TW202348227A - 取代的噠嗪-3-甲醯胺化合物作為tyk2抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了通式(I)的噠嗪-3-甲醯胺化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體。本發明還提供了包含所述化合物的藥物組合物，其製備方法及其在治療或預防TYK2激酶介導的疾病中的用途。

Description

取代的噠嗪-3-甲醯胺化合物作為TYK2抑制劑
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及取代的噠嗪-3-甲醯胺化合物、包含其的組合物、其製備方法及其作為TYK2抑制劑的用途。
Janus激酶家族(JAK)是胞內非受體酪氨酸激酶，介導各種細胞因數的信號傳導和啟動。JAK功能獲得性表達或突變與諸多自體免疫疾病、炎症和癌症相關。該家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在於人體各種組織和細胞中，JAK3主要存在於骨髓細胞、胸腺細胞、NK細胞及活化的B細胞、T細胞中。
JAK介導的信號通路包括3個關鍵部分：細胞表面的細胞因數受體、JAK和下游蛋白。細胞因數如多種干擾素（IFN）和白介素（IL）與細胞表面的細胞因數受體結合，使與受體胞內結構域結合的JAK靠近。然後，JAK的酪氨酸殘基被磷酸化，增加了激酶域的活性。接著，啟動的JAK磷酸化受體的酪氨酸殘基，為具有SH2域的蛋白創造了結合位點。STAT（信號轉導和轉錄啟動因數）通過其SH2域與受體上的磷酸化酪氨酸結合，被JAK磷酸化，產生磷酸化的STAT二聚體，然後二聚體轉位到細胞核誘導靶基因的轉錄。此外，其他具有SH2域的蛋白質也可以與啟動的JAK結合，從而與其他信號通路交聯，如PI3K/AKT、MAPK/ERK等。
TYK2是一種介導免疫信號的非受體酪氨酸激酶，主要調控IL-23、IL-12和I型干擾素（IFNα）驅動的信號通路，通過抑制TYK2介導的信號轉導用作IL-12、IL-23 和/或IFNa調節劑。TYK2在傳遞炎症和免疫應答信號方面具有重要的作用，參與多種免疫相關疾病的的病理生理過程，如銀屑病（PS）、類風濕性關節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、炎性腸病（IBD）等。TYK2不介導其他激酶（如IL-6、造血生長因數、IL-2）驅動的細胞因數應答，因此TYK2抑制劑通過不作用於其他亞型，可以避開現有上市JAK抑制劑的不良反應。
通常的小分子JAK抑制劑為活性位元點導向的抑制劑，其結合於JAK蛋白的催化結構域(JH1)的腺苷三磷酸（ATP）位點。由於JAK家族激酶ATP位點的高度同源性和人激酶組ATP結合區的相似性，因此普遍存在選擇性不高的問題。
經研究，JAK家族中具有明顯催化活性的假激酶結構域（JH2），其可以為發現TYK2選擇性抑制劑提供一個理想的變構位點。化合物BMS-986165是目前已知的一種可以選擇性地結合到TYK2的JH2的化合物，通過變構效應抑制TYK2激酶功能。
目前需要活性更優的通過結合JH2而選擇性抑制TYK2的藥物，從而在疾病的治療中提供治療益處。
基於此，本發明提供了一種取代的噠嗪-3-甲醯胺化合物，其具有優異的選擇性抑制TYK2的活性，治療多種TYK2介導的疾病。
本發明提供通式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物： (I)
其中，各取代基如本發明中所定義。
在一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其含有如本發明所定義的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，和藥學上可接受的賦形劑；優選地，其還含有其它治療劑。
在一個實施方案中，本發明提供如本發明所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，包含其的藥物組合物在製備用於治療和/或預防TYK2介導的疾病的藥物中的用途。
在一個實施方案中，本發明提供如本發明所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或包含所述化合物的藥物組合物，其用於治療和/或預防TYK2激酶介導的疾病。
在一個實施方案中，本發明提供如本發明所定義的化合物在受試者中治療和/或預防TYK2激酶介導的疾病的方法，包括向所述受試者給藥所述化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或包含其的的藥物組合物。
如本發明所述的TYK2激酶介導的疾病選自自身免疫性疾病、皮膚病、變應性疾病、器官排斥、癌症、乾眼病、骨髓纖維化、紅細胞增多症。進一步，所述自身免疫性疾病為狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、青少年關節炎、銀屑病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病或自體免疫性甲狀腺疾病；所述皮膚病為牛皮癬、皮疹或特應性皮炎；所述變應性病症為哮喘或鼻炎病；所述器官移植排斥為異體抑制排斥或移植物抗宿主疾病；所述癌症為腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。
在一些實施方案中，本方法涉及所述TYK2激酶介導的疾病選自類風濕性關節炎、銀肩病、潰瘍性結腸炎和克羅恩病。
定義
以下結合具體實施例對本發明的化合物、其製備方法及其用途作進一步詳細的說明。本發明可以以許多不同的形式來實現，並不限於本文所描述的實施方式。相反地，提供這些實施方式的目的是使對本發明公開內容理解更加透徹全面。
除非另有定義，本文所使用的所有的技術和科學術語與屬於本發明的技術領域的技術人員通常理解的含義相同。本文在說明書中所使用的術語只是為了描述具體的實施例的目的，不是旨在於限制本發明。文所使用的術語“和/或”意指一個或多個相關的所列專案中的任意一種和所有專案的組合。
術語“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其組合的飽和烴。烷基優選為例如C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基和C 1-C 3烷基。以“C 1-C 3烷基”為例，其是指包含1~3個碳原子的烷基，每次出現時，可以互相獨立地為C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基。合適的實例包括但不限於：甲基(Me、-CH 3)、乙基(Et、-CH 2CH 3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH 3) 2)。
“亞烷基”是指除去烷基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C 1-6亞烷基、C 1-4亞烷基、C 2-4亞烷基和C 1-3亞烷基是優選的。未取代的所述亞烷基包括但不限於：亞甲基(-CH 2-)、亞乙基(-CH 2CH 2-)、亞丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、亞丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亞戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亞己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)，等等。示例性的取代的所述亞烷基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的所述亞烷基，包括但不限於：取代的亞甲基(-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-)、取代的亞乙基(-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2-)、取代的亞丙基(-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2C(CH 3) 2-)，等等。
“烯基”是本發明定義的烷基中包含至少一個碳-碳雙鍵。在其中一個實例中，所述烯基含有2至20個碳原子，優選2至12個碳原子，進一步優選2至8個碳原子，更進一步優選為2至6個碳原子。烯基的非限定實例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等。當被取代時，取代基優選為1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和氨基。
“炔基”是本發明定義的烷基中包含至少一個碳-碳三鍵。在其中一個實例中，所述炔基含有2至20個碳原子，優選2至12個碳原子，進一步優選2至8個碳原子, 更進一步優選2至6個碳原子。炔基的非限定實例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，當被取代時，取代基優選為1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和氨基。
“碳環基”或“環烷基”是指飽和或者部分不飽和的環狀含碳基團，例如5-6元的飽和碳環和5-6元的部分不飽和碳環。在其中一個實施方案中，碳環基是3至4元的單環、3至5元的單環、3至6元的單環、3至7元的單環、3至8元的單環、3至10元的單環、5至8元的單環、5至6元的單環、4至12元雙環或者10至15元三環系統。碳環包括橋環或者螺環。碳環基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環戊烯基、環己二烯基、環庚三烯基、苯並環戊基、二環[3.2.1]辛烷基、二環[5.2.0]壬烷基、三環[5.3.1.1]十二烷基、金剛烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳環基可以任選被取代。當被取代時，取代基優選為1至5個，並且所述取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和氨基。
術語“鹵素”是指-F、-Cl、-Br或-I。進一步，術語“鹵代烷基”是指經鹵素基團取代的烷基，其中烷基如上文所定義，優選為C 1-6鹵代烷基、C 1-5鹵代烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-3鹵代烷基和C 1-2鹵代烷基。
術語“芳基”是指在芳香環化合物的基礎上除去一個氫原子衍生的芳族烴基，可以為單環芳基、或稠環芳基、或多環芳基，優選為6-10元芳基。對於多環的環種，至少一個是芳族環系。包含該術語的短語，例如，“5-6元芳基”是指芳香環系包含5-6個環原子。優選地，芳基為苯基。
術語“雜芳基”是指含有雜原子的芳基，其可為單環或稠合環，所述雜原子獨立地選自N、O和S，優選為5-12元雜芳基，5-10元雜芳基，優選為5-8元雜芳基，更優選為5-6元雜芳基，更優選為5元雜芳基。雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、三唑基、四氫吡咯基和噻二唑基。在某一方案中，典型地含1個或多個，優選1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元單環雜芳基。除非另外說明，“5-元雜芳基”為包含一個雜原子的示例性5-元雜芳基基團包括但不限於，吡咯基、呋喃基以及噻吩基；包含兩個雜原子的示例性5-元雜芳基基團包括但不限於，咪唑基、吡唑基、噁唑啉基、異噁唑啉基、噻唑基以及異噻唑基；包含三個雜原子的示例性5-元雜芳基基團包括但不限於，噻唑基、噁二唑基以及噻二唑基；包含四個雜原子的示例性5-元雜芳基基團包括但不限於，四唑基。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或者部分不飽和的含雜原子的環狀基團，所述雜原子選自N、O和S。進一步，術語“雜環基”指的是非芳香環的一個或多個構成環的原子是雜原子、其餘為碳的穩定的3-10元飽和雜環系統的基團。所述的雜原子包括而不限於氮原子、氧原子和硫原子等。所述雜環基可以是3至7元的單環、5至8元的單環、5至6元的單環、4至12元雙環或者10至15元三環系統，優選3至10元雜環基，且包含至少1個，優選1至4個選自N、O或S的雜原子。除非本說明書中另外特別指明，否則雜環烷基基團可以是單環的(“單環的雜環烷基”)，或者是雙環、三環或更多環的環體系，其可包括並環的(稠合的)、橋聯的(橋環的)或螺的環系統(例如二環系統(“二環的雜環烷基”)。二環雜環烷基的環系統可以在一個或兩個環中包括一個或多個雜原子；並且是飽和的。示例性3-元雜環基基團包括但不限於，氮雜環丙基、環氧乙烷基以及硫雜環丙烷基，或者其立體異構體；示例性4-元雜環基基團包括但不限於，氮雜環丁烷基，環氧丙烷基，硫雜環丁烷基，或者其同分異構體和立體異構體；示例性5-元雜環基基團包括但不限於，四氫呋喃基，四氫噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，異噻唑烷基，噁唑烷基，異噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊環基，氧雜硫雜環戊基，二硫雜環戊基，或者其同分異構體和立體異構體。示例性6-元雜環基基團包括但不限於，呱啶基，四氫吡喃基，硫雜環己烷基，嗎啉基，硫嗎啉基，二噻烷基，二噁烷基，呱嗪基，三嗪烷基，或者其同分異構體和立體異構體；示例性7-元雜環基基團包括但不限於，氮雜環庚烷基，氧雜環庚烷基，硫雜環庚烷基，以及二氮雜環庚烷基，或者其同分異構體和立體異構體。在某一方案中，典型的雜環基為含1個或多個，優選1-4個，更優選1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元單環雜環基。在一個實施方案中，“雜環烷基”為4-6元雜環烷基，其中雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1、2或3個。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。在一些具體的結構中，當烷基基團清楚地表示為連接基團時，則該烷基基團代表連接的亞烷基基團，例如，基團“-C 1-C 3鹵代烷基”中的烷基應當理解為亞烷基。
術語“藥學上可接受的鹽”是指化合物可以通過傳統的方法轉化為相應的鹽，其在化學上或物理上與構成某藥物劑型的其它成分相相容，並在生理上與受體相相容。該鹽可以為化合物與無機和/或有機酸和/或與無機和/或有機堿形成的酸式和/或鹼式鹽，也包括兩性離子鹽(內鹽)，還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最後分離和純化中直接得到。也可以是通過將本發明的化合物或其立體異構體或溶劑合物，與一定數量的酸或堿適當混合而得到的。這些鹽可能在溶液中形成沉澱而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發後回收而得到，或在水介質中反應後冷卻乾燥制得。具體地，鹽優選為水溶性的藥學上可接受的無毒酸加成鹽，實例為氨基與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或與有機酸(如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的鹽，或通過使用本領域中傳統的其他方法(例如離子交換法)形成的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。適當時，另外的藥學上可接受的鹽還可以包括衍生自適當堿的鹽，包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽以及銨鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。適當時，另外的藥學上可接受的鹽包括使用如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡離子與無毒銨、季銨以及胺陽離子形成的鹽。
術語“溶劑合物”也可以稱為“溶劑化合物”、“溶劑化物”，指的是含有溶劑分子的化合物，其中溶劑分子可以以包括配位鍵、共價鍵、范德華力、離子鍵、氫鍵等方式與化合物分子相結合。常規溶劑包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可製備成，例如，結晶形式，且可被溶劑化。合適的溶劑化物包括藥學上可接受的溶劑化物且進一步包括化學計量的溶劑化物和非化學計量的溶劑化物。在一些情況下，所述溶劑化物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。“溶劑化物”包括溶液狀態的溶劑化物和可分離的溶劑化物。代表性的溶劑化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
術語“水合物”是指與水相結合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子數與該水合物中該化合物分子數的比率確定。因此，化合物的水合物可用例如通式R xH 2O代表，其中R是該化合物，和x是大於0的數。給定化合物可形成超過一種水合物類型，包括，例如，單水合物(x為1)、低級水合物(x是大於0且小於1的數，例如，半水合物(R 0.5H 2O))和多水合物(x為大於1的數，例如，二水合物(R 2H 2O)和六水合物(R 6H 2O))。
術語“前藥”是指當被施用至生物體時由於自發化學反應、酶催化的化學反應、光解和/或代謝化學反應而產生藥物，即活性成分的任何化合物。前藥因此是治療活性化合物的共價改性的類似物或潛在形式。合適的實例包括但不限於：化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、碸酯、亞碸酯、氨基化合物、氨基甲酸鹽、偶氮化合物、磷醯胺、葡萄糖苷、醚、乙縮醛等形式。
本發明還包括同位素標記的化合物(同位素變體)，它們等同於本申請所述的那些通式或具體化合物，但一個或多個原子被原子品質或質量數不同於自然界常見的原子品質或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl，優選為 2H(即氘，D)。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H和 14C)的那些可用於藥物和/或底物組織分佈測定。氚、即 3H和碳-14、即 14C同位素是特別優選的，因為它們容易製備和檢測。另外，被較重的同位素例如氘(即 2H)取代，由於代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下是優選的。同位素標記的本發明化合物及其前體藥物一般可以這樣製備，在進行下述流程和/或實施例與製備例所公開的工藝時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。
本發明化合物包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構體形式，例如，對映異構體和/或非對映異構體形式。例如，本發明化合物可為單獨的對映異構體、非對映異構體或幾何異構體(例如順式和反式異構體)，或者可為立體異構體的混合物的形式，包括外消旋體混合物和富含一種或多種立體異構體的混合物。異構體可通過本領域技術人員已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：手性高壓液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結晶；或者優選的異構體可通過不對稱合成來製備。
"任選的"或"任選地"意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“芳基任選被烷基取代”意味著烷基可以但不必須存在，該術語包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“藥學上可接受的賦形劑”指藥學上可接受的材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。如本文所用，術語“藥學上可接受的賦形劑”包括與藥物施用相容的緩衝劑、注射用無菌水、溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。在與配製物中其他成分相容且對患者無害的意義上，每種賦形劑必須為“藥學上可接受的”。合適的實例包括但不限於：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及經取代或未經取代的β-環糊精；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9)油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液；及(21)藥物配製物中所採用的其他無毒相容物質。
術語“多晶型”是指特定晶體堆積排列的化合物的結晶形式(或其鹽、水合物或溶劑化物)。所有的多晶型物具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可導致一種結晶形式占優。化合物的各種多晶型物可在不同的條件下通過結晶製備。
除非另有規定，本文使用的所有技術術語和科學術語具有要求保護主題所屬領域的標準含義。倘若對於某術語存在多個定義，則以本文定義為准。應該理解，在本發明中使用的單數形式，如“一種”，包括複數指代，除非另有規定。
此外，術語“包括”、“包含”是開放性限定並非封閉式，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
除非另有說明，本發明採用質譜、核磁等傳統方法鑒定化合物，各步驟和條件可參照本領域常規的操作步驟和條件。
除非另有指明，本發明採用分析化學、有機合成化學和光學的標準命名及標準實驗室步驟和技術。在某些情況下，標準技術被用於化學合成、化學分析、發光器件性能檢測。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“…分別獨立地”應做廣義理解，是指所描述的各個個體之間是相互獨立的，可以獨立地為相同或不同的具體基團。更詳細地，描述方式“…分別獨立地”既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響；也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
具體地，本發明涉及如下技術方案
在一個實施方案中，本發明涉及通式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物： (I)
其中：
R 1選自H、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-SR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 1-6亞烷基-C(O)R a、C 1-6亞烷基-C(O)OR a、C 1-6亞烷基-C(O)NR bR c、C 1-6亞烷基-OC(O)R a、C 1-6亞烷基-NR bC(O)R a、C 1-6亞烷基-S(O) mR a、C 1-6亞烷基-S(O) mNR bR c或C 1-6亞烷基-NR bS(O) mR a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 2選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 3選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 1、R 2和R 3中的各基團任選地被1、2、3或4個R取代；
其中R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
m=1或2；
R選自H、D、鹵素、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R 1選自H、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-SR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 1-6亞烷基-C(O)R a、C 1-6亞烷基-C(O)OR a、C 1-6亞烷基-C(O)NR bR c、C 1-6亞烷基-OC(O)R a或C 1-6亞烷基-NR bC(O)R a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 1選自H、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-SR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 1-6亞烷基-C(O)OR a或C 1-6亞烷基-C(O)NR bR c，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 1選自H、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OH、C 1-6亞烷基-SH、C 1-6亞烷基-NH 2、C 1-6亞烷基-C(O)OH或C 1-6亞烷基-C(O)NH 2，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 1選自H或C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 1為C 1-6亞烷基-OR a，其中R a選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R 2選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 2選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 2選自C 1-6烷基或C 3-7環烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R 3選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 3為甲基，其任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中：
R 1選自H、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-SR a或C 1-6亞烷基-C(O)OR a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 2選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 3選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 1、R 2和R 3中的各基團任選地被1、2、3或4個R取代；
其中R a選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基；
R選自H、D、鹵素、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中：
R 1選自H、C 1-4鹵代烷基、C 1-4亞烷基-OR a或C 1-4亞烷基-C(O)OH，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 2選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-7環烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 3選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
其中R a選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中：
R 1為C 1-4亞烷基-OR a，其任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 2選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-7環烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選C 1-4烷基，其任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 3選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
其中R a選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中：
R 1選自H、C 1-4鹵代烷基、C 1-4亞烷基-OH或C 1-4亞烷基-C(O)OH，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 2選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-7環烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選C 1-4烷基，其任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 3選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中：
R 1選自H、C 1-6亞烷基-OR a和C 1-6亞烷基-SR a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 2選自C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 3選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 1、R 2和R 3中的各基團任選地被1、2、3或4個R取代；
其中R a選自H、C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
R選自H、D、鹵素、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中：
R 1選自H和C 1-6亞烷基-OR a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 2選自C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
R 3為C 1-6烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
其中R a選自H和C 1-6烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中：
R 1選自H和C 1-4亞烷基-OR a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 2為C 1-4烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；
R 3為C 1-4烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代，
其中R a為C 1-4烷基。在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中所述化合物選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其含有如本發明所定義的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，和藥學上可接受的賦形劑；優選地，其還含有其它治療劑。
在一個實施方案中，本發明提供如本發明所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，包含其的藥物組合物在製備用於治療和/或預防TYK2激酶介導的疾病的藥物中的用途。
在一個實施方案中，本發明提供如本發明所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或包含所述化合物的藥物組合物，其用於治療和/或預防TYK2激酶介導的疾病。
在一個實施方案中，本發明提供如本發明所定義的化合物在受試者中治療和/或預防TYK2激酶介導的疾病的方法，包括向所述受試者給藥所述化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或包含其的的藥物組合物。
如本發明所述的TYK2激酶介導的疾病選自自身免疫性疾病、皮膚病、變應性疾病、器官排斥、癌症、乾眼病、骨髓纖維化、紅細胞增多症。進一步，所述自身免疫性疾病為狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、青少年關節炎、銀屑病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病或自體免疫性甲狀腺疾病；所述皮膚病為牛皮癬、皮疹或特應性皮炎；所述變應性病症為哮喘或鼻炎病；所述器官移植排斥為異體抑制排斥或移植物抗宿主疾病；所述癌症為腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。
在一些實施方案中，本方法涉及所述TYK2激酶介導的疾病選自類風濕性關節炎、銀肩病、潰瘍性結腸炎和克羅恩病。
本領域技術人員可以理解，在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件可任意組合，即得本發明各較佳實例。
給藥
本發明的(I)化合物可通過適於所要治療疾病狀態的任何手段施用，該手段可取決於對位 點特異性治療的需要或所要遞送藥物的量。雖然涵蓋其它遞送模式，但是局部施用通常對於皮膚相關疾病是優選的，且全身治療對於癌性或癌前疾病狀態是優選的。例如，所述化合物可以下列方式遞送：口服，例如以片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑或液體製劑(包括糖漿劑) 的形式;局部，例如以溶液劑、懸浮劑、凝膠劑或軟膏劑的形式;舌下;經頰;腸胃外，例如通 過皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如，以無菌可注射水溶液或非水溶液或 懸浮液形式）；經鼻，例如通過吸入噴霧;局部，例如以乳霜或軟膏形式;直腸，例如以栓劑形式；或脂質體。可施用含有無毒可藥用載體或稀釋劑的單位劑量製劑。所述化合物可以適於立即釋放或延長釋放的形式施用。立即釋放或延長釋放可利用適宜藥物組合物或尤其在延長釋放的情況下利用例如皮下植入體或滲透性泵裝置來達到。
用於局部施用的示例性組合物包括局部載體。
用於口服施用的示例性組合物包括懸浮液，其可含有例如用於賦予體積的微晶纖 維素、作為懸浮劑的海藻酸或海藻酸鈉、作為增粘劑的甲基纖維素和甜味劑或矯味劑，例如本領域已知的那些；和速釋片劑，其可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑，例如本領域已知的那些。本發明化合物也可通過舌下和/或經頰施用口腔遞送，例如，利用模制的、壓縮的或冷凍乾燥的片劑。示例性組合物可包括快速溶解稀釋劑，例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環糊精。 這些製劑也可包括高分子量賦形劑，例如纖維素(AV1CEL ®)或聚乙二醇(PEG);用以幫助粘膜粘附的賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素鈉 (SCMC)和/或馬來酸酐共聚物(例如，GANTREZ ® )；和用於控制釋放的試劑，例如聚丙烯酸系共聚物(例如，CARBOPOL 934 ®)。也可添加潤滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑和穩定劑以便於 製備和使用。
用於經鼻氣溶膠或吸入施用的示例性組合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其它適宜防腐劑、用以增強吸收和/或生物利用度的吸收促進劑和/或其它增溶劑或分散劑， 例如本領域已知的那些。
用於腸胃外施用的示例性組合物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如腸胃外 可接受的適宜無毒稀釋劑或溶劑，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液，或其它適宜分散劑或濕潤劑和懸浮劑，包括合成的單-或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸。
用於直腸施用的示例性組合物包括栓劑，其可含有例如適宜的非刺激性賦形劑， 例如可哥油、合成甘油酯或聚乙二醇，這些賦形劑在常溫為固體但在直腸腔內液化和/或溶 解以釋放藥物。
本發明化合物的治療有效量可由本領域技術人員測定，且對於哺乳動物而言包括 每天約0.05 - 1000 mg/kg、l - 1000 mg/kg、l - 50 mg/kg、5 - 250 mg/kg、250 - 1000 mg/kg體重的活性化合物的示例性劑量，其可以單劑或以個別分次劑量的形式(例如每天1 至4次)施用。應理解，任一特定個體的具體劑量水準和給藥頻率可能有所不同且應取決於各種因素，包括所用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩定性和作用時長、該個體的物種、年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食、施用模式和時間、排泄速率、藥物組合和特定疾 病狀態的嚴重程度。用於治療的優選的個體包括動物，最優選為哺乳動物物種，例如人類和 家畜，例如狗、貓、馬等。因此，當在本文中使用術語“患者”時，此術語是指包括所有個體，最優選為患有TYK2激酶介導的疾病的哺乳動物物種。
實施例
本文所用的材料或試劑為可購買到的或由本領域通常已知的合成方法製備。
實施例 1
6-( 環丙甲醯胺基 )-N- 乙氧基 -4-((2- 甲氧基 -3-(1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 苯基 ) 氨基 ) 噠嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 1)
第一步：2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯
將3-硝基水楊酸（15 g , 81.91 mmol）和碳酸銫（106.756 g , 327.65 mmol）溶解在N-N二甲基甲醯胺（300 mL）中，反應體系加入碘甲烷（58.54 g , 409.57 mmol），反應液在室溫下攪拌反應16小時。停止反應，向反應液中加水（1.5 L）進行淬滅，過濾後，乾燥濾餅得到標題化合物（12.886 g，收率：74.5%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 212.1 [M+H]+；
第二步：2-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺
將2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯 （6.66 g，31.54 mmol）溶解在甲醇（36.63 mL）中，加入氨水（27.3 mL），室溫中反應16小時。停止反應，反應液減壓濃縮後柱層析（矽膠，二氯甲烷：甲醇=95 :5）分離純化得到標題化合物（5.2 g，收率：84%，黃色固體）。
MS (ESI): m/z 197.0 [M+H]+；
第三步：3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑
將2-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺（5.2 g，26.53 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（67.6 mL）中，在95°C下反應1h，將反應液真空旋除溶劑，用乙醇（13 mL）溶解得粗品；將乙醇（110 mL）和醋酸（26 mL）於0°C下攪拌5分鐘，再向其中加入水合肼（13.18mL）,攪拌反應十五分鐘之後加入上述粗品液，升至室溫，攪拌反應一小時。停止反應，將反應液減壓濃縮之後，加入乙酸乙酯（451 mL）萃取，後用飽和碳酸氫鈉溶液（451mL）洗滌兩次，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，粗品通過柱層析（矽膠，二氯甲烷：甲醇=9 :1）分離純化得到標題化合物（3.71 g，收率：63.5%，黃色固體）。
MS (ESI): m/z 221.1[M+H]+；
第四步：3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑
將3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑（1.3 g , 5.9 mmol）、3,4-二氫-2H-吡喃（2.5 g ,29.52 mmol）和4-甲基苯磺酸（224.61 mg , 1.18 mmol）溶解在四氫呋喃（52 mL）中，反應液在80°C下攪拌16小時。停止反應，向反應液中加水（50 m L）進行淬滅，後用乙酸乙酯（100 mL）萃取三次，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後柱層析（矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1 : 1）分離純化得到標題化合物（1.8 g，收率：100 %，黃色油狀物）。
MS (ESI): m/z 305.1 [M+H]+；
第五步：2-甲氧基-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺
將3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑 （1.8 g，5.92 mmol）溶解在甲醇（50 mL）中，加入氨水（0.85 mL），再分批加入鈀/炭（251.8 mg , 2.4 mmol）；氫氣置換後，室溫中反應16小時。停止反應，將反應液過濾，濾液減壓濃縮後柱層析（矽膠，二氯甲烷：甲醇=100: 1）分離純化得到標題化合物（1.572 g，收率：97%，黃色油狀物）。
MS (ESI): m/z 275.1 [M+H]+；
第六步：((6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪 -3-羰基）氧基）鋅(0.5)
將2-甲氧基-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺（400 mg，1.46 mmol）和4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰（348.21 mg , 1.75 mmol）和醋酸鋅（321.08 mg , 1.75 mmol）溶解在水：異丙醇=7：1的10 mL溶劑中；氮氣置換後，65°C下反應16小時。停止反應，反應液加入15 mL水，攪拌一小時後抽濾，並用四氫呋喃（0.5 mL）洗滌，乾燥濾餅後得到標題化合物（365 mg ，收率：54 %，白色固體）。
MS (ESI): m/z 431.1 [M+H]+；
第七步：((6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基) )噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將((6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪 -3-羰基）氧基）鋅(0.5) （335 mg，0.724 mmol），環丙甲醯胺（308.18 mg , 3.62 mmol），(2R)-1-[(1R)-1-[雙(1,1-二叔丁基)膦]乙基]-2-(二環己基膦)二茂鐵（120.49 mg , 0.217 mmol），三[二亞苄基丙酮]二鈀（132.64 mg , 0.145 mmol）和碳酸銫（471.97 mg , 1.45 mmol）溶於N,N-二甲基乙醯胺（5mL）中，氮氣置換後，140°C下反應1小時。停止反應，反應液過濾後，濾液經反相柱層析（C18，水/0.1%TFA：乙腈=70: 30）分離純化得到標題化合物（216 mg ，產率：58 %，黃色固體）。
MS (ESI): m/z 480.4 [M+H]+；
第八步：6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺
將N-甲基吡咯烷酮（3 mL）和乙腈（3 mL）加入到反應瓶中，再加入((6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基) )噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（100 mg , 0.196 mmol），O-乙基羥胺鹽酸鹽（28.62 mg , 0.293 mmol）, N-甲基咪唑（48.18 mg , 0.587 mmol），氮氣置換後，油浴65°C中反應15分鐘後，最後加入1-羥基苯並三唑（52.87 mg , 0.39 mmol）, 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(75 mg , 0.39 mmol)，氮氣置換後，油浴65℃中反應16小時。停止反應，向反應液中加水（10 m L）進行淬滅，後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾濾液真空旋除溶劑得到標題化合物（124 mg，褐色油狀物）。
MS (ESI): m/z 523.2 [M+H]+；
第九步：6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺(化合物1)
將6-(環丙烷甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基) )氨基)噠嗪-3-甲醯胺（114 mg ）溶於甲醇（2 mL）中，向其中加入氯化氫二氧六環溶液（2 mL），於室溫下反應1小時。停止反應，將反應液真空旋除溶劑得到粗品，粗品經反相製備色譜（甲酸體系）分離純化得到標題化合物（12.71 mg，收率：13.38 %，白色固體）。
MS (ESI): m/z 439.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 - 0.81 (m, 4H).
實施例 2
6- （環丙甲醯胺基） -N- 乙氧基 -4- （（ 2- 甲氧基 -3- （ 1- （ 2- 甲氧基乙基） -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基）苯基）氨基）噠嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 2)
第一步：3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1-（2-甲氧基乙基）-1H-1,2,4-三唑
將3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑（1.0 g, 4.542 mmol）溶解在超乾N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，加入碳酸銫（4439 mg, 13.626 mmol），氮氣置換後，緩慢滴加1-溴-2-甲氧基乙烷（947 mg, 6.813 mmol），在室溫下反應2小時。停止反應，將反應液過濾後倒入水（30 mL）中，水相用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液真空旋除溶劑得到標題化合物（1.33 g，淡黃色油狀物）
MS (ESI): m/z 279.0 [M+H]+;
第二步：2-甲氧基-3-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）苯胺
將3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1-（2-甲氧基乙基）-1H-1,2,4-三唑(1.3 g, 4.672 mmol)溶於甲醇 (30 mL)中，加入鈀/炭（198 mg, 1.869 mmol），置換氫氣三次，室溫下反應16小時。停止反應，將反應液過濾後旋乾，粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1:3）分離純化得到標題化合物（ 830 mg，收率：71.6%，無色油狀物)。
MS (ESI): m/z 249.1 [M+H]+；
第三步：((6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-甲氧乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將2-甲氧基-3-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）苯胺(750 mg, 3.021 mmol) 溶於水 (21 mL) 和異丙醇（3 mL）中，加入4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰（722 mg, 3.625 mmol）、醋酸鋅（665 mg, 3.625 mmol），氮氣置換三次後，油浴65℃中反應16小時。停止反應，反應液中加水（21 mL），室溫下攪拌1小時，然後抽濾，濾餅用水（6 mL×2）、四氫呋喃（1 mL）淋洗，濾餅乾燥得到標題化合物（730 mg，收率：55.3%，淡黃色固體）。
MS (ESI): m/z 404.9 [M+H]+；
第四步：((6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將((6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-甲氧乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（730 mg，1.672 mmol）溶於甲苯（8 mL）和乙腈（4 mL）中，加入環丙甲醯胺（356 mg, 4.180 mmol）、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦)二茂鐵]乙基二叔丁基膦（185 mg, 0.334 mmol）、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯（254 mg, 1.672 mmol）、碳酸鉀（462 mg, 3.344 mmol）、醋酸鈀（75 mg, 0.334 mmol），氮氣置換後，油浴75℃中反應16小時。停止反應，反應液冷卻至室溫，加入水（15 mL）、醋酸（7.5 mL），混合體系用石油醚（30 mL×2）洗滌，水相用二氯甲烷（15 mL×3）萃取，合併的二氯甲烷有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液真空旋除溶劑得到標題化合物（1410 mg，褐色固體），直接投下一步。
MS (ESI): m/z 454.6 [M+H]+；
第五步：6-（環丙甲醯胺基）-N-乙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）苯基）氨基）噠嗪-3-甲醯胺(化合物2)
取一50 mL反應瓶，瓶中加入N-甲基吡咯烷酮（ 3 mL）和乙腈（3 mL），混合溶劑在室溫下攪拌10分鐘，然後加入((6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（400 mg, 0.825 mmol）、O-乙基羥胺鹽酸鹽（121 mg, 1.238 mmol）、N-甲基咪唑（202 mg, 2.475 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌15分鐘，然後加入1-羥基苯並三唑（223 mg, 1.650 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（316 mg, 1.650 mmol），反應液在油浴65℃中繼續攪拌反應16小時。停止反應，將反應液過濾，濾液粗品經高效液相色譜製備（洗脫體系：甲酸，水，乙腈）分離純化得到標題化合物（79.51 mg，收率：19.4%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 497.3 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 – 3.69 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 2.13 – 2.02 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 5.4 Hz, 4H).
實施例 3
6- （環丙甲醯胺基） -N- 環丙氧基 -4- （（ 2- 甲氧基 -3- （ 1- （ 2- 甲氧基乙基） -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基）苯基）氨基）噠嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 3)
第一步：2-（乙烯基）異吲哚啉-1,3-二酮
將2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮（900 mg, 5.517 mmol）溶解在超乾四氫呋喃（20 mL）中，加入乙烯硼酐吡啶絡合物（876 mg, 3.641 mmol）、二乙基脲（256 mg，2.207 mmol）、二(((三氟甲基)磺醯基)氧基)銅（798 mg，2.207 mmol）和三乙胺（1114 mg，11.034 mmol），氧氣置換後，在50℃下反應16小時。停止反應，將反應液過濾後收集濾液旋乾，粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=4：1）分離純化得到標題化合物（950 mg，收率：91.1%，白色固體）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 – 7.86 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 13.6, 3.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H).
第二步：2-環丙氧基異吲哚啉-1,3-二酮
將二乙基鋅（19 mL，19.0 mmol, 1.0 M solution in Hexanes）在0℃下滴入超乾二氯甲烷中（16 mL），置換氮氣，保持0℃；將三氟乙酸（2.172 g，19.048 mmol）溶於超乾二氯甲烷（8 mL）後緩慢滴入上述溶液，攪拌20分鐘。將二碘甲烷（5.101 g，19.048 mmol）溶於超乾二氯甲烷（8 mL）後緩慢滴入，繼續攪拌20分鐘。將2-（乙烯基）異吲哚啉-1,3-二酮 (900 mg, 4.762 mmol) 溶於超乾二氯甲烷溶液 (5.5 mL) 後緩慢滴入，置換氮氣，在室溫下反應16小時。停止反應，往反應液中加入稀鹽酸（0.1 N，16 mL），分液，將有機相收集後依次用飽和碳酸氫鈉溶液（17 mL）、飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到粗品。粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=5：1）分離純化得到標題化合物（ 850 mg，收率： 87.9%，白色固體)。
第三步：O-環丙基羥胺鹽酸鹽
將2-環丙氧基異吲哚啉-1,3-二酮 (450 mg, 2.217 mmol) 溶於二氯甲烷 (20 mL)，加入水合肼（222 mg, 4.434 mmol），氮氣置換後，室溫下反應16小時。停止反應，將反應液過濾，濾液用水（20 mL ×2）洗滌。收集水相，用氯仿/異丙醇混合溶液（3:1，15 mL×6）萃取。將有機相合併後乾燥，加入氯化氫1,4二氧六環溶液（1 mL），攪拌1 h後旋乾得到標題化合物（130 mg，收率：53.5%，白色固體）。
第四步：6-（環丙甲醯胺基）-N-環丙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）苯基）氨基）噠嗪-3-甲醯胺(化合物3)
將N-甲基吡咯烷酮（ 3 mL）和乙腈（3 mL）加入到反應瓶中，加入((6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（400 mg, 0.825 mmol）、O-環丙基羥胺鹽酸鹽（136 mg, 1.238 mmol）、N-甲基咪唑（202 mg, 2.475 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌15分鐘，然後加入1-羥基苯並三唑（223 mg, 1.650 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（316 mg, 1.650 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌反應16小時。停止反應，將反應液過濾，濾液粗品經高效液相色譜製備（洗脫體系：甲酸，水，乙腈）分離純化得到標題化合物（57 mg，收率：13.6%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 509.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 1H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 – 4.06 (m, 1H), 3.78 – 3.71 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 2.14 – 2.05 (m, 1H), 0.90 (brs, 2H), 0.82 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 0.62 – 0.55 (m, 2H).
實施例 4
6-( 環丙甲醯胺基 )-N- 乙氧基 -4-((3-(1-(2- 氟乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2- 甲氧基苯基 ) 氨基 ) 噠嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 4)
第一步：1-(2-氟乙基)-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑
將3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑（1 g , 4.54 mmol）、1-氟-2-碘乙烷（1.2 g , 6.81 mmol）和碳酸銫（4.44 g , 13.62 mmol）溶解在N-N二甲基甲醯胺（10 mL）中，反應液在室溫下攪拌反應2小時。停止反應，向反應液中加水（10 m L）進行淬滅，後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮後柱層析（矽膠，二氯甲烷：甲醇=97 : 3）分離純化得到標題化合物（1.16 g，收率：91.37 %，黃色固體）。
MS (ESI): m/z 267.0 [M+H]+；
第二步：3-(1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯胺
將1-(2-氟乙基)-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑（1.11 g，4.17 mmol）溶解在四氫呋喃（12 mL）中，加入甲醇（20 mL）和氨水（0.6 mL），再分批加入鈀/炭（177.48 mg , 1.67 mmol），氫氣置換後，室溫中反應16小時。停止反應，將反應液過濾，減壓濃縮後柱層析（矽膠，二氯甲烷：甲醇=98: 2）分離純化得到標題化合物（728 mg，收率：70.75%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 237.1 [M+H]+；
第三步：((6-氯-4-((3-(1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅
將3-(1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯胺（300 mg，1.27 mmol）、4，6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰（303.24 mg , 1.52 mmol）和醋酸鋅（279.62 mg , 1.52 mmol）溶解在水：甲苯=7：1的9 mL溶劑中，氮氣置換後，65°C下反應16小時。停止反應，反應液加入12 mL水，攪拌一小時後抽濾，並用四氫呋喃（0.5 mL）洗滌，乾燥濾餅後得到標題化合物（360 mg ，收率：66.8 %，白色固體）。
MS (ESI): m/z 393.0 [M+H]+；
第四步：((6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-羰基) 氧基）鋅(0.5)
將((6-氯-4-((3-(1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-羰基)氧基) 鋅(0.5)（360 mg，0.848 mmol），環丙甲醯胺（216.53 mg , 2.544 mmol），(2R)-1-[(1R)-1-[雙(1,1-二叔丁基)膦]乙基]-2-(二環己基膦)二茂鐵（94.07 mg , 0.17 mmol），1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（129.12 mg , 0.848 mmol），碳酸鉀（351.66 mg , 2.544 mmol）和醋酸鈀（38.08 mg , 0.17 mmol）溶於甲苯：乙腈=2:1的6mL溶劑中，氮氣置換後，75°C下反應16小時。停止反應，反應液加入水：醋酸=2:1的12mL溶液，用石油醚（20 mL）洗滌，水相用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併的二氯甲烷有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到標題化合物（382 mg ，產率：95.2 %，褐色固體）。
MS (ESI): m/z 442.2 [M+H]+；
第五步：6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((3-(1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺(化合物4)
將N-甲基吡咯烷酮（11.4 mL）和乙腈（11.4 mL）加入到反應瓶中，加入二((6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-(1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-羰基) 氧基）鋅（380 mg , 0.803 mmol），O-乙基羥胺鹽酸鹽（117.52 mg , 1.205 mmol）和N-甲基咪唑（197.83 mg , 2.41 mmol），氮氣置換後，油浴65°C中反應15分鐘後，最後加入1-羥基苯並三唑（217.06 mg , 1.61 mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(307.95 mg , 1.61 mmol)，氮氣置換後，油浴65℃中繼續反應16小時。停止反應，向反應液中加水（20 m L）進行淬滅，然後用乙酸乙酯（25 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到粗品。粗品經反相製備色譜（洗脫體系：甲酸，水，乙腈）分離純化得到標題化合物（29.6 mg，收率：7.6 %，白色固體）。
MS (ESI): m/z 485.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.22 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.15 – 2.01 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 5.4 Hz, 4H).
實施例 5
6- （環丙甲醯胺基） -4- （（ 3- （ 1- （ 2,2- 二氟乙基） -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基） -2- 甲氧基苯基）氨基） -N- 乙氧基噠嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 5)
第一步：1-（2,2-二氟乙基）-3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑
將3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑（900 mg, 4.087 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，加入碳酸銫（3.995 g，12.261 mmol），然後在0℃下加入1,1-二氟-2-碘乙烷（1.177 g, 6.131 mmol），氮氣置換後， 在65℃下反應5小時。停止反應，將反應液過濾後加入水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL ×3）；將有機相合併後用飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液旋乾得到標題化合物（1.05 g，收率：90.3%，淺黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z 285.2 [M+H]+；
第二步：3-（1-（2,2-二氟乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-甲氧基苯胺
將1-（2,2-二氟乙基）-3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑 (950 mg, 3.339 mmol) 溶於MeOH (20 mL) 中，加入鈀/炭（146 mg,  1.336mmol），氫氣置換後，室溫下反應2小時。停止反應，將反應液過濾後旋乾，粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1：1）分離純化得到標題化合物（910 mg，收率：83.6%，淺黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z 255.0 [M+H]+；
第三步：((6-氯-4-((3-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將3-（1-（2,2-二氟乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-甲氧基苯胺 (830 mg, 3.264 mmol) 溶於水 (21 mL) 和異丙醇（3 mL）中，加入4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰（779 mg, 3.917 mmol）、醋酸鋅（719 mg, 3.917 mmol），氮氣置換三次後，油浴65℃中反應16小時。停止反應，往反應液中加水（25 mL），室溫下攪拌1小時，然後抽濾，濾餅用水（5 mL×2）、四氫呋喃（1 mL）淋洗，濾餅乾燥得到標題化合物（940 mg，收率：65.1%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 411.0 [M+H]+；
第四步：((6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將((6-氯-4-((3-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（420 mg，0.949 mmol） 溶於甲苯（4 mL）和乙腈（2 mL），然後加入環丙甲醯胺（202 mg，2.373 mmol）、碳酸鉀（262 mg，1.898 mmol）、1,8-二氮雜環[5.4.0]十一碳-7-烯（144 mg，0.949 mmol）、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦)二茂鐵]乙基二叔丁基膦（105 mg，0.190 mmol）和醋酸鈀（43 mg，0.190mmol），置換氮氣，在75℃下反應16小時。停止反應，向反應液中加入水（15 mL）和乙酸（7.5 mL），用石油醚（30 mL×2）洗滌，水相再用二氯甲烷萃取（10 mL ×3）；將二氯甲烷合併後用無水硫酸鈉乾燥，濾液過濾後旋乾得到粗品標題化合物（520 mg，褐色油狀物），直接投下一步。
MS (ESI): m/z 460.0 [M+H]+；
第五步：6-（環丙甲醯胺基）-4-（（3-（1-（2,2-二氟乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-N-乙氧基噠嗪-3-甲醯胺(化合物5)
將N-甲基吡咯烷酮（ 3 mL）和乙腈（3 mL）加入到反應瓶中，然後加入((6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（470 mg, 0.957 mmol）、O-乙基羥胺鹽酸鹽（ 140 mg, 1.436 mmol）、N-甲基咪唑（235 mg, 2.871 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌15分鐘，然後加入1-羥基苯並三唑（259 mg, 1.914 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（367 mg, 1.914 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌反應5小時。停止反應，將反應液過濾，濾液粗品經高效液相色譜製備（洗脫體系：三氟乙酸，水，乙腈）分離純化得到標題化合物（13.54 mg，收率：2.8%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 503.0 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 – 6.32 (m, 1H), 4.83 (td, J = 15.2, 3.4 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.12 – 2.04 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 4.6 Hz, 4H).
實施例 6
6- （環丙甲醯胺基） -N- 環丙氧基 -4- （（ 3- （ 1- （ 2- 氟乙基） -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基） -2- 甲氧基苯基）氨基）噠嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 6)
將N-甲基吡咯烷酮（ 4 mL）和乙腈（4 mL）加入到反應瓶中，加入((6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-羰基) 氧基）鋅（830 mg, 1.754 mmol）、O-環丙基羥胺鹽酸鹽（ 288 mg, 2.631 mmol）和N-甲基咪唑（430 mg, 5.262 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌15分鐘，然後加入1-羥基苯並三唑（474 mg, 3.508 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（672 mg, 3.508 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌反應16小時。停止反應，將反應液過濾，濾液粗品經高效液相色譜製備（洗脫體系：甲酸，水，乙腈）分離純化得到標題化合物（82.74 mg，收率：63.3%，灰色固體）。
MS (ESI): m/z 497.3 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.09 (brs, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.10 – 2.05 (m, 1H), 0.89 (brs, 2H), 0.81 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 0.61 – 0.54 (m, 2H).
實施例 7
2-(3-(3-((6-( 環丙甲醯胺基 )-3-( 乙氧基氨基甲醯基 ) 噠嗪 -4- 基 ) 氨基 )-2- 甲氧基苯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 7)
第一步：2-(3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸叔丁酯
將3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑（550 mg , 2.50 mmol）、2-溴乙酸叔丁酯（730.8 mg , 3.75 mmol）和碳酸銫（1.63 g , 5.00 mmol）溶解在N-N二甲基甲醯胺（5.5 mL）中，反應液在50°C下攪拌反應1小時。停止反應，向反應液中加水（5 m L）進行淬滅，後用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮後柱層析（矽膠，石油醚：乙酸乙酯=4 : 1）分離純化得到得到標題化合物（554 mg，收率：66.34%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 335.0 [M+H]+；
第二步：2-(3-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸叔丁酯
將2-(3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸叔丁酯（554 mg，1.66 mmol）溶解在甲醇（20 mL）中，加入氫氧化銨（0.3 mL），再分批加入鈀/炭（70.54 mg , 0.66 mmol），氫氣置換後，室溫中反應16小時。停止反應，將反應液過濾，濾液減壓濃縮後柱層析（矽膠，石油醚：乙酸乙酯=3 : 7）分離純化得到標題化合物（300 mg，收率：59.49%，黃色固體）。
MS (ESI): m/z 305.1 [M+H]+；
第三步：((4-((3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-氯噠嗪 -3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將2-(3-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸叔丁酯（200 mg，0.657 mmol）和4，6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰（156.93 mg , 0.789 mmol）和醋酸鋅（144.7 mg , 0.789 mmol）溶解在水：甲苯=7：1的6 mL溶劑中，氮氣置換後，油浴65°C下反應16小時。停止反應，反應液加入8mL水，攪拌一小時後抽濾，並用四氫呋喃（0.5 mL）洗滌，乾燥濾餅後得到標題化合物（185 mg ，收率：57.4%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 461.1[M+H]+；
第四步：((4-((3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-( 環丙烷甲醯氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將((4-((3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-氯噠嗪 -3-羰基)氧基)鋅(0.5)（140 mg，0.285 mmol），環丙甲醯胺（72.86 mg , 0.856 mmol），(2R)-1-[(1R)-1-[雙(1,1-二叔丁基)膦]乙基]-2-(二環己基膦)二茂鐵（31.65 mg , 0.0571 mmol），1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（43.45 mg , 0.285 mmol），碳酸鉀（118.33 mg ,0.856 mmol）和醋酸鈀（12.81 mg , 0.0571 mmol）溶於甲苯：乙腈=2:1的2mL溶劑中，氮氣置換後，75°C下反應16小時。停止反應，反應液加入水：醋酸=2:1的4.5 mL溶液，用石油醚（8 mL）洗滌，然後二氯甲烷（16 mL×3）萃取，合併的二氯甲烷有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到標題化合物（104 mg ，產率：67.3%，褐色油狀）。
MS (ESI): m/z 510.1[M+H]+；
第五步： 2-(3-(3-((6-(環丙甲醯胺基)-3-(乙氧基氨基甲醯基)噠嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-乙酸叔丁酯
將N-甲基吡咯烷酮（2 mL）和乙腈（2 mL）加入到反應瓶中，加入((4-((3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙烷甲醯氨基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（84 mg , 0.155 mmol），O-乙基羥胺鹽酸鹽（22.91 mg , 0.233 mmol）, N-甲基咪唑（38.23 mg , 0.466 mmol）氮氣置換後，油浴65°C中反應15分鐘後，最後加入1-羥基苯並三唑（41.94 mg , 0.31 mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(59.51 mg , 0.31 mmol)，氮氣置換後，油浴65℃中反應16小時。停止反應，將反應液用乙酸乙酯（8 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到標題化合物（305 mg，純度：73.73%，褐色油狀）。
MS (ESI): m/z 553.1[M+H]+；
第六步：2-(3-(3-((6-(環丙甲醯胺基)-3-(乙氧基氨基甲醯基)噠嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸(化合物7)
將2-(3-(3-((6-(環丙甲醯胺基)-3-(乙氧基氨基甲醯基)噠嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-乙酸叔丁酯（300 mg）溶於三氟乙酸：1,2-二氯乙烷=1:1的10mL溶劑中，室溫下反應5小時。停止反應，反應液經真空旋除溶劑得到粗品，粗品經反相製備色譜分離純化得到標題化合物（5 mg，收率：1.8%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 497.1[M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.14 – 2.01 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 5.5 Hz, 4H).
實施例 8
3- （ 3- （ 3- （（ 6- （環丙甲醯胺基） -3- （乙氧基氨甲醯基）噠嗪 -4- 基）氨基） -2- 甲氧基苯基） -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基）丙酸 ( 化合物 8)
第一步：3-（3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丙酸叔丁酯
將3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑（400 mg, 1.818 mmol）溶解在超乾N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碳酸銫（1.78 g, 5.454 mmol），氮氣置換後， 冰浴0℃下緩慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 （570 mg, 2.727 mmol），然後在50℃下反應16小時。停止反應，將反應液倒入水（20 mL）中，水相用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水（15 mL×3）洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到粗品，粗品經矽膠柱層析（二氯甲烷：甲醇=20：1）分離純化得到標題化合物（490 mg，收率：77.5%，淡黃色油狀物）。
MS (ESI): m/z 349.0[M+H]+；
第二步：3-（3-（3-氨基-2-甲氧基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丙酸叔丁酯
將3-（3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丙酸叔丁酯(490mg, 1.408 mmol)溶於甲醇 (20 mL) 中，加入鈀/炭催化劑（37 mg, 0.352 mmol），氫氣置換三次後，室溫下反應2小時。停止反應，過濾掉鈀/炭，濾液真空旋除溶劑得到粗品，粗品經矽膠柱層析（二氯甲烷：甲醇=10: 1）分離純化得到標題化合物（ 420 mg，收率： 93.8%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z 319.4 [M+H]+；
第三步：((4-((3-(1-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-氯噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將3-（3-（3-氨基-2-甲氧基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丙酸叔丁酯(420 mg, 1.321 mmol) 溶於水 (7 mL) 和異丙醇（1 mL）中，加入4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰 （304 mg, 1.585 mmol）、醋酸鋅（291 mg, 1.585 mmol），氮氣置換三次後，油浴65℃中反應16小時。停止反應，反應液中加水（10 mL），室溫下攪拌1小時，然後抽濾，濾餅用水（6 mL×2）、四氫呋喃（1 mL）淋洗，濾餅乾燥得到標題化合物（320 mg，收率：47.9%，棕色固體）。
MS (ESI): m/z 475.1 [M+H]+；
第四步：((4-((3-(1-(3-(叔丁氧)-3-氧代丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將((4-((3-(1-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-氯噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（320 mg, 0.632 mmol）溶於甲苯（4 mL）和乙腈（2 mL）中，加入環丙甲醯胺（134 mg, 1.580 mmol）、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦)二茂鐵]乙基二叔丁基膦（70 mg, 0.126 mmol）、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯（96 mg, 0.632 mmol）、碳酸鉀（174 mg, 1.264 mmol）和醋酸鈀（28 mg, 0.126 mmol），氮氣置換後，油浴100℃中反應16小時。停止反應，反應液冷卻至室溫，加入水（8 mL）、醋酸（4 mL），混合體系用石油醚（15 mL×2）洗滌，水相用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併的二氯甲烷有機相經飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到標題化合物（275 mg，收率：78.4%，褐色固體）。
MS (ESI): m/z 524.2 [M+H]+;
第五步：3-（3-（6-（環丙甲醯胺）-3-（乙氧基氨甲醯）噠嗪-4-基）氨基）-2-甲氧基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丙酸叔丁酯
將N-甲基吡咯烷酮（2 mL）和乙腈（2 mL）加入到反應瓶中，加入((4-((3-(1-(3-(叔丁氧)-3-氧代丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（275 mg, 0.495 mmol）、O-乙基羥胺鹽酸鹽（72 mg, 0.743 mmol）、N-甲基咪唑（121 mg, 1.485 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌15分鐘，然後加入1-羥基苯並三唑（134 mg, 0.990 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（190 mg, 0.990 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌16小時。停止反應，向反應液中加水（10 mL）進行淬滅，水相乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到標題化合物（300 mg，收率：8.02%，黃色固體）。
MS (ESI): m/z 567.1 [M+H]+；
第六步：3-（3-（3-（（6-（環丙甲醯胺基）-3-（乙氧基氨甲醯基）噠嗪-4-基）氨基）-2-甲氧基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丙酸(化合物8)
將3-（3-（6-（環丙烷甲醯胺）-3-（乙氧基氨甲醯）噠嗪-4-基）氨基）-2-甲氧基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丙酸叔丁酯 10（300 mg，0.531 mmol） 溶於二氯甲烷（1 mL），加入三氟乙酸（1mL），室溫下攪拌1小時。停止反應，將反應液旋乾，粗品經高效液相色譜製備（洗脫體系：甲酸，水，乙腈）分離純化得到標題化合物（37.98 mg，收率：14.0%，淡黃色固體）。
MS (ESI): m/z 511.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 – 2.04 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 5.5 Hz, 4H).
實施例 9
4- （ 3- （ 3- （（ 6- （環丙甲醯胺基） -3- （乙氧基氨甲醯）噠嗪 -4- 基）氨基） -2- 甲氧基苯基） -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基）丁酸 ( 化合物 9)
第一步：4-（3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丁酸叔丁酯
將3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑 1 (500 mg, 2.27 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，加入4-溴代丁酸叔丁酯（760 mg, 3.41 mmol）和碳酸銫（1.48 g, 4.54 mmol），氮氣置換三次後，反應液在油浴50℃中攪拌2小時。停止反應，將反應液倒入水（40 mL）中，水相用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水（40 mL×3）洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到粗品，粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）分離純化得到標題化合物（720 mg，收率：87.4%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z 363.1 [M+H]+；
第二步：4-（3-（3-氨基-2-甲氧基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丁酸叔丁酯
將4-（3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丁酸叔丁酯 (720 mg, 1.987 mmol)溶於甲醇 (12 mL) 中，加入鈀/炭催化劑（72 mg），氫氣置換三次後，室溫下反應16小時。停止反應，抽濾掉鈀/炭，濾液真空旋除溶劑得到粗品，粗品經矽膠柱層析（二氯甲烷：甲醇=15:1）分離純化得到標題化合物（500 mg，收率：75.8%，無色透明油狀物)。
MS (ESI): m/z 333.2 [M+H]+；
第三步：((4-((3-(1-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-氯噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將4-（3-（3-氨基-2-甲氧基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丁酸叔丁酯 (500 mg, 1.504 mmol) 溶於異丙醇（3 mL）和水（21 mL）中，加入4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰（357.4 mg, 1.805 mmol）、醋酸鋅（331.2 mg, 1.805 mmol），氮氣置換三次後，油浴65℃中反應16小時。停止反應，反應液中加水（10 mL），室溫下攪拌1小時，然後抽濾，濾餅用水（10 mL×2）、四氫呋喃（2 mL）淋洗，濾餅乾燥後得到標題化合物（620 mg，收率：79.2%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 489.1 [M+H]+；
第四步：((4-((3-(1-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將((4-((3-(1-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-氯噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（620 mg, 1.191 mmol）溶於甲苯（6 mL）和乙腈（3 mL）中，加入環丙甲醯胺（253.4 mg, 2.978 mmol）、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦)二茂鐵]乙基二叔丁基膦（132.1 mg, 0.238 mmol）、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯（181.3 mg, 1.191 mmol）、碳酸鉀（329.2 mg, 2.382 mmol）和醋酸鈀（53.5 mg, 0.238 mmol），氮氣置換後，油浴75℃中反應16小時。停止反應，反應液冷卻至室溫，加入水（20 mL）、醋酸（10 mL），混合體系用石油醚（30 mL×3）洗滌，水相用二氯甲烷（40 mL×3）萃取，合併的二氯甲烷有機相經飽和食鹽水（40 mL×3）洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到標題化合物（650 mg，收率：95.9%，褐色固體）。
MS (ESI): m/z 538.1 [M+H]+；
第五步： 4-（3-（（6-（環丙甲醯胺）-3-（乙氧基氨甲醯）噠嗪-4-基）氨基）-2-甲氧基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丁酸叔丁基酯
將N-甲基吡咯烷酮（6 mL）和乙腈（6 mL）加入到反應瓶中，加入((4-((3-(1-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（650 mg, 1.142 mmol）、O-乙基羥胺鹽酸鹽（334.2 mg, 3.426 mmol）、N-甲基咪唑（281.3 mg, 3.426 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌15分鐘，然後加入1-羥基苯並三唑（308.6 mg, 2.284 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（437.8 mg, 2.284 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌反應16小時。停止反應，將反應液倒入水（40 mL）中，水相乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水（40 mL×3）洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到粗品標題化合物（1 g，黃色油狀物），直接投下一步。
MS (ESI): m/z 581.1 [M+H]+;
第六步：4-（3-（3-（（6-（環丙甲醯胺基）-3-（乙氧基氨甲醯）噠嗪-4-基）氨基）-2-甲氧基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丁酸(化合物9)
將4-（3-（（6-（環丙甲醯胺）-3-（乙氧基氨甲醯）噠嗪-4-基）氨基）-2-甲氧基苯基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）丁酸叔丁酯（1 g, 1.722 mmol）溶於二氯甲烷（8 mL）中，加入三氟乙酸（2 mL），氮氣置換三次後，室溫下反應8小時。停止反應，反應液真空旋除溶劑得到粗品，粗品經高效液相色譜製備（洗脫體系：甲酸，水，乙腈）分離純化得到標題化合物（85.41 mg，收率：9.46%，黃色固體）。
MS (ESI): m/z 525.0 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02 – 3.97 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10 – 2.04 (m, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
實施例 10
6- （環丙甲醯胺） -N- 乙氧基 -4- （（ 3- （ 1- （ 2- 羥乙基） -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基） -2- 甲氧基苯基）氨基）噠嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 10)
第一步：1-（2-（苄氧基）乙基）-3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑
將3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑（1000 mg, 4.542 mmol）溶解在超乾N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，加入碳酸銫（4440 mg, 13.626 mmol）與（（2-溴乙氧基）甲基）苯（1465 mg, 6.813 mmol），在50℃下反應1小時。停止反應，將反應液過濾後倒入水（20 mL）中，水相用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌、無水硫酸鈉乾燥，濾液過濾後真空旋除溶劑得到粗品，粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯= 3:1）分離純化得到標題化合物（1.5 g，收率：93.3%，淡黃色油狀物）
MS (ESI): m/z 355.5 [M+H]+;
第二步：3-（1-（2-（苄氧基）乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-甲氧基苯胺
將1-（2-（苄氧基）乙基）-3-（2-甲氧基-3-硝基苯基）-1H-1,2,4-三唑 (1.5 g, 4.233 mmol)溶於異丙醇 (10 mL)與水（0.8 mL）中，加入鐵粉（233 mg, 21.165 mmol），氯化銨（1132 mg，21.165），置換氮氣三次，70℃下反應1小時。停止反應，將反應液過濾後旋乾，粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1:5）分離純化得到標題化合物（ 1.32 g，收率：96.1%，無色油狀物)。
MS (ESI): m/z 325.0 [M+H]+；
第三步：((4-((3-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-氯噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將3-（1-（2-（苄氧基）乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-甲氧基苯胺 (1.2 g, 3.699 mmol) 溶於水 (35 mL) 和異丙醇（5 mL）中，加入4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰（879 mg, 4.439 mmol）、醋酸鋅（815 mg, 4.439 mmol）,氮氣置換三次後，油浴65℃中反應16小時。停止反應，反應液中加水（40 mL），室溫下攪拌1小時，然後抽濾，濾餅用水（10 mL×2）、四氫呋喃（1 mL）淋洗，濾餅乾燥後得到標題化合物（1.2 g，收率：63.3%，灰色固體）。
MS (ESI): m/z 481.1 [M+H]+;
第四步：((4-((3-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)
將((4-((3-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-氯噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（1.2 g，2.138 mmol）溶於甲苯（24mL）和乙腈（12 mL）中，加入環丙甲醯胺（454 mg, 5.345 mmol）、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦)二茂鐵]乙基二叔丁基膦（237 mg, 0.428 mmol）、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯（325 mg, 2.138 mmol）、碳酸鉀（590 mg, 4.276 mmol）、醋酸鈀（96 mg, 0.428 mmol），氮氣置換後，油浴75℃中反應16小時。停止反應，反應液冷卻至室溫，加入水（30 mL）、醋酸（15 mL），混合體系用石油醚（50 mL×2）洗滌，水相用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併的二氯甲烷有機相經飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到標題化合物（1.8 g，褐色油狀物），直接投下一步反應。
MS (ESI): m/z 530.0 [M+H]+;
第五步：4-（（3-（1-（2-（苄氧基）乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-6-（環丙甲醯胺基）-N-乙氧基噠嗪-3-甲醯胺
取一25 mL反應瓶，瓶中加入N-甲基吡咯烷酮（2 mL）和乙腈（2 mL），加入((4-((3-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(0.5)（400 mg, 0.713 mmol）、O-乙基羥胺鹽酸鹽（ 104 mg, 1.070 mmol）、N-甲基咪唑（175 mg, 2.139 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌15分鐘，然後加入1-羥基苯並三唑（193 mg,1.426 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（273 mg, 1.426 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌16小時。停止反應，向反應液中加入水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL×3）。將有機相合併後用飽和食鹽水洗滌（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液旋乾得到標題化合物（510 mg，褐色油狀物），直接投下一步反應。
MS (ESI): m/z 573.1[M+H]+；
第六步：6-（環丙甲醯胺）-N-乙氧基-4-（（3-（1-（2-羥乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-甲氧基苯基）氨基）噠嗪-3-甲醯胺(化合物10)
將4-（（3-（1-（2-（苄氧基）乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-6-（環丙烷甲醯胺基）-N-乙氧基噠嗪-3-甲醯胺（510 mg，0.891 mmol）溶於甲醇（20 mL），加入鈀炭（38 mg，0.356 mmol），置換氫氣後在室溫下反應16小時。停止反應，將反應液過濾後旋乾，粗品經高效液相色譜製備（洗脫體系：氨水，乙腈，水）分離純化得到標題化合物（20.4 mg，收率：4.7%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 483.0[M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.26 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (brs, 2H), 3.72(s, 3H), 2.05 (brs, 1H), 1.20 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 5.7 Hz, 4H).
實施例 11
6-( 環丙甲醯胺基 )-N-(2- 氟乙氧基 )-4-((3-(1-(2- 羥乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2- 甲氧基苯基 ) 氨基 ) 噠嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 11)
第一步：4-((3-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(2 -氟乙氧基)噠嗪-3-甲醯胺
將N-甲基吡咯烷酮（9 mL）和乙腈（9 mL）於室溫下攪拌十分鐘，加入((4-((3-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)噠嗪-3 -羰基)氧基)鋅(0.5)（300 mg , 0.64 mmol），O-(2-氟乙基)羥胺鹽酸鹽（110.91 mg , 0.96 mmol）和N-甲基咪唑（158.45 mg , 1.93 mmol），氮氣置換後，油浴65°C中反應15分鐘後，最後加入1-羥基苯並三唑（172.95 mg , 1.28 mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(245.38 mg , 1.28 mmol)，氮氣置換後，油浴65℃中反應16小時。停止反應，向反應液中加水（20 m L）進行淬滅，後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液真空旋除溶劑得到標題化合物（300 mg ，產率：95.1%，褐色固體）。
MS (ESI): m/z 591.3 [M+H]+；
第二步：6-(環丙甲醯胺基)-N-(2-氟乙氧基)-4-((3-(1-(2-羥乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基) 噠嗪-3-甲醯胺(化合物11)
將4-((3-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(2 -氟乙氧基)噠嗪-3-甲醯胺（158 mg , 0.268 mmol）溶於乙腈（3 mL），後加入三甲基碘矽烷（267.64 mg , 1.338 mmol），室溫下反應4小時。停止反應，真空旋除溶劑得到粗品，粗品經反相製備色譜（洗脫體系：甲酸，乙腈，水）分離純化得到標題化合物（27.91 mg，收率：20.85 %，白色固體）。
MS (ESI): m/z 501.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.77 – 4.73 (m, 1H), 4.65 – 4.59 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.26 – 4.23 (m, 1H), 4.19 – 4.14 (m, 1H), 3.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.12 – 2.05 (m, 1H), 0.85 – 0.80 (m, 4H).
實施例 12
6- （環丙甲醯胺基） -N- （ 2,2- 二氟乙氧基） -4- （（ 3- （ 1- （ 2- 羥乙基） -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基） -2- 甲氧基苯基）氨基）噠嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 12)
第一步：4-（（3-（1-（2-（苄氧基）乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-6-（環丙甲醯胺）-N-（2,2-二氟乙氧基）噠嗪-3-甲醯胺
將N-甲基吡咯烷酮（ 2 mL）和乙腈（2 mL）加入到反應瓶中，加入((4-((3-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)噠嗪-3 -羰基)氧基)鋅(0.5)（400 mg, 0.713 mmol）、O-（2,2-二氟乙基）羥胺鹽酸鹽（ 143 mg, 1.070 mmol）、N-甲基咪唑（175 mg, 2.139 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌15分鐘，然後加入1-羥基苯並三唑（193 mg, 1.426 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（273 mg, 1.426 mmol），反應液在油浴65℃中攪拌反應16小時。停止反應，向反應液中加入水（20 mL）,用乙酸乙酯萃取（10 mL×3）；將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液旋乾得到標題化合物（290 mg，收率：66.8%，褐色油狀物）。
MS (ESI): m/z 609.0 [M+H]+；
第二步：6-（環丙甲醯胺基）-N-（2,2-二氟乙氧基）-4-（（3-（1-（2-羥乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-甲氧基苯基）氨基）噠嗪-3-甲醯胺(化合物12)
取一50 mL反應瓶，將4-（（3-（1-（2-（苄氧基）乙基）-1H-1,2,4-三唑-3-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-6-（環丙甲醯胺）-N-（2,2-二氟乙氧基）噠嗪-3-甲醯胺（260 mg，0.427 mmol）溶於甲醇（20 mL），加入鈀/炭（18 mg，0.171 mmol），置換氫氣後在室溫下攪拌反應40小時。停止反應，將反應液過濾後濾液旋乾，粗品經高效液相色譜製備（洗脫體系：甲酸，乙腈，水）分離純化得到標題化合物（7.65 mg，收率：3.5%，白色固體）。
MS (ESI): m/z 519.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.29 – 4.21 (m, 4H), 3.82 – 3.70 (m, 5H), 2.13 – 2.01 (m, 1H), 0.81 (d, J = 5.2 Hz, 4H).
生物學測試評價
測試例 A 、本發明化合物 TYK2 JH2 體外酶結合實驗
實驗目的：該測試例的目的是採用螢光共振能量轉移(TR-FRET) 的方法測試化合物對TYK2 JH2假激酶的結合作用，進而評價化合物對TYK2 JH2的親和力。
實驗方法：
DMSO溶解化合物配製為10 mM母液，然後在化合物稀釋板子中配備200X化合物不同梯度濃度，並轉移至Echo板中。通過Echo儀器將化合物從Echo板轉移75nL至384實驗板，分別加入5 µL 3X TYK2 JH2假激酶（Bioduro）、5 µL 3X Tb antibody（Cisbio）、5 µL 3X TRACER（Bioduro）至384孔實驗板中，離心30秒，室溫孵育60分鐘。Envision酶標儀（PerkinElmer）讀取 495nm/520nm螢光信號比值，使用XL-Fit軟體進行資料分析，並計算出化合物IC 50。
實驗結果：
化合物編號 TYK2 JH2結合實驗（IC 50, nM)
化合物1 0.21
化合物2 0.19
化合物4 0.18
化合物5 0.26
化合物7 0.29
化合物8 0.29
化合物9 0.42
化合物10 0.28
BMS-986165 0.25
從實驗資料結果可以看出，本發明化合物對TYK2 JH2假激酶具有良好的結合作用。
測試例 B 、本發明化合物對 IL-2 誘導的人 PBMC 中 CD3+ 細胞亞群 STAT5 磷酸化試驗 (JAK1/3) 的測定
實驗目的：該測試例的目的是採用蛋白磷酸化流式細胞分析技術檢測化合物對 IL-2誘導的 STAT5磷酸化的抑制作用。
實驗方法：
用化合物對人 PBMC細胞進行預孵育，在適當刺激條件下誘導 STAT5進行磷酸化，並對相應細胞亞群和靶標進行染色，使用流式細胞儀讀取細胞資料並分析不同化合物濃度條件下磷酸化抗體信號的強弱。將PBMC重懸並分配到96孔板，62.5 µL/孔；加入3.5 µL 20X化合物工作液，37℃孵育30分鐘；加入5 µL PE 小鼠抗人 CD3（BD），37℃避光孵育30分鐘；每孔加入4 µL 20X IL-2（R&D），37℃避光孵育20分鐘；將 96孔板中所有細胞轉移到深孔板，每孔加入 400 µL固定工作液（Biolegend），室溫避光孵育20分鐘。PBS清洗兩遍，加入400 µL Perm Buffer III（BD），4℃避光孵育40分鐘；PBS清洗細胞兩遍，加入100 µL STAT5 pY694抗體工作液（BD），室溫孵育 40分鐘；PBS清洗一遍，加入200 µL染色緩衝液重懸細胞，轉移至上樣板，使用 FlowJo軟體分析抗體螢光強度，通過 XL-Fit軟體計算化合物IC 50。
實驗結論：
化合物編號 hPBMC中IL-2誘導的 CD3+的pSTAT5 (JAK1/3) (IC 50, µM)
化合物1 ＞30
化合物2 ＞30
BMS-986165 0.409
從實驗資料結果可以看出，本發明化合物對JAK1/3信號通路抑制活性更低，具有更優的選擇性。
測試例 C 、本發明化合物對 JAK1 JH1/JAK2 JH1/JAK3 JH1/TYK2 JH1 激酶抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是採用均相時間分辨螢光共振能量轉移技術（HTRF）檢測化合物對JAK1 JH1/JAK2 JH1/JAK3 JH1/TYK2 JH1激酶活性的抑制作用。
實驗方法：
用自動化微量移液系統將化合物工作液以100 nL每孔轉移到384孔實驗板，每孔加入5 μL 2X JAK1 JH1/JAK2 JH1/JAK3 JH1/TYK2 JH1激酶溶液或反應緩衝液，離心混勻，25℃室溫孵育15分鐘。孵育完成後每孔加入5 μL 2X TK-SUB-biotin底物和ATP混合溶液，離心混勻，25℃孵育45分鐘（JAK1/JAK2）或60分鐘（JAK3/TYK2）。孵育完成後每孔加入10μL檢測混合液（TK Antibody-EU和Streptavidin-XL混合液），離心混勻，25℃孵育60分鐘（JAK1/JAK2）或120分鐘（JAK3/TYK2）。孵育結束轉入4℃冰箱過夜孵育，在 Envision 2104 Multilabel Reader上讀取螢光值，通過 XL-Fit軟體計算化合物 IC 50。
實驗結論：
化合物編號 激酶抑制活性(IC 50, µM)
JAK1 JH1 JAK2 JH1 JAK3 JH1 TYK2 JH1
化合物1 ＞10 ＞10 ＞10 ＞10
化合物2 ＞10 ＞10 ＞10 ＞10
BMS-986165 1.58 3.62 1.27 ＞10
從實驗資料結果可以看出，本發明化合物對JAK1 JH1/JAK2 JH1/JAK3 JH1抑制活性更低，具有更優的選擇性。
無
無。

Claims (8)

  1. 一種通式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物： (I) 其中： R 1選自H、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-SR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 1-6亞烷基-C(O)R a、C 1-6亞烷基-C(O)OR a、C 1-6亞烷基-C(O)NR bR c、C 1-6亞烷基-OC(O)R a、C 1-6亞烷基-NR bC(O)R a、C 1-6亞烷基-S(O) mR a、C 1-6亞烷基-S(O) mNR bR c或C 1-6亞烷基-NR bS(O) mR a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 2選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 3選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 1、R 2和R 3中的各基團任選地被1、2、3或4個R取代； 其中R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； m=1或2； R選自H、D、鹵素、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 進一步優選地，其中，R 1選自H、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-SR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 1-6亞烷基-C(O)R a、C 1-6亞烷基-C(O)OR a、C 1-6亞烷基-C(O)NR bR c、C 1-6亞烷基-OC(O)R a或C 1-6亞烷基-NR bC(O)R a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 1選自H、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-SR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 1-6亞烷基-C(O)OR a或C 1-6亞烷基-C(O)NR bR c，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 1選自H、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OH、C 1-6亞烷基-SH、C 1-6亞烷基-NH 2、C 1-6亞烷基-C(O)OH或C 1-6亞烷基-C(O)NH 2，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 1選自H或C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 1為C 1-6亞烷基-OR a，其中R a選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 進一步優選地，其中，R 2選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 2選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 2選自C 1-6烷基或C 3-7環烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； 進一步優選地，其中，R 3選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選地，R 3為甲基，其任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； 進一步優選地，其中： R 1選自H、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-SR a或C 1-6亞烷基-C(O)OR a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 2選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 3選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 1、R 2和R 3中的各基團任選地被1、2、3或4個R取代； 其中R a選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R選自H、D、鹵素、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 進一步優選地，其中： R 1選自H、C 1-4鹵代烷基、C 1-4亞烷基-OR a或C 1-4亞烷基-C(O)OH，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 2選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-7環烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 3選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； 其中R a選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； 進一步優選地，其中： R 1為C 1-4亞烷基-OR a，其任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 2選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-7環烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選C 1-4烷基，其任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 3選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； 其中R a選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； 進一步優選地，其中： R 1選自H、C 1-4鹵代烷基、C 1-4亞烷基-OH或C 1-4亞烷基-C(O)OH，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 2選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-7環烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代；優選C 1-4烷基，其任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 3選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； 進一步優選地，其中： R 1選自H、C 1-6亞烷基-OR a和C 1-6亞烷基-SR a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 2選自C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 3選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 1、R 2和R 3中的各基團任選地被1、2、3或4個R取代； 其中R a選自H、C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基； R選自H、D、鹵素、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 進一步優選地，其中： R 1選自H和C 1-6亞烷基-OR a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 2選自C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基； R 3為C 1-6烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； 其中R a選自H和C 1-6烷基； 進一步優選地，其中： R 1選自H和C 1-4亞烷基-OR a，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 2為C 1-4烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代； R 3為C 1-4烷基，所述基團任選地被一個或多個氘取代，直至完全氘代， 其中R a為C 1-4烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中所述化合物選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  3. 一種藥物組合物，其含有如請求項1-2中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，和藥學上可接受的賦形劑；優選地，其還含有其它治療劑。
  4. 一種如請求項1-2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物在製備用於治療和/或預防TYK2激酶介導的疾病的藥物中的用途。
  5. 一種如請求項1-2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或如請求項3所述的藥物組合物，其用於治療和/或預防TYK2激酶介導的疾病。
  6. 一種在受試者中治療和/或預防TYK2激酶介導的疾病的方法，包括向所述受試者給藥如請求項1-2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或如請求項3所述的藥物組合物。
  7. 如請求項4所述的用途或者如請求項5所述的化合物或藥物組合物的用途或者如請求項6所述的方法，其中所述TYK2激酶介導的疾病選自自身免疫性疾病、皮膚病、變應性疾病、器官排斥、癌症、乾眼病、骨髓纖維化、紅細胞增多症；優選地，所述自身免疫性疾病為狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、青少年關節炎、銀屑病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病或自體免疫性甲狀腺疾病；所述皮膚病為牛皮癬、皮疹或特應性皮炎；所述變應性病症為哮喘或鼻炎病；所述器官移植排斥為異體抑制排斥或移植物抗宿主疾病；所述癌症為腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。
  8. 如請求項4所述的用途或者如請求項5所述的化合物或藥物組合物的用途或者如請求項6所述的方法，其中所述TYK2激酶介導的疾病選自類風濕性關節炎、銀肩病、潰瘍性結腸炎和克羅恩病。
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