SK14742000A3 - Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy - Google Patents

Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK14742000A3
SK14742000A3 SK1474-2000A SK14742000A SK14742000A3 SK 14742000 A3 SK14742000 A3 SK 14742000A3 SK 14742000 A SK14742000 A SK 14742000A SK 14742000 A3 SK14742000 A3 SK 14742000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydrochloride
pyridazinone
compound
solvent
alcohol
Prior art date
Application number
SK1474-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Takashi Horiuchi
Sachiko Matsumoto
Hiroo Matsumoto
Minako Kamikawaji
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries, Ltd. filed Critical Nissan Chemical Industries, Ltd.
Publication of SK14742000A3 publication Critical patent/SK14742000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Pyridazinonová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka 3/2-hydrochloridu pyridazinonovej zlúčeniny s bronchodilatačnou účinnosťou a/alebo protidoštičkovou účinnosťou a spôsobom jej prípravy.
Doterajší stav techniky
Pyridazinonová zlúčenina vzorca 1, t.j. 4-chlór-5-[3-(4- benzylpiperazín -1-yl) karbonylmetoxy-4- metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinon je popísaná vo WO 95/01343, publikovaná 12. januára 1995 a v JP-A-8-041033, publikovaná 13.februára 1966 a je zlúčenina, ktorá je užitočná ako farmaceutický produkt s bronchodilatačnou účinnosťou, protialergickou účinnosťou a/alebo protidoštičkovou účinnosťou.
Horeuvedené publikácie popisujú hydrochlorid pyridazinonovej zlúčeniny 1 a spôsob jej prípravy a 2-hydrochlorid (viď referenčný príklad 1) získaný horeuvedeným spôsobom prípravy s vynikajúcim farmaceutickým účinkom. Avšak 2-hydrochlorid je velmi hygroskopický a ľahko a rýchlo sa rozkladá v metanolovom rozpúšťadle. 2-hydrochlorid je nestabilný a preto nie je vhodný ako východzí materiál pre farmaceutický produkt.
Podstata vynálezu
Na vyriešenie horeuvedených problémov vynálezcovia predkladaného vynálezu intenzívnym štúdiom zistili, že pyridazinonová zlúčenina 1 tvorí 3/2-hydrochloridovú formu 2 vedľa 2-hydrochloridovej formy. Ďalej, ako vyplýva z nasledujúceho skú2 šobného príkladu 1, vynálezcovia predkladaného vynálezu objavili, že pyridazinonová zlúčenina 1 vo forme 3/2-hydrochloridu 2 má vynikajúce vlastnosti pokiaľ sa týka hygroskopickosti a stability.
Ďalej, zlúčenina 1 a jej 3/2-hydrochlorid 2 boli porovnané s ohľadom na biologickú dynamiku psov. Výsledkom bolo zistenie, že v porovnaní so zlúčeninou 1 má 3/2-hydrochlorid 5,4 krát vyššiu maximálnu koncentráciu v krvi (Cmax) a je 2,3 krát výhodnejší s ohladom na oblasť pod krivkou (AUC) čas-koncentrácia v krvi (0-oo) . Tak bolo dokázané, že 3/2-hydrochlorid je vynikajúci ako východzí materiál pre farmaceutický produkt v porovnaní so zlúčeninou 1.
Výsledok: (10 mg/kg orálneho podania v kapsuli)
Tabulka 1
Zlúčenina Cmax (ng/ml) AUC (Ο-w) ng/ml.hod)
1 249,7 844,3
2 1349,0 1998,3
Ďalej bolo zistené, že 3/2 hydrochlorid vykazuje farmaceutický účinok, ktorý je ekvivalentný farmaceutickému účinku 2-hydrochloridu a bolo tak potvrdené, 3/2-hydrochlorid má dostatočnú použiteľnosť ako východzí materiál pre faramceutický produkt. Predkladaný vynález bol ukončený na základe horeuvedených zistení.
Na druhej strane, ako vyplýva z referenčného príkladu 3, bol nájdený spôsob prípravy 1-hydrochloridu. Aj keď sa táto zlúčenina ťažko rozkladá, má vysokú hygroskopickosť a jej kryštál ľahko získa elektrostatický náboj a táto zlúčenina má slabú rozpustnosť a na svetle sa zafarbuje. Vzhľadom na tieto fyzikálne vlastnosti nie je táto zlúčenina vhodná ako východzí materiál pre farmaceutický produkt. Podľa práškovej difrakčnej rôntgenovej analýzy bolo zistené, že 3/2-hydrochlorid nie je zmesou 2-hydrochloridu a 1-hydrochloridu (viď testovací príklad 2 a obrázok 1, zobrazujúce údaje práškovej rôntgenovej difrakcie).
Predkladaný vynález sa týka 3/2-hydrochloridu 2 pyridazinonovej zlúčeniny 1 a spôsobu jeho prípravy.
Spôsob prípravy 3/2 hydrochloridu 2 zahrnuje nasledujúce rysy.
(1) Spôsob charakterizovaný kryštalizáciou pyridazinonovej zlúčeniny 1 v rozpúšťadle alkoholového typu alebo v zmesovom rozpúšťadle typu alkohol-ester za prítomnosti chlorovodíka a vody.
(2) Spôsob charakterizovaný kryštalizáciou 2-hydrochloridu pyridazinonovej zlúčeniny 1 v rozpúšťadle alkoholového typu alebo v zmesovom rozpúšťadle typu alkohol-ester za prítomnosti chlorovodíka a vody.
(3) Spôsob charakterizovaný kryštalizáciou 1-hydrochloridu pyridazinonovej zlúčeniny 1 v rozpúšťadle alkoholového typu alebo v zmesovom rozpúšťadle typu alkohol-ester za prítomnosti chlorovodíka a vody.
(4) Spôsob podľa horeuvedeného spôsobu 1, 2 alebo 3, kde rozpúšťadlo alkoholového typu je metanol alebo etanol.
(5) Spôsob podľa horeuvedeného spôsobu 1, 2 alebo 3, kde zmesové rozpúšťadlo typu alkohol-ester je zmesové rozpúšťadlo metanol-etylacetát.
(6) Spôsob podľa horeuvedeného spôsobu 1, 2 alebo 3, kde zmesové rozpúšťadlo typu alkohol-ester je zmesové rozpúšťadlo etanol-etylacetát.
Ďalej bude podrobnejšie popísaný spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu.
2-Hydrochloridová pyridazinonová zlúčenina 1 získaná z trojzložkového rozpúšťacieho systému chloroform-metanol-dietyléter popísaná vo WO 95/01343 a JP-A-8-041033 sa môže tiež získať z dvojzložkového rozpúšťaciemu systému acetát-metanol ako je uvedené v referenčnom príklade 2. V tomto prípade sa pridá chlorovodík vo forme metanolového roztoku, ale pokiaľ je nahradený roztokom 35% kyselinou chlorovodíkovou rozriedenou metanolom, získa sa 3/2-hydrochlorid (zlúčenina podľa predkladaného vynálezu), ako je uvedené v príklade 1. Prítomnosť vody hrá dôležitú úlohu. Pri týchto podmienkach, dokonca keď sa pridá 2-hydrochlorid ako očkovací kryštál, získaný kryštál tvorí 3/2 hydrochlorid. Ako je konkrétne ukázané v príkladoch, 3/2 hydrochlorid môže byť získaný dokonca aj za podmienok kryštalizácie meniacich sa v širokom rozsahu a táto skutočnosť dokazuje, že 3/2 hydrochlorid nie je jednoduchou zmesou 2-hydrochloridu a 1-hydrochloridu.
Zlúčenina 1, použitá ako východzí materiál pri spôsobe prípravy podľa vynálezu môže byť 2-hydrochlorid, 1-hydrochlorid alebo ostatné soli.
Príklady rozpúšťadiel použitelných v predkladanom vynáleze, s ohľadom na prípravu východzieho materiálu pre farmaceutický produkt, zahrnujú etylacetát-etanol v príklade 2 a etanol sám v príklade 3, ale tieto rozpúšťadlá nie sú špecificky obmedzené a môžu byť použité ďalšie rozpúšťadlá alkoholového alebo esterového typu. Príklady rozpúšťadla alkoholového typu zahrnujú metanol, propanol, izopropanol, etylénglykol alebo podobné a príklad rozpúšťadla esterového typu zahrnujú metylacetát, izopropylacetát, etylpropionát a podobne.
Množstvo použitého rozpúšťadla nie je špecificky obmedzené, avšak pokiaľ je množstvo rozpúšťadla menšie, je tendencia, že čas potrebný na kryštalizáciu sa zníži. Pokiaľ je však množstvo rozpúšťadla menšie ako 1,5 násobok hmotnosti zlúčeniny, stáva sa miešanie obtiažne a spôsobuje problém v priebehu produkcie hmoty.
Je nevyhnutné, aby množstvo chlorovodíka bolo aspoň 2 molový násobok množstva (chlorovodíka) voči zlúčenine 1, ale vyššia hranica množstva nie je špecificky obmedzená. Avšak pokiaľ, vezmeme do úvahy ekonomické podmienky, účinnosť pracovného postupu a nebezpečie hydrolýzy zlúčeniny, potom množstvo chlorovodíka je bežne v rozmedzí 2 molovom násobku až 8 molovom násobku, výhodne v 2,5 molovom násobku až 4 molovom násobku. Chlorovodík sa môže použiť vo forme 35% roztoku chlorovodíkovej kyseliny. Ako bolo horeuvedené, voda v kyseline chlorovodíkovej hrá pri pracovnom postupe podľa vynálezu dôležitú úlohu.
Za účelom získania 3/2 hydrochloridu je množstvo vody výhodne v rozsahu 0,17 a 1 násobku hmotnosti 4-chlór-5-[3-(4-benzylpiperazín-l-yl)karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H )-pyridazinonu, použitom ako východzí materiál. Optimálne množstvo vody sa líši v závislosti na druhu a množstve použitého rozpúšťadla, konkrétne je najvhodnejšie 0,5 násobné množstvo v prípade zmesového rozpúšťadla etanol-acetátového typu. V nasledujúcich príkladoch sa použije 35% kyselina chlorovodíková, ktorá je komerčne dostupná ako koncentrovaná kyselina chlorovodíková, ale použitie kyseliny chlorovodíkovej nie je nevyhnutné.
Ako je popísané v nasledujúcich príkladoch, pre kryštalizáciu je požadovaná relatívne dlhá doba. Preto nie je výhodnou podmienkou vysoká kryštalizačná teplota ako v prípade hydrolýzy zlúčeniny po pridaní kyseliny chlorovodíkovej. Na druhej strane, pokiaľ je teplota príliš nízka, tvorí sa olejovitý materiál a kryštalizácia je narušená. Podľa toho sa kryštalizácia výhodne uskutočňuje pri teplote od -20° C do 40° C, výhodnejšie od 0° C do 22° C.
Tiež je výhodné použiť za účelom zníženia kryštalizácie očkovací kryštál.
Stručný popis výkresu :
Obrázok 1 ukazuje údaje práškovej rôntgenovej difrakčnej analýzy a ilustruje, že 3/2-hydrochlorid nie je jednoduchou zmesou 1-hydrochloridu a 2-hydrochloridu.
.A: 2-hydrochlorid
B: 1-hydrochlorid
C: ekvivalentné množstvo zmesi 1-hydrochloridu a 2-hydrochloridu
D: 3/2-hydrochlorid.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady (referenčné príklady, preparačné príklady a testovacie príklady)
Ďalej bude predkladaný vynález popísaný podrobnejšie príkladmi (referenčné príklady, preparačné príklady a testovacie príklady) , ale je potrebné vziať do úvahy, že predkladaný vynález nie je obmedzený týmito príkladmi. V príkladoch sa použije zárodkový kryštál, ktorý je rovnaká zlúčenina ako predmetná zlúčenina. Tiež 2-hydrochlorid, 3/2hydrochlorid a 1-hydrochlorid boli stanovené titráciou chloridového iónu s dusičnanom strieborným.
Testovací príklad 1
Hygroskopický test 2-hydrochloridu a 3/2-hydrochloridu pri podmienkach 25° C a 75% RH
Roztok upravujúci vlhkosť sa pripraví pri použití nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a roztok takto pripravený sa vloží do humidistatu a pri 25° C sa upravia podmienky teplota-vlhkosť. Potom sa pripravia testovacie vzorky odvážením jednotlivo 0,4 g 2-hydrochloridu a 0,2 g 3/2 hydrochloridu a testovacie vzorky sa podrobia hygroskopickému testu pri ho7 reuvedených podmienkach teplota-vlhkost za účelom stanovenia vody a obsahu rozloženého materiálu ako časový úsek a porovná sa hygrospopickosť a stabilita testovaných vzoriek.
Výsledky (zmeny v obsahu vody a rozloženého materiálu ako časový úsek) hygroskopického testu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
2-Hydrochlorid 3/2-hydrochlorid
Čas Obsah vody (%) Zvýšený obsah rozloženého materiálu (%) Obsah vody (%) Zvýšený obsah rozloženého materiálu (%)
0 0, 93 - 2,03 -
1 4,17 0,08 2,42 0,06
24 5, 60 1,75 2,34 0,17
48 9,45 11,78 2,57 0,18
Testovací príklad 2
Za účelom dokázania, že 3/2-hydrochlorid nie je zmes 2-hydrochloridu a 1-hydrochloridu bola každá zlúčenina podrobená práškovej rôntgenovej difrakčnej analýze a porovnaná s rôntgenovým difraktogramom každého kryštálu.
Spôsob merania sa uskutočňuje nasledovne.
1-Hydrochlorid, 3/2 hydrochlorid a 2-hydrochlorid boli jednotlivo podrobené práškovej rôntgenovej difrakčnej analýze. Ďalej sa podrobí rôntgenovej difrakčnej analýze fyzikálne zmiešaná vzorka pripravená zmiešaním 1-hydrochloridu a 2-hydrochloridu v ekvivalentnom množstve rovnakým spôsobom ako horeuvedená a porovná sa s rôntgenovým difraktogramom každého kryštálu každej zlúčeniny. Výsledkom toho je dokázanie, že práškový rôntgenový difraktogram 3/2-chloridu je jasne odlišný od fyzikálne zmiešanej vzorky 1-hydrochloridu a 2-hydrochloridu a je celkom evidentné, že 3/2 hydrochlorid nie je jednoduchou zmesou 1-hydrochloridu a 2-hydrochloridu.
Referenčný príklad 1
2-Hydrochlorid (kryštalizácia trojzložkovým systémom chloroform-metanoldietyléter)
2-Hydrochlorid 4-chlór-5-[3-(4-benzylpiperazin-l-yl)karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu
75,0 g 4-chlór-5- [3- (4-benzylpiperazín-l-yl) karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu sa pridá k 300 ml ?· chloroformu sa zmes sa zohrieva až po rozpustenie. Potom sa pridá k takto získanému roztoku 300 ml etanolu a 50 g 34,5% hmotn./hmotn. kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Do vzniknutého roztoku sa pridá 100 ml chloroformu a 500 ml dietyléteru a zmes sa mieša jednu noc pri teplote miestnosti. Získaná zrazenina sa odfiltruje a suší sa pri 60° C počas 5 hodín pri zníženom tlaku a získa sa 77,8 g bieleho prášku uvedenej zlúčeniny.
Teplota topenia: 178,3 až 182,4° C.
Referenčný príklad 2
2-Hydrochlorid (kryštalizácia dvojzložkovým systémom etylacetát-metanol)
2,60 g 4-chlór-5-[3-(4-benzylpiperazín-l-yl)karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu sa pridá k 6,51 g metanolu a 2,60 g etylacetátu a zmes sa zohrieva pri vnútornej teplote 45° C, aby sa rozpustila. Potom sa k takto získanému ·« roztoku pridá 7,30 g 10% (hmotn./hmotn.) kyseliny chlorovodíkovej v metanole. Vzniknutá zmes sa postupne ochladí na 35° i' C a pridá sa zárodkový kryštál, aby došlo ku kryštalizácii.
K tomuto roztoku sa pridá 8,95 g etylacetátu a vzniknutá zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny a pri chladení ladom 2 hodiny. Získaná zrazenina sa odfiltruje a suší pri 60° C počas 2 hodín pri zníženom tlaku a získa sa 2,41 g bieleho prášku uvedenej zlúčeniny.
Teplota topenia: 178,3 až 182,4° C.
Referenčný príklad 3
1-Hydrochlorid
2,14 g 4-chlór-5-[3-(4-benzylpiperazín-l-yl)karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu sa pridá k 10,67 g metanolu a 4 mol/kg roztoku kyseliny chlorovodíkovej v metanole a 15,20 g etylacetátu a zmes sa zohrieva až k rozpusteniu. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín a získaná zrazenina sa odfiltruje a suší sa pri 60° C počas 2 hodín a získa sa 2,41 g bieleho prášku uvedenej zlúčeniny. Použitý 4 mol/kg roztok kyseliny chlorovodíkovej v metanole sa pripraví zo 41,7 g 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 58,3 g metanolu.
Teplota topenia: 191,6 až 196,2° C.
Príklad 1
3/2Hydrochlorid (kryštalizácia dvojzložkovým systémom etylacetát-metanol)
6,42 g 4-chlór-5-[3-(4-benzyloxypiperazín-l-yl)karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu sa pridá k 15,21 g metanolu a zmes sa udržiava pri 15° C. K vzniknutej zmesi sa pridajú 3 g 4 mol/kg roztoku kyseliny chlorovodíkovej v metanole a zmes sa mieša. Potom sa pridá k vzniknutej zmesi 6,0 g roztoku 4 mol/kg kyseliny chlorovodíkovej v metanole a 1,11 g vody a kryštály sa úplne rozpustia. Po potvrdení, že došlo k rozpusteniu kryštálov, sa pridá 130 mg zárodkového kryštálu a počas 1,5 hodiny dochádza ku kryštalizácii. Po kryštalizácii sa pridá k reakčnej zmesi v priebehu 1 hodiny po kvapkách 77,13 g etylacetátu. Po ukončení pridávania sa zmes ochladí na 5° C na 30 minút a ďalej sa ochladí na 0° C na 1,5 hodiny. Získané kryštály sa odfiltrujú a premyjú 9 g roztoku zmesi metanolu a etylacetátu a potom sa sušia pri zníženom tlaku a získa sa 6,42 g bielych kryštálov 3/2 hydrochloridu pyridazinonovej zlúčeniny vzorca 2. Použitý 4 mol/kg roztok kyseliny chlorovodíkovej v metanole sa pripraví zo 41,7 g 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 58,3 g metanolu. Teplota topenia: 167,6 až 172,0° C.
Príklad 2
3/2 Hydrochlorid (kryštalizácia dvojzložkovým systémom etylacetát-etanol)
4,3 g etanolu, 1,08 g vody a 2,15 g 4-chlór-5-[3-(4-benzylpiperazín-l-yl) karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H)pyridazinonu sa udržiava pri teplote 30° C a pridá sa 1,0 g 4 mol/kg roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole a výsledná zmes sa mieša pokial sa nerozpustí. Teplota tohto roztoku sa upraví na 15° C a pridá sa 2,0 g 4 mol/kg roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole a 40 mg zárodkových kryštálov a roztok sa nechá počas 5 hodín kryštalizovať. Po kryštalizácii sa pridá po kvapkách v priebehu 1 hodiny 21,5 g etylacetátu. Po skončení kvapkania sa zmes ochladí na 5° C počas 30 minút a ďalej na 0° C počas 1,5 hodiny. Získané kryštály sa odfiltrujú a premyjú malým množstvom zmesi etanolu a etylacetátu a sušia sa pri zníženom tlaku a získa sa 2,04 g bielych kryštálov 3/2-hydrochloridu pyridazinonovej zlúčeniny vzorca 2. Použitý 4 mol/kg roztok kyseliny chlorovodíkovej v metanole sa pripraví zo 41,7 g 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 58,3 g metanolu.
Teplota topenia: 167,6 až 172,0° C.
Pokusy uskutočňované v podmienkach ako je uvedené v nasledujúcej tabulke 3 sú ilustrované ako príklady. Zlúčenina 1 sa použije ako východzí materiál. Množstvo rozpúšťadla je vyjadrené násobkami hmotnosti východzieho materiálu a množstvo chlorovodíka je vyjadrené molmi na východzí materiál a množstvo zárodkových kryštálov je vyjadrené hmotnostnými percentami východzieho materiálu.
Tabuľka 3
Položky Č. Teplota (’C) EtOH (čas) Voda (čas) Chloro- vodík (ekviva- lent) Zárodkový kryštál (hmotn. ') Čas star- nutia (hod.) Pridané rozpúšťadlo Výťa- žok (M
Druh Množ. (čas)
Množstvo
rozpúš- 1 15 1 0, 25 3 2 1,2 EtOH 10 90, 0
ťadla 2 2 0, 5 S AcOEt 10 92,3
Teplota 3 10 2,5 14 77,4
2 15 5 10 92,3
4 20 4 91, 9
5 20 2 0, 5 3 2 4 AcOEt 91,9
6 30 2 7 88,9
7 40 1,5 79,6
Chlorovo- 8 15 2 0,5 1,8 2 14 AcOEt 10 79,2
dík 9 2 14 91,0
10 2,5 9,5 95,0
2 3 5 92,3
11 4 3,5 97,5
12 6 2,5 95,9
Zárodkový 13 15 10 2,5 io 91,8
kryštál 14 16-
17,5 2 0, 5 3 4 6 AcOEt 7 94,4
15 16-
17,5 2 7 10 94,9
Voda 2 2,0 0,5 5 10 92,3
16 1,6 0,5 4,5 10 95,2
17 15 1, 94 0,6 3 2 9 AcOEt 7 88,7
18 2,2 0, 5 8 10 94,1
• v
Príklad 3
3/2 Hydrochorid (kryštalizácia etanolom)
Zmes roztoku 4,3 etanolu, 2,0 g 4 mol/kg roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole a 1,08 g vody sa udržiava pri 15° C a postupne sa pridá 2,15 g (4 mol) 4-chlór-5-[3-(4-benzylpiperazín-l-yl)karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu. a zmes sa rozpustí. Potom sa pridá k vzniknutému roztoku 40 mg zárodkových kryštálov a pri 15° C sa nechá zmes kryštalizovať počas 14 hodín. Po kryštalizácii sa pridá po kvapkách v priebehu 1 hodiny 21,5 g etylalkoholu. Po skončení kvapkania sa zmes ochladí na 5° C počas 30 minút a ďalej na 0° C počas 1,5 hodiny. Získané kryštály sa odfiltrujú a premyjú malým množstvom etanolu a sušia sa pri zníženom tlaku a získa sa 1,84 bielych kryštálov 3/2-hydrochloridu pyridazinonovej zlúčeniny vzorca 2.
Teplota topenia: 167,6 až 172,0° C.
Priemyselná využiteľnosť
3/2Hydrochlorid 4-chlór-5-[3-(4-benzylpiperazín-l-yl) karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu podía predkladaného vynálezu je zlúčenina, ktorá má vynikajúce vlastnosti pokiaľ sa týka hygroskopickosti a stability a je užitočná ako farmaceutický produkt s bronchodilatačnými vlastnosťami, antialergickými vlastnosťami a protidoštičkovými vlastnosťami.

Claims (7)

  1. Patentové nároky
    1. 3/2 Hydrochlorid 4-chlór-5-[3-(4-benzylpiperazín-l-yl)karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinon.
  2. 2. Spôsob prípravy zlúčeniny ako je nárokovaná v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kryštalizácju 4-chlór-5-[3-(4-benzylpiperazín-l-yl)karbonylmetoxy-4/ -metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu v rozpúšťadle alkoholového typu alebo v zmesovom rozpúšťadle typu alkoholester za prítomnosti chlorovodíka a vody.
  3. 3. Spôsob prípravy zlúčeniny ako je nárokovaná v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kryštalizáciu 2-hydrochloridu 4-chlór-5-[3-(4-benzylpiperazín-l-yl) karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu v rozpúšťadle alkoholového typu alebo v zmesovom rozpúšťadle typu alkohol-ester za prítomnosti chlorovodíka a vody.
  4. 4. Spôsob prípravy zlúčeniny ako je nárokovaná v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kryštalizáciu 1-hydrochloridu 4-chlór-5-[3-(4-benzylpiperazin-l-yl) karbonylmetoxy-4-metoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu v rozpúšťadle alkoholového typu alebo v zmesovom rozpúšťadle typu alkohol-ester za prítomnosti chlorovodíka a vody.
  5. 5. Spôsob podía nároku 2, 3 alebo 4, vyznačuj úci sa t ý m, že rozpúšťadlo alkoholového typu je metanol alebo etanol.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 2, 3 alebo 4, vyznačuj úci s a t ý m, že rozpúšťadlo zmesového typu alkohol-ester je zmesové rozpúšťadlo metanol-etylacetát.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 2, 3 alebo 4, vyznačuj úci sa t ý m, že rozpúšťadlo zmesového typu alkohol-ester je zmesové rozpúšťadlo etanol-etylacetát.
SK1474-2000A 1998-03-31 1999-03-30 Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy SK14742000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8592098 1998-03-31
PCT/JP1999/001629 WO1999050248A1 (en) 1998-03-31 1999-03-30 Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14742000A3 true SK14742000A3 (sk) 2001-03-12

Family

ID=13872231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1474-2000A SK14742000A3 (sk) 1998-03-31 1999-03-30 Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6310065B1 (sk)
EP (1) EP1066265A1 (sk)
JP (1) JP2002509919A (sk)
KR (1) KR20010042078A (sk)
CN (1) CN1293661A (sk)
AU (1) AU742553B2 (sk)
CA (1) CA2326506A1 (sk)
IL (1) IL138521A0 (sk)
NO (1) NO20004896L (sk)
NZ (1) NZ506959A (sk)
SK (1) SK14742000A3 (sk)
TW (1) TW499425B (sk)
WO (1) WO1999050248A1 (sk)
ZA (1) ZA200004927B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP2012502081A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療
US8978895B2 (en) * 2008-10-01 2015-03-17 Rickey E. Wark Self-cleaning coal separator grids with multiple cleaning combs
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3080131B2 (ja) * 1993-06-29 2000-08-21 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
IL110040A (en) * 1993-06-29 2000-07-16 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
NO20004896L (no) 2000-10-12
WO1999050248A1 (en) 1999-10-07
CA2326506A1 (en) 1999-10-07
NZ506959A (en) 2002-02-01
TW499425B (en) 2002-08-21
AU2960699A (en) 1999-10-18
AU742553B2 (en) 2002-01-03
EP1066265A1 (en) 2001-01-10
US6310065B1 (en) 2001-10-30
NO20004896D0 (no) 2000-09-29
KR20010042078A (ko) 2001-05-25
ZA200004927B (en) 2001-12-24
JP2002509919A (ja) 2002-04-02
IL138521A0 (en) 2001-10-31
CN1293661A (zh) 2001-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14742000A3 (sk) Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy
EP1912973B1 (en) Crystalline forms of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide
KR102618114B1 (ko) 이브루티닙과 카복실산의 공결정체
EP2970123B1 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
EP2411394B1 (en) Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r, 4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
US7956048B2 (en) Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof
CA2578098A1 (en) Hydrates and polymorphs of 4-[[(7r)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-n-(1-methyl-4-piperidinyl) benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments
NO20130663L (no) Metode for fremstilling av aminokrotonylforbindelser
PL200710B1 (pl) Polimorfy kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego i sposób ich wytwarzania
EP2409967A1 (en) Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
CN110156757B (zh) 四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物及其制备方法和用途
US4563467A (en) Derivatives of N-iminopyridinium betaines having anti-hypertensive and salidiuretic activity and their preparation
US3054822A (en) Benzyl substituted propylamines
IE48442B1 (en) Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols
US20040038985A1 (en) Crystal forms of 1- [6-chloro-5-(trifluoromethly) -2-pyridinyl] piperazine hydrochloride
US20040053967A1 (en) 3-(3-Amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same
CZ20003446A3 (cs) Pyridazinonová hydrochloridová sloučenina a způsob její přípravy
MXPA01012328A (es) Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1.
US11267805B2 (en) Solid forms of (4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl) piperazine-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
JPH11343284A (ja) ピリダジノン化合物塩酸塩及びその製造法
EP1082304B1 (en) NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORM OF 1-METHYL-5-p-TOLUOYLPYRROLE-2-ACETAMIDOACETIC ACID GUAIACYL ESTER (MED 15)
JPS59155315A (ja) イミダゾ−ル誘導体
WO2020023435A1 (en) Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
CN110305134A (zh) 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法
SI21233A (sl) Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba