) является фармацевтически приемлемый растворитель (растворители), например, вода и/или обладающий низкой молекулярной массой алифатический спирт, такой как этанол и т. п. В одном варианте осуществления сольваты соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать, например, гидраты или алкоголяты, или смешанные гидраты/алкоголяты. В объем настоящего изобретения входят и несольватированные и все сольватированные формы. Аналогичным образом, в объем настоящего изобретения входит любой сольват, несольват, гидрат, безводные, гигроскопичные и/или негигроскопичные формы.
Соединения формулы (II), использующиеся в качестве исходных веществ, известны из литературы или их получают по методикам, таким как описанные, например, в АО 04/018468, АО 04/050658, АО 05/085246, АО 06/029769 или АО 06/048427, или АО 2007/071738, АО 2008/017670, АО 2012/088682 или АО 2012/089127.
- 6 030121
Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, и их физиологически приемлемые соли обладают ценными (ΐη νίνο и ΐη νΐΐΓο) фармакологическими характеристиками, в частности, ингибирующим воздействием на фермент ΏΡΡ-ΐν. Способность соединений, включая их соли, ингибировать активность ΏΡΡ-ΐν можно продемонстрировать в эксперименте, описанном в настоящем изобретении.
Исследование ΏΡΡ-ΐν можно провести следующим образом:
У 4 доноров-людей, не подвергавшихся фармакологическому лечению в течение последних 14 дней, берут пробы крови из вены и их помещают в покрытые ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) пробирки (8агз1еб1, 2,6 мл Μοηονοΐΐο). Пробы крови центрифугируют при 4°С при 800 об/мин и в заключение отбирают надосадочную жидкость и используют в качестве плазмы, содержащей ЭДТК.
96-Луночные планшеты приобретают у фирмы Отешет Ъююпе, ΟτιΐΝο 655900 (черные, плоскодонные). Субстрат Н-Α1а-Ρ^ο-7-амидо-4-трифторметилкумарин (ΑΠΡτο-ΑΡ^ приобретают у фирмы Васйеш (Ρτοά.-ΝοΙ-1680). Все остальные материалы представляют собой обладающие самым высоким качеством из имеющихся в продаже. ЭДТК-плазму разводят в отношении 1:42,5 буфером для анализа (100 мМ Ττίδ (трис(гидроксиметил)аминометан), 100 мМ №С1, значение рН доводят до 7,8 с помощью НС1). Конечное разведение плазмы при анализе является 140-кратным. В 96-луночных планшетах 20 мкл исследуемого вещества в буфере для анализа (конечная концентрация ДМСО равна 1%) смешивают с 50 мкл субстрата (200 мМ исходный раствор в ДМФ (диметилформамид), разбавляют водой в соотношении 1:1000, конечная концентрация равна 100 мкМ) и 30 мкл разведенной плазмы. Затем планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч и флуоресценцию лунок исследуют с помощью счетчика Ша11ас, νκΙοτΤΜ 1420 МиШ1аЪе1 ^иЩет при длине волны возбуждения, равной 405 нм, и длине волны испускания, равной 535 нм.
Каждый микропланшет для титрования содержит лунки с разбавителем в качестве контрольных (1% ДМСО в буфере для анализа), в которых активность фермента не ингибирована, и лунки с буфером для анализа вместо фермента в качестве контрольных для определения фоновой флуоресценции. Фоновая флуоресценция является пренебрежимо малой.
Активность исследуемого вещества, представленную с помощью значения 1С50, рассчитывают по зависимостям доза/активность, в каждом случае построенным с помощью примерно 10 измеренных значений.
Получены следующие результаты:_
Соединение (пример №) Ингибирование ЭРР-ΐν, 1С50 [пМ]
1 6
Вследствие их способности ингибировать активность ΏΡΡ-ΐν, соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, и соответствующие их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для воздействия на любые патологические состояния или нарушения, на которые можно повлиять путем ингибирования активности ΏΡΡ-ΐν. Поэтому можно полагать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, будут подходящими для предупреждения или лечения заболеваний или патологических состояний, таких как сахарный диабет типа ΐ и типа ΐΐ, преддиабет, ухудшенная переносимость глюкозы или изменения содержания сахара в крови натощак, осложнения при диабете (например, ретинопатия, нефропатия или невропатии), метаболический ацидоз или кетоз, реактивная гипогликемия, резистентность к инсулину, метаболический синдром, дислипидемии различной этиологии, артрит, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, трансплантация аллотрансплантата и остеопороз, вызванный кальцитонином. Кроме того, эти соединения являются подходящими для предупреждения дегенерации В-клеток, такой как, например, апоптоз или некроз В-клеток поджелудочной железы. Эти соединения также являются подходящими для улучшения или восстановления функции клеток поджелудочной железы и дополнительного увеличения размера и количества В-клеток поджелудочной железы. Кроме того, на основании данных о роли глюкагоноподобных пептидов, таких как, например, ΟΡΡ1 и ΟΡΡ-2, и их связи с ингибированием ΏΡΡ-ΐν предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, будут подходящими для обеспечения седативного или успокаивающего эффекта, а также окажут благоприятное влияние на катаболические состояния после операций или ответы на гормональный стресс или, возможно, приведут к снижению заболеваемости и смертности после инфаркта миокарда. Кроме того, они являются подходящими для лечения любых патологических состояний, связанных с указанными выше эффектами и опосредуемых с помощью ΟΡΡ-1 или ΟΡΡ-2. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве диуретиков или гипотензивных средств и они являются подходящими для предупреждения и лечения острой почечной недостаточности. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей. Они также являются подходящими для предупреждения и лечения хронических воспалительных болезней кишечника, таких как, например, синдром раздраженной толстой кишки (СТК), болезнь Крона или язвенный колит и также панкреатит. Также предполагается, что их можно использовать при всех видах поражений или повреждений желудочно-кишечного тракта, таких как которые могут происходить, например, при колите и энтерите. Кроме того, предполагается, что ингибиторы ΏΡΡ-ΐν и, следовательно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,
- 7 030121
можно использовать для лечения бесплодия или для улучшения способности к зачатию людей или млекопитающих, в особенности если бесплодие связано с резистентностью к инсулину или с синдромом поликистоза яичников. С другой стороны, эти соединения являются подходящими для воздействия на подвижность сперматозоидов и поэтому являются подходящими для применения в качестве контрацептивов для мужчин. Кроме того, эти соединения являются подходящими для лечения дефицита гормона роста, связанного с ограниченным ростом, и может быть разумным их использование при всех показаниях, при которых можно использовать гормон роста. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, с учетом их ингибирующего воздействия на ΌΡΡ-ΐν, также являются подходящими, для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тиреоидит и базедова болезнь и т. п.
Их также можно использовать для лечения вирусных заболеваний и также, например, при инфекциях ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), для стимулирования кроветворения, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, гингивите, а также для лечения нейронных нарушений и нейродегенеративных заболеваний, таких как, например, болезнь Альцгеймера. Описанные соединения также можно использовать для лечения опухолей, в особенности для модификации инвазии опухоли и также метастазирования; в настоящем изобретении примерами являются их применения для лечения Тклеточных лимфом, острого лимфобластного лейкоза, клеточных карцином щитовидной железы, базально-клеточных карцином или раковых заболеваний молочной железы. Другими показаниями являются удар, ишемия различной этиологии, болезнь Паркинсона и мигрень. Кроме того, дополнительные показания включают фолликулярные и эпидермальные гиперкератозы, усиленную пролиферацию кератиноцитов, псориаз, энцефаломиелит, гломерулонефрит, липодистрофию, а также психосоматические, депрессивные и психоневрологические заболевания всех типов.
Соответственно, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (ΐ) или его таутомеру или соли, предназначенному для применения в средствах лечения, описанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (ΐ) или его таутомер или соль и необязательно один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Настоящее изобретение также относится к комбинации или композиции, содержащей соединение формулы (ΐ) или его таутомер, или соль и одно или большее количество других активных веществ, выбранных из числа указанных в настоящем изобретении, например, выбранных из числа других противодиабетических активных веществ, активных веществ, которые снижают содержание сахара в крови, активных веществ, которые снижают содержание липидов в крови, активных веществ, которые повышают содержание ЛВП (липопротеины высокой плотности) в крови, активных веществ, которые снижают артериальное давление, и активных веществ, которые показаны для лечения атеросклероза или ожирения, например, всех описанных в настоящем изобретении; в частности, предназначенных для одновременного, раздельного или последовательного применения в средствах лечения, описанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (ΐ) или его таутомер или соль и другое средство или соединение, такое как, например, находящееся в свободной форме или в форме соли (например, в форме соли присоединения с кислотой), и необязательно один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (ΐ) или его таутомер или соль и метформин (например, метформингидрохлорид) и необязательно один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (ΐ) или его таутомер или соль и пиоглитазон (например, пиоглитазонгидрохлорид) и необязательно один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (ΐ) или его таутомеру, или соли, или к содержащей его композиции в комбинации с метформином (например, метформингидрохлоридом), предназначенной для применения в средствах лечения, описанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (ΐ) или его таутомеру, или соли, или к содержащей его композиции в комбинации с пиоглитазоном (например, пиоглитазонгидрохлоридом), предназначенной для применения в средствах лечения, описанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (ΐ) или его таутомеру, или соли, или к содержащей его композиции в комбинации с телмисартаном, предназначенной для применения в средствах лечения, описанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения метаболических заболеваний, предпочтительно сахарного диабета типа 2 и/или связанных с ним патологических состояний (например, осложнений при диабете), включающему объединенное (например, одновременное, раздельное или последовательное) введение нуждающемуся в нем пациенту (предпочтительно пациентучеловеку) одного или большего количества других противодиабетических средств, выбранных из груп- 8 030121
пы, включающей метформин, сульфонилмочевину, натеглинид, репаглинид, тиазолидиндион (например, пиоглитазон), агонист ΡΡΑΚ-гамма, ингибитор альфа-глюкозидазы, инсулин или аналог инсулина и ОЬР1 или аналог ОЬР-1, и соединения формулы (I), его таутомера или соли или содержащей его композиции.
Примеры таких метаболических нарушений или заболеваний, поддающихся лечению, предлагаемой в настоящем изобретении, в особенности у пациентов, описанных в настоящем изобретении, могут включать, но не ограничиваются только ими, диабет типа 1, диабет типа 2, скрытый аутоиммунный диабет взрослых (ΕΛΌΆ), нарушенную переносимость глюкозы (1ОТ), нарушенное содержание глюкозы в крови натощак (1РО), гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, гипергликемию после всасывания, избыточную массу тела, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гипертензию, атеросклероз, эндотелиальную дисфункцию, остеопороз, хроническое системное воспаление, неалкогольную жировую инфильтрацию печени (ΝΆΕΕΌ), ретинопатию, невропатию, нефропатию, синдром поликистозных яичников и/или метаболический синдром.
Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одному из следующих способов:
- предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения метаболического нарушения или заболевания, такого как, например, сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, скрытый аутоиммунный диабет взрослых (ΕΛΌΆ), нарушенная переносимость глюкозы (1ОТ), нарушенное содержание глюкозы в крови натощак (1РО), гипергликемия, гипергликемия после приема пищи, гипергликемия после всасывания, избыточная масса тела, ожирение, дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипертензия, атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, остеопороз, хроническое системное воспаление, неалкогольная жировая инфильтрация печени (ΝΆΡΕΌ), ретинопатия, невропатия, нефропатия, синдром поликистозных яичников, и/или метаболический синдром;
- улучшение и/или поддержание гликемического контроля и/или уменьшение содержания глюкозы в плазме натощак, содержания глюкозы в плазме после приема пищи, содержания глюкозы в плазме после всасывания и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с;
- предупреждения, замедления, задержки или обращения прогрессирования преддиабета, нарушенной переносимости глюкозы (1ОТ), нарушенного содержания глюкозы в крови натощак (1РО), резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома до сахарного диабета типа 2;
- предупреждения, уменьшения опасности, замедления прогрессирования, задержки или лечения осложнений сахарного диабета, таких как заболевания микро- и макрососудов, таких как нефропатия, микро- или макроальбуминурия, протеинурия, ретинопатия, катаракты, невропатия, нарушение способности к обучению или памяти, нейродегенеративные нарушения или нарушения познавательной способности, сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, ишемия тканей, диабетическая стопа или язвы, атеросклероз, гипертензия, эндотелиальная дисфункция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушения частоты сердечных сокращений, рестеноз сосудов и/или удар;
- снижения массы тела и/или количества телесного жира или предупреждения увеличения массы тела и/или количества телесного жира или облегчения снижения массы тела и/или количества телесного жира;
- предупреждения, замедления, задержки или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или ухудшения функционирования бета-клеток поджелудочной железы и/или для улучшения, сохранения и/или восстановления функционирования бета-клеток поджелудочной железы и/или стимулирования и/или восстановления или защиты функционирования секреции инсулина поджелудочной железой;
- предупреждения, замедления, задержки или лечения неалкогольной жировой инфильтрации печени (ΝΑΕΕΌ), включая жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ) и/или фиброз печени (такого как, например, предупреждения, замедления прогрессирования, задержки, ослабления, лечения
или обращения жирового гепатоза, воспаления (печени) и/или аномального накопления жира в печени);
- предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения диабета типа 2 в случае неприменимости обычных противодиабетической моно- или комбинированной терапии;
- обеспечение снижения дозы обычного противодиабетического средства, необходимого для надлежащего терапевтического эффекта;
- уменьшения опасности побочных эффектов, связанных с обычным противодиабетическим средством (например, гипогликемии или увеличения массы тела); и/или
- поддержание и/или улучшение чувствительности к инсулину и/или для лечения или предупреждения гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину;
- у нуждающегося в нем пациента (такого как, например, пациент, описанный в настоящем изобретении, предпочтительно пациент, страдающий диабетом типа 2), указанный способ включает введение пациенту соединения формулы (I) или его таутомера, или соли, или содержащей его композиции, необязательно в комбинации с одним или большим количеством других терапевтических соединений, описанных в настоящем изобретении.
- 9 030121
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального, парентерального или местного введения. Их можно вводить любыми общепринятыми путями введения, использующимися в данной области техники, например, перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул из твердого и мягкого желатина, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально (в том числе внутривенно), например, в форме растворов для инъекции или растворов для вливания, или местно, например, в форме мазей, кремов или масел. Из этих возможных путей введения пероральная и внутривенная доставка являются предпочтительными.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно могут содержать по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, при полном содержании, составляющем примерно от 0,05 до 80 мас.%, или примерно от 0,1 до 50 мас.%, необязательно вместе фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями.
Например, содержание соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его таутомера или соли, включенного в дозированную форму или фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, может составлять по меньшей мере от 0,1 до 0,5%, или по меньшей мере от 0,5 до 1,5%, или по меньшей мере от 1 до 3%, необязательно в дополнение к одному или большему количеству инертных наполнителей.
Специалисту в данной области техники известны фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как, например, разбавители, носители, связующие, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, разбавители, вспомогательные вещества, адъюванты и/или дополнительные добавки, для которых специалисту в соответствии с его/ее специальной подготовкой известно, что они являются подходящими для приготовления фармацевтических композиций.
В качестве фармацевтически приемлемых инертные наполнители, обычно рассматриваются любые инертные наполнители, для которых известно, что они пригодны для фармацевтических композиций. Их примеры включают, но не ограничиваются только ими, разбавители, наполнители, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, вещества, придающие скользкость, растворители, диспергирующие вещества, эмульгаторы, солюбилизаторы, гелеобразователи, основы для мазей, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, загустители, комплексообразующие реагенты, буферы, регуляторы рН (например, для приготовления нейтральных, щелочных или кислых композиций), стимуляторы проницаемости, полимеры, агенты для образования покрытий, пропелленты, агенты для регулирования тоничности, поверхностно-активные вещества, пигменты, ароматизаторы, подсластители и красители.
Обычно подходящими материалами носителей являются не только неорганические материалы носителей, но и органические материалы носителей. Так, например, лактозу, крахмалы (например, кукурузный крахмал) или их производные, тальк, диоксид кремния, поливинилпирролидоны, стеариновую кислоту или ее соли можно использовать в качестве материалов носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул из твердого желатина. Для капсул из мягкого желатина подходящими материалами носителей являются, например, растительные масла, воска, жиры и полужидкие и жидкие полиолы. Материалами носителей, подходящими для приготовления растворов и сиропов, являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и т. п. Материалами носителей, подходящими для растворов для инъекций или вливания, являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Материалами носителей, подходящими для суппозиториев, являются, например, натуральные или отвержденные масла, воска, жиры и полужидкие и жидкие полиолы или полиэтиленгликоли. Материалами носителей, подходящими для препаратов местного действия, являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воска, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.
В частности, используют инертные наполнители, носители и/или разбавители такого типа, который применим для необходимой фармацевтической композиции, состава или препарата и необходимого пути введения.
Фармацевтические композиции (например, таблетки), предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, путем смешивания одного или большего количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли с подходящими инертными наполнителями, например, известными инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, вспомогательными веществами, поверхностно-активными веществами, связующими и/или смазывающими веществами. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут содержать дополнительные активные вещества.
В соответствии с этим, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, которые общеизвестны и известны специалисту в данной области техники, например, путем включения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей (необязательно вместе с другими активными веществами) необязательно вместе с одним или большим количеством обычных носителей (например, твердых или жидких носителей) и/или разбавителей, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, стеа- 10 030121
ратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жировыми веществами, такими как твердый жир, или подходящими их смесями, в обычные галеновы препараты, такие как таблетки без покрытия или с покрытием, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Дозировки соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут меняться в широких пределах в зависимости от соединения, которое необходимо вводить, характера и тяжести подвергающегося лечению или предупреждению заболевания, возраста и индивидуального состояния пациента и пути и частоты введения и, разумеется, в каждом конкретном случае будет меняться в соответствии с индивидуальными потребностями. Обычно в рассмотрение включается доза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по порядку величины стандартная для ингибиторов ΌΡΡ-ΐν.
Доза, обычно необходимая для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, при введении внутривенным путем может составлять от 0,001 до 10 мг или от 0,01 до 10 мг, или от 0,1 до 10 мг, например, от 0,25 до 5 мг, и при введении пероральным путем может составлять от 0,005 до 100 мг или от 0,05 до 100 мг, или от 0,5 до 100 мг, например, от 2,5 до 50 мг, или от 0,5 до 10 мг, предпочтительно от 2,5 до 10 мг или от 1 до 5 мг, в каждом случае от 1 до 4 раз в сутки. В зависимости от дозы суточную дозу может быть удобно вводить в виде нескольких разовых доз.
Дозированная форма, содержащая фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, обычно может содержать соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его таутомер или соль, в диапазоне доз, составляющем от примерно от 0,1 до 100 мг.
Соответственно, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, специалист в данной области техники готовит с использованием фармацевтически приемлемых пригодных для приготовления композиций инертных наполнителей, описанных в данной области техники и подходящих для необходимого пути введения.
Препараты или дозированные формы для перорального введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно приготовить по известным методикам.
Примеры разбавителей, подходящих для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут включать порошкообразную целлюлозу, гидрофосфат кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения, маннит, предварительно желатинизированный крахмал или ксилит.
Примеры смазывающих веществ, подходящих для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут включать тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, гидрированное касторовое масло или стеарат магния.
Примеры связующих, подходящих для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут включать коповидон (продукты сополимеризации винилпирролидона с другими винилсодержащими производными), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поливинилпирролидон (повидон), предварительно желатинизированный крахмал или гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения (Ь-ГПЦ).
Примеры разрыхлителей, подходящих для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут включать кукурузный крахмал или кросповидон.
Подходящие методики приготовления фармацевтических композиций ингибиторов ΌΡΡ-ΐν, предлагаемых в настоящем изобретении, могут представлять собой
прямое таблетирование активного вещества в порошкообразных смесях с подходящими таблетирующими инертными наполнителями;
гранулирование с подходящими инертными наполнителями и последующее смешивание с подходящими инертными наполнителями и последующее таблетирование, а также нанесение пленочного покрытия; или
упаковку порошкообразных смесей или гранул в капсулы.
Подходящими методиками гранулирования могут быть
влажное гранулирование в мощном смесителе с последующей сушкой в псевдоожиженном слое; однореакторное гранулирование; гранулирование в псевдоожиженном слое; или
сухое гранулирование (например, уплотнение валком) вместе с подходящими инертными наполнителями и последующее таблетирование или упаковка в капсулы.
Иллюстративная композиция (например, ядро таблетки) соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может содержать первый разбавитель - маннит, предварительно желатинизированный крахмал в качестве второго разбавителя, дополнительно обладающего связывающей способностью, связующее - коповидон, разрыхлитель - кукурузный крахмал и стеарат магния в качестве смазывающего вещества; причем коповидон и/или кукурузный крахмал могут быть необязательными.
Таблетка соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может содержать пленочное покрытие, предпочтительно, если пленочное покрытие включает гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), полиэтиленгликоль (ПЭГ) или пропиленгликоль (ПГ), тальк, диоксид титана и оксид железа (например,
- 11 030121
красный и/или желтый).
Фармацевтические композиции (или составы) можно упаковать различным образом. Обычно изделие, предназначенное для сбыта, включает один или большее количество контейнеров, которые содержат одну или большее количество фармацевтические композиции в подходящей форме. Таблетки обычно упакованы в соответствующую первичную упаковку, удобную для использования, сбыта и хранения и обеспечивающую надлежащую стабильность композиции при длительном взаимодействии с окружающей средой во время хранения. Первичными контейнерами для таблеток могут быть флаконы или блистерные упаковки.
Подходящий флакон, например, для фармацевтической композиции или комбинации (таблетки), содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может быть изготовлен из стекла или полимера (предпочтительно полипропилена (ПП) или полиэтилена высокой плотности (ВП-ПЭ)) и укупорен винтовой крышкой. Винтовая крышка может быть снабжена устройством с защитой от вскрытия детьми (например, системой "нажать-повернуть"), предназначенным для предупреждения или затруднения доступа детей к содержимому. При необходимости (например, в регионах с высокой влажностью), путем дополнительного использования осушителя (такого как, например, бентонитовая глина, молекулярные сита или, предпочтительно, силикагель) можно продлить срок годности упакованной композиции.
Блистерная упаковка, подходящая, например, для фармацевтической композиции или комбинации (таблетки), содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может включать или быть изготовлена из верхней фольги (которая разрывается таблетками) и нижней части (которая содержит углубления для таблеток). Верхняя фольга может представлять собой металлическую фольгу, предпочтительно фольгу из алюминия или алюминиевого сплава (например, обладающую толщиной, равной от 20 до 45 мкм, предпочтительно от 20 до 25 мкм), на нижнюю сторону (герметизирующую сторону) которой с помощью термической сварки нанесен слой полимера. Нижняя часть может представлять собой многослойную полимерную фольгу (такую как, например, изготовленная из поли(винилхлорида) (ПВХ) с покрытием из поли(винилиденхлорида) (ПВДХ); или фольгу из ПВХ, ламинированную с поли(хлортрифторэтиленом) (ПХТФЭ)) или многослойную фольгу полимер-металл-полимер (такую как, например, ламинированная композиция ПВХ/алюминий/полиамид холодного формования).
Для обеспечения длительного хранения, в особенности в жарких и влажных климатических условиях, для блистерных упаковок можно использовать наружную обертку или пакет, изготовленный из многослойной фольги полимер-металл-полимер (например, из ламинированной композиции полиэтилен/алюминий/сложный полиэфир). Дополнительный осушитель (такой как, например, бентонитовая глина, молекулярные сита или, предпочтительно, силикагель) в этом пакете может дополнительно увеличить срок службы в таких жестких условиях.
Изделие может дополнительно этикетку или листок-вкладыш в упаковке, который содержит инструкции, обычно включающиеся в продающиеся упаковки терапевтических продуктов, который может содержать информацию о показаниях, использовании, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, относящихся к применению таких терапевтических продуктов. В одном варианте осуществления на этикетки или в листке-вкладыше в упаковке указано, что композицию можно использовать для любой из целей, описанных в настоящем изобретении.
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, предлагаемые в настоящем изобретении, кроме их применения в монотерапии, также можно использовать вместе с другими активными веществами, с помощью которых можно обеспечить улучшенные результаты лечения. Такое объединенное средство лечения можно использовать в виде свободной комбинации веществ или в виде фиксированной комбинации, например, в виде таблетки или капсулы. Фармацевтические составы, содержащие необходимый для этого компонент комбинации, можно приобрести в виде фармацевтических композиций или их может приготовить специалист в данной области техники по обычным методикам. Активные вещества, которые можно приобрести в виде фармацевтических композиций, описаны в многочисленных документах предшествующего уровня техники, например, в публикующемся ежегодно перечне лекарственных средств, "Ко1е БШе ®", Федеральной ассоциации фармацевтической промышленности или в ежегодно обновляемой сводке информации изготовителей об отпускаемых по рецепту лекарственных средствах, известной под названием "ΡΐινδίС1аи8' Бекк КеГегепее".
Примерами компонентов противодиабетической комбинации являются метформин; сульфонилмочевины, такие как глибенкламид, толбутамид, глимепирид, глипизид, глихидон, глиборнурид и гликлазид; натеглинид; репаглинид; митиглинид, тиазолидиндионы, такие как розиглитазон и пиоглитазон; модуляторы ΡΡΑΚ-гамма, такие как метаглидазы; агонисты ΡΡΑΚ-гамма, такие как митоглитазон, ΙΝΤ-131, балаглитазон или ривоглитазон; антагонисты ΡΡΑΚ-гамма; модуляторы ΡΡΑΚ-гамма/альфа, такие как тезаглитазар, мураглитазар, алеглитазар, индеглитазар и ΚΚΡ297; модуляторы ΡΡΑΚ-гамма/альфа/дельта, такие как например, лобеглитазон; активаторы АМРК, такие как А1САК; ингибиторы ацетил-СоАкарбоксилазы (АСС1 и АСС2); ингибиторы диацилглицеринацетилтрансферазы (БСАТ); агонисты бетаклеток поджелудочной железы ΟΟΚΡ, такие как агонисты ΟΡΚ119 (агонисты рецептора 8МТ3), такие как агонисты ΟΡΚ119 5-этил-2-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1- 12 030121
ил}пиримидин или 5-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-илметокси]-2-(4-метансульфонилфенил)пиридин; ингибиторы 11β-ΗδΌ; агонисты или аналоги ЕСЕ19; блокаторы альфаглюкозидазы, такие как акарбоза, воглибоза и миглитол; антагонисты альфа-2; инсулин и аналоги инсулина такие как инсулин человека, инсулин лиспро, инсулин глузилин, Γ-ΌΝΆ-инсулин аспарт, ΝΡΗ инсулин, инсулин детемир, инсулин деглюдек, инсулин трегопил, инсулин цинк суспензия и инсулин гларгин; желудочный ингибиторный полипептид (СТР); амилин и аналоги амилина (например, прамлинтид или давалинтид); аналоги СЬР-1 и СЬР-1, такие как эксендин-4, например, экзенатид, экзенатид ЬАК, лираглутид, таспоглутид, ликсисенатид (АУЕ-0010), ЬУ-2428757 (пэгилированный вариант СЬР-1), дилаглутид (ЬУ-2189265), семаглутид или албиглутид; ингибиторы §СЬТ2, такие как, например, дапаглифлозин, серглифлозин (КСТ-1251), атиглифлозин, канаглифлозин или (1§)-1,5-ангидро-1-[3-(1бензотиофен-2-илметил)-4-фторфенил]-Э-глюцит, ипраглифлозин, тофоглифлозин, лузеоглифлозин; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы (например, тродусквемин); ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы; модуляторы фруктоза-1,6-бисфосфатазы; модуляторы гликогенфосфорилазы; антагонисты глюкагонового рецептора; ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК); ингибиторы пируватдегидрогеназы (РИК); ингибиторы тирозинкиназ (50 до 600 мг), такой как РИСЕ рецепторной киназы (см. ЕР-А-564409, νθ 98/35958, И8 5093330, \УО 2004/005281 и \УО 2006/041976) или серин/треонинкиназ; модуляторы регуляторного белка глюкокиназы, включая активаторы; ингибиторы гликогенсинтазыкиназы; ингибиторы содержащей домен §Н2 инозит 5-фосфатазы типа 2 (8НТР2); ингибиторы ТКК, такие как салицилат в большой дозе; ингибиторы 1ΝΧ1; ингибиторы протеиикиназы С-тера; агонисты бета-3, такие как ритобегрон, ΥΜ 178, солабегрон, талибегрон, N-5984, СКС-1087, рафабегрон, ЕМР825; ингибиторы альдозоредуктазы, такие как А§ 3201, зенарестат, фидарестат, эпалрестат, ранирестат, ΝΖ-314, СР-744809, и СТ112; ингибиторы §СЬТ-1 или §СЬТ-2; ингибиторы КУ 1.3-канала; модуляторы СРК40, такие как например, [(3§)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота; ингибиторы 8СЭ-1; антагонисты ССК-2; агонисты допаминового рецептора (бромкриптинмезилат [циклосет]); 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота; стимуляторы сиртуина; и другие ингибиторы ИРР ТУ.
Метформин обычно вводят в дозах, равных от примерно 500 до 2000 мг вплоть до 2500 мг в сутки, с использованием различных режимов введения, примерно от 100 до 500 мг или от 200 до 850 мг (1-3 раза в сутки), или примерно от 300 до 1000 мг один или два раза в сутки, или метформин задержанного высвобождения в дозах, равных примерно от 100 до 1000 мг или предпочтительно от 500 до 1000 мг, один или два раза в сутки, или примерно от 500 до 2000 мг, один раз в сутки. Конкретные дозы могут составлять 250, 500, 625, 750, 850 и 1000 мг метформингидрохлорида.
Для детей в возрасте от 10 до 16 рекомендованная начальная доза метформина равна 500 мг, вводимая один раз в сутки. Если эта доза не приводит к необходимому результату, дозу можно увеличить до 500 мг, два раза в сутки. Последующее увеличение можно делать с шагами по 500 мг в неделю до максимальной суточной дозы, равной 2000 мг, вводимой в виде разделенных доз (например, в виде 2 или 3 разделенных доз). Для уменьшения тошноты метформин можно вводить во время еды.
Доза пиоглитазона обычно равна примерно 1-10 мг, 15 мг, 30 мг или 45 мг, один раз в сутки.
Розиглитазон обычно вводят в дозах, равных от 4 до 8 мг один (или в виде разделенной дозы два) раза в сутки (типичные дозы равны 2, 4 и 8 мг).
Глибенкламид (глибурид) обычно вводят в дозах, равных от 2,5-5 до 20 мг, один (или в виде разделенной дозы два) раза в сутки (типичные дозы равны 1,25, 2,5 и 5 мг), или микронизировоанный глибенкламид в дозах, равных от 0,75-3 до 12 мг, один (или в виде разделенной дозы два) раза в сутки (типичные дозы равны 1,5, 3, 4,5 и 6 мг).
Глипизид обычно вводят в дозах, равных от 2,5 до 10-20 мг, один (или вплоть до 40 мг в виде разделенной дозы два) раза в сутки (типичные дозы равны 5 и 10 мг), или глибенкламид пролонгированного высвобождения в дозах, равных от 5 до 10 мг (вплоть до 20 мг), один раз в сутки (типичные дозы равны 2,5, 5 и 10 мг).
Глимепирид обычно вводят в дозах, равных от 1-2 до 4 мг (вплоть до 8 мг), один раз в сутки (типичные дозы равны 1, 2 и 4 мг).
Двойную комбинацию глибенкламид/метформин обычно вводят в дозах, равных от 1,25/250 один раз в сутки до 10/1000 мг два раза в сутки (типичные дозы равны 1,25/250, 2,5/500 и 5/500 мг).
Двойную комбинацию глипизид/метформин обычно вводят в дозах, равных от 2,5/250 до 10/1000 мг, два раза в сутки (типичные дозы равны 2,5/250, 2,5/500 и 5/500 мг).
Двойную комбинацию глимепирид/метформин обычно вводят в дозах, равных от 1/250 до 4/1000 мг, два раза в сутки.
Двойную комбинацию розиглитазон/глимепирид обычно вводят в дозах, равных от 4/1 один или два раза в сутки до 4/2 мг два раза в сутки (типичные дозы равны 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 и 8/4 мг).
Двойную комбинацию пиоглитазон/глимепирид обычно вводят в дозах, равных от 30/2 до 30/4 мг, один раз в сутки (типичные дозы равны 30/4 и 45/4 мг).
Двойную комбинацию розиглитазон/метформин обычно вводят в дозах, равных от 1/500 до 4/1000 мг, два раза в сутки (типичные дозы равны 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 и 4/1000 мг).
- 13 030121
Двойную комбинацию пиоглитазон/метформин обычно вводят в дозах, равных от 15/500 один или два раза в сутки до 15/850 мг три раза в сутки (типичные дозы равны 15/500 и 15/850 мг).
Не являющееся сульфонилмочевиной средство, усиливающее секрецию инсулина, натеглинид обычно вводят в дозах, равных от 60 до 120 мг во время еды (вплоть до 360 мг/сутки, типичные дозы равны 60 и 120 мг); репаглинид обычно вводят в дозах, равных от 0,5 до 4 мг, во время еды (вплоть до 16 мг/сутки, типичные дозы равны 0,5, 1 и 2 мг). Двойная комбинация репаглинид/метформин выпускается в дозах, равных 1/500 и 2/850 мг.
Акарбозу обычно вводят в дозах, равных от 25 до 100 мг, во время еды. Миглитол обычно вводят в дозах, равных от 25 до 100 мг, во время еды.
Примерами компонентов комбинации, которые снижают содержание липидов в крови, являются ингибиторы НМО-СоА-редуктазы, такие как симвастатин, аторвастатин, ловастатин, флувастатин, правастатин, питавастатин и росувастатин; фибраты, такие как безафибрат, фенофибрат, клофибрат, гемфиброзил, этофибрат и этофиллинклофибрат; никотиновая кислота и ее производные, такие как аципимокс; агонисты РРАК-альфа; агонисты РРАК-дельта, такие как например, {4-[(К)-2-этокси-3-(4трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота; ингибиторы ацилкофермента А: холестеринацилтрансферазы (АСАТ; ЕС 2.3.1.26), такие как авасимиб; ингибиторы обратного всасывания холестерина, такие как эзетимиб; вещества, которые связываются с желчными кислотами, такие как холестирамин, колестипол и колесевелам; ингибиторы переноса желчных кислот; активные вещества, модулирующие ЛВП, такие как Ό4Ρ, обратный Ό4Ρ, активные вещества, модулирующие ЬХК, и активные вещества, модулирующие РХК; ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб, 1ТТ-705 (далцетрапиб) или соединение 12 из \О 2007/005572 (анацетрапиб); модуляторы рецептора ЬПЬ; ингибиторы МТР (например, ломитапид); и АроВ100 антисмысловая РНК.
Доза аторвастатина обычно равна от 1 до 40 мг или от 10 до 80 мг, один раз в сутки.
Примерами компонентов комбинации, которые снижают артериальное давление, являются бетаблокаторы, такие как атенолол, бисопролол, целипролол, метопролол и карведилол; диуретики, такие как гидрохлортиазид, хлорталидон, ксипамид, фуросемид, пиретанид, торасемид, спиронолактон, эплеренон, амилорид и триамтерен; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, нифедипин, нитрендипин, нисолдипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, лерканипидин, манидипин, исрадипин, нилвадипин, верапамил, галлопамил и дилтиазем; ингибиторы АСЕ, такие как рамиприл, лизиноприл, цилазаприл, хинаприл, каптоприл, эналаприл, беназеприл, периндоприл, фозиноприл и трандолаприл; а также блокаторы ангиотензинового рецептора II (АКВк), такие как телмисартан, кандесартан, валсартан, лосартан, ирбесартан, олмесартан, азилсартан и эпросартан.
Доза телмисартана обычно равна от 20 до 320 мг или от 40 до 160 мг в сутки.
Примерами компонентов комбинации, которые повышают содержание ЛВП в крови, являются ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР); ингибиторы эндотелиальной липазы; регуляторы АВС1; антагонисты ЬХК-альфа; агонисты ЬХК-бета; агонисты РРАК-дельта; регуляторы ЬХК-альфа/бета и вещества, которые увеличивают экспрессию и/или концентрацию в плазме аполипопротеина А-1.
Примерами компонентов комбинации для лечения ожирения являются сибутрамин; тетрагидролипстатин (орлистат); ализим (цетилистат); дексфенфлурамин; аксокин; антагонисты каннабиноидного рецептора 1, такие как антагонист СВ1 римонобант; антагонисты рецептора МСН-1; антагонисты рецептора МС4; ИРУ5, а также антагонисты ИРУ2 (например, велнеперит); агонисты бета-3-АК, такие как §В418790 и АО-9677; агонисты рецептора 5НТ2с, такие как АРЭ 356 (лоркасерин); ингибиторы миостатина; Асгр30 и адипонектин; ингибиторы стероил-СоА-десатуразы (§СЭ1); ингибиторы синтазы жирных кислот (РА§); агонисты рецептора ССК; модуляторы грелинового рецептора; Руу 3-36; антагонисты орексинового рецептора; и тезофензин; а также двойные комбинации бупропион/налтрексон, бупропион/зонисамид, топирамат/фентермин и прамлинтид/метрелептин.
Примерами компонентов комбинации для лечения атеросклероза являются ингибиторы фосфолипазы А2; ингибиторы тирозинкиназ (от 50 до 600 мг), такой как киназа рецептора РЭОР (см. ЕР-А-564409, \\'О 98/35958, И8 5093330, \\О 2004/005281 и \\О 2006/041976); антитела к о.х1.1)1. и вакцины для охТПЬ; ароА-1 МЛаио; А8А; и ингибиторы УСАМ-1.
При практическом осуществлении настоящего изобретения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, при комбинированной терапии можно вводить раздельно, последовательно, одновременно, совместно или хронологически поочередно вместе с одним или большим количеством других активных веществ, таких как, например, любое из терапевтических средств, указанных выше в настоящем изобретении в качестве компонента комбинации.
В этом контексте настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей первый активный ингредиент, которым является по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и второй активный ингредиент, которым является по меньшей мере одно из активных веществ, описанных выше в качестве компонента комбинации, предназначенной для раздельного, последовательного, одновременного, совместного или хронологически поочередного применения в терапии, предпочтительно для лечения и/или предупреждения метаболических заболеваний, таких как, например,
- 14 030121
любое из указанных в настоящем изобретении.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, объединенного по меньшей мере с одним из активных веществ, описанных выше, в качестве компонента комбинации, для приготовления фармацевтической композиции, которая является подходящей для лечения или предупреждения заболеваний или патологических состояний, на которые можно повлиять путем ингибирования активности ΌΡΡ-ΐν, предпочтительно одного из заболеваний, нарушений или патологических состояний, перечисленных выше, более предпочтительно метаболических заболеваний.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно из активных веществ, описанных выше, в качестве компонентов комбинации, необязательно вместе с одним или большим количеством инертных носителей и/или разбавителей.
Термин "комбинация" в контексте настоящего изобретения может означать фиксированную комбинацию, нефиксированную комбинацию, свободную комбинацию или набор компонентов.
"Фиксированная комбинация" определяется, как комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент совместно содержатся в одной разовой дозе или в одном объекте. Одним примером "фиксированной комбинации" является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся в смеси, предназначенной для одновременного введения. Другим примером "фиксированной комбинации" является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся в одном объекте в несмешанном виде.
"Набор компонентов" определяется, как комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся более, чем в одном объекте. Одним примером "набора компонентов" является комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся по отдельности. Эти компоненты "набора компонентов" можно вводить раздельно, последовательно, совместно, одновременно или хронологически поочередно.
Первый и второй активный ингредиент в комбинации или наборе компонентов, предлагаемом в настоящем изобретении, могут находиться в виде отдельных препаратов (т. е. независимо один от другого), которые затем объединяются для одновременного, последовательного, раздельного или хронологически поочередного применения в комбинированной терапии; или они упакованы и предоставлены совместно в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для раздельного, последовательного, одновременного, совместного или хронологически поочередного применения в комбинированной терапии.
Типы фармацевтических препаратов первого и второго активного ингредиента набора компонентов, предлагаемого в настоящем изобретении, могут быть сходными, т. е. оба ингредиента приготовлены в виде отдельных таблеток или капсул, или могут быть разными, т. е. они приготовлены в виде разных вводимых форм, например, один активный ингредиент приготовлен в виде таблетки или капсулы, а второй приготовлен, например, для внутривенного введения.
Количества первого и второго активных ингредиентов в комбинациях, композициях или наборах, предлагаемых в настоящем изобретении, могут совместно составлять терапевтически эффективное количество, предпочтительно предназначенное для лечения и/или предупреждения заболеваний, нарушений и патологических состояний, указанных выше.
Объем настоящего изобретения не ограничивается объемом описанных в нем конкретных вариантов осуществления. Из настоящего описания для специалистов в данной области техники в дополнение к описанным в настоящем изобретении должны быть очевидны различные модификации настоящего изобретения. Подразумевается, что такие модификации входят в объем прилагаемой

Claims (24)

формулы изобретения. Все заявки на патенты, цитированные в настоящем изобретении, во всей своей полноте включены в него в качестве ссылки. Другие варианты осуществления, особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из приведенных ниже примеров. Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации основных положений настоящего изобретения в качестве примеров, не ограничивая настоящее изобретение. Примеры Пример 1. 8-[(3К)-3-Амино-1-пиперидинил]-1-[[4-[[2-[[8-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутинил)-2,3,6,7-тетрагидро-3-метил-2,6-диоксо-1Н-пурин-1-ил]метил]-1,4-дигидро-4-метил-4-хиназолинил] метил] -2-хиназолинил]метил] -7-(2-бутинил)-3,7-дигидро-3 -метил-1Н-пурин-2,6-дион
1. Соединение формулы (I)
в которой X и Υ являются одинаковыми и выбраны из группы, включающей
где каждый К независимо выбран из группы, включающей 3-аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2метилпропил)метиламиногруппу и (2-аминопропил)метиламиногруппу;
или его смесь таутомеров или стереоизомеров, или соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором К выбран из группы, включающей 3-(К)аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2-метилпропил)метиламиногруппу и (2-(8)-аминопропил)метиламиногруппу; или его смесь таутомеров, энантиомеров или диастереоизомеров, или соль.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой X и Υ являются одинаковыми и оба обозначают следующий радикал:
где К обозначает 3-аминопиперидин-1-ил или 3-(К)-аминопиперидин-1-ил; или его смесь таутомеров, энантиомеров или диастереоизомеров, или соль.
4. Соединение формулы (I) по п.1, которое описывается формулой (ΙΒ)
в которой К1 и К2 являются одинаковыми и выбраны из группы, включающей 3-(К)аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2-метилпропил)метиламиногруппу и (2-(8)-аминопропил)метиламиногруппу;
или его смесь таутомеров, энантиомеров или диастереоизомеров, или соль.
5. Соединение формулы (I) по п.1, описывающееся формулой ^А)
или его смесь таутомеров, энантиомеров или диастереоизомеров, или соль.
6. Физиологически приемлемая соль соединения по меньшей мере по одному из пп.1-5 с неорганической или органической кислотой или основанием.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по меньшей мере по одному из пп.1-5 или физиологически приемлемую соль по п.6 вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
8. Фармацевтическая композиция по п.7 в форме таблетки, таблетки с покрытием или капсулы.
9. Применение соединения по меньшей мере по одному из пп.1-6 для приготовления фармацевтиче- 17 030121
ской композиции для лечения сахарного диабета типа II.
10. Способ приготовления фармацевтической композиции по пп.7, 8, отличающийся тем, что соединение по меньшей мере по одному из пп.1-6 смешивают с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
10,0 г (21,2 ммоля) 8-[(3К)-3-Амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[(4метил-2-хиназолинил)метил]-1Н-пурин-2,6-диона формулы (НА) суспендируют в 30 мл водного раствора хлористоводородной кислоты (4 н.) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют 30 мл водного раствора гидроксида натрия (4н.). Осадок отделяют и растворяют в дихлорметане. После сушки органической фазы и удаления растворителя, полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и соответствующие фракции объединяют.
Методика: колонка: диаметр = 8 см, длина = 25 см; силикагель: 35 - 70 мкм фАУ^Ь™),
Элюент:
СН2С12/МеОНЖН4ОН = 90/10/0,25 (0,5 л).
СН2С12/МеОНЖН4ОН = 40/10/0,25 (0,5 л).
СЖСЦ/МеОИЖЖОИ = 20/30/0,25 (0,5 л).
МеОИЖЖОИ = 500:1 (1 л).
ТСХ (тонкослойная хроматография):
силикагель 60 Г254, СН2С12/МеОН/МН4ОН = 4/1/0.1, К£ = 0,48 N114О11 означает концентрированный водный раствор аммиака. Отношения количеств компонентов элюента приведены в единицах объема. Выход: 4,95 г (25% от теоретического значения) искомого соединения формулы ИА) С50Н56Х16О4 (945,09) Масс-спектрометрия: [М+Н]+ = 945
Пример 2. Таблетки.
Для приготовления жидкости для гранулирования коповидон растворяют в очищенной воде при температуре окружающей среды. Ингибитор ΌΡΡΠν (активный ингредиент), маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивают в подходящем смесителе и получают премикс. Премикс увлажняют жидкостью для гранулирования и затем гранулируют, например, с помощью смесителя с большим сдвиговым усилием. Влажный гранулят необязательно просеивают через подходящее сито (например, с отверстиями размером 1,6-3,0 мм). Гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре поступающего воздуха, равной примерно 60°С, до обеспечения потерь при сушке, равных 1-4% или 2-4%. Высушенный гранулят можно просеять через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Стеарат магния пропускают через сито для устранения комков и добавляют к грануляту. Затем готовую смесь получают путем заключительного перемешивания в подходящем смесителе. Готовую смесь прессуют в ядра таблеток.
На ядра таблеток необязательно можно нанести пленочное покрытие: Гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа суспендируют в очищенной воде в подходящем смесителе при температуре окружающей среды и получают суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносят суспензию для образования покрытия до прироста массы, составляющего примерно 3%, и получают таблетки с пленочным покрытием.
Можно приготовить следующие композиции для таблеток:
Компонент мг мг мг мг мг Активный ингредиент 0,500 1,000 2,500 5,000 10,000 Маннит 67,450 66,950 65,450 130,900 125,900 Предварительно желатинизированный крахмал 9,000 9,000 9,000 18,000 18,000 Кукурузный крахмал 9,000 9,000 9,000 18,000 18,000 Коповидон 2,700 2,700 2,700 5,400 5,400 Стеарат магния 1,350 1,350 1,350 2,700 2,700 Полная масса (ядро таблетки) 90,000 90,000 90,000 180,000 180,000 ГПМЦ 1,500 1,500 1,500 2,500 2,500 ПЭГ 0.150 0.150 0.150 0,250 0,250 Диоксид титана 0,750 0,750 0,750 1,250 1,250 Тальк 0,525 0,525 0,525 0,875 0,875 Оксид железа 0,075 0,075 0,075 0.125 0.125 Полная масса (таблетка с покрытием) 93,000 93,000 93,000 185,000 185,000
11. Способ лечения или предупреждения сахарного диабета типа II, указанный способ включает введение пациенту соединения по меньшей мере по одному из пп.1-6.
12. Способ по п.11, где пациенту дополнительно вводят одно или большее количество других активных веществ, выбранных из группы, включающей метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, инсулин или аналоги инсулина.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по меньшей мере по одному из пп.1-5 или физиологически приемлемую соль по п.6 и метформин или метформингидрохлорид вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по меньшей мере по одному из пп.1-5 или физиологически приемлемую соль по п.6 и пиоглитазон или пиоглитазонгидрохлорид вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, или его смеси таутомеров или стереоизомеров, или соли, включающий реакцию соединения формулы (II)
о»,
СН3
в которой X является таким, как определено в любом из пп.1-5, с соединением формулы (II')
СН,
в которой Υ является таким, как определено в любом из пп.1-5, в присутствии кислоты.
- 15 030121
16. Способ по п.15, дополнительно включающий последующее отщепление любых защитных групп, использующихся во время реакции, и/или разделение полученного таким образом соединения формулы (I) на его энантиомеры или диастереоизомеры, и/или превращение полученного таким образом соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно в его физиологически приемлемую соль с неорганической или органической кислотой.
- 16 030121
17. Способ по п.15 или 16, дополнительно включающий выделение полученного соединения из растворителя или смеси растворителей.
18. Способ получения соединения формулы (II) и/или соединения формулы (II')
сн.
в которой X и Υ являются такими, как определено в любом из пп.1-5, или его смеси таутомеров или стереоизомеров, или соли, включающий диссоциацию соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 или его смеси таутомеров или стереоизомеров или соли, в присутствии кислоты, с получением соединения формулы (II) или его смеси таутомеров или стереоизомеров, или соли и/или соединения формулы (II') или его смеси таутомеров или стереоизомеров, или соли.
19. Способ по п.18, дополнительно включающий выделение полученного соединения из растворителя или смеси растворителей.
20. Способ по пп.15, 16 или 18, в котором реакцию проводят в реакционной среде или смеси сред, включая растворитель или среду, не содержащую растворителя.
21. Способ по пп.17, 19 или 20, в котором использующийся растворитель или система растворителей состоит из одного или большего количества растворителей, выбранных из группы, включающей кетоны, лактоны, простые эфиры, углеводороды, хлорированные углеводороды, обладающие низкой молекулярной массой алифатические спирты, сложные эфиры, амиды или лактамы, нитрилы или сульфоксиды, амины и воду; или их смеси.
22. Способ по п.21, в котором растворителем является полярный растворитель или смесь полярных растворителей.
23. Способ по п.22, в котором полярным растворителем или смесью полярных растворителей является вода или водная среда.
24. Способ по любому из пп.21-23, в котором использующийся растворитель или система растворителей включает обладающий низкой молекулярной массой алифатический спирт.
EA201400135A 2011-07-15 2012-07-13 Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях EA030121B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11174266 2011-07-15
EP12170055 2012-05-30
PCT/EP2012/063852 WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2012-07-13 Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400135A1 EA201400135A1 (ru) 2014-06-30
EA030121B1 true EA030121B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=46506460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400135A EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2012-07-13 Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях

Country Status (17)

Country Link
US (3) US8962636B2 (ru)
EP (2) EP2731947B1 (ru)
JP (1) JP5876150B2 (ru)
KR (2) KR101985384B1 (ru)
CN (1) CN103781788B (ru)
AU (1) AU2012285904C1 (ru)
BR (1) BR112014000938A2 (ru)
CA (1) CA2841552C (ru)
CL (1) CL2014000076A1 (ru)
DK (2) DK2731947T3 (ru)
EA (1) EA030121B1 (ru)
ES (2) ES2934843T3 (ru)
HU (2) HUE043540T2 (ru)
MX (1) MX366629B (ru)
NZ (1) NZ618698A (ru)
PL (2) PL3517539T3 (ru)
WO (1) WO2013010964A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN106389435B (zh) * 2016-09-05 2019-07-05 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种含萘普替尼或其盐的药物组合物及其杂质控制方法
CN110234656B (zh) 2016-09-09 2023-02-28 卡利泰拉生物科技公司 外核苷酸酶抑制剂及其使用方法
MX2019007243A (es) 2016-12-22 2019-09-06 Calithera Biosciences Inc Inhibidores de ectonucleotidasa y metodos de uso de los mismos.
AU2019288495B2 (en) * 2018-06-21 2024-02-08 Antengene Therapeutics Limited Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof
CN110894198B (zh) * 2018-09-13 2022-12-02 齐鲁制药有限公司 一种黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004050658A1 (de) * 2002-12-03 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2008017670A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus

Family Cites Families (368)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (ru) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
ES2058061T3 (es) 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
DE68920773T2 (de) 1988-05-19 1995-05-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Chinoloncarbonsäure-Derivate.
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DE69104453T2 (de) 1990-09-13 1995-03-16 Akzo Nv Stabilisierte feste chemische Zusammensetzungen.
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
TW307769B (ru) 1992-07-31 1997-06-11 Shionogi & Co
TW252044B (ru) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
AU699489B2 (en) 1994-10-12 1998-12-03 Euro-Celtique S.A. Novel benzoxazoles
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
JPH11505241A (ja) 1995-05-19 1999-05-18 カイロサイエンス・リミテッド キサンチン類およびこれらの治療的使用
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2241746A1 (en) 1995-12-26 1997-07-03 Alteon Inc. N-acylaminoalkylhydrazinecarboximidamides
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
AU720366B2 (en) 1996-09-23 2000-06-01 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate D
AU4699697A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
KR20000069664A (ko) 1996-12-24 2000-11-25 아스트루 마이클 제이 안정한 액체 인터페론 제제
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
BR9808581A (pt) 1997-03-13 2000-05-30 Hexal Ag Estabilização de benzimidazóis sensìveis a ácido com combinações de aminoácido/ciclodextrina
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
IL136499A0 (en) 1997-12-05 2001-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Astrazeneca Pyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pypyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pyridazinone compounds, process for their preparatioridaziones compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a n, pharmaceutical compositions containing them, a process for prepating the pharmaceutical compositiprocess for preparing the pharmaceutical compositions, and use thereof ons, and use thereof
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
EP1300147A1 (en) 1998-01-05 2003-04-09 Eisai Co. Ltd Purine compounds and adenosine A2 receptor antagonist as preventive or therapeutic agent for diabetes mellitus
US6803357B1 (en) 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
SK14742000A3 (sk) 1998-03-31 2001-03-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
PT1731511E (pt) 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US20020048610A1 (en) 2000-01-07 2002-04-25 Cima Michael J. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
DK1741445T3 (da) 2000-01-21 2013-11-04 Novartis Ag Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
IL145756A0 (en) 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
KR20080067009A (ko) 2000-03-31 2008-07-17 프로시디온 리미티드 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 효소 활성 억제제를 포함하는약제학적 조성물
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6962998B2 (en) 2000-06-14 2005-11-08 Toray Industries, Inc. Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
HUP0301622A3 (en) 2000-07-04 2006-05-29 Novo Nordisk As Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them
ES2334858T3 (es) 2000-08-10 2010-03-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivados de prolina y uso de los mismos como farmacos.
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
WO2004081006A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Weak base salts
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1953162B9 (de) 2001-02-24 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2003002531A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
CN1568166A (zh) 2001-10-15 2005-01-19 荷姆泰克股份有限公司 预防再狭窄的涂层支架
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
EP1457487A4 (en) 2001-12-21 2005-06-22 Toray Finechemicals Co Ltd PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE CIS-PIPERIDINE DERIVATIVES
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
RU2004123621A (ru) 2002-02-01 2005-04-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие твердые дисперсии лекарств
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
EP1476139B1 (en) 2002-02-21 2017-05-17 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.à.r.l. Controlled release dosage forms
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
US20050113577A1 (en) 2002-04-16 2005-05-26 Karki Shyam B. Solid forms of slats with tyrosine kinase activity
CA2484306A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Katsumi Maezono Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
AU2003231252A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN101538224A (zh) 2002-05-31 2009-09-23 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
MXPA04012226A (es) 2002-06-06 2005-04-08 Eisai Co Ltd Nuevos derivados de imidazola.
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
US20060039974A1 (en) 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
CA2498931A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
US20060094722A1 (en) 2002-09-26 2006-05-04 Eisai Co., Ltd. Combination drug
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2006512334A (ja) 2002-12-10 2006-04-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤とｐｐａｒ−アルファ化合物の組み合わせ
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
SI1599222T1 (sl) 2003-01-08 2009-08-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilizirani vodni sestavki, ki obsegajo inhibitor poti tkivnega faktorja (TFPI) ali varianto inhibitorja poti tkivnega faktorja
PL377847A1 (pl) 2003-01-14 2006-02-20 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US20060159746A1 (en) 2003-03-18 2006-07-20 Troup John P Compositions comprising fatty acids and amino acids
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA05013734A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche Hexahidropiroisoquinolinas como inhibidores de dpp-iv.
SI1638970T1 (sl) 2003-06-20 2011-03-31 Hoffmann La Roche Derivati pirid (2, 1-a)-izokinolina kot inhibitorji dpp-iv
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EA010023B1 (ru) 2003-07-14 2008-06-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма
ATE457166T1 (de) 2003-07-24 2010-02-15 Wockhardt Ltd Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN101856348A (zh) 2003-08-29 2010-10-13 斯隆-凯特林癌症研究所 联合治疗癌症的方法
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005032590A1 (ja) 2003-10-03 2005-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
JP2007511487A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE602004031776D1 (de) 2003-12-18 2011-04-21 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102134229B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CN103435581B (zh) 2004-03-16 2015-08-19 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
WO2005097798A1 (de) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
KR100869616B1 (ko) 2004-05-12 2008-11-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 프롤린 유도체 및 그의 다이펩티딜 펩티다제－ｉｖ저해제로서의 용도
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
WO2005117948A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2005120576A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Yasoo Health Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2008506651A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤と５−ｈｔ３および／または５−ｈｔ４受容体を調節する化合物の組合せ剤
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
JP4854511B2 (ja) 2004-08-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
AU2005289881A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
KR20070099527A (ko) 2004-10-08 2007-10-09 노파르티스 아게 유기 화합물의 조합물
EP1799639B1 (en) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
KR20070068407A (ko) 2004-10-25 2007-06-29 노파르티스 아게 Ｄｐｐ―ｉｖ 억제제, ｐｐａｒ 항당뇨병제 및메트포르민의 조합물
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0518651A2 (pt) 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CN100539942C (zh) 2005-04-25 2009-09-16 株式会社日立制作所 利用磁共振的检查装置及核磁共振信号接收用线圈
EP1883631A1 (en) 2005-05-25 2008-02-06 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
CA2612475C (en) 2005-06-20 2015-07-28 Decode Genetics Ehf. Genetic variants in the tcf7l2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
WO2007005572A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
ATE483732T1 (de) 2005-07-08 2010-10-15 Pfizer Ltd Madcam-antikörper
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20080030652A (ko) 2005-08-11 2008-04-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제를 포함하는 약학 조성물
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
PL1942898T5 (pl) 2005-09-14 2014-10-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy
NZ565898A (en) 2005-09-16 2010-07-30 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
RU2440143C2 (ru) 2005-09-20 2012-01-20 Новартис Аг Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
KR100945632B1 (ko) 2005-11-04 2010-03-04 엘에스전선 주식회사 수산화마그네슘 폴리머 하이브리드 입자의 제조방법
CA2633167A1 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
EP1966215A1 (en) 2005-12-23 2008-09-10 Novartis AG Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP2009522374A (ja) 2006-01-06 2009-06-11 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 糖尿病処置のためのビルダグリプチンの使用
TW200801029A (en) 2006-02-15 2008-01-01 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
CN101442994B (zh) 2006-05-16 2013-03-06 吉里德科学公司 用于治疗恶性血液病的方法和组合物
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
JP2010501010A (ja) 2006-08-17 2010-01-14 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害のための併用処置
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
NZ598778A (en) 2006-11-09 2013-09-27 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
CN101657471B (zh) 2006-12-06 2013-07-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
UA95828C2 (ru) 2007-02-01 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая рецептура, которая содержит алоглиптин и пиоглитазон
TW200836774A (en) 2007-02-01 2008-09-16 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
JP2010521492A (ja) 2007-03-15 2010-06-24 ネクティド，インク． 徐放性ビグアニド組成物、および即時性ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤組成物を含む抗糖尿病合剤
CN103330939A (zh) 2007-04-03 2013-10-02 田边三菱制药株式会社 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用
US9050123B2 (en) 2007-04-16 2015-06-09 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
WO2007135196A2 (en) 2007-07-09 2007-11-29 Symrise Gmbh & Co. Kg Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at phs at or below 7.0
ES2603879T3 (es) 2007-07-19 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparación sólida que comprende alogliptina e hidrocloruro de metformina
CL2008002424A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
EP3542801A1 (en) 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
JP5241849B2 (ja) 2007-11-16 2013-07-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP2011510986A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の併用医薬組成物
EP2259676A4 (en) 2008-03-04 2011-03-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A COMBINATION OF METFORMIN AND A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
AU2009220615B2 (en) 2008-03-05 2013-12-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
ES2543358T3 (es) 2008-03-31 2015-08-18 Cymabay Therapeutics, Inc. Compuestos de arilo de oximetileno y usos de los mismos
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
NZ594044A (en) 2009-02-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2408780A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
US20120100221A1 (en) 2009-06-02 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
WO2010147768A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
MX2012000892A (es) 2009-07-21 2012-06-01 Keryx Biopharmaceuticals Inc Formas de dosificacion de citrato ferrico.
CN102596191B (zh) 2009-10-02 2016-12-21 勃林格殷格翰国际有限公司 包含bi‑1356和二甲双胍的药物组合物
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
CN102883711A (zh) 2010-05-05 2013-01-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡格列酮和利格列汀的药物组合物
MX2012015188A (es) 2010-06-22 2013-05-20 Twi Pharmaceuticals Inc Composiciones de liberacion controlada con efecto de alimentos reducido.
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
CN103370064A (zh) 2010-09-03 2013-10-23 百时美施贵宝公司 使用水溶性抗氧化剂的药物制剂
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012088682A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
MX2013008372A (es) 2011-02-01 2013-08-12 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que incluyen compuesto de amina.
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP6028016B2 (ja) 2011-05-10 2016-11-16 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト リナグリプチンベンゾエートの多形体
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN106968050B (zh) 2012-01-04 2019-08-27 宝洁公司 具有多个区域的含活性物质纤维结构
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
CN104130258B (zh) 2014-08-13 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 一种二聚体的转化方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004050658A1 (de) * 2002-12-03 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2008017670A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
PL2731947T3 (pl) 2019-07-31
WO2013010964A1 (en) 2013-01-24
US20140228283A1 (en) 2014-08-14
US9199998B2 (en) 2015-12-01
CA2841552C (en) 2020-06-23
JP5876150B2 (ja) 2016-03-02
EA201400135A1 (ru) 2014-06-30
CL2014000076A1 (es) 2014-09-05
ES2934843T3 (es) 2023-02-27
EP2731947B1 (en) 2019-01-16
AU2012285904C1 (en) 2017-08-31
DK3517539T3 (en) 2023-01-16
BR112014000938A2 (pt) 2017-01-10
NZ618698A (en) 2015-08-28
AU2012285904A1 (en) 2014-01-09
KR20140037225A (ko) 2014-03-26
MX2014000354A (es) 2014-05-01
CN103781788A (zh) 2014-05-07
CN103781788B (zh) 2016-08-17
MX366629B (es) 2019-07-17
US8962636B2 (en) 2015-02-24
PL3517539T3 (pl) 2023-04-24
ES2713566T3 (es) 2019-05-22
KR20190062621A (ko) 2019-06-05
HUE061596T2 (hu) 2023-07-28
US8883800B2 (en) 2014-11-11
EP3517539B1 (en) 2022-12-14
KR101985384B1 (ko) 2019-06-03
HUE043540T2 (hu) 2019-08-28
US20150112062A1 (en) 2015-04-23
EP2731947A1 (en) 2014-05-21
AU2012285904B2 (en) 2016-10-13
EP3517539A1 (en) 2019-07-31
DK2731947T3 (en) 2019-04-23
CA2841552A1 (en) 2013-01-24
US20130184204A1 (en) 2013-07-18
JP2014518287A (ja) 2014-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030121B1 (ru) Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
TWI508965B (zh) 有機化合物的鹽形式
KR101345316B1 (ko) 당뇨병 치료용 디펩티딜 펩티다아제 억제제
US11479538B2 (en) Tetrazolone-substituted dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
US9701672B2 (en) Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders
KR20090088854A (ko) 2-6-(3-아미노-피페리딘-엘-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2h-피리미딘-1-일메틸-4-플루오로-벤조니트릴의 용도
WO2023129595A1 (en) Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2021005436A1 (en) Combination therapy of gpr119 agonists and dpp-4 inhibitors
WO2023227721A1 (en) Crystalline forms of sodium (5-(4-bromophenyl)-6-(2-((5-bromopyrimidin-2-yl)oxy)ethoxy)pyrimidin-4-yl)(sulfamoyl)amide
WO2023228023A1 (en) Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2023164050A1 (en) Compounds as glp-1r agonists
BLOG phase 2, Uncategorized Comments Off on Tariquidar

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM