CN101119986B - 光学活性四氢萘衍生物 - Google Patents
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Abstract
由下式(I)表示的化合物，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物，与其外消旋物相比，其不仅显示出C5a受体拮抗活性，而且在生物有效性方面显示出高活性。
Description
技术领域
本发明涉及N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物(下文简称为本发明化合物)的一种新颖的光学活性形式，其制药上的应用和生产的中间体。
背景技术
当补体系统被活化时，酶降解补体系统的蛋白质，产生具有各种生理活性的片段。其中的一个片段，补体组分C5a，为分子量约11.000的糖蛋白，由74个氨基酸组成，具有强致炎作用。C5a显示了宽作用范围，诸如平滑肌收缩，促进血管渗透性，白细胞移动，白细胞脱粒，产生活性氧簇，增强抗体的产生，细胞因子诱导，TNF(肿瘤坏死因子)和白三烯产生等。并且据说会产生一些疾病，诸如，自体免疫疾病(例如，风湿病和全身性红斑狼疮等)，败血症，成人呼吸窘迫综合征，肺慢性阻塞性疾病，过敏性疾病(例如，哮喘等)，动脉硬化症，心脏梗塞，脑梗塞，牛皮癣，阿尔茨海默病，由于缺血再灌注，外伤，烧伤，手术创伤等导致的白细胞活化造成的严重脏器损伤(例如，肺炎，肾炎，肝炎，胰腺炎等)等[Annu.Rev.Immunol.，vol.12，pp.775-808(1994)(非专利文献1)，Immunopharmacology，vol.38，pp.3-15(1997)(非专利文献2)，Curr.Pharm.Des.，vol.5，pp.737-755(1999)(非专利文献3)和IDrugs，vol.2，pp.686-693(1999)(非专利文献4)]。
因此，期望具有C5a受体拮抗作用的化合物作为新颖的非类固醇型抗发炎药。此外，还期望它可作为预防或治疗经C5a受体入侵的细菌或病毒导致的传染性疾病的药物。
已公开了关于C5a拮抗剂的各种专利申请。其中，WO02/22556公开了N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的外消旋物(专利文献1，实施例89)，但缺少关于光学活性形式的描述。
【非专利文献1】Annu.Rev.Immunol.，vol.12，pages 775-808(1994)
【非专利文献2】Immunopharmacology，vol.38，pages 3-15(1997)
【非专利文献3】Curr.Pharm.Des.，vol.5，pages 737-755(1999)
【非专利文献4】IDrugs，vol.2，pages 686-693(1999)
【专利文献1】WO02/22556
发明内容
本发明所解决的问题
本发明目的在于提供一种新颖的化合物，其与通常已知的N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(专利文献1，实施例89)相比，C5a受体拮抗活性和生物利用度更优异，以及其中间体的生产。
解决问题的方法
鉴于上述问题，发明者已进行了深入的研究，发现与其外消旋物相比，(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺是C5a受体拮抗活性和生物利用度更优异的化合物，这导致了本发明的完成。
因此，本发明提供下列内容。
(1)下式(I)表示的(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺
其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物。
(2)(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物的晶体。
(3)(2)所述的晶体，其为(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的晶体。
(4)(2)或(3)所述的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约14.6°(±0.2°)处出峰。(5)(2)到(4)中所述任一的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约10.0°(±0.2°)处出峰。
(6)(2)到(5)中所述任一的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约8.5°(±0.2°)处出峰。
(7)(2)到(6)中所述任一的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约20.1和23.2°(分别±0.2°)处出峰。
(8)(2)到(7)中所述任一的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约8.5，10.0，14.6，20.1和23.2°(均±0.2°)处出峰。
(9)(2)到(8)中所述任一的晶体，其具有约171到约176℃的熔点(外推-起始温度)。
(10)(2)到(9)中所述任一的晶体，其具有约176℃的熔点(外推-起始温度)。
(11)(2)到(10)中所述任一的晶体，其具有下面A和/或B示出的物理化学性质：
A：具有图1中示出的粉末X射线衍射图案；
B：具有图2中示出的差示扫描量热曲线。
(12)(2)或(3)所述的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约5.9°(±0.2°)处出峰。
(13)(2)，(3)或(12)所述的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约15.6°(±0.2°)处出峰。
(14)(2)，(3)，(12)或(13)所述的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约11.9°(±0.2°)处出峰。
(15)(2)，(3)，(12)，(13)或(14)所述的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约21.3°(±0.2°)处出峰。
(16)(2)，(3)，(12)，(13)，(14)或(15)所述的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约5.9，11.9，15.6和21.3°(分别±0.2°)处出峰。
(17)(2)，(3)，(12)，(13)，(14)，(15)或(16)所述的晶体，其具有约96℃的熔点(外推-起始温度)。
(18)(2)，(3)，(12)，(13)，(14)，(15)，(16)或(17)所述的晶体，其具有下面C和/或D示出的物理化学性质：
C：具有图3表示的粉末X射线衍射图案；
D：具有图4表示的差示扫描量热曲线。
(19)(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物的无定 形形式。
(20)(19)所述的无定形形式，其为(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的无定形形式。
(21)(19)或(20)所述的无定形形式，其具有下面E中示出的物理化学性质：
E：具有图5中示出的粉末X射线衍射图案。
(22)(1)所述的(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物，其药理可接受的盐为盐酸盐。
(23)(1)或(22)所述的(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物，其药理可接受的盐为单盐酸盐。
(24)(1)所述的(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物，其药理可接受的盐为氢溴酸盐。
(25)(1)或(24)所述的(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，药理可接受的盐，水合物或溶剂化物，其药理可接受的盐为单氢溴酸盐。
(26)含(1)到(25)所述的任一化合物的药物。
(27)含(1)到(25)所述的任一化合物和药理可接受的添加剂的药物组合物。
(28)预防或治疗C5a与C5a受体结合导致的疾病的药物，其包括(1)到(25)的任一化合物作为活性成分。
(29)(28)所述的药物，其中C5a与C5a受体结合导致的疾病为自体免疫疾病，败血症，成人呼吸窘迫综合征，肺慢性阻塞性疾病，过敏性疾病，动脉硬化症，心肌梗塞，脑梗塞，牛皮癣，阿尔茨海默病或由缺血再灌注，外伤，烧伤或手术创伤引起的白血球活化所导致的器官伤害。
(30)含(1)到(25)所述的任一化合物作为活性组分的抗炎药物。
(31)含(1)到(25)所述的任一化合物作为活性组分的C5a受体拮抗剂。
(32)(31)所述的拮抗剂，其为用于预防和/或治疗经C5a受体入侵的细菌或病毒的感染的药物。
(33)预防和/或治疗风湿性关节炎的药物，其包括(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H- 吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物作为活性组分。
(34)(33)所述的药物，其中活性组分是(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺。
(35)(33)或(34)所述的药物，其中活性组分是(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的晶体。
(36)(33)到(35)所述的任一药物，用粉末X射线衍射仪，其中活性组分在衍射角2θ约8.5，10.0，14.6，20.1和23.2°(均±0.2°)处显示特征峰。
(37)(33)到(36)所述的任一药物，其中活性组分具有约176℃的熔点(外推-起始温度)。
(38)1-乙基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺或N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1-乙烯基-1H-吡唑-4-甲酰胺，其由下式(II)表示
其中R为乙基或乙烯基。
(39)[(1-乙基-1H-吡唑4-基)甲基](6-异丙基吡啶-3-基)胺或(6-异丙基吡啶-3-基)[(1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺，其由下式(III)表示
其中R为乙基或乙烯基。
(40)由下式(IV)表示的1-乙基-1H-吡唑化合物
其中Ra为羟基甲基或甲酰基。
(41)由下式(V)表示的1-(2-氯乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
(42)由下式(VI)表示的1-乙烯基-1H-吡唑化合物
其中Rb为乙氧基羰基，羟基羰基，羟基甲基或甲酰基。
(43)(1)所述的(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物，其中溶剂化物是甲醇溶剂化物。
(44)(1)或(43)所述的(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物，其中溶剂化物是单甲醇溶剂化物。
发明效果
(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物是本发明化合物，与其外消旋物相比，该化合物在C5a受体拮抗活性和生物利用度方面显示较高的活性。
附图说明
图1示出自由形式·I型晶体的XRD图案。
图2示出自由形式·I型晶体的DSC曲线。
图3示出实施例22中获得的化合物的XRD图案。
图4示出实施例22中获得的化合物的DSC曲线。
图5示出实施例23中获得的化合物的XRD图案。
图6示出实施例23中获得的化合物的DSC曲线。
图7示出实施例24中获得的化合物的DSC曲线。
图8示出实施例25中获得的化合物的DSC曲线。
图9示出实施例26中获得的化合物的XRD曲线。
图10示出在40℃减压干燥35分钟后，实施例26中获得的化合物的XRD 图案。
图11示出分解测试的结果。
具体实施本发明的最佳方式
本发明的主题在于N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的(S)-异构体，其由上述式(I)表示，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物，和含该化合物作为活性组分的药物，以及N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的(S)-异构体，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物的中间体的生产。
例如，通过以下方法，在下述实施例中示出的方法等，可生产上述式(I)表示的本发明化合物，这些生产方法为实施例且不限于此。下面例示的生产方法可单独或结合使用，且还可结合传统方法。在需要的地方，通过传统方法对每个化合物实施保护或脱保护。下面每一步骤中获得的产品可通过传统方法分离和生产。
方法1：化合物(III’)的生产方法1
其中R1为可具有一个或多个取代基的乙基，可具有一个或多个取代基的乙烯基，可具有一个或多个取代基的乙炔基或氮保护基。
无溶剂或在合适的溶剂中，使化合物(VII)或其盐与化合物(IIX)或反应衍生物反应可生产化合物(III’)，在合适的溶剂中，使化合物(II’)与还原剂反应，得到化合物(II’)(步骤1，2)。
可根据已知氨基化方法或缩氨酸合成方法等实施步骤1，例如，在浓缩剂(碳化二亚胺(N，N-二环己基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺等)，二苯基磷酰基叠氮化物，羰基二咪唑，1-苯并三唑基氧三(二 甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(Bop试剂)，2-氯-N-甲基砒啶嗡盐碘化物-三丁基胺体系(Mukaiyama方法)，N-环己基碳化二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯等)存在下，在惰性溶剂中或无溶剂，优选在-78℃到80℃。也可在碱{例如，有机碱(三乙基胺，N-甲基吗啉，吡啶，二甲基苯胺，4-二甲基氨基吡啶等)，无机碱(碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠)，正-丁基锂，叔丁氧基钠，叔丁氧基钾等)}等存在下实施步骤1。通常，步骤1的反应在24小时内完成。
也可通过转化化合物(IIX)为另一反应性衍生物生产化合物(III’)。当化合物(IIX)的反应性衍生物为酰基卤化物(例如，酰基氯，酰基溴等)或酸酐(例如，具有较低级烷基碳酸盐，烷基磷酸等的对称酸酐，混合酸酐)时，通常可在惰性溶剂中或无溶剂，在-78℃到溶剂的回流温度下实施与化合物(VII)的反应。
当使用所谓的活性酯(4-硝基苯基酯，4-氯苄基酯，4-氯苯基酯，五氟苯基酯，丁二酸酰亚胺酯，苯并三唑酯，4-二甲基锍苯基酯等)作为化合物(IIX)的反应性衍生物时，通常可在惰性溶剂中或无溶剂，在-78℃到溶剂的回流温度下实施反应。
用于上述氨基化反应的惰性溶剂包括烃，诸如己烷，苯，甲苯等；卤代烃，诸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等；醚，诸如四氢呋喃，二氧六环等；醋酸酯；酮，诸如乙酮，甲基乙基酮等；醇，诸如甲醇，乙醇，异丙基醇等；氨基化合物，诸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等；乙腈，二甲基亚砜，水，其混合溶剂等。
步骤2中用于还原反应的还原剂的实施例包括氢化铝锂，硼烷，双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠，硼氢化钠等。此外，可使用碘，Lewis酸(例如，氯化铝，三氟化硼二乙基醚络合物等)，硫酸等作为添加剂。用于还原反应的溶剂的实施例包括四氢呋喃，二乙基醚，己烷，甲苯等和以上溶剂的混合溶剂。反应温度根据溶剂改变，通常为-78℃到溶剂的回流温度。反应时间根据反应温度改变，通常为1到24小时。
方法2：化合物(III’)的生产方法2
其中R1如上限定。
可如下生产化合物(III’)：通过无溶剂或在合适的溶剂中使化合物(VII)和化合物(IV’)脱水浓缩，得到化合物(VIII)且在合适的溶剂中用还原剂还原化合物(VIII)(步骤3，4)。
可在脱水剂存在下或使用Dean-Stark设备从反应体系去除产生的水实施步骤3中化合物(VII)和化合物(IV’)的脱水浓缩。
可使用传统脱水剂作为用于该反应的脱水剂。脱水剂的实例包括无水硫酸镁，分子筛等。用于反应的溶剂的实例包括二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯等。反应温度根据溶剂改变，通常为0℃到溶剂的回流温度。反应时间根据反应温度改变，通常为1到24小时。
用于步骤3的化合物为化合物(IV’)，其中R1为可具有一个或多个取代基的乙烯基，该化合物可根据例如实施例6到10的方法，经化合物(V)和(VI)合成。
用于步骤4的还原剂的实施例包括硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化氰钠，甲酸，甲酸钠等。此外，当使用三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化氰钠作为还原剂时，可省略步骤3中使用脱水剂或Dean-Stark分水器去除水。用于反应的溶剂的实例包括水，甲醇，乙醇，丙醇，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，乙酸，苯，甲苯，二甲苯等和溶剂可为以上溶剂的混合溶剂。反应温度根据溶剂改变，通常为0℃到150℃。反应时间根据反应温度改变，通常为1到24小时。
方法3：化合物(I)的生产方法
其中R2为羟基-保护基，且R3为可具有一个或多个取代基的乙基，可具有一个或多个取代基的乙烯基或可具有一个或多个取代基的乙炔基。
可如下生产化合物(I)：通过在合适的条件下使根据上述方法1或2得到的化合物(III”)与化合物(IX)反应，得到化合物(X)，去掉化合物(X)的保护基和按需要还原所得的化合物(步骤5，6)。
可用与步骤1中相同的方法实施步骤5中化合物(IX)或其反应性衍生物与化合物(III”)或其盐的反应。
根据保护基的种类，可根据传统方法，诸如水解，酸处理，使用金属催化剂(钯碳，Raney镍等)催化氢化等，实施步骤6中保护基R2的去除。
根据R3的种类，可根据传统方法，诸如水解，酸处理，氟化四丁基铵(TBAF)，氢化铝锂，锂/液氨，使用金属催化剂(钯碳，Raney镍等)催化氢化等，实施R3到乙基的转化。该反应可与羟基的去除(去除R2)同时实施，或在脱保护之前或脱保护之后实施。
方法4：化合物(X)的生产方法
其中R2和R3如上面所限定，R4为氮-保护基和L为离去基团，诸如卤原子，甲烷磺酰氧或对-甲苯磺酰氧等。
也可经步骤7到9，由根据上述方法1或2得到的化合物(III”’)生产化合物(X)。根据方法3中上述步骤6，可将得到的化合物(X)转化为化合物(I)。
可用与步骤1中相同的方法实施在步骤7中使化合物(IX)或其反应性衍生物与化合物(III”’)或其盐的反应。
根据保护基的种类，可根据传统方法，诸如水解，酸处理，使用金属催化剂(钯碳，Raney镍等)催化氢化等，在步骤8中去除保护基R4。
可在不抑制反应的溶剂中或不用溶剂，如果需要，在碱{例如，有机碱(三乙基胺，N-甲基吗啉，吡啶，二甲基苯胺，4-二甲基氨基吡啶等)，无机碱(氢化钠，碳酸氢钠，碳酸钾，磷酸钾，氢氧化钠)，正-丁基锂，叔丁氧基钠，叔丁氧基钾等}，金属催化剂(钯，铜，碘化铜，氰化铜等)等存在下，实施步骤9中的反应。用于步骤9的溶剂的实例包括烃，诸如己烷，苯，甲苯等；卤代烃，诸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等；醚，诸如二乙基醚，THF，二氧六环等；酯，诸如醋酸酯等；酮，诸如乙酮，甲基乙基酮等；醇，诸如甲醇，乙醇，异丙醇等；氨基化合物，诸如DMF，DMA等；乙腈，DMSO及其混合溶剂等。
方法5：化合物(XV)的生产方法1
其中R1，R2和L如上面所限定。
可按如下步骤生产化合物(XV)：使化合物(VII)与化合物(IX)反应，得到化合物(XIII)，且在合适的条件下使化合物(XIII)与化合物(XIV)反应(步骤10，11)。
可用与步骤1中相同的方法实施在步骤10中化合物(VII)或其盐与化合物(IX)或其反应性衍生物的反应。
在不抑制反应的溶剂中，在碱{例如，有机碱(三乙基胺，N-甲基吗啉，吡啶，二甲基苯胺，4-二甲基氨基吡啶等)，无机碱(氢化钠，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠)，正-丁基锂，叔丁氧基钠，叔丁氧基钾，二异丙基铵基锂等}等存在下，在-78℃到溶剂的回流温度实施步骤11。用于步骤11的溶剂的实施例包括烃，诸如己烷，苯，甲苯等；卤代烃，诸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等；醚，诸如二乙基醚，THF，二氧六环等；酯，诸如醋酸酯等；酮，诸如乙酮，甲基乙基酮等；醇，诸如甲醇，乙醇，异丙基醇等；氨基化合物，诸如DMF，DMA等；乙腈，DMSO及其混合溶剂等。
方法6：化合物(XV)的生产方法2
其中R1和R2如上面所限定，Y为卤原子，三氟甲烷磺酰氧等。
可按如下步骤生产化合物(XV)：使化合物(XVI)与化合物(IX)反应，得到化合物(XVII)，并在合适的条件下使化合物(XVII)与化合物(XVIII)反应(步骤10，11)。
用与步骤1中相同的方法实施在步骤12中化合物(XVI)或其盐与化合物(IX)或其反应性衍生物的反应。
在不抑制反应的溶剂中，在碱，例如，有机碱(三乙基胺，N-甲基吗啉，吡啶，二甲基苯胺，4-二甲基氨基吡啶等)，无机碱(氢化钠，碳酸氢钠，碳酸钾，磷酸钾，碳酸铯，氢氧化钠等)存在下，如果需要，在催化剂(铜，氰化铜，碘化铜等)或1，2-二胺配体(乙二胺，N，N′-二甲基乙二胺，1，2-二氨基环己基等)存在下，在-20℃到溶剂的回流温度下实施步骤13。用于步骤13的溶剂的实施例包括烃，诸如己烷，苯，甲苯等；卤代烃，诸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等；醚，诸如二乙基醚，THF，二氧六环等；酯，诸如醋酸酯等；酮，诸如乙酮，甲基乙基酮等；醇，诸如甲醇，乙醇，异丙醇等；氨基化合物，诸如DMF，DMA等；硝基苯，乙腈，DMSO，水及其混合溶剂等。也可根据文献(J.AM.CHEM.SOC.2002，124，7421-7428)中描述的方法实施步骤13。
根据方法3或4，可将根据方法5或6得到的化合物(XV)转化为化合物(I)。
上述化合物，其由式(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)表示，是新颖的化合物，且可通过例如下述实施例中描述的方法生产。通过下述实施例和制备实施例 中描述的方法，可由这些化合物得到化合物(I)。因此，他们用作生产化合物(I)的中间体。此外，(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的甲醇溶剂化物是新颖的化合物，通过干燥，可成为(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，因此可用作生产化合物(I)的中间体。
在本发明中，“可具有一个或多个取代基”的取代基的实施例包括卤原子，三烷基甲硅烷基，可具有保护基的羟基等。氮-保护基的实施例包括苄基，取代的苄基，苄基氧羰基，叔-丁基氧羰基等。羟基-保护基的实施例包括甲基，苄基，取代的苄基，苄基氧羰基等。卤原子的实施例包括氯原子，溴原子，碘原子，氟原子等。
在本发明中，药理可接受的盐包括与无机酸所成的盐，诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等；与有机酸所成的盐，诸如乙酸，丙酸，丁二酸，乙醇酸，丙酮酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，樟脑磺酸，抗坏血酸等；与碱金属(锂，钠，钾等)所成的盐，与碱土金属(钙，镁等)所成的盐，与诸如铝等金属所成的盐，与有机碱所成的盐，诸如哌啶，哌嗪，吗啉，二乙醇胺，乙二胺等。通过在需要的合适的溶剂(甲醇，乙醇等)中，用上述的酸，碱金属，碱土金属，金属或有机碱处理得到。当得到的化合物不是水合物或溶剂化物时，通过用水，含水溶剂或其它溶剂处理，可转化为水合物或溶剂化物。
本发明化合物的优选实施方案是，例如，(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物晶体，且更优选实施方案是，例如，(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺晶体。晶体优选具有图1中示出的粉末X射线衍射图案和/或图2中示出的差示扫描量热(DSC)曲线。这里，根据衍射角2θ，粉末X射线衍射图案的特征峰包括8.5，10.0，14.6，20.1和/或23.2°(均±0.2°)。此外，DSC中的熔点(外推-起始温度)是，例如，约171℃-约176℃，优选约176℃。其它优选晶体可具有图3中示出的粉末X射线衍射图案和/或图4中示出的DSC曲线。这里，根据衍射角2θ，粉末X射线衍射图案的特征峰包括5.9，11.9，15.6和/或21.3°(均±0.2°)。此外，DSC中的熔点(外推-起始温度)是，例如，约96℃。
本发明化合物的其它优选实施方案是，例如，(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物的无定形形式，更优选(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的无定形形式。
本发明化合物的另一优选实施方案是，例如，(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的盐酸盐或氢溴酸盐，更优选单盐酸盐或单氢溴酸盐。这里，通过DSC的熔化和/或分解峰的外推-起始温度，单盐酸盐约为172℃，单氢溴酸盐约为189℃。
在本发明中，本发明化合物包括在活体内通过代谢转化为上述式(I)的化合物的前药和式(I)化合物的活性代谢物。
用于本说明书一些术语如下限定。
“预防药物”指的是在疾病发作之前给药到健康目标的药物，其为，例如，以防止疾病发作为目的而给药的药物。
“治疗药物”指的是给药到医生已诊断患有疾病的目标(病人)的药物，其为，例如，以缓和疾病或症状，或恢复健康为目的而给药的药物。当将药物给药到病人时，即使给药目的是防止疾病或症状加重，或防止发作，该药物仍然是治疗药物。
“结合到C5a受体的物质”指的是C5a，C5a的一种分解产物(例如，C5adesArg，其中C5a的羧基终端精氨酸已删除)，和与C5a受体具有亲和力的已知或未知的物质，其不是C5a。
“C5a受体拮抗剂”是一种物质，其抑制C5a受体与“与C5a受体结合的物质”结合。
“C5a受体拮抗作用”指的是通过C5a受体使“与C5a受体结合的物质”与表达C5a受体的细胞结合，抑制导致一些生理变化(例如，细胞内Ca2+增加等)反应的作用。
本发明化合物显示出C5a受体拮抗作用，并可用作预防或治疗C5a与C5a受体结合导致疾病的药物，该疾病例如，自体免疫疾病，诸如风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等；败血症；成人呼吸窘迫综合征；肺慢性阻塞性疾病；过敏性疾病，诸如哮喘等；动脉硬化症；心肌梗塞；脑梗塞；牛皮癣；阿尔茨海默病；通过缺血再灌注，外伤，烧伤，手术创伤等诱导的白血球活化所导 致的严重脏器损伤(例如，肺炎，肾炎，肝炎，胰腺炎等)等。这里，有效的自体免疫疾病的实例包括风湿性关节炎。由于C5a具有强致炎作用，本发明化合物可用作抗炎药物，且还可用作预防和/或治疗经C5a受体入侵的细菌或病毒所导致的传染性疾病的药物。
当本发明化合物用作上述的预防和/或治疗药物时，通常全身或局部和口服或肠外给药。根据年龄，体重，性别，综合健康状况，治疗效果，饮食，给药时间，给药方法，清除率，药物组合，治疗时疾病的状况等改变用药剂量。通常希望成人口服给药一天一次到几次，一次在0.1mg到500mg范围内，或成人注射给药(优选静脉内给药)一天一次到几次，每次在0.01mg到200mg范围内。根据病人的状况，更希望适量增加或降低剂量。
本发明化合物可口服或肠外使用，例如，通过吸入，直肠给药，局部给药等，作为药物组分或制剂(例如，粉剂，颗粒，片剂，丸剂，胶囊，浆剂，酏剂，悬浮剂，溶液等)，其中至少一种本发明化合物可单独使用或与可配药载体(赋形剂，粘合剂，崩解剂，矫味剂，矫味剂，乳化剂，稀释剂和/或溶解助剂等)混合使用。
可根据普通方法制备药物组分。在本说明书中，通过肠外用药指的是皮下注射，静脉内注射，肌肉注射，腹腔注射，滴液等。可根据本领域中已知方法，使用适当的分散剂，润湿剂或悬浮剂制备注射的组分，诸如注射的消毒悬浮剂和油悬浮剂。
口服给药的固体组分的实例为片剂，丸剂，胶囊，粉剂，颗粒等。在上述固体组分中，可使一种或多种活性化合物与至少一种添加剂混合。
此外，上述组分还可含有添加剂，诸如润滑剂，防腐剂，抗氧化剂，崩解剂，稳定剂，溶解助剂，粘合剂，增稠剂，甜味料，香味剂，香料等。
如果需要，可将片剂和丸剂涂覆一层胃溶或肠溶材料膜，或涂覆两层或多层。
口服给药的液体组分包括可配药溶液，乳液，浆剂，酏剂等，和可含通常使用的非活化稀释剂。除了非活化稀释剂，该组分可含助剂，诸如润湿剂，悬浮剂等，甜味剂，香料，香味剂和防腐剂。口服给药的其它组分是，例如，喷雾剂，其含一种或多种活性物质且通过已知方法表示。
非肠给药的注射组分可包括消毒的水或非水溶液，悬浮剂和乳液。上述组分还可含助剂，诸如防腐剂，润湿剂，乳化剂，分散剂，稳定剂和溶解助 剂。可通过，例如，细菌-保留过滤器过滤，并杀菌剂或照射将其消毒。
在使用前通过产生消毒的固体组分并溶解，例如，用于注射的在消毒的水或消毒的溶剂中的低压冻干产品，也可使用注射的组分。
其它非肠给药的组分包括外部溶液，药膏，擦剂，栓剂等，其含一种或多种活性物质并通过传统方法表示。
通过混合药物和适当的非刺激载体，诸如在环境温度下为固体，但在肠道温度下示出液体性质且在直肠内溶化并释放药物的物质，可生产直肠给药的栓剂。
实施例
下面参照实施例等具体解释了本发明，该实施例不应理解为限制性的。
使用四甲基硅烷(TMS)作为内标，1H-NMR的化学位移表示为相应的δ值，以百万分之一(ppm)计。对于耦合常数，使用赫兹(Hz)表示的s(单重峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，sept(七重峰)，m(多重峰)，dd(两个双重峰)，brs(宽单重峰)等示出明显的多重性。
使用Merck制造的硅胶实施薄层色谱分析，并使用Fuji Silysia Chemical制造的硅胶实施柱色谱分析。
制备实施例1
将5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸(178g)和(3S)-(-)-3-氨基吡咯烷(54.3g)溶解在甲醇(700mL)中，且在减压下蒸发溶剂得到粗晶体(229.6g)。该晶体利用THF和水的混合溶剂重结晶得到白色晶体(86g)。将晶体(48g)加入1mol/L盐酸中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机层。在减压下蒸发溶剂，得到(1S)-(-)-5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸(36.8g)。
[α]D-51.8.°(24℃，c＝1.0，甲醇)
实施例1
向1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(9.80g)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(7.66mL)，和在60℃搅拌该混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，向剩余物加入甲苯，并再次在减压下浓缩混合物。在冰浴下将剩余物的1，2-二氯乙烷(25mL)溶液加入到3-氨基-6-异丙基吡啶(9.52g)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液中。温度升到室温，在该温度搅拌混合物2小时。将反应混合物倾入碳酸氢钠饱和水溶液中，混合物分层并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，剩余固体悬浮在异丙醚中，通过过滤收集得到1-乙基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(11.4g)，其为褐色粉状晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，3.02(1H，sept，J＝6.9Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，s)，7.98(1H，s)，8.12(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.53-8.57(2H，m)
实施例2
将1-乙基-N-6-(异丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(11.4g)溶解在100mL硼烷·THF络合物/1mol/L THF溶液(BH3·THF络合物/1M THF溶液)中，且加热回流混合物4小时。冷却后，将反应混合物加入到1mol/L盐酸中，加热回流混合物几分钟。冷却后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物分层，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化剩余物得到[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基](6-异丙基吡啶-3-基)胺(9.86g)，其为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，2.96(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.77-3.90(1H，brs)，4.08-4.20(4H，m)，6.89(1H，dd，J＝2.6， 8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.37(1H，s)，7.47(1H，s)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)
实施例3
向(1S)-(-)-5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸(1.98g)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.77mL)和催化量的二甲基甲酰胺，将混合物加热回流并搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应混合物，向剩余物加入甲苯，且再次在减压下浓缩混合物。在冰浴下将剩余物的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液加入到[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基](6-异丙基吡啶-3-基)胺(1.71g)、吡啶(1.13mL)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(8.6mg)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液中，温度升到室温，将混合物在该温度下搅拌16小时。将反应混合物倒入4％碳酸氢钠水溶液中，混合物分层并用氯仿萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，并通过硅胶柱色谱纯化剩余物得到(1S)-5-苄基氧-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(2.86g)，其为白色无定形晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.57(1H，m)，1.75-2.07(3H，m)，2.65-2.77(2H，m)，2.72(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.64(1H，t，J＝6.2Hz)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，4.61(1H，d，J＝13.9Hz)，4.85(1H，d，J＝13.9Hz)，5.03(2H，s)，6.53(1H，d，J＝7.7Hz)，6.72(1H，d，J＝7.7Hz)，7.03(1H，t，J＝7.7Hz)，7.24-7.43(9H，m)，8.39(1H，d，J＝1.5Hz)
在氮气氛下向通过上述操作得到的氨化物形式(2.86g)的甲醇(30mL)溶液加入10％钯碳(300mg)和甲酸铵(1.78g)中，在室温搅拌混合物3天。过滤反应混合物并蒸去溶剂。向剩余物加入水，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂并用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶剩余物得到(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(1.27g)，其为白色粉状晶体(以下，具有相同物理化学性质的(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺晶体有时称作自由形式 ·I型晶体)。
光学纯度99.9％e.e.
分析条件
柱：CHIRALCEL OD(0.46φ×25cm，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.)
展开剂：己烷/异丙醇＝85/15
流速：1.0mL/min
柱温箱温度：40℃
UV检测：254nm
保留时间：18.5min。
自由形式·I型晶体的旋光度
[α]D-93.0°(21℃，c＝1.0，甲醇)。
自由形式·I型晶体的粉末X射线衍射(XRD)分析
在下列条件下测量XRD图案。
仪器：RINT2200/Ultima+(Rigaku Corporation)
条件：
X射线管：Cu Kα1
管电流：40mA
管电压：40kV
操作速率：1-4°/min
操作范围：2θ＝2-40°
在图1中示出粉剂X射线衍射图案。
根据衍射角2θ，晶体的特征峰为8.5，10.0，14.6，20.1和23.2°(均±0.2°)。
自由形式·I型晶体的差示扫描量热(DSC)
将得到的化合物(3mg)置于差示扫描量热计DSC821e(METTLER-TOLEDO K.K.)上，以10℃/min(25-200℃，氮40mL/min)的升温速率实施测量。结果，熔点(外推-起始温度)为176℃。在图2中示出DSC曲线。
实施例4
向1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(9.44g)的四氢呋喃(10mL)溶液加入100mL硼烷·四氢呋喃络合物/1mol/L四氢呋喃溶液(BH3·THF络合物/1M THF溶液)，将混合物在室温搅拌过夜。加入1mol/L盐酸(150mL)，加热回流混合物30分钟。冷却后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂得到(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲醇(2.84g)，其为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，t，J＝7.5Hz)，4.16(2H，q，J＝7.5Hz)，4.59(2H，s)，7.42(1H，s)，7.49(1H，s)。
实施例5
向(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲醇(2.84g)加入二氯甲烷(124mL)，二氧化锰(13.5g)和无水硫酸镁(3.7g)，在室温下搅拌混合物。确认反应完成后，过滤反应溶液。蒸去溶剂得到(1-乙基-1H-吡唑-4-基)醛(2.61g)，其为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，t，J＝7.4Hz)，4.23(2H，q，J＝7.4Hz)，7.95(1H，s)，7.97(1H，s)，9.85(1H，s)。
实施例6
向1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.46g)的二氯乙烷(50mL)溶液中加入四-正-丁基铵酸式硫酸盐(0.24g)和50％(W/W)氢氧化钠水溶液(15mL)，在室温下搅拌混合物。确认反应完成后，反应混合物分层为水层和氯仿层。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂得到1-(2-氯乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，3.91(2H，t，J＝5.7Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.44(2H，t，J＝5.7Hz)，7.96(1H，s)，7.99(1H，s)
MS(ESI)m/z：203[MH]+。
实施例7
向1-(2-氯乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.72g)中加入二甲基亚砜(40mL)和1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2g)，将混合物加热到80℃并搅拌。确认反应完成后，将反应混合物倒入水中，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到1-乙烯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.344g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，5.00(1H，dd，J＝1.2，9.0Hz)，5.66(1H，dd，J＝1.2，15.9Hz)，7.03(1H，dd，J＝9.0，15.9Hz)，7.99(1H，s)，8.08(1H，s)。
实施例8
向1-乙烯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.344g)中加入乙醇(5mL)和1mol/L氢氧化钠水溶液(2.5mL)，将混合物加热到50℃并搅拌。确认反应完成后，用1mol/L盐酸酸化反应混合物，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂得到1-乙烯基-1H-吡唑-4-羧酸(0.253g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.00(1H，d，J＝8.7Hz)，5.74(1H，d，J＝15.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.7，15.6Hz)，7.96(1H，s)，8.57(1H，s)，12.59(1H，brs)。
实施例9
将1-乙烯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.0g)溶解在二乙醚(51mL)中，在氮气流中，搅拌下，在-78℃，滴加1mol/L二异丁基氢化铝/甲苯溶液(DIBAL)(26mL)。升高反应温度至室温，在相同温度下搅拌混合物3小时。在冰浴下，依次加入甲醇(1.9mL)，二乙醚(3.2mL)和四水合酒石酸钾钠(Rochelle盐)的饱和水溶液(12.8mL)。在室温下搅拌1小时后，过滤反应混合物，用无水硫酸镁干燥滤液。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到(1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)甲醇(1.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64(1H，t，J＝5.4Hz)，4.62(2H，d，J＝5.4Hz)，4.84(1H，d，J＝9.0Hz)，5.48(1H，d，J＝16.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝9.0，16.2Hz)，7.61(1H，s)，7.63(1H，s)。
实施例10
向(1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)甲醇(1.04g)中加入二氯甲烷(47mL)，二氧化锰(5.03g)和无水硫酸镁(1.39g)，在室温下搅拌混合物。确认反应完成后，过滤反应溶液，蒸去溶剂得到1-乙烯基-1H-吡唑-4-醛(0.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.08(1H，dd，J＝1.5，8.7Hz)，5.75(1H，dd，J＝1.5，15.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.7，15.6Hz)，8.07(1H，s)，8.10(1H，s)，9.91(1H，s)。
制备实施例2
将1H-吡唑-4-羧酸乙酯(14.3g)和4-二甲氨基吡啶(40mg)溶解在四氢呋喃(80mL)中，在室温下加入二-叔-丁基二碳酸酯(23.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液，在相同温度下搅拌混合物7小时。在减压下蒸馏反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到1-叔-丁基4-乙基1H-吡唑-1，4-二羧酸酯(28.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，1.67(9H，s)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，8.06(1H，s)，8.55(1H，s)。
制备实施例3
将1-叔-丁基4-乙基1H-吡唑-1，4-二羧酸酯(11.3g)溶解在二乙醚(200mL)中，在氮气流中，搅拌下，在-78℃，滴加1mol/L二异丁基氢化铝/甲苯溶液(DIBAL)(100mL)。升高反应温度至室温，在相同温度下搅拌混合物2小时。在冰浴下，依次加入甲醇(7.5mL)，二乙醚(12.5mL)和四水合酒石酸钾钠(Rochelle盐)的饱和水溶液(50mL)。在室温下搅拌1小时后，过滤反应混合物，用无水硫酸镁干燥滤液。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到叔-丁基4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(3.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65(9H，s)，1.89(1H，brs)，4.63(2H，s)，7.72(1H，s)，8.06(1H，s)。
制备实施例4
向叔-丁基4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(3.55g)中加入二氯甲烷(100mL)，二氧化锰(10.76g)和无水硫酸镁(2.97g)，在室温下搅拌混合物。确认反应完成后，过滤反应溶液，蒸去溶剂得到叔-丁基4-甲酰基-1H-吡唑-1-羧酸酯(3.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(9H，s)，8.13(1H，s)，8.62(1H，s)，9.97(1H，s)。
实施例11
将(1-乙基-1H-吡唑-4-基)醛(0.091g)和(6-异丙基吡啶-3-基)胺(0.1g)溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)中，加入乙酸(0.04mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.311g)，在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基](6-异丙基吡啶-3-基)胺(0.174g)，其为浅黄色油。
MS(ESI)m/z：245[MH]+。
实施例12
将1-乙烯基-1H-吡唑-4-羧酸(0.767g)和(6-异丙基吡啶-3-基)胺(0.756g)溶解在二甲基甲酰胺(30mL)中，加入N-羟基苯并三唑(0.748g)和1-乙基 -3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.07g)，在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1-乙烯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.28g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，3.06(1H，sept，J＝6.9Hz)，5.02(1H，dd，J＝1.3，8.8Hz)，5.67(1H，dd，J＝1.3，15.7Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.8，15.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，brs)，8.00(1H，s)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)，8.18(1H，s)，8.54(1H，d，J＝2.3Hz)，
MS(ESI)m/z：257[MH]+。
实施例13
将N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1-乙烯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.54g)悬浮在甲苯(15mL)中，在加热到65℃并搅拌下逐渐加入双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠·甲苯溶液(65+wt.％)(红铝(Red-Al))(6.0mL)，在加热到相同温度下搅拌混合物40分钟。冰浴冷却反应混合物，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌混合物10分钟。在冰浴下，向反应混合物中加入4N-氢氧化钠水溶液，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层两次，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到(6-异丙基吡啶-3-基)[(1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺(1.11g)，其为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，2.96(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.85(1H，brs)，4.22(2H，d，J＝3.6Hz)，4.82(1H，d，J＝9.3Hz)，5.46(1H，d，J＝15.9Hz)，6.89(1H，dd，J＝3.0，8.4Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.58(2H，s)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)
MS(ESI)m/z：243[MH]+。
实施例14
将1-乙烯基-1H-吡唑-4-醛(0.3g)和(6-异丙基吡啶-3-基)胺(0.335g)溶解在1，2-二氯乙烷(12mL)中，加入乙酸(0.14mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.04g)，在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到(6-异丙基吡啶-3-基)[(1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺(0.574g)。
MS(ESI)m/z：243[MH]+。
实施例15
将4-甲酰基-1H-吡唑-1-羧酸叔-丁酯(1.0g)和(6-异丙基吡啶-3-基)胺(0.694g)溶解在1，2-二氯乙烷(25mL)中，加入乙酸(0.29mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.16g)，在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到4-{[(6-异丙基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-羧酸叔-丁酯(1.46g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，1.65(9H，s)，2.96(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.23(2H，d，J＝6.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝3.0，8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，s)，8.01(1H，d，J＝3.0Hz)，8.04(1H，s)。
实施例16
向(1S)-(-)-5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸(1.14g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二氯亚砜(0.59mL)和催化量的二甲基甲酰胺，搅拌下加热回流混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，将甲苯加入剩余物，再次在减压下浓缩混合物。在冰浴下将剩余物的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液加入(6-异丙基吡啶-3-基)[(1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺(0.98g)和吡啶(0.64g)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。升高温度到室温，在相同温度下搅拌混合物5小时。反应混合物倒入4％碳酸氢钠水溶液中，混合物分层和用氯仿萃取。用饱和盐水洗有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到(1S)-5-苄基氧-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-N-[(1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(1.57g)，其为褐色无定形晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，1.41-1.60(1H，m)，1.75-2.08(3H，m)，2.63-2.83(2H，m)，3.09(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.66(1H，t，J＝6.2Hz)，4.65(1H，d，J＝14.4Hz)，4.81-4.93(2H，m)，5.03(2H，s)，5.43(1H，d，J＝15.6Hz)，6.54(1H，d，J＝7.8Hz)，6.72(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92-7.10(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.42(6H，m)，7.48(1H，s)，7.60(1H，s)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)
MS(ESI)m/z：507[MH]+
光学纯度91％e.e.
分析条件
柱：CHIRALCEL OD(0.46φ×25cm，DAICEL CHIEMICALINDUSTRIES，LTD.)
展开剂：己烷/异丙醇＝85/15
流速：1.0mL/min
温度：40℃
UV检测：254nm
保留时间：15.9min.
实施例17
向实施例16得到的(1S)-5-苄基氧-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-N-[(1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(1.55g)的乙醇(30mL)溶液中加入10％钯碳(0.4g)，在氢气氛下，在40℃搅拌混合物4小时。过滤反应混合物，蒸去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(1.27g)，其为白色粉状晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，1.35-1.55(1H，m)，1.46(3H，t，J＝6.9Hz)，1.75-2.10(3H，m)，2.52-2.75(2H，m)，3.10(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.63(1H，t，J＝7.2Hz)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，4.68(1H，d，J＝14.4Hz)，4.83(1H，d，J＝14.4Hz)，6.32(1H，d，J＝7.8Hz)，6.39(1H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，t，J＝7.7Hz)，6.86(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26-7.41(3H，m)，8.40(1H，d，J＝2.4Hz)
MS(ESI)m/z：419[MH]+
光学纯度93％e.e.(分析条件：与实施例3相同)。
实施例18
向(1S)-(-)-5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸(0.427g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二氯亚砜(0.12mL)，搅拌下，加热回流混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，在冰浴下将得到的剩余物的二氯甲烷(2mL)溶液加入4-{[(6-异丙基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-羧酸叔-丁酯(0.5g)，吡啶(0.18mL) 和4-二甲基氨基吡啶(4.4mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中。升高温度到室温，在相同温度下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到4-{[{[(1S)-5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-基]羰基}(6-异丙基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-羧酸叔-丁酯(0.673g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，1.40-1.70(1H，m)，1.65(9H，s)，1.75-2.10(3H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.10(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.60-3.70(1H，m)，4.69(1H，d，J＝15.0Hz)，4.84(1H，d，J＝15.0Hz)，5.03(2H，s)，6.56(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.06(1H，t，J＝7.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.45(6H，m)，7.67(1H，s)，7.96(1H，s)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)。
向通过上述操作得到的4-{[{[(1S)-5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-基]羰基}(6-异丙基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-羧酸叔-丁酯(0.673g)的二氧六环(2mL)溶液加入4mol/L HCl/二氧六环(5.6mL)中，在室温下搅拌混合物。确认反应完成后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到(1S)-5-苄基氧-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-N-[(1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(0.52g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，1.40-1.60(1H，m)，1.75-2.10(3H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.09(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.60-3.70(1H，m)，4.71(1H，d，J＝14.4Hz)，4.88(1H，d，J＝14.4Hz)，5.03(2H，s)，6.55(1H，d，J＝7.8Hz)，6.72(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.45(6H，m)，7.51(2H，s)，8.38(1H，d，J＝2.1Hz)
MS(ESI)m/z：481[MH]+
光学纯度84％e.e.
分析条件
柱：CHIRALCEL OD(0.46φ×25cm，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.)
展开剂：己烷/异丙醇＝85/15
流速：1.0mL/min
柱温箱温度：40℃
UV检测：254nm
保留时间：16.6min。
实施例19
向实施例18得到的(1S)-5-苄基氧-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-N-[(1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(0.52g)加入二甲基甲酰胺(2mL)，甲苯(2mL)，碘乙烷(0.1mL)和碳酸钾(0.297g)中，混合物在50℃加热搅拌8小时。将反应混合物倒入水中，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到(1S)-5-苄基氧-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(0.287g)。
MS(ESI)m/z：509[MH]+
光学纯度81％e.e.(分析条件：与实施例3相同)。
实施例20
向实施例19得到的(1S)-5-苄基氧-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(0.287g)中加入三氟乙酸(1.2mL)和茴香硫醚(0.2mL)，在室温下搅拌混合物6小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(0.213g)。
MS(ESI)m/z：419[MH]+
光学纯度83％e.e.(分析条件：与实施例3相同)。
实施例21
向(1S)-5-苄基氧-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-N-[(1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(82％e.e.)(0.152g)溶液加入二氯甲烷(1.3mL)，1mol/L氢氧化钠水溶液(0.63mL)，碘乙烷(0.05mL)和四-正-丁基酸式硫酸铵(0.107g)，在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到(1S)-5-苄基氧-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(0.157g)。
MS(ESI)m/z：509[MH]+
光学纯度81％e.e.(分析条件：与实施例3相同)。
实施例22
将甲醇(6.5ml)加入自由形式·I型晶体(2.0g)，通过加热回流完全溶解晶体。将溶液冷却到室温，加入少量的晶种。结果，产生白色晶体沉淀。然后在冰箱中放置过夜，过滤收集沉淀，在减压下，25℃干燥4.5小时，得到白色固体(1.67g)。
在与自由形式·I型晶体相同的条件下，对固体进行XRD分析。在图3中示出XRD图案。根据衍射角2θ，晶体特征峰为5.9，11.9，15.6和21.3°(均±0.2°)。
在与自由形式·I型晶体相同的条件下，对固体进行DSC测量。结果，熔点(外推-起始温度)为96℃。在图4中示出DSC曲线。(在127℃的外推-起始温度观测到结晶为自由形式·I型晶体的发热峰，在173℃的外推-起始温度观测到自由形式·I型晶体熔化峰。)
实施例23
将乙腈(2ml)加入到自由形式·I型晶体(300mg)中，通过加热回流约20分钟将晶体完全溶解。溶液冷却到室温，在40℃蒸发溶剂。结果，得到透明冰 糖状物质，其黏附到茄形烧瓶的内壁上。当在减压，室温下进一步干燥该物质30分钟后，得到白色泡末状固体。收集固体部分，得到178mg白色固体(无定形形式的(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺)。
在与自由形式·I型晶体相同的条件下对固体进行XRD分析。在图5中示出XRD图案。
在与自由形式·I型晶体相同的条件下，对固体进行DSC测量。结果，在102℃的外推-起始温度观测到结晶为自由形式·I型晶体发热峰，在171℃的外推-起始温度观测到自由形式·I型晶体的熔化吸热峰。在图6中示出DSC曲线。
实施例24
向自由形式·I型晶体(4.0g)中加入正-丙醇(20ml)，通过在油浴中加热回流，使晶体完全溶解。溶液冷却到室温，搅拌下滴加2mol/L盐酸/乙醇溶液(5.7ml)。加入少量晶种并冰浴冷却混合物。结果，产生白色晶体沉淀。再在冰箱中放置过夜，过滤收集沉淀，在减压下，40℃干燥4小时，得到3.80g白色固体((1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺单盐酸盐)。
该固体元素分析的结果为C：65.76，H：6.86，N：12.14，Cl：7.57％(计算值，C：65.99，H：6.87，N：12.31，Cl：7.79％)。
在与自由形式·I型晶体相同的条件下，对固体进行DSC测量。结果，在172℃的外推-起始温度发现一个或多个熔化和/或分解峰。在图7中示出DSC曲线。
实施例25
向自由形式·I型晶体(2.01g)中加入乙酮(7ml)，通过在油浴中加热回流，使晶体完全溶解。溶液冷却到室温，搅拌下滴加2mol/L氢溴酸盐/乙醇溶液(2.4ml，1.2当量)。加入少量晶种且冰浴冷却混合物。结果，产生白色晶体沉淀。再在冰箱中放置过夜，过滤收集沉淀，在减压下，40℃干燥2小时，得到1.59g白色固体((1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺单氢溴酸盐)。该处得到的化合物的XRD结果与实施例27中得到的匹配。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.50(10H，m)，1.70-2.00(3H，m)，2.35-2.60(2H，m)，3.15(1H，brs)，3.51(1H，brs)，4.06(2H，q，J＝7.3Hz)， 4.60-4.85(2H，m)，6.45(1H，d，J＝7.7Hz)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，t，J＝7.8Hz)，7.24(1H，brs)，7.45-7.70(2H，m)，7.91(1H，brs)，8.58(1H，brs)
在与自由形式·I型晶体相同的条件下，对固体进行DSC测量。结果，在189℃的外推-起始温度下发现一个或多个熔化和/或分解蜂。在图8中示出DSC曲线。
实施例26
向自由形式·I型晶体(2.00g)中加入甲醇(6.5ml)，通过加热回流使晶体完全溶解。溶液冷却到室温，并加入少量晶种。结果，产生白色晶体沉淀。再在冰箱中放置过夜，过滤收集((1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺单甲醇溶剂化物)沉淀。取少量的固体，用滤纸稍微干燥，当仍湿时，在与自由形式·I型晶体相同的条件下进行XRD分析。结果，得到与实施例22中得到的化合物的XRD图案相似的图案。在图9中示出XRD图案。根据衍射角2θ，晶体特征峰为6.0，12.0，18.0和21.9°(均±0.2°)。与实施例22中得到的化合物的XRD图案不同之处包括：单甲醇溶剂化物在21.9°处具有峰。其它不同包括：单甲醇溶剂化物在20.7-20.9°(均±0.2°)附近示出宽峰，而实施例22的化合物在21.3°(±0.2°)处示出峰。
[NMR测量试样的制备]
在减压下，40℃，进一步干燥实施例22中得到的化合物35分钟，平放在另一个无盖子的瓶子中(约30mg)，在室温下保存在甲醇干燥器中(褐色)。保存8天后，取出化合物，进行NMR测量。被认为是甲醇产生的峰在3.17和4.10ppm出现。此外，在与自由形式·I型晶体相同的条件下，对减压下，40℃，干燥35分钟后的试样进行XRD分析。结果，图案与实施例22的化合物的XRD图案匹配。在图10中示出结果。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，1.25-1.45(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.70-2.00(3H，m)，2.35-2.55(2H，m)，3.03(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.17(3H，d，J＝5.3Hz)，3.46(1H，t，J＝6.8Hz)，4.06(2H，q，J＝7.3Hz)，4.10(1H，q，J＝5.3Hz)，4.66(1H，d，J＝14.8Hz)，4.71(1H，d，J＝14.8Hz)，6.42(1H，d，J＝7.6Hz)，6.60(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，t，J＝7.8Hz)，7.21(1H，s)，7.36(1H，d，J＝8.2Hz)，7.51(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝2.2Hz，8.2Hz)，8.38(1H，d，J＝2.2Hz)，9.22(1H，s)。
实施例27
向自由形式·I型晶体(100mg)中滴加2mol/l氢溴酸/乙醇溶液(143μl，1.2当量)。超声分散后，将混合物加热到60℃，滴加乙酮(1ml)。加入少量晶种，将混合物在室温下放置。结果，出现白色固体沉淀。在室温下放置4.5小时后，又放在冰箱中过夜，过滤收集沉淀，在减压下，40℃干燥3小时，得到62mg白色固体((1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺单氢溴酸盐)。对固体进行元素分析，示出C：59.99，H：6.14，N：10.96，Br：15.74(计算值，C：60.12，H：6.26，N：11.22，Br：16.00％)。
制备实施例5
将5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸(230.0g)和(R)-(+)-1-苯基乙基胺(98.7g)溶解在THF(575mL)中，并冷却到10℃或更低，得到粗晶体(138.9g)。用THF重结晶该晶体，得到(R)-(+)-1-苯基乙基铵(1S)-(-)-5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸盐(105.0g)，其为白色晶体。将该晶体(100g)溶解在乙醇(200mL)和水(50.0mL)中。加入由浓盐酸(56.8g)和水(350mL)制备的盐酸水溶液，过滤收集晶体，得到(1S)-(-)-5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸(60.4g)，其为浅黄褐色晶体。
制备实施例6
向1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(12.68g)中加入甲苯(56.0mL)和二甲基甲酰胺(112μL)，升温到62℃，滴加二氯亚砜(9.90mL)。在66℃搅拌混合物1.5小时，蒸馏浓缩并纯化，得到1-乙基-1H-吡唑-4-酰氯(12.57g)，其为无色透明油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55(3H，t，J＝7.3Hz)，4.22(2H，q，J＝7.4Hz)，7.99(1H，s)，8.02(1H，s)
制备实施例7
向(1S)-(-)-5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸(1.00g)中加入甲苯(5.0mL)和二甲基甲酰胺(0.01mL)，滴加二氯亚砜(0.31mL)。在45℃搅拌混合物1小时并浓缩，得到(1S)-(-)-5-苄基氧-1，2，3，4-四氢萘-1-酰氯(1.10g)，其为浅褐色油。
1H-NMR(CDC13)δ：1.81-1.95(2H，m)，2.09-2.18(1H，m)，2.31-2.39(1H，m)，2.78(2H，dtd，J＝5.9，12.2，44.6Hz)，4.25(1H，t，J＝6.0Hz)，5.07(2H，s)，6.82(2H，dd，J＝7.9，21.8Hz)，7.13-7.44(6H，m)。
制备实施例8
通过加热下搅拌，将2-羟基-6-异丙基烟酸腈(264g)和三氯氧磷(500g)的悬浮物溶解，并回流2小时。冷却后，将反应溶液倒入冰水(3l)中，搅拌混合物一段时间，分层，用甲苯萃取。用饱和盐水洗有机层，并用硫酸镁干燥。蒸去溶剂得到2-氯-6-异丙基烟酸腈(313.6g)，其为褐色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，3.12(1H，sept，J＝6.9Hz)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)。
制备实施例9
在110℃的内温下搅拌2-氯-6-异丙基烟酸腈(313.6g)和75％硫酸(800mL)2.5小时。冷却后，将反应溶液倒入冰水(4L)中，搅拌混合物一段时间，分层，用甲苯萃取。用饱和盐水洗有机层，并用硫酸镁干燥。蒸去溶剂，添加晶种后，沉淀的固体悬浮在己烷和少量的IPE中，过滤收集，得到2-氯-6-异丙基烟酸(285g)，其为褐色粉剂晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，3.13(1H，sept，J＝6.9Hz)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz)，12.40(1H，brs)。
制备实施例10
在氢气氛，在室温下搅拌2-氯-6-异丙基烟酸(312g)，钯碳(10％)(16.0g)和乙醇-水(6∶1)(2000mL)3天。过滤反应溶液，在减压下浓缩滤液。向剩余物加乙酸乙酯和少量的乙醇，过滤收集沉淀的固体。将固体加入到冷却的1N-氢氧化钠水溶液(1130mL)中，溶解后，过滤收集沉淀的固体。将其溶解在氯仿中，并用硫酸镁干燥。蒸去溶剂，剩余固体悬浮在己烷中，过滤收集，得到6-异丙基烟酸(152g)，其为白色粉状晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(6H，d，J＝6.9Hz)，3.29(1H，sept，J＝6.9Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，8.40(1H，dd，J＝2.1，8.1Hz)，9.33(1H，d，J＝2.1Hz)。
制备实施例11
在室温下向6-异丙基烟酸(148g)和三乙基胺(250mL)的叔-丁醇(1800mL)溶液中滴加二苯基磷酰基叠氮化物(212mL)，搅拌下加热回流混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。向剩余物加入水，混合物分层并用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，剩余固体悬浮在水中，过滤收集，得到叔-丁基(6-异丙基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(137g)，其为浅黄色粉状晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，1.51(9H，s)，3.03(1H，sept， J＝6.9Hz)，6.90-7.03(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85-8.01(1H，brs)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)。
制备实施例12
向叔-丁基(6-异丙基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(50.0g)中加入4mol/L-盐酸/二氧六环(432mL)，在室温下搅拌混合物一天。向含沉淀固体的反应混合物中加入二乙醚(500mL)，过滤收集固体。将固体加入到碳酸氢钠水溶液中，混合物分层并用二乙醚萃取。用饱和盐水洗有机层，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂得到6-异丙基吡啶-3-胺(26.4g)，其为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，2.96(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.35-3.68(2H，brs)，6.95(2H，m)，8.03(1H，m)
根据WO02/22556的实施例89中描述的方法，得到下列实验实施例1-3和5中的“实施例3化合物的外消旋体”和实验实施例4中的“外消旋体”。
实验实施例1：C5a受体结合试验
通过受体结合试验评估C5a和测试化合物的C5a受体结合抑制作用，该受体结合试验包括使表达C5a受体的人体外周血液嗜中性粒细胞与[125I]-人体C5a(Amersham Pharmacia Biotech)在MultiScreen(MILLIPORE)中反应。首先，使用多形淋巴细胞(lympholyte-poly)(Cedarlane)将嗜中性粒细胞片段与人体外周静脉内血液分离，并悬浮在结合缓冲液[50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％牛白蛋白(BSA，SIGMA)，0.02％NaN3(pH 7.2)]中。通过添加1×105细胞/50μL嗜中性粒细胞悬浮剂，25μL测试化合物溶液(通过将测试化合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，至10mmol/L的最终浓度并用结合缓冲液稀释得到)和25μL[125I]-C5a溶液(最终浓度200pM)到MultiScreen的每一容器中，开始结合试验。为计算具体的结合，准备了含非标记的C5a(最终浓度20nM)或结合缓冲液，而不含测试化合物溶液的容器。在4℃培养2小时后，重复4次抽气过滤和加入300μL结合缓冲液的操作，以去除非结合部分。干燥MultiScreen后，使用伽玛计数器测量过滤器上的放射性。
通过下式，使用不加入测试化合物得到的数值作为Total，加入非标记C5a得到的数值作为Non，和加入测试化合物得到的数值作为Test，计算通过测试化合物的C5a结合抑制率(％抑制)。
％抑制＝100-[(Test-Non)/(Total-Non)]×100
然后，通过二元插值方法计算测试化合物的浓度，其中，抑制[125I]-人体 C5a的结合50％(IC50值)。在该评估体系中，实施例3化合物的IC50值为10nmol/L，实施例3化合物的外消旋体的IC50值为23nmol/L。
实验实施例2：在产生活性氧时C5a-刺激的嗜中性粒细胞的作用
使用多形淋巴细胞(Cedarlane)从人体外周静脉血液分别取出嗜中性粒细胞片段，并悬浮在含1％胎儿牛血清(FBS)和1mmol/L发光氨(Wako PureChemical Industries，Ltd.)的Hank’s平衡盐溶液(HBSS，GIBCO BRL)中。对于96个穴的平板，使用照度计(MicroLumat，Berthold)测量活性氧。即将1×105细胞/150μL嗜中性粒细胞悬浮物和25μL测试化合物溶液(通过将测试化合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，使最终浓度达到10mmol/L，并用补充了1％FBS的HBSS稀释得到)加入到穴中，其设置在MicroLumat 37℃并放置约5分钟。然后，加入25μL C5a(最终浓度3nmol/L)，测量通过发光氨和活性氧反应产生的发光15分钟。通过下式计算通过测试化合物在C5a刺激的嗜中性粒细胞中产生的活性氧的抑制率(％抑制)，其中，不加入测试化合物，通过C5a衍生的活性氧产生的峰值为Max，不加入测试化合物且无C5a刺激的活性氧产生的峰值为Min，加入测试化合物，通过C5a衍生的活性氧产生的峰值为Test。
％抑制＝100-[(Test-Min)/(Max-Min)]×100
此外，通过二元插值方法计算测试化合物的浓度，其中，抑制在C5a刺激的嗜中性粒细胞中活性氧产生的50％(IC50值)。
实施例3化合物的IC50值为2.8nmol/L，实施例3化合物外消旋体的IC50值为5.9nmol/L。
实验实施例3：对猴子中胶原质-诱导关节炎的作用
在测试的第一天(0天)和第21天，两次在猕猴的背部皮内接种牛的II型胶原质乳液(购自Collagen Research Center)和完全的Freund’s佐剂H37Rv(购自Becton，Dickinson and Company)。选择得关节炎的猴，分为若干组，10个猴一组，口服测试化合物或对照培养基，持续36天到50天。根据关节肿胀得分评估关节炎。即，对指关节(56个指关节/猴)和各自的肘关节，膝关节，腕关节和踝关节(一共64个关节/猴)的肿胀程度打分(0-3)，计算每个猴的总得分，用作关节肿胀得分。如下限定得分。
得分0：正常。
得分1：通过触诊可确认肿胀。
得分2：通过目测怀疑肿胀，且通过触诊可确认肿胀。
得分3：目测即可确认肿胀。
给药前的关节肿胀得分为，对照组：平均49，实施例3化合物组：平均49，两组之间没有区别。而在给药的第14天，关节肿胀得分为，对照组：平均82，
实施例3化合物组：平均61，实施例3化合物显著抑制了关节炎的加重。
实验实施例4：大鼠中的生物有效性评估
给药自由形式·I型晶体至实验前一天禁食的雌性SD大鼠，在下列条件下测量血浆浓度。结果，通过静脉内给药和口服给药后，药物的血浆浓度-时间曲线以下的面积(AUC)如表1所示。基于(AUC(口服)/AUC(静脉内)/剂量(口服)/剂量(静脉内))×100计算生物有效性(％)，结果为62％。
表1
| AUC(ng·h/mL) | |
| 静脉内给药(1mg/kg) | 263.97 |
| 口服给药(10mg/kg) | 1641.43 |
I.给药
1)静脉内给药
液体给药：0.5mg/ml生理盐水。
剂量：1mg/2ml/kg
给药方法：从尾部静脉注射给药
血液试样的收集：在给药后3分钟，10分钟，30分钟，1小时，2小时，4小时和6小时从颈部静脉取约0.1-0.2mL血液。用离心机分离血液，分离出血浆。
2)口服给药
定量剂型：通过逐渐加入羟基丙基甲基纤维素水溶液到在玛瑙研钵中彻底磨碎的本发明化合物中调节得到的2mg/ml悬浮剂。
剂量：10mg/5ml/kg
给药方法强制给药至胃
血液试样收集：在给药后30分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时和24小时从颈部静脉取约0.1-0.2mL血液。用离心机分离血液，分离出血浆。
II.浓度测量
通过LC-MS/MS测量给药化合物的血浆浓度。
LC条件
柱：Capcellpak C18 UG-120(2.0φmm×50mm，S-5μm，Shiseido Co.，Ltd.)
流动相：乙腈
流速：0.25mL/min
柱温度：室温
自动试样温度设为：25℃
梯度设置：
0分钟→0.6分钟：25％→25％
0.6分钟→3.6分钟：25％→75％
3.6分钟→6分钟：75％→75％
6分钟→6.1分钟：75％→25％
6.1分钟→9.5分钟：25％→25％
MS/MS条件
离子化方法：ESI
毛细管温度：350℃
外壳气压：80psi
喷射电压：4.5kV.
通过相似方法测量外消旋体的血浆浓度，计算生物有效性，结果为20％。在表2中示出外消旋体AUC。
表2
| AUC(ng·h/mL) | |
| 静脉内给药(1mg/kg) | 288.6 |
| 口服给药(10mg/kg) | 572.4 |
实验实施例5：溶解测试
对实施例22，24和25中得到的化合物，自由形式·I型晶体和实施例3化合物的外消旋体进行溶解测试，比较溶解速率。根据该测试方法，溶解量与测试溶液中每一化合物的含量的比值表示为溶解速率(％)，用足够时间测量该溶解速率。
对于加入每一化合物的方法，准确称重化合物(基于自由形式约10mg)， 直接加入到容器中。使用Japanese Pharmacopoeia Dissolution 2(900ml)作为测试溶液，根据The Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2(Paddle方法)，用50rpm实施测试。测试温度为37℃。测试开始后，取合适次数的溶解溶液(10ml)，且立刻仔细加入加热到37℃的测试溶液(10ml)，进行补偿。使收集的溶解溶液通过过滤器(DISMIC 13HP PTFE(0.45μm)；Toyo RoshiKaisha)。分离每一阶段的滤液(5ml)，精确测量后来的滤液(500μl)，精确加入稀释溶液(水/乙腈/三氟乙酸混合物＝500∶500∶1，500μl)，得到试样溶液。
分别，精确称重约10mg自由形式·I型晶体，加入稀释溶液(水/乙腈/三氟乙酸混合物＝500∶500∶1)，至50ml。精确测量该溶液(2.5ml)，加入稀释溶液(水/乙腈/三氟乙酸混合物＝500∶500∶1)，至50ml。使用其作为自由形式·I型晶体标准溶液(10μg/ml)。在下面示出的HPLC条件下测量试样溶液和标准溶液，测量每一溶液中自由形式·I型晶体的峰面积AT和AS，通过下式确定溶解率。在图11中示出结果。
外消旋体的溶解率最慢，然后以自由形式·I型晶体，实施例25，实施例24和实施例22化合物的顺序递减。从这些结果来看，实施例22，24和25化合物的溶解率比自由形式·I型晶体快，认为化合物迅速溶解并在活体内吸收。因此，认为实施例22，24和25化合物的生物有效性高于自由形式·I型晶体。
[溶解率的计算方法]
自由形式·I型晶体的第n溶解率(％)＝Wn/W100％×100
W1：自由形式·I型晶体的第一溶解量(mg)＝(900×AT1)×Ws/As/1000
Wn：自由形式·I型晶体的第n(n＞1)溶解量(mg)
＝{900×ATn+10×(AT1+AT2...+ATn-1)}×Ws/As/1000
W100％：药物物质的投料量(mg)
Ws：自由形式·I型晶体标准产物的收集量(mg)
As：标准溶液中自由形式·I型晶体的峰面积
AT1：第一试样的试样溶液中自由形式·I型晶体的峰面积
ATn：第n试样的试样溶液中自由形式·I型晶体的峰面积
对于外消旋体，基于S型和R型的总值计算溶解率。
[HPLC条件]
检测波长：221nm
柱：Inertsil ODS-3V(4.6mmφ×150mm)
柱：Inertsil ODS-3V(4.6mmφ×150mm)
柱温度：40℃
流动相：A；0.1％三氟乙酸溶液
B；0.1％三氟乙酸/乙腈溶液
A：B＝72∶27(等比洗脱)
流速：1.0ml/分钟。
实验实施例6：溶解性测试
取足够量的试样，加入测试溶液(The Japanese Pharmacopoeia Solution 2)，使浓度均为约1mg/ml。超声分散试样2分钟，在37℃振荡30分钟，通过DISMIC13HP(0.45mm)过滤溶液。分离每一阶段的滤液(3ml)，精确测量后来的滤液(500μl)，精确加入稀释溶液(水/乙腈/三氟乙酸混合物＝500∶500∶1，500μl)，得到试样溶液。在与实验实施例5中相似的HPLC条件下对试样溶液和实验实施例5中制备的标准溶液进行测量。
30分钟后，实施例23中得到的化合物的可溶性为165μg/ml，自由形式·I型晶体为66μg/ml，实施例3化合物的外消旋体为31μg/ml。
实施例23中得到的化合物(无定形形式)的可溶性为自由形式·I型晶体的2.5倍，外消旋体的约5倍，认为该化合物作为药物产品的药物物质是出众的。
工业适用性
与外消旋体相比，本发明化合物，(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物和溶剂化物，不仅示出C5a受体拮抗活性，而且生物有效性活性高。
该申请已提交，要求日本专利申请No.2005-29907的优先权。
Claims (15)
1.一种(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺晶体，用粉剂X射线衍射仪，其在衍射角2θ为8.5，10.0，14.6，20.1和23.2°(均±0.2°)处示出特征峰。
2.权利要求1所述的晶体，其具有171到176℃的熔点(外推-起始温度)。
3.权利要求1或2所述的晶体，其具有176℃的熔点(外推-起始温度)。
4.权利要求1到3所述的任一晶体，其具有下列A和/或B示出的物理化学性质：
A：具有图1示出的粉剂X射线衍射图案
B：具有图2示出的差示扫描量热曲线。
5.(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的无定形形式。
6.权利要求5所述的无定形形式，其具有下列E示出的物理化学性质：
E：具有图5示出的粉剂X射线衍射图案。
7.含权利要求1到6中所述任一晶体或无定形形式的药物制剂。
8.含权利要求1到6中所述任一晶体或无定形形式，和药理可接受的添加剂的药物组合物。
9.用于预防或治疗通过C5a与C5a受体结合导致的疾病的药物，其包括权利要求1到6中所述任一晶体或无定形形式作为活性组分。
10.权利要求9所述的药物，其中C5a与C5a受体结合导致的疾病为自体免疫疾病，败血症，成人呼吸窘迫综合征，肺慢性阻塞性疾病，过敏性疾病，动脉硬化症，心肌梗塞，脑梗塞，牛皮癣，阿尔茨海默病或由于缺血再灌注、外伤、烧伤或手术创伤产生的白血球活化导致的器官伤害。
11.抗炎药物，其含权利要求1到6中所述的任一晶体或无定形形式作为活性组分。
12.C5a受体拮抗剂，其含权利要求1到6中所述的任一晶体或无定形形式作为活性组分。
13.权利要求12所述的拮抗剂，其为预防和/或治疗经C5a受体入侵的细菌或病毒感染的药物。
14.(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺在制备预防和/或治疗风湿性关节炎的药物中的应用，其中，用粉剂X射线衍射仪，该活性组分在衍射角2θ为8.5，10.0，14.6，20.1和23.2°(均±0.2°)处示出特征峰。
15.权利要求14所述的应用，其中所述(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺具有171到176℃的熔点(外推-起始温度)。
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