UA57611C2 - Поліморфні форми 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти і способи їх одержання - Google Patents
Поліморфні форми 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти і способи їх одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA57611C2 UA57611C2 UA2000031530A UA200031530A UA57611C2 UA 57611 C2 UA57611 C2 UA 57611C2 UA 2000031530 A UA2000031530 A UA 2000031530A UA 200031530 A UA200031530 A UA 200031530A UA 57611 C2 UA57611 C2 UA 57611C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- isobutyloxyphenyl
- cyano
- methyl
- thiazolecarboxylic acid
- crystal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 138
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CS1 IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 claims 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 abstract 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 3
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001768 buspirone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід забезпечує спосіб вибіркового одержання потрібної поліморфної форми 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-2-метил-5-тіазолкарбонової кислоти. Даний винахід забезпечує також спосіб одержання різних поліморфних форм 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-2-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що включає кристалізацію в умовах, з певною температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води, і поліморфні форми, одержані цим способом. Крім того, даний винахід забезпечує спосіб одержання інших поліморфних форм або аморфних сполук шляхом висушування специфічної поліморфної форми при зниженому тиску та нагріванні і поліморфні форми та аморфні сполуки, одержані цим способом.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу контролю поліморфних форм, що важливо в тому випадку, коли 2 фармацевтичну композицію, яка включає використовувану як ліки сполуку, одержують з постійними якісними характеристиками. Більш конкретно винахід стосується способу одержання поліморфної форми 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти. Ця сполука має властивість регулювати біосинтез сечової кислоти іп мімо і може застосовуватися як терапевтичний засіб при гіперурикемії.
Якщо якась сполука існує у вигляді двох або декількох форм з різною кристалічною структурою, такі форми 70 називаються поліморфними модифікаціями. Добре відомо, що при поліморфізмі поліморфні форми (кристалічні форми) відрізняються за стабільністю. Наприклад, в заявці на патент Японії Моб2-226980, що не пройшов експертизу (КОКАЇ), описано, що дві поліморфні форми гідрохлориду празозину мають різну стабільність, впливаючи тим самим на результати визначення стабільності при тривалому зберіганні. В заявці на патент
Японії Моб4-71816, що не пройшов експертизу (КОКАЇ), описано також, що з декількох поліморфних форм 12 гідрохлориду буспірону тільки одна певна форма має переваги щодо збереження специфічних фізичних властивостей при зберіганні або в умовах виробництва.
Як зазначено вище, в деяких випадках певна поліморфна форма має кращу стабільність. Відповідно у випадку, коли є велика кількість поліморфних форм, важливо розробити методи переважного одержання кожної поліморфної форми. Зокрема при одержанні фармацевтичного складу, що містить використовувану як ліки сполуку, зручно контролювати поліморфізм для того, щоб створити фармацевтичний склад, що містить тільки певну поліморфну форму з кращими властивостями.
Як описано в міжнародній заявці МО 92/09279,2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонова кислота, подана наступною формулою, має інгібуючу активність стосовно ксантиноксидази с р й о «А ун шт сна «-
Проте у згаданій вище публікації не описано поліморфізм, і, отже, кристалічна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що досліджена в цій публікації не є «7 чистою. На підставі експериментальних даних, описаних в публікації, можна тільки припустити, що вона є с етанолятом. Оцінку описаної в цій публікації активності не проводили для твердого стану речовини, і, отже, немає ніякого опису властивостей поліморфної форми. -
Поліморфізм не має значення, за винятком тих випадків, коли фізичні властивості твердої речовини ю впливають на біологічну активність, фізико-хімічні властивості або спосіб промислового виробництва речовини.
Наприклад, при застосуванні твердого препарату на тваринах суттєвим є завчасне виявлення наявності або відсутності поліморфізму і розробка методу вибіркового одержання потрібної поліморфної форми. У випадку, коли речовина зберігається протягом тривалого періоду часу, виникає питання про те, як зберегти кристалічну « 20 форму в стійкому стані. Важливо також розробити спосіб одержання кристалічної форми, який легко -о відтворюється при промисловому виробництві. с Таким чином, задача даного винаходу полягає у вирішенні згаданих вище проблем, що стосуються :з» 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти. Тобто, даний винахід забезпечує спосіб вибіркового одержання різних цільових поліморфних форм після підтвердження їхньої наявності. 415 Автори провели інтенсивні дослідження і встановили, що для сл 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти існують щонайменше шість поліморфних форм, включаючи аморфну сполуку і сольват. Було встановлено, що сольват включає два представника -і (метанолят і гідрат). Також було виявлено, що, за винятком аморфної сполуки, усі поліморфні форми о демонструють відмітні рентгенограми дифракційних смуг на порошку. Кожна поліморфна форма має певне 5р Значення кута відбиття 26. Навіть у тому випадку, коли одночасно присутні дві або декілька поліморфних форм, - їх вміст, що складає приблизно 0,596, може бути визначений за допомогою рентгеноструктурного аналізу на щк порошку.
Кожна з поліморфних форм, включаючи аморфну сполуку, характеризується індивідуальною кривою поглинання при інфрачервоному (ІЧ) спектроскопічному аналізі. Крім того, іноді кожна поліморфна форма має різну температуру плавлення. В цьому випадку поліморфізм можна аналізувати також за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК). (Ф) Автори вивчили також спосіб одержання цих поліморфних форм і розробили методику одержання
ГІ 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в потрібній кристалічній формі.
Таким чином, даний винахід забезпечує поліморфну форму во 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (позначену тут також як кристал А), рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 26, що становить приблизно 6.62, 7.18, 12.80, 13.26, 16.48, 19.58, 21.92, 22.68, 25.84, 26.70, 29.16 і 36.70"; поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (позначену тут також як кристал Б), рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті 65 відбиття 286, що становить приблизно 6.76, 8.08, 9.74, 11.50, 12.22, 13.56, 15.76, 16.20, 17.32, 19.38, 21.14, 21.56, 23.16, 24.78, 25.14, 25.72, 26.12, 26.68, 27.68 і 29.36";
поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (позначену тут також як кристал В), рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 2о0, що становить приблизно 6.62, 10.82, 13.36, 15.52, 16.74, 17.40, 18.00, 18.70, 20.16, 20.62, 21.90, 23.50, 24.78, 25.18, 34.08, 36.72 і 38.04"; поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (позначену тут також як кристал Г), рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 29, що становить приблизно 8.32, 9.68, 12.92, 16.06, 17.34, 19.38, 21.56, 24.06, 26.00, 30.06, 33.60 і 40.34"; поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (позначену тут також як кристал Д), рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 286, що становить приблизно 6.86, 8.36, 9.60, 11.76,1 3.74, 14.60, 15.94, 16.74, 17.56, 20.00, 21.26, 23.72, 24.78, 25.14, 25.74, 26.06, 26.64, 27.92, 28.60, 29.66 і 29.98".
Згідно з даними інфрачервоного спектроскопічного аналізу кристал А має характеристичне поглинання 75 приблизно при 1678см'", яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами; кристал Б має характеристичне поглинання приблизно при 1715, 1701 і 1682см 7, яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами; кристал В має характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1219см 7, яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами; кристал Г має характеристичне поглинання приблизно при 1705см 7", яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами; і 720 кристал Д має характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1684см 7, яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами.
Тобто, даний винахід забезпечує поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (кристал А), що має характеристичне сч об поглинання приблизно при 167всм 7, яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами при інфрачервоному спектроскопічному аналізі; і) поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (кристал Б), що має характеристичне поглинання приблизно при 1715, 1701 і 1682см 7, яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами при інфрачервоному спектроскопічному аналізі; «-- поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (кристал В), що має характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1219см 7, яке може відрізнятися від поглинання іншими - поліморфними формами при інфрачервоному спектроскопічному аналізі; (Се) поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (кристал Г), що має м характеристичне поглинання приблизно при 1705см 7, яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами при інфрачервоному спектроскопічному аналізі; і Іс) поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (кристал Д), що має характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1684см', яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами при інфрачервоному спектроскопічному аналізі. «
Даний винахід забезпечує також аморфну сполуку 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, яка при інфрачервоному спектроскопічному аналізі має таку структуру смуг поглинання, як наведена на З с фіг.12. "» Крім того, даний винахід забезпечує спосіб одержання кристала А, що включає кристалізацію " 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг.1 для області І, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води; спосіб одержання кристала Г, що включає перекристалізацію о 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг.1 для області -І ІЇ, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, що складається з метанолу і води; спосіб одержання кристала Д, що включає перекристалізацію
Ме 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг.1 для області --3 20, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, що складається з метанолу і води; спосіб одержання кристала Б, що включає висушування кристала Д при пониженому тиску та нагріванні; -6ь спосіб одержання кристала В, що включає нагрівання 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, суспендованої у змішаному розчиннику, який складається з метанолу і води, за присутності незначної кількості кристала в 95 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти;
Ф! спосіб одержання кристала Д, що включає перекристалізацію 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти зі змішаного розчинника, який складається з о 2-пропанолу і води; спосіб одержання кристала Д, що включає висушування на повітрі кристала Г при атмосферному тиску; і 6о спосіб одержання аморфної сполуки, що включає висушування кристала Г при пониженому тиску та нагріванні.
Крім того, даний винахід забезпечує поліморфну форму (кристал А), отриману кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг.1 для області І, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води; бо поліморфну форму (кристал г, отриману кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг.1 для області
Ії, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води; поліморфну форму (кристал Д), отриману кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг.1 для області
І, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води; поліморфну форму (кристал Б) 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, отриману висушуванням кристала Д при пониженому тиску та нагріванні; поліморфну форму (кристал В), отриману нагріванням 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, суспендованої у змішаному розчиннику, що 7/0 бкладається з метанолу і води, за присутності незначної кількості кристала В; поліморфну форму (кристал Д), отриману кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти зі змішаного розчинника, який складається з 2-пропанолу і води; поліморфну форму (кристал Д) 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, отриману /5 висушуванням на повітрі кристала Г при атмосферному тиску; і аморфну «сполуку 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, отриману висушуванням поліморфного кристала Г при пониженому тиску та нагріванні.
Стислий опис креслень
Фіг.1 подає діаграму умов кристалізації поліморфних форм за даним винаходом зі змішаного розчинника, 2о який складається з метанолу і води.
Фіг.2 показує графічне зображення рентгенограми кристала А за даним винаходом.
Фіг.3 показує графічне зображення рентгенограми кристала Б за даним винаходом.
Фіг.4 показує графічне зображення рентгенограми кристала В за даним винаходом.
Фіг.5 показує графічне зображення рентгенограми кристала Г за даним винаходом. сч
Фіг.6 показує графічне зображення рентгенограми кристала Д за даним винаходом.
Фіг.7 показує графічне зображення кривої поглинання в ІЧ-області для кристала А за даним винаходом. і)
Фіг.8 показує графічне зображення кривої поглинання в ІЧ-області для кристала Б за даним винаходом.
Фіг.9 показує графічне зображення кривої поглинання в ІЧ-області для кристала В за даним винаходом.
Фіг.10 показує графічне зображення кривої поглинання в ІЧ-області для кристала Г за даним винаходом. «- зо Фіг.11 показує графічне зображення кривої поглинання в ІЧ-області для кристала Д за даним винаходом.
Фіг.12 показує графічне зображення кривої поглинання в ІЧ-області для аморфної сполуки за даним -- винаходом. «о
Спосіб одержання різних поліморфних форм за даним винаходом включає різні методи, типовими прикладами яких є наступні. -
Кристал А існує у вигляді метастабільної кристалічної форми і утворюється в умовах, поданих для області | ю на фіг.1 і обумовлюваних температурою та складом змішаного розчинника, що складається з метанолу і води, при використанні методу переосадження за допомогою суміші метанол-вода.
Метод переосадження за допомогою / суміші метанол-вода полягає в розчиненні 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в метанолі, що містить воду, або в « безводному метанолі при нагріванні, в повільному додаванні води при перемішуванні і початку охолодження з с після або в ході додавання води, охолодженні до заданої температури, зборі кристалів шляхом фільтрації та висушування кристалів. ;» В цей період наступні умови кристалізації є більш прийнятними для одержання тільки цільового кристала А.
Що стосується розчинника, який використовується для розчинення 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти при нагріванні, то співвідношення метанолу с і води складає від 100:0 до 80:20, переважно від 100:0 до 90:10. Температура розчинення може бути 50"С або вище, але більш прийнятною є температура кипіння суміші. Аргументом на користь цього є наступне. Якщо ш- кількість води збільшується або знижується температура розчинення, розчинність різко зменшується, і велика б кількість розчинника повинна бути використана для того, щоб розчинити задану кількість 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти при нагріванні, що не є економічним. - Кількість розчинника залежить від складу суміші, але це може бути кількість, здатна цілком розчинити її при як нагріванні. Зокрема розчинник додають в 5 - 20-кратній, переважно в 8 - 15-кратній кількості за вагою стосовно кількості 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти. Аргументом на користь цього є наступне. Якщо кількість розчинника занадто мала, хімічна чистота кристала, що утворюється, є дв недостатньою. З іншого боку, якщо кількість розчинника занадто велика, це невигідно, і регенерація очищеного продукту іноді знижується.
Ф) При перемішуванні однорідного розчину 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти ка додають воду для того, щоб викликати утворення кристала. В цьому випадку кількість води, що додається, може визначатися як кількість, після додавання якої співвідношення метанолу і води знаходиться в інтервалі від бо 79:30 до 55:45. У випадку, якщо співвідношення метанолу і води складає приблизно 70:30, кінцева температура охолодження доводиться переважно до 457"С або вище. У випадку, якщо співвідношення метанолу і води складає приблизно 60:40, кінцева температура охолодження доводиться переважно до 35"С або вище. У випадку, якщо співвідношення метанолу і води складає приблизно 55:45, кінцева температура охолодження доводиться переважно до 30"С або вище. Переважно охолодження розпочинають після того, як співвідношення 65 Метанолу і води досягає приблизно 80:20, але можна починати й відразу по закінченні додавання води.
Будь-яка кристалічна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти може використовуватися доти, доки кристал розчиняється повністю до початку додавання води.
Температура води, що додається, не є нормованою, але може контролюватися в тому випадку, якщо при масштабуванні операції очікується переміна внутрішньої температури. Температура є прийнятною в інтервалі від 5 до 95"С, але переважно від приблизно кімнатної температури до 80"С. Незначна кількість кристала А як затравка може бути суспендована у воді, що додається.
Кристал Б одержують висушуванням кристала Д при пониженому тиску та нагріванні. В цьому випадку температура нагрівання складає звичайно 50"С або вище, переважно від 657С до 100"С. При занадто низькій температурі звільнення від кристалізаційної води, що непридатна для практичного використання, забирає багато /о часу. З іншого боку, якщо температура занадто висока, то розклад цільової речовини може призвести до зниження її хімічної чистоти. Ступінь розрідження встановлюється відповідно до температури нагрівання, але звичайно вона складає 25мм рт. ст. або менше, переважно кілька мм рт. ст. або менше.
Кристал В одержують шляхом поліморфного переходу, опосередкованого розчинником. Переважно використовуваним розчинником є такий розчинник, в якому 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонова кислота є важкорозчинною. Співвідношення метанолу і води складає від 80:20 до 50:50, переважно від 70:30 до 60:40. Надлишок кристала суспендують у такому розчиннику і додають незначну кількість кристала В з наступним нагріванням при перемішуванні. Кількість доданого кристала В і температура нагрівання впливають на час закінчення перетворення в кристал В. Загалом кількість кристала в складає переважно 290 вагових або менше стосовно кількості 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, яку перетворюють в кристал В, і звичайно 1956 ваговий або менше. Кристалічна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, яка повинна бути перетворена в кристал В, не чинить впливу на результати перетворення. Температура нагрівання впливає на час, необхідний для завершення перетворення, але не є критичною, оскільки перетворення відбувається повністю. Температура нагрівання загалом складає 50"С або вище, звичайно 607 сч ов або вище.
Кристал Г являє собою метанолят і утворюється шляхом висушування вологого продукту, отриманого і) перекристалізацією з метанолу або суміші метанолу і води, при низькій температурі і пониженому тиску. Якщо цей вологий продукт сушити на повітрі при кімнатній температурі при атмосферному тиску, утворюється кристал
Д. З іншого боку, якщо вологий продукт сушити при високій температурі і пониженому тиску, утворюється «- зо аморфна сполука. Що стосується умов сушіння для одержання кристала Г, то температура складає, як правило, 35"С або нижче, переважно 25"С або нижче. Якщо вологий продукт сушать при кімнатній температурі і (7 пониженому тиску з метою одержання аморфної сполуки, то температура нагрівання складає, як правило, 507С Ге або вище, переважно від 657С до 100"С. Якщо температура дуже низька, потрібен тривалий час, щоб позбутися метанолу, який непридатний для практичного застосування. З іншого боку, якщо температура занадто висока, то - зв розклад цільової речовини може призвести до зниження Її хімічної чистоти. Ступінь розрідження встановлюється ю відповідно до температури нагрівання, але звичайно він складає 25мм рт. ст. або менше, переважно кілька мм рт. ст. або менше. Інший спосіб одержання описаного вище вологого продукту включає метод переосадження сумішшю метанол-вода з метою одержання кристала А, при якому додавання води закінчується, коли співвідношення метанолу і води досягає 70:30, при цьому суміш охолоджують і перемішують протягом тривалого « періоду часу. В цьому випадку температура при перемішуванні протягом тривалого періоду часу змінюється в в с залежності від кількості метанолу, однак цільовий вологий продукт може бути отриманий при підтримуваній . температурі З0"С або нижче, якщо співвідношення метанолу і води складає 70:30. и?» Кристал Д являє собою гідрат і утворюється шляхом кристалізації натрієвої солі, отриманої з 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, або висушуванням вологого продукту, отриманого шляхом перекристалізації із суміші розчинників 2-пропанол-вода, при низькій температурі і с пониженому тиску, або висушуванням вологого продукту на повітрі при атмосферному тиску. Раніше було описано, що кристал Б утворюється, якщо отриманий вологий продукт сушити при пониженому тиску та - нагріванні. Співвідношення 2-пропанолу і води складає від приблизно 90:10 до 50:50. Проте, якщо кількість
Ге» води збільшується, розчинність різко знижується і, отже, необхідно належним чином добирати кількість води.
Кількість змішаного розчинника, що складається з 2-пропанолу і води, не є суттєвим чинником, однак змішаний - розчинник використовують в кількості від 5 до 20-кратної, переважно 8 - 15-кратну кількість за вагою стосовно як кількості 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти. Кристал Д також утворюється при висушуванні на повітрі вологого продукту, який одержують описаним вище методом, при кімнатній температурі та атмосферному тиску. 5Б З іншого боку, аморфна сполука може бути отримана шляхом висушування кристала Г при пониженому тиску та нагріванні. В цьому випадку температура нагрівання складає звичайно 50"С або вище, переважно від 657С до
Ф) 10070. Якщо температура дуже низька, потрібен тривалий час, щоб позбутися метанолу, який непридатний для ка практичного застосування. З іншого боку, слід уникати високої температури для того, щоб запобігти зниженню хімічної чистоти, що викликається розкладом цільової речовини. Ступінь розрідження встановлюється відповідно бор до температури нагрівання, але звичайно він складає 25мм рт. ст. або менше, переважно кілька мм рт. ст. або менше.
Кожна з цих різних поліморфних форм за даним винаходом має характеристики для промислового виробництва і фізико-хімічні характеристики для одержання оригінальних лікарських препаратів, такі, як описано нижче. 65 Кристал А існує у вигляді метастабільного кристала в межах нормального операційного діапазону в області
І. Ця кристалічна форма зберігається протягом тривалого періоду часу при нормальних умовах зберігання
(наприклад, при відносній вологості 75905, температурі 257 і т. д.) і є хімічно стійкою.
Кристал В існує у вигляді стабільного кристала в межах нормального операційного діапазону в області І.
Однак опосередкований розчинником поліморфний перехід у цю кристалічну форму звичайно займає кілька днів,
Що ускладнює відтворюваність способу одержання кристала В в умовах промислового виробництва. Тому було необхідно, щоб поліморфний перехід закінчувався протягом короткого періоду часу за допомогою певного способу прискорення цього перетворення. Для прискорення переходу проводили стадію додавання кристала В як затравку на етапі суспендування кристала, при цьому знову було потрібне нагрівання. Ця кристалічна форма зберігається протягом тривалого періоду часу при нормальних умовах зберігання (наприклад, при відносній 7/0 вологості 7595, температурі 2572 і т. д.) і є хімічно стійкою.
Кристал Д втрачає кристалізаційну воду в ході стадії висушування при пониженому тиску та нагріванні, перетворюючись таким чином у кристал Б. Ця кристалічна форма зберігається протягом тривалого періоду часу при нормальних умовах зберігання (наприклад, при відносній вологості 7595, температурі 25"С і т.д) ії є хімічно стійкою.
Кристал Б абсорбує воду, перетворюючись таким чином у кристал Д в тому випадку, якщо кристал Б зберігається при нормальних умовах зберігання, (наприклад, при відносній вологості 7595, температурі 25"7С і т. д.). Тобто, кристал Д може бути отриманий, якщо тільки допустити зберігання кристала Б в умовах нормальної вологості, і є важливою кристалічною формою в тому розумінні, що з нього можуть бути вибірково отримані різні кристалічні форми.
Таким же способом, як у випадку кристала Б, кристал Г перетворюється у кристал Д, якщо тільки допустити зберігання кристала Б в умовах нормальної вологості, і є важливою кристалічною формою в тому розумінні, що з нього можуть бути вибірково отримані різні кристалічні форми. Кристал Г є єдиною проміжною формою, з якої шляхом висушування при пониженому тиску та нагріванні може бути отримана аморфна сполука.
Як зазначено вище, будь-яка кристалічна форма є придатною, але кристали А, В і Д корисні з погляду сч збереження кристалічної форми при зберіганні протягом тривалого періоду часу. Серед них кристал А є більш о прийнятним щодо переваг при промисловому одержанні.
Наступні приклади докладно ілюструють даний винахід, проте вони не обмежують галузь застосування даного винаходу.
Приклад 1 «- зо Одержання кристала А 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти
До 10г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти додавали 114мл метанолу, і /ї7 сполуку розчиняли при нагріванні до 65"С при перемішуванні. До отриманого розчину додавали протягом 1 Ге години 20мг кристала А 2-(3-ціан 4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в 114мл води. Потім розчин охолоджували до 357"С. Кристали відокремлювали фільтруванням і сушили при 807"С при пониженому -
Зз5 тиску 2мм рт. ст. протягом 4 годин. За даними РСА та ІЧ-спектроскопії отримана кристалічна речовина була ю кристалом А.
Приклад 2
Одержання кристала В 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти «
До 10г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти додавали 100мл суміші метанолу і води у співвідношенні 70:30, потім нагрівали до 65"С при перемішуванні. До отриманого розчину додавали 20мг й с кристала В 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти. Кристали, що утворилися, ц збирали і перемішували до перетворення у кристал В, що підтверджували за допомогою ІЧ-спектроскопії. Після "» охолодження кристали відокремлювали фільтруванням і сушили при 80"С при пониженому тиску 2мм рт. ст. протягом 4 годин. За даними РОСА та ІЧ-спектроскопії отримана кристалічна речовина була кристалом В.
Приклад З ос Одержання кристала Г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти
До 10г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти додавали 8Омл метанолу, потім 7 нагрівали до 657"С при перемішуванні. Кристали, що утворилися, збирали і перемішували до перетворення в
Ге») кристал В, що підтверджували за допомогою ІЧ-спектроскопії. Після охолодження кристали відокремлювали фільтруванням і сушили при 2573 при пониженому тиску 2мм рт. ст. протягом 4 годин. За даними РСА та - ІЧ-спектроскопії отримана кристалічна речовина була кристалом Г. - Приклад 4
Одержання кристала Д 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти
До 10г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти додавали 9Омл метанолу, сполуку розчиняли при нагріванні до 657С при перемішуванні. До отриманої суміші додавали 9УОмл води протягом Зосек.
Розчин охолоджували до 257"С. Кристали, що утворилися, відокремлювали фільтруванням і сушили на повітрі
Ф, протягом 2 діб. За даними РСА та ІЧ-спектроскопії отримана кристалічна речовина була кристалом Д. ко Приклад 5
Одержання кристала д 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти бо (перекристалізація із суміші 2-пропанол-вода)
До ЗОго2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти додавали ОООмл суміші 2-ізопропанолу і води у співвідношенні 50:50, потім нагрівали до 80"С при перемішуванні. Отриману суміш фільтрували в гарячому стані, знову розчиняли при нагріванні і потім охолоджували до кімнатної температури.
Кристали, що випали, відокремлювали фільтруванням і сушили на повітрі на фільтрувальному папері протягом 65 ночі. За даними аналізу на вміст води за методом Карла Фішера отриманий кристал містив 2,795 вагових води.
За даними РСА та ІЧ-спектроскопії отримана кристалічна речовина була кристалом Д.
Приклад 6
Одержання кристала д 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (перекристалізація із суміші метанол-вода)
Розчиняли 33,4г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в 334мл суміші метанолу і води у співвідношенні 95:5 при нагріванні та перемішуванні. Після того, як суміш була нагріта до кипіння при зовнішній температурі 85"С, поступово додавали 119мл води. Потім додавали 150мг кристала В, суміш продовжували нагрівати при кипінні протягом 4 годин. Після охолодження продукт реакції сушили при 807С при пониженому тиску 2мм рт. ст. протягом 6 годин, одержували ЗЗг кристала Д. За даними РСА та ІЧ-спектроскопії 7/0 отримана кристалічна речовина була кристалом Д.
Приклад 7
Одержання кристала Д 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти (одержання з кристала Г)
Кристал Г, одержаний відповідно до прикладу 3, сушили на повітрі на фільтрувальному папері протягом ночі.
За даними аналізу на вміст води за методом Карла Фішера отриманий кристал містив 2,695 вагових води. За даними РОСА та ІЧ-спектроскопії отримана кристалічна речовина була кристалом Д.
Приклад 8
Одержання кристала Б 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти
Кристал Д, одержаний відповідно до прикладу 4, сушили при 80"С при пониженому тиску 2мм рт. ст. протягом 2 діб. За даними РСА та ІЧ-спектроскопії отримана кристалічна речовина була кристалом Б.
Приклад 9
Одержання аморфної форми Д 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти
Кристал Г, одержаний відповідно до прикладу 3, сушили при 807С при пониженому тиску 2мм рт. ст. протягом 4 діб. За даними РСА та ІЧ-спектроскопії отримана кристалічна речовина була аморфною. сч
Приклад 10
Визначення стабільності і)
Визначення стабільності кристалів А, Б, В, Г і Д проводили в наступних умовах.
Умови зберігання 1: зберігали в запаяному стані при температурі 40"С і відносній щільності 7595 протягом З та 6 місяців. «- зо Умови зберігання 2: зберігали в незапаяному стані при температурі 40"С і відносній щільності 7595 протягом 1 та З місяців. --
В результаті перетворення кристалів Б і Г у кристал Д могло бути підтверджене за допомогою Ге рентгеноструктурного аналізу на порошку і аналізу методом інфрачервоної спектроскопії після тримісячного зберігання в умовах 1 та після місячного зберігання в умовах 2. Було підтверджено, що після перетворення ї-
Зв Кристал Д зберігає кристалічну форму після шести місяців зберігання в умовах 1 та після трьох місяців ю зберігання в умовах 2.
З іншого боку, перетворення кристалів А, В і Д в інші поліморфні форми не могло бути підтверджене після шести місяців зберігання в умовах зберігання 1 та після трьох місяців - зберігання в умовах 2.
В ході всього періоду тестування не було встановлено ніяких змін в загальній кількості домішок у кожній « поліморфній формі порівняно з тим, що спостерігалася до початку тестування. з с з»
Claims (1)
- Формула винаходу1. Поліморфна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, рентгенограма сл дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 2 0, що становить приблизно 6.62, 7.18, 12.80, 13.26, 16.48, 19.58, 21.92, 22.68, 25.84, 26.70, 29.16 і 36.70".- 2. Поліморфна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, рентгенограма б дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 2 6, що становить ор приблизно 6.76, 8.08, 9.74, 11.50, 12.22, 13.56, 15.76, 16.20, 17.32, 19.38, 21.14, 21.56, 23.16, 24.78, - 25.14, 25.72, 26.12, 26.68, 27.68 і 29.36". - М З. Поліморфна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 2 0, що становить приблизно 6.62, 10.82, 13.36, 15.52, 16.74, 17.40, 18.00, 18.70, 20.16, 20.62, 21.90, 23.50, 24.78, 25.18,34.08, 36.72 і 38.04".4. Поліморфна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, рентгенограма Ф, дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 2 0, що становить іме) приблизно 8.32, 9.68, 12.92, 16.06, 17.34, 19.38, 21.56, 24.06, 26.00, 30.06, 33.60 і 40.34".5. Поліморфна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, рентгенограма 60 дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 2 6, що становить приблизно 6.86, 8.36, 9.60, 11.76, 13.74, 14.60, 15.94, 16.74, 17.56, 20.00, 21.26, 23.72, 24.78, 25.14,25.74, 26.06, 26.64, 27.92, 28.60, 29.66 і 29.98".б. Поліморфна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що має при інфрачервоному спектрофотометричному аналізі характеристичне поглинання приблизно при 1678 см, яке б5 може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами.7. Поліморфна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що має при інфрачервоному спектрофотометричному аналізі характеристичне поглинання приблизно при 1715, 1701 і 1682 см", яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами.8. Поліморфна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що має при інфрачервоному спектрофотометричному аналізі характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1219 см", яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами.9. Поліморфна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що має при інфрачервоному спектрофотометричному аналізі характеристичне поглинання приблизно при 1705 см, яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами.10. Поліморфна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що має при інфрачервоному спектрофотометричному аналізі характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1684 см !, яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами.11. Аморфна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти.12. Поліморфна форма, одержана кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової 72 кислоти в умовах, показаних на фіг. 1 для області І, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води.13. Поліморфна форма, одержана кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг. 1 для області І, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води.14. Поліморфна форма, одержана кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг. 1 для області ЇЇ, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води.15. Поліморфна форма, одержана висушуванням кристала д 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти при пониженому тиску та нагріванні. с16. Поліморфна форма, одержана нагріванням 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової г) кислоти, суспендованої у змішаному розчиннику, який складається з метанолу і води, за присутності незначної кількості кристала В 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти.17. Поліморфна форма, одержана кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти зі змішаного розчинника, який складається з 2-пропанолу і води. -18. Поліморфна форма, одержана шляхом висушування на повітрі при атмосферному тиску кристала Г «- 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти.19. Аморфна сполука, одержана шляхом висушування кристала Г ісе) 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти при пониженому тиску та нагріванні. М20. Спосіб одержання кристала А 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що включає кристалізацію в умовах, показаних на фіг. 1 для області І, які обумовлюються температурою і складом о змішаного розчинника, що складається з метанолу і води.21. Спосіб одержання кристала Б 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що включає висушування кристала Д 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти при « пониженому тиску та нагріванні.22. Спосіб одержання кристала В 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що З с включає нагрівання 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, суспендованої у "» змішаному розчиннику, який складається з метанолу і води, за присутності незначної кількості кристала В " 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти.23. Спосіб одержання кристала Г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що включає кристалізацію в умовах, показаних на фіг. 1 для області ІІ, які обумовлюються температурою і складом о змішаного розчинника, що складається з метанолу і води. -І 24. Спосіб одержання кристала Д 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що включає кристалізацію в умовах, показаних на фіг. 1 для області ІІІ, які обумовлюються температурою і складомМе. змішаного розчинника, що складається з метанолу і води. -о 70 25. Спосіб одержання кристала Д 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що включає кристалізацію зі змішаного розчинника, який складається з 2-пропанолу і води. -6ь 26. Спосіб одержання кристала Д 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, що включає висушування на повітрі при атмосферному тиску кристала Г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти. 59 27. Спосіб одержання аморфної форми 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, ГФ) що включає висушування кристала Г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти при пониженому тиску та нагріванні. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17307998 | 1998-06-19 | ||
| PCT/JP1999/003258 WO1999065885A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57611C2 true UA57611C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=15953825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000031530A UA57611C2 (uk) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Поліморфні форми 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти і способи їх одержання |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6225474B1 (uk) |
| EP (4) | EP1956014B1 (uk) |
| JP (1) | JP3547707B2 (uk) |
| KR (1) | KR100511183B1 (uk) |
| CN (3) | CN102020617B (uk) |
| AT (2) | ATE522512T2 (uk) |
| AU (1) | AU748026B2 (uk) |
| BE (1) | BE2010C024I2 (uk) |
| BG (1) | BG64734B1 (uk) |
| BR (1) | BR9906539A (uk) |
| CA (2) | CA2566652C (uk) |
| CY (3) | CY1109720T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ298170B6 (uk) |
| DE (2) | DE122010000013I1 (uk) |
| DK (3) | DK1020454T4 (uk) |
| ES (3) | ES2371786T5 (uk) |
| FR (1) | FR10C0022I2 (uk) |
| GT (1) | GT199900216A (uk) |
| HK (2) | HK1029788A1 (uk) |
| HR (2) | HRP20000092C1 (uk) |
| HU (2) | HU230799B1 (uk) |
| ID (1) | ID25775A (uk) |
| IL (1) | IL134594A (uk) |
| IN (1) | IN191537B (uk) |
| IS (4) | IS9020A (uk) |
| LT (1) | LT1956014T (uk) |
| LU (1) | LU91682I2 (uk) |
| NO (1) | NO321308B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ503326A (uk) |
| PL (1) | PL200710B1 (uk) |
| PT (3) | PT1956015E (uk) |
| RU (1) | RU2198169C3 (uk) |
| SI (3) | SI1956015T2 (uk) |
| SK (2) | SK287928B6 (uk) |
| TR (1) | TR200000458T1 (uk) |
| TW (1) | TWI248439B (uk) |
| UA (1) | UA57611C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999065885A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200000737B (uk) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200000458T1 (tr) | 1998-06-19 | 2000-10-23 | Teijin Limited | 2-(3-siyano-4-izobütiloksifenil)-4-Metil-5-tiazolkarboksilik asit ve bunun üretilmesi için yöntem. |
| EP1406880A1 (en) * | 2001-07-10 | 2004-04-14 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Crystalline thiazine oxazolidinones |
| EP3168218B1 (en) * | 2001-08-15 | 2018-11-14 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | A crystal comprising an l-malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide for use as a medicament |
| EP2272501B1 (en) * | 2002-01-09 | 2013-03-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4-((4-chloro-2-hydroxybenzoyl) amino) butanoate |
| JP2003261548A (ja) * | 2002-03-07 | 2003-09-19 | Teijin Ltd | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| AU2003220909B2 (en) * | 2002-03-28 | 2008-09-18 | Teijin Limited | Solid preparation containing single crystal form |
| US8841333B2 (en) * | 2005-05-09 | 2014-09-23 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for treating nephrolithiasis |
| CN100430055C (zh) * | 2005-11-11 | 2008-11-05 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法 |
| JP5193863B2 (ja) * | 2006-06-23 | 2013-05-08 | 帝人ファーマ株式会社 | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| CN101812035B (zh) * | 2006-09-07 | 2012-03-21 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
| CN101139325B (zh) * | 2006-09-07 | 2010-05-12 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
| KR20160031040A (ko) * | 2006-11-13 | 2016-03-21 | 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 | 크산틴 옥시도리덕타아제 억제제를 사용하여 신장 기능을 보존하는 방법 |
| US20090124623A1 (en) * | 2006-11-13 | 2009-05-14 | Christopher Lademacher | Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
| CN102093309B (zh) * | 2006-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN1970547B (zh) * | 2006-12-07 | 2011-04-06 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN102093308B (zh) * | 2006-12-07 | 2012-08-29 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CA2675443A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for preventing or reducing the number of gout flares using xanthine oxidoreductase inhibitors and anti-inflammatory agents |
| CN101412700B (zh) * | 2007-10-19 | 2011-06-08 | 上海医药工业研究院 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN101386605B (zh) * | 2008-10-23 | 2010-09-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 非布司他新型晶体及其制备方法 |
| CN101759656B (zh) * | 2008-12-12 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他新晶型及其制备方法 |
| CN101768150B (zh) * | 2009-01-05 | 2014-08-06 | 常州市第四制药厂有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
| US20100311756A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-12-09 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof |
| CN101891702B (zh) * | 2009-05-22 | 2012-07-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用 |
| JP5215505B2 (ja) | 2009-06-10 | 2013-06-19 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | フェブキソスタットの結晶形 |
| EP2455372B1 (en) | 2009-07-15 | 2017-10-11 | Teijin Pharma Limited | Process for producing crystals of polymorphic 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid by poor-solvent addition method |
| JP5519201B2 (ja) * | 2009-07-15 | 2014-06-11 | 光孝 北村 | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| CN103936689B (zh) * | 2009-07-17 | 2016-08-17 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
| WO2011080651A2 (en) | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of febuxostat |
| EP2536699A2 (en) | 2010-02-19 | 2012-12-26 | Cadila Healthcare Limited | Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof |
| EP2542540A1 (en) | 2010-03-04 | 2013-01-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid |
| WO2011134101A1 (zh) * | 2010-04-27 | 2011-11-03 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法 |
| CN101824005B (zh) * | 2010-04-27 | 2012-06-27 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的晶型q及其制备方法 |
| WO2011139886A2 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of febuxostat |
| IT1400609B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-06-14 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso. |
| IT1400310B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso. |
| IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
| IT1400311B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso. |
| ES2553584T3 (es) | 2010-06-25 | 2015-12-10 | Sandoz Ag | Polimorfos de Febuxostat |
| TW201217347A (en) * | 2010-07-13 | 2012-05-01 | Interquim Sa | Process for preparing the crystalline form a of febuxostat |
| WO2012020272A2 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient |
| RU2013109380A (ru) | 2010-09-10 | 2014-10-20 | Такеда Фармасьютикалс Ю.С.А.,Инк. | Способ сопутствующей терапии с применением теофиллина и фебуксостата |
| US20130190368A1 (en) * | 2010-09-24 | 2013-07-25 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of febuxostat |
| CN102442971B (zh) * | 2010-10-13 | 2014-06-18 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| WO2012048861A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Gador S.A. | A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof |
| CN103200821A (zh) * | 2010-10-28 | 2013-07-10 | Mapi医药公司 | 非布索坦的多晶型物 |
| TWI590821B (zh) * | 2011-01-18 | 2017-07-11 | 輝瑞有限公司 | 固體分子分散液 |
| CN102127033A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-07-20 | 北京虹湾医药技术有限公司 | 非布索坦晶型及其工业化制备方法 |
| EP2502920A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-09-26 | Sandoz Ag | Crystallization process of Febuxostat from A |
| WO2012131590A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Sandoz Ag | An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof |
| AU2012241378A1 (en) | 2011-04-15 | 2013-10-31 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Febuxostat solid dispersion |
| WO2012153313A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
| WO2012168948A2 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Hetero Research Foundation | Process for febuxostat |
| WO2012172461A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of febuxostat |
| CN104114545B (zh) | 2011-11-15 | 2018-06-01 | 迈兰实验室有限公司 | 用于制备非布索坦多晶型物的方法 |
| WO2013088449A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Natco Pharma Limited | Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof |
| EP2925306A1 (en) | 2012-07-12 | 2015-10-07 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
| EP2692342A1 (en) | 2012-07-30 | 2014-02-05 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets |
| WO2014057461A1 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat |
| CN103936688A (zh) * | 2013-01-21 | 2014-07-23 | 上海华拓医药科技发展股份有限公司 | 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法 |
| SI2980085T1 (en) * | 2013-03-29 | 2018-08-31 | Teijin Pharma Limited | Derivate pyrazole |
| CN103396378B (zh) * | 2013-07-29 | 2015-06-10 | 杭州朱养心药业有限公司 | 非布司他结晶 |
| CN103588724B (zh) * | 2013-09-10 | 2015-05-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种非布司他晶型a及其制备方法 |
| WO2015063561A1 (ja) * | 2013-10-22 | 2015-05-07 | 日本ケミファ株式会社 | 2—[3—シアノ—4—（2—メチルプロポキシ）フェニル]—4—メチルチアゾ一ル—5—力ルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤 |
| EP2881116A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Febuxostat composition |
| EP2902016A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-05 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Febuxostat tablet |
| CN103739568B (zh) * | 2014-02-07 | 2015-09-16 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法 |
| JP6279085B2 (ja) | 2014-07-30 | 2018-02-14 | 帝人ファーマ株式会社 | アゾールベンゼン誘導体およびその結晶 |
| EP3002006A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-06 | Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. | Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A |
| CZ27857U1 (cs) | 2014-12-12 | 2015-02-23 | Zentiva, K.S. | Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu |
| JP2016150917A (ja) * | 2015-02-17 | 2016-08-22 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの結晶の製造方法 |
| WO2016171254A1 (ja) * | 2015-04-22 | 2016-10-27 | 日本ケミファ株式会社 | ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用 |
| EP3153158A1 (de) | 2015-10-09 | 2017-04-12 | Stada Arzneimittel Ag | Orale febuxostat-tablette |
| CN107540630A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 康普药业股份有限公司 | 一种非布司他化合物及制备方法 |
| GR1009119B (el) | 2016-06-30 | 2017-09-18 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| KR20180013563A (ko) * | 2016-07-29 | 2018-02-07 | 한미정밀화학주식회사 | 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법 |
| CN106565627B (zh) * | 2016-10-10 | 2020-01-10 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种非布司他药用晶型的制备方法 |
| GR1009659B (el) | 2018-09-07 | 2019-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN113166017B (zh) * | 2018-09-28 | 2024-03-29 | 株式会社钟化 | 稳定性优异的还原型辅酶q10结晶的制造方法 |
| CN112390766B (zh) * | 2019-08-13 | 2022-09-06 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种非布司他a晶型的制备方法 |
| CN111004191A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-04-14 | 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 | 一种大粒径非布司他a晶的制备方法 |
| JP7506475B2 (ja) * | 2019-12-26 | 2024-06-26 | 東和薬品株式会社 | フェブキソスタット製剤 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8506572D0 (en) † | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Appointrose Ltd | Fire-resistant enclosures |
| DE3683760D1 (de) | 1986-03-21 | 1992-03-12 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2-furoyl-(2-piperazin)-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung. |
| US5015646A (en) | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| DE122008000051I1 (de) * | 1990-11-30 | 2009-02-05 | Teijin Ltd | 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel |
| JP2706037B2 (ja) * | 1993-04-13 | 1998-01-28 | 帝人株式会社 | シアノ化合物およびその製造方法 |
| JP3202607B2 (ja) * | 1996-08-01 | 2001-08-27 | 帝人株式会社 | ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法 |
| TR200000458T1 (tr) | 1998-06-19 | 2000-10-23 | Teijin Limited | 2-(3-siyano-4-izobütiloksifenil)-4-Metil-5-tiazolkarboksilik asit ve bunun üretilmesi için yöntem. |
| AU2003220909B2 (en) | 2002-03-28 | 2008-09-18 | Teijin Limited | Solid preparation containing single crystal form |
-
1999
- 1999-06-18 TR TR2000/00458T patent/TR200000458T1/xx unknown
- 1999-06-18 ES ES08005934T patent/ES2371786T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 CA CA002566652A patent/CA2566652C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 JP JP2000554711A patent/JP3547707B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 SI SI9931060T patent/SI1956015T2/sl unknown
- 1999-06-18 SK SK220-2000A patent/SK287928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 NZ NZ503326A patent/NZ503326A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 CA CA002301863A patent/CA2301863C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 WO PCT/JP1999/003258 patent/WO1999065885A1/ja active Application Filing
- 1999-06-18 DK DK99957054.2T patent/DK1020454T4/da active
- 1999-06-18 UA UA2000031530A patent/UA57611C2/uk unknown
- 1999-06-18 EP EP08005933.0A patent/EP1956014B1/en not_active Revoked
- 1999-06-18 CN CN201010562692.0A patent/CN102020617B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 LT LTEP08005933.0T patent/LT1956014T/lt unknown
- 1999-06-18 KR KR10-2000-7001678A patent/KR100511183B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-06-18 DE DE122010000013C patent/DE122010000013I1/de active Pending
- 1999-06-18 CZ CZ20000582A patent/CZ298170B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 ID IDW20000302D patent/ID25775A/id unknown
- 1999-06-18 DE DE69941672T patent/DE69941672D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 PL PL338780A patent/PL200710B1/pl unknown
- 1999-06-18 HU HU1300546A patent/HU230799B1/hu unknown
- 1999-06-18 BR BR9906539-8A patent/BR9906539A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 CN CN2012101505038A patent/CN102659712A/zh active Pending
- 1999-06-18 RU RU2000107108A patent/RU2198169C3/ru active
- 1999-06-18 ES ES08005933T patent/ES2718467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 AU AU42892/99A patent/AU748026B2/en not_active Expired
- 1999-06-18 AT AT08005934T patent/ATE522512T2/de active
- 1999-06-18 CN CN99801366A patent/CN1275126A/zh active Pending
- 1999-06-18 SI SI9931085T patent/SI1956014T1/sl unknown
- 1999-06-18 PT PT08005934T patent/PT1956015E/pt unknown
- 1999-06-18 IL IL13459499A patent/IL134594A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 ES ES99957054T patent/ES2336287T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 EP EP10185673.0A patent/EP2404910A3/en not_active Withdrawn
- 1999-06-18 DK DK08005933.0T patent/DK1956014T3/en active
- 1999-06-18 HU HU0004325A patent/HU229405B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-06-18 SI SI9931037T patent/SI1020454T2/sl unknown
- 1999-06-18 DK DK08005934.8T patent/DK1956015T4/en active
- 1999-06-18 EP EP99957054A patent/EP1020454B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 US US09/485,861 patent/US6225474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 PT PT99957054T patent/PT1020454E/pt unknown
- 1999-06-18 AT AT99957054T patent/ATE449765T1/de active
- 1999-06-18 PT PT80059330T patent/PT1956014T/pt unknown
- 1999-06-18 EP EP08005934.8A patent/EP1956015B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 SK SK5040-2010A patent/SK287946B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 IS IS9020A patent/IS9020A/is unknown
- 1999-12-16 TW TW088122172A patent/TWI248439B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 GT GT199900216A patent/GT199900216A/es unknown
-
2000
- 2000-02-15 ZA ZA200000737A patent/ZA200000737B/xx unknown
- 2000-02-16 BG BG104159A patent/BG64734B1/bg unknown
- 2000-02-16 IN IN9MU2000 patent/IN191537B/en unknown
- 2000-02-17 IS IS5377A patent/IS2886B/is unknown
- 2000-02-17 NO NO20000789A patent/NO321308B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 HR HR20000092A patent/HRP20000092C1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 HK HK01100199.8A patent/HK1029788A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-12 HK HK08112377.0A patent/HK1118293A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-05 CY CY20101100014T patent/CY1109720T1/el unknown
- 2010-03-30 CY CY2010006C patent/CY2010006I2/el unknown
- 2010-04-12 FR FR10C0022C patent/FR10C0022I2/fr active Active
- 2010-04-22 LU LU91682C patent/LU91682I2/fr unknown
- 2010-05-12 BE BE2010C024C patent/BE2010C024I2/fr unknown
-
2011
- 2011-09-16 CY CY20111100901T patent/CY1111841T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-07 HR HRP20120217AA patent/HRP20120217B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-25 IS IS9021A patent/IS3002B/is unknown
- 2013-01-25 IS IS9022A patent/IS9022A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA57611C2 (uk) | Поліморфні форми 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти і способи їх одержання | |
| SK105599A3 (en) | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor and its form i, ii, and iii | |
| US5306715A (en) | Rifapentine hydrohalides | |
| US4438046A (en) | Quaternary ammonium salts | |
| CN110869382A (zh) | 甾体类衍生物fxr激动剂的结晶或无定型物、其制备方法和用途 | |
| CN106866519B (zh) | 一种罗氟司特晶型化合物及其制备方法 | |
| CN116354967A (zh) | 一种核苷化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| KR940005918B1 (ko) | 결정성 데옥시스퍼구알린 삼염산염 및 그의 제조방법 | |
| MXPA00001399A (en) | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof | |
| JPS61225176A (ja) | Ａ結晶形１−ベンズヒドリル−４−アリル−ピペラジン・ジヒドロクロリド及びその製造方法 |