CN115073391B - 一种三苯乙酸普拉克索新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ及其制备方法。该晶型具有良好的化学稳定性和晶型纯度，易于规模化制备，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种三苯乙酸普拉克索新晶型及其制备方法。
背景技术
帕金森病(PD)为神经退行性疾病，为老年人高发的神经系统疾病，常表现为静止性震颤、四肢肌肉僵硬、动作反应慢、姿势平衡障碍等特征性运动症状。随着病情的发展，不仅会加重运动功能障碍的程度,影响患者的日常活动，还会引发认知障碍、睡眠障碍以及焦虑抑郁等非异常运动症状，给患者造成了极大的心理压力，严重降低生活质量。临床对于该病的治疗尚无特效手段，主要通过药物进行对症处理。普拉克索是当前临床治疗帕金森的常用药物，其可改善站立不稳﹑行动迟缓等症状。
普拉克索是新型非麦角碱类多巴胺受体激动剂，1997年盐酸普拉克索片通过FDA批准在美国上市，2007年在中国上市，商品名为“森福罗”。普拉克索能选择性结合多巴胺D2和D3受体亚型，对早、中、晚期的帕金森病均有较好疗效且副作用较少。同时，它对多巴胺神经有较好的保护作用，能显著延缓病情的发展。
盐酸普拉克索普通速释片需每日多次服用，盐酸普拉克索缓释片将服药频次降低至一日一次，对于慢性退行性神经系统疾病而言，病人依从性差，用药及其不方便。需要将普拉克索配制在例如贮库制剂中，或者配置为注射制剂如肌内或皮下制剂，以通过维持持续和连续的药物物质浓度确保药物的一致和适当剂量、和使临床益处最大化，并改善患者的顺应性。
目前，关于普拉克索已公开披露的有普拉克索二盐酸盐及普拉克索二盐酸盐一水合物的晶型，专利WO2007054970中公开了盐酸普拉克索的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ。然而普拉克索二盐酸盐及普拉克索二盐酸盐一水合物存在稳定性差等缺点，不利于长效制剂的开发。
发明内容
本发明对普拉克索盐型进行了研究，意外发现普拉克索与三苯乙酸成盐后相对于其它酸式盐水溶性显著降低，并进一步获得了三苯乙酸普拉克索的新晶型，可以长时间维持稳定有效的血药浓度。
本发明的目的在于提供一种三苯乙酸普拉克索的化合物新晶型以及其制备方法。
本发明具体技术方案如下：
三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ，所述普拉克索昔萘酸盐结构式如下：
三苯乙酸普拉克索晶型I的X-射线粉末衍射图谱，2θ衍射角度在10.57±0.20°、18.09±0.20°、19.18±0.20°、20.53±0.20°、22.20±0.20°、24.45±0.20°、25.07±0.20°处具有特征峰。
进一步的，所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱，2θ衍射角度进一步在12.97±0.20°、15.73±0.20°、17.75±0.20°、19.73±0.20°处具有特征峰。
所述的三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ，具有如图1所示的X-射线粉末衍射峰图谱。
所述晶型Ⅰ的DSC分析在211.0℃～212.0℃具有热吸收峰。进一步的，具有如图2所示的DSC图谱。
所述的三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ，红外图谱在3283±3cm-1、3055±3cm-1、2963±3cm-1、1609±3cm-1、760±3cm-1、702±3cm-1处有红外吸收。进一步的，具有如图3所示的红外图谱特征。
本发明另一目的在于提供上述三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ的制备方法，将普拉克索溶解于乙醇水溶液，滴加三苯乙酸的四氢呋喃溶液，冷却析晶，分离晶体。
优选的，所述的乙醇水溶液中，乙醇与水的体积比为5:1～20:1，更优选为5:1。
优选的，所述的三苯乙酸四氢呋喃溶液中，四氢呋喃与三苯乙酸的比例为5～10ml:1g，更优选为5-6ml:1g。
优选的，所述乙醇水溶液与普拉克索的比例为40～60ml：1g，，更优选为40～50ml:1g。
优选的，还进一步包括将分离所得晶体加入四氢呋喃中进行浆洗，分离晶体，干燥的步骤。优选浆洗溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃与三苯乙酸普拉克索比例为5～20ml：1g。
本发明优点：
本发明所述三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ在高温、高湿、光照等条件下稳定性非常好，具有良好的化学稳定性和晶型纯度，易于规模化制备，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱。
图2为三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ的DSC图谱。
图3为三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ的红外图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式和范例性实施例对本发明作进行详细说明，但这些说明并不能理解为对本发明的任何限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换，修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。具体实施例阐述如下：
实施例1三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ的制备
将普拉克索10g(47.32mmol)置于乙醇(333ml)和水(67ml)的混合溶液中，室温搅拌溶解。滴加三苯乙酸四氢呋喃溶液(13.64g(47.32mmol)三苯乙酸溶解至104.25ml四氢呋喃中)，升温至回流，降温析出晶体。过滤收集晶体，将晶体加入5倍体积的四氢呋喃中，50℃进行浆洗，过滤，鼓风干燥，制得类白色的三苯乙酸普拉克索晶型。
实施例2三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ的制备
将普拉克索10g(47.32mmol)置于乙醇(727ml)和水(73ml)的混合溶液中，室温搅拌溶解。滴加三苯乙酸四氢呋喃溶液(13.7g(47.32mmol)三苯乙酸溶解至104.25ml四氢呋喃中)，升温至回流，降温析出晶体。过滤收集晶体，将晶体加入10倍体积的四氢呋喃中，50℃进行浆洗，过滤，鼓风干燥，制得类白色的三苯乙酸普拉克索晶型。
实施例3三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ的制备
将普拉克索10g(47.32mmol)置于乙醇(1142ml)和水(53ml)的混合溶液中，室温搅拌溶解。滴加三苯乙酸四氢呋喃溶液(13.7g(47.32mmol)三苯乙酸溶解至104.25ml四氢呋喃中)，升温至回流，降温析出晶体。过滤收集晶体，将晶体加入20倍体积的四氢呋喃中，50℃进行浆洗，过滤，鼓风干燥，制得类白色的三苯乙酸普拉克索晶型。
按照实施例1～实施例3的方法制备的三苯乙酸普拉克索的晶型，经X-射线粉末衍射测定，确定其为三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ。
1、X-射线粉末衍射试验
1)样品处理：直接称取样品作X-射线粉末衍射试验。
2)试验仪器：Empyrean X-射线衍射仪(射源CuKα，测量范围:5°-50°2θ)。
3)试验条件：CuKα辐射，管压40KV，管流40mA，2θ扫描范围5°-50°，步长0.013°。狭缝条件：发射狭缝为114°，防散射狭缝为7.5mm。
2、差热扫描量热法(DSC)试验
使用NETZSCH DSC 214Polyma分析仪，初始温度设置为25℃，终止温度设置为300℃，升温速率设置为10℃/分钟(10K/min)。
3、红外光谱测定试验
使用仪器为Nicolet iS5红外分光光度计，并使用KBr压片检测。
三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，差示扫描量热图谱如图2所示，红外光谱图如图3所示。2θ衍射角特征峰如表1所示。
表1
| 序号 | 2θ(°) | 相对强度 |
| 1 | 10.57±0.20° | 100.00 |
| 2 | 12.97±0.20° | 31.94 |
| 3 | 15.73±0.20° | 34.63 |
| 4 | 17.75±0.20° | 30.97 |
| 5 | 18.09±0.20° | 63.13 |
| 6 | 19.18±0.20° | 46.80 |
| 7 | 19.73±0.20° | 23.12 |
| 8 | 20.53±0.20° | 45.53 |
| 9 | 22.20±0.20° | 56.61 |
| 10 | 24.45±0.20° | 68.23 |
| 11 | 25.07±0.20° | 68.02 |
实施例4本发明三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ与盐酸普拉克索的溶解性比较研究
称取供试品2g，置于25±2℃的2ml水中，每隔1分钟强力振摇10秒钟，观察3分钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，补加1倍量水，重复前述操作，直至完全溶解。记录总用水量与时间。结果见表2。
表2三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ与盐酸普拉克索的溶解性比较研究
由表2可知，本发明三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ在水中极微溶解，与盐酸普拉克索相比，三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ在水中的溶解度较差。
实施例5本发明三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ与盐酸普拉克索的稳定性考察
稳定性考察条件包括：
1、热降解：取三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ约200mg，置于60℃干燥箱中放置；
2、光降解：取三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ约200mg，置于照度为4500±500lx的环境中放置；
3、高湿降解：取三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ约200mg，置于放有KNO3饱和溶液的干燥器中，室温放置。
三苯乙酸普拉克索有关物质检验方法如下：
方法依据：液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)
色谱条件：
检测器：紫外检测器。
色谱柱：XBridge C18(150×4.6mm，3.5μm)。
流动相A：磷酸盐缓冲液(取9.1g磷酸二氢钾和5.0g辛烷磺酸钠一水合物溶解至1000ml水中，用磷酸调其pH至3.0)。
流动相B：乙腈-流动相A＝300:300。
梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 60 | 40 |
| 15 | 20 | 80 |
| 15.1 | 60 | 40 |
| 25 | 60 | 40 |
流速：1.5ml/min。
柱温：40℃。
进样量：20μL。
检测波长：264nm。
溶液制备：
(1)稀释剂：乙腈:流动相A＝20:80。
(2)供试品溶液：取本品10mg，精密称定，置20ml量瓶中，加入适量稀释剂使其完全溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
稳定性考察结果见表3。
表3三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ与盐酸普拉克索的稳定性考察
*：忽略限度为0.05％。
由表3可知，盐酸普拉克索对光、高湿的稳定性较差，强光照射及高湿条件下下，产品中杂质增大。照射5天，最大单杂增大至0.12％，纯度降低0.14％；照射10天，最大单杂增大至0.28％，纯度降低0.33％；高湿5天，最大单杂增大至0.08％，纯度降低0.13％；高湿10天，最大单杂增大至0.27％，纯度降低0.31％。与盐酸普拉克索相比，三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ的稳定性较好，在加速稳定性试验下，杂质种类无明显增加，且纯度无明显降低，表明三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ显著改善了盐酸普拉克索的稳定性，
综上所述，本发明三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ能够提高盐酸普拉克索的稳定性，更加有利于产品的制剂、使用，提高了产品的安全性。
Claims (10)
1.三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ，其特征在于所述三苯乙酸普拉克索结构式如下：，所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱，2θ衍射角度在10.57±0.20 º、18.09±0.20 º、19.18±0.20 º、20.53±0.20 º、22.20±0.20 º、24.45±0.20º、25.07±0.20 º处具有特征峰。
2. 根据权利要求1所述的三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ，其特征在于所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱，2θ衍射角度进一步在12.97±0.20º、15.73±0.20 º、17.75±0.20 º、19.73±0.20º处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ，其特征在于具有如图1所示的X-射线粉末衍射峰图谱。
4.根据权利要求1-3任一项所述的三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型Ⅰ的DSC分析在211.0℃~212.0℃具有热吸收峰。
5.根据权利要求4所述的三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ，其特征在于：具有如图2所示的DSC图谱。
6.根据权利要求1-3任一项所述的三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型Ⅰ的红外图谱在3283±3cm-1、3055±3cm-1、2963±3cm-1、1609±3cm-1、760±3cm-1、702±3cm-1处有红外吸收。
7.根据权利要求6所述的三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ，其特征在于具有如图3所示的红外图谱特征。
8.根据权利要求1~7任一项所述三苯乙酸普拉克索晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a）将普拉克索溶解于乙醇水溶液，滴加三苯乙酸的四氢呋喃溶液，冷却析晶，分离晶体；
b）将分离所得晶体加入四氢呋喃中进行浆洗，分离晶体，干燥。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的乙醇水溶液中，乙醇与水的体积比为5:1~20:1。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的三苯乙酸的四氢呋喃溶液中四氢呋喃与三苯乙酸的比例为5～10ml：1g；所述乙醇水溶液与普拉克索的比例为40～60ml：1g；步骤b)中四氢呋喃与三苯乙酸普拉克索的比例为5～20ml：1g。
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Denomination of invention: A new crystal form of Pramipexole triacetate and its preparation method Effective date of registration: 20230612 Granted publication date: 20230407 Pledgee: China Postal Savings Bank Co.,Ltd. Tai'an Daiyue district sub branch Pledgor: JEWIM PHARMACEUTICAL (SHANDONG) CO.,LTD. Registration number: Y2023980043404 |