CN105992761A - 具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents

具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的化合物及其中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105992761A
CN105992761A CN201480075944.3A CN201480075944A CN105992761A CN 105992761 A CN105992761 A CN 105992761A CN 201480075944 A CN201480075944 A CN 201480075944A CN 105992761 A CN105992761 A CN 105992761A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
crystallization
preparation
compound represented
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480075944.3A
Other languages
English (en)
Inventor
福井雄树
前川雄亮
松浦孝治
栗田贵教
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of CN105992761A publication Critical patent/CN105992761A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及：化学纯度和/或光学纯度高的中间体的制备方法；化学纯度和/或光学纯度高的中间体的结晶；将二个反应连续、实质上作为一个步骤进行的中间体的制备方法；以及具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的1,3‑噻唑衍生物的制备方法。

Description

具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的化合物及其中 间体的制备方法
技术领域
本发明涉及具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的1,3-噻唑衍生物的制备方法。更详细而言，涉及作为制备中间体有用的化合物、该制备中间体化合物的结晶以及它们的制备方法等。
背景技术
血小板生成素是由332个氨基酸组成的多肽细胞因子，它经由受体刺激巨核细胞的分化、增殖来促进血小板的产生，因此期待作为针对伴有血小板减少症等的血小板数目异常的血液疾病的病态的药物。编码血小板生成素受体的基因的核苷酸序列记载于非专利文献1中。在专利文献1和专利文献2中对血小板生成素受体具有亲和性的低分子肽也是已知的，但这些肽衍生物通常不适合口服给药。
作为对血小板生成素受体具有亲和性的低分子化合物，在专利文献3和专利文献4中记载了1,4-苯并硫氮杂䓬衍生物，在专利文献5中记载了1-偶氮萘衍生物，在专利文献6～22中记载了1,3-噻唑衍生物。在专利文献23中记载了含有1,3-噻唑衍生物的药物组合物及其结晶。
在非专利文献1中记载了甲酰化反应，在非专利文献2中记载了使用N-甲酰基吗啉的甲酰化反应。
在非专利文献3和4中记载了在一个步骤中实施甲酰化反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)的合成方法，但底物和试剂不同。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特开平10-72492号公报
专利文献2：国际公开第96/40750号小册子
专利文献3：特开平11-1477号公报
专利文献4：特开平11-152276号公报
专利文献5：国际公开第00/35446号小册子
专利文献6：特开平10-287634号公报
专利文献7：国际公开第01/07423号小册子
专利文献8：国际公开第01/53267号小册子
专利文献9：国际公开第02/059099号小册子
专利文献10：国际公开第02/059100号小册子
专利文献11：国际公开第02/059100号小册子
专利文献12：国际公开第02/062775号小册子
专利文献13：国际公开第2003/062233号小册子
专利文献14：国际公开第2004/029049号小册子
专利文献15：国际公开第2005/007651号小册子
专利文献16：国际公开第2005/014561号小册子
专利文献17：特开2005-47905号公报
专利文献18：特开2006-219480号公报
专利文献19：特开2006-219481号公报
专利文献20：国际公开第2007/004038号小册子
专利文献21：国际公开第2007/036709号小册子
专利文献22：国际公开第2007/054783号小册子
专利文献23：国际公开第2009/017098号小册子
非专利文献
非专利文献1：Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America (Proc.Natl.Acad.Sci.USA), 1992年, 第89卷, 5640-5644页
非专利文献2：Journal of Organic Chemistry (J.Org.Chem.), 1984年, 第49卷,3856-3857页
非专利文献3：Journal of Organic Chemistry (J.Org.Chem.), 1992年, 第57卷,6667-6669页
非专利文献4：Synlett, 2004年, 第6卷, 1092-1094页。
发明内容
发明所要解决的课题
在专利文献8、专利文献16和专利文献23中记载了1,3-噻唑衍生物的制备方法。
在专利文献8中记载了下式：
[化学式1]
所表示的1,3-噻唑衍生物作为对血小板生成素受体具有亲和性的化合物有用。作为1,3-噻唑衍生物的制备方法，例如，在实施例1中记载了以下的式：
[化学式2]
详细而言，公开了下述的制备方法：通过霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)之后进行酰胺化反应，来合成1,3-噻唑衍生物。
在专利文献16中记载了下式：
[化学式3]
所表示的1,3-噻唑衍生物作为对血小板生成素受体具有亲和性的化合物有用。作为1,3-噻唑衍生物的制备方法，例如，在实施例80中记载了以下的式：
[化学式4]
详细而言，公开了下述的制备方法：通过霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)之后进行酰胺化反应，来合成1,3-噻唑衍生物。
在专利文献23中记载了含有下式：
[化学式5]
所表示的1,3-噻唑衍生物作为有效成分的药物组合物和其结晶，其中，该衍生物对血小板生成素受体显示亲和性。作为1,3-噻唑衍生物的制备方法，例如，在实施例4中记载了以下的式：
[化学式6]
详细而言，公开了下述的制备方法：通过形成1,3-噻唑环之后进行酰胺化反应，来合成1,3-噻唑衍生物。
上述化合物13的制备方法中，作为实施例3的第A步骤，记载了下述式：
[化学式7]
详细而言，通过霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmonsreaction)，化合物13得以制备。
进一步详细而言，记载了：上述化合物20采用与实施例3的第4步骤同样的方法而获得。在实施例3的第4步骤中，记载了对应的胺化合物，通过硅胶色谱进行纯化而获得，因此认为上述化合物20也同样地通过硅胶色谱进行纯化而获得。
记载了：上述化合物21通过上述化合物20和上述化合物13的酰胺化反应进行制备，没有记载上述化合物21作为结晶而获得。
这些专利文献中，虽然已经公开了具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的1,3-噻唑衍生物的制备方法，但为了作为药物使用或作为药物进行工业生产，仍然期待着更令人满意的制备方法的建立。
用于解决课题的手段
本发明涉及：化学纯度和/或光学纯度高的中间体的制备方法；化学纯度和/或光学纯度高的中间体的结晶；将二个反应连续、实质上作为一个步骤进行的中间体的制备方法；以及具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的1,3-噻唑衍生物的制备方法。
本发明涉及以下的项目(1)～(25D)。
(1) 式(II)所表示的化合物的结晶的制备方法，其特征在于，使式(I)所表示的化合物与硫脲进行反应，获得式(II)所表示的化合物，再将所获得的上述式(II)所表示的化合物进行结晶化，
[化学式8]
式(I)中，X1为离去基团；R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基，
[化学式9]
式(II)中，R1、R2和R3与上述同义。
(2) 上述项目(1)所述的结晶的制备方法，其特征在于，利用非极性溶剂进行结晶化。
(3) 上述项目(1)或(2)所述的结晶的制备方法，其特征在于，利用选自甲苯、二甲苯、庚烷和己烷的1种以上非极性溶剂进行结晶化。
(4) 上述项目(1)～(3)的任一项中所述的结晶的制备方法，其特征在于，利用选自甲苯或二甲苯的1种或2种溶剂和选自庚烷或己烷的1种或2种溶剂的混合溶剂进行结晶化。
(5) 上述项目(1)～(4)的任一项中所述的结晶的制备方法，其特征在于，利用甲苯和庚烷的混合溶剂进行结晶化。
(6) 上述项目(1)～(5)的任一项中所述的式(II)所表示的化合物的结晶的制备方法，其中，R1为甲氧基；R2为甲基；且R3为正己基。
(7) 上述项目(6)所述的结晶的制备方法，其特征在于，通过结晶化将式(XI)所表示的化合物的结晶的有机杂质除去至1.5重量％以下。
(8) 上述项目(6)或(7)所述的结晶的制备方法，其中，式(II)所表示的化合物的结晶的光学纯度我97％e.e.以上。
(8A) 化合物(II’)的结晶，其中，光学纯度为97％e.e.以上，
[化学式10]
。
(8B) 一种结晶，该结晶为：在化合物(II’’)所表示的光学异构体混合物的结晶中，以97％e.e.以上的光学纯度包含化合物(II’)的结晶，
[化学式11]
式(II’’)中，＊表示不对称碳原子，
[化学式12]
。
(8C) 化合物(II’)的结晶，其中，有机杂质的含量为1.5重量％以下，
[化学式13]
。
(8D) 上述项目(6)或(7)所述的结晶的制备方法，其中，式(II)所表示的化合物的结晶的光学纯度为99％e.e.以上。
(8E) 化合物(II’)的结晶，其中，光学纯度为99％e.e.以上，
[化学式14]
。
(8F) 一种结晶，该结晶为：在化合物(II’’)所表示的光学异构体混合物的结晶中，以99％e.e.以上的光学纯度包含化合物(II’)的结晶，
[化学式15]
式(II’’)中，＊表示不对称碳原子，
[化学式16]
。
(9) 式(VII)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括下述步骤：
1) 在碱的存在下，使式(V)所表示的化合物与作为甲酰化试剂的N-甲酰基吗啉、N-甲酰基哌啶或N,N-二甲基甲酰胺进行反应的步骤；和
2) 使式(VI)所表示的化合物与上述步骤1)的产物进行反应的步骤，
且使上述步骤1)和上述步骤2)实质上作为一个步骤连续地进行，
[化学式17]
式(V)中，R4和R5各自独立为卤素原子，
[化学式18]
式(VI)中，R6和R7各自独立为C1-C3烷基；R8各自独立为C1-C3烷基，
[化学式19]
式(VII)中，R4、R5、R6和R7与上述同义。
(10) 上述项目(9)所述的式(VII)所表示的化合物的制备方法，其中，碱为LDA、KHMDS、LHMDS、正丁基锂或苯基锂。
(10A) 上述项目(9)所述的式(VII)所表示的化合物的制备方法，其中，碱为LDA、KHMDS或LHMDS。
(10B) 上述项目(9)所述的式(VII)所表示的化合物的制备方法，其中，碱为LDA。
(10C) 上述项目(9)、(10)、(10A)或(10B)所述的式(VII)所表示的化合物的制备方法，其中，甲酰化试剂为N-甲酰基吗啉或N-甲酰基哌啶。
(10D) 上述项目(9)、(10)、(10A)或(10B)所述的式(VII)所表示的化合物的制备方法，其中，甲酰化试剂为N-甲酰基吗啉。
(10E) 上述项目(9)、(10)和(10A)～(10D)的任一项中所述的式(VII)所表示的化合物的制备方法，其中，用于反应的溶剂为1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或甲基叔丁醚。
(10F) 上述项目(9)、(10)和(10A)～(10D)的任一项中所述的式(VII)所表示的化合物的制备方法，其中，用于反应的溶剂为1,2-二甲氧基乙烷。
(11) 上述项目(9)、(10)和(10A)～(10F)的任一项中所述的式(VII)所表示的化合物的制备方法，其中，R4和R5同时为氯原子；R6为甲基；且R7为乙基。
(12) 式(VIII)所表示的化合物的结晶的制备方法，其特征在于，使式(II)所表示的化合物与式(VII)所表示的化合物进行反应，获得式(VIII)所表示的化合物，再将所获得的上述式(VIII)所表示的化合物进行结晶化，
[化学式20]
式(II)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基，
[化学式21]
式(VII)中，R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基，
[化学式22]
式(VIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述同义。
(13) 上述项目(12)所述的式(VIII)所表示的化合物的结晶的制备方法，其中，R1为甲氧基；R2为甲基；R3为正己基；R4和R5同时为氯原子；R6为甲基；且R7为乙基。
(14) 上述项目(13)所述的结晶的制备方法，其特征在于，通过结晶化将式(VIII)所表示的化合物的结晶的有机杂质除去至2.0重量％以下。
(14A) 上述项目(13)或(14)所述的结晶的制备方法，其特征在于，利用二甲基亚砜或丙酮进行结晶化。
(14B) 上述项目(13)、(14)和(14A)的任一项中所述的结晶的制备方法，其特征在于，利用二甲基亚砜进行结晶化。
(14C) 上述项目(13)或(14)所述的结晶的制备方法，其特征在于，利用酸进行结晶化。
(14D) 上述项目(13)、(14)和(14C)的任一项中所述的结晶的制备方法，其中，酸为盐酸、磷酸、硫酸、苯甲酸、龙胆酸、对甲基苯甲酸、3-氯苯甲酸或3,5-二氯苯甲酸。
(14E) 上述项目(13)、(14)、(14C)和(14D)的任一项中所述的结晶的制备方法，其中，酸为盐酸、苯甲酸或对甲基苯甲酸。
(15) 化合物(VIII’)或其加合物的结晶，
[化学式23]
。
(15A) 上述项目(15)所述的结晶，其中，有机杂质的含量为2.0重量％以下。
(16) 上述项目(15)所述的结晶，其中，该结晶为二甲基亚砜加合物的结晶。
(17) 上述项目(16)所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：
处具有峰。
(18) 上述项目(16)所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：
处具有峰。
(18A) 上述项目(15)所述的结晶，其中，该结晶为苯甲酸加合物的结晶。
(18B) 上述项目(18A)所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：
处具有峰。
(18C) 上述项目(18A)所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：
处具有峰。
(18D) 上述项目(15)所述的结晶，其中，该结晶为对甲基苯甲酸加合物。
(18E) 上述项目(18D)所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：
处具有峰。
(18F) (18D)所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：
处具有峰。
(18G) 上述项目(15)所述的结晶，其中，该结晶为盐酸加合物。
(18H) 上述项目(18G)所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：
处具有峰。
(18I) 上述项目(18G)所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：
处具有峰。
(18J) 上述项目(15)所述的结晶，其中，该结晶为丙酮加合物。
(18K) 上述项目(18J)所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：
处具有峰。
(18L) 上述项目(18J)所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：
处具有峰。
(19) 式(VIII)所表示的化合物的结晶的制备方法，该制备方法包括：通过上述项目(1)所述的制备方法制备式(II)所表示的化合物的结晶的步骤，
[化学式24]
式(II)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基，
[化学式25]
式(VIII)中，R1、R2和R3与上述同义；R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基。
(20) 式(VIII)所表示的化合物的结晶的制备方法，该制备方法包括：通过上述项目(9)所述的制备方法制备式(VII)所表示的化合物的步骤，
[化学式26]
式(VII)中，R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基，
[化学式27]
式(VIII)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基；R4、R5、R6和R7与上述同义。
(21) 式(VIII)所表示的化合物的结晶的制备方法，该制备方法包括：通过上述项目(1)所述的制备方法制备式(II)所表示的化合物的结晶的步骤；和通过上述项目(9)所述的制备方法制备式(VII)所表示的化合物的步骤，
[化学式28]
式(II)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基，
[化学式29]
式(VII)中，R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基，
[化学式30]
式(VIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述同义。
(21A) 上述项目(21)所述的制备方法，其特征在于，通过上述项目(1)所述的制备方法制备式(II)所表示的化合物的结晶，和通过上述项目(9)所述的制备方法制备式(VII)所表示的化合物，再将所获得的式(II)所表示的结晶和式(VII)所表示的化合物进行酰胺化反应，
[化学式31]
式(II)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基，
[化学式32]
式(VII)中，R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基。
(22) 式(XI)所表示的化合物的结晶的制备方法，其特征在于，通过上述项目(12)、(19)、(20)、(21)和(21A)的任一项中所述的方法获得式(VIII)所表示的化合物的结晶，再将所获得的式(VIII)所表示的化合物的结晶进行水解，
[化学式33]
式(VIII)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基；R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基，
[化学式34]
式(XI)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述同义。
(23) 上述项目(22)所述的式(XI)所表示的化合物的结晶的制备方法，其中，R1为甲氧基；R2为甲基；R3为正己基；R4和R5同时为氯原子；R6为甲基；且R7为乙基。
(24) 上述项目(23)所述的结晶的制备方法，其中，式(XI)所表示的化合物的结晶的有机杂质的含量为1.0重量％以下。
(25) 上述项目(23)或(24)所述的结晶的制备方法，其中，式(XI)所表示的化合物的结晶的光学纯度为95％e.e.以上。
(25A) 化合物(XI’)的结晶，其中，有机杂质的含量为1.0重量％以下，
[化学式35]
。
(25B) 化合物(XI’)的结晶，其中，光学纯度为95％e.e.以上，
[化学式36]
。
(25C) 上述项目(23)或(24)所述的结晶的制备方法，其中，式(XI)所表示的化合物的结晶的光学纯度为99％e.e.以上。
(25D) 化合物(XI’)的结晶，其中，光学纯度为99％e.e.以上，
[化学式37]
。
以下，对各术语的含义进行说明。各术语在本说明书中以统一的含义使用，在单独使用时、或与其它术语组合使用时，均以相同的含义使用。
本说明书中，“加合物”包含：盐、共结晶、水合物、溶剂合物、笼形物、包合物、螯合物、络合物。而且，该加合物包含选自盐、共结晶、水合物、溶剂合物、笼形物、包合物、螯合物和络合物的1种或2种以上的加合物。例如包含：盐与溶剂合物的加合物、共结晶与水合物的加合物等。
“离去基团”包含卤素原子、对甲苯磺酰、三氟甲磺酰和甲磺酰。例如可以举出：卤素原子。
本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选氟原子、氯原子和溴原子。
本说明书中，“烷基”包含碳原子数1～8的直链或支链的一价烃基。例如，可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。优选可以举出：C1-C6烷基。进一步优选可以举出：C1-C4烷基。特别是，当指定碳数时，是指具有其数值范围的碳数的“烷基”。
本说明书中，作为“烷氧基”，可以举出：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、异己氧基、2-己氧基、3-己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。优选可以举出：C1-C6烷氧基。进一步优选可以举出：C1-C4烷氧基。特别是，当指定碳数时，是指具有其数值范围的碳数的“烷氧基”。
本说明书中，“非极性溶剂”如下进行定义。某分子之中的电荷在该分子分布成不具有永久偶极矩时，将该分子称为非极性分子。将由这样的分子组成的液体用作溶剂时，将其称为非极性溶剂。(参见生物化学词典第3版)例如可以举出：烃、芳香族烃，并且可以举出：己烷(例：环己烷、正己烷)、庚烷(例：正庚烷)、四氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、二乙醚、二噁烷等。例如可以举出：己烷(例：环己烷、正己烷)、庚烷、甲苯、二甲苯。
本说明书中，“结晶化”包含：自反应后的溶液中析出结晶的情形；以及将通过反应后的后处理而获得的粗结晶溶解于适当的溶剂中，自该溶剂中析出结晶的情形。
本说明书中，“有机杂质”包含来源于制备步骤中的杂质。是指，在制备步骤中副产的杂质和包含在制备步骤的起始物质中的杂质。
本说明书中，“连续地进行”是指，使式(V)所表示的化合物与作为甲酰化试剂的N-甲酰基吗啉、N-甲酰基哌啶或N,N-二甲基甲酰胺进行反应，该步骤中获得的产物不需要分离，使其与式(VI)所表示的化合物进行反应。
本说明书中，“式(II)所表示的化合物”、“化合物(II’)”、“式(VII)所表示的化合物”、“化合物(VII’)”、“式(VIII)所表示的化合物”、“化合物(VIII’)”、“式(XI)所表示的化合物”和“化合物(XI’)”可形成盐。例如可以举出：该化合物与碱金属(例如，锂、钠、钾等)、碱土类金属(例如，钙、钡等)、镁、过渡金属(例如，锌、铁等)、铵、有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和氨基酸的盐；或者，与无机酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、和有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。特别是，可以举出：与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可通过通常进行的方法来形成。
而且，前述化合物可形成溶剂合物。例如，有形成溶剂合物(例如，水合物等)和/或多晶形的情形，本发明也包含这样的各种的溶剂合物和多晶形。就“溶剂合物”而言，对于该化合物，可与任意数目的溶剂分子(例如，水分子等)进行配位。存在下述的情形：通过将该化合物或其盐放置在大气中，吸收水分，而带有吸附水的情形，或者，形成水合物的情形。而且，存在通过将该化合物或其盐进行重结晶而形成它们的多晶形的情形。
式(I)所表示的化合物中，作为X1，可以举出卤素原子。例如可以举出氯原子。
作为R1，可以举出C1-C3烷氧基。例如可以举出C1烷氧基(甲氧基)。
作为R2，可以举出C1-C8烷基。例如可以举出C1烷基(甲基)。
作为R3，可以举出C1-C8烷基。例如可以举出C6烷基(己基)。
式(II)所表示的化合物中，作为R1，可以举出C1-C3烷氧基。例如可以举出C1烷氧基(甲氧基)。
作为R2，可以举出C1-C8烷基。例如可以举出C1烷基(甲基)。
作为R3，可以举出C1-C8烷基。例如可以举出C6烷基(己基)。
式(V)所表示的化合物中，作为R4，可以举出卤素原子。例如可以举出氯原子。
作为R5，可以举出卤素原子。例如可以举出氯原子。
式(VI)所表示的化合物中，作为R6，可以举出C1-C3烷基。例如可以举出C1烷基(甲基)。
作为R7，可以举出C1-C3烷基。例如可以举出C2烷基(乙基)。
作为R8，可以举出C1-C3烷基。例如可以举出C2烷基(乙基)。
式(VII)所表示的化合物中，作为R4，可以举出卤素原子。例如可以举出氯原子。
作为R5，可以举出卤素原子。例如可以举出氯原子。
作为R6，可以举出C1-C3烷基。例如可以举出C1烷基(甲基)。
作为R7，可以举出C1-C3烷基。例如可以举出C2烷基(乙基)。
式(VIII)所表示的化合物中，作为R1，可以举出C1-C3烷氧基。例如可以举出C1烷氧基(甲氧基)。
作为R2，可以举出C1-C8烷基。例如可以举出C1烷基(甲基)。
作为R3，可以举出C1-C8烷基。例如可以举出C6烷基(己基)。
作为R4，可以举出卤素原子。例如可以举出氯原子。
作为R5，可以举出卤素原子。例如可以举出氯原子。
作为R6，可以举出C1-C3烷基。例如可以举出C1烷基(甲基)。
作为R7，可以举出C1-C3烷基。例如可以举出C2烷基(乙基)。
式(XI)所表示的化合物中，作为R1，可以举出C1-C3烷氧基。例如可以举出C1烷氧基(甲氧基)。
作为R2，可以举出C1-C8烷基。例如可以举出C1烷基(甲基)。
作为R3，可以举出C1-C8烷基。例如可以举出C6烷基(己基)。
作为R4，可以举出卤素原子。例如可以举出氯原子。
作为R5，可以举出卤素原子。例如可以举出氯原子。
作为R6，可以举出C1-C3烷基。例如可以举出C1烷基(甲基)。
发明效果
可以制备化学纯度和/或光学纯度高的式(II)所表示的化合物和式(VIII)所表示的化合物的结晶。
而且，可以将式(V)所表示的化合物的甲酰化反应的步骤和所获得的产物与式(VI)所表示的化合物的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmonsreaction)的步骤，作为实质上的一个步骤连续地进行。
并且，可以制备化合物(VIII’)和其加合物的结晶。
根据上述，可以制备化学纯度和/或光学纯度高的式(XI)所表示的化合物或化合物(XI’)、和它们的结晶。
附图简述
图1：表示化合物(VII’)的结晶的粉末X射线衍射图。
图2：表示化合物(II’)的结晶的粉末X射线衍射图。
图3：表示对化合物(II’)的粗结晶的光学纯度进行测定的HPLC。
图4：表示对利用乙醇/水体系进行重结晶后的化合物(II’)的结晶的光学纯度进行测定的HPLC。
图5：表示对利用甲苯/庚烷体系进行重结晶后的化合物(II’)的结晶的光学纯度进行测定的HPLC。
图6：表示化合物(II’)的粗结晶的HPLC。
图7：表示利用乙醇/水体系进行重结晶后的化合物(II’)的结晶的HPLC。
图8：表示利用甲苯/庚烷体系进行重结晶后的化合物(II’)的结晶的HPLC。
图9：表示化合物(VIII’)的DMSO加合物结晶的粉末X射线衍射图。
图10：表示化合物(VIII’)的DMSO加合物结晶的TG/DTA分析结果。
图11：表示化合物(VIII’)的萃取液的HPLC图表。
图12：表示化合物(VIII’)的萃取液的HPLC的峰表。
图13：表示化合物(VIII’)的DMSO加合物结晶的HPLC图表。
图14：表示化合物(VIII’)的DMSO加合物结晶的HPLC的峰表。
图15：表示化合物(XI’)的结晶的粉末X射线衍射图。
图16：表示化合物(VIII’)的丙酮加合物结晶的粉末X射线衍射图。
图17：表示化合物(VIII’)的丙酮加合物结晶的TG/DTA分析结果。
图18：表示化合物(VIII’)的盐酸加合物结晶的粉末X射线衍射图。
图19：表示化合物(VIII’)的盐酸加合物结晶的TG/DTA分析结果。
图20：表示化合物(VIII’)的苯甲酸加合物结晶的粉末X射线衍射图。
图21：表示化合物(VIII’)的苯甲酸加合物结晶的TG/DTA分析结果。
图22：表示化合物(VIII’)的对甲基苯甲酸加合物结晶的粉末X射线衍射图。
图23：表示化合物(VIII’)的对甲基苯甲酸加合物结晶的TG/DTA分析结果。
图24：表示化合物(VIII’)的丙酮加合物结晶的HPLC图表。
图25：表示化合物(VIII’)的丙酮加合物结晶的HPLC的峰表。
图26：表示化合物(VIII’)的盐酸加合物结晶的HPLC图表。
图27：表示化合物(VIII’)的盐酸加合物结晶的HPLC的峰表。
图28：表示化合物(VIII’)的苯甲酸加合物结晶的HPLC图表。
图29：表示化合物(VIII’)的苯甲酸加合物结晶的HPLC的峰值表。
图30：表示化合物(VIII’)的对甲基苯甲酸加合物结晶的HPLC图表。
图31：表示化合物(VIII’)的对甲基苯甲酸加合物结晶的HPLC的峰表。
具体实施方式
本发明包括使式(I)所表示的化合物与硫脲进行反应获得式(II)所表示的化合物的步骤：
[化学式38]
(式中，X1为离去基团；R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基)
[化学式39]
(式中，R1、R2和R3与上述同义)。
起始化合物的式(I)所表示的化合物可以按照专利文献23记载的方法进行制备。
作为溶剂，只要不抑制反应则没有特别限定，可以举出：甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯等。例如可以使用乙醇与甲苯的混合溶剂。
反应温度通常在室温～溶剂回流的温度范围下实施。例如，可在50℃～100℃的范围下进行。
相对于式(I)所表示的化合物，硫脲的使用量通常为1.0～5.0当量，例如可使用1.5～3.0当量。
本发明包括将所获得的上述式(II)所表示的化合物进行结晶化的步骤。
作为用于结晶化的溶剂，可以使用非极性溶剂。例如可以举出：甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等。该溶剂可以以单独溶剂和混合溶剂的形式使用。例如可以使用：选自甲苯或二甲苯的1种或2种溶剂和选自庚烷或己烷的1种或2种溶剂的混合溶剂。例如可以使用：甲苯和庚烷的混合溶剂、甲苯和己烷的混合溶剂、二甲苯和庚烷的混合溶剂、以及二甲苯和己烷的混合溶剂。优选可以使用：甲苯和庚烷的混合溶剂。
记载为A和B的混合溶剂时，只要不对结晶化产生影响，则可以少量包含A和B以外的溶剂。
将混合溶剂用于结晶化时，对溶剂的添加顺序没有特别限定。例如，可以使所获得的粗结晶溶解于良溶剂之后，再添加不良溶剂，而使结晶析出。而且，例如，可以使所获得的粗结晶溶解于包含良溶剂和不良溶剂的混合溶剂之后，再添加不良溶剂，而使结晶析出。
对用于结晶化的溶剂量的比例没有特别限定。将选自甲苯或二甲苯的1种或2种溶剂的体积设为v(mL)时，对于选自庚烷或己烷的1种或2种的溶剂量，例如可以举出：约15v(mL)～1v(mL)、约11v(mL)～4v(mL)、约9v(mL)～4v(mL)、约7v(mL)～5v(mL)、约6v(mL)。甲苯和庚烷的混合溶剂、甲苯和己烷的混合溶剂、二甲苯和庚烷的混合溶剂、以及二甲苯和己烷的混合溶剂的比例也与前述同样。
结晶温度只要不抑制结晶化则没有特别限定，例如可在0℃～30℃的范围下进行。优选可在15℃～25℃的范围下进行，更优选可在20℃下进行。
而且，本发明通过该结晶化步骤可以除去有机杂质。作为该有机杂质，包含作为起始原料的式(I)所表示的化合物中存在的有机杂质与硫脲进行反应而生成的副产物。例如可以举出：有机杂质A和有机杂质B。
并且，通过该结晶化步骤可以制备具有高的光学纯度的化合物(II’)。例如，通过该结晶化步骤可以使化合物(II’)中存在的有机杂质除去至1.5重量％以下。而且，可以制备光学纯度为97％e.e.以上的化合物(II’)。例如，可以制备光学纯度为99％e.e.以上的化合物(II’)。
其次，本发明包括：在碱的存在下，使式(V)所表示的化合物与作为甲酰化试剂的N-甲酰基吗啉、N-甲酰基哌啶或N,N-二甲基甲酰胺进行反应的步骤：
[化学式40]
(式中，R4和R5各自独立为卤素原子)。
起始化合物的式(V)所表示的化合物可以使用市售品。
作为溶剂，只要不抑制反应则没有特别限定，可以举出：1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、环戊基甲醚、二乙醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、甲苯、二甲苯。例如可以举出1,2-二甲氧基乙烷。
反应温度，通常在-78℃～室温的范围下实施。例如，可在-78℃～5℃的范围、更优选在-78℃～-30℃的范围下进行。
作为碱，可以举出：LDA、KHMDS、LHMDS、正丁基锂或苯基锂。例如可以举出LDA。相对于式(V)所表示的化合物，碱可以使用2.0～5.0当量、例如2.5～3.5当量。
作为甲酰化试剂，可以举出：N-甲酰基吗啉、N-甲酰基哌啶或N,N-二甲基甲酰胺。例如可以举出：N-甲酰基吗啉或N-甲酰基哌啶。例如可以举出：N-甲酰基吗啉。
相对于式(V)所表示的化合物，N-甲酰基吗啉、N-甲酰基哌啶或N,N-二甲基甲酰胺的使用量，通常为2.0～5.0当量，例如可以使用2.5～3.5当量。
而且，本步骤包含式(VII)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，使式(VI)所表示的化合物与上述步骤的产物进行反应的步骤作为实质上的一个步骤连续地进行，
[化学式41]
式(VI)中，R6和R7各自独立为C1-C3烷基；R8各自独立为C1-C3烷基，
[化学式42]
式(VII)中，R4、R5、R6和R7与上述同义。
式(VI)所表示的化合物可以使用市售品。
反应温度，通常在-78℃～室温的范围下实施。例如，可在-10℃～10℃的范围下进行。
相对于式(V)所表示的化合物，式(VI)所表示的化合物可以使用1.0～5.0当量、例如1.2～2.0当量。
通常，使式(V)所表示的化合物与N-甲酰基吗啉反应的步骤(甲酰化反应)，如非专利文献2中所记载，在后处理中加入酸来制备甲酰化合物。但是，在本发明中，在甲酰化反应之后，不添加酸，而与式(VI)所表示的化合物进行霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)，可以作为实质上的一个步骤连续地进行式(VII)所表示的化合物的制备。
在专利文献23中记载了：在氢氧化锂1水合物的存在下，通过化合物15与膦酰丙酸三乙酯的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)，而获得化合物13。但是，在该反应中明确了：通过反应体系中的水使化合物13的羧酸酯水解，羧酸化合物作为副产物而生成。
在本发明中，不使用氢氧化锂1水合物，进行霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)，反应体系中不存在水，因此有不会发生副反应的酯水解的优点。而且，通常，通过甲酰化和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)的2步骤反应制备式(VII)所表示的化合物和化合物(VII’)，但本发明中可以作为实质上的一个步骤连续地进行制备，因此作为工业制备方法优异。
并且，本发明包括下述步骤：使式(II)所表示的化合物与式(VII)所表示的化合物进行反应，获得式(VIII)所表示的化合物的步骤，
[化学式43]
式(II)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基，
[化学式44]
式(VII)中，R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基，
[化学式45]
式(VIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述同义。
作为溶剂，只要不抑制反应则没有特别限定，可以举出：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。例如可以使用乙酸乙酯。
反应温度，通常在室温～溶剂回流的温度范围下实施。例如，可在20℃～70℃的范围下进行。
相对于式(II)所表示的化合物，式(VII)所表示的化合物的使用量通常为1.0～3.0当量，例如可以使用1.0～1.3当量。
作为酰胺化的活性化剂(缩合剂)，可以举出：二苯氧基磷酰氯、亚硫酰氯、甲磺酰氯、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐等。例如可以举出二苯氧基磷酰氯。相对于式(II)所表示的化合物，活性化剂(缩合剂)的使用量通常为1.0～5.0当量，例如可以使用1.0～2.0当量。
作为碱，可以举出：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吗啉、吡啶等。例如，可以使用三乙胺。相对于式(II)所表示的化合物，碱的使用量通常为2.0～6.0当量，例如可以使用2.0～3.0当量。
本发明包括将所获得的上述式(VIII)所表示的化合物进行结晶化的步骤。
作为用于结晶化的溶剂，可以举出：二甲基亚砜、丙酮。例如可以使用二甲基亚砜。
而且，该结晶化中可以使用：盐酸、磷酸、硫酸、苯甲酸、龙胆酸、对甲基苯甲酸、3-氯苯甲酸、3,5-二氯苯甲酸等的酸。例如可以使用：盐酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸。
而且，本发明通过该结晶化步骤可以除去有机杂质。作为该有机杂质，包含将作为起始原料的式(II)所表示的化合物中存在的有机杂质与式(VII)所表示的化合物进行反应而生成的副产物。例如可以举出有机杂质C。并且，包含将式(II)所表示的化合物与式(VII)所表示的化合物中存在的有机杂质进行反应而生成的副产物。例如可以举出有机杂质D。
此外，通过该结晶化步骤可以制备化合物(VIII’)的新结晶。而且，通过该结晶化步骤可以将化合物(VIII’)中存在的有机杂质除去至2.0重量％以下。
以下，对确定本发明结晶的方法进行说明。
如果没有特别说明，本说明书中和权利要求书中记载的数值是大约的值。数值的变化起因于设备的校准、设备的误差、物质的纯度、结晶大小、样本大小、其他因素。
本说明书中使用的“结晶”是指，具有有秩序的长范围的分子结构的物质。结晶形态的结晶化度可以通过例如包括粉末X射线衍射、水分吸附、差示、热量分析、溶液比色、溶解特性在内的多种技术进行测定。
通常，结晶性有机化合物由在三维空间周期性排列的大量原子构成。结构周期性通常表现为：通过大多数的分光学探测器(例如，X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱和固体NMR)能够明确区分的物理特性。
其中，粉末X射线衍射(XRPD)是用于测定固体结晶性的最敏感的良好分析法中的1种。若对结晶照射X射线，则通过晶格面进行反射，相互干扰，只有满足通过布拉格定律预测的条件的方向上的衍射射线的强度才会增大、其它的衍射射线被消除而无法观测到。另一方面，关于非晶固体，无法观察到广范围的有秩序的衍射射线。非晶固体通常不存在反复的晶格的广范围的秩序，因此显示被称为光晕图的宽范围的XRPD图。
本申请中公开的化合物(II’)的结晶、化合物(XI’)的结晶和化合物(VIII’)或其加合物的结晶具有粉末X射线衍射分布图。例如，为化合物(VIII’)的二甲基亚砜加合物时，可以通过特征性的衍射峰的存在来确定结晶体。本说明书中使用的特征性的衍射峰是选自所观察到的衍射图的峰。优选特征性的峰选自衍射图中的约20个、更优选约10个、最优选约5个的峰。
通常，粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)可以在±0.2°的范围内产生误差，因此上述衍射角的值有必要理解为还包含±0.2°左右的范围内的数值。因此，不仅粉末X射线衍射中的峰的衍射角完全一致的结晶、峰的衍射角在±0.2°左右的误差内一致的结晶也包含在本发明中。
通常，对于后述的表和图中所表示的峰的相对强度，已知可以根据多种因素、例如对于X射线光束的结晶的取向效果、待分析的物质纯度或样本的结晶化度而发生变化。而且，关于峰位置，也可根据样本高度的变化而发生位移。并且，若使用不同的波长进行测定，则按照布拉格方程式(nλ=2d sinθ)可获得不同的位移，通过使用这样的其它波长而获得的其它XRPD图，也包含在本发明的范围内。
就在上述的制备方法中生成的化合物(II’)的结晶、化合物(XI’)的结晶和化合物(VIII’)或其加合物的结晶而言，稳定，在进行上述的制备步骤方面或者在制备含有化合物(XI’)作为有效成分的药物组合物方面容易操作，而且为高纯度，因此对于制备药物组合物而言是有用的结晶。
本发明的结晶体还可通过热分析的方法进行确定。
在此，TG/DTA(差示热、热重量同时测定)是热分析的主要测定方法之一，是测定作为原子、分子的集合体的物质重量和热性质的方法。
TG/DTA是测定药物活性成分的与温度或时间有关的重量和热量变化的方法，通过将所获得的数据相对于温度或时间作图，获得TG(热重量)和DTA(差示热)曲线。利用TG/DTA曲线，可以获得涉及药物活性成分的分解、脱水、氧化、还原、升华、蒸发的重量和热量变化的信息。
TG/DTA中，“熔点”是指初始温度。
关于TG/DTA，已知所观察的温度、重量变化可依赖于温度变化速度以及所使用的试样调制技术和特定的设备。在结晶同一性的认定中，总体图是重要的，根据测定条件可略有变化。
含有化合物(XI’)的药物组合物显示优异的血小板生成素受体激动活性，因而可用作针对伴有血小板数目异常的血液病的病态的药物(血小板生成调节剂)，所述血液病例如是血小板减少症(造血干细胞移植(骨髓移植等)等后的血小板减少、化疗后、再生障碍性贫血、骨髓发育异常综合症、特发性血小板减少性紫癜等的获得性血小板减少症、血小板生成素缺乏症等的先天性血小板减少症、病毒性肺炎(C型肝炎等)、其他的肝脏疾病(肝硬化等))等。可用作由于对造血器官肿瘤、实体瘤等给予抗癌剂而导致的血小板数目异常的治疗和/或预防。可用于心血管系统(心血管等)等的外科手术时的血小板减少的治疗和/或预防。
当对人给予本药物组合物用以治疗上述疾病时，可以以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、液剂等形式口服给药，或者以注射剂、栓剂、透皮制剂、吸入剂等形式胃肠外给药。而且，根据需要，可以向有效量的本化合物中混合适合其剂型的赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂等的药物用添加剂，制成药物制剂。注射剂的情形，可通过与适当载体一起进行灭菌处理来制成制剂。
给药量根据疾病的状态、给药途径、患者的年龄或体重而不同，对成人进行口服给药时，通常为0.01～100mg/kg/天，优选为0.02～10mg/kg/天，最优选为0.05～5mg/kg/天。
通过以下的实施例对本发明进行更详细的说明。这些实施例不限定本发明。关于数值(例如，量、温度等)，虽然努力确保准确性，但是应该考虑若干的误差和偏差。如果没有特别的显示，则％是成分的重量％和组合物的总重量的重量％。压力是大气压或接近于大气压的压力。
本说明书中使用的其它简称如下进行定义：
g：克
L：升
mg：毫克
mL：毫升
LDA：二异丙基酰胺锂
DMSO：二甲基亚砜
HPLC：高效液相色谱。
(粉末X射线衍射图的测定)
关于各实施例中所获得的结晶的粉末X射线衍射测定，按照日本药典的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法，在以下的测定条件下进行。
关于粉末X射线衍射图，原始数据以图的形式表示。并且，进行平滑化、除去背景和除去Kα，所分析的数据以表的形式表示。
(设备)
Rigaku公司制造的RINT-TTRIII
(操作方法)
对于试样，在以下的条件下进行了测定。
测定法：反射法
光源的种类：Cu管球
使用波长：Cu Kα射线
管电流：300mA
管电压：50Kv
试样板：铝
X射线的入射角：4°。
(TG/DTA数据的测定)
量取约5mg的各实施例中所获得的各结晶，放入铝锅内，在开放体系中进行了测定。测定条件如下所示。
(测定条件)
设备：日立High-Tech Science公司制造TG/DTA7200
测定温度范围：30℃-250℃
升温速度：10℃/分钟。
(NMR测定)
显示NMR数据时，存在未记载所测定的所有峰的情形。
(HPLC测定)
(方法A)
柱：CHIRALCEL OJ-H，4.6mm×250mm，5μm(Daicel化学工业)
流速：1.0mL/分钟
ＵV检测波长：284nm
流动相：HPLC用乙腈/二乙胺混合液(1000:1)
(方法B)
柱：Unison UK-C18，φ4.6×100mm，3μm(Imtakt)
流量：1.0mL/分钟
ＵV检测波长：265nm
流动相A：三氟乙酸试液/液相色谱用乙腈混合液(13:7)
流动相B：液相色谱用乙腈
面积测定范围：试样注入后约50分钟
将梯度程序示于表1中。
[表1]
注入后的时间(分钟) 流动相A(vol%) 流动相B(vol%)
0～5 100 0
5～35 100→45 0→55
35～50 45 55
50～50.01 45→100 55→0
50.01～60 100 0
(方法C)
柱：Unison UK-C18，φ4.6×100mm，3μm(Imtakt)
流量：1.0mL/分钟
ＵV检测波长：248nm
流动相A：三氟乙酸试液
流动相B：液相色谱用乙腈
面积测定范围：试样注入后约50分钟
将梯度程序示于表1中。
[表2]
注入后的时间(分钟) 流动相A(vol%) 流动相B(vol%)
0～7 30 70
7～35 30→5 70→95
35～50 5 95
50～50.01 5→30 95→70
50.01～60 30 70
需要说明的是，HPLC的保留时间有必要理解为包含一些误差。
[实施例1]
[化学式46]
(步骤1) 化合物(VII’)的合成
在氮气氛下，将化合物1(2.00kg)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(28.0kg)中。在-55℃下用1小时向其中滴加25％ LDA四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(13.20kg)，搅拌了30分钟。在-55℃下用40分钟向其中滴加N-甲酰基吗啉(3.74kg)的1,2-二甲氧基乙烷(3.0kg)溶液，搅拌了1小时。在0℃下用45分钟向其中滴加2-膦酰丙酸三乙脂(3.74kg)的1,2-二甲氧基乙烷(3.0kg)溶液，搅拌了2小时。用40分钟向反应液中滴加了35％硫酸水溶液(15.8kg)。加入水(16.0kg)进行了萃取。将所获得的有机层用水(8.0kg)洗涤，减压馏去了溶剂。加入乙腈(16.0kg)，在25℃下搅拌1小时，冷却至0℃，搅拌了5小时30分钟。滤取所析出的结晶，用5℃的乙腈(3.2kg)进行了洗涤。将所获得的结晶在75℃下溶解于乙腈(16.0kg)中。冷却至60℃，搅拌了30分钟。用1小时冷却至30℃，搅拌了45分钟。用40分钟冷却至5℃，搅拌了3小时。滤取所析出的结晶，用5℃的乙腈(3.2kg)进行了洗涤。将所获得的结晶在75℃下溶解于乙腈(13.0kg)中。冷却至60℃，搅拌了30分钟。进一步用1小时冷却至30℃，搅拌了70分钟。用30分钟冷却至5℃，搅拌了4小时。滤取所析出的结晶。用5℃的乙腈(3.2kg)洗涤，进行干燥，获得了化合物(VII’)(1.63kg、收率51.2％)。
将粉末X射线衍射的结果示于图1和表3中。
[表3]
在粉末X射线衍射光谱中、在衍射角(2θ)：
处确认到了峰。
[实施例2]
(化合物(XI’)的合成)
(步骤2) 化合物4的合成
在氮气氛下、25℃下，用1小时向1mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(11.40kg)中滴加化合物3(3.00kg)，搅拌了2小时。在25℃下，加入1mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.56kg)，搅拌了2小时。在25℃下，用40分钟向反应液中滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.45kg)，搅拌了80分钟。向反应液中加入7％盐酸(9.7kg)，用甲苯(11.0kg)进行了萃取。将所获得的有机层用水(各7.5kg)洗涤2次，减压馏去溶剂，获得了化合物4(2.63kg)。
(步骤3) 化合物5的合成
在氮气氛下，向化合物4(2.63kg)中加入了[(1S,2S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺](对伞花烃)氯化钌(II)(28.6g)、四氢呋喃(1.3kg)和三乙胺(880.0g)。在40℃下，用6小时滴加甲酸(570.0g)，搅拌了1小时。向反应液中加入3.5％盐酸(14.4kg)，用甲苯(13.0kg)进行了萃取。将有机层用3.5％盐酸(14.4kg)和水(7.5kg)洗涤，减压浓缩溶剂，获得了化合物5的甲苯溶液(4.44kg)。
(步骤4) 化合物6的合成
在氮气氛下，将氢氧化钾(6.03kg)溶解于水(6.0kg)中。向溶液中加入了四丁基溴化铵(182.0g)和化合物5的甲苯溶液(4.44kg)。在60℃下，用1小时滴加1-溴己烷(2.79kg)，搅拌了4小时。向反应液中加入水(4.4kg)进行了萃取。将所获得的有机层用粉末纤维素过滤，向滤液中加入甲苯(3.0kg)和水(7.6kg)进行了萃取。从有机层中减压馏去了溶剂。加入甲苯(7.8kg)、减压馏去溶剂，将该操作重复5次，获得了化合物6的甲苯溶液(10.0kg)。
(步骤5) 化合物7的合成
在氮气氛下、30℃下，向镁粉(301.0g)、四氢呋喃(1.3kg)、甲苯(6.4kg)和1mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(432.0g)中加入化合物6的甲苯溶液(0.50kg)，搅拌了2小时。在50℃下，用3小时滴加化合物6的甲苯溶液(9.50kg)，搅拌了2小时。在50℃下，加入1-溴己烷(746.0g)，搅拌了1小时。在5℃下，用1小时滴加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.78kg)的甲苯(5.3kg)溶液，搅拌了1小时。向反应液中加入3.7％盐酸(16.7kg)进行了萃取。将所获得的有机层用水(15.0kg)洗涤后，进行减压浓缩，获得了化合物7的甲苯溶液(8.25kg)。
(步骤6) 化合物(II’)的合成
在氮气氛下、65℃下，用3小时向硫脲(1.03kg)、乙醇(1.2kg)和甲苯(6.3kg)中加入化合物7的甲苯溶液(8.25kg)，搅拌了2小时。向反应液中加入0.7％盐酸(30.6kg)进行萃取，用水(30.0kg)洗涤了2次。向有机层中加入乙醇(9.5kg)、庚烷(10.0kg)和3.5％盐酸(5.9kg)进行了萃取。所获得的水层、与用4％盐酸(1.5kg)和乙醇(3.5kg)从有机层中萃取的水层合并，用庚烷(10.0kg)洗涤，加入了乙醇(3.1kg)。在5℃下，用30分钟滴加8％氢氧化钠水溶液(6.0kg)，搅拌了20分钟。在5℃下，用15分钟滴加了8％氢氧化钠水溶液(5.8kg)。滤取所析出的结晶，用45％乙醇水溶液(10.9kg)和水(15.0kg)进行了洗涤(化合物(II’)的粗结晶)。在50℃下，将所获得的粗结晶溶解于乙醇(8.1kg)中，用1小时冷却至10℃，搅拌了30分钟。用2小时滴加水(10.0kg)，搅拌了30分钟。滤取所析出的结晶，用50％乙醇水溶液(7.5kg)和水(10.0kg)进行了洗涤(利用乙醇/水体系进行重结晶后的化合物(II’)的结晶)。在55℃下，将所获得的结晶溶解于甲苯(1.6kg)和庚烷(1.3kg)中，用1小时冷却至20℃，搅拌了30分钟。用30分钟滴加庚烷(6.3kg)，搅拌了15分钟。滤取所析出的结晶，用甲苯(0.3kg)和庚烷(2.3kg)的混合溶剂洗涤后，进行干燥，获得了化合物(II’)(1.67kg、收率44.5％)(利用甲苯/庚烷体系进行重结晶后的化合物(II’)的结晶)。
将粉末X射线衍射的结果示于图2和表4中。
[表4]
在粉末X射线衍射光谱中、在衍射角(2θ)：
处确认到了峰。
将上述化合物(II’)的粗结晶、利用乙醇/水体系进行重结晶后的化合物(II’)的结晶和利用甲苯/庚烷体系进行重结晶后的化合物(II’)的结晶的光学纯度的结果分别示于图3、图4和图5以及表5中。
[表5]
如上述表的结果所示，与利用乙醇/水体系进行重结晶比较，利用甲苯/庚烷体系进行重结晶可以制备具有高的光学纯度的化合物(II’)的结晶。
其次，将上述化合物(II’)的粗结晶、利用乙醇/水体系进行重结晶后的化合物(II’)的结晶和利用甲苯/庚烷体系进行重结晶后的化合物(II’)的结晶的HPLC的结果分别示于图6、图7和图8以及表6中。
[表6]
有机杂质A 化合物(II’) 有机杂质B
保留时间(分钟) 13.3 14.5 28.3
化合物(II’)的粗结晶 0.15 99.44 0.09
利用乙醇/水体系进行重结晶后 0.03 99.80 0.08
利用甲苯/庚烷体系进行重结晶后 N.D. 99.93 0.04
(单位表示峰面积(％)。N.D.表示未检出。HPLC利用上述方法B进行了测定。)
由上述表的结果可知，与利用乙醇/水体系进行重结晶比较，利用甲苯/庚烷体系进行重结晶可以有效除去有机杂质A和有机杂质B。
(步骤7) 化合物(VIII’)的DMSO加合物的合成
在氮气氛下，向化合物(II’)(1.50kg)和化合物(VII’)(1.43kg)中依次加入乙酸乙酯(17.6kg)和三乙胺(1.09kg)并进行了溶解。在50℃下，用1小时滴加氯磷酸二苯酯(1.46kg)，搅拌了3小时。将反应液冷却至25℃，加入2.6％盐酸(8.1kg)之后进行了萃取。向所获得的有机层中加入6.3％氢氧化钠水溶液(3.2kg)和14％碳酸钠水溶液(5.2kg)，搅拌了20分钟。用8.3％盐酸调节至pH7.5，进行了萃取。将有机层用4.8％氯化钠水溶液(11.0kg)进行了洗涤。加入DMSO(16.5kg)，进行了减压浓缩。加入DMSO(5.8kg)，在40℃下，用30分钟滴加水(0.9kg)，搅拌了1小时。用30分钟冷却至25℃，搅拌了30分钟。在25℃下，用30分钟滴加水(1.4kg)，滤取所析出的结晶。用90％DMSO水溶液(10.0kg)和水(27.0kg)洗涤后，进行干燥，获得了化合物(VIII’)的DMSO加合物(2.98kg、收率95.2％)的结晶。
将粉末X射线衍射的结果示于图9和表7中。
[表7]
2θ(°) d值 强度 相对强度
5.2 16.8509 5233 67
7.0 12.6175 2757 35
8.7 10.1091 1896 24
10.5 8.4182 4446 57
12.3 7.2134 2505 32
14.0 6.3205 1411 18
14.8 5.9887 1837 24
14.9 5.9407 2302 30
15.8 5.6184 7927 100
17.1 5.1811 607 8
17.5 5.0521 1225 16
19.3 4.5952 7284 92
19.7 4.4937 897 12
20.0 4.4359 815 11
21.1 4.2149 800 11
22.2 3.9974 574 8
22.5 3.9518 2357 30
22.9 3.8803 1576 20
23.5 3.7762 947 12
24.1 3.6927 3019 39
24.5 3.6274 1091 14
24.6 3.6129 1554 20
24.9 3.5786 565 8
25.7 3.4582 639 9
26.4 3.3707 547 7
29.6 3.0134 979 13
30.0 2.9781 701 9
39.5 2.2773 718 10
在粉末X射线衍射光谱中、在衍射角(2θ)：
处确认到了峰。
将TG/DTA分析结果示于图10中。
其次，将下述参考例1中记载的浓缩干燥物和上述DMSO加合物结晶的HPLC的结果分别示于图11和图12、图13和图14、以及表8中。
[表8]
(单位表示峰面积(％)。HPLC利用上述方法C进行了测定。)
由上述表的结果可知，与萃取液比较，在化合物(VIII’)的DMSO加合物的结晶中，有机杂质D的残存少，可以除去约56％。
(步骤8)
在氮气氛下，将化合物(VIII’)的DMSO加合物(2.50kg)溶解于乙醇(15.8kg)中。在45℃下，用30分钟向溶液中滴加24％氢氧化钠水溶液(1.97kg)，搅拌了3小时。将反应液冷却至25℃，加入了水(20.0kg)和乙醇(7.8kg)。在25℃下，用30分钟滴加18％盐酸(2.61kg)，加入了按照专利文献23中记载的方法制备的籽晶。搅拌3小时之后，静置了一夜。然后，滤取所析出的结晶，用50％乙醇水溶液(14.2kg)洗涤后，进行干燥，获得了化合物(XI’)(1.99kg、收率93.9％)。
将粉末X射线衍射的结果示于图15中。
与上述实施例2的步骤7同样，可以制备以下所示化合物(VIII’)的各种加合物。
(参考例1)
(化合物(VIII’)的丙酮加合物结晶的合成)
(步骤1)
在氮气氛下，向化合物(II’)(10.03g)和化合物(VII’)(9.60g)中依次加入甲苯(43.3g)和三乙胺(6.67g)并进行了溶解。在45℃下，用1小时滴加氯磷酸二苯酯(8.85g)，搅拌了3小时。将反应液冷却至25℃，加入甲苯(34.6g)和2.4％盐酸(54.1g)进行了萃取。向所获得的有机层中加入4.4％氢氧化钠水溶液(22.3g)和3.3％碳酸钠水溶液(31.6g)进行了萃取。将所获得的有机层用4.8％氯化钠水溶液(74.6g)洗涤，用无水硫酸钠进行了干燥。减压馏去溶剂，获得了(化合物(VIII’)(19.53g)的浓缩干燥物。
(步骤2)
在室温下，将(化合物(VIII’)(300mg)溶解于丙酮(200μL)，在5℃下静置2天后，滤取所析出的结晶，用冰冷的90％丙酮水溶液洗涤，获得了化合物(VIII’)的丙酮加合物(163.2mg)的结晶。
将粉末X射线衍射的结果示于图16和表9中。
[表9]
2θ(°) d值 强度 相对强度
5.2 17.0459 3476 14
6.9 12.8002 25716 100
10.4 8.5317 11812 46
12.1 7.3084 2024 8
13.8 6.3933 7151 28
15.0 5.8857 1365 6
15.6 5.6829 22786 89
17.3 5.1157 3663 15
19.1 4.6525 25259 99
20.8 4.2630 2820 11
22.3 3.9868 831 4
22.6 3.9380 3249 13
22.9 3.3736 830 4
23.1 3.8438 999 4
23.9 3.7140 2440 10
24.3 3.6568 12465 49
24.7 3.5957 1461 6
25.6 3.4822 1154 5
26.1 3.4113 2363 10
28.0 3.1818 756 3
28.8 3.0932 628 3
29.7 3.0095 1667 7
33.3 2.6915 892 4
38.6 2.3282 894 4
39.2 2.2963 2123 9
在粉末X射线衍射光谱中、在衍射角(2θ)：
处确认到了峰。
将TG/DTA分析结果示于图17中。
(参考例2)
(化合物(VIII’)的盐酸加合物结晶的合成)
在室温下，将按照上述参考例1的步骤1合成的化合物(VIII’)(500mg)溶解于1mol/L氯化氢-异丙醇溶液(0.89mL)中，在5℃下静置了4天。滤取所析出的结晶，用冰冷的90％乙腈水溶液洗涤，获得了化合物(VIII’)的盐酸加合物(373.0mg)的结晶。
将粉末X射线衍射的结果示于图18和表10中。
[表10]
2θ(°) d值 强度 相对强度
5.6 15.6566 5303 100
8.5 10.4184 561 11
10.0 8.8380 577 11
10.8 8.2002 3915 74
11.4 7.7556 838 16
14.0 6.3026 999 19
18.0 4.9240 1232 24
18.3 4.8545 583 11
19.7 4.4982 2165 41
19.9 4.4491 1585 30
20.5 4.3372 2902 55
21.9 4.0478 665 13
22.6 3.9380 1641 31
22.8 3.8971 1252 24
23.7 3.7542 2836 54
24.8 3.5843 2459 47
25.5 3.4929 875 17
26.0 3.4268 725 14
26.3 3.3858 555 11
27.2 3.2758 1573 30
在粉末X射线衍射光谱中、在衍射角(2θ)：
处确认到了峰。
将TG/DTA分析结果示于图19中。
(参考例3)
(化合物(VIII’)的苯甲酸加合物结晶的合成)
在室温下，将按照上述参考例1的步骤1合成的化合物(VIII’)(500mg)和苯甲酸(220.9mg)溶解于乙腈(2.5mL)中，在5℃下静置了4天。滤取所析出的结晶，用冰冷的90％乙腈水溶液洗涤，获得了化合物(VIII’)的苯甲酸加合物(521.6mg)的结晶。
将粉末X射线衍射的结果示于图20和表11中。
[表11]
2θ(°) d值 强度 相对强度
4.7 18.9468 6374 41
5.8 15.2251 4543 29
6.8 13.0649 8417 53
10.1 8.7680 1037 7
11.7 7.5317 1846 12
13.6 6.5246 15904 100
13.9 6.3658 2619 17
16.2 5.4735 1265 8
16.6 5.3488 2329 15
18.0 4.9186 1080 7
18.3 4.8492 6076 39
18.6 4.7665 2331 15
20.2 4.3881 12675 80
21.8 4.0735 1414 9
23.2 3.8373 2235 15
23.6 3.7730 1265 8
24.0 3.7048 3695 24
24.3 3.6568 2994 19
25.0 3.5533 1661 11
25.2 3.5283 1722 11
25.5 3.4929 1062 7
26.8 3.3287 1317 9
27.2 3.2758 1860 12
27.4 3.2547 1254 8
29.3 3.0456 1229 8
30.1 2.9626 2721 18
36.3 2.4741 1564 10
在粉末X射线衍射光谱中、在衍射角(2θ)：
处确认到了峰。
将TG/DTA分析结果示于图21中。
(参考例4)
(化合物(VIII’)的对甲基苯甲酸加合物结晶的合成)
在室温下，将按照上述参考例1的步骤1合成的化合物(VIII’)(500mg)和对甲苯酰苯甲酸(243.6mg)溶解于乙腈(5.0mL)中，静置了4天。滤取所析出的结晶，用冰冷的90％乙腈水溶液洗涤，获得了化合物(VIII’)的对甲基苯甲酸加合物(588.2mg)的结晶。
将粉末X射线衍射的结果示于图22和表12中。
[表12]
2θ(°) d值 强度 相对强度
4.5 19.4473 9583 100
5.9 14.9672 2067 22
6.8 13.0649 2219 24
9.9 8.8912 822 9
11.8 7.5062 2887 31
13.6 6.5151 7909 83
13.8 6.4210 5851 62
15.9 5.5763 1136 12
16.3 5.4401 2364 25
17.3 5.1157 866 10
18.0 4.9132 3438 36
18.5 4.7920 1492 16
19.7 4.4937 2480 26
19.9 4.4491 3772 40
20.3 4.3667 2523 27
21.5 4.1335 2237 24
21.9 4.0478 832 9
22.6 3.9242 1309 14
23.8 3.7293 3701 39
24.5 3.6333 1137 12
24.8 3.5900 1425 15
25.1 3.5449 1518 16
26.5 3.3582 2469 26
26.7 3.3311 2892 31
27.2 3.2805 1243 13
27.7 3.2133 876 10
30.1 2.9703 765 8
36.6 2.4519 640 7
在粉末X射线衍射光谱中、在衍射角(2θ)：
处确认到了峰。
将TG/DTA分析结果示于图23中。
其次，将实施例2的步骤7记载的萃取液和上述丙酮加合物结晶、盐酸加合物结晶、苯甲酸加合物结晶和对甲基苯甲酸加合物结晶的HPLC的结果分别示于图11和图12、图24和图25、图26和图27、图28和图29、图30和图31、以及表13中。
[表13]
(单位表示峰面积(％)。HPLC利用上述方法C进行了测定。)
由上述表的结果可知，与萃取液比较，化合物(VIII’)的丙酮加合物的结晶中和盐酸加合物的结晶中，有机杂质D的残存少，可以分别除去约55％、约27％。而且可知，化合物(VIII’)的苯甲酸加合物的结晶中，有机杂质C和有机杂质D的残存少，可以分别除去约26％、约23％。并且可知，化合物(VIII’)的对甲基苯甲酸加合物的结晶中，有机杂质C和D的残存少，可以分别除去约19％、约12％。
产业实用性
本发明的制备方法对将具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的1,3-噻唑衍生物作为药物进行工业制备有用。

Claims (25)

1. 式(II)所表示的化合物的结晶的制备方法，其特征在于，使式(I)所表示的化合物与硫脲进行反应，获得式(II)所表示的化合物，再使所获得的上述式(II)所表示的化合物进行结晶化，
[化学式1]
式(I)中，X1为离去基团；R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基，
[化学式2]
式(II)中，R1、R2和R3与上述同义。
2.权利要求1所述的结晶的制备方法，其特征在于，利用非极性溶剂进行结晶化。
3.权利要求1或2所述的结晶的制备方法，其特征在于，利用选自甲苯、二甲苯、庚烷和己烷的1种以上非极性溶剂进行结晶化。
4.权利要求1～3的任一项中所述的结晶的制备方法，其特征在于，利用选自甲苯或二甲苯的1种或2种溶剂和选自庚烷或己烷的1种或2种溶剂的混合溶剂进行结晶化。
5.权利要求1～4的任一项中所述的结晶的制备方法，其特征在于，利用甲苯和庚烷的混合溶剂进行结晶化。
6.权利要求1～5的任一项中所述的式(II)所表示的化合物的结晶的制备方法，其中，R1为甲氧基；R2为甲基；且R3为正己基。
7.权利要求6所述的结晶的制备方法，其特征在于，通过结晶化将式(II)所表示的化合物的结晶的有机杂质除去至1.5重量％以下。
8.权利要求6或7所述的结晶的制备方法，其中，式(II)所表示的化合物的结晶的光学纯度为97％e.e.以上。
9. 式(VII)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
1) 在碱的存在下，使式(V)所表示的化合物与作为甲酰化试剂的N-甲酰基吗啉、N-甲酰基哌啶或N,N-二甲基甲酰胺进行反应的步骤；和
2) 使式(VI)所表示的化合物与上述步骤1)的产物进行反应的步骤，
且实质上使上述步骤1)和上述步骤2)作为一个步骤连续地进行，
[化学式3]
式(V)中，R4和R5各自独立为卤素原子，
[化学式4]
式(VI)中，R6和R7各自独立为C1-C3烷基；R8各自独立为C1-C3烷基，
[化学式5]
式(VII)中，R4、R5、R6和R7与上述同义。
10.权利要求9所述的式(VII)所表示的化合物的制备方法，其中，碱为LDA、KHMDS、LHMDS、正丁基锂或苯基锂。
11.权利要求9或10所述的式(VII)所表示的化合物的制备方法，其中，R4和R5同时为氯原子；R6为甲基；且R7为乙基。
12. 式(VIII)所表示的化合物的结晶的制备方法，其特征在于，使式(II)所表示的化合物与式(VII)所表示的化合物进行反应，获得式(VIII)所表示的化合物，再将所获得的上述式(VIII)所表示的化合物进行结晶化，
[化学式6]
式(II)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基，
[化学式7]
式(VII)中，R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基，
[化学式8]
式(VIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述同义。
13.权利要求12所述的式(VIII)所表示的化合物的结晶的制备方法，其中，R1为甲氧基；R2为甲基；R3为正己基；R4和R5同时为氯原子；R6为甲基；且R7为乙基。
14.权利要求13所述的结晶的制备方法，其特征在于，通过结晶化将式(VIII)所表示的化合物的结晶的有机杂质除去至2.0重量％以下。
15. 化合物(VIII’)或其加合物的结晶，
[化学式9]
。
16.权利要求15所述的结晶，其中，该结晶为二甲基亚砜加合物的结晶。
17.权利要求16所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：5.2°±0.2°、10.5°±0.2°、15.8°±0.2°、19.3°±0.2°、24.1°±0.2°处具有峰。
18.权利要求16所述的结晶，其中，该结晶在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)：5.2°±0.2°、7.0°±0.2°、8.7°±0.2°、10.5°±0.2°、12.3°±0.2°、14.0°±0.2°、15.8°±0.2°、19.3°±0.2°、22.5°±0.2°、24.1°±0.2°处具有峰。
19. 式(VIII)所表示的化合物的结晶的制备方法，该制备方法包括：通过权利要求1所述的制备方法制备式(II)所表示的化合物的结晶的步骤，
[化学式10]
式(II)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基，
[化学式11]
式(VIII)中，R1、R2和R3与上述同义；R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基。
20. 式(VIII)所表示的化合物的结晶的制备方法，该制备方法包括：通过权利要求9所述的制备方法制备式(VII)所表示的化合物的步骤，
[化学式12]
式(VII)中，R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基，
[化学式13]
式(VIII)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基；R4、R5、R6和R7与上述同义。
21. 式(VIII)所表示的化合物的结晶的制备方法，该制备方法包括：通过权利要求1所述的制备方法制备式(II)所表示的化合物的结晶的步骤；和通过权利要求9所述的制备方法制备式(VII)所表示的化合物的步骤，
[化学式14]
式(II)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基，
[化学式15]
式(VII)中，R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基，
[化学式16]
式(VIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述同义。
22. 式(XI)所表示的化合物的结晶的制备方法，其特征在于，通过权利要求12、19、20和21的任一项中所述的方法获得式(VIII)所表示的化合物的结晶，再将所获得的式(VIII)所表示的化合物的结晶进行水解，
[化学式17]
式(VIII)中，R1为C1-C3烷氧基或卤素原子；R2和R3各自独立为C1-C8烷基；R4和R5各自独立为卤素原子；R6和R7各自独立为C1-C3烷基，
[化学式18]
式(XI)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述同义。
23.权利要求22所述的式(XI)所表示的化合物的结晶的制备方法，其中，R1为甲氧基；R2为甲基；R3为正己基；R4和R5同时为氯原子；R6为甲基；且R7为乙基。
24.权利要求23所述的结晶的制备方法，其中，式(XI)所表示的化合物的结晶的有机杂质的含量为1.0重量％以下。
25.权利要求23或24所述的结晶的制备方法，其中，式(XI)所表示的化合物的结晶的光学纯度为95％e.e.以上。
CN201480075944.3A 2013-12-20 2014-12-19 具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的化合物及其中间体的制备方法 Pending CN105992761A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-264034 2013-12-20
JP2013264034 2013-12-20
PCT/JP2014/083646 WO2015093586A1 (ja) 2013-12-20 2014-12-19 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物およびその中間体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105992761A true CN105992761A (zh) 2016-10-05

Family

ID=53402925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480075944.3A Pending CN105992761A (zh) 2013-12-20 2014-12-19 具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的化合物及其中间体的制备方法

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP6632127B2 (zh)
CN (1) CN105992761A (zh)
WO (1) WO2015093586A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018149309A1 (zh) * 2017-02-14 2018-08-23 四川科伦药物研究院有限公司 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法
CN109970678A (zh) * 2017-12-28 2019-07-05 四川科伦药物研究院有限公司 4-苯基噻唑衍生物无定形及其制备方法和用途
WO2019233328A1 (zh) * 2018-06-08 2019-12-12 四川科伦药物研究院有限公司 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法
CN114671743A (zh) * 2022-04-20 2022-06-28 石家庄手性化学有限公司 一种(s)-1-(3-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-醇的制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083759B (zh) * 2016-06-15 2022-02-15 上海丸全化学科技有限公司 一种芦曲泊帕的全新合成工艺
CN106565625B (zh) * 2016-11-04 2018-01-30 杭州励德生物科技有限公司 一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1516696A (zh) * 2001-01-26 2004-07-28 盐野义制药株式会社 对血小板生成素受体具有激动作用的卤素化合物
WO2005014561A1 (ja) * 2003-08-12 2005-02-17 Shionogi & Co., Ltd. トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する化合物
WO2009017098A1 (ja) * 2007-07-31 2009-02-05 Shionogi & Co., Ltd. トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物を含有する医薬組成物およびその中間体
CN102741245A (zh) * 2009-11-18 2012-10-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯并咪唑化合物及其用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1516696A (zh) * 2001-01-26 2004-07-28 盐野义制药株式会社 对血小板生成素受体具有激动作用的卤素化合物
WO2005014561A1 (ja) * 2003-08-12 2005-02-17 Shionogi & Co., Ltd. トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する化合物
WO2009017098A1 (ja) * 2007-07-31 2009-02-05 Shionogi & Co., Ltd. トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物を含有する医薬組成物およびその中間体
CN102741245A (zh) * 2009-11-18 2012-10-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯并咪唑化合物及其用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FURMICK J K ET AL.: "Modeling, Synthesis and Biological Evaluation of Potential Retinoid X Receptor-Selective Agonists: Novel Halogenated Analogues of 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethynyl]benzoic Acid(Bexarotene)", 《CHEMMEDCHEM》 *
曹淑云等: "小分子血小板生成素受体激动药Eltrombopag", 《中国药师》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018149309A1 (zh) * 2017-02-14 2018-08-23 四川科伦药物研究院有限公司 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法
CN109311831A (zh) * 2017-02-14 2019-02-05 四川科伦药物研究院有限公司 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法
CN109311831B (zh) * 2017-02-14 2021-07-09 四川科伦药物研究院有限公司 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法
CN109970678A (zh) * 2017-12-28 2019-07-05 四川科伦药物研究院有限公司 4-苯基噻唑衍生物无定形及其制备方法和用途
CN109970678B (zh) * 2017-12-28 2024-03-08 四川科伦药物研究院有限公司 4-苯基噻唑衍生物无定形及其制备方法和用途
WO2019233328A1 (zh) * 2018-06-08 2019-12-12 四川科伦药物研究院有限公司 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法
CN112166107A (zh) * 2018-06-08 2021-01-01 四川科伦药物研究院有限公司 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法
US11174234B2 (en) 2018-06-08 2021-11-16 Sichuan Kelan Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. Crystal form of 4-phenylthiazole derivative and preparation method thereof
CN112166107B (zh) * 2018-06-08 2023-10-27 四川科伦药物研究院有限公司 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法
CN114671743A (zh) * 2022-04-20 2022-06-28 石家庄手性化学有限公司 一种(s)-1-(3-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-醇的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2015093586A1 (ja) 2017-03-23
JP6632127B2 (ja) 2020-01-15
WO2015093586A1 (ja) 2015-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105992761A (zh) 具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的化合物及其中间体的制备方法
AU2019268583B2 (en) Crystalline forms of a TLR7/TLR8 inhibitor
JP6554617B2 (ja) １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形
KR101785186B1 (ko) 프라수그렐 염의 결정형
JP2017530146A (ja) Ｊａｋ阻害剤の硫酸水素塩の結晶形およびその製造方法
JP2015522037A (ja) ベムラフェニブコリン塩の固体形態
CN101119986B (zh) 光学活性四氢萘衍生物
CZ201589A3 (cs) Pevné formy soli Palbociclibu
BRPI0711954A2 (pt) cloridrato cristalino de duloxetina
TWI823808B (zh) 草銨膦的製備方法
TW202132311A (zh) S1p受體調節劑之固體形式
TWI519533B (zh) １－｛（２Ｓ）－２－胺基－４－［２，４－雙（三氟甲基）－５，８－二氫吡啶并［３，４－ｄ］嘧啶－７（６Ｈ）－基］－４－側氧丁基｝－５，５－二氟哌啶－２－酮酒石酸鹽之水合物
CZ2014708A3 (cs) Soli Bedaquilinu
TWI816690B (zh) 化合物的鹽及其晶型
JP2022522179A (ja) 置換ピラゾール系化合物および該当化合物を含む組成物並びにその使用
BR112021001435A2 (pt) formas cristalinas de um inibidor de lta4h
JP2015536316A (ja) Ｌ‐リジンを含む（３ｓ，３ｓ’）４，４’‐ジスルファンジイルビス（３‐アミノブタン１‐スルホン酸）の新規結晶相
ES2970232T3 (es) Modificaciones cristalinas de clorhidrato de N-(4,5-bismetansulfonil-2-metilbenzoil)guanidina y sales de N-(4,5-bismetansulfonil-2-metilbenzoil)guanidina
BR112019024033A2 (pt) Os sais de um composto e suas formas cristalinas
EA042657B1 (ru) Соли соединения и их кристаллические формы
HU231012B1 (hu) Lapatinib sók

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20161005