CN109970678B - 4-苯基噻唑衍生物无定形及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种4‑苯基噻唑衍生物无定形及其制备方法和用途，所述的无定形无衍射特征峰。本发明的无定形包括但不限于较高的溶解度、较好的药代动力学特性和良好的稳定性，适合制备药物制剂，并且所述无定形的制备方法简单有效，易于放大生产。

Description

4-苯基噻唑衍生物无定形及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸无定形及其制备方法和用途。

背景技术

4-苯基噻唑衍生物(也称为式I的化合物)可用于治疗慢性肝病相关的血小板减少(TLD)，化学名为：(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸，其具有如下结构：

4-苯基噻唑衍生物是血小板生成素受体激动作用药，可以调节血小板的生成，是用于治疗血小板减少症伴随血小板数量异常的血液疾病的病态的活性药物。

同一种药物的不同存在形式，使其在外观、熔点、流动性、堆密度、溶出速率及生物利用度方面存在差别，从而影响药品的质量及疗效。因此在药品研发中，有必要研究药物的不同固体存在形式。

日本公司盐野义制药株式会社的专利CN101809008A公开了式I化合物的一种晶体形式(在本文中称为晶型Y)，其是药物卢曲泊帕的有效活性成分，其劣势之一是需要患者每日服药，不利于病人。因此，需要开发一种工艺稳定性好、安全性高、具有良好成药前景的式I化合物的无定形。

发明内容

本发明的发明人意外的发现了一种4-苯基噻唑衍生物(式I的化合物)无定形，其相对于4-苯基噻唑衍生物的晶型具有更高的稳定性，更利于存储和运输保存，更利于进行制剂的工艺操作。并且本发明的无定形具有更好的分散性和溶解性，易于加工，利于4-苯基噻唑衍生物作为药品有效成分的溶出以及其生物利用度的提高，有益于降低药品的使用剂量从而减小药品的毒性。

为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：

本发明的第一方面提供一种式I所示化合物的无定形，

在本发明的实施方案中，所述的无定形的XRPD图谱上无衍射特征峰。

在本发明的实施方案中，所述的无定形具有实质上如图1所示的XRPD图谱。

在本发明的实施方案中，所述的无定形具有如图2所示的TGA图谱。

在本发明的实施方案中，所述的无定形为非水合物或非溶剂化物。

本发明的第二方面提供一种药物组合物，包含所述的无定形，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的第三方面是提供所述的无定形的制备方法，所述的无定形的制备方法包括反应结晶法和喷雾干燥法。

在本发明的实施方案中，所述的无定形的制备方法为反应结晶法，包括以下步骤：

(1)将式I所示化合物的钠盐溶解于有机混合溶剂中；所述的有机混合溶剂为酮类与醇类或四氢呋喃与醇类的混合溶剂；

(2)向步骤(1)的溶液中加入蒸馏水；接着用盐酸调节pH至1-3析晶，过滤，并用洗涤液洗涤滤饼；干燥后得到所述的无定形。

在本发明的具体实施方案中，所述的有机混合溶剂为酮类与醇类或四氢呋喃与醇类体积比为1～3:3～1的有机混合溶剂，优选为体积比为1:1的丙酮-甲醇、四氢呋喃-乙醇、丁酮-乙醇、四氢呋喃-甲醇中的一种。

在本发明的具体实施方案中，所述的洗涤液为乙醇与水的混合溶剂；优选为乙醇与水体积比为1～2:2～1的混合溶剂。

在本发明的具体实施方案中，所述有机混合溶剂与蒸馏水的体积比为1-2：2-1，优选所述有机混合溶剂与蒸馏水的体积比为1:1；洗涤液的用量为有机混合溶剂和蒸馏水总用量的1/3～1/2。

在本发明的实施方案中，所述的无定形的制备方法为喷雾干燥法，包括以下步骤：

(1)将式I所示化合物固体溶解于溶剂中得到质量百分比浓度为15～25％的溶液；所述的溶剂选自酮类或醇类；

(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥得到所述的无定形；

所述的喷雾干燥的进口温度高于步骤(1)中溶剂沸点5～10℃。

在本发明的具体实施方案中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、水、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种。

本发明的第四方面提供所述的无定形或药物组合物在制备用于治疗慢性肝病相关血小板减少的药物中的用途。

本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：

本发明的无定形包括但不限于较高的溶解度、较好的药代动力学特性和良好的稳定性，适合制备药物制剂，并且所述无定形的制备方法简单有效，易于放大生产。

本发明的无定形具有良好的热稳定性，无定形在60℃高温下放置10天、90℃真空干燥6h或130℃真空干燥6h，纯度、颜色基本无变化；其XRPD图谱无衍射特征峰，仍为无定形。

本发明的无定形具有良好的高湿稳定性，无定形在25℃、RH75％和RH92.5％的高湿条件下放置10天，纯度、颜色基本上无变化；其XRPD图谱无衍射特征峰，仍为无定形。

本发明的无定形具有良好的光稳定性，无定形在光照强度为4500勒克斯(Lx)的条件下放置10天，纯度、颜色基本上无变化；其XRPD图谱无衍射特征峰，仍为无定形。

本发明的方法适合和便于大量制备，本发明的无定形的纯度高于99.0％，用本发明的无定形得到的制剂可减少刺激性并提高吸收，使得代谢速度方面的问题得以解决，毒性得以显著降低，安全性得以提高，有效地保证了制剂的质量和效能。

附图说明

图1为本发明实施例1制备得到的无定形的XRPD(X射线粉末衍射)图谱；

图2为本发明实施例1制备得到的无定形的TGA图谱；

图3为式I化合物无定形的DVS动态吸附曲线；

图4为式I化合物无定形经吸脱附试验后的固体的XRPD(X射线粉末衍射)图谱。

具体实施方式

以下对本发明进一步解释说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本发明。

一般定义及术语

除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若与公知含义不一致的，则以本发明提供的定义为准。

本发明中所用术语“无定形”是指所述物质，组分或产品实质上不为晶体，可经X射线衍射分析确定。具体的，“无定形”描述的是无序形态的固体，例如所述固体缺乏晶体所具有的长程和短程的有序性。在本发明的一些实施方案中，无定形可以是物理和/或化学纯的，化合物的无定形为约99.9％，约99.8％，约99.2％，约99.0％，约98.0％或约97.0％的物理和/或化学纯。在本发明的某些实施方案中，本发明的式I化合物经X射线衍射不含有其他晶型。

在本发明中所用术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。

应理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的XRPD(X射线粉末衍射)的图谱和峰值。不同晶型的图谱、峰值和各衍射峰的相对强度将受化合物纯度、样品的前处理、扫描速度、粒径和测试设备的校验和维修等因素的影响，所提供的数值不能作为绝对值。在本发明中，各晶型X射线粉末衍射图谱中吸收峰的位置可以在本发明公开的具体数值±0.2°(2θ)的范围内，例如在±0.1°(2θ)的范围内，无定形的X射线粉末衍射图谱中无明显的衍射特征峰。

本发明所用术语“实质上如图1所示”是指某一XRPD图谱可能与图1并不完全相同，但当本领域技术人员能够判断所述不同是由仪器误差所引起的，可以认为该XRPD图谱与本发明的图1实质上相同。

在本发明所用术语“室温”也称常温或一般温度，一般指室内温度或环境温度，最适宜温度冬季16～18℃，夏季24～35℃。通常将室温定义为20±2℃、23±2℃、25±2℃，例如25℃。

在本发明所用术语“醇类”优选意指为具有1-10个碳原子的醇，其包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。

在本发明中所用术语“酮类”优选具有3-6个碳原子的酮，其包括但不限于丙酮、甲乙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、环已酮。

在本发明中所用术语“式I所示化合物的钠盐”是指式I所示化合物的钠盐的固体形式，可以为晶体或无定形形式。在本发明的实施例中，“式I所示化合物的钠盐”是(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-(4-(3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2甲基丙烯酸乙酯在氢氧化钠水溶液中室温反应后，过滤，干燥后获得的。上述的(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-(4-(3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2甲基丙烯酸乙酯可参照CN 101809008A实施例4的制备方法获得。

在本发明中所用术语“式I所示化合物固体”是指式I所示化合物的固体形式，可以为晶体。例如CN 101809008A、CN103396313A等公开的晶型。在发明的实施例中，“式I所示化合物固体”是指参照CN 101809008A实施例4的制备方法获得。

药物组合物和给药

如本文中所使用的术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险相比相应的其它问题或并发症。

在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如大豆油、花生油、矿物油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括葡萄糖、淀粉、乳糖、明胶、麦芽糖、蔗糖、白垩、硅胶、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钠、滑石、氯化钠、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、糖精钠、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。

本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、动脉内、皮下、静脉内、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、经鼻、含服、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。

对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、水性混悬剂、注射剂、酏剂、糖浆剂。

本发明所述的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。

可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。

所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。

除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。

如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如两栖动物、爬行动物、鸟类)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如犬、猫、绵羊、奶牛、猪等)。

无定形及其制备方法

式I化合物(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸无定形及其制备方法

在本发明的实施方案中，式I化合物的无定形，其XRPD图谱上无衍射特征峰。

在本发明的实施方案中，式I化合物的无定形，其XRPD图谱上无衍射峰。

在本发明的实施方案中，式I化合物的无定形，其具有实质上如图1所示的XRPD图谱。

在本发明的实施方案中，式I化合物的无定形，其具有如图2所示的TGA图谱。

在本发明的实施方案中，式I化合物的无定形为非水合物或非溶剂化物。

在本发明的一个实施方案中，所述的无定形的制备方法为反应结晶法，包括以下步骤：

(1)将式I所示化合物的钠盐溶解于有机混合溶剂中；所述的有机混合溶剂为酮类或四氢呋喃与醇类的混合溶剂；

(2)向步骤(1)的溶液中加入蒸馏水；接着用盐酸调节pH至1-3析晶，过滤，并用洗涤液洗涤滤饼；干燥后得到所述的无定形。

在本发明的实施方案中，步骤(1)中式I所示化合物的钠盐在室温下溶解于有机混合溶剂中。在本发明的优选实施方案中，所述的有机混合溶剂为酮类与醇类或四氢呋喃与醇类体积比为1～3:3～1的有机混合溶剂；例如，所述的有机混合溶剂为酮类与醇类体积比为1～3:3～1的有机混合溶剂，或四氢呋喃与醇类体积比为1～3:3～1的有机混合溶剂；优选为酮类与醇类或四氢呋喃与醇类体积比为1:1，更优选为体积比为1:1的丙酮-甲醇、四氢呋喃-乙醇、丁酮-乙醇、四氢呋喃-甲醇中的一种。

在本发明的优选实施方案中，所述的洗涤液为乙醇与水的混合溶剂；优选为乙醇与水体积比为1～2:2～1的混合溶剂，更优选为乙醇与水体积比为1:1的混合溶剂。

在本发明的优选实施方案中，所述有机混合溶剂与蒸馏水的体积比为1-2：2-1，优选为1:1；洗涤液的用量为有机混合溶剂和蒸馏水总用量的1/3～1/2，优选为洗涤液的用量为有机混合溶剂和蒸馏水总用量的1/2。

在本发明的实施方案中，盐酸的浓度为3mol/L。

在本发明的实施方案中，干燥为在温度20～55℃、真空度0.08MPa～0.1MPa的条件下进行2～10h。

在本发明的实施方案总，步骤(2)中用盐酸调节pH至1～3析晶，例如，调pH至1～2，2～3；优选的，调pH至1～2，更优选的，调pH至1，1.5或2。

在本发明的另一实施方案中，所述的无定形的制备方法为喷雾干燥法，包括以下步骤：

(1)将式I所示化合物固体溶解于溶剂中得到质量百分比浓度为15～25％的溶液；所述的溶剂选自酮类或醇类；

(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥得到所述的无定形；

所述的喷雾干燥的进口温度高于步骤(1)中溶剂沸点5～10℃。

在本发明的实施方案中，喷雾干燥的进口温度根据步骤(1)所选溶剂的沸点来决定，一般进口温度高于溶剂沸点的5～10℃。例如，步骤(1)中所选溶剂为甲醇，其沸点为64.7℃，则步骤(2)中喷雾干燥的进口温度为69.7～74.7℃。

在本发明的实施方案中，喷雾干燥的进口温度高于步骤(1)中溶剂沸点5～10℃，例如5～9℃，5～8℃，5～7℃，5～6℃，6～10℃，7～10℃，8～10℃，9～10℃，6～8℃。

在本发明的实施方案中，式I所示化合物固体溶解于溶剂中得到浓度为15～25％的溶液，例如得到浓度为18～25％，20～25％，22～25％，15～24％，17～24％，15～20％，15～18％，18～24％，18～20％的溶液。

在本发明的实施方案中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、水、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种。

实施例

下面通过实施例对本发明做进一步阐述，其目的仅在于更好地理解本发明的内容。

表征方法：

(1)X-射线粉末衍射仪(XRPD)

采用透射模式在PANalytacal EmpyreanX粉末衍射分析仪上采集式I化合物无定形固体形态的XRPD图谱。扫描2θ范围为3.5°～30°(Cu Kα发射器，波长为)，扫描电流为40mA，扫描电压为40KV，在室温下使用Absolute scan进行连续透射扫描，步长为0.013°，停留时间为50s。

(2)热重分析仪(TGA)

采用METTLER TOLEDO的热重分析仪器采集式I化合物无定形固体形态的TGA。测试温度范围为35℃～330℃；升温速率为10℃/min；测试过程中，以氮气为保护气，氮气保护气流量为20ml/min。

实施例1：

取式I化合物的Na盐9.3g，在50ml体积比为1:1的乙醇-四氢呋喃混合溶剂中溶清，然后向上述溶清液中加入50ml蒸馏水，之后向体系中滴加3mol/L的盐酸，调节体系pH≈1.5反应析晶，收集上述析出固体，滤饼用50ml洗涤液(洗涤液为体积比为1：1的乙醇-水)洗涤，烘干即得式I化合物的无定形固体8.2g，纯度为99.5％。

对所获得的式I化合物的无定形进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图1所示，式I的无定形的XRPD图谱上无衍射特征峰。

对所获得的式I化合物的无定形进行TGA分析，所得的TGA如图2所示，式I的无定形为非水合物/非溶剂化物。

实施例2：

取式I化合物的Na盐9.4g，在60ml体积比为1:1的甲醇-丙酮混合溶剂中溶清，然后向上述溶清液中加入60ml蒸馏水，之后向体系中滴加3mol/L的盐酸，调节体系pH≈2反应析晶，收集上述析出固体，滤饼用60ml洗涤液(洗涤液为体积比为1：1的乙醇-水)洗涤，烘干即得式I化合物的无定形固体8.5g。

所得的式I化合物的无定形固体的XRPD图谱和TGA图与实施例1中的XRPD图谱和TGA图谱基本上相同，表明得到了式I化合物的无定形。

实施例3：

取式I化合物的固体在乙醇中配置成浓度为15％的溶清液，设定喷雾干燥设备溶液进口温度为85℃，按照喷雾干燥工艺干燥即可得到上述式I的无定形固体形式。

所得的式I化合物的无定形固体的XRPD图谱和TGA图与实施例1中的XRPD图谱和TGA图谱基本上相同，表明得到了式I化合物的无定形。

试验例1：稳定性

1、热稳定性

无定形分别在60℃高温下放置10天、90℃真空干燥6h或130℃真空干燥6h，纯度、颜色基本无变化；其XRPD图谱无衍射特征峰，仍为无定形。

2、高湿稳定性

无定形分别在25℃、RH75％和25℃、RH92.5％的高湿条件下放置10天，纯度、颜色基本上无变化；其XRPD图谱无衍射特征峰，仍为无定形。

3、光稳定性

无定形在光照强度4500勒克斯(Lx)下放置10天，纯度、颜色基本上无变化；其XRPD图谱无衍射特征峰，仍为无定形。

试验例2：引湿性

采用SMS公司的动态水分吸附仪(DVS)测定式I化合物无定形固体形态的引湿性。测试方法如下：在起始温度25℃，相对湿度RH＝0的空气流下预处理600min；然后采用dm/dt模式，设置相对湿度变化梯度为10％，相对湿度变化范围为0％-90％-0％。得到如图3所示的DVS动态吸附曲线；并将吸脱附试验后的固体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图4所示，其XRPD图谱上无衍射特征峰，仍为无定形。

从图3中可知，无定形在RH 90％的条件下，质量变化率小于0.8％，根据中国药典关于引湿性的分类，本发明的无定形略有引湿性。

试验例3：药代动力学试验

通过灌胃分别给予雌雄SD大鼠式I化合物无定形和晶型Y 3mg/kg，溶媒为0.5％甲基纤维素。灌胃给药后在不同时间点经大鼠尾静脉收集血液，分离血浆，血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。

LC-MS/MS分析仪器和方法如下：液相色谱仪为日本岛津-LC-20A系统，质谱仪为SCIEX 4500三重四级杆。色谱柱为Restek C18，流动相A为0.05％甲酸水溶液，流动相B为乙腈，流速为0.6mL/min。

应用WinNonlin 6.4软件，采用非房室模型计算药代动力学参数如下表：

注：药代动力学参数经剂量归一

从上表的数据可知，本发明的无定形较晶型Y具有更高的血药浓度和暴露量，表明本发明的无定形显示出优良的暴露量和具有相对较高的生物利用度。

Claims (8)

1.一种式I所示化合物的无定形，

其特征在于所述的无定形具有实质上如图1所示的XRPD图谱；

并且，

所述无定形通过包括以下步骤的制备方法制备：

(1)将式I所示化合物的钠盐溶解于有机混合溶剂中；所述的有机混合溶剂为体积比为1:1的丙酮-甲醇、四氢呋喃-乙醇中的一种；

(2)向步骤(1)的溶液中加入蒸馏水；接着用盐酸调节pH至1～3析晶，过滤，

并用洗涤液洗涤滤饼；干燥后得到所述的无定形；

或者，所述无定形通过包括以下步骤的制备方法制备：

(1)将式I所示化合物固体溶解于溶剂中得到质量百分比浓度为15～25％的溶液；

所述的溶剂选自乙醇；

(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥得到所述的无定形；

所述的喷雾干燥的进口温度高于步骤(1)中溶剂沸点5～10℃。

2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的无定形，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

3.权利要求1所述的无定形的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将式I所示化合物的钠盐溶解于有机混合溶剂中；所述的有机混合溶剂为体积比为1:1的丙酮-甲醇、四氢呋喃-乙醇中的一种；

(2)向步骤(1)的溶液中加入蒸馏水；接着用盐酸调节pH至1～3析晶，过滤，并用洗涤液洗涤滤饼；干燥后得到所述的无定形。

4.根据权利要求3所述的无定形的制备方法，其特征在于所述的洗涤液为乙醇与水的混合溶剂。

5.根据权利要求4所述的无定形的制备方法，其特征在于所述的洗涤液为乙醇与水体积比为1～2:2～1的混合溶剂。

6.根据权利要求3-5任一项所述的无定形的制备方法，其特征在于所述有机混合溶剂与蒸馏水的体积比为1-2：2-1；洗涤液的用量为有机混合溶剂和蒸馏水总用量的1/3～1/2。

7.权利要求1所述的无定形的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将式I所示化合物固体溶解于溶剂中得到质量百分比浓度为15～25％的溶液；

所述的溶剂选自乙醇；

(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥得到所述的无定形；

所述的喷雾干燥的进口温度高于步骤(1)中溶剂沸点5～10℃。

8.权利要求1所述的无定形或权利要求2的药物组合物在制备用于治疗慢性肝病相关血小板减少的药物中的用途。