UA124036C2 - Фенілдифторметилзаміщена сполука пролінаміду - Google Patents

Abstract

[Задача] Отримання сполуки, що застосовувана як інгібітор катепсину S. [Способи вирішення] Автори даного винаходу досліджували сполуку, що проявляє дію, що інгібує, на катепсин S та застосовувана як активний інгредієнт фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування аутоімунного захворювання, що включає в себе системний червоний вовчак (SLE) та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини, та було виявлено, що фенілдифторметилзаміщена сполука пролінаміду за даним винаходом надає дію, яка інгібує, на катепсин S, тим самим доповнюючи даний винахід. Фенілдифторметилзаміщена сполука пролінаміду за даним винаходом надає дію, яка інгібує, на катепсин S та застосовна як засіб для профілактики та/або лікування аутоімунного захворювання, що включає в себе SLE та нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини.

Description

Фенілдифторметилзаміщена сполука пролінаміду за даним винаходом надає дію, яка інгібує, на катепсин З та застосовна як засіб для профілактики та/або лікування аутоімунного захворювання, що включає в себе 5 Е та нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини.

Область техніки, до якої відноситься даний винахід

Даний винахід відноситься к фенілдифторметилзамещеної сполуки пролінаміду, що надає дію, яка інгібує, на катепсин З та, як очікується, буде застосовуватись у якості активного інгредієнту фармацевтичної композиції наприклад, фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе системний червоний вовчак (5 Е) та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини.

Попередній рівень техніки даного винаходу

Катепсин 5 являє собою лізосомальну цистеїнову протеазу, що експресується головним чином в антигенпрезентуючих клітинах, таких як дендритні клітини, макрофаги та В-клітини, та обумовлює деградацію інваріантного ланцюга, зв'язаного з молекулами головного комплексу гістосумісності класу ІІ (МНС класу ІЇ) під час виробництва. Молекули МНС класу ЇЇ зв'язуються з аутологічним або неаутологічним пептидом, включеним позаклітинно, та індукують секрецію різних цитокінів, презентуючи аутологічний пептид або неаутологічний пептид СО4-позитивним

Т-клітинам. Було підтверджено, що інгібування або делеція катепсину 5 інгібує завантаження антигенного пептиду в молекули МНС класу ІІ, та, крім того, подавлення презентації антигену

Сора-позитивним Т-клітинам знижує імунну відповідь проти чужорідних антигенів ("Ітттипку", 1999, мої. 10, Мо. 2, р. 207-217). Вважається, що у випадку такого аутоїмунного захворювання, як

ЗЕ, описана вище презентація антигену відбувається по відношенню до патогенного аутологічного пептиду, та тому вважається, що існує висока ймовірність того, що інгібітор катепсину 5 буде застосовним для лікування аутоїмунного захворювання. ("ошгпаї ої Сііпісаї

Іпмезіїдайоп", 1998, Мої. 101, Мо. 11, р. 2351-2363).

Відповідно, очікується, що інгібітор катепсину 5 є перспективним в якості засобу для профілактики та/або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 51Е та вовчаковий нефрит, або засобу для профілактики та/або лікування алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини.

В патентному документі 1 розкривається, що сполука формули (А) проявляє дію, що інгібує, на катепсин 5 та застосовна для лікування різних метаболічних захворювань або імунних захворювань, таких як 51 Е.

Коо) ЇХім. 1)

В А

ЕФ) 5 2 шк о. КНУ, (А)

ЗБ. то

Кк (Зверніться до даної публікації по відношенню до символів у формулі.)

В патентному документі 2 розкривається, що сполука формули (В) проявляє дію, що інгібує, на катепсин 5 та застосовна для лікування різних метаболічних захворювань або імунних захворювань, таких як 51 Е.

ЇХім. 21

М 4 оре да ще 1 А " у я оз (в) ди Кк 7 з - о и (Зверніться до даної публікації по відношенню до символів у формулі.)

В непатентному документі 1 розкривається, що сполука формули (С) перешкоджає розвитку

ЗІ Е та вовчакового нефриту.

ЇХім. 3)

СЕ те а

МК де

ОВ Мом з і хо . з о

Ех

В патентному документі З розкривається, що сполука формули (0) проявляє дію, що інгібує, на катепсин 5 та застосовна для лікування цукрового діабету та т.п.

ЇХім. 4) 1

Кк -иї З

А о Кк ві

Сл о. їх ро ее (0) во Що; (Зверніться до даної публікації по відношенню до символів у формулі.)

В патентному документі 4 розкривається, що сполука формули (Е) проявляє дію, що інгібує, на катепсин 5 та застосовна для лікування цукрового діабету та т.п.

ЇХім. 5)

Й Е

Е рай о

М й ; зх (Е) о. УМ ем "о ак во (Зверніться до даної публікації по відношенню до символів у формулі.)

Матеріали, що використовувались при експертизі заявки

Патентний документ

ІПатентний документ 1) МО 2010/121918

ІПатентний документ 2| УМО 2012/059507

ІПатентний документ З3| УМО 2010/142650

ІПатентний документ 4| УМО 2017/144483

Не патентний документ

ІНе патентний документ 1 | "Аппаї!5 ої Ше Апештаїйс Оізеазев", 2015, Мої. 74, р. 452-463

Розкриття даного винаходу

Проблеми, що вирішуються даним винаходом

Передбачено сполуку, що має ефект, що інгібує, на катепсин 5 та, як очікується, буде застосовна у якості активного інгредієнту фармацевтичної композиції, наприклад, фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 5ІЕ та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини.

Засоби для рішення проблем

У результаті інтенсивних досліджень сполуки, яка надає дію, що інгібує, на катепсин 5, автори даного винаходу виявили, що фенілдифторметилзаміщена сполука пролінаміду надає дію, яка інгібує, на катепсин 5, таким чином, даний винахід є повним.

Тобто даний винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі та відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її сіль та одну або декілька допоміжних речовин.

ЇХім. 6) 1

АК ев в М Д ра й С Я - ши чаш

КИТА ит Е у Що "Де

Мод в? (1) (У формулі

В' являє собою нижчий алкіл або галогеновий нижчий алкіл,

В2 являє собою галоген або галогеновий нижчий алкіл,

Ї являє собою зв'язок або -СНе-,

А являє собою СН або М,

ВЗ являє собою Н або нижчий алкіл,

В? та ЕЕ: однакові або відрізняються один від одного та являють собою Н або нижчий алкіл, та

Ве та К" однакові або відрізняються один від одного та являють собою Н, нижчий алкіл або галоген.)

Якщо не описано інше, у випадку, якщо символи у хімічних формулах у даному описі також використовуються в інших хімічних формулах, ці ж символи мають те саме значення.

Даний винахід додатково відноситься до фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 5 Е та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини, що містить сполуку формули (І) або її сіль. Фармацевтична композиція включає в себе засіб для профілактики та/або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 51Е та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини, причому вона містить сполуку формули (І) або її сіль.

Даний винахід ще додатково відноситься до:

Зо (1) сполуки формули (І) або її солі, що являє собою інгібітор катепсину 5; (2) сполуки формули (І) або її солі для застосування у якості інгібітору катепсину 5; (3) інгібітору катепсину 5, що містить сполуку формули (І) або її сіль; (4) застосування сполуки формули (І) або її солі для виготовлення фармацевтичної композиції для профілактики та/або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 5І Е та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини; (5) застосування сполуки формули (І) або її солі для профілактики та/або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 5 Е та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини; (6) сполуки формули (І) або її солі для застосування при профілактиці та/або лікуванні аутоїмунного захворювання, що включає в себе 5ІЕ та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини; та (7) способу профілактики та/або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 9 Е та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини, причому спосіб включає в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі.

"Суб'єкт" відноситься до людей або інших тварин, що потребують профілактики або лікування захворювання, та згідно з одним варіантом здійснення суб'єкт відноситься до людей, що потребують профілактики або лікування захворювання.

Здійснення даного винаходу

Сполука формули (І) або її сіль має дію, що інгібує, на катепсин 5 та може бути використана в якості засобу для профілактики та/або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 5ІЕ та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини.

Варіанти здійснення даного винаходу

Далі даний винахід буде описано детально.

Термін "нижчий алкіл" відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого алкілу, що містить атоми вуглецю у кількості від 1 до 6 (далі також називається як С.-є), такому як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил та н-гексил, та відноситься к С.-« алкілу згідно з одним варіантом здійснення, метилу або етилу згідно з одним варіантом здійснення та метилу згідно з одним варіантом здійснення.

Термін "галоген" означає ЕК, СІ, Вг та І.

Термін "галогеновий нижчий алкіл" являє собою С-вє алкіл, заміщений одним або декількома атомами галогену, та відноситься к С:-є алкілу, заміщеного атомами галогену у кількості від 1 до 5 згідно з одним варіантом здійснення та відноситься к СЕз згідно з одним варіантом здійснення.

Деякі аспекти даного винаходу показані нижче. (1) Сполука або її сіль, в якій формула (І) представлена наступною формулою (Іа).

ЇХім. 71 в! о (6) в? М К й 5 -О- ХХ

Кун А Е

М до Кк у

З (а)

Кк (2) Сполука або її сіль, в якій формула (І) представлена наступною формулою (ІБ).

ЇХім. 8) 1 в ме

Й (о); в" М Ж

Н

Е ОК їх

КоитА Е ще 752

М в? Газ м

Ки в Б) (3) Сполука або її сіль, в якій КЕ! являє собою нижчий алкіл або галогеновий нижчий алкіл; сполука або її сіль, в якій В' являє собою галогеновий нижчий алкіл; сполука або її сіль, в якій

В' являє собою нижчий алкіл; сполука або її сіль, в якій В' являє собою метил або СЕз; або

Ко) сполука або її сіль, в якій В' являє собою метил. (4) Сполука або її сіль, в якій КЕ? являє собою галоген або галогеновий нижчий алкіл; сполука або її сіль, в якій К? являє собою галоген; сполука або її сіль, в якій К? являє собою галогеновий нижчий алкіл; або сполука або її сіль, в якій 22 являє собою СЕз. (5) Сполука або її сіль, в якій А являє собою СН або М; сполука або її сіль, в якій А являє собою СН; або сполука або її сіль, в якій А являє собою М.

(6) Сполука або її сіль, в якій Ї являє собою зв'язок або -СНе-; сполука або її сіль, в якій |. являє собою зв'язок; або сполука або її сіль, в якій Ї являє собою -СНе-. (7) Сполука або її сіль, в якій ЕЗ являє собою Н або нижчий алкіл; сполука або її сіль, в якій

ВЗ являє собою Н; сполука або її сіль, в якій ВЗ являє собою нижчий алкіл; сполука або її сіль, в якій ЕЗ являє собою метил або етил; або сполука або її сіль, в якій ЕЗ являє собою метил. (8) Сполука або її сіль, в якій Е" являє собою Н або нижчий алкіл; сполука або її сіль, в якій

В" являє собою нижчий алкіл; або сполука або її сіль, в якій КЕ" являє собою Н. (9) Сполука або її сіль, в якій Е? являє собою Н або нижчий алкіл; сполука або її сіль, в якій

В» являє собою нижчий алкіл; або сполука або її сіль, в якій ЕК? являє собою Н. (10) Сполука або її сіль, в якій КЄ являє собою Н, нижчий алкіл або галоген; сполука або її сіль, в якій К5 являє собою нижчий алкіл; сполука або її сіль, в якій К9 являє собою галоген; або сполука або її сіль, в якій КУ являє собою Н. (11) Сполука або її сіль, в якій К/ являє собою Н, нижчий алкіл або галоген; сполука або її сіль, в якій ЕК" являє собою нижчий алкіл; сполука або її сіль, в якій К" являє собою галоген; або сполука або її сіль, в якій В" являє собою Н. (12) Сполука або її сіль, яка представлена двома або декількома не суперечливими комбінаціями серед варіантів здійснення, описаних в (1) - (11).

Приклади сполуки або її солі за даним винаходом, що представлені комбінаціями у вищезазначеному варіанті здійснення (12), включають наступні варіанти здійснення. (13) Сполука формули (І) або її сіль, в якій Е' являє собою нижчий алкіл або галогеновий нижчий алкіл, К2 являє собою галоген або галогеновий нижчий алкіл, Ї являє собою зв'язок або -Сно-, А являє собою СН або М, ВЗ являє собою Н або нижчий алкіл, Б? являє собою Н або нижчий алкіл, 25 являє собою Н або нижчий алкіл, 9 являє собою Н та ЕК" являє собою Н. (14) Сполука формули (Іа) або її сіль, в якій К' являє собою нижчий алкіл або галогеновий нижчий алкіл, К2 являє собою галоген або галогеновий нижчий алкіл, І. являє собою зв'язок або -СнНе-, А являє собою СН або М, ЕЗ являє собою Н або нижчий алкіл, ЕЕ" являє собою Н або нижчий алкіл, 25 являє собою Н або нижчий алкіл, 25 являє собою Н, нижчий алкіл або галоген та Б" являє собою Н, нижчий алкіл або галоген. (15) Сполука формули (І) або її сіль, в якій В' являє собою нижчий алкіл або галогеновий

Ко) нижчий алкіл, 2 являє собою галоген або галогеновий нижчий алкіл, Її являє собою -СН»е-, А являє собою СН або М, ЕЗ являє собою Н або нижчий алкіл, 27 являє собою Н або нижчий алкіл,

В? являє собою Н або нижчий алкіл, КУ являє собою Н, нижчий алкіл або галоген та Б" являє собою Н, нижчий алкіл або галоген. (16) Сполука формули (І) або її сіль, в якій К' являє собою нижчий алкіл або галогеновий нижчий алкіл, 2 являє собою галогеновий нижчий алкіл, Ї. являє собою -СН»е-, А являє собою М,

ВЗ являє собою нижчий алкіл, 7 являє собою Н, КЕ» являє собою Н, КЗ? являє собою Н та В" являє собою Н. (17) Сполука формули (Іа) або її сіль, в якій КЕ" являє собою нижчий алкіл або галогеновий нижчий алкіл, 22 являє собою галогеновий нижчий алкіл, І. являє собою -СНе-, А являє собою М,

ВЗ являє собою нижчий алкіл, КЕ" являє собою Н, В? являє собою Н, БУ являє собою Н та В" являє собою Н. (18) Сполука формули (ІБ) або її сіль, в якій КЕ" являє собою нижчий алкіл або галогеновий нижчий алкіл, 2 являє собою галогеновий нижчий алкіл, Ї являє собою -СН»е-, А являє собою М,

ВЗ являє собою нижчий алкіл, 7 являє собою Н, КЕ» являє собою Н, КЗ? являє собою Н та В" являє собою Н.

Конкретні приклади сполук, що включені в даний винахід, включають у себе сполуки або їх солі, вибрані з наступної групи: (48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі4-(4-метилпіперазин-1-іл)метилі|-2- (трифторметил)феніл)метил)-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І - пролінамід, (48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі4-(4-метилпіперазин-1-іл)метилі|-2- (трифторметил)феніл)метил)-1-11-(трифторметил)циклопропіліІкарбоніл)-І -пролінамід, (48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(4-етилпіперазин-1-ілуметил|-2- (трифторметил)фенілуУудифтор)метил|-1-111-(трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -пролінамід та (48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-((А-(4-етилпіперазин-1-ілуметил/|-2- (трифторметил)фенілуУудифтор)метилі|-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І -пролінамід.

Конкретні приклади сполук, що включені в даний винахід, включають у себе сполуку або її сіль, яка є кристалом, що містить (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі(4-((4-метилпіперазин- 1-ілуметил|-2-(трифторметил)феніл)метил)-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І -пролінамід (далі у деяких випадках називається як "сполука А") та бурштинову кислоту в молярному співвідношенні 1:2 та яка характеризується будь-яким з наступних аспектів. (1) Сполука характеризується піками приблизно 28) 2,7, 5,3, 9,8, 10,4, 13,5, 14,0, 15,1, 16,6, 17,4 та 24,4 порошковою рентгенівською дифракцією. (2) Сполука характерним чином має піки приблизно 20(") 5,3, 9,8, 15,1, 16,6 та 24,4 порошковою рентгенівською дифракцією. (3) Сполука характеризується ендотермічним піком приблизно 134,3 "С диференційною скануючою калориметрією (аналіз ОС).

Кристал, що містить сполуку А та бурштинову кислоту в молярному співвідношенні 1:22, також включає в себе кристал дисукцинату сполуки А та сокристал бурштинової кислоти моносукцинату сполуки А.

Таутомери та геометричні ізомери можуть існувати в сполуці формули (І) в залежності від типів замісника. Згідно з даним описом сполука формули (І) може бути описана лише в одній формі ізомеру, але даний винахід також включає в себе ізомери, відмінні від неї, та включає в себе форму, отриману розділенням ізомерів, або їх суміш.

Крім того, сполука формули (І) може містити центр асиметрії або вісь хіральності в деяких випадках, та основані на ній енантіомери (оптичні ізомери) можуть існувати. Сполука формули (І) або її сіль включає в себе будь-який виділений окремий енантіомер, такий як (К) форма або (5) форма, та їх суміш (включаючи рацемічну суміш або не рацемічну суміш). Згідно 3 одним варіантом здійснення енантіомер є "стереохімічно чистим". Термін "стереохімічно чистий" відноситься к ступеню чистоти, в якій спеціалісти даної області техніки зможуть розпізнати, що енантіомер є в основному стереохімічно чистим. Згідно з другим варіантом здійснення енантіомер являє собою, наприклад, сполуку зі стереохімічною чистотою 9095 е. ян. (енантіомерний надлишок) або більше, 95 95 е. н. або більше, 98 95 є. н. або більше або 99 95 е. н. або більше.

Сіль сполуки формули (І) являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (І) та в залежності від типів замісників в деяких випадках може бути утворена кислотно-адитивна сіль. Її конкретні приклади включають в себе кислотно-адитивну сіль неорганічної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, бромоводнева кислота, йодоводнева кислота, сірчана кислота,

Зо азотна кислота та фосфорна кислота; та органічної кислоти, такої як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, мигдальна кислота, виннокам'яна кислота, дибензоїлвиннокам'яна кислота, дитолуоїлвиннокам'яна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота, аспарагінова кислота та глутамінова кислота, та т. п.

Крім того, сіль сполуки формули (І) також включає в себе сокристал сполуки формули (І) та кислоту.

Даний винахід додатково включає в себе речовини з кристалічним поліморфізмом, різні гідрати та сольвати сполуки формули (І) та її сіль. Даний винахід додатково включає в себе сполуку формули (І) або її сіль, яка є фармацевтично прийнятною та помічена одним або декількома радіоактивними або не радіоактивними ізотопами. Приклади підходящих ізотопів, що використовуються для ізотопного маркування сполуки за даним винаходом, включають в себе ізотопи, такі як водень (2Н, ЗН та т. п.), вуглець (С, 190, 146 та т. п.), азот (ЗМ, 7»М та т. п.), кисень (720, 170, 180 та т. п.), фтор СЕ та т. п.), хлор (35СІ та т. п.), йод (7231, 125І, та т. пу), фосфор (З2Р та т. п.) та сірку (255 та т. п.).

Мічена ізотопом сполука за даним винаходом може бути використана для дослідження та т. п. розподілу в тканині лікарських засобів та/або субстратів. Наприклад, радіоактивні ізотопи, такі як тритій (ЗН) та вуглець 14 (17С), можуть бути використані з цією метою з точки зору легкості маркування та зручності визначення.

Заміщення більш тяжкими ізотопами, наприклад, заміщення водню дейтерієм (-Н), є переважними по відношенню до обробки з покращенням метаболічної стабільності в деяких випадках (наприклад, збільшення періоду напіврозпаду іп мімо, зниження необхідної дози, зниження взаємодії між лікарськими засобами).

Заміщення ізотопами з позитронним випромінюванням (С, "ЗЕ, 150), ЗМ та т. п.) може бути використано при дослідженні позитронно-емісійною томографією (РЕТ) для дослідження завантаження субстратного рецептору.

Мічена ізотопом сполука за даним винаходом зазвичай може бути отримана способами з відомого рівня техніки, відомого спеціалістам даної області техніки, або таким самим способом отримання як в прикладах або прикладах отримання з використанням підходящих реагентів, що бо є ізотопно міченими замість не мічених ізотопом реагентів.

(Спосіб отримання)

Сполука формули (І) та її сіль можуть бути отримані з застосуванням різних відомих способів синтезу з застосуванням їх основної структури або характеристик на основі типів замісників. В залежності від типів функціональних груп для технології виробництва в деяких випадках є ефективним замінити функціональну групу відповідною захисною групою (групою, що може бути легко перетворена в функціональну групу) заздалегідь на стадії з вихідної речовини в проміжну сполуку. Приклади такої захисної групи включають в себе захисну групу та т. п. та описані в "сгеепе5 Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпезів (44п ейаййіоп, 2006)" ру Умуцї5 (Р.О.М. Умуцї5) апа Сгеепе (Т.М/. Ссгеепе). Захисна група може бути відповідним чином вибрана та використана згідно таким реакційним умовам. В такому способі необхідна сполука може бути отримана введенням захисної групи для проведення реакції, а потім видаленням захисної групи за необхідністю.

Фармацевтично прийнятні проліки являють собою сполуку, що містить групу, яка може бути перетворена в аміногрупу, гідроксильну групу, карбоксильну групу або т. п. шляхом сольволізу або при фізіологічних умовах. Приклади групи, що утворює проліки, включають в себе групу, описану в Ргод. Медй., 5, 2157-2161 (1985) та "Рпаппасешіса! Кезеагсп апа Оемеіюортепі, Огид

Оезідп, Нігокажа Рибіїзпіпд Сотрапу" (Нігокажа-5поїєп Ца., 1990), Мої. 7, МоіІесшаг Оевідп 163- 198.

Крім того, подібно захисній групі, проліки сполуки формули (І) можуть бути отримані шляхом введення конкретної групи на стадії з вихідної речовини в проміжну сполуку або додатковим проведенням реакції з застосуванням отриманої сполуки формули (І). Реакція може бути проведена з застосуванням способу, відомого спеціалісту даної області техніки, такого як загальна естерифікація, амідування та дегідратація.

Далі описаний характерний спосіб отримання сполуки формули (І). Кожний спосіб отримання також може бути проведений з посиланням на довідковий документ, що приєднаний до пояснення. Спосіб отримання за даним винаходом не обмежений показаними нижче прикладами.

Згідно з даним описом можуть бути використані наступні абревіатури.

ОМЕ-М, М-диметилформамід, ОМ5О - диметилсульфоксид, ЕІАс - етилацетат, МеонН -

Зо метанол, МесмМ - ацетонітрил, ТНЕ їх тетрагідрофуран, ТЕА - тріетиламін, ОІРЕА-М, М- діізопропілетиламін, МММ.М-метилморфолін, ХРІПо5-2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'- тріїзопропілбіфеніл, КиРпо5-:2-дициклогексилфосфіно-2",6'-діізопропоксибіфеніл, ХапіРпо5:-4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен, НАТИ-О-(7-азабензотріазол-і1-іл)у-М, М, ОМ" М'- тетраметилуронію гексафторфосфат, сольовий розчин - насичений водний розчин хлориду натрію, Моа5О» - безводний сульфат магнію.

В структурних формулах та групах згідно з даним описом можуть бути використані наступні абревіатури.

Ас - ацетил, ВОС - трет-бутоксикарбоніл, 1-Ви - трет-бутил, Ме - метил, ЕїЇ - етил, СЕз - трифторметил, М5 ж метансульфоніл, т5 ж пара-толуолсульфоніл, Те трифторметансульфоніл, РИ - феніл. (Спосіб отримання 1)

ЇХім. 9) ' 5

Кк с ІФ! ди в у о

Го! А в М / в М / 5 й в її Де Кит А о

М -- ж

НН Кк пита - хе ї м ИН

Ми ї Кк Кк А Е

Е Е зх 72 Кк Ге в

Кк 4 , Кк 1 (2) В (1) (1) (У формулі В? являє собою -ВЕз'У", -В(ОВ)», та т. п. І м являє собою групу, що відходить. У являє собою лужний метал, такий як Ма або К. КЕ може бути Н або нижчий алкіл або два К можуть утворювати нижчий алкілен разом.)

Сполука формули (І) може бути отримана реакцією сполучення між сполукою (1) та сполукою (2). Приклади групи, що відходить, включають в себе галоген, ТО та т. п.

У цій реакції сполуку (1) та сполуку (2) використовували у еквівалентних кількостях або будь- яка з них у надмірній кількості. Їх суміш змішували у розчиннику, інертному протягом реакції, у присутності основи та паладієвого каталізатору при кімнатній температурі до нагрівання до температури утворення флегми, згідно з одним варіантом здійснення від кімнатної температури до 150 "С, звичайно протягом від 0,1 години до 5 діб.

Приклади розчинника включають в себе, але без конкретного обмеження, ароматичні вуглеводні, такі як толуол, ефіри, такі як ТНЕ та 1,4-діоксан, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, спирти, ОМЕ, ОМ5О, ЕІОАСс, Месм, Нео та суміші розчинників. У якості прикладу основи переважною є неорганічна основа, така як С52С0Оз, КзРОх, К2СОз, Маг6СбОз та КОН.

Приклади паладієвого каталізатору включають в себе паладієвий каталізатор, уведений в систему за допомогою ацетату паладію та фосфінового ліганду, такого як ХРпо5 та КиРпо5, тетракіс(трифенілфосфін)паладію, дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію, 1,7- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (Ії) дихлориду та т. п.

ІДокументі

Едітей Бу А. а. Меї|егеє апа Р. Рієдетісн, "Меїа!-Саїаіулед Сто55-Социріїпа Веасіїопв", 1 вдйіоп,

МОН РибіїзНегз Іпс., 1997

Едіїєа ру Тне Спетіса! босієїу ої дарап, "5 Едйоп, Сошгзев іп Ехрегітепіаї! бсієпсе (Мої. 149", Магигеп, 2005 (Спосіб отримання 2)

ЇХім. 101 в в ди? ак що Ї в М о Кк М до МД в Н Ї Н КК но М й 5 х ж м 4 им Ж:

Ма 0 Гу

Е З Мох В в 2 Кк р, Кк 3

Кк (3) (4) (1-1) (У формулі сполука формули (І-1) являє собою сполуку формули (І), в якій Ї являє собою

СнНе та А являє собою М.)

Сполука формули (1-1) може бути отримана введенням групи, що відходить, в сполуку (3), а потім шляхом здійснення взаємодії зі сполукою (4).

У цій реакції сполуку, що отримана здійсненням взаємодії сполуки (3) з галогенованою сульфонільною сполукою, такою як М5СІ або Т5СІ, у розчиннику, інертному протягом реакції, у присутності основи, та сполуку (4) використовували у еквівалентних кількостях або будь-яку з них у надмірній кількості. Їх суміш змішували у розчиннику, інертному протягом реакції, у присутності основи при охолоджені льодом до нагрівання зі зворотнім холодильником, переважно при від 0 "С до 120 "С, звичайно протягом від 0,1 години до 5 діб.

Приклади розчинника включають в себе, але без конкретного обмеження, ароматичні вуглеводні, такі як толуол, ефіри, такі як 1,4-діоксан, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, ОМЕ, ОМ5О, ЕІЮАс, Месм, та суміші розчинників. Приклади основи включають в себе органічну основу, таку як ТЕА, ОІРЕА та МММ, неорганічну основу, таку як КгСОз, МагСОз та КОН тат. п.

(Спосіб отримання 3)

ЇХім. 111 в в" пе и

М Й 6 ІМ 6 в он Ї ї тк

І Що і х

Ки й Мне Кк Мав 4 4

Лв г

Кк (5) (6) й (7

Сполука формули (І) може бути отримана реакцією амідування між сполукою (5) та сполукою (6). У цій реакції сполуку (5) та сполуку (6) використовували у еквівалентних кількостях або будь-яку з них у надмірній кількості. Їх суміш змішували у розчиннику, інертному протягом реакції, у присутності конденсатора при охолодженні до нагрівання, переважно при від -20 "С до 60 "С, звичайно протягом від 0,1 години до 5 діб. Приклади розчинника включають в себе, але без конкретного обмеження, ароматичні вуглеводні, такі як толуол, ефіри, такі як ТНЕ та 1,4-діоксан, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, спирти, ОМЕ, ОМ5О, ЕОАс,

МесмМ, та суміші розчинників. Приклади конденсатора включають в себе НАТИ, 1-(3- диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід або його гідрохлорид, дициклогексилкарбодіїмід, 1,1"- карбонілдіїмідазол, дифенілфосфорилазид та т. п. У деяких випадках переважним є використовування добавки (наприклад, 1-гідроксибензотріазолу) для реакції. У деяких випадках переважним є проведення реакції у присутності органічної основи, такої як ТЕА, ОСІРЕА та МММ, або неорганічної основи, такої як КаСОз, МагбОз та КОН та т. п., щоб дозволити реакції проходити плавно.

Більш того, може бути використаний спосіб, при якому сполуку (5) перетворювали в реакційноздатну похідну, а потім проводили реакцію зі сполукою (6). Приклади реакційноздатної похідної карбонової кислоти включають в себе галогенангідрид, отриманий шляхом здійснення взаємодії з засобом, що галогенує, таким як оксихлорид фосфору та тіонілхлорид, змішаний кислотний ангідрид, отриманий шляхом здійснення взаємодії з іззобутилхлорформіатом або т. п., активний складний ефір, отриманий шляхом конденсації з 1-гідроксибензотріазолом або т. п., та т. п. Реакцію між такими реакційноздатними похідними та сполукою (б) проводили у розчиннику, інертному протягом реакції, такому як галогеновані вуглеводні, ароматичні вуглеводні, ефіри або т. п. при умовах від охолодження до нагрівання, переважно при від -20 "С до 60 "с.

ІДокументі 5.В. бапаїег апа МУ. Каго, "Огдапіс Гипсійопа! Стор Ргерагаїййопв", 279 Едйіоп, Мої. 1, Асадетіс

Ргезв5, Іпс., 1991

Ко) Едіїєд Бу Тне Спетіса! босієїу ої дарап, "Соцгзевз іп Ехрегітепіа! Спетівігу (5? Еайіоп)", Мої. 16 (2005) (Магигеп) (Синтез вихідної речовини 1)

ЇХім. 121 я Став 1 К Ствдіх 1-2 ве Же бещіі-?

Ге; вч Не ж Я З Ше кто о песетстттттттттттттнсня жи

Я | Ї Гак Р Ї вч : п ме І її Мои Ї ов

У яв бах У я й ит ЯМОК, ояйте ! Я ник У

Щ ев иа: що тях

НЕ ЕКО Нм г м ра ї що штадвія 1-9 їй СН Седпіх 1-й Мдх зе з щ Ке : д шо Б во ши 1 вв ей ААУ Во сн ве у Мо зе де би

З 5-й : ше ш ї че й

Бета га ех, рани ле де сть Ин ту а- и же ТА Шк

Ка» ВА ну м п

ДЕКО; гУ Іду Га Й

Г5-ЖЙ я я в в шк: та пдв 1-5 КЕ їз х В : с У ктащя 1-8 е В Меч ях стаді 1-7 щ М ї Ед виш Б сот сою р і ЧИ: їж я: в! с Ин рин - 7 деку х ї і ск й п-ій, що У ; ех не Шия ци о пюй меди й с ке їн йо 5 й

М в

Севтіх 3-5 тв, СВ! тчштліх 3-8 ще й

СтЕнія Ї й и на І Стжщія 3 С, - зоссссссввк се Б и ке тк в есттоноок во АК і х і я ї ГК а че чі х «у рен ще " х, Її шк

Й А Ку й брлянй нн хх ни дет: ВИШ НН МЕ М ЧК м ще а ле дв

НЕ шо 0 щк (Ф даї

НЕ ге Кк г-а (У формулі І м являє собою групу, що відходить, Ра та Рог являють собою захисні групи та Х являє собою галоген. Перехресні подвійні зв'язки у сполуці (13) являють собою суміш геометричних ізомерів.)

Приклади Ру включають в себе групу ВОС та т. п., та приклади Рог включають в себе групу трет-Ви, групу Еї, групу Ме та т. п.

Стадії, що представлені стадією 1-1 - стадією 1-3, являють собою реакцію отримання сполуки (15), яку використовували у якості реагенту Вітіга (фосфорний ілід), зі сполуки (17), та реакцію отримання сполуки (13) реакцією Вітіга сполуки (15) та сполуки (14), відповідно. На стадії 1-1 та стадії 1-2 сполуку (17) залишали взаємодіяти з засобом, що галогенує, таким як М- бромсукцинімід або бром, з утворенням галогеніду (16), а потім суміш з трифенілфосфіном перемішували у розчиннику, інертному протягом реакції, при від охолодження до нагрівання зі зворотнім холодильником, згідно з одним варіантом здійснення при від 0 "С до 120 "С, звичайно протягом от приблизно 0,1 години до 5 діб. У випадку дигалогенування протягом реакції галогенування моногалогенід (16) може бути отриманий шляхом здійснення взаємодії з діетилфосфонатом. На стадії 1-3 суміш сполуки (14) та сполуки (15) перемішували у розчиннику, інертному протягом реакції, у присутності основи при від охолодження до нагрівання зі зворотнім холодильником, переважно при від 0 "С до 100 "С, звичайно протягом от приблизно 0,1 години до 10 діб. Приклади розчинника включають в себе ароматичні вуглеводні, ефіри, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, спирти, ОМЕ, ОМ5О, ЕЮАс, Месм та їх суміш. Приклади основи включають в себе органічні основи, такі як метилат натрію, трет- бутилат калію, н-бутиллітій, гексаметилдисилазид літію, неорганічну основу, таку як К»СОз,

МагСо: та КОН та т. п.

ІДокументі

Мінід, сх. еї а!., 0. Вег., 1954, Мої. 87, р.1318

Стадія, що представлена стадією 1-4, являє собою реакцію отримання сполуки (12) реакцією окислення, що виникає після гідроборування алкену сполуки (13). У цій реакції реагент, що отримували змішуванням суміші сполуки (13) та комплексу боран-ТНЕ, 9- борабицикло!/3.3.1|Інонану, дисіамілборану, тексилборану або т. п., у розчиннику, інертному протягом реакції, переважно при від 10 "С до 80 "С звичайно протягом від 0,1 години до З діб, обробляли еквівалентною кількістю або надлишковою кількістю окисника у розчиннику, інертному протягом реакції, у присутності основи при від охолодження до нагрівання зі зворотнім холодильником, переважно при від -20 "С до 80 "С, звичайно протягом від 0,1 години до З діб, та тим самим може бути отримана сполука (12).

Приклади розчинника включають в себе ароматичні вуглеводні, ефіри, такі як ТНЕ, галогеновані вуглеводні, ОМЕ, ОМ5О, ЕЮАс, Месм, та їх суміш. Приклади основи включають в себе Маон, К»СОз, Маг2бОз та КОН та т. п. Приклади окисника включають в себе пероксид водню, гідропероксид кумену, пероцтову кислоту, пербензойну кислоту, мета-хлорпербензойну кислоту, оксон, активований діоксид марганцю, хромову кислоту, перманганат калію, перйодат натрію та т. п.

ІДокументі

У. Ат. Спет., 5ос., 1956, Мої. 78, р.5694-5695

У. Огу. Спет., 1986, Мої. 51, р.439-445

Стадія, що представлена стадією 1-5, являє собою реакцію отримання сполуки (11) реакцією окислення сполуки (12). У цій реакції сполуку (12) обробляли еквівалентною кількістю або надлишковою кількістю окисника у розчиннику, інертному протягом реакції, при від охолодження до нагрівання зі зворотнім холодильником, переважно при від -20 С до 80 с, звичайно протягом від 0,1 години до З діб. У цій реакції підходящим чином використовували окислення ЮОМ5О, таке як окислення за допомогою тетрапропіламонію перрутенату (ТРАР), або окислення Сверну, або окислення з застосуванням реагенту Деса-Мартину. При окисленні

ТРАР сполуку (12) обробляли у присутності тетрапропіламонію перрутенату, який був каталізатором окислення, молекулярного сита 4А, що було дегідратуючим засобом, та М-

Зо метилморфолін-М-оксиду (МММО), що був реокисником. Приклади розчинника включають в себе ароматичні вуглеводні, ефіри, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, ОМЕ, ЮОМ5О,

ЕТАс, Месм, та їх суміш. Приклади інших окисників включають в себе пероксид водню, гідропероксид кумену, пероцтову кислоту, пербензойну кислоту, мета-хлорпербензойну кислоту, оксон, активований діоксид марганцю, хромову кислоту, перманганат калію, перйодат натрію та т.п.

ІДокументі

У. Спет. 5ос., Спет. Соттип., 1987, р. 1625-1627

Едіїєа ру Тне Спетіса! босієїу ої дарап, "5 Едйоп, Сошгзев іп Ехрегітепіаї! бсієпсе (Мої. 149", Магигеп, 2005

Стадія, що представлена стадією 1-6, являє собою реакцію зняття захисної групи Ро сполуки (11), а потім конденсацію зі сполукою (10), та тим самим отримання сполуки (9). Стадія може бути проведена таким самим способом, що в способі отримання З після проведення реакції зняття захисних груп при посиланні на спосіб, описаний у "сгеепе"5 Ргоїесіїме сгоирз іп

Огодапіс бупіпевів", 4" еййіоп, 2006, та т. п.

Стадія, що представлена стадією 1-7, являє собою реакцію отримання сполуки (8) фторуванням сполуки (9). У цій реакції сполуку (9) перемішували у розчиннику, інертному протягом реакції, у присутності фторуючого засобу при від охолодження до нагрівання, переважно при від -20 "С до 120 "С, звичайно протягом від 0,1 години до 10 діб. Приклади розчинника включають в себе ароматичні вуглеводні, ефіри, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, ОМЕ, ОМ5О, ЕЮАс, Мескм та їх суміш. Приклади фторуючого засобу включають в себе 4-трет-бутил-2,6-диметилфенілсірки трифторид, фторид водню, діетиламіносірки трифторид (БА5Т), тетрафторид сірки (ЗЕ), біс(2-метоксиетил)аміносірки трифторид та т. п.

ІДокументі

У. Ат. Спет. 5ос., 2010, Мої. 132, р.18199-18205

Стадія, що представлена стадією 1-8, являє собою реакцію отримання сполуки (7) зняттям захисних груп зі сполуки (8). Ця реакція може бути згадана, наприклад, у способі, описаному у "Стеєпе'5 Ргоїєсіїме Стгоирз іп Огдапіс бупіпевів", 4 еайіоп, 2006, та т. п.

Стадія, що представлена стадією 1-9, являє собою реакцію отримання сполуки (1) конденсацією сполуки (7) та сполуки (6). Стадія може бути проведена таким самим способом, 60 що і спосіб отримання 3.

(Синтез вихідної речовини 2)

ЇХім. 13) і з д" них ск Код што то ши ка а Стадія ще са штвщія 8-й п ш чи Ж Й 1 пня Роз де Я ж Я г» на В Є в 7 -ї КОХ о етюна хх ій он ши ни Ше ге, х 7 ЕУ КХ Пе І лик. х Ї х х З Кк КУ т ЗК

Що Сх: тк нні ЕЗН хх К Сх рег, ре г т ення й о

Ме хо ру т ; рун Й А; Кай І че х, а Шк сх М

Я СЯ їЗк Ше га ай ху, Ку ї ей х Е з ВЕ МАЯ хЗ м СЖ їх де Яви Ж М во сах о

КЕ ЕКО Її3І (У формулі Роз являє собою захисну групу.)

Приклади Роз включають в себе 2,4 ,6-трихлорфеніл.

Стадія, що представлена стадією 2-1, являє собою реакцію отримання сполуки (18) шляхом здійснення взаємодії сполуки (1) та сполуки (19). Стадія може бути проведена таким самим способом, що і спосіб отримання 1, за винятком того, що сполуку (19) використовували замість сполуки(2).

У якості розчинника переважним є толуол або бензотрифторид. У якості основи переважним є ТЕА або трибутиламін. У якості паладієвого каталізатору переважним є паладієвий каталізатор, доведений іп 5йи ацетатом паладію та фосфіновим лігандом, таким як Хапі?бпо5.

ІДокументі

Огдапіс І еНегв, 2012, Мої. 14, Мо. 20, рр. 5370-5373.

Стадія, що представлена стадією 2-2, являє собою реакцію отримання сполуки (3) реакцією відновлення сполуки (18). У цій реакції сполуку (18) обробляли еквівалентною кількістю або надлишковою кількістю відновника у розчиннику, інертному протягом реакції, при від охолодження до нагрівання, переважно при від -20 "С до 80 "С, звичайно протягом від 0,1 години до З годин. Приклади розчинника включають в себе ароматичні вуглеводні, ефіри, галогеновані вуглеводні, спирти, такі як Меон, ОМЕ, 0ОМ5О, ЕЮДАс, МесмМ та їх суміші.

Приклади відновника включають в себе гідридні відновники, такі як боргідрид натрію та боргідрид літію.

ІДокументі

М. Наиаїїску, "Ведисіопз іп Огдапіс Снпетівігу, 2'Я ЕЄдйіоп (АС Моподгари: 188)", АС5, 1996

А.С. Гагоск, "Сотргенепзіме Огдапіс Тгапвіогтаїйопв", 279 Едйоп, МСН Рибіїзнегв, Іпс., 1999

Т.У. Бопопое "Охідайоп апа Ведисіп іп Огдапіс Зупіпезів (Охота Спетівігу Ргітегв 6)",

Охоога 5сієпсе Рибіїсайопв, 2000

Едіїєд Бу Тне Спетіса! босієїу ої дарап, "Соцгвев іп Ехрегітепіа! Спетівігу (5 Еайіоп)", Мої. 14 (2005) (Магигеп)

Зо (Синтез вихідної речовини 3)

ЇХім. 141) в! о . що Що що Стадія ВЗ КЕ К з - х й щи плтссеєіюкт ни Ес о; Стадія й ї с те їх що я т ва даже ші 13 то Ко т й й й їй в з ; ОК Ге я нн ее ше й мМ й і в р я іє ро и я жк м х Й . зе я панки - М її х ї г і Кз Клея в 5 й- І р ща ; , и Бк М пе м 5 щен ШИ 5 дн я ви - Щі я зе Вин х. гу Те

Ж -к а У М ж ї ГУДЕ су не жи Є й -й я сох Не к -й (ВУ Годі т шо їж Ті

Стадія, показана на стадії 3-1, являє собою реакцію отримання сполуки (20) реакцією сполучення сполуки (8) та сполуки (2) та може бути проведена таким самим способом, що і в способі отримання 1.

Стадія, що представлена стадією 3-2, являє собою реакцію отримання сполуки (5) зняттям захисних груп зі сполуки (20) та може бути проведена таким самим способом, що і стадія 1-8 в синтезі вихідної речовини 1.

Сполуку формули (І) виділяли в вигляді сполуки у вільній формі, її солі, гідрату, сольвату або речовини, що має кристалічний поліморфізм, та очищали. Сіль сполуки формули (І) також може бути отримана піддаванням сполуки реакції утворення солі загального способу.

Виділення та очистку проводили з застосуванням звичайних хімічних операцій, таких як екстракція, фракційна кристалізація та різна фракційна хроматографія.

Різні ізомери можуть бути отримані вибором відповідної вихідної сполуки або можуть бути розділені з застосуванням відмінності в фізико-хімічних властивостях між ізомерами.

Наприклад, оптичний ізомер може бути отриманий загальним способом оптичного розщеплення рацемічної форми (наприклад, фракційною кристалізацією, що призводить до діастереомерної солі з оптично активною основою або кислотою, хроматографією з застосуванням хіральної колонки або т.п., та т.п.) або може бути отриманий з відповідної оптично активної вихідної сполуки.

Фармакологічна активність сполуки формули (І) може бути підтверджена наступними дослідженнями або добре відомими покращеними дослідженнями.

Приклад 1 дослідження: Вимірювання іп міїго інгібуючої людський катепсин 5 активності

У 96-лунковий планшет додавали 5 мкл ферменту людського катепсину 5 (К8О 1183-СУ- 010) до 20 нг/лунку. Потім за допомогою буферу для аналізу (ацетат натрію в концентрації 50

ММ, хлорид натрію в концентрації 250 мМ та дитіотреїтол в концентрації 5 мМ (017), рнН--4,5) досліджувану сполуку (розчин ДМСО в концентрації 10 мМ) розбавляли за допомогою серій 10- кратних розведень з 5 стадіями, щоб кінцева концентрація складала від 0,1 нМ до 1 мкМ, або за допомогою серій З3-кратних розведень з 7 стадіями, щоб кінцева концентрація складала від 0,01

НМ до 10 нМ, та 10 мкл додавали до лунки (кінцева концентрація ДМСО складала 0,1 95) з наступним додаванням 25 мкл синтетичного субстрату МУМВ-АМС (Рерійде Іпзійше 3211-М), так що кінцева концентрація складає 40 мкМ, та, таким чином, ініціювали ферментативну реакцію.

Інтенсивність флуоресценції (довжина хвилі збудження: 380 нм, довжина хвилі флуоресценції: 460 нм) вимірювали при температурі 37 "С протягом 5-10 хвилин від початку реакції з використанням спектрофлуорофотометру (ЗРЕСТКАМАХ СЕМІМІ, МоїІесшаг Оемісе5), та швидкості реакції при лінійності (5 хвилин) отримували для кожної концентрації досліджуваної сполуки. Ступінь інгібування при кожній концентрації визначали шляхом подавлення швидкості реакції під час відсутності додавання ферменту без додавання досліджуваної сполуки та швидкості реакції під час додавання ферменту без додавання досліджуваної сполуки за допомогою 10095 інгібування та 095 інгібування, відповідно, та, отже, значення ІіСво

Зо розраховували за допомогою способу нелінійної регресії сигмовидної Етах. Результати показані в таблиці 1. У таблиці Ех являє собою Мо сполуки прикладу, а бай являє собою значення ІСво (НМ) інгібуючої активності людського катепсину 5.

Таблиця 1 81111Г11111111088111111сС1

Приклад 2 дослідження: Оцінка інгібуючої дії на експресію МНС класу І іп мйго з використанням мишачих спленоцитів (система оцінки клітин)

В антигенпрезентуючих клітинах інгібування катепсину 5 пригнічує експресію молекул МНС класу ІІ. В результаті пригнічення презентації антигену СО4-позитивним Т-клітинам викликає погіршення імунної відповіді на чужорідні антигени. Що стосується збільшення експресії МНС класу ІЇ у В-клітинах, була вивчена дія, що інгібує, сполуки формули (1).

Спленоцити, зібрані від самців мишей С57ВІ /6) (Спагіеб5 Кімег І арогайфогіе5 дарап, Іпс.), висівали в 9б6-лунковий планшет по 1х105 клітин/лунку. Середовищем ЕРМІ 1640 (що містить 10 95 ембріональної бичачої сироватки (ЕС5), 5х105 М 2-меркаптоетанолу, 50 МЕ/мл пеніциліну та 50 мкг/мл стрептоміціну) розчин з ДМСО в концентрації 10 мМ досліджуваної сполуки розбавляли за допомогою серій 5-кратних розведень з 9 стадіями, щоб кінцева концентрація складала від 0,026 нМ до 10 мкМ, або розбавляли за допомогою серій 5-кратних розведень з 12 стадіями, щоб кінцева концентрація складала від 0,205 пМ до 10 мкМ (кінцева концентрація

ДМСО складає 0,1 95), та додавали. У той же час до лунки додавали І РБ5 (бідта І 4005), щоб кінцева концентрація складала 2 мкг/мл, та клітини культивували при температурі 37 "С при 5 96

Со» протягом 48 годин. Після культивування клітини забарвлювали міченим біотином антитілом

УАе (ЕВІОБСІЕМСЕ 13-5741-85) при температурі 4 "С протягом 20 хвилин та промивали. Потім клітини додатково забарвлювали міченим флуорохромом РІТС антитілом до В220 миші (ВО

ВІОБСІЕМСЕ5 553088) та міченим флуорохромом РЕ стрептавідином (ВО ВІОЗСІЕМСЕ5 554061) протягом 20 хвилин при температурі 4 "С. Тому рівень експресії (інтенсивність флуоресценції УАе-біотин/стрептавідин-РЕ) МНС класу Ії, зв'язаного з пептидом Еа, у В220- позитивніх В-клітинах вимірювали з використанням системи проточної цитометрії (Зцама

ЕазуСуве Ріи5 Зузіет, Мійроге). Ступінь інгібування при кожній концентрації визначали шляхом придушення значення під час відсутності стимуляції І Р5 без додавання досліджуваної сполуки та значення під час стимуляції ГР5 без додавання досліджуваної сполуки за допомогою 100 95 інгібування та 0 95 інгібування, відповідно, та, отже, значення ІСво розраховували за допомогою способу нелінійної регресії сигмоїдної Етах. Результати показані в таблиці 2. У таблиці Ех являє собою Мо сполуку прикладу, а Саї2 являє собою значення ІСво (НМ).

Таблиця 2 81111105 41111106

Приклад З дослідження: Оцінка ефекту інгібування експресії МНС класу І ех мімо з використанням периферійної крові миші

Ефект інгібування експресії молекул МНС класу ІЇ оцінювали у системі ех мімо.

Досліджувану сполуку вводили перорально самцям мишей С57ВІ/62 (Спапе5 Кімег

І арогасогієз дарап, Іпс.) та досліджували дію інгібування по відношенню до збільшення експресії

МНС класу ІІ у В-клітинах периферійної крові після перорального введення. Тобто 10 мл/кг досліджуваної сполуки, розчиненої у наповнювачі ЗО бо пропіленгліколевий розчинник іпропіленгліколь: гідрогенізоване касторове масло (НСО40): Твін 80-54:271УНС!І (2 еквіваленту по відношенню до досліджуваної сполуки)/вода|, вводили перорально самцям мишей С57ВІ/6.) (доза: 0,3 мг/кг, 4 суб'єкта на групу), та периферійну кров отримували через 6 годин. До 90 мкл периферійної крові додавали 10 мкл РВ5 або 10 мкл (кінцева концентрація 100 мкг/мл) І Р5 (Зідта 14005), та культивування проводили при температурі 37 "С при 595 СО» протягом 15 годин. Після культивування клітини забарвлювали міченим флуорохромом РІТС антитілом до

ІАЛЕ миші (ВО ВІОБСІЕМСЕЗ 553623) та міченим флуорохромом РЕ антітелом до В220 миші (ВО ВІОБСІЕМСЕ5 553090) протягом 30 хвилин при охолодженні, а потім проводили гемоліз та фіксацію протягом 11-12 хвилин при температурі 37 С з використанням буферу (ВО

ВІОБСІЕМСЕ5 РіпозпПом І узе/Ріх Вийег 558049). Після промивання з використанням системи

Зо проточної цитометрії (ГАСЗСапіо І, ВО ВІОБСІЕМСЕ5) рівень експресії МНС класу ІЇ на поверхні В220-позитивних В-клітин вимірювали з середньою інтенсивністю флуоресценції РІТС (далі називається МЕЇ) у якості показнику. Різницю між МРЇ стимуляції І Р5 та МРЇ без стимуляції визначали як АМРЇ та, отже, ступінь інгібування АМРЇ відповідно до введення досліджуваної сполуки розраховували, встановлюючи АМЕРЕЇ мишей, яким вводили 10 мл/кг наповнювача, як 1.

При цьому дослідженні сполука прикладу 8 показала 41 95 інгібування (0,3 мг/кг), що інгібувало збільшення експресії МНС класу ІІ.

Приклад 4 дослідження: Оцінка дії, що інгібує, на виникнення 5І Е-подібного захворювання в моделі самовільного виникнення з використанням мишей Е1 МАВЛЛ/

Мишей МАВЛЛ/ Е1 (дарап 5І С, Іпс.) використовували у якості моделі 5ІЕ, захворювання, що самовільного розвивається, близького до людини "/"АМА", 1966, Мої. 195, р. 145; "Адмапсез іп

Ітітипоїоду", 1985, Мої. 37, р. 269-390; "Чоштпаї! ої Віотедісіпе апа ВіоїесппоІоду", 2011, Мої. 2011, 271694).

Самок мишей МАВЛЛ/ Е1 ділили на групи відповідно до значень білку у сечі (значення, скориговане на креатинін), значень антитіл до дволанцюгової ДНК (длднНкК) (Ід) у плазмі, рівня експресії МНС класу ІІ у В-клітинах периферійної крові та маси тіла у віці 19 тижнів. У цей час були виключені особи зі значеннями білку у сечі (скориговане значення креатиніну) З або більше. У віці 20 тижнів досліджувану сполуку вводили перорально двічі на день, а потім протягом часу проводили збір сечі та збір крові. Зміни в значенні білка в сечі та значенні антитіла до длДНК оцінювали протягом часу.

У вищезазначеному дослідженні значення антитіла (ДО до длДНК у плазмі, виробленого у зв'язку з ЗІ Е-подібним захворюванням, вимірювали способом ІФА (АГРНА БІАСМОЗ5ТІС 5120).

У середніх геометричних значеннях значення антитіла у віці 28 тижнів та у віці 32 тижні для кожної особини середнє геометричне значення для 10 суб'єктів, яким вводили наповнювач, складало 216662 Од/мл, тоді як середнє геометричне значення для 10 суб'єктів, яким вводили 1 мг/кг двічі на день сполуки прикладу 2, складало 26827 Од/мл, що являє собою низьке значення, що характеризується значною різницею (значення Р-0,0009, множинне порівняння

Данету). Крім того, вимірювали значення білку у сечі (скориговане на креатинін значення) у віці 40 тижнів. Середнє геометричне значення для 10 суб'єктів, яким вводили наповнювач, складало 13,0, тоді як середнє геометричне значення для 10 суб'єктів, яким вводили 1 мг/кг двічі на день сполуки прикладу 2 складало 0,7, що являє собою низьке значення, що характеризується значною різницею (значення Р-0,0005, множинне порівняння Данету). На основі цього було підтверджено, що сполука прикладу 2 має дію подавлення виникнення 5Іі Е-подібного захворювання у самок мишей МАВЛЛ/ Е1.

Приклад 5 дослідження: Оцінка терапевтичної дії на 5І Е-подібне захворювання в моделі індукованого роїу (І:С) виникнення з використанням мишей МАВЛЛ/ Е1 роїу (І:С), що є лігандом для ТоїЇІ-подібного рецептору 3, вводять мишам МАВЛЛ/ Е1 (дарап 5І С, Іпс.), та, отже, можна прискорити збільшення протеїнурії, пов'язаної з 5І Е-подібним захворюванням. Введення досліджуваної сполуки починається зі стану, коли протеїнурія індукується введенням роїу (І:С), та потім оцінюють терапевтичний ефект на 51 Е-подібне захворювання. 200 мкг роїу (І:С) (Іпмімосеп гІ-рісж-250) вводять мишам МАВЛЛ/ Е1 у віці 22 тижні тричі на тиждень протягом 4 тижнів, що у сумі складає 12 раз. У наступні 2 тижні особин, у яких значення білку у сечі (скориговане на креатинін значення) стало по суті від 2 до 50, включають в дослідження та розподіляють на основі значення білку у сечі. Після групування досліджувану сполуку вводять перорально двічі на день протягом 5 тижнів, сечу збирають протягом часу, та, отже, оцінюють зміну значення білку у сечі протягом часу.

На основі приведених вище результатів очікується, що сполуку формули (І) або її сіль будуть застосовувати в якості засобу для профілактики та/або лікування аутоіїмунного захворювання, що включає в себе 5 Е та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини.

Фармацевтична композиція, що містить одну або декілька сполук формули (І) або їх солі у

Зо якості активного інгредієнту, може бути отримана з використанням допоміжної речовини, як правило, що використовують у даній області, тобто фармацевтичного засобу, фармацевтичного носія та т.п., відповідно до звичайно застосовуваних способів.

Введення може бути у будь-якій формі перорального введення з таблетками, пілюлями, капсулами, гранулами, порошками, розчинами та т.п., такими ін'єкціями, як внутрішньосуглобові, внутрішньовенні та внутрішньом'язові ін'єкції, та парентеральним введенням через супозиторій, очні краплі, очну мазь, трансдермальний розчин, мазь, трансдермальний пластир, трансмукозальний розчин, трансмукозальний пластир, інгалятор та т.п.

У якості твердої композиції для перорального застосування застосовують таблетки, порошки, гранули та т.п. В таких твердих композиціях один або декілька активних інгредієнтів змішують щонайменше з однією інертною допоміжною речовиною. Композиція може містити неактивні добавки, такі як змащуючі речовини та розпушувачі, стабілізатори та солюбілізуючі засоби відповідно до загальних способів. Таблетки або пілюлі можуть бути покриті цукровою оболонкою або плівкою розчинною у шлунку або розчинною у кишечнику речовини, якщо необхідно.

Рідкі композиції для перорального введення включають в себе фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, еліксири та т.п. та включають в себе, як правило, застосовні інертні розріджувачі, такі як очищена вода або етанол. Рідка композиція може містити солюбілізуючий засіб, змочуючий засіб, такий ад'ювант, як суспендуючий засіб, підсолоджувач, смакоароматичну добавку, ароматизатор та консервант на додаток до інертного розріджувача.

Ін'єкції для парентерального введення містять стерильні водні або неводні розчини, суспензії або емульсії. Приклади водного розчинника включають в себе дистильовану воду для ін'єкцій або фізіологічний розчин. Приклади неводних розчинників включають в себе такі спирти, як етанол. Така композиція може додатково містити тонізуючий засіб, консервант, засіб, що змочує, засіб, що емульгує, засіб, що диспергує, засіб, що стабілізує, або засіб, що солюбілізує.

Їх стерилізують, наприклад, шляхом фільтрації через фільтр, що затримує бактерії, та змішування засобу, що стерилізує, або опромінення. Вони також можуть бути використані за допомогою приготування стерильної твердої композиції та розчинення або суспендування композиції в стерильній воді або стерильному розчиннику для ін'єкцій перед застосуванням.

Приклади зовнішніх препаратів включають в себе мазі, пластири, креми, желе, гарячі компреси, спреї, лосьйони, очні краплі, очні мазі та т.п. Включена звичайно застосовувана мазева основа, лосьйонна основа, водні або неводні розчини, суспензії, емульсії та т.п.

Трансмукозальні засоби, такі як інгалятори та трансназальні препарати, є твердими, рідкими або напівтвердими та можуть бути виготовлені відповідно до відомих способів попереднього рівня техніки. Наприклад, можуть бути належним чином додані добре відомі допоміжні речовини та, крім того, регулятори рН, консерванти, поверхнево-активні речовини, змащуючі речовини, стабілізатори, згущувачі та т.п. Для введення можна застосовувати пристрій для правильної інгаляції або інсуфляції. Наприклад, з використанням відомого пристрою, такого як дозуючий інгаляторний пристрій або небулайзер, сполуку можна вводити окремо або у вигляді порошку складеної суміші, або у вигляді розчину або суспензії у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Інгсалятор сухого порошку та т.п. може являти собою пристрій для одноразового або багаторазового введення, та може застосовуватись сухий порошок або порошкоподібна капсула. Альтернативно, форма введення може являти собою підходящий засіб викиду, такий як аерозольний балон під тиском, з використанням підходящого газу, такого як хлорфторалкан або діоксид вуглецю.

У випадку перорального введення щоденна доза складає приблизно від 0,001 до 100 мг/кг, переважно від 0,1 до 30 мг/кг та більш переважно від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла, що є відповідним, та цю дозу вводять один раз або ділять на 2-4 дози. У випадку внутрішньовенного введення відповідна добова доза складає приблизно від 0,0001 до 10 мг/кг маси тіла, та цю дозу вводять від однієї до декількох доз в день. Що стосується трансмукозального засобу, приблизно від 0,001 до 100 мг/кг маси тіла вводять від однієї до декількох доз в день. Дозу визначають відповідно до індивідуальних випадків з урахуванням симптомів, віку, статі та т.п.

Фармацевтична композиція за даним винаходом містить від 0,01 95 до 100 мас. 95 та від 0,01 до 50 мас. 95 згідно з одним варіантом здійснення однієї або декількох сполук формули (І) або їх солі, що є активним інгредієнтом, хоча її маса може варіювати в залежності від шляху введення, лікарської форми, місця введення, типів допоміжних речовин та добавок.

Сполуку формули (І) можна застосовувати в комбінації з різними засобами для лікування або засобами для профілактики захворювань, при яких сполука формули (І), як вважається,

Зо проявляє ефективність. Комбінацію можна вводити одночасно або окремо по черзі або через бажаний інтервал часу. Засіб для одночасного введення може являти собою змішуючий засіб або може бути складений окремо.

ІПриклади)

Далі спосіб отримання сполуки формули (І) буде пояснений більш детально на основі прикладів. Даний винахід не обмежений сполуками, описаними в наступних прикладах. Крім того, кожний спосіб отримання вихідної сполуки показаний в прикладах отримання. Більш того, спосіб отримання сполуки формули (І) не обмежений лише способами отримання конкретних прикладів, показаних нижче. Сполука формули (І) може бути отримана комбінацією таких способів отримання або способами, які очевидні спеціалістам даної області техніки.

Початкова температура кривої О5С, що отримана вимірюванням при наступних умовах, показана в наступних таблицях як точка плавлення.

ОС вимірювання проводили з застосуванням алюмінієвої кювети для зразків у стані не покриття кювети для зразків в умовах вимірювання діапазону температури: від кімнатної температури до 300 "С, збільшення швидкості температури: 10 "С/хв та швидкість потоку азоту: мл/хв з застосуванням О5С 02000 (виміряно ТА Іпзігитепів.).

Порошкову рентгенівську дифракцію проводили з застосуванням КІМТ-ТТК ІІ (вимірено

КІСАКИ Согрогайоп) при умовах лампи: Си, струм лампи: 300 мА, напруга на лампі: 50 кВ, ширина зразка: 0,020", швидкість сканування: 4 /хв, довжина хвилі: 1,5418 А, виміряний діапазон дифракційного кута: (26): 2,5-40 "7. 50 Що стосується зразка порошкової рентгенівської дифракції, оскільки природа його даних, простір кристалічної решітки та всі зразки є важливими в ідентифікації кристалічної ідентичності, інтервал похибки дифракційного кута (29(7)) при порошковій рентгенівській дифракції звичайно складає - 0,2 7", але дифракційний кут та дифракційна інтенсивність можуть змінюватись в залежності від направлення росту кристалу, розміру зерен та умов вимірювання, та таким чином зразки не мають бути точно інтерпретовані.

Наступні абревіатури іноді використовували у прикладах, прикладах отримання та таблицях, описаних пізніше.

Прикл. отрим. - Мо прикладу отримання., прикл. - Мо прикладу, син. - спосіб отримання (що означає, що отримання проводили тим самим способом, що і в описаних Мо прикладу або Мо бо прикладу отримання), стр. - структурна формула, дані - фізико-хімічні дані величини, ЕбБіж -

т/2 значення Е5І-М5 (що представляють (МАНІ, якщо конкретно не зазначено інше), ЕБІ- - т/7 значення ЕБ5І-М5 (що представляють |М-НІ, якщо конкретно не зазначено інше), ЯМР'1: 6 (ррт) піку в "Н ЯМР в ОМ50О-й6 при кімнатній температурі, ЯМР2: б (ррт) піку в "Н ЯМР в ОМ5О-йв при 80 "С, ЯМРЗ: 5 (рріт) піку в "Н ЯМР в ОМ5О-4в при 60 "С, |Ффог9»5: О лінія, питоме обертання при 23,5 "С, т. пл.: точка плавлення, 28: дифракційний кут піку при порошковій рентгенівській дифракції.

НСІ в структурній формулі являє собою гідрохлорид, а число перед НСІ являє собою молярне відношення. Наприклад, 2НС1 означає дигідрохлорид. Подібним чином, 5А являє собою сукцинат та 25А означає дисукцинат (включаючи сокристал, що містить сполуку та янтарну кислоту в молярному співвідношенні 1:2).

Символ дт, відмічений в Мо прикладу отримання та Мо прикладу, являє собою суміш геометричних ізомерів. Подібним чином, символ ет являє собою суміш епімерів при 4- положенні піролідинового кільця або суміш епімерів при З-положенні піролідинового кільця, а символ дт являє собою суміш діастереомерів з різними стеричними конфігураціями при а- положенні бензильної групи та 4-положенні піролідинового кільця.

З метою зручності концентрація моль/л представлена як М. Наприклад, 1 М водний розчин гідроксиду натрію означає 1 моль/л водного розчину гідроксиду натрію.

Приклад отримання 1

М-бромсукцинімід (148,9 г) та 47 95 бромоводневу кислоту (5 мл) додавали до Месм (700 мл) розчину 4-бром-1-метил-2-(трифторметил)бензолу (100 г) при кімнатній температурі в атмосфері газоподібного аргону. До суміші додавали 2,2'-азобіс(ізобутиронітрил) (3,43 г), перемішували при 70 "С протягом 10 хвилин, а потім перемішували при 100 "С всю ніч. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Суміш охолоджували на льоду, додавали насичений водний розчин тіосульфату натрію та суміш перемішували протягом 10 хвилин. Воду та ЕЮАс додавали до суміші. Органічний шар відокремлювали та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали н-гексан та осаджену тверду речовину відокремлювали фільтрацією. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. ОІРЕА (79 мл) та діетилфосфонат (54 мл) додавали до розчину ТНЕ (500 мл)

Зо залишку при охолоджені льодом. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш охолоджували на льоду та до неї додавали воду. До суміші додавали ЕЮАСс та органічний шар відокремлювали та промивали хлороводневою кислотою (1 М), водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма5О5 та концентрували при зниженому тиску. Трифенілфосфін (115 г) додавали до толуолового (700 мл) розчину залишку та суміш перемішували всю ніч при 100 "С. Осад збирали фільтрацією та промивали толуслом З отриманням І4-бром-2- (трифторметил)бензилі|(трифеніл/фосфоній броміду (198,51 г) у вигляді твердої речовини.

Приклад отримання 2

Трет-бутилат калію (27,5 г) додавали до дихлорметанового (600 мл) розчину |І4-бром-2- (трифторметил)бензил|(трифеніл)уфосфоній броміду (150 г) в атмосфері газоподібного аргону при охолоджені льодом та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин.

Суміш охолоджували на льоду та до неї додавали дихлорметановий (150 мл) розчин 1-трет- бутилового складного ефіру 2-метилового складного ефіру (25)-4-оксопіролідин-1,2- дикарбонової кислоти (50 г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 діб.

Насичений водний розчин хлориду амонію додавали до суміші та перемішували протягом 15 хвилин. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували хлороформом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над М9д5зОх4 та концентрували при зниженому тиску. ЕОАс (40 мл) та н-гексан (200 мл) додавали до залишку та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Осад відокремлювали фільтрацією та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент; н-гексан/п(ОАс) з отриманням 1-трет- бутилового складного ефіру 2-метилового складного ефіру (25)-4-(4-бром-2- (трифторметил)бензиліден|піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (суміш геометричних ізомерів) (51,74 г) у вигляді масляної речовини.

Приклад отримання З

Комплекс борану-ТНЕ (1 М ТНЕ розчин, 167 мл) додавали до ТНЕ (100 мл) розчину 1-трет- бутилового складного ефіру 2-метилового складного ефіру (25)-4-(4-бром-2- (трифторметил)бензиліден|піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (суміш геометричних ізомерів) (25,9 г) в атмосфері газоподібного аргону при охолоджені льодом. Суміш перемішували при 60 30 С протягом 30 хвилин. Суміш охолоджували з застосуванням бані з льодяною водою, до якої додавали хлорид натрію, та до неї додавали МеонН (27 мл). До суміші додавали суміш водного розчину Маон (1 М, 112 мл) та 30 95 водного розчину пероксиду водню (18 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш охолоджували на льоду та

КОДАс та додавали 14 95 водний розчин тіосульфату натрію. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Органічний шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О»х та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент; н-гексан/пБ(ОАс) з отриманням 1-трет-бутилового складного ефіру 2-метилового складного ефіру (25)-4-Ц4-бром- 2-(трифторметил)фенілі(гідрокси)метил)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (суміш діастереомерів з різними стеричними конфігураціями в са-положенні бензильної групи та 4- положенні піролідинового кільця) (20,96 г) у вигляді твердої речовини.

Приклад отримання 4 4-метилморфолін М-оксид (6,1 г) та молекулярне сито 4А (8,7 г) додавали до дихлорметанового (105 мл) розчину 1-трет-бутилового складного ефіру 2-метилового складного ефіру (25)-4-Ц4-бром-2-(трифторметил)фенілі (гідрокси)метил)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (суміш діастереомерів, що містять різні стеричні конфігурації при а-положенні бензильної групи та 4-положенні піролідинового кільця) (20,96 г) в атмосфері газоподібного азоту при охолоджені льодом, та суміш перемішували протягом 10 хвилин. Тетрапропіламонію перрутенат (1,5 г) додавали до суміші при охолоджені льодом та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. ЕОАс додавали до суміші та концентрували при зниженому тиску. Осад фільтрували з застосуванням силікагелю та промивали ЕАс.

Насичений водний розчин тіосульфату натрію додавали до фільтрату та суміш перемішували.

Органічний шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над М950454 та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент; н-гексан/г(ОАс) з отриманням 1-трет-бутилового складного ефіру 2-метилового складного ефіру (25)-4-(4-бром-2- (трифторметил)бензоїл|піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (19,6 г) у вигляді масляної речовини.

Приклад отримання 5

Хлорид водню (4 М розчин 1,4-діоксану, 395 мл) додавали до Меон (395 мл) суспензії 1- трет-бутилового складного ефіру 2-метилового складного ефіру /(25)-4-І(4-бром-2- (трифторметил)бензоїл|піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (78,9 г) при охолоджені льодом та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрували при зниженому тиску. Толуол додавали до суміші та суміш концентрували при зниженому тиску. 1-Метилциклопропанкарбонову кислоту (20 г), НАТИ (76 г) та ПІРЕА (86 мл) додавали до дихлорметанового (630 мл) розчину осаду в атмосфері газоподібного азоту при охолоджені льодом та суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Суміш охолоджували на льоду та до неї додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію. Хлороформ додавали до суміші та органічний шар відокремлювали та промивали хлороводневою кислотою (1 М), насиченим водним розчином бікарбонату натрію та сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на аміносилікагелі (елюент; н-гексан/шЕ(ОАс) та методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент; н-гексан/БІОАс) з отриманням метилового складного ефіру 4-(А-бром-2-(трифторметил)бензоїлі|-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І -проліну (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (57,65 г) у вигляді масляної речовини.

Приклад отримання 6

З застосуванням реакційної посудини, отриманої з ТеПоп (зареєстрований товарний знак), 4- трет-бутил-2,6-диметилфенілсірки трифторид (138,6 г) та комплекс фториду водню та піридину (101,5 мл) додавали до дихлорметанового (320 мл) розчину метилового складного ефіру 4-(4- бром-2-(трифторметил)бензоїл|-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І -проліну (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (64 г) в атмосфері газоподібного аргону та суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Перемішування в реакційній посудині зупиняли та суміш залишали відстоюватись при кімнатній температурі протягом 75 годин. Суміш додавали до суміші льоду та 2895 водного аміачного розчину (1400 мл).

Хлороформ додавали до суміші та суміш перемішували протягом 8 годин. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували хлороформом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, хлороводневою кислотою (1 М), насиченим водним розчином бікарбонату натрію та сольовим розчином. Органічний шар (510) сушили над Мд5О»54 та концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали н-гексан та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Нерозчинну речовину відокремлювали фільтрацією та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент; н-гексан/Е(Ас). Отриману масляну речовину змішували з н-гексаном (253 мл) та ЕІОАс (2,5 мл). Суміш нагрівали та при осадженні твердої речовини суміш залишали охолоджуватись та перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Осад збирали фільтрацією та промивали сумішшю н-гексану та ЕЮАДс (99:11) З отриманням метилового складного ефіру (42)-4-Ц4-бром-2- (трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-1-((1-метилциклопропіл)карбоніл|-І- проліну (26,6 г) у вигляді твердої речовини.

Приклад отримання 7

Водний розчин гідроксиду літію гідрату (1 М, 82 мл) додавали до суміші метилового складного ефіру (42К)-4-Ц4А-бром-2-(трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-1-((1- метилциклопропіл)карбонілі|-І - проліну (26,57 г) та ТНЕ (265 мл) при охолоджені льодом та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш охолоджували на льоду та до неї додавали хлороводневу кислоту (1 М, приблизно 85 мл). ЕІОАсС додавали до суміші та органічний шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску з отриманням (4К)-4-(Ц4- бром-2-(трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І - проліну (26,03 г) у вигляді твердої речовини.

Приклад отримання 8 1-Аміноциклопропанкарбонітрилу гідрохлорид (7,19 г), НАТИ (21,9 г) та ОІРЕА (23,5 мл) додавали до дихлорметанового (258 мл) розчину (48)-4-ЦА-бром-2- (трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І - проліну (25,80 г) при охолоджені льодом. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин.

Хлороформ та насичений водний розчин хлориду амонію додавали до суміші. Органічний шар відокремлювали та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент; н- гексан/шЕ(ОАс) з отриманням /(4К)-4-Ц4-бром-2-(трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-М-(1-

Зо ціаноциклопропіл)-1-((1-метилциклопропіл)карбоніл|-І -пролінаміду (28,68 г) у вигляді твердої речовини.

Приклад отримання 9

З застосуванням реакційної посудини, отриманої з ТеПоп (зареєстрований товарний знак), 4- трет-бутил-2,6-диметилфенілсірки трифторид (25 г) та комплекс фториду водню та піридину (18 мл) додавали до дихлорметанового (64 мл) розчину метилового складного ефіру 4-(4-бром-2- (трифторметил)бензоїл|-1-111-(трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І - проліну (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (12,9 г) в атмосфері газоподібного аргону та суміш перемішували протягом 9 годин при кімнатній температурі. Перемішування в реакційній посудині зупиняли та суміш залишали відстоюватись при кімнатній температурі протягом 14 годин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 11 годин. Перемішування в реакційній посудині зупиняли та суміш залишали відстоюватись при кімнатній температурі протягом 14 годин. Суміш додавали до суміші льоду, 28 95 водного аміачного розчину (220 мл) та хлороформу та перемішували протягом З годин. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували хлороформом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали н-гексан та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Нерозчинну речовину відокремлювали фільтрацією та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Толуол додавали до осаду та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент; н-гексан/БІОАс) з отриманням метилового складного ефіру 4-Ц4-бром-2-(трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-1-7111-(трифторметил)циклопропілікарбоніл)-

І -проліну (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (11,67 г) у вигляді масляної речовини.

Приклад отримання 10

Метиловий складний ефір /4-ЦЧА-бром-2-(трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-1-11- (трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -проліну (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (3,69 г) очищали методом колонкової хроматографії (колонка: СНІКАГ РАК ІА, елюент: н- гексан/г(ОдАс) З отриманням метилового складного ефіру (42)-4-Ц4-бром-2- (трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-1-111-(трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І - проліну (1,91 г) у вигляді масляної речовини. бо

Приклад отримання 11

Суміш 1,4-діоксанового (10 мл) метилового складного ефіру /4-1Ц4-бром-2- (трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І - проліну (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (478 мг), трифтор(4-метилпіперазин-1- іл)уметиліІборат(1-) калію (435 мг), ацетату паладію (Ії) (23 мг), КиРпоз (97 мг) та КзРОх (839 мг) та води (0,072 мл) перемішували всю ніч при 80 "С в атмосфері газоподібного аргону.

Насичений водний розчин бікарбонату натрію додавали до суміші. Хлороформ додавали до суміші та органічний шар відокремлювали. Органічний шар промивали сольовим розчином та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на аміносилікагелі (елюент; хлороформ/МеоОН) з отриманням метилового складного ефіру 4- (дифторі4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|-2-«трифторметил)феніл)метил)-1-((1- метилциклопропіл)карбоніл/|-І - проліну (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (340 мг) у вигляді масляної речовини.

Приклад отримання 12

Трифенілфосфін (9,75 г) додавали до толуолового (70 мл) розчину 4-бром-1-(бромметил)-2- хлорбензолу (10 г) при кімнатній температурі та суміш перемішували при 80 "С протягом 6 годин. Суміш охолоджували на льоду та перемішували протягом 30 хвилин. Осад збирали фільтрацією та промивали толуолом з отриманням (4-бром-2-хлорбензил)(трифеніл)фосфоній броміду (18,9 г) у вигляді твердої речовини.

Приклад отримання 13 2,4,6-Трихлорфенілформіат (1 г), ацетат паладію (ІІ) (120 мг), ХапіРпоз (300 мг) та СОІРЕА (1,5 мл) додавали до толуолового (30 мл) розчину 4-ЦА-бром-2- (трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(11- (трифторметил)циклопропіліІкарбоніл)-Ї - пролінаміду (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (2,1 г) при 100С в атмосфері газоподібного аргону та суміш перемішували протягом 1 години. Суміш охолоджували на льоду та до неї додавали хлороформ та сольовий розчин. Нерозчинну речовину відокремлювали фільтрацією за допомогою целіту та органічний шар фільтрату відокремлювали. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової

Зо хроматографії на силікагелі (елюент: н-гексан/Е(ОАс) з отриманням 2,4,б6-трихлорфенілового складного ефіру 4-14(55)-5-(1-ціаноциклопропіл)укарбамоїлі|-1-711- (трифторметил)циклопропілікарбоніл)піролідин-3-іл|!І(дифтор)метил)-3- (трифторметил)бензойної кислоти (суміш епімерів при З-положенні піролідинового кільця) (2,4 г) у вигляді твердої речовини.

Приклад отримання 14

Боргідрид натрію (103 мг) додавали до суміші 2,4,6-трихлорфенілового складного ефіру 4- ((55)-5-К1-ціаноциклопропіл)укарбамоїлі|-1-111-(трифторметил)циклопропілікарбоніл)піролідин-3- ілдифтор)метил)-3-(трифторметил)бензойної кислоти (суміш епімерів при З-положенні піролідинового кільця) (1 г) та ТНЕ (20 мл) при охолоджені льодом. Меон (2 мл) додавали до суміші при охолоджені льодом та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Воду додавали до суміші. ЕАс додавали до суміші та органічний шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О». та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент; н- гексан/г(ОдАс) З отриманням М-(1-ціаноциклопропіл)-4--дифтор|4-(гідроксиметил)-2- (трифторметил)феніл|метил)-1-111-«трифторметил)циклопропіліІкарбоніл)-І -пролінаміду (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (290 мг) у вигляді твердої речовини.

Приклад отримання 15

Суміш 1,2-диброметану (0,032 мл) та хлор(триметил)силану (0,047 мл) додавали до суспензії цинку (365 мг) в М, М-диметилацетаміді (2 мл) при кімнатній температурі в атмосфері газоподібного аргону та суміш перемішували при 50 "С протягом 15 хвилин. До суміші додавали

М,М-диметилацетамідний (2 мл) розчин трет-бутилового складного ефіру 4-йодпіперидин-1- карбонової кислоти (1,73 г) при кімнатній температурі та суміш перемішували при 50" протягом 15 хвилин. Вищезазначену суміш додавали до М,М-диметилацетамідної (5 мл) суспензії метилового складного ефіру 4-Ц4-бром-2-(трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-1-Ц1- (трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -проліну (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (1 г), комплексу 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(ІІ) дихлориду-дихлорметану (151 мг) та йодиду міді (І) (71 мг) при кімнатній температурі в атмосфері газоподібного аргону та суміш перемішували при 80 С всю ніч. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали ЕЮАс та нерозчинну речовину відокремлювали фільтрацією. Фільтрат промивали бо водою та сольовим розчином і органічний шар сушили над Мд5О4 та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: н- гексан/Е(ОАс) з отриманням трет-бутилового складного ефіру 4-(4-їдифтор(55)-5- (метоксикарбоніл)-1-11-(трифторметил)циклопропіліІкарбоніл)піролідин-3-іл|метил)-3- (трифторметил)феніл|піперидин-1-карбонової кислоти (суміш епімерів при З-положенні піролідинового кільця) (1,15 г) у вигляді масляної речовини.

Приклад отримання 16

Трифтороцтову кислоту (1,5 мл) додавали до дихлорметанового (15 мл) та Месм (7,5 мл) розчину трет-бутилового складного ефіру 4-(4-14(55)-5-К(1-ціаноциклопропіл/укарбамоїл|-1-11- (трифторметил)циклопропілікарбоніл)піролідин-3-іл|!І(дифтор)метил)-3- (трифторметил)феніл|піперидин-1-карбонової кислоти (суміш епімерів при З-положенні піролідинового кільця) (675 мг) при охолоджені льодом та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Трифтороцтову кислоту (2,25 мл) додавали до суміші при кімнатній температурі та суміш перемішували протягом 4 годин. Суміш додавали до насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Хлороформ додавали до суміші та органічний шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням М-(1-ціаноциклопропіл)-4--дифтор|4- (піперидин-4-іл)-2-(трифторметил)феніл|метил)-1-11-(трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І - пролінаміду (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (509 мг) у вигляді твердої речовини.

Приклад отримання 17

Карбонат калію (5,5 г) додавали до дихлорметанового (80 мл) розчину (4-бром-2- хлорбензил)трифенілуфосфоній броміду (18,9 г) при кімнатній температурі в атмосфері газоподібного азоту та суміш перемішували протягом 20 хвилин. До суміші додавали 1-трет- бутиловий складний ефір 2-метиловий складний ефір (25)-4-оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (6,5 г) та 18-стом/п-6 (110 мг) при кімнатній температурі та суміш перемішували при нагріванні зі зворотнім холодильником протягом З діб. Суміш охолоджували на льоду та до неї додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на

Зо силікагелі (елюент; н-гексан/г(ОАс) з отриманням 1-трет-бутилового складного ефіру 2- метилового складного ефіру (25)-4-(4-бром-2-хлорбензиліден)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (суміш геометричних ізомерів) (5,17 г) у вигляді масляної речовини.

Приклад отримання 18

Біс(2-метоксиетил)аміносірки трифторид (15 мл) додавали до метилового складного ефіру 4-(4-бром-2-хлорбензоїл)-1-Ц1-(трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І - проліну (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (2,8 г) в атмосфері газоподібного аргону та суміш перемішували при 90 "С протягом З годин. Суміш охолоджували на льоду та додавали до суміші льоду та насиченого водного розчину бікарбонату натрію. ЕІЮАсС додавали до суміші та органічний шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент; н-гексан/ЕїТОАс) з отриманням метилового складного ефіру 4-(4-бром-2-хлорфеніл)(дифтор)метилі-1-11- (трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -проліну (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (2,37 г) у вигляді масляної речовини.

Приклад отримання 19

Гідроксид літію гідрат (20 мг) додавали до Меон (0,7 мл) та ТНЕ (0,7 мл) розчину трет- бутилового ефіру 4-(4-дифтор|(55)-5-(метоксикарбоніл)-1-111- (трифторметил)циклопропілікарбоніл)піролідин-3-ілметил)-3-фторфеніл)піперидин-1- карбонової кислоти (суміш епімерів при З-положенні піролідинового кільця) (105 мг) при кімнатній температурі та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.

Суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням / (25)-4-К4-(1-(трет- бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|--фгорфенілКдифтор)метилі-1-11- (трифторметил)циклопропілікарбоніл)піролідин-2-карбоксилату літію (суміш епімерів при 4- положенні піролідинового кільця) (102 мг) у вигляді твердої речовини.

Приклад 1

Трифтор((4-метилпіперазин-1-ілуметилІборат (1-) калію (4,1 г), ХРіпо5 (892 мг), карбонат цезію (12 г) та ацетат паладію (ІЇ) (214 мг) додавали до 1,4-діоксанового (50 мл) та водного (10 мл) розчину (4К)-4-Ц4-бром-2-(трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-

ІЇ-метилциклопропіл)карбоніл|-Ї -пролінаміду (5 г) при кімнатній температурі в атмосфері бо газоподібного аргону та суміш перемішували протягом З годин при нагріванні зі зворотнім холодильником. Суміш охолоджували до кімнатної температури та до неї додавали воду.

Нерозчинну речовину відокремлювали фільтрацією за допомогою целіту та промивали хлороформом. Воду та хлороформ додавали до фільтрату. Органічний шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О.4 та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент; н- гексан/Е(ОАс та хлороформ/Меон) з отриманням (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі4-|(4- метилпіперазин-1-іл)уметил|-2-(трифторметил)феніл)метил)-1-((1-метилциклопропіл)карбоніл| І - пролінаміду (4,7 г) у вигляді твердої речовини.

Приклад 2

Хлороводень (4 М 1,4-діоксановий розчин, 1,39 мл) додавали до ЕТОАс (7 мл) та етанольного (7 мл) розчину (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі(4-((4-метилпіперазин-1- ілуметил|-2-(трифторметил)феніл)метил)-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І - пролінаміду (1,43 г) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш концентрували при зниженому тиску. Етанол додавали до залишку та суміш концентрували при зниженому тиску. ЕТОАс додавали до залишку та суміш перемішували приблизно 1 годину. Суміш концентрували при зниженому тиску. Етанол (10 мл) додавали до осаду та нагрівали при 9570 з отриманням розчину. Суміш перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Осад збирали фільтрацією та промивали етанолом з отриманням (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифтор/4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил|-2-(трифторметил)феніл)метил)-1-((1-метилциклопропіл)карбоніл| І - пролінаміду дигідрохлориду (516 мг) у вигляді твердої речовини.

Приклад 4

Суміш (4К)-4-Ц4-бром-2-(трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-1- (трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -пролінаміду (627,4 мг), трифтор(4-метилпіперазин- 1- іл)уметиліборату (1-) калію (705 мг), ацетату паладію (ІІ) (25 мг), КиРпоз (105 мг), КзРоОх (905 мг"), 1,4-діоксану (13 мл) та води (1,3 мл) перемішували при 80 "С протягом б годин в атмосфері газоподібного аргону. Насичений водний розчин бікарбонату натрію та хлороформ додавали до суміші. Органічний шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О» та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на аміносилікагелі (елюент; хлороформ/МеОН) з отриманням (4К)-М-(1-

Зо ціаноциклопропіл)-4-(дифторі(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил|-2-«-«трифторметил)феніл)метил)- 1--1-«(трифторметил)циклопропіліІкарбоніл)-І -пролінаміду (491,4 мг) у вигляді масляної речовини.

Приклад 7

Хлороводневу кислоту (6 М, 0,678 мл) додавали до етанольного (б мл) розчину трет- бутилового складного ефіру 4-4-(Ц(ЗВ, 55)-5-К1-ціаноциклопропіл)/карбамоїлі|-1-((1- метилциклопропіл)карбоніл|піролідин-3-ілудифтор)метилі|-3-«трифторметил)бензил/)піперазин- 1-карбонової кислоти (339 мг) та перемішували при 50С протягом 1 години. Суміш перемішували при 60 "С протягом 5 годин. Суміш охолоджували на льоду та до неї додавали водний розчин Маон (1 М, 5 мл). Хлороформ додавали до суміші та органічний шар відокремлювали та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на аміносилікагелі (елюент; хлороформ/МеоОнН). Хлороводень (4 М 1,4- діоксановий розчин, 0,285 мл) додавали до розчину 1,4-діоксану (3 мл) та етанолу (5 мл) отриманої масляної речовини та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Суміш концентрували при зниженому тиску. ЕТОАс додавали до залишку та осад збирали фільтрацією та промивали ЕфОАс з отриманням (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4- їдифтор(|4-(піперазин-1-ілметил)-2-«трифторметил)феніл|метил)-1-К1- метилциклопропіл)карбоніл)|-І -пролінаміду дигідрохлориду (190 мг) у вигляді твердої речовини.

Приклад 8

Суміш 4-(дифтор(4-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|-2-(трифторметил)феніл)метил)-1-К1- метилциклопропіл)карбоніл|-І - проліну (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (415 мг), 1-аміноциклопропанкарбонітрилу гідрохлориду (117 мг), НАТИи (375 мг), ОІРЕА (0,338 мл) та ОМЕ (8 мл) перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Воду додавали до суміші та суміш екстрагували хлороформом. Органічний шар концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на аміносилікагелі (елюент; хлороформ/меон).

Отриману масляну речовину очищали методом високоефективної рідинної хроматографії зі зворотною фазою (елюент; 0,1 965 водний розчин мурашиної кислоти/МесМ). Хлороводень (4 М 1,4-діоксановий розчин, 0,115 мл) додавали до дихлорметанового (1 мл) розчину отриманого залишку та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі4-|(4- бо метилпіперазин-1-іл)уметил|-2-(трифторметил)феніл)метил)-1-((1-метилциклопропіл)карбоніл| І -

пролінаміду дигідрохлориду (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (62 мг) у вигляді твердої речовини.

Приклад 9

Трифтороцтову кислоту (0,11 мл) додавали до дихлорметанового (0,42 мл) та месм (0,11 мл) розчину трет-бутилового складного ефіру 4-І4-(ЗА, 55)-5-К1-ціаноциклопропіл)карбамоїл|- 1--П1-«трифторметил)циклопропіліІкарбоніл)піролідин-3-іл|Ідифтор)метил)-3- (трифторметил)бензилі|піперазин-1-карбонової кислоти (35 мг) при охолоджені льодом та суміш перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Суміш концентрували при зниженому тиску.

Осад очищали методом колонкової хроматографії на аміносилікагелі (елюент; хлороформ/Меон). Хлороводень (4 М 1,4-діоксановий розчин, 0,015 мл) додавали до 1,4- діоксанового (0,35 мл) розчину отриманого залишку та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Суміш концентрували при зниженому тиску та до осаду додавали диіїзопропіловий ефір. Осад збирали фільтрацією з отриманням (4К)-М-(1- ціаноциклопропіл)-4--дифтор|4-(піперазин-1-ілметил)-2-(трифторметил)феніл|метил)-1-711- (трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -пролінаміду дигідрохлориду (22 мг) у вигляді твердої речовини.

Приклад 10

Метансульфохлорид (0,011 мл) та ТЕА (0,039 мл) додавали до дихлорметанового (2 мл) розчину /М-(1-ціаноциклопропіл)-4--дифтор|4-(гідроксиметил)-2-(трифторметил)феніл|метил)-1- (1-«трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -пролінаміду (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (50 мг) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш концентрували при зниженому тиску. ОМЕ (2 мл), 1-етилпіперазин (0,024 мл) та карбонат калію (86 мг) додавали до залишку та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Воду та ЕІОАс додавали до суміші та органічний шар відокремлювали та промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на аміносилікагелі (елюент: н-гексан/хлороформ та хлороформ/Меон) з отриманням М-(1-ціаноциклопропіл)-4-((4-(4-етилпіперазин-1-іл)метил|-2- (трифторметил)фенілуУудифтор)метил|-1-111-(трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -пролінаміду

Зо (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (52 мг) у вигляді твердої речовини.

Приклад 12

Хлороводень (4 М ЕІОАсС розчин, 0,455 мл) додавали до ЕОАсС (12 мл) та етанолового (1,2 мл) розчину (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі(4-(4-метилпіперазин-1-ілуметил/-2- (трифторметил)феніл)метил-1-11-(трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -пролінаміду (565,9 мг) та суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч. Осад збирали фільтрацією та промивали ЕАс з отриманням (4К)-ІМ-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі(4-(4-метилпіперазин-1- ілуметил|-2-(трифторметил)феніл)метил)-1-111-(трифторметил)циклопропіліІкарбоніл)-1 - пролінаміду дигідрохлориду (508 мг) у вигляді твердої речовини.

Приклад 15

Оцтову кислоту (0,010 мл) та тріацетоксиборогідрид натрію (50 мг) додавали до дихлоретанового (1 мл) розчину М-(1-ціаноциклопропіл)-4--дифтор|2-фтор-4-(піперидин-4- іл/уфеніл|метил)-1-111-«трифторметил)циклопропіліІкарбоніл)-І -пролінаміду (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (32 мг) в атмосфері газоподібного аргону при охолоджені льодом та суміш перемішували декілька хвилин. Ацетальдегід (0,030 мл) додавали до суміші при охолоджені льодом та суміш перемішували протягом 30 хвилин. Насичений водний розчин бікарбонату натрію додавали до суміші при охолоджені льодом та органічний шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на аміносилікагелі (елюент; н-гексан/піОАс) з отриманням /- М-(1- ціаноциклопропіл)-4-14-(1-етилпіперидин-4-іл)-2-фторфеніл|(дифтор)метил)-1-11- (трифторметил)циклопропіліІкарбоніл)-Ї - пролінаміду (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (27 мг) у вигляді твердої речовини.

Приклад 17

Оцтову кислоту (0,019 мл) та ацетальдегід (0,045 мл) додавали до дихлоретанового (1,9 мл) розчину М-(1-ціаноциклопропіл)-4--дифтор(|4-(піперидин-4-іл)-2-«(трифторметил)феніл|метил)-1- (1-«трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -пролінаміду (суміш епімерів при 4-положенні піролідинового кільця) (95 мг) при кімнатній температурі та суміш перемішували протягом 5 хвилин. Тріацетоксиборгідрид натрію (136 мг) додавали до суміші при кімнатній температурі та суміш перемішували протягом 2 годин. Воду та хлороформ додавали до суміші та органічний бо шар відокремлювали та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О» та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент; хлороформ/Меон). Хлороводень (4 М 1,4-діоксановий розчин, 0,025 мл) додавали до дихлорметанового (2 мл) розчину отриманої масляної речовини та суміш перемішували протягом 30 хвилин. Суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням М- (1-ціаноциклопропіл)-4-((4-(1-етилпіперидин-4-іл)-2-(трифторметил)феніл|(дифтор)метил)-1-(11- (трифторметил)циклопропіліІкарбоніл)-І - пролінаміду гідрохлориду (суміш епімерів при 4- положенні піролідинового кільця) (60,6 мг) у вигляді твердої речовини.

Приклад 18

Бурштинову кислоту (104 мг) додавали до 2-пропанолового (2,5 мл) розчину (4К)-М-(1- ціаноциклопропіл)-4-(дифторі(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил|-2-«-«трифторметил)феніл)метил)- 1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І -пролінаміду (250 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 60 "С протягом 5 хвилин, а потім перемішували при кімнатній температурі всю ніч. 2-Пропанол (2,5 мл) додавали до суміші та перемішували протягом 10 хвилин. Осад збирали фільтрацією та промивали невеликою кількістю 2-пропанолу з отриманням кристалу (281 мг), що містить 1:2 (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі(4-(4-метилпіперазин-1- ілуметил|-2-(трифторметил)феніл)метил)-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І -пролінамід та бурштинову кислоту (що називається в даній заявці у деяких випадках "дисукцинат").

Сполуки прикладів отримання та прикладів, що показані в наступних таблицях, отримували таким самим способом, що і в описаних вище прикладах отримання або прикладах.

Таблиця З нини Структура

ВГ.

Ра

Прикл. отрим. 1 5/3

Вг ф

Ме

Ме». /Ме оо, ,;

Прикл. отрим. 2 м

Ддт о-Ме

Вг

СЕ,

Ме

Ме. (Ме 0.0 ж о

Прикл. отрим. З М як М /ат олив

Вг он

СЕ,

Таблиця З 17111111 Струєурда.7/777/7/7/7/:/:///С:/ 33: КЛН8Г

Ме

Ме. /Ме оо; то

Прикл. отрим. 3-1 М їй /дт ни о-Ме

Вг он (0

Таблиця 4 17111111 Струєурда.7/777/7/7/7/:/:///СС/С/:/3/: ЛЯ: У

Ме

Ме.уМе оо) що

Прикл. отрим.3-2 М їі /йт ни о-Ме

Вг он

Е

Ме

Ме.| Ме 0.0 го

Прикл. отрим.4 М кій /ет т о7Ме

Вг (в;

СЕЗ

Ме

Ме. Ме осо)

Прикл. отрим.4-1 Т о . . М кі /ет Є" о-Ме

Вг (в)

СІ

Таблиця 4 11711111 Струєтурда.7/////7/7/7/:///////:-:-:- З

Ме

Ме. (Ме

Мн

Прикл. отрим.4-2 М Її /ет и М у-ме

Ве (в)

Е

Таблиця 5 11711111 Струєтубда.///////7/7/:К////:Н)/: е (в); мо

Прикл. отрим. 5 е о7Ме /'ет в (в;

СЕ,

СЕз ж мо

Прикл. отрим. 5-1 са /ет о-Ме в (в;

Е

Ез (в);

МК

Прикл. отрим. 5-2 лм /ет о-Ме

Ве (в;

СІ

Ез (в); м

Прикл. отрим. 5-3 осо -Ме /'ет в (в;

СЕ,

Таблиця 6 11711111 Струєтура.їд/////7/7/:////////-/( С

Ме ми о

Мой,

Прикл. отрим. 6 о-Ме

Вг Е

Е

СЕ.

Ме х-йо мо

Прикл. отрим. 7 он

Вг

ЕЕ

СЕ,

Ез (в) (в);

М шк

Прикл. отрим. 7-1 он /'ет

Ве Е

Е

СЕ,

Ез ) о

Ме, ік. отрим. 7-2 У Он вт Ме

Ме-3-0 їв

Ме

СЕ,

Таблиця 7 11711111 Струєтурда.їд////7//////:///: /Зоио п

СЕЗ м

Й о

Прикл. отрим. 7-3 як /ет Ме У он ме-3)-й Е Е

Ме СІ

Таблиця 7 17111111 Струєурда.7/777/7/7/7/:/:///С:/3/:/ /«З/;/-АОЦ е (в) мо

Прикл. отрим. 7-4 (Фін /'ет

М Е

Е

Ме

СЕ, ки? (в)

М,

Прикл. отрим. 7-5 он

Ве

Е Е

СЕ.

Ме хи де

М

Прикл. отрим. 8 хх

В Н БУ

Е Е

СЕ,

Таблиця 8 ме 17177711 Струєтурда.7777/7/7/:/:Х//:)//7/:УУГО

СЕ, м лу

Прикл. отрим. 8-1 о п" ко /'ет

М У- Н М

Ме (в) Е Е

Ме СІ

Ез о о

Пп - М кл - рикл. отрим. 8-2 о М /'ет

М У- Н м

М

Ме в) Е Е

Ме Е

Таблиця 8 ме 17177711 Струстурда.:777/7/7/:/:К//:/:/ Л.С:

Ез в) (в)

М,

Прикл. отрим. 8-3 шт /ет Н Бе

Ве

Е Е

СЕ,

Таблиця 9 17111111 Струєурда.7///7/7/7/:/Х/://////-/:/СССЗ(О

Ез (в;

М ок

Прикл. отрим. 8-4 7 /ет М У те

М

Ме (в, Е Е

Ме

СЕЗ

Ез о (в);

Мо,

Прикл. отрим. 8-5 М х

В НО

Е Е

СЕ,

Ез

Ф) о

М

Прикл. отрим. 9 о /'ет

Вг

Е

Е

СЕ,

Ме га с

Прикл. отрим. 9-1 Я о-Ме /'ет

Вг Е

Е

СЕ.

Таблиця 10 17111111 Струєурда.7/777/7/7/:/х/: З

Ра (в) о

М с АМе

Прикл. отрим. 10 в,

Вг Е

Е

СЕЗ

Ме ме

М Ж Ме

Прикл. отрим. 11 о /'ет

М

(г Е

Е у СЕ,

Ме

Ез о

М сх

Н БУ

Прикл. отрим. 11-1 С Е Е о СЕ, о ме,

Ме Ме

Таблиця 11 17111111 Струєурда.7/777/7/7/7/:/:/ 3: /:: (

Ме м

М

Ж

Прикл. отрим. 11-2 С Е Е

СЕ. о в) ме-7

Ме Ме

Зо

Таблиця 11 нн Структура с З

Прикл. отрим. 12 С ВГ.

Ве

Прикл. отрим. 12-1 че / Вг.

Вг

Таблиця 12 нн Структура

Ез о о

СІ М м Ї

Прикл. отрим. 13 Ом /'ет СІ о Н Х со й

БЕ

СЕЗ

Ез в) о

МД

Прикл. отрим. 14 М /ет но Н М

Е М

Е

СЕ, -єЮВк що

Ме " ї 9

Прикл. отрим. 15 х си и / ме- о : їх й сеМме ет В А ту Кн -

Ме и ден їй ше ще: я ре

СЕ

Таблиця 13 11711111 Струєтурда.їд////////:/(/ |; С

СЕ. м рикл. отрим. 15-1 о о-Ме /'ет

Ме у- ме-)-0 Е Е

Ме Е

Ез в) (в)

Прикл. отрим. 15-2 М - -Ме /ет М У о

М мес Е Е

Ме СІ

Ез о о й М.Й рикл. отрим. 16 /ет ,

Н Х

Е

Е

СЕ,

СЕ. ме

Прикл. отрим. 16-1 М ДК - /ет М

Н М

Н Мх

Е

Е

Е

Таблиця 14 11711111 Струєтубда.7/////7/7/7/7/:К///:/З Ж

СЕ м о п | Мой х рикл. отрим. 16-2 /ет М

Н М

Е

Е

СІ

Таблиця 14 11711111 Струєтубда./////7/7/:К////-/-(У ЦО

Ме

Ме Ме

Ох 0 п ве рикл. отрим. 17 М (

Ідт ни о-Ме

Ве

СІ

Ме 05,0 те

Прикл. отрим. 17-1 М й

Ддт ни о-е

Вг

Е

Ез в) (в)

Прикл. отрим. 18 М со М /'ет в цу; (Фі

Таблиця 15 11711111 Струєтурда.ї7//////7/:///////--:-з

Ез (б) о

Прикл. отрим. 18-1 М к /ет о-Ме

Вг п

Е

Таблиця 15 ме 77771111 Струєтура.//77/7/7/7/7/:/:(: ////:// од

СЕ, м (Ф) й м рикл. отрим. 19 /ет (Ф. в)

Ме у- ме-)--о ой Ії

Ме Е

Таблиця 16 пи "з ПО ЗТ: ЛЯ ПОП ЕТ ТО

ЕБІ«: 486

ЯМРІ: 0.48-0.59 (2Н, т), 0.71-0.87 (2Н, т), 1.25 (ЗН, 8), 1.87-1.97 (ІН, т), 2.24-2.35 (1Н, т), 3.27-3.34 (1Н,

Прикл. отрим. 6 Прикл. отрим. 6 щі 3.58 (зн, 5), 385-395 (2Н, гу 138-447 (1Н, що 7.16 (1Н, а, У-8.5Г), 8.06-8.10 (1Н, т), 8.11-8.13

ІН, т

Таблиця 17 пи и В ЗТ: ЛЯ ПОН ЕТ ТО

Таблиця 17 ши зи п с ТТ Я ПО х СТ ОО

Прикл. отрим. 13 Прикл. отрим. 13 ЕБІ: 734

Прикл. отрим. 14 Прикл. отрим. 14 ЕБІ-: 540

Прикл. отрим. 15 Прикл. отрим. 15 Е5І-: 665 М--Ма/|-

Прикл. отрим. 15-1 Прикл. отрим. 15 ЕБІ-: 615 М.--Ма/|-

Прикл. отрим. 15-2 Прикл. отрим. 15 ЕБІ-: 631, 633 (М--Ма1|-

Прикл. отрим. 16 Прикл. отрим. 16 ЕЗІ-: 593

Прикл. отрим. 16-1 Прикл. отрим. 16 ЕЗІ-: 543

Прикл. отрим. 16-2 Прикл. отрим. 16 ЕБІ-: 559

Прикл. отрим. 17 Прикл. отрим. 17 ЕБІ-: 452, 454 |М.-МаЇ-

Прикл. отрим. 17-1 Прикл. отрим. 17 ЕБІ-: 438 М.--Ма/|-

Прикл. отрим. 18 Прикл. отрим. 18 Е5І-:504, 506

Прикл. отрим. 18-1 Прикл. отрим. 18 Е5І-:490

Прикл. отрим. 19 Прикл. отрим. 19 ЕбІж: 579

Таблиця 18 нини Структура е (Ф)

М

Прикл. 1 Н Бе

М о, г л СЕЗ

Ме

Ме учи гне

М м АХ

М

Прикл. 2 Н БУ

М ла у Се.

Ме

СЕ.

Укл 6)

Мо

Прикл. З М /ет Н Х

М пл у; СЕ,

Ме

Таблиця 18 ме 77771111 Струстурда.//7/7/7/7/7/:/х/:(К«43и С:

Ез о

М

Прикл. 4 ОК Н Зм

М Е г Р т СЕ / З

Ме

Таблиця 19 ме 77771111 Струстура.//77/7/7/7/:х/:( «3: ЗО

Ез в, (6,

М якій

Прикл. 5 ДО рикл. Н о

М Е

Е

ЕЙ

Ме ми

МД К.

М

Прикл. 6 Н БУЄ с Кт

М СЕ. /

Е е

Ф) гне

М Ж К.

М

Прикл. 7 З рикл НК НО

М Е

Е

Н

Таблиця 19 11711111 Струєтубда.7//////7/7/:К////--:-: й е (в) гне М Ж х

М

Прикл. 8 х /ет я н БУЄ

Ф, і

СЕ л З

Ме

Таблиця 20 11711111 Струєтубда.7//////7/7/://///////-6я

Ез о о

Неї Мо Кк

Прикл. 9 її Б

М о, в

М СЕ,

Н

СЕ

ЕЇ "о у о

М

Прикл. 10 (У с /ет Н ХХ

Е М

Е

СЕ.

М СЕз е

Ї м п 11 В; й 4 рикл. и /ет Ме те

Ме Е М

Е

СЕз

Таблиця 20 11711111 Струєтубда.7/////7/7/:К//--:-:Б

Ез (в); 2НОЇ М щі

М хх

Прикл. 12 НО

М о, в / СЕ,

Ме

Таблиця 21 11711111 Струєтубда.7//////7/7/://////-:

Ез (в) (в) гне Мо з

Прикл. 13 Н о

М

Е

Е

Й

Ме м о

Неї М як ка

М

Прикл. 14 ОК Н Бе

М Е

Е

ЕЙ

Ез (в);

Прикл. 15 М ск /ет М

Е- Х

Е

Е

Е

Ез (в) (в)

Прикл. 16 М кі /ет й

Е-- М

Е М

Е

Сї

Таблиця 22 ме 771 | Структура

Ра

Неї о (в)

М с

Прикл. 17 М /'ет

Е- ж

Е М

Е

Сеь

Ме чи 25А М Ж Х

М

Прикл. 18 Н Бе

М о, Кт

М Се,

Ме"

Таблиця 23 ме | Си! 77777771 Дані//7/7/7/7/://: ССЗ

ЕБІ-: 569

Е5І-:568

ЯМР2: 0.46-0.54 (2Н, т), 0.75-0.81 (1Н, т), 0.82-0.89 (1Н, т), 1.05-1.14 (2Н, т), 1.23 (ЗН, 5), 1.37-1.44 (2Н, т), 1.81-1.90 (ІН,

Прикл. 2 Прикл. 2 т), 2.17-2.32 (1Н, т), 2.75 (ЗН, 5), 2.71-3.45 (9Н, т), 3.60-4.17 (АН, т), 4.42-4.55 (1Н, т), 7.76 (1Н, 4, 9-8.0 Гц), 7.86 (1Н, а, 9-8.0 Гц), 7.98 (1Н, 5), 8.76 (1Н, бгв) (одог35 - -21.2 (с-1, МЕОН

ЕІ: 623

ЕБІ-: б22

ЕБІ-: 636

ЕБІ-: 582

ЕБІчн: 554

ЕБІ-: 568

ЕБІ-: 608

Прикл. 10 Прикл. 10 ЕБІ-:636

Прикл. 11 Прикл. 10 ЕБІ-: 650

Е5Ік: 622

ЯМР2: 1.02-1.19 (ЗН, т), 1.19-1.33 (ЗН, т), 1.34-1.48 (2Н, т),

Прикл. 12 Прикл. 12 1.81-1.94 (1Н, т), 2.18-2.33 (1Н, т), 2.54-3.64 (9Н, т), 2.75 (ЗН, 5), 3.72-3.98 (4Н, т), 4.40-4.64 (ІН, т), 7.76 (1Н, а, У-8.4Гц), 7.84 (1Н, й, 9-8.А4Гц), 7.96 (1Н, 5), 8.83 (1Н, бг5)

Е5Ік: 636

ЯМР2: 1.02-1.20 (ЗН, т), 1.21-1.31 (6Н, т), 1.38-1.45 (2Н, т), 1.83-1.93 (1Н, т), 2.20-2.32 (1Н, т), 2.76-3.24 (6Н, т), 3.10 (2Н,

Прикл. 13 Прикл. 12 4, 4-7.6Гц), 3.30-3.53 (ЗН, т), 3.61-4.32 (2Н, т), 3.96 (2Н, 5), 444-460 (1Н, т), 7.77 (1Н, й, У-8.0Гц), 7.88 (1Н, а, 9-8.АГЦ), 7.99 (1Н, 5), 8.85 (1Н, рів

Таблиця 24 ши з с ТТН ОО х СТ ОО

Е5Ік: 582

ЯМР2: 0.46-0.54 (2Н, т), 0.73-0.81 (1Н, т), 0.82-0.91 (1Н, т), 1.04-1.14 (2Н, т), 1.20-1.30 (6Н, т), 1.37-1.45 (2Н, т), 1.81-1.91

Прикл. 14 Прикл. 12 (1Н, т), 2.19-2.32 (1Н, т), 2.84-3.60 (9Н, т), 3.11 (2Н, ад,

У-7.2Гу), 3.64-3.90 (2Н, т), 4.06 (2Н, 5), 4.14-4.82 (1Н, т), 7.78 1Нн, а, У-8.0Гц), 7.93 (1Н, а, 9У-7.6Гц), 8.05 (1Н, 5), 8.78 (1Н, Бі5

ЕБІн: 571

ЕВі-: 587, 589

ЕБІ-: 619

Е5І«к: 568

ЯМРЗ: 0.45-0.55 (2Н, т), 0.74-0.81 (1Н, т), 0.81-0.89 (1Н, т), 1.02-1.11 (2Н, т), 1.22 (ЗН, 5), 1.37-1.47 (2Н, т), 1.78-1.88 (ІН, т), 2.17-2.30 (4Н, т), 2.37-2.45 (16Н, т), 2.75-3.47 (ІН, т), 3.62

Прикл. 18 Прикл. 18 (2Н, в), 3.65-3.89 (2Н, т), 4.30-4.56 (1Н, т), 7.68-7.77 (2Н, т), 7.84 (1Н, 5), 8.73 (ІН, б) т. пл.: 134.376 298: 2.7, 5.3, 9.8, 10.4, 13.5, 14.0, 15.1, 16.6, 17.4, 24.47

Промислова застосовність

Фенілдифторметилзаміщена сполука пролінаміду за даним винаходом надає дію, яка інгібує, на катепсин З та очікується в якості засобу для профілактики та/або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 5 Е та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини.

Claims (27)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) або її сіль: 1 ВЕ си? б що р ій М х . Шудх Н хх ко у ей мож в? (О де В' являє собою нижчий алкіл або галогеновий нижчий алкіл, Вг2 являє собою галоген або галогеновий нижчий алкіл, Ї являє собою зв'язок або -СНе-, А являє собою СН або М, ВЗ являє собою Н або нижчий алкіл, В" та Р: однакові або відрізняються один від одного та являють собою Н або нижчий алкіл, В та КК" однакові або відрізняються один від одного та являють собою Н, нижчий алкіл або галоген.

2. Сполука або її сіль за п. 1, де І являє собою -СНе-.

3. Сполука або її сіль за п. 2, де В являє собою галогеновий нижчий алкіл, А являє собою М, КЗ являє собою нижчий алкіл, В" являє собою Н, Е:З являє собою Н, ЕР? являє собою Н та В" являє собою Н.

4. Сполука або її сіль за п. 1,

де формула (І) являє собою формулу (Іа): в' и мк 6 щ- ї хх . і ка ЧИ Е М КО у 7 аг У Па) Кк !

5. Сполука або її сіль за пп. 1, де формула (І) являє собою формулу (ІБ): в! и? мой в Ге но М І й Х ' Ки-А Е КО 72 З в) К чо

5 .

6. Сполука або її сіль за п. 3, де формула (І) являє собою формулу (ІБ).

7. Сполука або її сіль за п. 1, що вибрана з групи, яка складається з: (48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі4-(4-метилпіперазин-1-іл)метилі|-2- (трифторметил)феніл)метил)-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|-І - пролінаміду, (48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі4-(4-метилпіперазин-1-іл)метилі|-2- (трифторметил)феніл)метил)-1-(11-(трифторметил)циклопропіліІкарбоніл)-І -пролінаміду, (48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(4-етилпіперазин-1-ілуметил|-2- (трифторметил)фенілуУудифтор)метил|-1-11-(трифторметил)циклопропілікарбоніл/- І - пролінаміду, (48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(4-етилпіперазин-1-ілуметил|-2- (трифторметил)фенілуУудифтор)метилі|-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл)-І - пролінаміду та їх солей.

8. Сполука або її сіль за п. 7, що являє собою (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі(4-|(4- метилпіперазин-1-іл)уметил|-2-(трифторметил)феніл)метил)-1-((1-метилциклопропіл)карбоніл| І - пролінамід або його сіль.

9. Сполука або її сіль за п. 7, що являє собою (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі4-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил|-2-(трифторметил)фенілу)метил)-1-4Ц1- (трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -пролінамід або його сіль.

10. Сполука або її сіль за п. 7, що являє собою (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(4- етилпіперазин-1-іл)уметил|-2-«трифторметил)фенілУудифтор)метилі|-1-(11- (трифторметил)циклопропілікарбоніл)-І -пролінамід або його сіль.

11. Сполука або її сіль за п. 7, що являє собою (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(4- етилпіперазин-1-іл)уметил|-2-«трифторметил)фенілУудифтор)метил|д|-1-(1- Зо метилциклопропіл)карбоніл)|-І -пролінамід або його сіль.

12. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або її сіль за будь-яким з пп. 1-11 та одну або декілька допоміжних речовин.

13. Фармацевтична композиція за п. 12, що являє собою інгібітор катепсину 5.

14. Фармацевтична композиція за п. 12, що призначена для профілактики або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе системний червоний вовчак (ЗІ Е) та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини.

15. Застосування сполуки або її солі за будь-яким з пп. 1-11 для виготовлення фармацевтичної композиції для профілактики або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 5І Е та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини.

16. Застосування сполуки або її солі за будь-яким з пп. 1-11 для профілактики або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 5ІЕ та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини.

17. Спосіб профілактики або лікування аутоїмунного захворювання, що включає в себе 5ІЕ та вовчаковий нефрит, алергії або відторгнення трансплантата органа, кісткового мозку або тканини, причому спосіб включає в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки або її солі за будь-яким з пп. 1-11.

18. Сполука або її сіль за п. 8, що являє собою (4ЕК)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифторі4-(4- метилпіперазин-1-іл)уметил|-2-(трифторметил)феніл)метил)-1-((1-метилциклопропіл)карбоніл| І - пролінаміду дисукцинат.

19. Сполука або її сіль за п. 18, яка є кристалом (4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(дифтор/4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметилу|-2-(трифторметил)феніл)метил)-1-(1-метилциклопропіл)карбоніл|- І -пролінаміду дисукцинату.

20. Сполука або її сіль за п. 19, яка є кристалом, що має піки при 26(2)-2,7, 5,3, 9,8, 10,4, 13,5, 14,0, 15,1, 16,6, 17,4 та 24,4, визначені порошковою рентгенівською дифракцією із використанням Си як лампи.

21. Сполука або її сіль за п. 20, яка є кристалом, що має температуру початку ендотермічного піку при аналізі ОС 134,3 70.

22. Фармацевтична композиція за п. 12, в якій сполукою або її сіллю є сполука або її сіль за п. 7.

23. Фармацевтична композиція за п. 13, в якій сполукою або її сіллю є сполука або її сіль за п. 7.

24. Фармацевтична композиція за п. 14, в якій сполукою або її сіллю є сполука або її сіль за п. 7.

25. Застосування за п. 15, в якому сполукою або її сіллю є сполука або її сіль за п. 7.

26. Застосування за п. 16, в якому сполукою або її сіллю є сполука або її сіль за п. 7.

27. Спосіб за п. 17, в якому сполукою або її сіллю є сполука або її сіль за п. 7. Зо