CN116354967A - 一种核苷化合物的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(I)化合物的晶型及其制备方法和应用。具体而言，本发明提供了一种式(I)化合物的晶型，其稳定性良好，药效好，安全性优，可用于制备治疗或预防猫传腹病毒感染或冠状病毒感染导致的疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,特别涉及一种核苷化合物的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
猫冠状病毒是一种有囊膜的不分节段单股正链RNA病毒，其中猫肠道冠状病毒是最常见的猫冠状病毒，其在全世界的猫中普遍存在，携带率高达70％～80％。猫肠道冠状病毒能够通过粪口传播，其本身不是严重病原体，但大约有5％的持续感染的猫会产生高度致死性突变体猫传染性腹膜炎病毒，引起猫传染性腹膜炎。本发明的式(I)化合物经证实是有效的抗猫传染性腹膜炎的化合物，然而现有技术中并没有公开式(I)化合物的相关晶型研究，因此亟需寻求式(I)化合物适合的便于储存，产品长期稳定，生物利用度高的晶型。
发明内容
本发明目的的一个方面在于，提供一种式(I)化合物的晶型I，所述式(I)化合物结构如下所示：
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在4.0±0.2°处具有衍射峰；或者在7.0±0.2°处具有衍射峰；或者在10.5±0.2°处具有衍射峰；或者在10.7±0.2°处具有衍射峰；或者在12.0±0.2°处具有衍射峰；或者在12.2±0.2°处具有衍射峰；或者在13.8±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.4±0.2°处具有衍射峰；或者在16.1±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；或者在17.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.3±0.2°处具有衍射峰；或者在20.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在21.2±0.2°处具有衍射峰；或者在25.7±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17或18处，更优选包含其中任意6处、12处或18处。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在4.0±0.2°、7.0±0.2°、10.5±0.2°、10.7±0.2°、13.8±0.2°、14.0±0.2°处有衍射峰；
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在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型I具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其DSC图谱基本上如图2所示。
本发明目的的另一个方面在于，提供一种式(I)化合物的晶型II，所述式(I)化合物结构如前所示。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型II的X-射线粉末衍射图谱在4.0±0.2°处具有衍射峰；或者在6.9±0.2°处具有衍射峰；或者在10.6±0.2°处具有衍射峰；或者在12.0±0.2°处具有衍射峰；或者在13.9±0.2°处具有衍射峰；或者在14.4±0.2°处具有衍射峰；或者在16.1±0.2°处具有衍射峰；或者在16.5±0.2°处具有衍射峰；或者在17.5±0.2°处具有衍射峰；或者在18.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.4±0.2°处具有衍射峰；或者在25.7±0.2°处具有衍射峰；或者在26.6±0.2°处具有衍射峰；或者在27.6±0.2°处具有衍射峰；或者在28.1±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17或18处，更优选包含其中任意6处、12处或18处。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型II的X-射线粉末衍射图谱在4.0±0.2°、6.9±0.2°、10.6±0.2°、12.0±0.2°、13.9±0.2°、25.7±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型II的X-射线粉末衍射图谱在4.0±0.2°、6.9±0.2°、10.6±0.2°、12.0±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、25.7±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型II的X-射线粉末衍射图谱在4.0±0.2°、6.9±0.2°、10.6±0.2°、12.0±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、22.4±0.2°、25.7±0.2°、26.6±0.2°、27.6±0.2°、28.1±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型II具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱，其DSC图谱基本上如图4所示。
本发明目的的另一个方面在于，提供一种式(I)化合物的晶型III，所述式(I)化合物结构如前所示。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在5.1±0.2°处具有衍射峰；或者在6.5±0.2°处具有衍射峰；或者在8.8±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在11.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.8±0.2°处具有衍射峰；或者在13.9±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在15.5±0.2°处具有衍射峰；或者在16.1±0.2°处具有衍射峰；或者在16.4±0.2°处具有衍射峰；或者在17.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.4±0.2°处具有衍射峰；或者在19.7±0.2°处具有衍射峰；或者在19.9±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意6，7，8，9，10，11，12，13，14或15处，更优选包含其中任意6处、11处或15处。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在5.1±0.2°、6.5±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在5.1±0.2°、6.5±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、13.9±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.1±0.2°、17.4±0.2°、18.4±0.2°、19.9±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在5.1±0.2°、6.5±0.2°、8.8±0.2°、10.3±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、13.9±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.4±0.2°、19.7±0.2°、19.9±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型III具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱，其DSC图谱基本上如图6所示。
本发明目的的另一个方面在于，提供一种式(I)化合物的晶型IV，所述式(I)化合物结构如前所示。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型IV的X-射线粉末衍射图谱在3.9±0.2°处具有衍射峰；或者在6.8±0.2°处具有衍射峰；或者在7.0±0.2°处具有衍射峰；或者在7.8±0.2°处具有衍射峰；或者在10.4±0.2°处具有衍射峰；或者在10.7±0.2°处具有衍射峰；或者在12.0±0.2°处具有衍射峰；或者在12.3±0.2°处具有衍射峰；或者在13.6±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在15.7±0.2°处具有衍射峰；或者在16.4±0.2°处具有衍射峰；或者在19.7±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在24.0±0.2°处具有衍射峰；或者在25.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16或17处，更优选包含其中任意6处、11处或17处。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型IV的X-射线粉末衍射图谱在3.9±0.2°、6.8±0.2°、10.4±0.2°、10.7±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型IV的X-射线粉末衍射图谱在3.9±0.2°、6.8±0.2°、10.4±0.2°、10.7±0.2°、12.0±0.2°、12.3±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、19.7±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型IV的X-射线粉末衍射图谱在3.9±0.2°、6.8±0.2°、7.0±0.2°、7.8±0.2°、10.4±0.2°、10.7±0.2°、12.0±0.2°、12.3±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、20.8±0.2°、24.0±0.2°、25.8±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型IV具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图。
本发明目的的另一个方面在于，提供一种式(I)化合物的水合物的晶型V，所述式(I)化合物结构如前所示。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的水合物的晶型V的X-射线粉末衍射图谱在8.2±0.2°处具有衍射峰；或者在9.9±0.2°处具有衍射峰；或者在10.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.9±0.2°处具有衍射峰；或者在13.1±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在16.3±0.2°处具有衍射峰；或者在16.7±0.2°处具有衍射峰；或者在18.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在19.7±0.2°处具有衍射峰；或者在21.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在25.3±0.2°处具有衍射峰；或者在25.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15处，更优选包含其中任意5处、10处或15处。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的水合物的晶型V的X-射线粉末衍射图谱在8.2±0.2°、10.5±0.2°、11.9±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的水合物的晶型V的X-射线粉末衍射图谱在8.2±0.2°、10.5±0.2°、11.9±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、16.7±0.2°、18.8±0.2°、22.3±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的水合物的晶型V的X-射线粉末衍射图谱在8.2±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、11.9±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、21.1±0.2°、22.3±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的水合物的晶型V具有基本上如图8所示的X-射线粉末衍射图,其DSC图谱基本上如图9所示。
本发明目的的另一个方面在于，提供一种式(I)化合物的晶型VI，所述式(I)化合物结构如前所示。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型VI的X-射线粉末衍射图谱在6.5±0.2°处具有衍射峰；或者在8.1±0.2°处具有衍射峰；或者在9.9±0.2°处具有衍射峰；或者在10.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.9±0.2°处具有衍射峰；或者在13.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.0±0.2°处具有衍射峰；或者在20.3±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在25.3±0.2°处具有衍射峰；或者在28.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14处，更优选包含其中任意4处、9处或14处。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型VI的X-射线粉末衍射图谱在8.1±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、11.9±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型VI的X-射线粉末衍射图谱在6.5±0.2°、8.1±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、11.9±0.2°、13.0±0.2°、14.0±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型VI的X-射线粉末衍射图谱在6.5±0.2°、8.1±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、11.9±0.2°、13.0±0.2°、14.0±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、25.3±0.2°、28.4±0.2°处有衍射峰；
在某些实施方式中，所述式(I)化合物的晶型VI具有基本上如图10所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明的目的还在于提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的前述式(I)化合物或其水合物的晶型以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些实施方式中，所述药物组合物进一步包括其他治疗剂。
在某些实施方式中，所述其他治疗剂为皮质类固醇，蛋白酶抑制剂和抗炎信号转导调节剂中的一种或多种。
本发明的目的还在于提供一种前述式(I)所示化合物或其水合物的晶型，或上述药物组合物在制备治疗或预防猫传腹病毒感染、或冠状病毒感染导致的疾病的药物中的用途。
在某些实施方式中，所述猫传腹病毒感染导致的疾病为猫传染性腹膜炎。
在某些实施方式中，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
本发明的目的还在于提供一种治疗或预防猫传腹病毒感染、或冠状病毒感染所导致的疾病的方法,包括向待治疗对象施加有效量的上述化合物或其水合物的晶型或上述药物组合物的步骤。
在某些实施方式中，猫传腹病毒感染所导致的疾病为猫传染性腹膜炎。
在某些实施方式中，冠状病毒为猫冠状病毒。
在某些实施方式中，冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
在某些实施方式中，待治疗对象为人或兽类；进一步地,待治疗对象为人或猫。
经研究表明,本发明制备的式(I)所示化合物的晶型能够满足生产运输储存的药用要求,生产工艺稳定、可重复可控,能够适应于工业化生产，同时生物利用度高，药效好，安全性优。
附图说明
图1为式(I)化合物晶型I的XRPD图示。
图2为式(I)化合物晶型I的DSC图示。
图3为式(I)化合物晶型II的XRPD图示。
图4为式(I)化合物晶型II的DSC图示。
图5为式(I)化合物晶型III的XRPD图示。
图6为式(I)化合物晶型III的DSC图示。
图7为式(I)化合物晶型IV的XRPD图示。
图8为式(I)化合物晶型V的XRPD图示。
图9为式(I)化合物晶型V的DSC图示。
图10为式(I)化合物晶型VI的XRPD图示。
图11为式(I)化合物在ICR小鼠血浆中的药时曲线(IV 10mg/kg)。
图12为式(I)化合物在ICR小鼠血浆中的药时曲线(IG 25mg/kg)。
具体实施方式
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“X选自A、B、或C”，“X选自A，B，C”、“X选自A、B、或C”，“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药用盐”是指本发明化合物的盐这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性且具有应有的生物活性。
X-射线粉末衍射图谱(XRPD)是指实验观测到的衍射图或源自其的参数通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征X-射线粉末衍射图谱。本领域技术人员能够理解其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是本领域技术人员公知X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。本领域技术人员应理解XRPD合适的误差容限可以为:2θ±0.5°；2θ±0.4°；2θ±0.3°；2θ±0.2°。特别需要指出的是X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外由于样品高度等实验因素的影响会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。
“DSC”是指差示扫描量热法(DSC)实验。
“HPLC”是指高效液相色谱(HPLC)实验。
“PK”是指药物代谢动力学(PK)实验。
以下结合实施例进一步描述本发明但这些实施例并非限制着本发明的范围。
1.仪器和方法
1.1X射线粉末衍射仪(XRPD)
表1-1 XRPD测试参数
1.2热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)
表1-2 TGA和DSC测试参数
1.3核磁氢谱(1HNMR)
表1-3 1HNMR测试参数
1.4高效液相色谱(HPLC)
表1-4 HPLC方法
1.5动态水分吸附(DVS)
表1-5 DVS测试参数
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
式(I)化合物的合成(所得产品是晶型I)
将GS-441524 25g(1.0eq)加入200mL DMF中混悬，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)76.64mL(6.7eq)。后置于60℃油浴锅中加热1小时。TLC监测反应完全(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。反应结束后停止加热，减压旋蒸除去DMF，加入异丙醇50mL和甲苯150mL，打浆抽滤得到白色固体25g，收率84％。产物氢谱及LC-MS图如下：1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),8.14(s,1H),6.98(d,J＝4.5Hz,1H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),6.11(d,J＝6.4Hz,1H),5.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.91(t,J＝5.7Hz,1H),4.67(t,J＝5.7Hz,1H),4.07(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.98(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.68–3.59(m,1H),3.56–3.45(m,1H),3.24(s,3H),3.18(s,3H)。
HRMS(ESI):m/z calcd for[M+H]+:347.1462,found:347.1473。
实施例2
式(I)化合物晶型II的制备
称取约200mg式(I)化合物的晶型I，加入5mL甲苯，50℃搅拌约4天后过滤分离所得固体，滤饼室温真空干燥约16h，然后置于50℃干燥约16h，得到式(I)化合物的晶型II。经检测分析，其具有如图3所示的XRPD图，如图4所示的DSC图。
实施例3
式(I)化合物晶型III的制备
称取约30mg式(I)化合物的晶型I，加入0.7mL异丙醇，50℃搅拌约3天后离心分离所得固体，固体室温真空干燥3天，得到式(I)化合物的晶型III。经检测分析，其具有如图5所示的XRPD图，如图6所示的DSC图。
实施例4
式(I)化合物晶型IV的制备
称取约30mg式(I)化合物的晶型I，加入0.7mL乙腈，5℃搅拌约3天后离心分离得到式(I)化合物的晶型IV。经检测分析，其具有如图7所示的XRPD图。
实施例5
式(I)化合物晶型V的制备
称取约200mg式(I)化合物的晶型I，加入5mL四氢呋喃/正庚烷(1:3)，5℃搅拌约8天后过滤分离所得固体，滤饼置于50℃干燥约16h，得到式(I)化合物的晶型V。经检测分析，其具有如图8所示的XRPD图，如图9所示的DSC图。
实施例6
式(I)化合物晶型VI的制备
称取约20mg式(I)化合物的晶型I，加入1mL水于37℃搅拌24h后分离得到式(I)化合物的晶型VI。经检测分析，其具有如图10所示的XRPD图。
实施例7
混悬竞争试验
将晶型I/II/III/V分别在甲苯(25℃和50℃)和乙酸乙酯(室温和50℃)中进行混悬竞争试验。首先，过滤在对应温度和溶剂下平衡2h的悬浊液(悬浊液制备方法：在1mL溶剂中加入实施例1合成所得式(I)的化合物，置于需要的温度下搅拌，快溶清了就继续加入化合物，直到不能继续溶解，溶液即处于过饱和悬浊状态)，得到化合物在不同温度下的饱和溶液，然后加入晶型I、晶型II、晶型III和晶型V的固态物理混合物。晶型I/II/III/V的物理混合物在甲苯(室温和50℃)体系均转化为晶型II，在乙酸乙酯(室温和50℃)体系为晶型I和晶型II的混晶，表明在25℃到50℃的范围内(0水活度条件下)，晶型II和晶型I均具有一定的稳定性，晶型II具有更高的热力学稳定性。结果如表2所示。
表2混悬竞争试验结果
实施例8
水活度试验
设置水活度(aw)分别为0.248、0.4和1.0的试验，研究水活度(aw)以确认晶型I/II/III/V之间的相互转化关系。首先，过滤在室温下平衡2h的悬浊液(制备方法同实施例7)的不同含水量的Acetone/H2O混合溶剂的悬浊液，得到化合物在25℃条件下的饱和溶液，然后加入晶型I、晶型II、晶型III和晶型V的固态混合物。结果显示在25℃条件下，晶型I在0.248～0.4水活度均较为稳定。结果如表3所示。
表3水活度试验小结
实施例9
固态稳定性
对晶型I和晶型II分别在长期(25℃/60％RH)条件下放置7天、高温(60℃，RH<30％)条件下放置24h后，测试HPLC纯度及晶型变化。结果小结见表4。
HPLC：晶型I和晶型II在高温条件下放置24h纯度无明显变化。
XRPD：晶型I和晶型II在长期条件下放置7天和高温条件下放置24h晶型均无明显变化。
表4固态稳定性评估结果
实施例10
引湿性评估
评估25℃下样品随湿度变化的稳定性风险，对晶型I和晶型II进行了DVS测试，收集测试后的固体样品进行XRPD测试。结果见表5，DVS测试前后，晶型I样品未观察到晶型变化，晶型II样品部分转晶为晶型I。
表5引湿性评估结果小结
| 固体形态 | 测试后晶型 |
| 晶型I | 晶型I |
| 晶型II | 晶型I |
实施例11
平衡溶解度
对晶型I、晶型II和晶型III测试水(H2O)中平衡溶解度。试验中，将晶型I、晶型II和晶型III在对应缓冲液中配置成悬浮液(～20mg/mL)，并在37±2℃下混合。24h后对悬浮液进行取样，上清液过滤测定浓度。
结果见表6，24h内，晶型I、晶型II和晶型III在H2O的平衡溶解度分别为10.03mg/mL、9.90mg/mL和1.1mg/mL，晶型III属于在溶解度上属于微溶，而晶型I属于可溶，溶解度有显著差异。
表6平衡溶解度结果
实施例12
根据图2、图3和图6，晶型I、晶型II和晶型III的熔点如表7所示：
表7晶型的熔点结果
| 固体形态 | 熔点(℃) |
| 晶型I | 159.77 |
| 晶型II | 158.54 |
| 晶型III | 178.69 |
本发明的晶型I和II相比晶型III具有更好的稳定性结晶，但却具有较低的熔点，更好的溶解度和稳定性。“一般地说，药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性”(《现代药剂学》，平其能等编著，中国医药科技出版社，1998年10月第1版第1次印刷，第31页第3段)。
实施例13：
式(I)化合物晶型I的药代动力学实验：
动物：ICR雄性小鼠，体重20-25g，周龄6-8周。
药物信息：
| 样品名称 | 样品分组 | 含量 |
| 式(I) | 给药并检测 | 大于95％ |
药物分组：
式(I)给药表
其中静脉注射给药部位为尾静脉。
药物配制方式：
取晶型I粉末适量，根据溶媒配比先加入5％DMSO溶解至澄清，再加入5％Solutol，涡旋混匀后加入生理盐水，涡旋混匀得到澄清溶液。
备注：动物在给药前12-16h禁食，不禁水，在给药后禁食禁水，并于4h后饲喂食物与水。
采血时间点：
静脉注射：Pre-Dose、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24。
灌胃：Pre-Dose、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24。
采血时间误差允许范围：
| 时间点 | 可接受的时间范围 |
| 0.083h | ±0.25minute |
| 0.5-4h | ±0.5minute |
| 4-10h | ±1minute |
| 10-24h | ±2minute |
抗凝剂：K2-EDTA。
全血样品处理方式：
采样得到的全血样品于冰上暂存，并在1.5h内于4℃、3000rcf条件下离心10分钟后取上清液(血浆)存于-20℃冰箱。
检测方法：
仪器名称：超高效液相质谱联用仪仪器型号：XEVO TQ-S厂家：Waters
液相方法：
色谱柱：ACQUITY
BEH C18 2.1x50mm 1.7μm
流动相：0.1％甲酸水(A)-乙腈(B)流速：0.35mL/min进样量：2μL
流动相梯度：
质谱方法：
源气参数：
离子对信息：
样品配制方法：
标曲范围：(2.00、5.00、10.00、20.00、50.00、100.00、200.00、500.00、1000.00、2000.00、5000.00、10000.00)ng/mL
质控范围：(6.00、60.00、800.00、8000.00)ng/mL
空白基质：ICR雄性小鼠空白血浆
工作液配制方法：取化合物储备液用DMSO:甲醇:水＝2：2：1逐级稀释成含各化合物浓度分别为(40、100、200、400、1000、2000、4000、10000、20000、40000、100000、200000)ng/mL的标准工作液，(120、1200、16000、160000)ng/mL的质控工作液。
标准曲线和质控样本配制处理：分别取47.5μL空白基质中加入2.50μL的标准曲线工作液和质控工作液，配制为标曲和质控样本，分别加入400μL的乙腈(含内标维拉帕米2ng/mL)，涡旋振荡3min后，15000rcf，4℃离心10min，取上清液进行LC-MS/MS分析。
未知样本配制处理：取待测样品50μL，加入400μL的乙腈(含内标维拉帕米2ng/mL)，涡旋振荡3min后，15000rcf，4℃离心10min，取上清液进行LC-MS/MS分析。
实验结果如图11和图12所示。
通过计算所得被测化合物式(I)的口服生物利用度约为89％，口服生物利用度好，可用于口服制剂。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种式(I)化合物的晶型I，所述式(I)化合物结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在4.0±0.2°处具有衍射峰；或者在7.0±0.2°处具有衍射峰；或者在10.5±0.2°处具有衍射峰；或者在10.7±0.2°处具有衍射峰；或者在12.0±0.2°处具有衍射峰；或者在12.2±0.2°处具有衍射峰；或者在13.8±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.4±0.2°处具有衍射峰；或者在16.1±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；或者在17.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.3±0.2°处具有衍射峰；或者在20.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在21.2±0.2°处具有衍射峰；或者在25.7±0.2°处具有衍射峰；优选地，包含式(I)化合物的晶型I的X-射线粉末衍射图谱包含上述衍射峰中的任意6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17或18处，更优选包含其中任意6处、12处或18处。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在4.0±0.2°、7.0±0.2°、10.5±0.2°、10.7±0.2°、13.8±0.2°和14.0±0.2°处有衍射峰。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于，所述式(I)的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在4.0±0.2°、7.0±0.2°、10.5±0.2°、10.7±0.2°、12.0±0.2°、12.2±0.2°、13.8±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、17.5±0.2°、20.1±0.2°和25.7±0.2°处有衍射峰。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于，所述式(I)的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在4.0±0.2°、7.0±0.2°、10.5±0.2°、10.7±0.2°、12.0±0.2°、12.2±0.2°、13.8±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、16.1±0.2°、16.6±0.2°、17.5±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°和25.7±0.2°处有衍射峰。
6.根据权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于，所述式(I)的晶型I具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
7.根据权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于，所述式(I)的晶型I的DSC图谱基本上如图2所示。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物的晶型以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包括其他治疗剂；优选地，所述其他治疗剂为皮质类固醇，蛋白酶抑制剂和抗炎信号转导调节剂中的一种或多种。
10.权利要求1-7任一项所述式(I)所示化合物的晶型，或权利要求8-9任一项所述药物组合物在制备治疗或预防猫传腹病毒感染或冠状病毒感染导致的疾病的药物中的用途；优选地，所述猫传腹病毒感染导致的疾病为猫传染性腹膜炎。
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