PL200710B1 - Polimorfy kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Polimorfy kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL200710B1
PL200710B1 PL338780A PL33878099A PL200710B1 PL 200710 B1 PL200710 B1 PL 200710B1 PL 338780 A PL338780 A PL 338780A PL 33878099 A PL33878099 A PL 33878099A PL 200710 B1 PL200710 B1 PL 200710B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
crystal
cyano
methyl
isobutyloxyphenyl
thiazolecarboxylic acid
Prior art date
Application number
PL338780A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338780A1 (en
Inventor
Koichi Matsumoto
Kenzo Watanabe
Toshiyuki Hiramatsu
Mitsutaka Kitamura
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15953825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL200710(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teijin Pharma Ltd filed Critical Teijin Pharma Ltd
Publication of PL338780A1 publication Critical patent/PL338780A1/xx
Publication of PL200710B1 publication Critical patent/PL200710B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku s a polimorfy kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazo- lokarboksylowego i sposób ich wytwarzania. Niniejszy wynalazek dostarcza sposób wytwarzania ró z- nych polimorfów kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, który obejmuje krystalizacj e w warunkach definiowanych przez odpowiedni a temperatur e i sk lad rozpusz- czalnika mieszanego metanol/woda lub propanol/woda oraz przez suszenie odpowiedniego polimorfu przez ogrzewanie go pod zmniejszonym ci snieniem. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są polimorfy kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego i sposób ich wytwarzania.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu kontrolowanego wytwarzania polimorfów, który jest ważny w przypadku, gdy należy dostarczać preparat farmaceutyczny zawierający użyteczny jako lek związek o stabilnej jakości. Ściślej biorąc wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania polimorfów kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolo-karboksylowego. Ten związek jest aktywny jako regulator biosyntezy kwasu moczowego in vivo i może być stosowany jako środek leczniczy w hiperuricemii.
Gdy pewne związki tworzą dwie lub więcej postacie krystaliczne, wówczas mówi się o nich, że wykazują polimorfizm. Ogólnie wiadomo, że każdy polimorf (postać krystaliczna) ma inną stabilność. Np., w nie poddanej badaniu japońskiej publikacji patentowej (KOKAI) nr 62-226980 opisano dwa polimorfy chlorowodorku prazosynu o różnej stabilności, wywierającej wskutek tego wpływ na długotrwałość przechowywania. Także, w nie poddanej badaniu japońskiej publikacji patentowej (KOKAI) nr 64-71816 podano, że zwłaszcza jeden spośród różnych polimorfów chlorowodorku buspironu jest korzystny ze względu na stabilność jego właściwości fizycznych podczas składowania lub w warunkach produkcyjnych.
Jak podano powyżej, niekiedy jakiś określony polimorf ma większą stabilność. W przypadku istnienia większej liczby polimorfów, ważne jest opracowanie sposobu preferencyjnego wytwarzania każdego polimorfu. Zwłaszcza wtedy, gdy wytwarza się preparat farmaceutyczny zawierający związek użyteczny jako lek, korzystne jest takie regulowanie polimorfizmu, aby wytwarzany preparat farmaceutyczny zawierał tylko określony lepszy polimorf.
Jak podano w międzynarodowej publikacji patentowej nr WO 92/09279, wiadomo, że kwas 2-(3-cyjano-4-izobutyloksy-fenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowy o poniższym wzorze
posiada zdolność hamowania oksydazy ksantynowej.
Jednakże, w wyżej wymienionej publikacji nie opisano polimorfizmu, dlatego więc postać krystaliczna kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego wymieniona w tej publikacji jest niejasna. Na podstawie podanego tam opisu doświadczenia przypuszcza się tylko, że jest to etanolan. Ocenę aktywności opisaną w tej publikacji przeprowadzono nie dla związku w stanie stałym i dlatego nie stanowi ona charakterystyki polimorfu.
Polimorfizm nie ma znaczenia, jeżeli właściwości fizyczne substancji w stanie stałym nie wywierają wpływu na jej aktywność biologiczną, właściwości fizjologicznochemiczne i na sposób jej wytwarzania przemysłowego. Np., gdy substancję stosuje się w postaci stałego preparatu u zwierząt, wtedy jest ważne, aby zawczasu została stwierdzona obecność lub nieobecność polimorfizmu i opracowany sposób selektywnego wytwarzania pożądanego polimorfu. W przypadku, gdy substancja ma być magazynowana przez dłuższy czas, problem stanowi sposób trwałego utrzymywania jej w postaci krystalicznej. Ważne jest także opracowanie łatwego przemysłowo i powtarzalnego sposobu wytwarzania postaci krystalicznej.
Przedmiotem wynalazku jest polimorf (kryształ A) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, który w stanie sproszkowanym wykazuje rentgenogram dyfrakcyjny mający charakterystyczne piki przy kącie odbicia 2θ wynoszącym 6,62; 7,18; 12,80; 13,26; 16,48; 19,58; 21,92; 22,68; 25,84; 26,70; 29,16 i 36,70° oraz polimorf (kryształ B) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, który w stanie sproszkowanym wykazuje rentgenogram dyfrakcyjny mający charakterystyczne piki przy kącie odbicia 2θ wynoszącym 6,76; 8,08; 9,74; 11,50; 12,22; 13,56; 15,76; 16,20; 17,32; 19,38; 21,14; 21,56; 23,16; 24,78; 25,14; 25,72; 26,12; 26,68; 27,68 i 29,36° oraz polimorf (kryształ C) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, który w stanie sproszkowanym wykazuje rentgenogram dyfrakcyjny mający charakterystyczne piki przy kącie odbicia 2θ wynoszącym 6,62; 10,82; 13,36; 15,52; 16,74; 17,40;
PL 200 710 B1
18,00; 18,70; 20,16; 20,62; 21,90; 23,50; 24,78; 25,18; 34,08; 36,72 i 38,04° oraz polimorf (kryształ G) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, który w stanie sproszkowanym wykazuje rentgenogram dyfrakcyjny mający charakterystyczne piki przy kącie odbicia 2θ wynoszącym 6,86; 8,36; 9,60; 11,76; 13,74; 14,60; 15,94; 16,74; 17,56; 20,00; 21,26; 23,72; 24,78; 25,14; 25,74; 26,06; 26,64; 27,92; 28,60; 29,66 i 29,98°.
Polimorf (kryształ A) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego według wynalazku ma w analizie spektralnej w podczerwieni charakterystyczną absorpcję, którą można odróżnić od absorpcji innych polimorfów, przy 1678 cm-1.
Polimorf (kryształ B) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego według wynalazku ma w analizie spektralnej w podczerwieni charakterystyczną absorpcję, którą można odróżnić od absorpcji innych polimorfów przy 1715, 1701 i 1682 cm-1.
Polimorf (kryształ C) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego według wynalazku ma w analizie spektralnej w podczerwieni charakterystyczną absorpcję, którą można odróżnić od absorpcji innych polimorfów, przy 1703 i 1219 cm-1.
Polimorf (kryształ G) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego według wynalazku ma w analizie spektralnej w podczerwieni charakterystyczną absorpcję, którą można odróżnić od absorpcji innych polimorfów, przy 1703 i 1684 cm-1.
Polimorf (kryształ A) według wynalazku otrzymano przez krystalizację kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego w warunkach pokazanych jako obszar I na fig. 1, definiowanych przez temperaturę i skład rozpuszczalnika mieszanego metanol/woda, przy czym obszar I jest wyznaczony prostymi Y=-0,2X+85, Y=1,0X-31, Y=-3,3X+273, gdzie X oznacza kompozycję metanol/woda (% obj./obj.), Y oznacza temperaturę (°C).
Polimorf (kryształ G) według wynalazku otrzymano przez krystalizację kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego w warunkach pokazanych jako obszar III na fig. 1, definiowanych przez temperaturę i skład rozpuszczalnika mieszanego metanol/woda, przy czym obszar III jest wyznaczony prostymi Y=-0,2X+85, Y=1,0X-31, Y=-3,3X+273, X=50, gdzie X oznacza kompozycję metanol/woda (% obj./obj.), Y oznacza temperaturę (°C).
Polimorf (kryształ B) według wynalazku otrzymano przez suszenie kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, przez ogrzewanie go pod zmniejszonym ciśnieniem.
Polimorf (kryształ C) według wynalazku otrzymano przez ogrzewanie zawiesiny kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego w rozpuszczalniku mieszanym metanol/woda w obecności małej ilości kryształu C kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego.
Polimorf (kryształ G) według wynalazku otrzymano przez krystalizację kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego z rozpuszczalnika mieszanego 2-propanol/woda.
Polimorf (kryształ G) według wynalazku otrzymano przez suszenie na powietrzu w normalnej atmosferze kryształu D kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kryształu A kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, charakteryzujący się tym, że prowadzi się krystalizację w warunkach pokazanych jako obszar I na fig. 1, definiowanych przez temperaturę i skład rozpuszczalnika mieszanego metanol/woda, przy czym obszar I jest wyznaczony prostymi Y=-0,2X+85, Y=1,0X-31, Y=-3,3X+273, gdzie X oznacza kompozycję metanol/woda (% obj./obj.), Y oznacza temperaturę (°C).
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kryształu B kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, charakteryzujący się tym, że prowadzi się suszenie kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego przez ogrzewanie go pod zmniejszonym ciśnieniem.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kryształu C kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, charakteryzujący się tym, że prowadzi się ogrzewanie zawiesiny kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego w rozpuszczalniku mieszanym metanol/woda w obecności małej ilości kryształu C kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, charakteryzujący się tym, że prowadzi się krystalizację w warunkach pokazanych jako obszar III na fig. 1, definiowanych przez temperatur ę i skł ad rozpusz4
PL 200 710 B1 czalnika mieszanego metanol/woda, przy czym obszar III jest wyznaczony prostymi Y=-0,2X+85, Y=1,0X-31, Y=-3,3X+273, X=50, gdzie X oznacza kompozycję metanol/woda (% obj./obj.), Y oznacza temperaturę (°C).
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, charakteryzujący się tym, że prowadzi się krystalizację z rozpuszczalnika mieszanego 2-propanol/woda.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, charakteryzujący się tym, że prowadzi się suszenie na powietrzu w normalnej atmosferze kryształu D kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego.
Wynalazek dostarcza sposób selektywnego wytwarzania różnych pożądanych polimorfów.
W wyniku intensywnych badań obecni wynalazcy stwierdzili, ż e istnieje co najmniej sześć polimorfów obejmujących związek bezpostaciowy i solwat kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego. Stwierdzono występowanie solwatu w dwóch postaciach (metanolanu i hydratu). Stwierdzono także, że wszystkie polimorfy, odmiennie niż związek bezpostaciowy posiadają w stanie sproszkowanym charakterystyczne rentgenogramy dyfrakcyjne (XRD). Każdy polimorf ma charakterystyczną wartość 2θ. Nawet w przypadku, gdy równocześnie są obecne dwa lub więcej polimorfy, przez analizę rentgenogramu dyfrakcyjnego proszku można wykryć ich zawartość około 0,5%.
Każdy z polimorfów, łącznie ze związkiem bezpostaciowym, posiada charakterystyczny wzór absorpcyjny analizy spektralnej w podczerwieni (IR). Ponadto, niekiedy, każdy polimorf posiada inną temperaturę topnienia. W takim przypadku polimorfizm można także analizować za pomocą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC).
Obecni wynalazcy przeprowadzili także badania sposobu wytwarzania tych polimorfów i opracowali sposób otrzymywania kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego w pożądanej postaci krystalicznej.
Krótki opis rysunków
Na załączonych rysunkach poszczególne figury przedstawiają:
fig. 1 - wykres warunków krystalizacji polimorfów według wynalazku w rozpuszczalniku metanol/woda;
fig. 2 - wykres pokazujący postać wzoru XRD kryształu A według wynalazku; fig. 3 - wykres pokazujący postać wzoru XRD kryształu B według wynalazku; fig. 4 - wykres pokazujący postać wzoru XRD kryształu C według wynalazku; fig. 5 - wykres pokazujący postać wzoru XRD kryształu D;
fig. 6 - wykres pokazujący postać wzoru XRD kryształu G według wynalazku; fig. 7 - wykres pokazujący postać krzywej absorpcji IR kryształu A według wynalazku; fig. 8 - wykres pokazujący postać krzywej absorpcji IR kryształu B według wynalazku; fig. 9 - wykres pokazujący postać krzywej absorpcji IR kryształu C według wynalazku; fig. 10 - wykres pokazujący postać krzywej absorpcji IR kryształu D;
fig. 11 - wykres pokazujący postać krzywej absorpcji IR kryształu G według wynalazku; fig. 12 - wykres pokazujący postać krzywej absorpcji IR związku bezpostaciowego.
Różne polimorfy według wynalazku można wytwarzać rozmaitymi sposobami. Poniżej podano typowe przykłady tych sposobów.
Kryształ A jest kryształem metastabilnym i otrzymuje się go w warunkach pokazanych jako obszar I na fig. 1, definiowanych przez temperaturę i skład rozpuszczalnika mieszanego metanol/woda, stosując sposób strącania powtórnego z rozpuszczalnika metanol/woda.
Sposób strącania powtórnego z rozpuszczalnika metanol/woda obejmuje rozpuszczanie kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego w metanolu zawierającym wodę lub w metanolu bezwodnym z równoczesnym ogrzewaniem, powolne dodawanie wody i mieszanie, zapoczątkowanie chłodzenia po lub podczas dodawania wody, chłodzenie do z góry ustalonej temperatury, oddzielanie kryształów przez filtrację i suszenie kryształów.
Warunki korzystne do otrzymania pożądanego kryształu A są następujące. Do rozpuszczania kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego przez ogrzewanie w rozpuszczalniku, stosuje się rozpuszczalnik, w którym stosunek metanolu do wody wynosi od 100:0 do 80:20, a korzystnie od 100:0 do 90:10. Temperatura, w której wykonuje się rozpuszczanie może wynosić 50°C lub więcej, lecz korzystna jest temperatura refluksu. Powód jest następujący. Przy więkPL 200 710 B1 szej zawartości wody lub niskiej temperaturze rozpuszczania, drastycznie maleje rozpuszczalność i trzeba uż y ć dużą ilość rozpuszczalnika do rozpuszczenia ustalonej iloś ci kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego przez ogrzewanie, co jest nieekonomiczne. Na ilość rozpuszczalnika wpływa jego skład, lecz dana ilość może być także zdolna do całkowitego rozpuszczenia tego kwasu przez ogrzewanie. Stosuje się zwłaszcza 5- do 20-krotną, korzystnie 8- do 15-krotną ilość wagową rozpuszczalnika w stosunku do ilości kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego. Powód jest następujący. Gdy ilość rozpuszczalnika jest za mała, otrzymuje się zanieczyszczony kryształ. Natomiast, gdy ilość rozpuszczalnika jest za duża, jest to nieekonomiczne i czasami zmniejsza się ilość oczyszczonego produktu.
Mieszając jednorodny roztwór kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, dodaje się do niego wodę w celu wytrącenia kryształu. W tym przypadku należy dodać tyle wody, aby końcowy stosunek metanolu do wody był w przedziale od 70:30 do 55:45. Gdy stosunek metanolu do wody wynosi około 70:30, wtedy jako korzystną temperaturę końcową chłodzenia nastawia się 45°C lub wyższą. Przy stosunku metanolu do wody wynoszącym około 60:40, jako korzystną temperaturę końcową chłodzenia nastawia się 35°C lub wyższą. Jeżeli stosunek metanolu do wody wynosi około 55:45, wówczas korzystną temperaturą końcową chłodzenia jest 30°C lub więcej. Chłodzenie rozpoczyna się korzystnie wtedy, gdy stosunek metanolu do wody osiąga około 80:20, lecz można je rozpocząć także bezpośrednio po zakończeniu dodawania wody.
Można użyć każdą postać krystaliczną kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego jeżeli kryształ zostanie całkowicie rozpuszczony przed rozpoczęciem dodawania wody.
Temperatura dodawanej wody nie jest krytyczna, lecz można ją regulować, gdy przypuszcza się, że zmiana temperatury wewnętrznej może zależeć od skali operacji. Odpowiednia jest temperatura w przedziale od 5 do 95°C, lecz korzystna jest od około temperatury pokojowej do 80°C. W wodzie przeznaczonej do dodawania można zawiesić małą ilość kryształu A jako zarodka krystalizacji kryształu A.
Kryształ B otrzymuje się przez suszenie kryształu G przez ogrzewanie go pod zmniejszonym ciśnieniem. W tym przypadku stosuje się zazwyczaj temperaturę 50°C lub wyższą, a korzystnie od 65 do 100°C. Gdy temperatura jest za niska, wówczas wydzielanie wody krystalizacyjnej trwa długo, co nie nadaje się do celów praktycznych. Natomiast, w przypadku za wysokiej temperatury może ulec pogorszeniu czystość chemiczna pożądanej substancji wskutek jej rozkładu. Wielkość próżni nastawia się w zależności od temperatury ogrzewania, lecz zwykle jest to 33,33 hPa (25 mm Hg) lub mniej, korzystnie kilka mm Hg lub mniej.
Kryształ C wytwarza się przez przekształcenie polimorficzne wspomagane rozpuszczalnikiem. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik, w którym trochę rozpuszcza się kwas 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowy. Jako rozpuszczalnik stosuje się zwykle mieszaninę metanolu z wodą. Stosunek metanolu do wody wynosi w tej mieszaninie od 80:20 do 50:50, a korzystnie od 70:30 do 60:40. W takim rozpuszczalniku sporządza się zawiesinę kryształu użytą w nadmiarze, dodaje małą ilość kryształ u C i, mieszają c, ogrzewa. Ilość dodanego kryształ u C i temperatura ogrzewania wywierają wpływ na czas trwania przekształcenia w kryształ C. Na ogół, ilość dodawanego kryształu C wynosi korzystnie 2% wagowe lub mniej, licząc w stosunku do ilości kwas 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, który ma zostać przekształcony w kryształ C, a zwykle 1% wagowy lub mniej. Postać krystaliczna kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, który ma zostać przekształcony w kryształ C nie wywiera wpływu na wyniki przekształcenia. Temperatura ogrzewania wpływa na czas wymagany do zakończenia przekształcenia, lecz nie jest ona krytyczna, gdy przekształcenie w końcu nastąpi. Temperatura ogrzewania wynosi na ogół 50°C lub więcej, a zwykle 60°C lub więcej. Kryształ D jest metanolanem.
Przez suszenie mokrego produktu, otrzymanego przez rekrystalizację z rozpuszczalnika, jakim może być metanol lub mieszanina metanolu z wodą, w niskiej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem, na powietrzu w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem, otrzymuje się kryształ G. Natomiast, gdy mokry produkt suszy się w wysokiej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się związek bezpostaciowy.
Gdy temperatura ogrzewania jest za niska, wówczas trwa długo wydzielanie metanolu, co nie nadaje się do celów praktycznych. Natomiast, gdy temperatura jest za wysoka może ulec pogorszeniu czystość chemiczna pożądanej substancji. Wielkość próżni nastawia się w zależności od temperatury ogrzewania, lecz zwykle jest 33,33 hPa (25 mm Hg) lub mniej, korzystnie kilka mm Hg lub mniej. Inny sposób otrzymywania wyżej opisanego mokrego produktu obejmuje sposób powtórnego wytrącania
PL 200 710 B1 z metanolu/wody stosowany do otrzymywania kryształu A, w którym dodawanie wody kończy się wtedy, gdy stosunek metanolu do wody osiąga wartość 70:30 a mieszaninę chłodzi się i miesza przez długi czas. W tym przypadku, w trakcie mieszania przez długi czas temperatura zmienia się w zależności od ilości metanolu, lecz pożądany mokry produkt można otrzymać przez utrzymywanie temperatury 30°C lub niższej, gdy stosunek metanolu do wody wynosi 70:30.
Kryształ G jest hydratem i otrzymuje się go przez krystalizowanie soli sodowej kwasu 2-(3-cyjano-4-izo-butyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego z kwasu, lub przez suszenie mokrego produktu, otrzymanego przez rekrystalizację z rozpuszczalnika mieszanego 2-propanol/woda w niskiej temperaturze i pod zmniejszonym ciś nieniem lub przez suszenie mokrego produktu na powietrzu, pod normalnym ciśnieniem. Wcześniej podano, że kryształ B otrzymuje się przez suszenie wynikowego mokrego produktu przez ogrzewanie go pod zmniejszonym ciśnieniem. Stosunek 2-propanolu do wody wynosi od około 90:10 do 50:50. Jednakże, gdy rośnie ilość wody, wówczas maleje drastycznie rozpuszczalność i, dlatego, niezbędne jest dobranie właściwej jej ilości. Ilość rozpuszczalnika mieszanego 2-propanol/woda nie jest czynnikiem krytycznym, lecz rozpuszczalnik mieszany stosuje się w 5- do 20-krotnej, korzystnie 8- do 15-krotnej ilości wagowej, liczonej w stosunku do zwykle stosowanej ilości kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksy-fenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego. Kryształ G otrzymuje się także przez suszenie na powietrzu mokrego kryształu D, w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem normalnym.
Każdy spośród tych polimorfów według wynalazku ma niżej podane właściwości ważne dla wytwarzania na skalę przemysłową i właściwości fizycznochemiczne istotne dla oryginalnych leków.
Kryształ A jest ulokowany jako kryształ metastabilny w przedziale normalnego działania w obszarze I. Tę postać krystaliczną można przechowywać przez długi czas w normalnych warunkach składowania (np. przy wilgotności względnej 75%, w temperaturze 25°C itp.) i pozostaje ona stabilna chemicznie.
Kryształ C jest ulokowany jako kryształ stabilny w przedziale normalnego działania w obszarze I. Jednakże, przekształcenie polimorficzne w tę postać krystaliczną wspomagane rozpuszczalnikiem wymaga zwykle kilku dni i wytwarzanie kryształu C na skalę przemysłową w dobrze powtarzalny sposób jest trudne. Dlatego więc, stało się potrzebne osiągnięcie przekształcenia w krótkim czasie przez przyśpieszenie go w pewien sposób. Stwierdzono, że do przyśpieszenia przekształcenia jest potrzebne dodanie kryształu C jako kryształu zarodkowego i ponowne ogrzewanie. Tę postać krystaliczną można przechowywać przez długi czas w normalnych warunkach składowania (np. przy wilgotności względnej 75%, w temperaturze 25°C itp.) i pozostaje ona stabilna chemicznie.
Kryształ G traci wodę krystalizacyjną w wyniku suszenia przez ogrzewanie pod zmniejszonym ciśnieniem i skutkiem tego zmienia się w kryształ B. Tę postać krystaliczną można przechowywać przez długi czas w normalnych warunkach składowania (np. przy wilgotności względnej 75%, w temperaturze 25°C itp.) i pozostaje ona stabilna chemicznie.
Kryształ B absorbuje wodę i ulega przekształceniu w kryształ G w przypadku, gdy kryształ B jest przechowywany w normalnych warunkach składowania (np. przy wilgotności względnej 75%, w temperaturze 25°C itp.). Znaczy to, że kryształ G można wytwarzać przez samo pozostawienie kryształu B w warunkach normalnej wilgotności i jest on waż ną postacią krystaliczną ze względu na to, że można z niego wytwarzać selektywnie różne postacie krystaliczne.
W taki sam sposób jak w przypadku kryształ u B, kryształ D przekształ ca się w kryształ G przez samo pozostawienie kryształu D w warunkach normalnej wilgotności.
Jak podano powyżej, każda postać krystaliczna jest przydatna, lecz kryształy A, C i G są przydatne ze względu na zachowywanie przez nie postaci krystalicznej podczas składowania ich przez długi czas. Spośród nich, kryształ A jest uprzywilejowany ze względu na jego duże znaczenie przemysłowe.
Poniższe przykłady objaśniają dokładniej niniejszy wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie kryształu A kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego
Do 10 g kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego dodano 114 ml metanolu i, mieszając, rozpuszczono związek przez ogrzanie do temperatury 65°C. Do otrzymanego roztworu dodano w ciągu 1 godziny 114 ml wody zawierającej 20 mg kryształu A kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego. Następnie, mieszając roztwór, ochłodzono go do temperatury 35°C. Wytrącony kryształ oddzielono przez filtrację i wysuszono w ciągu 4 godzin
PL 200 710 B1 w temperaturze 80°C pod zmniejszonym ciś nieniem 2,67 hPa (2 mm Hg). Jak wynikał o z danych XRD i IR, otrzymany kryształ był kryształem A.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie kryształu C kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego
Do 10 g kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego dodano 100 ml rozpuszczalnika metanol/woda, którego składniki zmieszano w stosunku 70:30 i, mieszając, ogrzano do temperatury 65°C. Do otrzymanego roztworu, dodano 20 mg kryształu C kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego. Następnie mieszano roztwór. Kryształ zbierano i potwierdzono przekształcenie w kryształ C za pomocą analizy IR. Po ochłodzeniu, odfiltrowano kryształ i wysuszono go w ciągu 4 godzin w temperaturze 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem 2,67 hPa (2 mm Hg). Jak wynikało z danych XRD i IR, otrzymany kryształ był kryształem C.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego
Do 10 g kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego dodano 90 ml metanolu i, mieszając, rozpuszczono związek przez ogrzanie do temperatury 65°C. Do roztworu dodano w ciągu 30 sekund 90 ml wody. Roztwór ochłodzono do temperatury 25°C. Kryształ odfiltrowano i wysuszono na powietrzu w ciągu 2 dni. Jak wynikało z danych XRD i IR, otrzymany kryształ był kryształem G.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego (przez rekrystalizację z rozpuszczalnika 2-propanol/woda)
Do 30 g kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego dodano 900 ml roztworu 2-propanolu w wodzie, zmieszanego w stosunku 50:50, po czym, mieszając, ogrzano do temperatury 80°C. Tę mieszaninę przefiltrowano na gorąco, rozpuszczono ponownie przez ogrzewanie i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Wytrącony kryształ odfiltrowano i wysuszono przez noc na powietrzu na bibule filtracyjnej. Pomiar zawartości wody według Karla Fisher'a wykazał, że otrzymany kryształ zawierał 2,7% wagowych wody. Jak wynikało z danych XRD i IR, otrzymany kryształ był kryształem G.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutylo-ksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego (przez rekrystalizację z rozpuszczalnika metanol/woda)
33,4 g kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego rozpuszczono w 334 ml rozpuszczalnika metanol/woda, którego składniki były zmieszane w stosunku 95:5, przez ogrzewanie i mieszanie. Podczas ogrzewania mieszaniny pod refluksem przy temperaturze zewnętrznej 85°C, dodano stopniowo 119 ml wody. Następnie, dodano 150 mg kryształu C i mieszaninę ogrzewano w sposób ciągły pod refluksem przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, produkt reakcji wysuszono przez ogrzewanie go przez 6 godzin w temperaturze 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem 2,67 hPa (2 mm Hg), otrzymując 33 g kryształu G. Jak wynika z danych XRD i IR, otrzymany kryształ był kryształem G.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego (z kryształu D)
Kryształ D wysuszono na powietrzu przez noc na bibule filtracyjnej. Pomiar zawartości wody według Karla Fisher'a wykazał, że otrzymany kryształ zawierał 2,6% wagowych wody. Jak wynikało z danych XRD i IR, otrzymany kryształ był kryształem G.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie kryształu B kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego
Kryształ G otrzymany w przykładzie 3 wysuszono w temperaturze 80°C przez ogrzewanie w ciągu 2 dni pod zmniejszonym ciś nieniem 2,67 hPa (2 mm Hg). Jak wynikało z danych XRD i IR, otrzymany kryształ był kryształem B.
P r z y k ł a d 8
Test stabilności
Test stabilności kryształów A, B, C, D i G wykonano w następujących warunkach:
PL 200 710 B1
Warunki składowania 1: składowanie przez 3 i 6 miesięcy w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej 75% w stanie uszczelnionym.
Warunki składowania 2: składowanie przez 1 i 3 miesiące w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej 75% w stanie nieuszczelnionym.
W wyniku, stwierdzono za pomocą rentgenogramu dyfrakcyjnego w stanie sproszkowanym i analizy spektralnej w podczerwieni przekształcenie kryształów B i D w kryształ G po upływie 3 miesięcy w warunkach składowania 1 i po upływie 1l miesiąca w warunkach składowania 2. Stwierdzono także, że po przekształceniu kryształ G nadal pozostawał w postaci kryształu G po upływie 6 miesięcy w warunkach składowania 1 i po upływie 3 miesięcy w warunkach składowania 2.
Natomiast, nie stwierdzono przekształcenia kryształów A, C i G w inne polimorfy po upływie 6 miesięcy w warunkach składowania 1 i po upływie 3 miesięcy w warunkach składowania 2.
Podczas całego okresu trwania testu nie stwierdzono zmiany całkowitej ilości zanieczyszczeń w każ dym polimorfie w porównaniu z ich iloś cią przed rozpoczęciem testu.

Claims (20)

1. Polimorf (kryształ A) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, który w stanie sproszkowanym wykazuje rentgenogram dyfrakcyjny mający charakterystyczne piki przy kącie odbicia 2θ wynoszącym 6,62; 7,18; 12,80; 13,26; 16,48; 19,58; 21,92; 22,68; 25,84; 26,70; 29,16 i 36,70°.
2. Polimorf (kryształ B) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, który w stanie sproszkowanym wykazuje rentgenogram dyfrakcyjny mający charakterystyczne piki przy kącie odbicia 2θ wynoszącym 6,76; 8,08; 9,74; 11,50; 12,22; 13,56; 15,76; 16,20; 17,32; 19,38; 21,14; 21,56; 23,16; 24,78; 25,14; 25,72; 26,12; 26,68; 27,68 i 29,36°.
3. Polimorf (kryształ C) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, który w stanie sproszkowanym wykazuje rentgenogram dyfrakcyjny mający charakterystyczne piki przy kącie odbicia 2θ wynoszącym 6,62; 10,82; 13,36; 15,52; 16,74; 17,40; 18,00; 18,70; 20,16; 20,62; 21,90; 23,50; 24,78; 25,18; 34,08; 36,72 i 38,04°.
4. Polimorf (kryształ G) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, który w stanie sproszkowanym wykazuje rentgenogram dyfrakcyjny mający charakterystyczne piki przy kącie odbicia 2θ wynoszącym 6,86; 8,36; 9,60; 11,76; 13,74; 14,60; 15,94; 16,74; 17,56; 20,00; 21,26; 23,72; 24,78; 25,14; 25,74; 26,06; 26,64; 27,92; 28,60; 29,66 i 29,98°.
5. Polimorf (kryształ A) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego według zastrz. 1, mający w analizie spektralnej w podczerwieni charakterystyczną absorpcję, którą można odróżnić od absorpcji innych polimorfów, przy 1678 cm-1.
6. Polimorf (kryształ B) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, według zastrz. 2, mający w analizie spektralnej w podczerwieni charakterystyczną absorpcję, którą można odróżnić od absorpcji innych polimorfów przy 1715, 1701 i 1682 cm-1.
7. Polimorf (kryształ C) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, według zastrz. 3, mający w analizie spektralnej w podczerwieni charakterystyczną absorpcję, którą można odróżnić od absorpcji innych polimorfów, przy 1703 i 1219 cm-1.
8. Polimorf (kryształ G) kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, według zastrz. 4, mający w analizie spektralnej w podczerwieni charakterystyczną absorpcję, którą można odróżnić od absorpcji innych polimorfów, przy 1703 i 1684 cm-1.
9. Polimorf (kryształ A) według zastrz. 1, otrzymany przez krystalizację kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego w warunkach pokazanych jako obszar I na fig. 1, definiowanych przez temperaturę i skład rozpuszczalnika mieszanego metanol/woda, przy czym obszar I jest wyznaczony prostymi Y=-0,2X+85, Y=1,0X-31, Y=-3,3X+273, gdzie X oznacza kompozycję metanol/woda (% obj./obj.), Y oznacza temperaturę (°C).
10. Polimorf (kryształ G), według zastrz. 4, otrzymany przez krystalizację kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego w warunkach pokazanych jako obszar III na fig. 1, definiowanych przez temperaturę i skład rozpuszczalnika mieszanego metanol/woda, przy czym obszar III jest wyznaczony prostymi Y=-0,2X+85, Y=1,0X-31, Y=-3,3X+273, X=50, gdzie X oznacza kompozycję metanol/woda (% obj./obj.), Y oznacza temperaturę (°C).
PL 200 710 B1
11. Polimorf (kryształ B), według zastrz. 2, otrzymany przez suszenie kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego przez ogrzewanie go pod zmniejszonym ciśnieniem.
12. Polimorf (kryształ C), według zastrz. 3, otrzymany przez ogrzewanie zawiesiny kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego w rozpuszczalniku mieszanym metanol/woda w obecności małej ilości kryształu C kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego.
13. Polimorf (kryształ G), według zastrz. 4, otrzymany przez krystalizację kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego z rozpuszczalnika mieszanego 2-propanol/woda.
14. Polimorf (kryształ G), według zastrz. 4, otrzymany przez suszenie na powietrzu w normalnej atmosferze kryształu D kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego.
15. Sposób wytwarzania kryształu A kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się krystalizację w warunkach pokazanych jako obszar I na fig. 1, definiowanych przez temperaturę i skład rozpuszczalnika mieszanego metanol/woda, przy czym obszar I jest wyznaczony prostymi Y=-0,2X+85, Y=1,0X-31, Y=-3,3X+273, gdzie X oznacza kompozycję metanol/woda (% obj./obj.), Y oznacza temperaturę (°C).
16. Sposób wytwarzania kryształu B kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego określonego w zastrz. 2, znamienny tym, że prowadzi się suszenie kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego przez ogrzewanie go pod zmniejszonym ciśnieniem.
17. Sposób wytwarzania kryształu C kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, określonego w zastrz. 3, znamienny tym, że prowadzi się ogrzewanie zawiesiny kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego w rozpuszczalniku mieszanym metanol/woda w obecności małej ilości kryształu C kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego.
18. Sposób wytwarzania kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, określonego w zastrz. 4, znamienny tym, że prowadzi się krystalizację w warunkach pokazanych jako obszar III na fig. 1, definiowanych przez temperaturę i skład rozpuszczalnika mieszanego metanol/woda, przy czym obszar III jest wyznaczony prostymi Y=-0,2X+85, Y=1,0X-31, Y=-3,3X+273, X=50, gdzie X oznacza kompozycję metanol/woda (% obj./obj.), Y oznacza temperaturę (°C).
19. Sposób wytwarzania kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, określonego w zastrz. 4, znamienny tym, że prowadzi się krystalizację z rozpuszczalnika mieszanego 2-propanol/woda.
20. Sposób wytwarzania kryształu G kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego, określonego w zastrz. 4, znamienny tym, że prowadzi się suszenie na powietrzu w normalnej atmosferze kryształ u D kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego.
PL338780A 1998-06-19 1999-06-18 Polimorfy kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego i sposób ich wytwarzania PL200710B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17307998 1998-06-19
PCT/JP1999/003258 WO1999065885A1 (fr) 1998-06-19 1999-06-18 Modifications polymorphes de 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-acide carboxylique et procedes de preparation associes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338780A1 PL338780A1 (en) 2000-11-20
PL200710B1 true PL200710B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=15953825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL338780A PL200710B1 (pl) 1998-06-19 1999-06-18 Polimorfy kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego i sposób ich wytwarzania

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6225474B1 (pl)
EP (4) EP1956014B1 (pl)
JP (1) JP3547707B2 (pl)
KR (1) KR100511183B1 (pl)
CN (3) CN102020617B (pl)
AT (2) ATE449765T1 (pl)
AU (1) AU748026B2 (pl)
BE (1) BE2010C024I2 (pl)
BG (1) BG64734B1 (pl)
BR (1) BR9906539A (pl)
CA (2) CA2566652C (pl)
CY (3) CY1109720T1 (pl)
CZ (1) CZ298170B6 (pl)
DE (2) DE69941672D1 (pl)
DK (3) DK1956015T4 (pl)
ES (3) ES2371786T5 (pl)
FR (1) FR10C0022I2 (pl)
GT (1) GT199900216A (pl)
HR (2) HRP20120217B1 (pl)
HU (2) HU230799B1 (pl)
ID (1) ID25775A (pl)
IL (1) IL134594A (pl)
IN (1) IN191537B (pl)
IS (4) IS9020A (pl)
LT (1) LT1956014T (pl)
LU (1) LU91682I2 (pl)
NO (1) NO321308B1 (pl)
NZ (1) NZ503326A (pl)
PL (1) PL200710B1 (pl)
PT (3) PT1956014T (pl)
RU (1) RU2198169C3 (pl)
SI (3) SI1956014T1 (pl)
SK (2) SK287946B6 (pl)
TR (1) TR200000458T1 (pl)
TW (1) TWI248439B (pl)
UA (1) UA57611C2 (pl)
WO (1) WO1999065885A1 (pl)
ZA (1) ZA200000737B (pl)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9906539A (pt) 1998-06-19 2000-08-15 Teijin Ltd Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, composto amorfo, processos para produção de um composto amorfo, para produção de cristal, a, b, c, d, g de ácido. 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, e, polimorfo
WO2003057650A2 (en) * 2002-01-09 2003-07-17 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate
JP2005502628A (ja) * 2001-07-10 2005-01-27 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 結晶性チアジンオキサゾリジノン
CZ2004196A3 (cs) 2001-08-15 2005-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Krystaly obsahující sůl N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluor-2-oxo-3H-indol-3-yliden) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrol 3-karboxamidu s kyselinou jablečnou, způsob jejich výroby a kompozice na jejich bázi
JP2003261548A (ja) * 2002-03-07 2003-09-19 Teijin Ltd ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
ES2505690T3 (es) * 2002-03-28 2014-10-10 Teijin Pharma Limited Preparación sólida que contiene una forma única de cristal de un derivado de ácido tiazolcarboxílico
CA2607953A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating nephrolithiasis
CN100430055C (zh) * 2005-11-11 2008-11-05 天津泰普药品科技发展有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法
US8148542B2 (en) 2006-06-23 2012-04-03 Teijin Pharma Limited Method for producing crystal polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid
CN101812035B (zh) * 2006-09-07 2012-03-21 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
CN101139325B (zh) * 2006-09-07 2010-05-12 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
CA2669935A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-29 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for preserving renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
CN102093309B (zh) * 2006-12-07 2012-07-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN1970547B (zh) * 2006-12-07 2011-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN102093308B (zh) * 2006-12-07 2012-08-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
AU2008206231A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for preventing or reducing the number of gout flares using xanthine oxidoreductase inhibitors and anti-inflammatory agents
CN101412700B (zh) * 2007-10-19 2011-06-08 上海医药工业研究院 非布司他的晶型及其制备方法
CN101386605B (zh) * 2008-10-23 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 非布司他新型晶体及其制备方法
CN101759656B (zh) * 2008-12-12 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他新晶型及其制备方法
CN101768150B (zh) * 2009-01-05 2014-08-06 常州市第四制药厂有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
CN101891702B (zh) * 2009-05-22 2012-07-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用
EP2532654A1 (en) 2009-06-10 2012-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
JP5519201B2 (ja) * 2009-07-15 2014-06-11 光孝 北村 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
TWI516480B (zh) * 2009-07-15 2016-01-11 Teijin Pharma Ltd A method for producing a crystalline polymorph of 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid by a poor solvent addition method
CN103936689B (zh) * 2009-07-17 2016-08-17 北京利乐生制药科技有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
WO2011080651A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of febuxostat
EP2536699A2 (en) 2010-02-19 2012-12-26 Cadila Healthcare Limited Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof
EP2542540A1 (en) 2010-03-04 2013-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
WO2011134101A1 (zh) * 2010-04-27 2011-11-03 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法
CN101824005B (zh) * 2010-04-27 2012-06-27 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的晶型q及其制备方法
WO2011139886A2 (en) * 2010-04-29 2011-11-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of febuxostat
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
IT1400609B1 (it) 2010-05-10 2013-06-14 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso.
IT1400310B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso.
ES2553584T3 (es) 2010-06-25 2015-12-10 Sandoz Ag Polimorfos de Febuxostat
TW201217347A (en) 2010-07-13 2012-05-01 Interquim Sa Process for preparing the crystalline form a of febuxostat
WO2012020272A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient
CN103298466B (zh) 2010-09-10 2015-11-25 武田制药美国有限公司 茶碱和非布索坦的联合治疗方法
WO2012038971A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of febuxostat
CN102442971B (zh) * 2010-10-13 2014-06-18 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 非布司他的晶型及其制备方法
WO2012048861A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Gador S.A. A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof
EP2632270A1 (en) * 2010-10-28 2013-09-04 Mapi Pharma Limited Polymorphs of febuxostat
TWI520732B (zh) * 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
CN102127033A (zh) * 2011-01-21 2011-07-20 北京虹湾医药技术有限公司 非布索坦晶型及其工业化制备方法
EP2502920A1 (en) 2011-03-25 2012-09-26 Sandoz Ag Crystallization process of Febuxostat from A
WO2012131590A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Sandoz Ag An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof
EP2696854A1 (en) 2011-04-15 2014-02-19 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat solid dispersion
WO2012153313A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
US20140112992A1 (en) * 2011-06-06 2014-04-24 Hetero Research Foundation Process for febuxostat
WO2012172461A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of febuxostat
CN104114545B (zh) 2011-11-15 2018-06-01 迈兰实验室有限公司 用于制备非布索坦多晶型物的方法
WO2013088449A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
EP2925306A1 (en) 2012-07-12 2015-10-07 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
WO2014057461A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat
CN103936688A (zh) * 2013-01-21 2014-07-23 上海华拓医药科技发展股份有限公司 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法
BR112015024462A2 (pt) * 2013-03-29 2017-07-18 Teijin Pharma Ltd composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, inibidor da xantina oxidase, e, agente terapêutico ou profilático para uma doença
CN103396378B (zh) * 2013-07-29 2015-06-10 杭州朱养心药业有限公司 非布司他结晶
CN103588724B (zh) * 2013-09-10 2015-05-20 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种非布司他晶型a及其制备方法
WO2015063561A1 (ja) * 2013-10-22 2015-05-07 日本ケミファ株式会社 2—[3—シアノ—4—（2—メチルプロポキシ）フェニル]—4—メチルチアゾ一ル—5—力ルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
EP2881116A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat composition
EP2902016A1 (en) 2014-01-30 2015-08-05 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Febuxostat tablet
CN103739568B (zh) * 2014-02-07 2015-09-16 浙江普洛康裕制药有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法
SMT201900110T1 (it) 2014-07-30 2019-02-28 Teijin Pharma Ltd Derivato di benzene e azolo e relativo cristallo
EP3002006A1 (en) 2014-10-01 2016-04-06 Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A
CZ27857U1 (cs) 2014-12-12 2015-02-23 Zentiva, K.S. Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu
JP2016150917A (ja) * 2015-02-17 2016-08-22 株式会社トクヤマ バルサルタンの結晶の製造方法
JP7164926B2 (ja) * 2015-04-22 2022-11-02 日本ケミファ株式会社 ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
EP3153158A1 (de) 2015-10-09 2017-04-12 Stada Arzneimittel Ag Orale febuxostat-tablette
CN107540630A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 康普药业股份有限公司 一种非布司他化合物及制备方法
GR1009119B (el) 2016-06-30 2017-09-18 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου
KR20180013563A (ko) * 2016-07-29 2018-02-07 한미정밀화학주식회사 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법
CN106565627B (zh) * 2016-10-10 2020-01-10 扬子江药业集团有限公司 一种非布司他药用晶型的制备方法
GR1009659B (el) 2018-09-07 2019-11-28 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
WO2020067275A1 (ja) 2018-09-28 2020-04-02 株式会社カネカ 安定性に優れた還元型補酵素ｑ１０結晶の製造方法
CN112390766B (zh) * 2019-08-13 2022-09-06 浙江天宇药业股份有限公司 一种非布司他a晶型的制备方法
CN111004191A (zh) * 2019-10-24 2020-04-14 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 一种大粒径非布司他a晶的制备方法
JP7506475B2 (ja) * 2019-12-26 2024-06-26 東和薬品株式会社 フェブキソスタット製剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8506572D0 (en) † 1985-03-14 1985-04-17 Appointrose Ltd Fire-resistant enclosures
ATE72244T1 (de) 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
SU1417437A1 (ru) * 1986-12-30 1994-01-30 Институт органической и физической химии им.А.Е.Арбузова Способ получения 4-тиазолкарбоновой кислоты
US5015646A (en) 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
SG86971A1 (en) * 1990-11-30 2002-03-19 Teijin Ltd 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof
JP2706037B2 (ja) * 1993-04-13 1998-01-28 帝人株式会社 シアノ化合物およびその製造方法
JP3202607B2 (ja) * 1996-08-01 2001-08-27 帝人株式会社 ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法
BR9906539A (pt) 1998-06-19 2000-08-15 Teijin Ltd Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, composto amorfo, processos para produção de um composto amorfo, para produção de cristal, a, b, c, d, g de ácido. 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, e, polimorfo
ES2505690T3 (es) 2002-03-28 2014-10-10 Teijin Pharma Limited Preparación sólida que contiene una forma única de cristal de un derivado de ácido tiazolcarboxílico

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2000582A3 (cs) 2000-07-12
BG104159A (en) 2000-08-31
HU229405B1 (en) 2013-12-30
CZ298170B6 (cs) 2007-07-11
CA2566652C (en) 2008-10-21
EP2404910A3 (en) 2014-10-29
IS3002B (is) 2018-09-15
AU748026B2 (en) 2002-05-30
KR20010023061A (ko) 2001-03-26
NO20000789D0 (no) 2000-02-17
DK1020454T4 (da) 2013-11-25
EP1956014B1 (en) 2019-01-16
JP3547707B2 (ja) 2004-07-28
HRP20120217B1 (hr) 2019-04-05
HU230799B1 (hu) 2018-06-28
NO20000789L (no) 2000-02-17
KR100511183B1 (ko) 2005-08-30
SI1956015T1 (sl) 2011-10-28
ZA200000737B (en) 2000-09-08
CY2010006I1 (el) 2012-01-25
CY1109720T1 (el) 2012-01-25
CN102020617B (zh) 2019-04-23
ES2371786T3 (es) 2012-01-10
LT1956014T (lt) 2019-03-25
EP1020454A1 (en) 2000-07-19
PL338780A1 (en) 2000-11-20
SI1020454T1 (sl) 2010-02-26
SI1020454T2 (sl) 2013-03-29
HK1118293A1 (en) 2009-02-06
ATE522512T2 (de) 2011-09-15
IS9020A (is) 2013-01-25
PT1020454E (pt) 2009-12-21
EP1020454B2 (en) 2013-01-23
HRP20120217A2 (hr) 2012-05-31
WO1999065885A1 (fr) 1999-12-23
SI1956014T1 (sl) 2019-02-28
ES2718467T3 (es) 2019-07-02
SK287946B6 (sk) 2012-06-04
EP1956015A2 (en) 2008-08-13
NZ503326A (en) 2002-02-01
RU2198169C2 (ru) 2003-02-10
BG64734B1 (bg) 2006-01-31
UA57611C2 (uk) 2003-06-16
ES2336287T3 (es) 2010-04-09
IS9022A (is) 2013-01-25
EP2404910A2 (en) 2012-01-11
HUP0004325A3 (en) 2001-12-28
IL134594A (en) 2004-12-15
IS2886B (is) 2014-07-15
FR10C0022I2 (fr) 2013-08-16
CA2566652A1 (en) 1999-12-23
GT199900216A (es) 2001-06-08
IN191537B (pl) 2003-12-06
HK1029788A1 (en) 2001-04-12
IL134594A0 (en) 2001-04-30
ATE449765T1 (de) 2009-12-15
EP1956015B2 (en) 2018-11-14
EP1020454A4 (en) 2002-05-15
NO321308B1 (no) 2006-04-24
TR200000458T1 (tr) 2000-10-23
DK1956014T3 (en) 2019-04-15
BE2010C024I2 (en) 2018-08-24
HRP20000092A2 (en) 2000-08-31
CA2301863A1 (en) 1999-12-23
ID25775A (id) 2000-11-02
EP1956015B1 (en) 2011-08-31
CN1275126A (zh) 2000-11-29
EP1956015A3 (en) 2008-09-17
CN102659712A (zh) 2012-09-12
RU2198169C3 (ru) 2017-07-20
FR10C0022I1 (pl) 2010-05-14
DK1956015T4 (en) 2019-02-11
ES2336287T5 (es) 2013-04-02
US6225474B1 (en) 2001-05-01
DK1956015T3 (da) 2011-09-26
IS9021A (is) 2013-01-25
IS5377A (is) 2000-02-17
DK1020454T3 (da) 2010-01-04
CN102020617A (zh) 2011-04-20
AU4289299A (en) 2000-01-05
TWI248439B (en) 2006-02-01
HRPK20000092B1 (hr) 2001-10-31
ES2371786T5 (es) 2019-04-22
EP1020454B1 (en) 2009-11-25
PT1956015E (pt) 2011-11-02
HUP0004325A2 (hu) 2001-10-28
DE122010000013I1 (de) 2010-07-08
PT1956014T (pt) 2019-04-24
CY2010006I2 (el) 2012-01-25
EP1956014A3 (en) 2008-08-20
BR9906539A (pt) 2000-08-15
SI1956015T2 (sl) 2018-12-31
DE69941672D1 (de) 2010-01-07
LU91682I9 (pl) 2019-01-09
HRP20000092C1 (en) 2012-04-30
SK287928B6 (sk) 2012-04-03
CY1111841T1 (el) 2015-10-07
EP1956014A2 (en) 2008-08-13
CA2301863C (en) 2009-01-27
SK2202000A3 (en) 2000-11-07
LU91682I2 (fr) 2010-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200710B1 (pl) Polimorfy kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego i sposób ich wytwarzania
JPWO1999065885A1 (ja) ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体およびその製造方法
SK14742000A3 (sk) Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy
HK1029788B (en) Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
HK1160844A (en) Polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
HK1118293B (en) Polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
MXPA00001399A (en) Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof