KR102553613B1 - 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물 - Google Patents

페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR102553613B1
KR102553613B1 KR1020197021643A KR20197021643A KR102553613B1 KR 102553613 B1 KR102553613 B1 KR 102553613B1 KR 1020197021643 A KR1020197021643 A KR 1020197021643A KR 20197021643 A KR20197021643 A KR 20197021643A KR 102553613 B1 KR102553613 B1 KR 102553613B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
methyl
salt
mixture
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020197021643A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190110549A (ko
Inventor
유타카 나카지마
스나오 이마다
에리코 야마모토
가즈유키 츠치야
유 하라야마
슌이치로 마츠모토
šœ이치로 마츠모토
Original Assignee
아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20190110549A publication Critical patent/KR20190110549A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102553613B1 publication Critical patent/KR102553613B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

[과제] 카텝신 S 저해제로서 유용한 화합물을 제공한다.
[해결수단] 본 발명자들은, 카텝신 S 저해 작용을 가지고, 전신성 에리테마토데스(SLE)나 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분이 될 수 있는 화합물에 대해서 검토하여, 본 발명의 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물이 카텝신 S 저해 작용을 갖는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물은, 카텝신 S 저해 작용을 가지고, SLE 또는 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료제로서 사용될 수 있다.

Description

페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물
본 발명은 카텝신 S 저해 작용을 가지고, 의약 조성물, 예컨대 전신성 에리테마토데스(SLE)나 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 기대되는 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물에 관한 것이다.
카텝신 S는 주로 수상(樹狀) 세포나 마크로파지, B 세포 등의 항원 제시 세포에서 발현되는 리소좀성 시스테인프로테아제로서, 주요 조직 적합 유전자 복합체 클래스 II(MHC class II) 분자의 생성 시에 결합하는 불변(invariant)쇄의 분해를 담당하고 있다. MHC class II 분자는 세포 밖으로부터 받아들인 자기 또는 비자기 펩티드와 결합하여, 그 자기 펩티드 또는 비자기 펩티드를 CD4 양성 T 세포에 제시함으로써 여러 가지 사이토카인의 분비를 유도한다. 카텝신 S를 저해 또는 결손함으로써 MHC class II 분자에의 항원 펩티드의 로딩이 저해되고, 또한 CD4 양성 T 세포에의 항원 제시가 억제됨으로써 외래 항원에 대한 면역 응답의 저하가 보여진다(「Immunity」, 1999년, 제10권, 제2호, p. 207-217). SLE와 같은 자기 면역 질환 시에는, 병원성의 자기 펩티드에 대해서, 전술한 항원 제시가 일어나는 것으로 생각되기 때문에, 카텝신 S 저해제는 자기 면역 질환의 치료에 유용하다는 가능성이 생각된다(「Journal of Clinical Investigation」, 1998년, 제101권, 제11호, p. 2351-2363).
따라서, 카텝신 S의 저해제는, SLE 또는 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환의 예방 및/또는 치료제, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료제로서 유망할 것으로 기대된다.
특허문헌 1에는, 식 (A)의 화합물이 카텝신 S 저해 작용을 나타내고, 여러 가지 대사성 질환 또는 SLE 등의 면역 질환의 치료에 유용한 것이 기재되어 있다.
Figure 112019075628147-pct00001
(식 중의 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 2에는, 식 (B)의 화합물이 카텝신 S 저해 작용을 나타내고, 여러 가지 대사성 질환 또는 SLE 등의 면역 질환의 치료에 유용한 것이 기재되어 있다.
Figure 112019075628147-pct00002
(식 중의 기호는 해당 공보 참조.)
비특허문헌 1에는, 식 (C)의 화합물이 SLE 또는 루푸스 신염의 진행을 방해하는 것이 기재되어 있다.
Figure 112019075628147-pct00003
특허문헌 3에는, 식 (D)의 화합물이 카텝신 S 저해 작용을 나타내고, 당뇨병 등의 치료에 유용한 것이 기재되어 있다.
Figure 112019075628147-pct00004
(식 중의 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 4에는, 식 (E)의 화합물이 카텝신 S 저해 작용을 나타내고, 당뇨병 등의 치료에 유용한 것이 기재되어 있다.
Figure 112019075628147-pct00005
(식 중의 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 1: 국제 공개 제2010/121918호 특허문헌 2: 국제 공개 제2012/059507호 특허문헌 3: 국제 공개 제2010/142650호 특허문헌 4: 국제 공개 제2017/144483호
비특허문헌 1: 「Annals of the Rheumatic Diseases」, 2015년, 제74권, p. 452-463
의약 조성물, 예컨대 SLE 또는 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용할 것으로 기대되는 카텝신 S 저해 작용을 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, 카텝신 S 저해 작용을 갖는 화합물에 대해서 예의 검토한 결과, 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물이 카텝신 S 저해 작용을 갖는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염과, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 하나 이상의 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure 112019075628147-pct00006
(식 중,
R1은 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고,
R2는 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬이고,
L은 결합 또는 -CH2-이고,
A는 CH 또는 N이고,
R3은 H 또는 저급 알킬이고,
R4 및 R5는 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬이고,
R6 및 R7은 동일 또는 상이하며, H, 저급 알킬, 또는 할로겐이다.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어떤 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 이용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, SLE 또는 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 이 의약 조성물은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, SLE 또는 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은,
(1) 카텝신 S 저해제인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염,
(2) 카텝신 S 저해제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염,
(3) 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 카텝신 S 저해제,
(4) SLE 또는 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도,
(5) SLE 또는 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도,
(6) SLE 또는 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염과,
(7) 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, SLE 또는 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 「대상」이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 외의 동물이며, 어떤 양태로서는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 카텝신 S 저해 작용을 가지고, SLE 또는 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지형의 탄소수가 1∼6(이하 C1-6이라고도 함)의 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 어떤 양태로서는 C1- 4알킬이고, 어떤 양태로서는 메틸 또는 에틸이고, 어떤 양태로서는 메틸이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br, I를 의미한다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1- 6알킬이다. 어떤 양태로서는 1∼5개의 할로겐으로 치환된 C1- 6알킬이고, 어떤 양태로서는 CF3이다.
본 발명의 어느 양태를 이하에 나타낸다.
(1) 식 (I)이 이하의 식 (Ia)인 화합물 또는 그의 염.
Figure 112019075628147-pct00007
(2) 식 (I)이 이하의 식 (Ib)인 화합물 또는 그의 염.
Figure 112019075628147-pct00008
(3) R1이 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, R1이 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, R1이 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, R1이 메틸 또는 CF3인 화합물 또는 그의 염, 또는, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 염.
(4) R2가 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, R2가 할로겐인 화합물 또는 그의 염, R2가 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, 또는, R2가 CF3인 화합물 또는 그의 염.
(5) A가 CH 또는 N인 화합물 또는 그의 염, A가 CH인 화합물 또는 그의 염, 또는, A가 N인 화합물 또는 그의 염.
(6) L이 결합 또는 -CH2-인 화합물 또는 그의 염, L이 결합인 화합물 또는 그의 염, 또는, L이 -CH2-인 화합물 또는 그의 염.
(7) R3이 H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, R3이 H인 화합물 또는 그의 염, R3이 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, R3이 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 염, 또는, R3이 메틸인 화합물 또는 그의 염.
(8) R4가 H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, R4가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, 또는, R4가 H인 화합물 또는 그의 염.
(9) R5가 H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, R5가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, 또는, R5가 H인 화합물 또는 그의 염.
(10) R6이 H, 저급 알킬, 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 염, R6이 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, R6이 할로겐인 화합물 또는 그의 염, 또는, R6이 H인 화합물 또는 그의 염.
(11) R7이 H, 저급 알킬, 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 염, R7이 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염, R7이 할로겐인 화합물 또는 그의 염, 또는, R7이 H인 화합물 또는 그의 염.
(12) 상기 (1)∼(11)에 기재된 양태 중 2 이상의 모순하지 않는 조합으로 나타내는 화합물 또는 그의 염.
상기 (12)에 있어서의 양태의 조합으로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 예로서, 이하의 양태를 들 수 있다.
(13) R1이 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, R2가 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬이고, L이 결합 또는 -CH2-이고, A가 CH 또는 N이고, R3이 H 또는 저급 알킬이고, R4가 H 또는 저급 알킬이고, R5가 H 또는 저급 알킬이고, R6이 H이고, R7이 H인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(14) R1이 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, R2가 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬이고, L이 결합 또는 -CH2-이고, A가 CH 또는 N이고, R3이 H 또는 저급 알킬이고, R4가 H 또는 저급 알킬이고, R5가 H 또는 저급 알킬이고, R6이 H, 저급 알킬, 또는 할로겐이고, R7이 H, 저급 알킬, 또는 할로겐인 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염.
(15) R1이 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, R2가 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬이고, L이 -CH2-이고, A가 CH 또는 N이고, R3이 H 또는 저급 알킬이고, R4가 H 또는 저급 알킬이고, R5가 H 또는 저급 알킬이고, R6이 H, 저급 알킬, 또는 할로겐이고, R7이 H, 저급 알킬, 또는 할로겐인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(16) R1이 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, R2가 할로게노 저급 알킬이고, L이 -CH2-이고, A가 N이고, R3이 저급 알킬이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, R7이 H인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
(17) R1이 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, R2가 할로게노 저급 알킬이고, L이 -CH2-이고, A가 N이고, R3이 저급 알킬이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, R7이 H인 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염.
(18) R1이 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, R2가 할로게노 저급 알킬이고, L이 -CH2-이고, A가 N이고, R3이 저급 알킬이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, R7이 H인 식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드,
(4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드,
(4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-[{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}(디플루오로)메틸]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드, 및
(4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-[{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}(디플루오로)메틸]-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하 중 어느 하나에 의해 특징지어지는 (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드(이하, 「화합물 A」라고 칭하는 경우가 있음)와 숙신산을 1:2의 몰비로 함유하는 결정인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(1) 분말 X선 회절에서 2θ(°) 2.7, 5.3, 9.8, 10.4, 13.5, 14.0, 15.1, 16.6, 17.4 및 24.4 부근에 피크를 갖는다.
(2) 분말 X선 회절에서 특징적으로는 2θ(°) 5.3, 9.8, 15.1, 16.6 및 24.4 부근에 피크를 갖는다.
(3) 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)에서 134.3℃ 부근에 흡열 피크를 갖는다.
여기서, 화합물 A와 숙신산을 1:2의 몰비로 함유하는 결정에는, 화합물 A의 이숙신산염의 결정 및 화합물 A의 1숙신산염과 1숙신산의 공결정도 포함된다.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변이성체나 기하이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체의 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물에는, 비대칭 중심 또는 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이에 기초하는 에난티오머(광학이성체)가 존재할 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 단리된 개개의 (R)체, (S)체 등의 에난티오머, 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 또는 라세미가 아닌 혼합물을 포함함)을 모두 포함한다. 어떤 양태에서는, 에난티오머는, 「입체화학적으로 순수」하다. 「입체화학적으로 순수」란, 당업자가, 실질적으로 입체화학적으로 순수하다고 인식할 수 있는 정도의 순도를 말한다. 다른 양태로서는, 에난티오머는, 예컨대, 90% ee(거울상이성체 과잉률; enantiomeric excess) 이상, 95% ee 이상, 98% ee 이상, 99% ee 이상의 입체화학적 순도를 갖는 화합물이다.
또한, 식 (I)의 화합물의 염이란, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라, 산부가염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염 등을 들 수 있다. 또한, 식 (I)의 화합물의 염에는, 식 (I)의 화합물과 산의 공결정도 포함한다.
또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 제약학적으로 허용되는, 하나 이상의 방사성 또는 비방사성의 동위체로 라벨된 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 전부 포함한다. 본 발명 화합물의 동위체 라벨에 사용되는 적합한 동위체의 예로서는, 수소(2H 및 3H 등), 탄소(11C, 13C 및 14C 등), 질소(13N 및 15N 등), 산소(15O, 17O 및 18O 등), 불소(18F 등), 염소(36Cl 등), 요오드(123I 및 125I 등), 인(32P 등), 황(35S 등)의 동위체가 포함된다.
동위체로 라벨된 본원 발명의 화합물은, 약물 및/또는 기질의 조직 분포 연구 등의 연구 등에 사용할 수 있다. 예컨대, 트리튬(3H), 탄소 14(14C) 등의 방사성 동위체는, 라벨의 용이함 및 검출의 간편함으로부터, 본 목적에 사용할 수 있다.
보다 무거운 동위체로의 치환, 예컨대, 수소의 중수소(2H)로의 치환은, 대사 안정성이 향상함으로써 치료상 유리(예컨대, in vivo에서의 반감기의 증가, 필요 용량의 감소, 약물 상호 작용의 감소)한 경우가 있다.
양전자 방출 동위체(11C, 18F, 15O 및 13N 등)로의 치환은, 기질 수용체 점유율을 시험하기 위해 포지트론 단층법(PET) 시험에서 사용할 수 있다.
본 발명의 동위체로 라벨된 화합물은, 일반적으로, 당업자에게 알려진 종래의 방법에 따라, 또는, 라벨되어 있지 않은 시약 대신에 동위체 라벨된 적절한 시약을 이용하여, 실시예 또는 제조예와 동일한 제법 등에 따라 제조할 수 있다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여, 여러 가지의 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 작용기의 종류에 따라서는, 해당 작용기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 작용기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예컨대, 웃츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 이용하면 좋다. 이러한 방법에서는, 상기 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예컨대, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)나, 「의약품의 개발」(히로카와쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 식 (I)의 화합물을 이용하여 반응을 더 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 해당 설명에 붙인 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
DMF=N,N-디메틸포름아미드, DMSO=디메틸술폭시드, EtOAc=아세트산에틸, MeOH=메탄올, MeCN=아세토니트릴, THF=테트라히드로푸란, TEA=트리에틸아민, DIPEA=N,N-디이소프로필에틸아민, NMM=N-메틸모르폴린, XPhos=2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, RuPhos=2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, XantPhos=4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, HATU =O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염, brine=포화 식염수, MgSO4=무수황산마그네슘.
본 명세서 중의 구조식이나 기에 있어서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
Ac=아세틸, BOC=tert-부톡시카르보닐, t-Bu=tert-부틸, Me=메틸, Et=에틸, CF3=트리플루오로메틸, Ms=메탄술포닐, Ts=p-톨루엔술포닐, Tf=트리플루오로메탄술포닐, Ph=페닐.
(제1 제법)
Figure 112019075628147-pct00009
(식 중, RB는 -BF3 -Y+, -B(OR)3 등을 나타낸다. Lv는 이탈기를 나타낸다. 여기서, Y는 Na, K 등의 알칼리 금속을 나타낸다. R은 H 또는 저급 알킬이어도 좋고, 또는 2개의 R이 일체로 되어 저급 알킬렌을 형성하여도 좋다.)
식 (I)의 화합물은, 화합물 (1)과 화합물 (2)의 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다. 이탈기의 예로서는, 할로겐, TfO 등을 들 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 (1)과 화합물 (2)를, 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하, 실온 내지 가열 환류 하, 어떤 양태로서는 실온 내지 150℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다.
용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, H2O 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 염기의 예로서는, Cs2CO3, K3PO4, K2CO3, Na2CO3, KOH 등의 무기 염기가 바람직하다. 팔라듐 촉매로서는, 아세트산팔라듐과 XPhos, RuPhos 등의 포스핀 배위자에 의해 계 중에서 조정되는 팔라듐 촉매, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 등을 들 수 있다.
[문헌]
A. d. Meijere 및 F. Diederich 편, 「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」, 제1판, VCH Publishers Inc., 1997년 일본 화학회 편, 「제5판, 실험 과학 강좌(제14권)」, 마루젠, 2005년
(제2 제법)
Figure 112019075628147-pct00010
(식 중, 식 (I-1)의 화합물은, L이 CH2이고, A가 N인 식 (I)의 화합물이다.)
식 (I-1)의 화합물은, 화합물 (3)에 이탈기를 도입한 후, 화합물 (4)와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 (3)을, MsCl이나 TsCl 등의 할로겐화술포닐 화합물과, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재 하에서 반응시켜 얻어지는 화합물과, 화합물 (4)를, 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재 하, 빙냉 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 120℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다.
용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예로서는, TEA, DIPEA 혹은 NMM 등의 유기 염기, 또는 K2CO3, Na2CO3 또는 KOH 등의 무기 염기 등을 들 수 있다.
(제3 제법)
Figure 112019075628147-pct00011
식 (I)의 화합물은, 화합물 (5)와 화합물 (6)의 아미드화 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응에서는, 화합물 (5)와 화합물 (6)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을, 축합제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는, HATU, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 또는 그의 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드 등을 들 수 있다. 첨가제(예컨대 1-히드록시벤조트리아졸)를 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. TEA, DIPEA 또는 NMM 등의 유기 염기, 또는 K2CO3, Na2CO3 또는 KOH 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 화합물 (5)를 반응성 유도체로 변환한 후에 화합물 (6)과 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 카르복시산의 반응성 유도체의 예로서는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (6)의 반응은, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 -20℃∼60℃에서 행할 수 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본 화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」 16권(2005년)(마루젠)
(원료 합성 1)
Figure 112019075628147-pct00012
(식 중, Lv는 이탈기, Pg1 및 Pg2는 보호기, X는 할로겐을 나타낸다. 화합물 (13)에 있어서의 교차한 이중 결합은, 기하이성체의 혼합물을 나타낸다.)
Pg1의 예로서는, BOC기 등, Pg2의 예로서는, t-Bu기, Et기, Me기 등을 들 수 있다.
Step 1-1 내지 Step 1-3으로 나타내는 공정은, 각각, 화합물 (17)로부터 Wittig 시약(인일리드)으로서 이용하는 화합물 (15)를 얻는 반응 및 화합물 (15)와 화합물 (14)의 Wittig 반응에 의해 화합물 (13)을 얻는 반응이다. Step 1-1 및 Step 1-2에서는, 화합물 (17)을 N-브로모숙신이미드나 브롬 등의 할로겐화제와 반응시켜, 할로겐화물 (16)으로 한 후, 트리페닐포스핀과의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 어떤 양태로서 0℃ 내지 120℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 할로겐화 반응 시에 디할로겔화된 경우에는, 포스폰산디에틸과 반응시킴으로써, 모노할로겐화물 (16)을 얻을 수 있다. Step 1-3에서는, 화합물 (15)와 화합물 (14)의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재 하, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서, 통상 0.1시간 내지 10일간 교반한다. 용매의 예로서는, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예로서는, 나트륨메톡시드, 칼륨tert-부톡시드, n-부틸리튬, 리튬헥사메틸디실라지드 등의 유기 염기, 또는 K2CO3, Na2CO3, KOH 등의 무기 염기를 들 수 있다.
[문헌]
Wittig, G. 등, U. Ber., 1954년, 제87권, p. 1318
Step 1-4로 나타내는 공정은, 화합물 (13)의 알켄의 하이드로보레이션(hydroboration)에 이어지는 산화 반응에 의해 화합물 (12)를 얻는 반응이다. 이 반응에서는, 화합물 (13)과, 보란-THF 착체, 9-보라비시클로[3.3.1]노난, 디시아밀보란, 텍실보란 등의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 바람직하게는 10℃ 내지 80℃에서 통상 0.1시간 내지 3일간 교반함으로써 얻은 반응물을, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재 하에서, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃에서, 통상 0.1시간 내지 3일간, 등량 또는 과잉량의 산화제로 처리함으로써, 화합물 (12)를 얻을 수 있다.
용매의 예로서는, 방향족 탄화수소류, THF 등의 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예로서는, NaOH, K2CO3, Na2CO3, KOH 등을 들 수 있다. 산화제의 예로서는, 과산화수소, 쿠멘히드로퍼옥시드, 과아세트산, 과안식향산, m-클로로과안식향산, 옥손, 활성 이산화망간, 크롬산, 과망간산칼륨, 과요오드산나트륨 등을 들 수 있다.
[문헌]
J. Am. Chem. Soc., 1956년, 제78권, p. 5694-5695
J. Org. Chem., 1986년, 제51권, p. 439-445
Step 1-5로 나타내는 공정은, 화합물 (12)의 산화 반응에 의해 화합물 (11)을 얻는 반응이다. 이 반응에서는, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는, -20℃ 내지 80℃에서, 화합물 (12)를, 통상 0.1시간 내지 3일간, 등량 또는 과잉량의 산화제로 처리한다. 본 반응에 있어서는, 테트라프로필암모늄퍼루테네이트(TPAP) 산화, 스원(Swern) 산화 등의 DMSO 산화, 또는, 데스마틴(Dess-Martin) 시약을 이용한 산화가 적합하게 이용된다. TPAP 산화에 있어서는, 산화 촉매인 테트라프로필암모늄퍼루테네이트, 탈수제인 몰레큘러 시브 4A 및 재산화제인 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(NMMO)의 존재 하에서, 화합물 (12)를 처리한다. 용매의 예로서는, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 다른 산화제의 예로서는, 과산화수소, 쿠멘히드로퍼옥시드, 과아세트산, 과안식향산, m-클로로과안식향산, 옥손, 활성 이산화망간, 크롬산, 과망간산칼륨, 과요오드산나트륨 등을 들 수 있다.
[문헌]
J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987년, p. 1625-1627
일본 화학회 편, 「제5판, 실험 과학 강좌(제14권)」, 마루젠, 2005년
Step 1-6으로 나타내는 공정은, 화합물 (11)의 보호기 Pg1을 탈보호한 후에, 화합물 (10)과 축합하여, 화합물 (9)를 얻는 반응이다. 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」 제4판, 2006년 등에 기재된 방법을 참조하여 탈보호 반응을 행한 후, 제3 제법과 동일한 방법으로 행할 수 있다.
Step 1-7로 나타내는 공정은, 화합물 (9)의 불소화에 의해 화합물 (8)을 얻는 반응이다. 이 반응에서는, 화합물 (9)를, 불소화제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 120℃에서 통상 0.1시간 내지 10일간 교반한다. 용매의 예로서는, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 불소화제의 예로서는, 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐설파트리플루오라이드, 불화수소, 삼불화디에틸아미노황(DAST), 사불화황(SF4), 비스(2-메톡시에틸)아미노설파트리플루오라이드 등을 들 수 있다.
[문헌]
J. Am. Chem. Soc., 2010년, 제132권, p. 18199-18205
Step 1-8로 나타내는 공정은, 화합물 (8)의 탈보호에 의해 화합물 (7)을 얻는 반응이다. 이 반응은, 예컨대, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」 제4판, 2006년 등에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
Step 1-9로 나타내는 공정은, 화합물 (7)과 화합물 (6)을 축합함으로써 화합물 (1)을 얻는 반응이다. 제3 제법과 동일한 방법으로 행할 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure 112019075628147-pct00013
(식 중, Pg3은 보호기를 나타낸다.)
Pg3의 예로서는, 2,4,6-트리클로로페닐을 들 수 있다.
Step 2-1로 나타내는 공정은, 화합물 (1)과 화합물 (19)의 반응에 의해 화합물 (18)을 얻는 반응이다. 제1 제법과 동일한 방법으로, 화합물 (2) 대신에 화합물 (19)를 이용함으로써 행할 수 있다.
용매로서는, 톨루엔 또는 벤조트리플루오라이드가 바람직하다. 염기로서는, TEA 또는 트리부틸아민이 바람직하다. 팔라듐 촉매로서는, 아세트산팔라듐과 XantPhos 등의 포스핀 배위자에 의해 계 중에서 조정되는 팔라듐 촉매가 바람직하다.
[문헌]
Organic Letters, 2012년, 제14권, 제20호, p. 5370-5373.
Step 2-2로 나타내는 공정은, 화합물 (18)의 환원 반응에 의해 화합물 (3)을 얻는 반응이다. 이 반응에서는, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃에서, 화합물 (18)을 등량 또는 과잉량의 환원제로, 통상 0.1시간 내지 3시간 처리한다. 용매의 예로서는, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, MeOH 등의 알코올류, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제의 예로서는, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등의 하이드라이드 환원제를 들 수 있다.
[문헌]
M. Hudlicky 저, 「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed(ACS Monograph:188)」, ACS, 1996년
R. C. Larock 저, 「Comprehensive Organic Transformations」, 제2판, VCH Publishers, Inc., 1999년
T. J. Donohoe 저, 「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)」, Oxford Science Publications, 2000년
일본 화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
(원료 합성 3)
Figure 112019075628147-pct00014
Step 3-1로 나타내는 공정은, 화합물 (8)과 화합물 (2)의 커플링 반응에 의해 화합물 (20)을 얻는 반응이다. 제1 제법과 동일한 방법으로 행할 수 있다.
Step 3-2로 나타내는 공정은, 화합물 (20)의 탈보호에 의해 화합물 (5)를 얻는 반응이다. 원료 합성 1의 Step 1-8과 동일한 방법으로 행할 수 있다.
식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어, 정제된다. 식 (I)의 화합물의 염은, 상법의 조염 반응에 부침으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체간의 물리화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예컨대, 광학이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예컨대, 광학 활성의 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한, 적당한 광학 활성의 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식 (I)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험, 또는, 주지의 개량 시험에 의해 확인할 수 있다.
시험예 1. in vitro 인간 카텝신 S 저해 활성의 측정
5 μL의 인간 카텝신 S 효소(R&D 1183-CY-010)를 20 ng/well이 되도록 96웰 플레이트에 첨가하였다. 다음에, 피험 화합물(10 mM DMSO 용액)을, 어세이용 완충액[50 mM 아세트산나트륨, 250 mM 염화나트륨 및 5 mM 디티오트레이톨(DTT), pH=4.5]으로 최종 농도가 0.1 nM∼1 μM이 되도록 10배 희석 계열로 5단계 또는 0.01 nM∼10 nM이 되도록 3배 희석 계열로 7단계로 희석하여, 상기 웰에 10 μL 첨가하고(최종 DMSO 농도는 0.1%), 계속해서 25 μL의 합성 기질 VVR-AMC(펩티드겐큐쇼 3211-V)를 최종 농도 40 μM이 되도록 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 분광 형광 광도계(SPECTRA MAX GEMINI, 몰레큘러 디바이스)를 이용하여 반응 개시 직후부터 5∼10분간, 37℃에서 형광 강도(여기 파장: 380 ㎚, 형광 파장: 460 ㎚)를 측정하여, 직선성이 보이는 시점(5분)에서의 반응 속도를 피험 화합물의 각 농도에 있어서 구하였다. 피험 화합물을 부가하지 않은 효소 비첨가 시의 반응 속도 및 피험 화합물을 부가하지 않은 효소 첨가 시의 반응 속도를, 각각 100% 억제, 0% 억제로 하여 각 농도의 저해율을 구하고, 시그모이드 Emax 비선형 회귀법으로 IC50값을 산출하였다. 결과를 표 1에 나타낸다. 표 중 Ex는 실시예 화합물 번호, Dat1은 인간 카텝신 S 저해 활성의 IC50값(nM)을 나타낸다.
Figure 112019075628147-pct00015
시험예 2. 마우스 비장 세포를 이용한 in vitro MHC class II 발현 억제 작용의 평가(Cell 평가계)
항원 제시 세포에 있어서, 카텝신 S의 저해는 MHC class II 분자의 발현을 억제한다. 그 결과, CD4 양성 T 세포에의 항원 제시가 억제됨으로써 외래 항원에 대한 면역 응답의 저하가 야기된다. B 세포에 있어서의 MHC class II의 발현 상승에 대하여, 식 (I)의 화합물에 대해서 저해 작용을 검토하였다.
웅성 C57BL/6J 마우스(니혼 찰스리버)로부터 채취한 비세포를, 1×105 cells/well이 되도록 96웰 플레이트에 파종하여, 피험 화합물의 10 mM DMSO 용액을 RPMI1640 배지[10% 우태아 혈청(FCS), 5×10-5 M 2-머캅토에탄올, 50 IU/mL 페니실린 및 50 ㎍/mL 스트렙토마이신을 포함함]로 최종 농도가 0.026 nM∼10 μM이 되도록 5배 희석 계열로 9단계 희석, 또는 0.205 pM∼10 μM이 되도록 5배 희석 계열로 12단계 희석하여 첨가하였다(최종 DMSO 농도는 0.1%). 동시에 LPS(Sigma L4005)를 최종 농도 2 ㎍/mL가 되도록 상기 웰에 첨가하여, 37℃, 5% CO2 하에서 48시간 배양을 행하였다. 배양 후, 비오틴 표지 YAe 항체(EBIOSCIENCE 13-5741-85)로 세포를 4℃, 20분간 염색하고, 세정 후 추가로 FITC 형광 표지 항마우스 B220 항체(BD BIOSCIENCES 553088) 및 PE 형광 표지 스트렙트아비딘(BD BIOSCIENCES 554061)으로 세포를 4℃, 20분간 염색하고, 플로우사이토메트리 시스템(Guava EasyCyte Plus System, 밀리포어)를 이용하여 B220 양성 B 세포에 있어서의 Ea 펩티드를 결합한 MHC class II의 발현량(YAe-비오틴/스트렙트아비딘 PE의 형광 강도)을 측정하였다. 피험 화합물을 가하지 않은 LPS 비자극 시의 값 및 피험 화합물을 가하지 않은 LPS 자극 시의 값을, 각각 100% 억제, 0% 억제로 하여 각 농도의 저해율을 구하고, 시그모이드 Emax 비선형 회귀법에 따라 IC50값을 산출하였다. 결과를 표 2에 나타낸다. 표 중 Ex는 실시예 화합물 번호, Dat2는 IC50값(nM)을 나타낸다.
Figure 112019075628147-pct00016
시험예 3. 마우스 말초혈을 이용한 ex vivo MHC class II 발현 억제 작용의 평가
MHC class II 분자의 발현 억제 작용을 ex vivo의 계에서 평가하였다.
웅성 C57BL/6J 마우스(니혼 찰스리버)에 피험 화합물을 경구 투여하여, 경구 투여 후의 말초혈 중의 B 세포에 있어서의 MHC class II의 발현 상승에 대한 억제 작용을 검토하였다. 즉 웅성 C57BL/6J 마우스에게 비히클(vehicle)[30%의 프로필렌글리콜 용제{프로필렌글리콜:경화 피마자유(HCO40):Tween80=4:2:1}/HCl(피험 화합물에 대하여 2당량)/물]로 용해한 피험 화합물을 10 mL/㎏으로 경구 투여(투여 용량 0.3 ㎎/㎏, 1군 4예)하여, 6시간 후에 말초혈을 회수하였다. 상기 말초혈 90 μL에 PBS를 10 μL 또는 LPS(Sigma L4005)를 10 μL(최종 농도 100 ㎍/mL) 첨가하여, 37℃, 5% CO2 하에서 15시간 배양을 행하였다. 배양 후, FITC 형광 표지 항 마우스 I-A/I-E 항체(BD BIOSCIENCES 553623) 및 PE 형광 표지 항 마우스 B220 항체(BD BIOSCIENCES 553090)로 세포를 냉장 하, 30분간 염색한 후, 버퍼(BD BIOSCIENCES Phosflow Lyse/Fix Buffer 558049)를 이용하여 37℃, 11∼12분간 용혈 및 고정을 행하였다. 세정 후, 플로우사이토메트리 시스템(FACSCanto II, BD BIOSCIENCES)을 이용하여 B220 양성 B 세포 표면 상의 MHC class II의 발현량을 FITC의 평균 형광 강도(이하 MFI로 표기함)를 지표로 측정하였다. LPS 자극 시의 MFI와 무자극 시의 MFI의 차를 ΔMFI로 하고, 비히클을 10 mL/㎏ 투여한 마우스의 ΔMFI를 1로 하여, 피험 화합물 투여에 따른 ΔMFI의 억제율을 산출하였다.
본 시험에 있어서, 실시예 8의 화합물은 41% 억제(0.3 ㎎/㎏)를 나타내며, MHC class II의 발현 상승을 억제하였다.
시험예 4. NZB/W F1 마우스를 이용한 자연 발증 모델에 있어서의 SLE 유사 병태 발증 억제 작용의 평가
NZB/W F1 마우스(니혼 에스엘씨)는 인간에 가까운 병태를 자연 발증하는 SLE의 모델로서 이용된다(「JAMA」, 1966년, 제195권, p. 145; 「Advances in Immunology」, 1985년, 제37권, p. 269-390; 「Journal of Biomedicine and Biotechnology」 2011년, 제2011권, 271694).
NZB/W F1 자성 마우스를, 19주령 시점의 요단백값(크레아티닌 보정값), 혈장 중 항이중가닥(double stranded DNA; dsDNA) 항체가(IgG), 말초혈 B 세포 상 MHC class II의 발현량, 체중을 기초로 군 나눔을 행하였다. 이 시점에서 요단백값(크레아티닌 보정값)이 3 이상인 개체는 제외하였다. 20주령부터 피험 화합물을 1일 2회 경구 투여하고, 그 후 경시적으로 채뇨, 채혈을 행하여 요단백값, 항dsDNA 항체가의 경시적 추이를 평가하였다.
상기 시험에 있어서, SLE 유사 병태에 따라 생성되는 혈장 중 항dsDNA IgG 항체가를, ELISA법(ALPHA DIAGNOSTIC 5120)에 의해 측정하였다. 각 개체의 28주령과 32주령에 있어서의 항체가의 기하 평균값에 있어서, 비히클 투여군 10예의 기하 평균값이 216662 U/mL였던 데 대하여, 실시예 2의 화합물 1 ㎎/㎏ b.i.d. 투여군 10예의 기하 평균값은 26827 U/mL로 유의차(P값=0.0009, Dunnett 다중 비교)를 가지고 저치(低値)였다. 또한 40주령에 있어서의 요단백값(크레아티닌 보정값)을 측정하였다. 비히클 투여군 10예의 기하 평균값이 13.0이었던 데 대하여, 실시예 2의 화합물 1 ㎎/㎏ b.i.d. 투여군 10예의 기하 평균값은 0.7로 유의차(P값=0.0005, Dunnett 다중 비교)를 가지고 저치였다. 이것으로부터, 실시예 2의 화합물이 NZB/W F1 자성 마우스에 있어서의 SLE 유사 병태 발증을 억제하는 효과가 확인되었다.
시험예 5. NZB/W F1 마우스를 이용한 poly(I:C) 유도 발증 모델에 있어서의 SLE 유사 병태 치료 작용의 평가
NZB/W F1 마우스(니혼에스엘씨)에게 Toll 유사 수용체 3의 리간드인 poly(I:C)를 투여함으로써, SLE 유사 병태에 따른 단백뇨 증가를 가속화할 수 있다. poly(I:C) 투여에 의해 단백뇨를 유도한 상태로부터 피험 화합물의 투여를 개시하여, SLE 유사 병태의 치료 작용을 평가한다.
22주령의 NZB/W F1 마우스에게, poly(I:C)(InvivoGen tlrl-picw-250) 200 ㎍을 주 3회, 4주간, 계 12회 투여한다. 그 후 2주 사이에 요단백값(크레아티닌 보정값)이 원칙 2∼50이 된 개체를 시험에 추가하여, 요단백값을 기초로 군 나눔을 행한다. 군 나눔 후로부터 피험 화합물을 1일 2회, 5주간 경구 투여하여, 경시적으로 채뇨를 행하여 요단백값의 경시적 추이를 평가한다.
이상의 결과로부터 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, SLE 또는 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료제로서 기대된다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당분야에 있어서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이, 적어도 1종의 불활성인 부형제와 혼합된다. 조성물은, 상법에 따라, 불활성인 첨가제, 예컨대 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막하여도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성의 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 상기 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예컨대 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예컨대 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 더 포함하여도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통한 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형의 것이 이용되고, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대 공지의 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제(驅出劑), 예컨대, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은, 체중당 약 0.001∼100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1∼30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1∼10 ㎎/㎏이 적당하고, 이것을 1회로 또는 2회∼4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우는, 1일 투여량은, 체중당 약 0.0001∼10 ㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회∼복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001∼100 ㎎/㎏을 1일 1회∼복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01∼100 중량%, 어떤 양태로서는 0.01∼50 중량%의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식 (I)의 화합물은, 전술한 식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러 가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 상기 병용은, 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여하여도 좋다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
[실시예]
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것이 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 각각 나타낸다. 또한, 식 (I)의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것이 아니며, 식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 이하의 조건으로 측정하여 얻어진 DSC 곡선의 온 셋트 온도를, 융점으로서 하기 표 중에 기재하였다.
DSC 측정은, DSCQ 2000(TA Instruments 제조)을 이용하여, 측정 온도 범위: 실온∼300℃, 승온 속도: 10℃/min, 질소 유량: 50 mL/min의 조건으로, 알루미늄제 샘플팬을 이용하고, 샘플팬에는 뚜껑을 덮지 않은 상태로 측정을 행하였다.
분말 X선 회절은, RINT-TTRII(RIGAKU 제조)를 이용하여, 관구: Cu, 관전류: 300 ㎃, 관전압: 50 ㎸, 샘플링 폭: 0.020°, 주사 속도: 4°/min, 파장: 1.5418Å, 측정 회절각 범위(2θ): 2.5∼40°의 조건으로 측정하였다.
또한, 분말 X선 회절 패턴은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 분말 X선 회절에 있어서의 회절각[2θ(°)]의 오차 범위는, 통상±0.2°지만, 회절각 및 회절 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안 된다.
또한, 실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
Pr=제조예 번호, Ex=실시예 번호, Syn=제조 방법(기재된 실시예 번호 또는 제조예 번호와 동일하게 하여 제조된 것을 나타냄), Str=구조식, Dat=물리화학적 데이터, ESI+=ESI-MS에 있어서의 m/z값(특별히 기재가 없는 한 [M+H]+를 나타냄), ESI-=ESI-MS에 있어서의 m/z값(특별히 기재가 없는 한 [M-H]-를 나타냄), NMR1: 실온 하에서의 DMSO-d6 중의 1H NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm), NMR2: 80℃에서의 DMSO-d6 중의 1H NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm), NMR3: 60℃에서의 DMSO-d6 중의 1H NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm), [α]D 23.5: D선, 23.5℃에서의 비선광도, m.p.: 융점, 2θ: 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절각.
구조식 중의 HCl은 염산염인 것을 나타내고, HCl의 앞의 숫자는 몰비를 나타낸다. 예컨대 2HCl은 이염산염인 것을 의미한다. 마찬가지로, SA는, 숙신산염인 것을 나타내고, 2SA는 이숙신산염(화합물과 숙신산을 1:2의 몰비로 함유하는 공결정을 포함함)인 것을 의미한다.
제조예 번호 및 실시예 번호에 부기한 gm은, 기하이성체의 혼합물인 것을 나타낸다. 마찬가지로, em은, 피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물 또는 피롤리딘 고리 3위 에피머의 혼합물, dm은, 벤질기 α위 및 피롤리딘 고리 4위의 입체배치가 상이한 디아스테레오머의 혼합물인 것을, 각각 나타낸다.
또한, 편의상, 농도 ㏖/L를 M으로서 나타낸다. 예컨대, 1 M 수산화나트륨 수용액은 1 ㏖/L의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
제조예 1
아르곤 가스 분위기 하, 4-브로모-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠(100 g)의 MeCN(700 mL) 용액에 실온에서, N-브로모숙신이미드(148.9 g) 및 47% 브롬화수소산(5 mL)을 가하였다. 혼합물에, 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(3.43 g)을 가하여, 70℃에서 10분간 교반하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 빙냉하고, 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하여, 10분간 교반하였다. 혼합물에, 물 및 EtOAc를 가하였다. 유기층을 분리하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 brine으로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사에 n-헥산을 가하여, 석출된 고체를 여과 분별하였다. 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사의 THF(500 mL) 용액에, 빙냉 하에서, DIPEA(79 mL) 및 포스폰산디에틸(54 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉하고, 물을 가하였다. 혼합물에 EtOAc를 가하고, 유기층을 분리하여, 염산(1 M), 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 brine으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 잔사의 톨루엔(700 mL) 용액에, 트리페닐포스핀(115 g)을 가하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 톨루엔으로 세정하여, 브롬화[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질(트리페닐)포스포늄(198.51 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 2
아르곤 가스 분위기 하, 브롬화[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질(트리페닐)포스포늄(150 g)의 디클로로메탄(600 mL) 용액에, 빙냉 하에서, 칼륨tert-부톡시드(27.5 g)를 가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉하고, (2S)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산1-tert-부틸에스테르2-메틸에스테르(50 g)의 디클로로메탄(150 mL) 용액을 가하여, 실온에서 4일간 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 15분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 brine으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사에 EtOAc(40 mL) 및 n-헥산(200 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과 분별하여, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, (2S)-4-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질리덴]피롤리딘-1,2-디카르복시산1-tert-부틸에스테르2-메틸에스테르(기하이성체의 혼합물)(51.74 g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 3
아르곤 가스 분위기 하, (2S)-4-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질리덴]피롤리딘-1,2-디카르복시산1-tert-부틸에스테르2-메틸에스테르(기하이성체의 혼합물)(25.9 g)의 THF(100 mL) 용액에, 빙냉 하에서, 보란-THF 착체(1 M THF 용액, 167 mL)를 가하였다. 혼합물을 30℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 식염을 부가한 냉수욕을 이용하여 냉각하고, MeOH(27 mL)를 가하였다. 혼합물에, NaOH 수용액(1 M, 112 mL) 및 30% 과산화수소 수용액(18 mL)의 혼합물을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉하고, EtOAc 및 14% 티오황산나트륨 수용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 유기층을 분리하여, brine으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, (2S)-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](히드록시)메틸}피롤리딘-1,2-디카르복시산1-tert-부틸에스테르2-메틸에스테르(벤질기 α위 및 피롤리딘 고리 4위의 입체배치가 상이한 디아스테레오머의 혼합물)(20.96 g)를 고체로서 얻었다.
제조예 4
질소 가스 분위기 하, (2S)-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](히드록시)메틸}피롤리딘-1,2-디카르복시산1-tert-부틸에스테르2-메틸에스테르(벤질기 α위 및 피롤리딘 고리 4위의 입체배치가 상이한 디아스테레오머의 혼합물)(20.96 g)의 디클로로메탄(105 mL) 용액에, 빙냉 하에서, 4-메틸모르폴린N-옥사이드(6.1 g) 및 몰레큘러 시브 4A(8.7 g)를 가하여, 10분간 교반하였다. 혼합물에, 빙냉 하에서, 테트라프로필암모늄퍼루테네이트(1.5 g)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 EtOAc를 가하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔을 이용하여, 여과하여, EtOAc로 세정하였다. 여액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하여, 교반하였다. 유기층을 분리하여, brine으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, (2S)-4-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조일]피롤리딘-1,2-디카르복시산1-tert-부틸에스테르2-메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(19.6 g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 5
(2S)-4-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조일]피롤리딘-1,2-디카르복시산1-tert-부틸에스테르2-메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(78.9 g)의 MeOH(395 mL) 현탁액에 빙냉 하에서, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 395 mL)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 혼합물에 톨루엔을 가하여, 감압 하 농축하였다. 질소 가스 분위기 하, 잔사의 디클로로메탄(630 mL) 용액에 빙냉 하에서, 1-메틸시클로프로판카르복시산(20 g), HATU(76 g) 및 DIPEA(86 mL)를 가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 혼합물에 클로로포름을 가하여, 유기층을 분리하고, 염산(1 M), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 brine으로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를, 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, 4-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(57.65 g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 6
아르곤 가스 분위기 하, 테플론(등록 상표)제 반응 용기를 이용하여, 4-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(64 g)의 디클로로메탄(320 mL) 용액에 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐설파트리플루오라이드(138.6 g) 및 불화수소피리딘(101.5 mL)을 가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 용기의 교반을 멈추고, 실온에서 75시간 정치하였다. 혼합물을 얼음 및 28% 암모니아 수용액(1400 mL)의 혼합물에 가하였다. 혼합물에 클로로포름을 가하여, 8시간 교반하였다. 유기층을 분리하여, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 염산(1 M), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 brine으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사에 n-헥산을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하여, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하였다. 얻어진 유상물을 n-헥산(253 mL) 및 EtOAc(2.5 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 가열하여, 고체가 석출한 시점에서 방랭하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, n-헥산 및 EtOAc(99:1)의 혼합액으로 세정하여, (4R)-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린메틸에스테르(26.6 g)를 고체로서 얻었다.
제조예 7
(4R)-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린메틸에스테르(26.57 g) 및 THF(265 mL)의 혼합액에, 빙냉 하에서, 수산화리튬1수화물 수용액(1 M, 82 mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉하고, 염산(1 M, 약 85 mL)을 가하였다. 혼합물에 EtOAc를 가하여, 유기층을 분리하고, brine으로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 농축하여, (4R)-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린(26.03 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 8
(4R)-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린(25.80 g)의 디클로로메탄(258 mL) 용액에, 빙냉 하에서, 1-아미노시클로프로판카르보니트릴일염산염(7.19 g), HATU(21.9 g), DIPEA(23.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 혼합물에, 클로로포름 및 포화 염화암모늄 수용액을 가하였다. 유기층을 분리하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 brine으로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, (4R)-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-N-(1-시아노시클로프로필)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드(28.68 g)를 고체로서 얻었다.
제조예 9
아르곤 가스 분위기 하, 테플론(등록 상표)제 반응 용기를 이용하여, 4-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(12.9 g)의 디클로로메탄(64 mL) 용액에 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐설파트리플루오라이드(25 g) 및 불화수소피리딘(18 mL)을 가하여, 실온에서 9시간 교반하였다. 반응 용기의 교반을 멈추고, 실온에서 14시간 정치하였다. 혼합물을 실온에서, 11시간 교반하였다. 반응 용기의 교반을 멈추고, 실온에서 14시간 정치하였다. 혼합물을 얼음, 28% 암모니아 수용액(220 mL) 및 클로로포름의 혼합물에 가하여, 3시간 교반하였다. 유기층을 분리하여, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사에 n-헥산을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하여, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사에 톨루엔을 가하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, 4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(11.67 g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 10
4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(3.69 g)을 컬럼 크로마토그래피(컬럼: CHIRALPAK IA, 용출 용매: n-헥산/EtOAc)로 정제하여, (4R)-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린메틸에스테르(1.91 g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 11
아르곤 가스 분위기 하, 4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(478 ㎎), 트리플루오로[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]붕산(1-)칼륨(435 ㎎), 아세트산팔라듐(II)(23 ㎎), RuPhos(97 ㎎) 및 K3PO4(839 ㎎)의 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(0.072 mL) 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 혼합물에 클로로포름을 가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 brine으로 세정하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름/MeOH)로 정제하여, 4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(340 ㎎)을 유상물로서 얻었다.
제조예 12
4-브로모-1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(10 g)의 톨루엔(70 mL) 용액에, 실온에서 트리페닐포스핀(9.75 g)을 가하여, 80℃에서 6시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉하여, 30분간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 톨루엔으로 세정하여, 브롬화(4-브로모-2-클로로벤질)(트리페닐)포스포늄(18.9 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 13
아르곤 가스 분위기 하, 4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-N-(1-시아노시클로프로필)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(2.1 g)의 톨루엔(30 mL) 용액에 100℃에서, 포름산2,4,6-트리클로로페닐에스테르(1 g), 아세트산팔라듐(II)(120 ㎎), XantPhos(300 ㎎) 및 DIPEA(1.5 mL)를 가하여, 1시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉하여, 클로로포름 및 brine을 가하였다. 불용물을 셀라이트로 여과 분별하여, 여액의 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, 4-{[(5S)-5-[(1-시아노시클로프로필)카르바모일]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일](디플루오로)메틸}-3-(트리플루오로메틸)안식향산2,4,6-트리클로로페닐에스테르(피롤리딘 고리 3위 에피머의 혼합물)(2.4 g)를 고체로서 얻었다.
제조예 14
4-{[(5S)-5-[(1-시아노시클로프로필)카르바모일]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일](디플루오로)메틸}-3-(트리플루오로메틸)안식향산2,4,6-트리클로로페닐에스테르(피롤리딘 고리 3위 에피머의 혼합물)(1 g) 및 THF(20 mL)의 혼합물에 빙냉 하에서, 수소화붕소나트륨(103 ㎎)을 가하였다. 혼합물에 빙냉 하에서, MeOH(2 mL)를 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 물을 가하였다. 혼합물에 EtOAc를 가하여, 유기층을 분리하고, brine으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, N-(1-시아노시클로프로필)-4-{디플루오로{[4-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(290 ㎎)를 고체로서 얻었다.
제조예 15
아르곤 가스 분위기 하, 아연(365 ㎎)의 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL) 현탁액에 실온에서 1,2-디브로모에탄(0.032 mL) 및 클로로(트리메틸)실란(0.047 mL)의 혼합물을 가하여, 50℃에서 15분간 교반하였다. 혼합물에, 실온에서, 4-요오드피페리딘-1-카르복시산tert-부틸에스테르(1.73 g)의 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL) 용액을 가하여, 50℃에서 15분간 교반하였다. 상기 혼합물을, 아르곤 가스 분위기 하, 실온에서, 4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(1 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체(151 ㎎) 및 요오드화동(I)(71 ㎎)의 N,N-디메틸아세트아미드(5 mL) 현탁액에 가하여, 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, EtOAc를 가하여, 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 물 및 brine으로 세정하고, 유기층을 MgSO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, 4-[4-{디플루오로[(5S)-5-(메톡시카르보닐)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복시산tert-부틸에스테르(피롤리딘 고리 3위 에피머의 혼합물)(1.15 g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 16
4-[4-{[(5S)-5-[(1-시아노시클로프로필)카르바모일]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일](디플루오로)메틸}-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복시산tert-부틸에스테르(피롤리딘 고리 3위 에피머의 혼합물)(675 ㎎)의 디클로로메탄(15 mL) 및 MeCN(7.5 mL) 용액에, 빙냉 하에서, 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물에 실온에서, 트리플루오로아세트산(2.25 mL)을 가하여, 4시간 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하였다. 혼합물에 클로로포름을 가하여, 유기층을 분리하고, brine으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축하여, N-(1-시아노시클로프로필)-4-{디플루오로{[4-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(509 ㎎)를 고체로서 얻었다.
제조예 17
질소 가스 분위기 하, 브롬화(4-브로모-2-클로로벤질)(트리페닐)포스포늄(18.9 g)의 디클로로메탄(80 mL) 용액에 실온에서, 탄산칼륨(5.5 g)을 가하여, 20분간 교반하였다. 혼합물에 실온에서, (2S)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산1-tert-부틸에스테르2-메틸에스테르(6.5 g) 및 18-크라운-6(110 ㎎)을 가하여, 3일간 가열 환류 하, 교반하였다. 혼합물을 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 유기층을 분리하여, brine으로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, (2S)-4-(4-브로모-2-클로로벤질리덴)피롤리딘-1,2-디카르복시산1-tert-부틸에스테르2-메틸에스테르(기하이성체의 혼합물)(5.17 g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 18
아르곤 가스 분위기 하, 4-(4-브로모-2-클로로벤조일)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(2.8 g)에 비스(2-메톡시에틸)아미노설파트리플루오라이드(15 mL)를 가하여, 90℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉하여, 얼음 및 포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합물에 가하였다. 혼합물에 EtOAc를 가하여, 유기층을 분리하고, brine으로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, 4-[(4-브로모-2-클로로페닐)(디플루오로)메틸]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린메틸에스테르(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(2.37 g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 19
4-(4-{디플루오로[(5S)-5-(메톡시카르보닐)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일]메틸}-3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복시산tert-부틸에스테르(피롤리딘 고리 3위 에피머의 혼합물)(105 ㎎)의 MeOH(0.7 mL) 및 THF(0.7 mL) 용액에, 실온에서, 수산화리튬1수화물(20 ㎎)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하여, (2S)-4-[{4-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-플루오로페닐}(디플루오로)메틸]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-2-카르복시산리튬(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(102 ㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 1
아르곤 가스 분위기 하, (4R)-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-N-(1-시아노시클로프로필)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드(5 g)의 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(10 mL) 용액에 실온에서, 트리플루오로[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]붕산(1-)칼륨(4.1 g), XPhos(892 ㎎), 탄산세슘(12 g) 및 아세트산팔라듐(II)(214 ㎎)을 가하여, 가열 환류 하에서, 3시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 가하였다. 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과 분별하고, 클로로포름으로 세정하였다. 여액에 물 및 클로로포름을 가하였다. 유기층을 분리하여, brine으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc 및 클로로포름/MeOH)로 정제하여, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드(4.7 g)를 고체로서 얻었다.
실시예 2
(4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드(1.43 g)의 EtOAc(7 mL) 및 에탄올(7 mL) 용액에, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 1.39 mL)를 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사에 에탄올을 가하여, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사에 EtOAc를 가하여, 혼합물을 1시간 정도 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사에 에탄올(10 mL)을 가하여, 95℃에서 가열하여, 용액으로 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 에탄올로 세정하여, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드이염산염(516 ㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 4
아르곤 가스 분위기 하, (4R)-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-N-(1-시아노시클로프로필)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드(627.4 ㎎), 트리플루오로[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]붕산(1-)칼륨(705 ㎎), 아세트산팔라듐(II)(25 ㎎), RuPhos(105 ㎎), K3PO4(905 ㎎), 1,4-디옥산(13 mL) 및 물 (1.3 mL)의 혼합물을 80℃에서 6시간 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하였다. 유기층을 분리하여, brine으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름/MeOH)로 정제하여, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드(491.4 ㎎)를 유상물로서 얻었다.
실시예 7
4-{4-[{(3R,5S)-5-[(1-시아노시클로프로필)카르바모일]-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]피롤리딘-3-일}(디플루오로)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤질}피페라진-1-카르복시산tert-부틸에스테르(339 ㎎)의 에탄올(6 mL) 용액에 염산(6 M, 0.678 mL)을 가하여, 50℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉하여, NaOH 수용액(1 M, 5 mL)을 가하였다. 혼합물에 클로로포름을 가하여, 유기층을 분리하고, 감압 하 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 유상물의 1,4-디옥산(3 mL) 및 에탄올(5 mL) 용액에, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 0.285 mL)를 가하여, 실온에서 5분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사에 EtOAc를 가하여, 석출물을 여과하여 취하고, EtOAc로 세정하여, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-{디플루오로[4-(피페라진-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드이염산염(190 ㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 8
4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(415 ㎎), 1-아미노시클로프로판카르보니트릴일염산염(117 ㎎), HATU(375 ㎎), DIPEA(0.338 mL) 및 DMF(8 mL)의 혼합물을, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압 하 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 유상물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(용출 용매; 0.1% 포름산 수용액/MeCN)로 정제하였다. 얻어진 잔사의 디클로로메탄(1 mL) 용액에, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 0.115 mL)를 가하여, 실온에서 5분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하여, N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드이염산염(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(62 ㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 9
4-[4-{[(3R,5S)-5-[(1-시아노시클로프로필)카르바모일]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘-3-일](디플루오로)메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-카르복시산tert-부틸에스테르(35 ㎎)의 디클로로메탄(0.42 mL) 및 MeCN(0.11 mL) 용액에 빙냉 하에서, 트리플루오로아세트산(0.11 mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 잔사의 1,4-디옥산(0.35 mL) 용액에 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 0.015 mL)를 가하여, 실온에서 5분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하여, 잔사에 디이소프로필에테르를 가하였다. 석출물을 여과하여 취하여, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-{디플루오로{[4-(피페라진-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드이염산염(22 ㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 10
N-(1-시아노시클로프로필)-4-{디플루오로[4-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(50 ㎎)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에 염화메탄술포닐(0.011 mL) 및 TEA(0.039 mL)를 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사에 DMF(2 mL), 1-에틸피페라진(0.024 mL) 및 탄산칼륨(86 ㎎)을 가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 혼합물에 물 및 EtOAc를 가하여, 유기층을 분리하고, 물 및 brine으로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/클로로포름 및 클로로포름/MeOH)로 정제하여, N-(1-시아노시클로프로필)-4-[{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}(디플루오로)메틸]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(52 ㎎)를 고체로서 얻었다.
실시예 12
(4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드(565.9 ㎎)의 EtOAc(12 mL) 및 에탄올(1.2 mL) 용액에 염화수소(4 M EtOAc 용액, 0.455 mL)를 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, EtOAc로 세정하여, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드이염산염(508 ㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 15
N-(1-시아노시클로프로필)-4-{디플루오로[2-플루오로-4-(피페리딘-4-일)페닐]메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(32 ㎎)의 디클로로에탄(1 mL) 용액에, 아르곤 가스 분위기 하, 빙냉 하에서, 아세트산(0.010 mL) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(50 ㎎)을 가하여, 수분간 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서, 아세트알데히드(0.030 mL)를 가하여, 30분간 교반하였다. 혼합물에, 빙냉 하에서, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 유기층을 분리하고, brine으로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산/EtOAc)로 정제하여, N-(1-시아노시클로프로필)-4-{[4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐](디플루오로)메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(27 ㎎)를 고체로서 얻었다.
실시예 17
N-(1-시아노시클로프로필)-4-{디플루오로[4-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(95 ㎎)의 디클로로에탄(1.9 mL) 용액에, 아세트산(0.019 mL) 및 아세트알데히드(0.045 mL)를 실온에서 가하여, 5분간 교반하였다. 혼합물에 실온에서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(136 ㎎)을 가하여, 2시간 교반하였다. 혼합물에 물 및 클로로포름을 가하여, 유기층을 분리하고, brine으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 유상물의 디클로로메탄(2 mL) 용액에 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 0.025 mL)를 가하여, 30분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하여, N-(1-시아노시클로프로필)-4-{[4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐](디플루오로)메틸}-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드일염산염(피롤리딘 고리 4위 에피머의 혼합물)(60.6 ㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 18
(4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드(250 ㎎)의 2-프로판올(2.5 mL) 용액에 실온에서, 숙신산(104 ㎎)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 5분간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 2-프로판올(2.5 mL)을 가하여, 10분간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 소량의 2-프로판올로 세정하여, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드와 숙신산을 1:2로 함유하는 결정(본 명세서 중에서, 「이숙신산염」이라고 기재하는 경우가 있음)(281 ㎎)을 얻었다.
상기 제조예 또는 실시예의 방법과 동일하게 하여, 후기하는 표에 나타내는 제조예 및 실시예의 화합물을 제조하였다.
Figure 112019075628147-pct00017
Figure 112019075628147-pct00018
Figure 112019075628147-pct00019
Figure 112019075628147-pct00020
Figure 112019075628147-pct00021
Figure 112019075628147-pct00022
Figure 112019075628147-pct00023
Figure 112019075628147-pct00024
Figure 112019075628147-pct00025
Figure 112019075628147-pct00026
Figure 112019075628147-pct00027
Figure 112019075628147-pct00028
Figure 112019075628147-pct00029
Figure 112019075628147-pct00030
Figure 112019075628147-pct00031
Figure 112019075628147-pct00032
Figure 112019075628147-pct00033
Figure 112019075628147-pct00034
Figure 112019075628147-pct00035
Figure 112019075628147-pct00036
Figure 112019075628147-pct00037
Figure 112019075628147-pct00038
본 발명의 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물은, 카텝신 S 저해 작용을 가지고, SLE 또는 루푸스 신염을 포함하는 자기 면역 질환, 알레르기, 또는 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절의 예방 및/또는 치료제로서 기대된다.

Claims (19)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112022140694990-pct00043

    (식 중,
    R1은 C1-6 알킬 또는 할로게노 C1-6 알킬이고,
    R2는 할로겐 또는 할로게노 C1-6 알킬이고,
    L은 결합 또는 -CH2-이고,
    A는 CH 또는 N이고,
    R3은 H 또는 C1-6 알킬이고,
    R4 및 R5는 동일 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬이고,
    R6 및 R7은 동일 또는 상이하며, H, C1-6 알킬, 또는 할로겐이다.)
  2. 제1항에 있어서, L이 -CH2-인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, R2가 할로게노 C1-6 알킬이고, A가 N이고, R3이 C1-6 알킬이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, R7이 H인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 식 (I)이 식 (Ia)인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112019075628147-pct00040
  5. 제1항에 있어서, 식 (I)이 식 (Ib)인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112019075628147-pct00041
  6. 제3항에 있어서, 식 (I)이 식 (Ib)인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112020142625275-pct00042
  7. 제1항에 있어서, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드,
    (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드,
    (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-[{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}(디플루오로)메틸]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드,
    (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-[{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}(디플루오로)메틸]-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드, 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드 또는 그의 염인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제7항에 있어서, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드 또는 그의 염인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제7항에 있어서, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-[{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}(디플루오로)메틸]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르보닐}-L-프롤린아미드 또는 그의 염인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제7항에 있어서, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-[{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}(디플루오로)메틸]-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드 또는 그의 염인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 하나 이상의 부형제를 함유하는, SLE 및 루푸스 신염의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  13. 제8항에 있어서, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드의 이숙신산염인 화합물 또는 그의 염.
  14. 제13항에 있어서, (4R)-N-(1-시아노시클로프로필)-4-(디플루오로{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-L-프롤린아미드의 이숙신산염의 결정이며, 해당 결정이 관구(管球)로서 Cu를 이용하는 분말 X선 회절에서 2θ(°) = 2.7, 5.3, 9.8, 10.4, 13.5, 14.0, 15.1, 16.6, 17.4 및 24.4에 피크를 갖는 화합물 또는 그의 염.
  15. 제14항에 있어서, DSC 분석에서 흡열 피크의 온셋트(onset) 온도가 134.3℃인 결정인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제12항에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 제7항에 기재된 화합물 또는 그의 염인 의약 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
KR1020197021643A 2017-01-24 2018-01-23 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물 KR102553613B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2017-010321 2017-01-24
JP2017010321 2017-01-24
PCT/JP2018/001927 WO2018139438A1 (ja) 2017-01-24 2018-01-23 フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190110549A KR20190110549A (ko) 2019-09-30
KR102553613B1 true KR102553613B1 (ko) 2023-07-07

Family

ID=62979051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197021643A KR102553613B1 (ko) 2017-01-24 2018-01-23 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물

Country Status (31)

Country Link
US (2) US10322997B2 (ko)
EP (1) EP3575284B1 (ko)
JP (1) JP7001068B2 (ko)
KR (1) KR102553613B1 (ko)
CN (2) CN111574422B (ko)
AR (1) AR110767A1 (ko)
AU (1) AU2018211735B2 (ko)
BR (1) BR112019014788A2 (ko)
CA (1) CA3050224A1 (ko)
CO (1) CO2019009090A2 (ko)
CY (1) CY1124906T1 (ko)
DK (1) DK3575284T3 (ko)
ES (1) ES2892400T3 (ko)
HR (1) HRP20211613T1 (ko)
HU (1) HUE056920T2 (ko)
IL (1) IL268060B (ko)
JO (1) JOP20190181B1 (ko)
LT (1) LT3575284T (ko)
MA (1) MA47380A (ko)
MX (1) MX2019008756A (ko)
MY (1) MY195587A (ko)
PH (1) PH12019501645A1 (ko)
PL (1) PL3575284T3 (ko)
PT (1) PT3575284T (ko)
RS (1) RS62477B1 (ko)
SG (1) SG11201906777TA (ko)
SI (1) SI3575284T1 (ko)
TW (1) TWI764976B (ko)
UA (1) UA124036C2 (ko)
WO (1) WO2018139438A1 (ko)
ZA (1) ZA201904741B (ko)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0308208B8 (pt) * 2002-03-05 2021-05-25 Axys Pharm Inc compostos inibidores de catepsina cisteína protease e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
JP2010121918A (ja) 2008-11-17 2010-06-03 Hiroyoshi Asada 鍋等の取っ手部分の焼き焦げ防止具。
SI2421826T1 (sl) * 2009-04-20 2014-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati prolina kot inhibitorji katepsina
US7893099B2 (en) 2009-06-11 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. Cyclopentane derivatives
JP2012059507A (ja) 2010-09-08 2012-03-22 Panasonic Corp 基板間接続コネクタ構造
US8524710B2 (en) * 2010-11-05 2013-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives
PL2776392T3 (pl) * 2011-11-11 2016-11-30 Sposób wytwarzania pochodnych 1-acylo-4-fenylosulfonyloprolinoamidu i nowe związki pośrednie
US8802665B2 (en) * 2012-02-17 2014-08-12 Genentech, Inc. Pyrrolidine derivatives
KR20150044947A (ko) * 2012-08-21 2015-04-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 피리딘 유도체
WO2015051479A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
RU2692799C2 (ru) * 2013-10-08 2019-06-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы цистеинпротеаз катепсинов
KR20180111862A (ko) 2016-02-26 2018-10-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 피롤리딘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201904741B (en) 2020-12-23
SG11201906777TA (en) 2019-08-27
IL268060A (en) 2019-09-26
PL3575284T3 (pl) 2021-12-27
UA124036C2 (uk) 2021-07-07
RS62477B1 (sr) 2021-11-30
TW201840531A (zh) 2018-11-16
HRP20211613T1 (hr) 2022-02-04
TWI764976B (zh) 2022-05-21
BR112019014788A2 (pt) 2020-02-27
AU2018211735B2 (en) 2021-08-12
DK3575284T3 (da) 2021-10-18
US10322997B2 (en) 2019-06-18
MA47380A (fr) 2021-03-17
RU2019122734A (ru) 2021-02-26
LT3575284T (lt) 2021-10-25
WO2018139438A1 (ja) 2018-08-02
CN110248925B (zh) 2020-07-17
CO2019009090A2 (es) 2019-08-30
MX2019008756A (es) 2019-09-11
MY195587A (en) 2023-02-02
CY1124906T1 (el) 2023-01-05
JOP20190181B1 (ar) 2023-09-17
KR20190110549A (ko) 2019-09-30
PH12019501645A1 (en) 2020-03-09
JOP20190181A1 (ar) 2019-07-22
EP3575284B1 (en) 2021-08-25
US20190248738A1 (en) 2019-08-15
SI3575284T1 (sl) 2021-11-30
CN110248925A (zh) 2019-09-17
JP7001068B2 (ja) 2022-01-19
US10532979B2 (en) 2020-01-14
US20190071398A1 (en) 2019-03-07
PT3575284T (pt) 2021-10-01
ES2892400T3 (es) 2022-02-04
AR110767A1 (es) 2019-05-02
AU2018211735A1 (en) 2019-08-01
CN111574422A (zh) 2020-08-25
CA3050224A1 (en) 2018-08-02
RU2019122734A3 (ko) 2021-05-31
JPWO2018139438A1 (ja) 2019-11-07
CN111574422B (zh) 2023-09-08
HUE056920T2 (hu) 2022-03-28
IL268060B (en) 2021-09-30
EP3575284A1 (en) 2019-12-04
EP3575284A4 (en) 2020-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019210624A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2010087399A1 (ja) ウロテンシンｉｉ受容体拮抗薬
CA2824536A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
EP3700891A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives for the treatment of ischemic stroke
WO2015056771A1 (ja) 含硫黄二環式化合物
JP5829689B2 (ja) ピロリジン−３−イル酢酸誘導体
KR102553613B1 (ko) 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물
RU2772276C2 (ru) Фенилдифторметилзамещенное соединение пролинамида
US8476301B2 (en) Pyrrolidin-3-ylacetic acid derivative
US9371311B2 (en) Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
JPWO2014199960A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
WO2014142086A1 (ja) ピロリジン－３－イル酢酸誘導体およびピペリジン－３－イル酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant