JP5203696B2 - 光学活性なテトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は新規なＮ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの光学活性体、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物（以下、本発明化合物ということがある。）、その医薬用途及びその製造中間体に関する。

補体系が活性化されると、補体系タンパク質が酵素分解され、種々の生理活性を有する断片が産生される。その１つである補体成分Ｃ５ａは７４個のアミノ酸から構成される分子量約１１，０００の糖タンパクであり、強力な炎症惹起作用を有している。Ｃ５ａは平滑筋収縮、血管透過性亢進、白血球遊走、白血球の脱顆粒、活性酸素種産生、抗体産生の増強及びサイトカインやＴＮＦ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ）、ロイコトリエンの産生誘導等、多岐にわたる作用を有しており、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病及び虚血再灌流や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症（例えば肺炎、腎炎、肝炎、膵炎等）等の疾患の原因物質と言われている［Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第１２巻，７７５−８０８頁（１９９４年）（非特許文献１）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第３８巻，３−１５頁（１９９７年）（非特許文献２）、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，第５巻，７３７−７５５頁（１９９９年）（非特許文献３）及びＩＤｒｕｇｓ，第２巻，６８６−６９３頁（１９９９年）（非特許文献４）］。

従って、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有する化合物は、非ステロイド型の新規な抗炎症薬として期待できる。また、Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防及び治療薬としても期待できる。

Ｃ５ａ拮抗剤について、種々の特許出願が公開されている。その内、ＷＯ０２／２２５５６号パンフレットにはＮ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドのラセミ体が開示されている（特許文献１、実施例８９）が、光学活性体に関する記載はない。
Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第１２巻，７７５−８０８頁（１９９４年） Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第３８巻，３−１５頁（１９９７年） Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，第５巻，７３７−７５５頁（１９９９年） ＩＤｒｕｇｓ，第２巻，６８６−６９３頁（１９９９年） ＷＯ０２／２２５５６号パンフレット

本発明は、これまで知られているＮ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（特許文献１、実施例８９）と比較してＣ５ａ受容体拮抗活性に優れ、さらに生物学的利用率に優れた新規な化合物、及びその製造中間体を提供することを課題としている。

本発明者らは上記課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドがそのラセミ体と比較しＣ５ａ受容体拮抗活性に優れ、さらに生物学的利用率に優れた化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明とは以下の通りである。
（
１） 下記式（Ｉ）で示される

（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２） （１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の結晶。
（３） （１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの結晶である、（２）に記載の結晶。
（４） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１４．６゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）又は（３）に記載の結晶。
（５） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１０．０゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）〜（４）のいずれか１項に記載の結晶。
（６） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として８．５゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）〜（５）のいずれか１項に記載の結晶。
（７） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２０．１及び２３．２゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す（２）〜（６）のいずれか１項に記載の結晶。
（８） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として８．５、１０．０、１４．６、２０．１及び２３．２゜（それぞれ±０．２゜）付近に特有のピークを示す（２）〜（７）のいずれか１項に記載の結晶。
（９） 融点（補外開始温度）が約１７１〜約１７６℃である（２）〜（８）のいずれか１項に記載の結晶。
（１０） 融点（補外開始温度）が約１７６℃である（２）〜（９）のいずれか１項に記載の結晶。
（１１） 下記のＡ及び／又はＢで示される物理化学的性質を有することを特徴とする（２）〜（１０）のいずれか１項に記載の結晶。
Ａ：図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｂ：図２に示される示差走査熱分析曲線を有する。
（１２） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として５．９゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）又は（３）に記載の結晶。
（１３） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１５．６゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）、（３）又は（１２）のいずれか１項に記載の結晶。
（１４） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１１．９゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）、（３）、（１２）又は（１３）のいずれか１項に記載の結晶。
（１５） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２１．３゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）、（３）、（１２）、（１３）又は（１４）のいずれか１項に記載の結晶。
（１６） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として５．９、１１．９、１５．６及び２１．３（それぞれ±０．２゜）付近に特有のピークを示す（２）、（３）、（１２）、（１３）、（１４）又は（１５）のいずれか１項に記載の結晶。
（１７） 融点（補外開始温度）が約９６℃である（２）、（３）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）又は（１６）のいずれか１項に記載の結晶。
（１８） 下記のＣ及び／又はＤで示される物理化学的性質を有することを特徴とする（２）、（３）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）又は（１７）のいずれか１項に記載の結晶。
Ｃ：図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｄ：図４に示される示差走査熱分析曲線を有する。
（１９） （１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の非晶質体。
（２０） （１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの非晶質体である、（１９）に記載の非晶質体。
（２１） 下記のＥで示される物理化学的性質を有することを特徴とする（１９）又は（２０）に記載の非晶質体。
Ｅ：図５に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する
（２２） 薬理学的に許容される塩が塩酸塩である（１）に記載の（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２３） 薬理学的に許容される塩が１塩酸塩である（１）又は（２２）に記載の（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２４） 薬理学的に許容される塩が臭化水素酸塩である（１）に記載の（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２５） 薬理学的に許容される塩が１臭化水素酸塩である（１）又は（２４）に記載の（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２６） （１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
（２７） （１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物と製薬上許容される添加剤とを含有する医薬組成物。
（２８） （１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む、Ｃ５ａがＣ５ａ受容体に結合することに起因する疾患の予防及び／又は治療薬。
（２９） Ｃ５ａがＣ５ａ受容体に結合することに起因する疾患が、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病又は虚血再灌流、外傷、火傷若しくは外科侵襲に起因する白血球活性化による臓器損傷症である（２８）に記載の予防及び／又は治療薬。
（３０） （１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む抗炎症薬。
（３１） （１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含むＣ５ａ受容体拮抗剤。
（３２） Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防薬及び／又は治療薬である（３１）に記載のＣ５ａ受容体拮抗剤。
（３３） （１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
（３４） 有効成分が（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドであることを特徴とする、（３３）に記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
（３５） 有効成分が（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの結晶であることを特徴とする、（３３）又は（３４）に記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
（３６） 有効成分が粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として８．５、１０．０、１４．６、２０．１及び２３．２゜（それぞれ±０．２゜）付近に特有のピークを示すことを特徴とする、（３３）〜（３５）のいずれか１項に記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
（３７） 有効成分が融点（補外開始温度）約１７６℃であることを特徴とする、（３３）〜（３６）のいずれか１項に記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
（３８） 下記式（II）で示される

（式中、Ｒはエチル又はビニルを示す。）
１−エチル−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド又はＮ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
（３９） 下記式（III）で示される

（式中、Ｒはエチル又はビニルを示す。）
［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）メチル］（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン又は（６−イソプロピルピリジン−３−イル）［（１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミン。
（４０） 下記式（IV）で示される

（式中、Ｒａはヒドロキシメチル又はホルミルを示す。）
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール化合物。
（４１） 下記式（Ｖ）で示される

１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル。
（４２） 下記式（VI）で示される

（式中、Ｒｂはエトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシメチル又はホルミルを示す。）
１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール化合物。
（４３） 溶媒和物がメタノール和物である（１）に記載の（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（４４） 溶媒和物が１メタノール和物である（１）又は（４３）に記載の（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。

本発明化合物である（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物はそのラセミ体と比較し、Ｃ５ａ受容体拮抗活性のみならず、生物学的利用率においても高活性を示す化合物である。

フリー体・Ｉ形結晶のＸＲＤパターンを示す図である。 フリー体・Ｉ形結晶のＤＳＣ曲線を示す図である。 実施例２２で得られた化合物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例２２で得られた化合物のＤＳＣ曲線を示す図である。 実施例２３で得られた化合物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例２３で得られた化合物のＤＳＣ曲線を示す図である。 実施例２４で得られた化合物のＤＳＣ曲線を示す図である。 実施例２５で得られた化合物のＤＳＣ曲線を示す図である。 実施例２６で得られた化合物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例２６で得られた化合物を４０℃で３５分間減圧乾燥した後のＸＲＤパターンを示す図である。 溶出試験の結果を示す図である。

本発明の要旨は上記式（Ｉ）で示されるＮ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの（Ｓ）異性体、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、及びそれらを有効成分として含む医薬、並びにＮ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの（Ｓ）異性体、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の製造中間体に存する。

本発明化合物の上記式（Ｉ）で示される化合物は例えば、以下に示す方法や、後述の実施例に示すような方法などに従い製造することができるが、これらの製造方法は一例であり、これらに限定されるものではない。以下に例示する製造方法は単独でも組み合わせてもよく、さらに従来法を組み合わせてもよい。また、必要に応じて、各化合物は常法により保護や脱保護を行う。以下の各工程で得られた生成物は、常法により単離及び生成することができる。

方法１：化合物（ＩＩＩ’）の製法１

（式中、Ｒ¹は置換基を有してもよいエチル基、置換基を有してもよいビニル基、置換基を有してもよいエチニル基又は窒素原子の保護基を表す。）
化合物（ＶＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩＸ）またはその反応性誘導体を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより、化合物（ＩＩ’）とし、続いて適切な溶媒中で還元剤と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ’）を製造することができる（工程１、２）。

工程１は公知のアミド化法あるいはペプチド合成法などが準用でき、例えば、縮合剤（カルボジイミド類（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど）、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール、１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｂｏｐ試薬）、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイド−トリブチルアミン系（向山法）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ´−メチルポリスチレンなど）の存在下、不活性溶媒中または無溶媒で、好ましくは−７８℃から８０℃にて行うことができる。また、工程１は塩基｛例えば、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、４―ジメチルアミノピリジンなど）、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム）、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）｝などが存在してもよい。通常、工程１の反応は２４時間以内に終了する。

また、化合物（ＩＩＸ）を別の反応性誘導体に変換することによっても製造することができる。化合物（ＩＩＸ）の反応性誘導体が酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）または酸無水物（例えば、対称酸無水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など）の場合、化合物（ＶＩＩ）との反応は、通常、不活性溶媒中または無溶媒で、−７８℃から溶媒の還流温度にて行うことができる。

さらに、化合物（ＩＩＸ）の反応性誘導体として、いわゆる活性エステル（４−ニトロフェニルエステル、４−クロロベンジルエステル、４−クロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、コハク酸イミドエステル、ベンゾトリアゾールエステル、４−ジメチルスルホニウムフェニルエステルなど）を用いる場合、反応は通常、不活性溶媒中または無溶媒で、−７８℃から溶媒の還流温度にて行うことができる。

以上に述べたアミド化反応に用いられる不活性溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。

工程２での還元反応に用いられる還元剤は、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ボラン、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。また、添加剤として、ヨウ素、ルイス酸（例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体など）、硫酸などを使用してもよい。還元反応に用いられる溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエンなどが挙げられ、これらの混合溶媒でも良い。反応温度は溶媒によって異なるが、通常−７８℃から溶媒の還流温度である。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。

方法２：化合物（ＩＩＩ’）の製法２

（式中、Ｒ¹は前記と同義である。）
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＩＶ’）を無溶媒あるいは適切な溶媒中、脱水縮合させ化合物（ＶＩＩＩ）とし、続いて適切な溶媒中で還元剤と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ’）を製造することができる（工程３、４）。

工程３の化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＩＶ’）の脱水縮合反応は、脱水剤存在下または生成する水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で反応系から除去することによって行うことができる。

本反応に使用する脱水剤は通常の脱水剤を用いることができる。脱水剤としては、例えば、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブスなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。反応温度は溶媒によって異なるが、通常、０℃から溶媒の還流温度である。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。

工程３で用いる化合物（ＩＶ’）のＲ¹が置換基を有してもよいビニルである化合物は、例えば、実施例６〜１０の方法に準じて化合物（Ｖ）及び（ＶＩ）を経て合成することができる。

工程４に用いられる還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸、ギ酸ナトリウムなどが挙げられる。また、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、工程３の脱水剤またはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置による水の除去は省くことができる。反応に用いられる溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、またはこれらの混合溶媒でもよい。反応温度は溶媒によって異なるが、通常、０℃から１５０℃である。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。

方法３：化合物（Ｉ）の製法

（式中、Ｒ^２は水酸基の保護基、Ｒ^３は置換基を有してもよいエチル基、置換基を有してもよいビニル基又は置換基を有してもよいエチニル基を表す。）
上記の方法１又は２により得られた化合物（ＩＩＩ’’）と化合物（ＩＸ）を適切な条件で反応させ化合物（Ｘ）とし、続いて保護基を除去、および必要に応じて還元することにより、化合物（Ｉ）を製造することができる（工程５、６）。

工程５における化合物（ＩＸ）またはその反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ’’）またはその塩との反応は、工程１と同様にして行うことができる。

工程６の保護基Ｒ^２の除去は、保護基の種類に応じて、加水分解、酸処理、金属触媒（パラジウム炭素、ラネーニッケルなど）を用いた接触水素添加などの通常の方法で行うことができる。

また、Ｒ^３のエチル基への変換はＲ^３の種類に応じて、加水分解、酸処理、テトラブチルアンモニウム フルオライド（ＴＢＡＦ）、水素化リチウムアルミニウム、リチウム／液体アンモニア、金属触媒（パラジウム炭素、ラネーニッケルなど）を用いた接触水素添加などの通常の方法で行うことができる。この反応は、水酸基の脱保護反応（Ｒ^２の除去）と同時でもよく、あるいは脱保護反応前、あるいは反応後に行ってもよい。

方法４：化合物（Ｘ）の製法

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同義であり、Ｒ^４は窒素原子の保護基を表し、Ｌはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ又はパラトルエンスルホニルオキシなどの脱離基を表す。）
上記の方法１又は２により得られた化合物（ＩＩＩ’’’）より工程７−９を経て、化合物（Ｘ）を製造することもできる。得られた化合物（Ｘ）は上記方法３の工程６により、化合物（Ｉ）へと変換することができる。

工程７における化合物（ＩＸ）またはその反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ’’’）またはその塩との反応は、工程１と同様にして行うことができる。

工程８の保護基Ｒ^４の除去は、保護基の種類に応じ、加水分解、酸処理、金属触媒（パラジウム炭素、ラネーニッケルなど）を用いた接触水素添加などの通常の方法で行うことができる。

工程９の反応は、反応を阻害しない溶媒中、あるいは無溶媒で、必要に応じて塩基｛例えば、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなど）、無機塩基（水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム）、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなど｝や金属触媒（パラジウム、銅、ヨウ化銅、シアン化銅など）などの存在下、行うことができる。工程９に用いられる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、アセトニトリル、ＤＭＳＯまたはこれらの混合溶媒などが挙げられる。

方法５：化合物（ＸＶ）の製法１

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌは前記と同義である。）
化合物（ＩＸ）と化合物（ＶＩＩ）を反応させ化合物（ＸＩＩＩ）とし、続いて化合物（ＸＩＶ）と適切な条件で反応させることにより、化合物（ＸＶ）を製造することができる（工程１０、１１）。

工程１０における化合物（ＩＸ）またはその反応性誘導体と化合物（ＶＩＩ）またはその塩との反応は、工程１と同様にして行うことができる。

工程１１は、反応を阻害しない溶媒中、塩基｛例えば、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなど）、無機塩基（水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム）、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミドなど｝などの存在下、−７８℃から溶媒の還流温度にて行われる。工程１１に用いられる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、アセトニトリル、ＤＭＳＯまたはこれらの混合溶媒などが挙げられる。

方法６：化合物（ＸＶ）の製法２

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は前記と同義であり、Ｙはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどを表す。）
化合物（ＩＸ）と化合物（ＸＶＩ）を反応させ化合物（ＸＶＩＩ）とし、続いて化合物（ＸＶＩＩＩ）と適切な条件で反応させることにより、化合物（ＸＶ）を製造することができる（工程１０、１１）。

工程１２での化合物（ＩＸ）またはその反応性誘導体と化合物（ＸＶＩ）またはその塩との反応は、工程１と同様にして行うことができる。
工程１３は、反応を阻害しない溶媒中、塩基、例えば、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなど）、無機塩基（水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなど）、また必要に応じて銅、シアン化銅、ヨウ化銅などの触媒や１，２−ジアミン配位子（エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ´−ジメチルエチレンジアミン、１，２−ジアミノシクロヘキセンなど）の存在下、−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。工程１３に用いられる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、ニトロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、水またはこれらの混合溶媒等があげられる。また、工程１３は文献（Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．２００２，１２４，７４２１−７４２８）に記載の方法に準じても行うことができる。

方法５や６により得られた化合物（ＸＶ）は方法３、４に従うことにより、化合物（Ｉ）へと変換することができる。

また、既に述べた式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）で示される化合物は新規な化合物であり、例えば、後述する実施例に記載の方法により製造することができる。また、これら化合物は後述する実施例や調整例記載の方法に従い、化合物（Ｉ）へと導くことができるので、化合物（Ｉ）の製造中間体として有用な化合物である。さらに（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドのメタノール和物は新規な化合物であり、乾燥させると（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドとなるので、化合物（Ｉ）の製造中間体としても有用な化合物である。

本発明において、「置換基を有してもよい」における置換基としては、ハロゲン原子、トリアルキルシリル基、保護基を有してもよい水酸基などが挙げられる。窒素原子の保護基としては、例えば、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどが挙げられる。水酸基の保護基としては、例えば、メチル、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などが挙げられる。

本発明において、薬理学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又はアスコルビン酸等の有機酸との塩、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）との塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）との塩、アルミニウムなどの金属との塩、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン等の有機塩基との塩が挙げられる。これらは必要に応じて適切な溶媒（メタノール、エタノール等）中、上述した酸、アルカリ金属、アルカリ土類金属、金属又は有機塩基と処理することによって得ることができる。また、得られた化合物が水和物又は溶媒和物でない場合、水、含水溶媒又はその他の溶媒と処理することにより、水和物又は溶媒和物とすることができる。

本発明化合物の好ましい態様として（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の結晶を挙げることができ、より好ましい態様としては（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの結晶を挙げることができる。この結晶は図１に示される粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図２に示される示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線を有することが好ましい。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として８．５、１０．０、１４．６、２０．１及び／又は２３．２°（それぞれ±０．２°）を挙げることができる。また、ＤＳＣによる融点(補外開始温度)は約１７１℃〜約１７６℃、好ましくは約１７６℃を挙げることができる。別の好ましい結晶としては、図３に示される粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図４に示されるＤＳＣ曲線を有するものを挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは2θで表される回折角度として５．９、１１．９、１５．６及び／又は２１．３°（それぞれ±０．２°）を挙げることができる。またＤＳＣによる融点(補外開始温度)は約９６℃を挙げることができる。

本発明化合物の別の好ましい態様として（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の非晶質体を挙げることができ、より好ましくは（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの非晶質体である。

本発明化合物のさらに別の好ましい態様として（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの塩酸塩又は臭化水素酸塩を挙げることができ、より好ましい態様として１塩酸塩又は１臭化水素酸塩を挙げることができる。ここで、ＤＳＣによる融解及び／又は分解ピークの補外開始温度は、１塩酸塩が約１７２℃、１臭化水素酸塩が約１８９℃である。

本発明において、本発明化合物には生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）の化合物に変換されるプロドラッグ、又は一般式（Ｉ）の化合物の活性代謝物も含むものである。

本明細書において使用するいくつかの用語について次のように定義する。

「予防薬」とは疾患を発症していない健常人に対して投与される薬であり、例えば、疾患の発症を防止する目的で投与される薬のことである。

「治療薬」とは医師により疾患を発症している診断された人（患者）に対して投与される薬であり、例えば、疾患や症状の軽減、又は健康を回復することを目的として投与される薬である。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止、又は発作の防止であっても、投与されるのが患者であれば治療薬である。

「Ｃ５ａ受容体と結合する物質」とはＣ５ａ及びＣ５ａの分解物（例えばＣ５ａのカルボキシ末端のアルギニンが欠損したＣ５ａ ｄｅｓＡｒｇ）であり、さらにはＣ５ａ以外の既知もしくは未知のＣ５ａ受容体に親和性を有する物質である。

「Ｃ５ａ受容体拮抗剤」とはＣ５ａ受容体と「Ｃ５ａ受容体と結合する物質」との結合を阻害する物質である。

「Ｃ５ａ受容体拮抗作用」とは「Ｃ５ａ受容体と結合する物質」がＣ５ａ受容体を発現した細胞にＣ５ａ受容体を介して結合し、何らかの生理的変化（例えば細胞内Ｃａ^２＋の増加等）を生じさせる反応を阻害する作用である。

本発明化合物は、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を示し、Ｃ５ａがＣ５ａ受容体に結合することに起因する疾患、例えば、関節リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患；敗血症；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；喘息等のアレルギー性疾患；粥状動脈硬化症；心筋梗塞；脳梗塞；乾癬；アルツハイマー病；虚血再灌流、外傷、火傷又は外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症（例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など）などの予防及び／又は治療薬として有用である。ここで、自己免疫疾患の好まし例としては関節リウマチを挙げることができる。また、Ｃ５ａは強力な炎症惹起作用を有していることから、本発明化合物は抗炎症薬として、さらに、Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防及び／又は治療薬として有用である。

本発明化合物を前記の予防及び／又は治療薬として使用する場合、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形で投与される。患者への投与量は、年令、体重、性別、一般的健康状態、治療効果、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療を行なっている病気の程度等により異なる。通常、成人一人あたり、一回につき０．１ｍｇから５００ｍｇの範囲で、一日一回から数回経口投与するか、又は成人一人あたり、一回につき０．０１ｍｇから２００ｍｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与（好ましくは静脈内投与）することが望ましいが、患者の状態に合わせて適宜増減を行うことがより望ましい。

本発明化合物は、経口的又は非経口的に（例えば吸入法、直腸投入あるいは局所投与など）使用することができ、医薬組成物あるいは製剤（例えば、粉末、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤等）として使用することができ、それらは少なくとも一つの本発明化合物を単独で、あるいは医薬として許容される担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤及び／又は溶解補助剤など）と混合して用いることができる。

医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、あるいは点滴法などを含むものである。注射用組成物、例えば無菌注射用懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤、湿化剤又は懸濁化剤を用いて、当該分野で知られた方法で調製することができる。

経口投与のための固体組成物としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。上記固体組成物において、１又はそれ以上の活性化合物は、少なくとも１の添加物混合することができる。

また、上記の組成物は、さらなる添加物を含むことができ、例えば潤滑剤、保存剤、抗酸化剤、崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤、結合剤、増粘剤、甘味付加剤、フレーバー付加剤、パーヒューム剤等を含有していてもよい。

錠剤又は丸剤は必要により胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される溶液剤、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。その他の経口投与組成物としては、１又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が挙げられる。

非経口投与のための注射用組成物は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含んでいてもよい。上記組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補助剤を含んでいてもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。

また注射用組成物は、無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品を使用前に無菌化水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

その他の非経口投与組成物としては、１又はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用溶液、軟膏剤、塗布剤、坐剤等が含まれる。

直腸投与用の坐剤は、その薬物と適切な非刺激性の補形剤、例えば、常温では固体であるが腸管の温度では液体の物性を示し、直腸内で溶解することで薬物を放出する性質の物質と混合して製造することができる。

以下、実施例等で本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

なお、^１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｓｅｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）等と表記した。

薄層クロマトグラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った。

調製例１

５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸１７８ｇと（３Ｓ）−（−）−３−アミノピロリジン５４．３ｇをメタノール７００ｍＬに溶解後、溶媒を減圧留去し、粗結晶２２９．６ｇを得た。これをＴＨＦと水の混合溶媒で再結晶し、白色結晶８６ｇを得た。この結晶４８ｇを１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、（１Ｓ）−（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸３６．８ｇを得た。
［α］_Ｄ −５１．８゜（２４℃，ｃ＝１．０，メタノール）
実施例１

１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸９．８０ｇの１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル７．６６ｍＬを加え、６０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え、再び減圧濃縮した。この残渣の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液を、３−アミノ−６−イソプロピルピリジン９．５２ｇの１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下にて加えた。室温まで昇温し、同温度にて２時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣の固形物をイソプロピルエーテルで懸濁させた後、濾取することにより、１−エチル−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１１．４ｇを褐色粉末結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），８．５３−８．５７（２Ｈ，ｍ）
実施例２

１−エチル−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１１．４ｇをボラン・ＴＨＦコンプレックス／１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液（ＢＨ₃・ＴＨＦ錯体／１Ｍ ＴＨＦ溶液）１００ｍＬに溶解し、４時間加熱還流した。反応液を冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸に加え、この混合溶液を数分間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン９．８６ｇを淡黄色オイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７７−３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０８−４．２０（４Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
実施例３

（１Ｓ）−（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸１．９８ｇの塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に塩化チオニル０．７７ｍＬ及び触媒量のジメチルホルムアミドを加え、攪拌下１．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え、再び減圧濃縮した。この残渣の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液を、［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン１．７１ｇ、ピリジン１．１３ｍＬ、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）８．６ｍｇの１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に氷冷下にて加え、室温まで昇温し、同温度にて１６時間攪拌した。反応液を、４％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド２．８６ｇを白色無定形晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．６５−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２４−７．４３（９Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
上記操作で得られたアミド体２．８６ｇのメタノール溶液（３０ｍＬ）に、窒素雰囲気下１０％パラジウム炭素３００ｍｇ、ぎ酸アンモニウム１．７８ｇを加え、室温で３日間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶することにより、（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド１．２７ｇを白色粉末結晶として得た（以下、この結晶と同一の物理化学的性質を有する（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの結晶をフリー体・Ｉ形結晶と称することがある。）。

光学純度 ９９．９％ｅ．ｅ．
分析条件
カラム：キラルセルＯＤ（０．４６φ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業）
展開溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝８５／１５
流速：１．０ｍＬ／分
カラムオーブン温度：４０℃
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
保持時間：１８．５分。

フリー体・Ｉ形結晶の比旋光度
［α］_Ｄ −９３．０°（２１℃，ｃ＝１．０，メタノール）。

フリー体・Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析
以下の条件でＸＲＤパターンを測定した。
装置：RINT2200/Ultima+（リガク社）
条件：
Ｘ線管球：Ｃｕ Ｋα１
管電流：４０ ｍＡ
管電圧：４０ ｋＶ
操作速度：１〜４゜／ｍｉｎ
操作範囲：２θ＝２〜４０゜
粉末Ｘ線回折パターンを図１に示した。
結晶の特徴的なピークは２θで表される回折角度として８．５、１０．０、１４．６、２０．１及び２３．２゜（それぞれ±０．２゜）であった。

フリー体・Ｉ形結晶の示差走査熱分析(ＤＳＣ)
得られた化合物３ｍｇを示差走査熱測定装置ＤＳＣ８２１ｅ（メトラー・トレド社）にのせ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ（２５〜２００℃，窒素４０ ｍＬ／ｍｉｎ）で測定した。その結果、融点(補外開始温度)は１７６℃に認められた。ＤＳＣ曲線を図２に示した。

実施例４

１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸９．４４ｇのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にボラン・テトラヒドロフランコンプレックス／１ｍｏｌ／Ｌ−テトラヒドロフラン溶液（ＢＨ₃・ＴＨＦ錯体／１Ｍ ＴＨＦ溶液）１００ｍＬを加え、室温で終夜攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸１５０ｍLを加え、３０分間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール２．８４ｇを淡黄色オイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ）。

実施例５

（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール２．８４ｇに、塩化メチレン１２４ｍL、二酸化マンガン１３．５ｇ、無水硫酸マグネシウム３．７ｇを加え、室温で攪拌した。反応終了確認後、反応溶液を濾過し、その溶媒を留去することにより、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバルデヒド２．６１ｇを淡黄色オイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）。

実施例６

１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル０．４６ｇのジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム０．２４ｇ、５０％（Ｗ／Ｗ）水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬを加え、室温で攪拌した。反応終了確認後、反応液を水とクロロホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル０．７２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３［ＭＨ］^＋。

実施例７

１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル０．７２ｇに、ジメチルスルホキシド４０ｍＬ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン２ｇを加え、８０℃で加熱攪拌した。反応終了確認後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル０．３４４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．０Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１５．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１５．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）。

実施例８

１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル０．３４４ｇに、エタノール５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍＬを加え、５０℃で加熱攪拌した。反応終了確認後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸０．２５３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１２．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）。

実施例９

１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル２．０ｇをジエチルエーテル５１ｍＬに溶解し、窒素気流中、−７８℃で撹拌下、１ｍｏｌ／Ｌ ジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（ＤＩＢＡＬ）２６ｍＬを滴下した。反応温度を室温まで昇温し、同温度で３時間撹拌した後、氷冷下、メタノール１．９ｍＬ、ジエチルエーテル３．２ｍＬ、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（ロッシェル塩）飽和水溶液１２．８ｍＬを順次加えた。室温で１時間撹拌後、反応液を濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、（１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを１．０４ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１６．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）。

実施例１０

（１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール１．０４ｇに、塩化メチレン４７ｍL、二酸化マンガン５．０３ｇ、無水硫酸マグネシウム１．３９ｇを加え、室温で攪拌した。反応終了確認後、反応溶液を濾過し、その溶媒を留去することにより、１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド０．８３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１５．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｓ）。

調製例２

１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１４．３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇをテトラヒドロフラン８０ｍLに溶解し、室温でジ炭酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２３．０ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍL）溶液を加え、同温度にて７時間攪拌した。反応液を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル １Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシラート２８．９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７（９Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）。

調製例３

１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル １Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシラート１１．３ｇをジエチルエーテル２００ｍＬに溶解し、窒素気流中、−７８℃で撹拌下、１ｍｏｌ／Ｌ ジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（ＤＩＢＡＬ）１００ｍＬを滴下した。反応温度を室温まで昇温し、同温度で２時間撹拌した後、氷冷下、メタノール７．５ｍＬ、ジエチルエーテル１２．５ｍＬ、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（ロッシェル塩）飽和水溶液５０ｍＬを順次加えた。室温で１時間撹拌後、反応液を濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート３．５５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６５（９Ｈ，ｓ），１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ）。

調製例４

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート３．５５ｇに、塩化メチレン１００ｍL、二酸化マンガン１０．７６ｇ、無水硫酸マグネシウム２．９７ｇを加え、室温で攪拌した。反応終了確認後、反応溶液を濾過し、その溶媒を留去することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート３．６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６８（９Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）。

実施例１１

（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバルデヒド０．０９１ｇ、（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン０．１ｇを１，２−ジクロロエタン４ｍＬに溶解した後、酢酸０．０４ｍＬ、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド０．３１１ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン０．１７４ｇを淡黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［ＭＨ］^＋。

実施例１２

１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸０．７６７ｇ、（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン０．７５６ｇをジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解した後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．７４８ｇ、１−エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．０７ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１．２８ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１５．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７［ＭＨ］^＋。

実施例１３

Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１．５４ｇをトルエン１５ｍＬに縣濁し、６５℃で加熱攪拌下、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム・トルエン溶液（６５＋ｗｔ．％）（Ｒｅｄ−Ａｌ）６．０ｍＬをゆっくり加え、同温度で４０分間加熱攪拌した。反応液を氷冷後、酢酸エチル１００ｍＬを加え、１０分間攪拌した。氷冷下反応液に４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、（６−イソプロピルピリジン−３−イル）［（１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミン１．１１ｇを白色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ），６．９６−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３［ＭＨ］^＋。

実施例１４

１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド０．３ｇ、（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン０．３３５ｇを１，２−ジクロロエタン１２ｍＬに溶解した後、酢酸０．１４ｍＬ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．０４ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、（６−イソプロピルピリジン−３−イル）［（１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミン０．５７４ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３［ＭＨ］^＋。

実施例１５

ｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート１．０ｇ、（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミン０．６９４ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶解した後、酢酸０．２９ｍＬ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．１６ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート１．４６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６５（９Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）。

実施例１６

（１Ｓ）−（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸１．１４ｇの塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル０．５９ｍＬ及び触媒量のジメチルホルムアミドを加え、攪拌下２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え、再び減圧濃縮した。この残渣の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を、（６−イソプロピルピリジン−３−イル）［（１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミン０．９８ｇ、ピリジン０．６４ｇの１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下にて加え、室温まで昇温し、同温度にて５時間攪拌した。反応液を、４％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド１．５７ｇを褐色無定形晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４１−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．６３−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８１−４．９３（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２−７．１０（２Ｈ，ｍ）７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７［ＭＨ］^＋
光学純度 ９１％ｅ．ｅ．
分析条件
カラム：キラルセルＯＤ（０．４６φ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業）
展開溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝８５／１５
流速：１．０ｍＬ／分
温度：４０℃
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
保持時間：１５．９分。

実施例１７

実施例１６で得られた（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド１．５５ｇのエタノール溶液（３０ｍＬ）に１０％パラジウム炭素０．４ｇを加え、水素雰囲気下４０℃で４時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド１．２７ｇを白色粉末結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７５−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．４１（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９［ＭＨ］^＋
光学純度 ９３％ｅ．ｅ．（分析条件：実施例３と同様）。

実施例１８

（１Ｓ）−（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸０．４２７ｇの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に塩化チオニル０．１２ｍＬを加え、攪拌下２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート０．５ｇ、ピリジン０．１８ｍＬ、及び４−ジメチルアミノピリジン４．４ｍｇの塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に氷冷下にて加え、室温まで昇温し、同温度にて終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［｛［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルボニル｝（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート０．６７３ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６５（９Ｈ，ｓ），１．７５−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

上記操作で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［｛［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルボニル｝（６−イソプロピルピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート０．６７３ｇのジオキサン（２ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ／ジオキサン５．６ｍＬを加え、室温で撹拌した。反応終了確認後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド０．５２ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１［ＭＨ］^＋
光学純度 ８４％ｅ．ｅ．
分析条件
カラム：キラルセルＯＤ（０．４６φ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業）
展開溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝８５／１５
流速：１．０ｍＬ／分
カラムオーブン温度：４０℃
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
保持時間：１６．６分。

実施例１９

実施例１８で得られた（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド０．５２ｇに、ジメチルホルムアミド２ｍＬ、トルエン２ｍＬ、ヨウ化エチル０．１ｍＬ、炭酸カリウム０．２９７ｇを加え、５０℃で８時間加熱撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド０．２８７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９［ＭＨ］^＋
光学純度 ８１％ｅ．ｅ．（分析条件：実施例３と同様）。

実施例２０

実施例１９で得られた（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド０．２８７ｇに、トリフルオロ酢酸１．２ｍＬ、チオアニソール０．２ｍＬを加え、室温で６時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド０．２１３ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９［ＭＨ］^＋
光学純度 ８３％ｅ．ｅ．（分析条件：実施例３と同様）。

実施例２１

（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（８２％ ｅ．ｅ．）０．１５２ｇに、塩化メチレン１．３ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液０．６３ｍＬ、ヨウ化エチル０．０５ｍＬ、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム０．１０７ｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド０．１５７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９［ＭＨ］^＋
光学純度 ８１％ｅ．ｅ．（分析条件：実施例３と同様）。

実施例２２
フリー体・Ｉ形結晶２．０ｇにメタノール６．５ｍｌを加えて加熱還流して完全に溶解させた。この溶液を室温まで放冷し、種晶を少量加えると結晶性の白沈が生じた。更に冷蔵庫で一晩放置した後に沈殿物を濾取し、２５℃で４．５時間減圧乾燥して１．６７ｇの白色固体を得た。

フリー体・Ｉ形結晶と同条件でＸＲＤ分析を行った。ＸＲＤパターンを図３に示した。結晶の特徴的なピークは２θで表される回折角度として５．９、１１．９、１５．６及び２１．３゜（それぞれ±０．２゜）であった。

フリー体・Ｉ形結晶と同条件でＤＳＣ測定を行った。その結果、融点(補外開始温度)は９６℃に認められた。ＤＳＣ曲線を図４に示した。（フリー体・Ｉ形結晶への結晶化による発熱ピークが補外開始温度１２７℃及びフリー体・Ｉ形結晶の融解ピークが補外開始温度１７３℃に認められた。）
実施例２３
フリー体・Ｉ形結晶３００ｍｇにアセトニトリル２ｍｌを加えて約２０分間加熱還流して完全に溶解させた。この溶液を室温まで放冷した後、４０℃でエバポレーションして溶媒を除去すると、透明なあめ状物質となりナスフラスコの壁に付着した。更に室温で３０分減圧乾燥すると、白い泡状の固体が得られた。この固体部分を集めて１７８ｍｇの白色固体（（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの非晶質体）を得た。

フリー体・Ｉ形結晶と同条件でＸＲＤ分析を行った。ＸＲＤパターンを図５に示した。

フリー体・Ｉ形結晶と同条件でＤＳＣ測定を行った。その結果、フリー体・Ｉ形結晶への結晶化による発熱ピークが補外開始温度１０２℃に認められ、フリー体・Ｉ形結晶の融解による吸熱ピークが補外開始温度１７１℃に認められた。ＤＳＣ曲線を図６に示した。

実施例２４
フリー体・Ｉ形結晶４．０ｇにｎ−プロパノール２０ｍｌを加え、オイルバスで加熱還流して完全に溶解させた。この溶液を室温まで放冷し、攪拌しながら２ｍｏｌ／Ｌの塩酸/エタノール溶液５．７ｍｌを滴下した。種晶を少量加えて氷冷したところ、結晶性の白沈が生じた。更に冷蔵庫で一晩放置した後に沈殿物を濾取し、４０℃で４時間減圧乾燥して３．８０ｇの白色固体（（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド１塩酸塩）を得た。

この固体についての元素分析結果は、Ｃ：６５．７６，Ｈ：６．８６，Ｎ：１２．１４，Ｃｌ：７．５７％（理論値；Ｃ：６５．９９，Ｈ：６．８７，Ｎ：１２．３１，Ｃｌ：７．７９％）であった。

フリー体・Ｉ形結晶と同条件でＤＳＣ測定を行った。その結果、融解及び／又は分解ピークが(補外開始温度１７２℃に認められた。ＤＳＣ曲線を図７に示した。

実施例２５
フリー体・Ｉ形結晶２．０１ｇにアセトン７ｍｌを加え、オイルバスで加熱還流して完全に溶解させた。この溶液を室温まで放冷し、攪拌しながら２ｍｏｌ／Ｌ臭化水素酸塩/エタノール溶液２．４ｍｌ（１．２当量）を滴下した。種晶を少量加えて氷冷したところ、結晶性の白沈が生じた。更に冷蔵庫で一晩放置した後に沈殿物を濾取し、４０℃で２時間減圧乾燥して１．５９ｇの白色固体（（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド１臭化水素酸塩）を得た。ここで得られた化合物のＸＲＤの結果は実施例２７で得られたものと一致した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１５−１．５０（１０Ｈ，ｍ），１．７０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６０−４．８５（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
フリー体・Ｉ形結晶と同条件でＤＳＣ測定を行った。その結果、融解及び／又は分解ピークが補外開始温度１８９℃に認められた。ＤＳＣ曲線を図８に示した。

実施例２６
フリー体・Ｉ形結晶２．００ｇにメタノール６．５ｍｌを加えて加熱還流して完全に溶解させた。この溶液を室温まで放冷し、種晶を少量加えたところ、結晶性の白沈が生じた。更に冷蔵庫で一晩放置した後に沈殿物（（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド １メタノール和物）を濾取した。少量の固体を採取し、ろ紙で液分を軽く吸い取り、まだ湿り気の残った状態で、フリー体・Ｉ形結晶と同条件でＸＲＤ分析を実施した。その結果、実施例２２で得られた化合物のＸＲＤパターンと近似したパターンが得られた。図９にＸＲＤパターンを示した。結晶の特徴的なピークは２θで表される回折角度として６．０、１２．０、１８．０及び２１．９゜（それぞれ±０．２゜）であった。実施例２２で得られた化合物のＸＲＤパターンとの違いとしては１メタノール和物は２１．９゜にピークが存在することが挙げられる。この他の違いとしては、１メタノール和物は２０．７〜２０．９゜（それぞれ±０．２゜）付近のピークがブロードであるのに対し、実施例２２の化合物は２１．３゜（±０．２゜）にピークを有することを挙げることができる。
［ＮＭＲ測定用サンプルの調整］
実施例２２で得られた化合物をさらに４０℃で３５分間減圧乾燥し、約３０ｍｇを蓋のない秤量瓶に平らに入れ、メタノールデシケーター（褐色）中で室温保存した。保存８日後に取り出し、ＮＭＲ測定を実施した。メタノールに由来すると思われるピークが３．１７及び４．１０ｐｐｍに確認された。また、４０℃で３５分間減圧乾燥後のサンプルについてフリー体・Ｉ形結晶と同条件でＸＲＤ分析を実施したところ、実施例２２の化合物のＸＲＤパターンと一致した。結果を図１０に示した。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ）。

実施例２７
フリー体・Ｉ形結晶１００ｍｇに２ｍｏｌ／ｌ臭化水素酸/エタノール溶液１４３μｌ（１．２当量）を滴下した。超音波で分散後６０℃に加熱し、アセトン１ｍｌを滴下した。これに種晶を少量加えて室温で放置すると、白い固体が析出した。室温で約４．５時間放置し、更に冷蔵庫で一晩保管した後に沈殿物を濾取して４０℃で約３時間減圧乾燥すると、６２ｍｇの白色固体（（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド１臭化水素酸塩）が得られた。この固体について元素分析を実施したところ、Ｃ：５９．９９，Ｈ：６．１４，Ｎ：１０．９６，Ｂｒ：１５．７４（理論値；Ｃ：６０．１２，Ｈ：６．２６，Ｎ：１１．２２，Ｂｒ：１６．００％）であった。

調整例５
５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸２３０．０ｇと（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン９８．７ｇをＴＨＦ５７５ｍＬに溶解後、１０℃以下まで冷却後、粗結晶１３８．９ｇを得た。これをＴＨＦで再結晶し、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアンモニウム （１Ｓ）−（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸塩１０５．０ｇを白色結晶として得た。この結晶１００ｇをエタノール２００ｍＬ、水５０．０ｍＬにて溶解し、濃塩酸５６．８ｇと水３５０ｍＬより調整した塩酸水を加え、結晶を濾取する事によって（１Ｓ）−（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸６０．４ｇを淡黄褐色結晶として得た。

調整例６
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸１２．６８ｇにトルエン５６．０ｍＬ、ジメチルホルムアミド１１２μＬを加え、６２℃まで昇温し、塩化チオニル９．９０ｍＬを滴下した。６６℃下、１．５時間撹拌を行った後に濃縮を行い、蒸留精製によって１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド１２．５７ｇを無色透明オイルとして得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ）
調整例７
（１Ｓ）−（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸１．００ｇにトルエン５．０ｍＬ、ジメチルホルムアミド０．０１ｍＬを加え、塩化チオニル０．３１ｍＬを滴下した。４５℃下１時間撹拌を行った後に濃縮を行い、（１Ｓ）−（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸クロリド１．１０ｇを淡褐色オイルとして得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８１−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝５．９，１２．２，４４．６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２１．８Ｈｚ），７．１３−７．４４（６Ｈ，ｍ）。

調製例８
２−ヒドロキシ−６−イソプロピルニコチノニトリル２６４ｇとオキシ塩化りん５００ｇの懸濁溶液を攪拌下加熱溶解し、２時間還流した。反応溶液を冷却後氷水３ｌに注ぎ、しばらく攪拌した後、トルエンで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、２−クロロ−６−イソプロピルニコチノニトリル３１３．６ｇを褐色オイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

調製例９
２−クロロ−６−イソプロピルニコチノニトリル３１３．６ｇと７５％硫酸８００ｍＬを内温１１０℃にて２．５時間攪拌した。反応溶液を冷却後、氷水4Ｌに注ぎ、しばらく攪拌した後、トルエンで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、接種後析出した固形物をヘキサンと少量のＩＰＥで懸濁後濾取することにより２−クロロ−６−イソプロピルニコチン酸２８５ｇを褐色粉末結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。

調製例１０
２−クロロ−６−イソプロピルニコチン酸３１２ｇ、パラジウム炭素（１０%）１６．０ｇ、エタノール−水（６：１）２０００ｍＬを水素雰囲気下、室温にて３日間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと少量のエタノールを加え、析出した固形物を濾取した。この固形物を、冷却した１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１１３０ｍＬに加え、溶解後析出した固形物を濾取し、これをクロロホルムに溶解後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣の固形物をヘキサンにて懸濁後濾取し、６−イソプロピルニコチン酸１５２ｇを白色粉末結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。

調製例１１
６−イソプロピルニコチン酸１４８ｇ及びトリエチルアミン２５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール（１８００ｍＬ）溶液に、アジ化ジフェニルホスホリル２１２ｍＬを室温にて滴下し、攪拌下２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣の固形物に水を加え、懸濁後濾取することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（６−イソプロピルピリジン−３−イル）カーバメート１３７ｇを淡黄色粉末結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９０−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５−８．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

調製例１２
ｔｅｒｔ−ブチル（６−イソプロピルピリジン−３−イル）カーバメート５０．０ｇに４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸／ジオキサン４３２ｍＬを加え、室温にて一日攪拌した。固形物が析出した反応液に、ジエチルエーテル５００ｍＬを加え濾取した。この固形物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジエチルエーテルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、６−イソプロピルピリジン−３−アミン２６．４ｇを褐色オイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３５−３．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９５（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ）

以下の試験例１〜３及び５における「実施例３の化合物のラセミ体」及び試験例４における「ラセミ体」はＷＯ０２／２２５５６号パンフレットの実施例８９に準じた方法により得られたものを使用した。

試験例１：Ｃ５ａ受容体結合試験
Ｃ５ａと試験化合物のＣ５ａ受容体結合阻害作用はＣ５ａ受容体を発現しているヒト末梢血好中球と［^１２５Ｉ］−ヒトＣ５ａ（アマシャム ファルマシア バイオテク）をマルチスクリーン（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）中で反応させる受容体結合試験により評価した。まず、ヒト末梢静脈血からＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ−ｐｏｌｙ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ）を用いて好中球画分を分取し、Ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＣａＣｌ_２，５ｍＭ ＭｇＣｌ_２，０．５％ ｂｏｖｉｎｅ ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ、シグマ）、０．０２％ ＮａＮ_３（ｐＨ７．２）］に懸濁した。結合試験は、１×１０^５個／５０μＬの好中球懸濁液、２５μＬの試験化合物溶液（試験化合物をＮ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅに終濃度１０ｍｍｏｌ／Ｌに溶解し、Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで希釈した。）及び２５μＬの［^１２５Ｉ］−Ｃ５ａ溶液（終濃度２００ｐＭ）をマルチスクリーンの各ウェルに添加して開始した。特異的結合算出のために、試験化合物溶液に換えて非標識Ｃ５ａ（終濃度２０ｎＭ）もしくはＢｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒを添加したウェルを用意した。４℃において２時間、インキュベートした後、吸引ろ過及び３００μＬのＢｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒの添加を４回繰り返すことにより、非結合分を除去した。マルチスクリーンを乾燥させた後、フィルター上の放射活性をガンマカウンターで測定した。
試験化合物のＣ５ａ結合阻害率（％阻害）の算出は、試験化合物未添加時におけるカウント値をＴｏｔａｌ、非標識Ｃ５ａを添加した時のカウント値をＮｏｎ、試験化合物添加時のカウント値をＴｅｓｔとして以下の式によりおこなった。
％阻害＝１００−［（Ｔｅｓｔ−Ｎｏｎ）／（Ｔｏｔａｌ−Ｎｏｎ）］×１００
さらに、［^１２５Ｉ］−ヒトＣ５ａの結合を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ_５０値）を２点補間法により算出した。この評価系において、実施例３の化合物のＩＣ_５０値は １０ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例３の化合物のラセミ体のＩＣ_５０値は２３ｎｍｏｌ／Ｌであった。

試験例２：Ｃ５ａ刺激好中球の活性酸素種産生に対する作用
ヒト末梢静脈血からＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ−ｐｏｌｙ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ）を用いて好中球画分を分取し、１％のＦｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）及び１ｍｍｏｌ／Ｌのルミノール（和光純薬工業）を添加したＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ，ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）に懸濁した。活性酸素種の測定は９６ウェルプレート対応のルミノメータ（ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ、ベルトールド）を使用した。すなわち、１×１０^５個／１５０μＬの好中球懸濁液及び２５μＬの試験化合物溶液（試験化合物をＮ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅに終濃度１０ｍｍｏｌ／Ｌに溶解後、１％ＦＢＳを添加したＨＢＳＳで希釈した。）をウェルに添加し、３７℃に設定したＭｉｃｒｏＬｕｍａｔにセットし、約５分間放置した。続いて、２５μＬのＣ５ａ（終濃度３ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加した後、ルミノールと活性酸素種の反応により生じる発光を１５分間、経時的に測定した。試験化合物によるＣ５ａ刺激好中球における活性酸素種産生の阻害率（％阻害）の算出は、試験化合物未添加時においてＣ５ａにより誘導される活性酸素種産生のピーク値をＭａｘ、試験化合物未添加、かつ、Ｃ５ａ未刺激時における活性酸素種産生のピーク値をＭｉｎ、試験化合物添加時においてＣ５ａにより誘導される活性酸素種産生のピーク値をＴｅｓｔとして以下の式によりおこなった。
％阻害＝１００−［（Ｔｅｓｔ−Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）］×１００
さらに、Ｃ５ａ刺激好中球における活性酸素種産生を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ_５０値）を２点補間法により算出した。
実施例３の化合物のＩＣ_５０値は２．８ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例３の化合物のラセミ体のＩＣ_５０値は５．９ｎｍｏｌ／Ｌであった。

試験例３：サル・コラーゲン関節炎に対する作用
カニクイザルの背部にウシ由来タイプＩＩコラーゲン（コラーゲン技術研修会より購入）とコンプリートフロイントアジュバントＨ３７Ｒｖ（ベクトンディッキンソンより購入）のエマルジョンを試験初日（０日目）と２１日目の２回、皮内接種した。関節炎を発症したサルを選別した後、１０匹ずつの群に群分けし、３６日目から５０日目まで試験化合物もしくはコントロール用媒体を経口投与した。関節炎は関節腫脹スコアによって評価した。すなわち，指関節（５６指関節／サル）、肘、膝、手首および足首の各関節（全６４関節／サル）について腫脹の程度をスコア化（０〜３）し、サル毎にスコアの合計を計算して各サルの関節腫脹スコアとした。なお、スコアは以下のように定義した。
スコア０：正常。
スコア１：触診によって腫脹が確認できる。
スコア２：肉眼的な観察で腫脹が疑われ、触診して腫脹が確認できる。
スコア３：肉眼的な観察のみで腫脹が確認できる。
関節腫脹スコアの投与前値はコントロール群：平均４９、実施例３の化合物群：平均４９であり、２群間に差はなかった。しかし、投与１４日目における関節腫脹スコアはコントロール群：平均８２、実施例３の化合物群：平均６１であり、実施例３の化合物は有意に関節炎の増悪を抑制した。

試験例４：ラットにおける生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）の評価
試験前日から絶食させた雌のＳＤラットにフリー体・Ｉ形結晶を投与して血漿中濃度を以下の条件で測定した。その結果、静脈内投与及び経口投与時の薬物血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は表１に示すとおりであった。生物学的利用率（％）を（ＡＵＣ（経口）／ＡＵＣ（静脈内））／（投与量（経口）／投与量（静脈内））×１００に基づき算出したところ６２％であった。

Ｉ．薬物投与
１）静脈内投与
投与液：０．５ｍｇ／ｍｌの生理食塩水溶液。
投与量：１ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ
投与方法：尾静脈より急速投与
血液試料の採取：投与後3分、10分、30分、1時間、2時間、4時間および6時間に頚静脈より血液を約0.1〜0.2 mL採取した。血液を遠心し、血漿を分取した。
２）経口投与
投与液：メノウ製乳鉢で良くすりつぶした本発明化合物にヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を徐々に加えて調整した２ｍｇ／ｍｌの懸濁液。
投与量：１０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ
投与方法：胃内に強制的に投与
血液試料の採取：血液試料の採取：投与後30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間に頚静脈より血液を約0.1〜0.2 mL採取した。血液を遠心し、血漿を分取した。
II．濃度測定
血漿中の投与した化合物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。

ＬＣ条件
カラム：Capcellpak C18 UG-120 (2.0φmm×50mm，S-5μm，資生堂)
移動相：アセトニトリル
流速：0.25 mL/min
カラム温度：室温
オートサンフ゜ラ温度設定：25℃
グラジェント設定：
0 min→0.6 min：25％→25％
0.6 min→3.6 min：25％→75％
3.6 min→6 min：75％→75％
6 min→6.1 min：75％→25％
6.1 min→9.5 min：25％→25％
ＭＳ／ＭＳ条件
イオン化方法：ESI
キャピラリー温度：350℃
シースガス圧：80psi
スプレー電圧：4.5 kV。

同様の方法でラセミ体についての血漿中濃度を測定し、生物学的利用率を算出したところ２０％であった。ラセミ体のＡＵＣを表２に示す。

試験例５：溶出試験
実施例２２、２４及び２５で得られた化合物、フリー体・Ｉ形結晶、並びに実施例３の化合物のラセミ体について溶出試験を行い、溶出速度を比較した。この試験法では、試験液への各化合物の投入量に対する溶解量を溶出率（％）で表し、これを経時的に測定した。

各化合物の投入方法は、精密に量った各化合物（フリー体換算で約１０ｍｇ）をベッセルに直接投入した。試験液として日局第２液９００ｍｌを用い、溶出試験法第２法（パドル法）に準じて毎分５０回転で試験を行った。試験温度は３７℃とした。試験開始後、適時溶解液１０ｍｌを採取し、直ちに３７℃に加温した試験液１０ｍｌを注意して補った。採取した溶解液はフィルター（DISMIC 13HP PTFE(0.45μm)；Toyo Roshi Kaisha）でろ過した。始めのろ液５ｍｌを除き、次のろ液５００μｌを正確に量り、希釈液（水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液＝５００：５００：１）５００μｌを正確に加えて試料溶液とした。

別に、フリー体・Ｉ形結晶 約１０ｍｇを精密に量り、希釈液（水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液＝５００：５００：１）を加えて正確に５０ｍｌとした。この液２．５ｍｌを正確に量り、希釈液（水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸混液＝５００：５００：１）を加えて正確に５０ｍｌとし、これをフリー体・Ｉ形結晶の標準溶液とした（１０μｇ／ｍｌ）。試料溶液及び標準溶液について以下に示したＨＰＬＣ条件で測定を行い、それぞれの液のフリー体・Ｉ形結晶のピーク面積Ａ_Ｔ及びＡ_Ｓを測定し、溶出率を以下の式に従い求めた。結果を図１１に示した。

溶出速度はラセミ体が最も遅く、次にフリー体・Ｉ形結晶、実施例２５、実施例２４、実施例２２の化合物の順であった。この結果から実施例２２、２４及び２５の化合物はフリー体・Ｉ形結晶よりも溶出速度が速く、生体内において速やかに溶解及び吸収されると考えられるため、実施例２２、２４及び２５の化合物の生物学的利用率はフリー体・Ｉ形結晶よりも高い値を示すと考えられる。

［溶出率の算出方法］
フリー体・Ｉ形結晶のｎ回目の溶出率（％）＝Ｗ_ｎ／Ｗ_１００％×１００
Ｗ_１：フリー体・Ｉ形結晶の１回目の溶解量（ｍｇ）
＝（９００×Ａ_Ｔ１）×Ｗ_ｓ／Ａ_ｓ／１０００
Ｗ_ｎ：フリー体・Ｉ形結晶のｎ回目（ｎ＞１）の溶解量（ｍｇ）
＝｛９００×Ａ_Ｔｎ＋１０×（Ａ_Ｔ１＋Ａ_Ｔ２…＋Ａ_Ｔｎ−１）｝×Ｗ_ｓ／Ａ_ｓ／１０００
Ｗ_１００％：原薬の投入量（ｍｇ）
Ｗ_ｓ ：フリー体・Ｉ形結晶標準品の採取量（ｍｇ）
Ａ_ｓ ：標準溶液のフリー体・Ｉ形結晶のピーク面積
Ａ_Ｔ１：１回目のサンプリングの試料溶液のフリー体・Ｉ形結晶のピーク面積
Ａ_Ｔｎ：ｎ回目のサンプリングの試料溶液のフリー体・Ｉ形結晶のピーク面積。
ラセミ体についてはＳ体とＲ体の合計値に基づき算出した。

［ＨＰＬＣ条件］
検出波長：２２１ｎｍ
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ；０．１％ トリフルオロ酢酸溶液
Ｂ；０．１％ トリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液
Ａ：Ｂ＝７２：２７（定組成溶離）
流速：１．０ｍｌ／分。

試験例６：溶解度試験
試料を適当量採取し、それぞれに試験液（日局第２液）を約１ｍｇ／ｍｌの濃度になるように加えた。超音波を２分かけて試料を分散させた後、３７℃で３０分間振とうし、これらの液をDISMIC13HP(０．４５ｍｍ）を用いてフィルターろ過した。始めのろ液３ｍｌを除き、次のろ液５００μｌを正確に量り、希釈液（水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液＝５００：５００：１）５００μｌを正確に加えて試料溶液とした。試料溶液及び試験例５で調整した標準溶液について試験例５と同様のＨＰＬＣ条件で測定を行った。

３０分後の溶解度は実施例２３で得られた化合物１６５μｇ／ｍｌ、フリー体・Ｉ形結晶６６μｇ／ｍｌ、及び実施例３の化合物のラセミ体３１μｇ／ｍｌであった。

実施例２３で得られた化合物（非晶質体）の溶解度はフリー体・Ｉ形結晶の２．５倍、ラセミ体の約５倍であり医薬品原薬として優れていると考えられる。

本発明化合物である（１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物はそのラセミ体と比較し、Ｃ５ａ受容体拮抗活性のみならず、生物学的利用率においても高活性を示す化合物である。

なお、本出願は、日本特許出願 特願２００５−２９９０７号を優先権主張して出願されたものである。

Claims (3)

1. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として８．５、１０．０、１４．６、２０．１及び２３．２゜（それぞれ±０．２゜）付近に特有のピークを示す、下記式（Ｉ）で示される
   

   

   （１Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミドの結晶。
2. 融点（補外開始温度）が１７１〜１７６℃である請求項１に記載の結晶。
3. 下記のＡ及び／又はＢで示される物理化学的性質を有することを特徴とする請求項１又は２に記載の結晶。
   Ａ：図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
   Ｂ：図２に示される示差走査熱分析曲線を有する。

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