JP2023528073A - Ｇｐｒ６５モジュレーターとしてのｎ－フェニルアミノカルボニル、ピリジノ－、ピリミジノ及びベンゾトロパン - Google Patents

Abstract

本発明の一態様は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物【化１】JPEG2023528073000334.jpg41120［式中、環Ａは５員又は６員の芳香族又は芳香族複素環であり、前記芳香族又は芳香族複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１１’、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、さらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１１’、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、及びアラルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、Ｙは、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ及びＣＲ１０Ｒ１０’から選択され、Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、Ｒ１１及びＲ１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ１２、及びＳＯ２Ｒ１３から選択され、Ｒ１２及びＲ１３は両方ともアルキルである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のさらなる態様は、免疫オンコロジー、免疫学、及び関連した用途の分野における使用のための式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物それ自体に関する。

Description

本発明は、ＧＰＲ６５をモジュレートすることが可能な化合物に関する。化合物は、増殖性障害及び免疫障害を含む様々な障害の治療において潜在的な治療上の用途を有する。

ＧＰＲ６５は、免疫細胞に主に発現し、細胞外の酸性ｐＨにより活性化して、細胞質の環式アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）における増加を引き起こすＧｓ共役型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である（非特許文献１）。腫瘍は通常、細胞代謝において、酸化的リン酸化から有酸素性解糖への切替が起こり、ひいてはこれが酸性の細胞外微細環境を生じることが古くから知られている（非特許文献２）。最近、この酸性微細環境が腫瘍に関連するマクロファージにおいてＧＰＲ６５の活性化を引き起こし、細胞質ｃＡＭＰの増加をもたらし、これが誘導性ｃＡＭＰ早期リプレッサー（ＩＣＥＲ）の転写をもたらすことが示されている。ひいてはこれが、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）の分泌を抑制して、マクロファージを抗炎症性の腫瘍許容状態表現型の方向へと偏らせる（非特許文献３）。したがって、このＧＰＲ６５依存性経路は、腫瘍がこれらの酸性微細環境を利用して、免疫系による検出を回避する機序に相当するように見える。

自己免疫疾患もまた多くの場合、局所的酸性微細環境（例えば、炎症を起こした関節）に関連する。最近の実験はまた、ＧＰＲ６５がＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＣＥＲを介して作用して、ＩＬ－２を抑制し、したがって細胞を、自己免疫疾患の状況で病原性の増加に関連する炎症性Ｔｈ１７表現型の方向に偏らせることを示唆している（非特許文献４）。これを支持するのは、ＩＣＥＲがＴｈ１７分化に必要とされること（非特許文献５）並びにＧＰＲ６５のアゴニズムがＴｈ１７分化の増加をもたらす（非特許文献６）という最近の発見である。実際に、ＧＰＲ６５の位置における変異はいくつかの自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、及びクローン病に関連している（非特許文献７）。ある最近の研究は、ＧＰＲ６５を持たないＣＤ４＋Ｔ細胞を有するマウスは、自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の疾患の発症から保護されていることが判明した（非特許文献７）。

Wang, J. et al. (2004). TDAG8 is a proton-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor. Journal of Biological Chemistry, 45626-45633 Damaghi, M. et al. (2013). pH Sensing and Regulation in Cancer. Frontiers in Physiology Bohn, T. et al. (2018). Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages. Nature Immunology, 1319-1326 Korn, T. et al. (2009). IL-17 and Th17 Cells. Annual Reviews in Immunology, 485-517 Yoshida, N. et al. (2016). ICER is requisite for Th17 differentiation. Nature Communications, 12993 Hernandez, J. (2018). GPR65, a critical regulator of Th17 cell pathogenicity, is regulated by the CRTC2/CREB pathway. The Journal of Immunology, 200 (Supplement) Gaublomme, J. et al. (2015). Single-Cell Genomics Unveils Critical Regulators of Th17 Cell Pathogenicity. Cell, 1400-1412

よって、ＧＰＲ６５は、ＩＣＥＲを介して作用することで、腫瘍に関連するマクロファージにおける抗炎症性及び腫瘍許容状態表現型、並びに自己免疫疾患に関連するＣＤ４＋Ｔ細胞における炎症性Ｔｈ１７表現型を促進するように見える。したがって、ＧＰＲ６５シグナル伝達は、がんと自己免疫疾患の両方の治療に対する治療的介入に対して興味深い経路であることを意味する。したがって、新規小分子ＧＰＲ６５モジュレーターを開発する必要性が継続して存在する。

本発明は、ＧＰＲ６５をモジュレートすることが可能な化合物を提供することを模索する。上記考察から明白となったように、このような化合物は、増殖性障害及び免疫障害、並びに喘息及び慢性閉塞性肺疾患を含む様々な障害の治療において、潜在的な治療的用途を有する。

発明の記述
本発明の第１の態様は、式（Ｉｆ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(If)

［式中、
環Ａは、ピリジニル環若しくはその互変異性体、又はフェニル環であり、これらのそれぞれは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、ＮＨＣＯ－アルケニル及びＣＯ_２－アルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びＯ－アリール基はそれぞれ、ハロ、アルキル及びアルコキシから独立して選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、ＣＯ_２Ｒ_１２及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方とも独立してアルキルである］。

本発明の第２の態様は、式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(Ib)

［式中、
環Ａは、（ｉ）基～（xx）基から選択される：

（式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択され、Ｒ_１４はＨ又はアルキルであり、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、ＮＨＣＯ－アルケニル及びＣＯ_２－アルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びＯ－アリール基はそれぞれ、ハロ、アルキル及びアルコキシから独立して選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、ＣＯ_２Ｒ_１２及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方とも独立してアルキルである］。

本発明の第３の態様は、式（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(Ie)

［式中、
環Ａは、

（式中、Ｒ_６及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＯＨ、フェニル、及びハロアルキルから選択される（より好ましくはＣＦ_３である））であり、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、
ただし、ＹがＣＨ_２である場合、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８はすべてＨであるものとし、
Ｒ_２がＣｌである場合、Ｒ_３はＣＮではないものとし、
Ｒ_２及びＲ_３は、両方ともＣｌではないものとする］。

本発明の別の態様は、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関係する

(Ia)

［式中、
環Ａは、５員又は６員の芳香族又は芳香族複素環であり、前記芳香族又は芳香族複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、さらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、及びアラルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方ともアルキルであり、
ＹがＣＨ_２である場合、環Ａは、

（式中、Ｒ_６及びＲ_８は両方ともＨである）であり、
－ Ｒ_１、Ｒ_４及びＲ_５がすべてのＨである場合、Ｒ_２及びＲ_３は両方ともＣｌではなく、
－ Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５がすべてＨである場合、Ｒ_３はＣｌではなく、
－ Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５がすべてＨである場合、Ｒ_２はＣｌではなく、
－ Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５がすべてのＨである場合、Ｒ_１はＣｌではなく、
－ Ｒ_４がＣｌであり、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５がすべてＨである場合、Ｒ_１はＦではない］。

有利には、本発明により特許請求された化合物は、ＧＰＲ６５をモジュレートすることが可能であり、よって、化合物は、例えば、オンコロジー、免疫オンコロジー、及び免疫学の分野における様々な障害の治療の治療的関心対象となる。

本発明の別の態様は、式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(Ic)

［式中、
環Ａは、

（式中、Ｒ_６及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択され、ただし、Ｒ_６及びＲ_８のうちの少なくとも１つはＨ以外とする）であり、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方ともアルキルである］。

本発明の別の態様は、式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(Id)

［式中、
環Ａは、

（式中、Ｒ_６及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択される）であり、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、ただし、Ｒ_２及びＲ_３の少なくとも１つは、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択されるものとし、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方ともアルキルである］。

本発明の別の態様は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(I)

［式中、
環Ａは、５員又は６員の芳香族又は芳香族複素環であり、前記芳香族又は芳香族複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、さらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、及びアラルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方ともアルキルである］。

本発明の別の態様は、医薬としての使用のための、上に記載されているような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の化合物に関する。

本発明の別の態様は、増殖性障害、免疫障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）から選択される障害の治療又は予防における使用のための上に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の化合物に関する。

本発明の別の態様は、上に記載されている使用のための、式（Ｉ．１）である化合物に関する：

(I.1)

［式中、Ａ、Ｙ及びＲ_１～Ｒ_５は上で定義された通りである］。

本発明の別の態様は、上に記載されている使用のための、式（Ｉ．２）である化合物に関する：

(I.2)

［式中、Ａ、Ｙ及びＲ_１～Ｒ_５は上で定義された通りである］。

本発明の別の態様は、上に記載されている化合物及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物に関する。

本発明の別の態様は、医薬としての使用のための、上に記載されている医薬組成物に関する。

本発明の別の態様は、増殖性障害、免疫障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）から選択される障害の治療又は予防における使用のための、上に記載されている医薬組成物に関する。

本発明の別の態様は、上に記載されている化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む、障害を治療する方法に関する。

本発明は、ＧＰＲ６５をモジュレートすることが可能な化合物に関する。

「アルキル」は、本明細書で直鎖状又は分岐状のアルキルラジカルとして定義され、好ましくはＣ_１－２０アルキル、より好ましくはＣ_１－１２アルキル、さらにより好ましくはＣ_１－１０アルキル又はＣ_１－６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルである。より好ましくは、アルキルはＣ_１－３アルキルである。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、Ｃ_６－１２芳香族基を指し、ベンゾ縮合した、例えば、フェニル又はナフチルであってよい。

「ハロアルキル」は、本明細書において、上で定義された直鎖状又は分岐状のアルキルラジカルとして定義され、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、これらは１又は２以上のハロゲン原子（同じでも異なっていてもよい）、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素で置換されている。好ましくは、ハロアルキルは、Ｃ_１－２０ハロアルキル、より好ましくはＣ_１－１２ハロアルキル、さらにより好ましくはＣ_１－１０ハロアルキル若しくはＣ_１－６ハロアルキル、又はＣ_１－３ハロアルキルである。好ましい例はＣＦ_３及びＣＨＦ_２であり、ＣＦ_３が特に好ましい。

「アルコキシ」は、本明細書において、上で定義されたアルキル基に結合した酸素原子と定義され、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。好ましくは、アルコキシはＣ_１－２０アルコキシ、より好ましくはＣ_１－１２アルコキシ、さらにより好ましくはＣ_１－１０アルコキシ若しくはＣ_１－６アルコキシ、又はＣ_１－３アルコキシである。特に好ましい例はメトキシ（－ＯＣＨ_３）である。

「ヘテロアリール」は、本明細書において、１又は２以上のヘテロ原子（同じでも異なっていてもよい）、例えば、酸素、窒素又は硫黄を含む単環式又は二環式のＣ_２－１２芳香族環として定義される。適切なヘテロアリール基の例として、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなど、及びそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリルなど；又はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなど、及びそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどが挙げられる。

「アラルキル」は、本明細書において、上で定義された１又は２以上のアリール基で置換されている上で定義されたアルキル基として定義される。

式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）において、好ましくは、アルキルはＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロアルキルはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、アルコキシはＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。

化合物の構造的表示
本発明の化合物は、環Ａが、二環式の窒素含有部分に縮合して三環式構造を形成する、置換されていてもよい５員又は６員の芳香族又は芳香族複素環である構造を含む。生成した三環式構造は、以下に例示されているような２種の異なる立体配置（わかりやすくするために、架橋置換基Ｒ_ａ及びＲ_ｂは以下の表示において省略されている）で存在することができる：

(Ｉ.1) (Ｉ.2)

念のため書き添えると、本発明は、上記立体配置のいずれか、並びにラセミ混合物を含むその混合物の化合物を包含する。

代わりに、構造は、例えば、以下の通り表すことができる：

(Ｉ.3)

念のため書き添えると、本発明は、上記立体配置の化合物、及び対応するそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むその混合物を包含する。全体にわたり使用されているように、及び表示を簡略化するために、上記立体配置（Ｉ．３）に示されている本発明による化合物の具体例は、両方のエナンチオマーの混合物（特に、ラセミ体）を指すのに対して、それぞれのエナンチオマーは、これらが合成又は分離された場合、くさび形で示される結合又は破線で示される結合をそれぞれ有する立体配置（Ｉ．１）又は立体配置（Ｉ．２）のいずれかで示されている。

本明細書に記載されている化合物は、置換されていてもよい５員又は６員の芳香族又は芳香族複素環Ａを含有し、これらは、二環式の窒素含有部分に縮合して三環式構造を形成する。任意の置換基は、ハロ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル及びハロアルキルから選択される。ある場合には、環Ａは２つ以上の互変異性形態で存在することができる。例示として、芳香族複素環がＯＨ基で置換されている場合、環Ａは、以下に示されているような２種の可能な互変異性体として存在することができる：

２－ピリドン互変異性体は、主要な固体形態であると考えられている。溶液中では、２種の互変異性形態の間のエネルギー差は極小であると考えられており、溶媒の極性に依存する。当業者であれば、他のヒドロキシ置換Ｎ含有ヘテロ芳香族基（例えばピリミジン、他のピリジン位置異性体）も上記に示されているような互変異性形態で同様に表すことができることを認識している。「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物のすべての互変異性形態を包含する。

好ましくは、環Ａは、本明細書で定義された通りであり、波線はＮ及びＹを含有する環への結合を表す：

式（Ｉｆ）の化合物
本発明の一態様は、式（Ｉｆ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(If)

［式中、
環Ａは、ピリジニル環若しくはその互変異性体、又はフェニル環であり、これらのそれぞれは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、ＮＨＣＯ－アルケニル及びＣＯ_２－アルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びＯ－アリール基はそれぞれ、ハロ、アルキル及びアルコキシから独立して選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、ＣＯ_２Ｒ_１２及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方とも独立してアルキルである］。

好ましい一実施形態では、環Ａは、例えば、「化合物の構造的表示」という表題のセクションにおいて上に示されているような、互変異性形態で存在し得る、ヒドロキシ置換ピリジニル基である。当業者であれば、ヒドロキシ置換ピリジニル基の他の位置異性体は、互変異性形態で同様に表すことができることを認識している（以下の（ｖiii）～（ｘii）基及び（xx）基を参照されたい）。

好ましい実施形態では、環Ａは以下から選択される：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択され、Ｒ_１４はＨ又はアルキルであり、より好ましくはＨである］。

さらに好ましい実施形態が式（Ｉｂ）の化合物との関連で以下に提示されている。特に、Ｒ_１－９、Ｒ_１４、Ａ、Ｙ、Ｒ_ａ及びＲ_ｂ基に対する好ましい定義が、式（Ｉｂ）の化合物に対して以下に提示されている。

式（Ｉｂ）の化合物
本発明の一態様は、式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(Ib)

［式中、
環Ａは、（ｉ）～（xx）基から選択される：

（式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択され、Ｒ_１４はＨ又はアルキルである）、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、ＮＨＣＯ－アルケニル、及びＣＯ_２－アルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びＯ－アリール基はそれぞれ、ハロ、アルキル及びアルコキシから独立して選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、ＣＯ_２Ｒ_１２及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方ともアルキルである］。

好ましい一実施形態では、環Ａは（ｉ）～（ｘｖiii）基から選択される。

好ましい一実施形態では、環Ａは、（ｉ）、（ii）、（iii）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖiii）、（ｉｘ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）及び（ｘｉｘ）基から選択され、好ましくは（ｉ）、（ii）、（iii）、（ｖ）、（ｖｉ）及び（ｉｘ）から選択され、さらにより好ましくは（ｉ）、（ii）、（ｖｉ）及び（ｉｘ）から選択される。

好ましい一実施形態では、環Ａは、（ｉ）、（ii）、（iii）、（ｉｖ）、（ｖｉ）、（ｖii）、（ｖiii）、（ｉｘ）、（ｘiii）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉ）、（ｘｖii）及び（ｘｖiii）から選択される。

好ましい一実施形態では、環Ａは、（ｉ）、（ii）、（ｖｉ）、（ｉｘ）（ｘｉｖ）及び（ｘｖ）から選択され、より好ましくは（ｉ）、（ii）及び（ｖｉ）から選択される。

好ましい一実施形態では、環Ａは（ii）、（ｖｉ）及び（ｉｘ）から選択される。

好ましい一実施形態では、環Ａは（ii）である。

好ましい一実施形態では、環Ａは（ｖｉ）である。

好ましい一実施形態では、環Ａは（ｖｉ）である。

好ましい一実施形態では化合物は式（Ｉｂ）－（ii）の化合物である：

(Ib)-(ii)

［式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１～Ｒ_７及びＲ_９は上で定義された通りである］。好ましい一実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_９はすべてＨである。１つの特に好ましい実施形態では、Ｒ_９はＦであり、Ｒ_６及びＲ_７は両方ともＨである。

好ましい一実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）－（ｉ）の化合物である：

(Ib)-(i)

［式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１～Ｒ_９は上で定義された通りである］。好ましい一実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_９はすべてＨであり、Ｒ_８はＨ、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｆ及びＮＨ_２から選択される。

好ましい一実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）－（ｖｉ）の化合物である：

(Ib)-(vi)

［式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１～Ｒ_６、Ｒ_８及びＲ_９は上で定義された通りである］。好ましい一実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_８及びＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、Ｂｒ及びＯＭｅから選択され、より好ましくは、Ｈ及びＦから選択される。１つの特に好ましい実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_８及びＲ_９はすべてＨである。

好ましい一実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）－（ｉｘ）の化合物である：

(Ib)-(ix)

［式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１－Ｒ_６、Ｒ_９及びＲ_１４は上で定義された通りである］。好ましい一実施形態では、Ｒ_６及びＲ_９は両方ともＨであり、Ｒ_１４はＨ又はＭｅであり、より好ましくはＭｅである。好ましい一実施形態では、Ｒ_６はＨであり、Ｒ_９はＦであり、Ｒ_１４はＨ又はＭｅであり、より好ましくはＭｅである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択される。好ましい一実施形態では、Ｒ_ａ及びＲ_ｂのうちの一方はアルキル（より好ましくはメチル）であり、他方はＨである。１つの特に好ましい実施形態では、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは両方ともＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１１及びＲ_１１’は、Ｈ及びアルキルから選択され、より好ましくはＨ及びＭｅから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ_１１及びＲ_１１’は両方ともＨである。

好ましい一実施形態では、ＹはＣＲ_１０Ｒ_１０’（式中、Ｒ_１０及びＲ_１０’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ及びＣＦ_３から選択される）であり、より好ましくはＨ、Ｆ及びＭｅから選択される。好ましい一実施形態では、Ｙは、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ及びＣ＝Ｎ－ＯＨから選択される。好ましい一実施形態では、Ｙは、ＣＨ_２及びＣ＝Ｎ－ＯＨから選択される。より好ましくは、ＹはＣＨ_２である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５の少なくとも１つはＨ以外である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５のうちの１つはＨ以外である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５のうちの２つはＨ以外である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５のうちの３つはＨ以外である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｐｈ、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ＯＰｈ、ＮＨＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ_２及びＣ_２Ｍｅから選択され、前記Ｐｈ、ＯＰｈ、ピラゾリル、オキサゾリル及びチアゾリル基はそれぞれ、１又は２以上のアルキル基でさらに置換されていてもよい。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＣＯ_２－アルキルから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｐｈ、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ＯＰｈ、ＮＨＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ_２及びＣＯ_２Ｍｅから選択され、前記Ｐｈ、ＯＰｈ、ピラゾリル、オキサゾリル及びチアゾリル基はそれぞれ、１又は２以上のアルキル基でさらに置換されていてもよい。好ましくは、ピラゾリルは１Ｈ－ピラゾール－１－イル基である。好ましくは、オキサゾリル基はオキサゾール－５－イル基である。好ましくは、チアゾリル基はチアゾール－４－イル基である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｍｅ、メトキシ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｐｈ、ピラゾリル及びＣＯ_２Ｍｅから選択され、前記Ｐｈ及びピラゾリル基はそれぞれ１又は２以上のアルキル基でさらに置換されていてもよい。好ましくは、ピラゾリルは１Ｈ－ピラゾール－１－イル基である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯ_２－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＦ_３から選択され、より好ましくは独立してＣｌ及びＣＦ_３から選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３の一方はＣｌであり、他方はＯＣＦ_３又はＯＣＨＦ_２である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３の一方はＣｌであり、他方はＣＯ_２Ｍｅである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は両方ともＣｌであるか、又はＲ_２及びＲ_３の一方はＣｌであり、他方はＣＦ_３である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は両方ともＣｌである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３の一方はＣｌであり、他方はＣＦ_３である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３の一方はＣｌであり、他方はＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｍｅ、ＯＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ、から選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_５は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、ＭｅＯ及びＣｌから選択され、好ましくはＨ又はＦであり、より好ましくはＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_５は、Ｈ、Ｆ及びＣｌから選択され、好ましくはＨ又はＦであり、より好ましくはＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_５はＨ、Ｆ及びＣＮから選択され、好ましくはＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１及びＲ_４は両方ともＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｍｅ、メトキシ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｐｈ、ピラゾリル及びＣＯ_２Ｍｅから選択され、Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｐｈ、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ＯＰｈ、ＮＨＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ_２及びＣＯ_２Ｍｅから選択され、前記Ｐｈ、ＯＰｈ、ピラゾリル、オキサゾリル及びチアゾリル基はそれぞれ、１又は２以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、Ｒ_４はＨ又はＣＦ_３であり、より好ましくはＨであり、Ｒ_５はＨ、Ｆ、Ｍｅ、ＭｅＯ、Ｃｌ、ＯＨ及びＣＮから選択され、好ましくはＨ又はＦであり、より好ましくはＨである。好ましくは、本実施形態に対して、Ｒ_２及びＲ_３の少なくとも１つはＨ以外である。さらにより好ましくは、Ｒ_２もＲ_３もＨ以外である。

別の好ましい実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３の一方は、アリール、Ｏ－アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、置換されていてもよく、Ｒ_２及びＲ_３の他方はＨであり、Ｒ_１、Ｒ_４及びＲ_５はすべてＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’及びＯＨから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＢｕ、ＮＨＣＯ_２Ｂｕ及びＯＨから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１４はＨ又はメチルである。より好ましくは、Ｒ_１４はＨである。

１つの特に好ましい実施形態では、化合物は式（Ｉｂ．１）の化合物である：

(Ib.1)

［式中、環Ａ、並びにＹ及びＲ_１～Ｒ_５基は上記実施形態のいずれかに記載されている通りである］。

好ましい一実施形態では、化合物はエナンチオマーとして純粋な形態である。好ましい一実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ．１）の化合物をエナンチオマーとして豊富に含む混合物の形態である。

別の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ．２）の化合物である：

(Ib.2)

［式中、環Ａ、並びにＹ及びＲ_１～Ｒ_５基は、上記実施形態のいずれかに記載されている通りである］。

好ましい一実施形態では、化合物はエナンチオマーとして純粋な形態である。好ましい一実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ．２）の化合物をエナンチオマーとして豊富に含む混合物の形態である。

好ましい一実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉｂ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態である。好ましい一実施形態では、混合物はラセミ混合物、すなわち式（Ｉｂ．１）の化合物とその対応する式（Ｉｂ．２）のエナンチオマーの５０：５０混合物である。

ラセミ混合物を使用して、標準的な方法、例えば、光学活性な酸を使用した化学的分割によって、又は当業者には公知の実質的に光学活性のある（又は「キラルな」）固定相を使用したカラムクロマトグラフィー若しくは逆相カラムクロマトグラフィーを使用することによって、式（Ｉｂ．１）又は（Ｉｂ．２）の化合物を分離することによって、エナンチオマーとして純粋な式（Ｉｂ．１）又は（Ｉｂ．２）の化合物を調製することができる。ラセミ混合物はまた、式（Ｉｂ．１）又は（Ｉｂ．２）の化合物の、エナンチオマーを豊富に含む混合物を調製するために使用することもできる。式（Ｉｂ．１）又は（Ｉｂ．２）の化合物のいずれかを豊富に含む混合物はまた、適当なエナンチオマーを豊富に含む前駆体から得ることもできる。

本発明の好ましい一実施形態では、化合物はエナンチオマーを含む混合物の形態であり、重量：重量比は、有意なインビトロ及び／又はインビボ活性を示すエナンチオマー（ユートマー）を好んで、少なくともおよそ２：１又はこれよりも大きく、好ましくは少なくともおよそ５：１又はこれよりも大きく、最も好ましくは少なくともおよそ１０：１又はこれよりも大きい。

１つの特に好ましい実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉｂ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態であり、式（Ｉｂ．１）の前記化合物の、式（Ｉｂ．２）の前記化合物に対する重量：重量比は１．０５：１より大きく、より好ましくは、２：１より大きく、さらにより好ましくは５：１より大きく、さらにより好ましくは１０：１より大きい。

１つの特に好ましい実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉｂ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態であり、式（Ｉｂ．１）の前記化合物を実質的に豊富に含む。

一実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉｂ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態であり、式（Ｉｂ．２）の前記化合物の、式（Ｉｂ．１）の前記化合物に対する重量：重量比は、１．０５：１より大きく、より好ましくは、２：１より大きく、さらにより好ましくは５：１より大きく、さらにより好ましくは１０：１より大きい。

一実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉｂ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態であり、式（Ｉｂ．２）の前記化合物を実質的に豊富に含む。

好ましい一実施形態では、化合物は以下：

及びそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むそのエナンチオマーの混合物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物から選択される。

式（Ｉｅ）の化合物
本発明の別の態様は、式（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(Ie)

［式中、
環Ａは、

（式中、Ｒ_６及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＯＨ、フェニル、及びハロアルキルから選択される（より好ましくはＣＦ_３である））であり、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、
ただし、ＹがＣＨ_２である場合、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８はすべてＨであるものとし、
Ｒ_２がＣｌである場合、Ｒ_３はＣＮではないものとし、
Ｒ_２及びＲ_３は両方ともＣｌではないものとする］。

よって、一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である：

(Ie)

［式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１－Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８は上で定義された通りである］。好ましくは、ＹがＣＨ_２である場合、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８はＨであり、Ｒ_２がＣｌである場合、Ｒ_３はＣＮではない。好ましくは、ＹがＣＨ_２である場合、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８はＨであり、Ｒ_２及びＲ_３は両方ともＣｌではない。

本発明の別の態様は、上記に示されている式（Ｉｅ）の構造（式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１～Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８は上で定義された通りである）を有するが、ただし、

以外である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。

本発明の別の態様は、上記に示されている式（Ｉｅ）の構造（式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１～Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８は上で定義された通りである）を有するが、ただし、
Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；及び
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド以外である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物で関する。

本発明の別の態様は、上記に示されている式（Ｉｅ）の構造（式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１～Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８は上で定義された通りである）を有するが、ただし、
Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド、並びにそのエナンチオマー、及びそのエナンチオマーの混合物；並びに
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド、並びにそのエナンチオマー、及びそのエナンチオマーの混合物以外である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びハロアルキルから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＦ_３から選択され、より好ましくはＣｌ及びＣＦ_３から選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＮ及びＣＦ_３から選択され、より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ及びＣＦ_３から選択され、さらにより好ましくはＣｌ及びＣＦ_３から選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３の一方はＣｌから選択され、他方はＣＦ_３であるか、又はＲ_２及びＲ_３は両方ともＣｌである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_４及びＲ_５はすべてＨである。

好ましい一実施形態では、ＹはＣＲ_１０Ｒ_１０’であり、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ及びＣＦ_３から選択され、より好ましくは、Ｈ、Ｆ及びＭｅから選択される。好ましい一実施形態では、ＹはＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ及びＣ＝Ｎ－ＯＨから選択される。好ましい一実施形態では、Ｙは、ＣＨ_２及びＣ＝Ｎ－ＯＨから選択される。好ましい一実施形態では、Ｙは、ＣＨ_２及びＣＨＦから選択される。より好ましくは、ＹはＣＨ_２である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択される。好ましい一実施形態では、Ｒ_ａ及びＲ_ｂの一方はアルキル（より好ましくはメチル）であり、他方はＨである。１つの特に好ましい実施形態では、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは両方ともＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_６及びＲ_８のうちの少なくとも１つはＨ以外である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_６はＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_８はＨ、ＣＦ_３、フェニル、ＯＨ及びＦから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_８はＯＨであり、環Ａは：

又はその対応する互変異性体である。好ましくは、Ｒ_６はＨである。

１つの特に好ましい実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ．１）：

(Ie.1)

（式中、環Ａ、並びにＹ及びＲ_１～Ｒ_５基は、（Ｉｅ）に対する上記実施形態のいずれかに記載されている通りである）である。

好ましい一実施形態では、化合物はエナンチオマーとして純粋な形態である。好ましい一実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ．１）の化合物をエナンチオマーとして豊富に含む混合物の形態である。

別の実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ．２）：

(Ie.2)

（式中、環Ａ、及びＹ及びＲ_１～Ｒ_５基は、（Ｉｅ）に対する上記実施形態のいずれかに記載されている通りである）である。

好ましい一実施形態では、化合物はエナンチオマーとして純粋な形態である。好ましい一実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ．２）の化合物をエナンチオマーとして豊富に含む混合物の形態である。

好ましい一実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉｅ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態である。好ましい一実施形態では、混合物はラセミ混合物、すなわち式（Ｉｅ．１）の化合物とその対応する式（Ｉｅ．２）のエナンチオマーの５０：５０混合物である。

ラセミ混合物を使用して、標準的な方法、例えば、光学活性な酸を使用した化学的分割によって、又は当業者には公知の実質的に光学活性のある（又は「キラルな」）固定相を使用したカラムクロマトグラフィー若しくは逆相カラムクロマトグラフィーを使用することによって、式（Ｉｅ．１）又は（Ｉｅ．２）の化合物を分離することによって、エナンチオマーとして純粋な式（Ｉｅ．１）又は（Ｉｅ．２）の化合物を調製することができる。ラセミ混合物はまた、式（Ｉｅ．１）又は（Ｉｅ．２）の化合物の、エナンチオマーを豊富に含む混合物を調製するために使用することもできる。式（Ｉｅ．１）又は（Ｉｅ．２）の化合物のいずれかを豊富に含む混合物はまた、適当なエナンチオマーを豊富に含む前駆体から得ることもできる。

本発明の好ましい一実施形態では、化合物はエナンチオマーを含む混合物の形態であり、重量：重量比は、有意なインビトロ及び／又はインビボ活性を示すエナンチオマー（ユートマー）を好んで、少なくともおよそ２：１又はこれよりも大きく、好ましくは少なくともおよそ５：１又はこれよりも大きく、最も好ましくは少なくともおよそ１０：１又はこれよりも大きい。

１つの特に好ましい実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉｅ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態であり、式（Ｉｅ．１）の前記化合物の、式（Ｉｅ．２）の前記化合物に対する重量：重量比は１．０５：１より大きく、より好ましくは２：１より大きく、さらにより好ましくは５：１より大きく、さらにより好ましくは１０：１より大きい。

１つの特に好ましい実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉｅ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態であり、式（Ｉｅ．１）の前記化合物を実質的に豊富に含む。

一実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉｅ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態であり、式（Ｉｅ．２）の前記化合物の、式（Ｉｅ．１）前記化合物に対する重量：重量比は１．０５：１より大きく、より好ましくは、２：１より大きく、さらにより好ましくは５：１より大きく、さらにより好ましくは１０：１より大きい。

一実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ．１）の化合物及びその対応する（Ｉｅ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態であり、式（Ｉｅ．２）の前記化合物を実質的に豊富に含む。

好ましい一実施形態では、以下から選択される式（Ｉｅ）の化合物、：

及びそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むそのエナンチオマーの混合物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物。

式（Ｉａ）の化合物
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(Ia)

［式中、
環Ａは、５員又は６員の芳香族又は芳香族複素環であり、前記芳香族又は芳香族複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、さらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、及びアラルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方ともアルキルであり、
ＹがＣＨ_２である場合、環Ａは、

（式中、Ｒ_６及びＲ_８は両方ともＨである）であり、
－ Ｒ_１、Ｒ_４及びＲ_５がすべてＨである場合、Ｒ_２及びＲ_３は両方ともＣｌではなく、
－ Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５がすべてＨである場合、Ｒ_３はＣｌではなく、
－ Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５がすべてＨである場合、Ｒ_２はＣｌではなく、
－ Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５がすべてＨである場合、Ｒ_１はＣｌではなく、
－ Ｒ_４がＣｌであり、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５がすべてＨである場合、Ｒ_１はＦではない］。

好ましい一実施形態では、置換されていてもよい芳香族又は芳香族複素環は、ベンゼン、ピリジン、ピリドン、ピリジンＮ－オキシド、ピリダジン、ピリミジン、ピリミドン、ピラジン、トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、又はチアゾール環である。「ヘテロ芳香族」という用語はまた、本明細書で使用される場合、互変異性形態で存在する部分、例えば、これらに限定されないが、ピリジン、ピリミドンなどを包含する。芳香族又は芳香族複素環Ａは、隣接する窒素含有二環式複素環基と縮合して、縮合三環式環系を形成する。

より好ましくは、置換されていてもよい芳香族又は芳香族複素環は、ベンゼン、ピリジン、ピリドン、ピリジンＮ－オキシド、ピリミジン、ピリミドン、ピリダジン、ピラジン、又はイソオキサゾール環である。

好ましい一実施形態では、環Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、ピリドン、ピリジンＮ－オキシド、ピリミジン、ピリミドン、ピリダジン、ピラジン、又はイソオキサゾール環である。

一実施形態では、環Ａは、

（式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択される）から選択される。

好ましい一実施形態では、環Ａは、

から選択され、より好ましくは以下から選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキルはＣＨ_３である。

好ましい一実施形態では、ＹはＣＨ_２及びＣ＝Ｎ－ＯＨから選択され、好ましくはＣＨ_２である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_１はＨ及びＦから選択され、好ましくはＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、及びＣＦ_ｎＨ_３－ｎから選択され、ｎは１、２、又は３であり、好ましくは３である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＦ_ｎＨ_３－ｎから選択され、ｎは１、２、又は３であり、好ましくは３である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＦ_３から選択され、好ましくはＲ_２及びＲ_３は両方ともＣＦ_３ではなく、より好ましくは、Ｒ_２はＣｌ又はＢｒであり、Ｒ_３はＣＦ_３である。

好ましい一実施形態では、Ｒ_４は、Ｈ及びＣｌから選択され、好ましくはＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_５はＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、ＣＨ_３、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、及びＣＦ_３から選択され、Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、好ましくは両方ともＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、及びＣＨ_３から選択され、好ましくはＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、ＣＨ_３、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、及びＣＦ_３から選択され、Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、好ましくは両方ともＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、及びＣＨ_３から選択され、好ましくはＨ、Ｆ、又はＣｌから選択され、より好ましくはＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、メトキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、フェニル、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＨ_３、及びＮＨＣＨＦ_２から選択され、Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、好ましくは両方ともＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、フェニル、及びＯＨから選択され、好ましくはＨ、Ｆ、及びＯＨから選択される。

好ましい一実施形態では、Ｒ_８はＯＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、ＣＨ_３、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、及びＣＦ_３から選択され、Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、好ましくは両方ともＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、及びＣＨ_３から選択され、好ましくはＨ、Ｆ、及びＣＮから選択され、より好ましくはＨである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＲ_９は、存在する場合、Ｈである。

特に好ましい実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、

(Ia)

［式中、
環Ａは、

から選択され、
ＹはＣＨ_２であり、
Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＲ_９はすべてＨであり、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＦ_３から選択され、好ましくはＲ_２及びＲ_３は両方ともＣＦ_３ではなく、より好ましくは、Ｒ_２はＣｌ又はＢｒであり、Ｒ_３はＣＦ_３であり、
Ｒ_８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、フェニル、及びＯＨから選択され、好ましくはＨ、Ｆ、及びＯＨから選択され、より好ましくはＯＨであり、
好ましくは、環Ａが

である場合、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_２及びＲ_３は両方ともＣｌではない］である。

さらにより好ましい実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、

(Ia)

［式中、
ＹはＣＨ_２であり、
Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６はすべてＨであり、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＦ_３から選択され、好ましくはＲ_２及びＲ_３は両方ともＣＦ_３ではなく、より好ましくは、Ｒ_２はＣｌ又はＢｒであり、Ｒ_３はＣＦ_３であり、
Ｒ_８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、フェニル、及びＯＨから選択され、好ましくはＨ、Ｆ、及びＯＨから選択され、より好ましくはＯＨであり、
好ましくはＲ_８がＨである場合、Ｒ_２及びＲ_３は両方ともＣｌではない］である。

１つの特に好ましい実施形態では、化合物は式（Ｉａ．１）の化合物：

(Ia.1)

［式中、環Ａ、並びにＹ及びＲ_１～Ｒ_１３基は、上記実施形態のいずれかに記載されている通りである］である。好ましい一実施形態では、化合物は、エナンチオマーとして純粋な形態である。

別の実施形態では、化合物は式（Ｉａ．２）の化合物：

(Ia.2)

［式中、環Ａ、並びにＹ及びＲ_１～Ｒ_１３基は、上記実施形態のいずれかに記載されている通りである］である。好ましい一実施形態では、化合物はエナンチオマーとして純粋な形態である。

好ましい一実施形態では、化合物は、式（Ｉａ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉａ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態である。好ましい一実施形態では、混合物はラセミ混合物、すなわち式（Ｉａ．１）の化合物とその対応する式（Ｉａ．２）のエナンチオマーの５０：５０混合物である。

ラセミ混合物を使用して、標準的な方法、例えば、光学活性な酸を使用した化学的分割によって、又は当業者には公知の実質的に光学活性のある（又は「キラルな」）固定相を使用したカラムクロマトグラフィー若しくは逆相カラムクロマトグラフィーを使用することによって、式（Ｉａ．１）又は（Ｉａ．２）の化合物を分離することによって、エナンチオマーとして純粋な式（Ｉａ．１）又は（Ｉａ．２）の化合物を調製することができる。ラセミ混合物はまた、式（Ｉａ．１）又は（Ｉａ．２）の化合物の、エナンチオマーを豊富に含む混合物を調製するために使用することもできる。式（Ｉａ．１）又は（Ｉａ．２）の化合物のいずれかを豊富に含む混合物はまた、適当なエナンチオマーを豊富に含む前駆体から得ることもできる。

本発明の好ましい一実施形態では、化合物はエナンチオマーを含む混合物の形態であり、重量：重量比は、有意なインビトロ及び／又はインビボ活性を示すエナンチオマー（ユートマー）を好んで、少なくともおよそ２：１又はこれよりも大きく、好ましくは少なくともおよそ５：１又はこれよりも大きく、最も好ましくは少なくともおよそ１０：１又はこれよりも大きい。

１つの特に好ましい実施形態では、化合物は、式（Ｉａ．１）の化合物とその対応する式（Ｉａ．２）のエナンチオマーとを含む混合物の形態であり、式（Ｉａ．１）の前記化合物の、式（Ｉａ．２）の前記化合物に対する重量：重量比は、１．０５：１より大きく、より好ましくは、２：１より大きく、さらにより好ましくは５：１より大きく、さらにより好ましくは１０：１より大きい。

１つの特に好ましい実施形態では、化合物は、式（Ｉａ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉａ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態であり、式（Ｉａ．１）の前記化合物を実質的に豊富に含む。

一実施形態では、化合物は、式（Ｉａ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉａ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態であり、式（Ｉａ．２）の前記化合物の、式（Ｉａ．１）の前記化合物に対する重量：重量比は、１．０５：１より大きく、より好ましくは、２：１より大きく、さらにより好ましくは５：１より大きく、さらにより好ましくは１０：１より大きい。

一実施形態では、化合物は、式（Ｉａ．１）の化合物及びその対応する式（Ｉａ．２）のエナンチオマーを含む混合物の形態であり、式（Ｉａ．２）の前記化合物を実質的に豊富に含む。

好ましい一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、本明細書において示されている以下の化合物から選択される化合物：
（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（１１）、（１２）、（１３）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３１）、（３２）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（４５）、（４６）及び（４７）
及びそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むそのエナンチオマーの混合物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物。

別の好ましい実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下：
（±）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－ブロモ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３，４－ジブロモフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジブロモフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジブロモフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシイミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシイミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシイミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（±）－Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド；
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；及び
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド；
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物から選択される。

式（Ｉｃ）の化合物
本発明の別の態様は、式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

（Ic)

［式中、
環Ａは、

（式中、Ｒ_６及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択され、ただし、Ｒ_６及びＲ_８のうちの少なくとも１つはＨ以外とする）であり、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方ともアルキルである］。

Ｙ及びＲ_１－１３基に対する好ましい定義及び環系の好ましい立体配置は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の化合物に対して上記に提示されている通りである。

好ましい一実施形態では、Ｒ_８はＯＨであり、環Ａはピリジン互変異性体の形態である：

式（Ｉｃ）の極めて好ましい化合物として、本明細書に記載されている以下の化合物が挙げられる：（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３１）、（３２）、（４５）、（４６）及び（４７）、及びそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むそのエナンチオマーの混合物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物。

式（Ｉｄ）の化合物
本発明の別の態様は式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(Id)

［式中、
環Ａは、

（式中、Ｒ_６及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択される）であり、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、ただし、Ｒ_２及びＲ_３のうちの少なくとも１つは、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方ともアルキルである］。

Ｙ及びＲ_１－１３基に対する好ましい定義及び環系の好ましい立体配置は、式（Ｉａ）の化合物に対して上記に提示されている通りである。

式（Ｉｄ）の極めて好ましい化合物として、本明細書に記載されている以下の化合物が挙げられる：（１）、（２）、（３）、（５）、（８）、（１１）、（１３）、（１５）、（１８）、（２７）、（２８）、（２９）、（３２）、（４５）及び（４７）、及びそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むそのエナンチオマーの混合物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物。

方法
本発明のさらなる態様は、本明細書で定義された化合物を調製するための方法であって、式IIの化合物を、式IIIの化合物（式中、Ｒ^１－５、Ｙ及びＡは上で定義された通りである）と反応させて、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の化合物を形成することを含む方法に関する：

好ましい一実施形態では、反応は、塩基の存在下、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン存在下で起こる。好ましくは、反応は有機溶媒中で起こる。適切な有機溶媒として、これらに限定されないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミド、又は２種若しくは3種以上のこれらの混合物が挙げられる。当業者であれば、他の塩基及び溶媒もまた適切であることを理解している。

治療的用途
本発明のさらなる態様は、薬における使用のための、本明細書に記載されている化合物に関する。化合物は、以下により詳細に記載されているオンコロジー、免疫オンコロジー、及び免疫学の分野において特定の使用を有する。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＧＰＲ６５をモジュレートする、より好ましくはＧＰＲ６５シグナル伝達を阻害する。

また本発明の別の態様は、医薬としての使用のための、好ましくは増殖性障害及び免疫障害から選択される障害の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載されている化合物に関する。

本発明の別の態様は、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載されている化合物に関する。ＧＰＲ６５バリアント／ＳＮＰ（ｒｓ６５７４９７８）は、ほぼＧＷＡＳ有意なｐ値（１．１８ｘ１０ｅ－７）で、喘息／ＣＯＰＤ症候群に関連することが示されている（Hardin, M. et al. (2014). The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome. Eur Respir J. 2014 Aug;44(2):341-50）。さらに、ｐＨによるＧＰＲ６５活性化（喘息の肺においてｐＨは低い／酸性である）は、ｃＡＭＰ依存性方式で好酸球生存率を促進し、疾患進行／悪化に寄与している。ＧＰＲ６５ ＫＯマウスでは喘息症状が弱まっていることはさらに公知である（Kottyan, L. et al. (2009). Eosinophil viability is increased by acidic pH in a cAMP- and GPR65-dependent manner. Blood. 2009 Sep 24;114(13):2774-82）。

本発明の別の態様は、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載されている化合物に関する。ＧＰＲ６５は、ＬＰＳ－誘発性急性肺損傷モデルのモデルにおいて保護的であることが示されている（Tsurumaki, H. et al (2015). Int J Mol Sci. Protective Role of Proton-Sensing TDAG8 in Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury. Dec 4;16(12):28931-42）。

本発明の一態様は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書に記載されている化合物に関する。好ましくは、増殖性障害はがん又は白血病である。

好ましい一実施形態では、がんは固形腫瘍及び／又はその転移である。

別の好ましい実施形態では、がんは、黒色腫、腎臓胞癌（ＲＣＣ）、胃がん、急性ミエロイド白血病（ＡＭＬ）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、直腸結腸がん、頭頸部がん、結腸直腸腺癌、膵臓の腺癌、肺がん、肉腫、卵巣がん、及び神経膠腫、好ましくは神経膠芽腫（ＧＢＭ）から選択される。

理論に制約されることを望むことなく、ＧＰＲ６５モジュレーターは、酸性腫瘍微細環境及び同時に起こるＧＰＲ６５活性化へのこれらの暴露から通常生じる、腫瘍に関連するマクロファージ（ＴＡＭ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及びサブセットのＴ細胞における細胞質ｃＡＭＰの増加を防止することが可能であることが理解される。この細胞質ｃＡＭＰのレベルの減少は、ひいてはＩＣＥＲ及び炎症誘発性伝達物質、例えば、ＣＸＣＬ１０及びＴＮＦαのレベルを減少させ、非炎症性及び腫瘍許容状態の環境に関連するＴＡＭの分極及び他の免疫細胞の改変を防止する。したがって、ＧＰＲ６５モジュレーターは、免疫系に腫瘍の可視化の増加をもたらし、免疫媒介性腫瘍クリアランスを増加させると予想されている。これは、ＧＰＲ６５活性のモジュレーションは、単独型療法として又はがん免疫療法（Ｔ細胞媒介性免疫応答を促進するワクチン、薬剤）と組み合わせて、又はＰＤ１／ＰＤＬ－１遮断などの免疫調節性手法に応答しない患者において、がんに対する有効な治療となり得ることを示唆している。

本発明の別の態様は、免疫障害、好ましくは自己免疫疾患の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載されている化合物に関する。

一実施形態では、自己免疫疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性甲状腺炎（橋本病）、グレーブス病、ブドウ膜炎（中間部ブドウ膜炎を含む）、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性網膜ブドウ膜炎、全身性血管炎、多発性筋炎皮膚筋炎、全身性硬化症（強皮症）、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎及び関連する脊椎関節症、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、免疫性血小板障害、自己免疫性多線性内分泌障害、自己免疫性心筋炎、Ｉ型糖尿病及びアトピー性皮膚炎から選択される。

特に好ましい実施形態では、自己免疫疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び多発性硬化症（ＭＳ）から選択される。

理論に制約されることを望むことなく、ＧＰＲ６５モジュレーターは、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＣＥＲの上方調節を防止すると理解される。ひいてはこれが、自己免疫疾患の状況で病原性の増加に関連する炎症性Ｔｈ１７表現型の方向へとＣＤ４＋Ｔ細胞を偏らせる、ＩＣＥＲに関連するＩＬ－２の抑制を防止することが予想される。これは、ＧＰＲ６５位置における変異がいくつかの自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、及びクローン病に関連しているという事実により支持される（Gaublomme, J. et al. (2015). Single-Cell Genomics Unveils Critical Regulators of Th17 Cell Pathogenicity. Cell, 1400-1412）。これは、ＧＰＲ６５活性のモジュレーションが自己免疫疾患に対する有効な治療となり得ることを示唆している。

別の態様は、ＧＰＲ６５に対する異常な活性により引き起こされる、これに関連する又はこれに伴う障害の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載されている化合物に関する。

別の態様は、ＧＰＲ６５に関連する疾患又は障害の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載されている化合物に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物を対象に投与することを含む、上に記載されている障害を治療する方法に関する。

本発明の別の態様は、対象において、ＧＰＲ６５に関連する疾患又は障害を治療する方法に関する。本発明のこの態様による方法は、治療有効量の本明細書で上に記載されている本発明の化合物を、それ自体、又はより好ましくは、本明細書の以下に詳述されているように、例えば、薬学的に許容される担体と混合して医薬組成物の一部として、それを必要とする対象に投与することにより効果を発揮する。

また本発明の別の態様は、ＧＰＲ６５のモジュレーションにより緩和される病態を有する対象を治療する方法であって、治療有効量の本発明による化合物を対象に投与することを含む方法に関する。

別の態様は、ＧＰＲ６５のモジュレーションを緩和することにより病態を治療する方法であって、治療有効量の本発明による化合物を対象に投与することを含む方法に関する。

好ましくは、対象は哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。

「方法」という用語は、これらに限定されないが、化学的、薬理学的、生物学的、生化学的及び医学的技術の実践者にとって公知であるか、又は公知の方式、手段、技術及び手順から彼らによって容易に開発されたような方式、手段、技術及び手順を含む、所与の任務を達成するための方式、手段、技術及び手順を指す。

本明細書において、「治療する」という用語は、疾患若しくは障害の進行を抑制する、実質的に阻害する、減速若しくは回復させる、疾患若しくは障害の臨床症候を実質的に改善させる、又は疾患若しくは障害の臨床症候の出現を実質的に防止することを含む。

本明細書において、「予防する」という用語は、まず初めの段階で生物が障害又は疾患を獲得するのを妨げるための方法を指す。

「治療有効量」という用語は、治療を受けている疾患又は障害の１又は２以上の症状をある程度和らげる、投与される化合物の量を指す。

本発明において使用されている任意の化合物に対して、本明細書において治療有効用量としても言及される治療有効量はまた、細胞培養アッセイから最初に予測することができる。例えば、用量を、動物モデルにおいて策定して、細胞培養で決定されるようなＩＣ_５０又はＩＣ_１００を含む循環濃度範囲を達成することができる。このような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。最初の用量はまた、インビボデータから予測することもできる。これら最初のガイドラインを使用して、当業者はヒトにおける有効な用量を決定することができる。

さらに、本明細書に記載されている化合物の毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物において、例えば、ＬＤ_５０及びＥＤ_５０を判定することにより、標準的な薬学的手順により決定することができる。有毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ_５０とＥＤ_５０との間の比として表現することができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物実験から得たデータは、ヒトにおける使用に対して有毒ではない用量範囲を策定するのに使用することができる。このような化合物の用量は、好ましくは毒性がわずかしかない又は毒性がないＥＤ_５０を含む、循環濃度の範囲内にある。用量は、利用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路及び用量は、患者の状態を考慮して個々の医師により選択することができる（例えば、Fingl et al, 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1を参照されたい）。

投薬量及び間隔を個々に調整することによって、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを得ることができる。経口投与に対する通常の患者の用量は、約５０～２０００ｍｇ／日の範囲であり、一般的に約１００～１０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは約１５０～７００ｍｇ／日の範囲であり、最も好ましくは約２５０～５００ｍｇ／日又は５０～１００ｍｇ／日の範囲である。好ましくは、治療的に有効な血清レベルは、複数回用量を毎日投与することにより達成される。局所的投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所的濃度は血漿中濃度に関係しないこともある。当業者であれば、過度の実験なしに治療的に有効な局所的用量を最適化することができる。

本明細書で使用される場合、「ＧＰＲ６５に関連した疾患又は障害」とは、不適当なＧＰＲ６５活性を特徴とする疾患又は障害を指す。不適当なＧＰＲ６５活性とは、酵素又は細胞アッセイにより測定した場合、例えば、健康な対象における活性と比較してＧＰＲ６５活性の増加又は低減のいずれかを指す。不適当な活性はまた、健康な隣接する組織と比較して、罹患した組織におけるＧＰＲ６５の過剰発現によるものであってもよい。

本明細書に記載されている化合物が、防止するのに有用となり得る好ましい疾患又は障害は、本明細書のこれより以前に記載されているような増殖性障害及び免疫障害、並びに喘息及び慢性閉塞性肺疾患を含む。

よって、本発明は、ＧＰＲ６５をモジュレートすることが望ましい疾患の治療のための医薬の調製における本明細書で定義された化合物の使用をさらに提供する。このような疾患は、本明細書のこれより以前に記載されているような増殖性障害及び免疫障害、並びに喘息及び慢性閉塞性肺疾患を含む。

本明細書で使用される場合、「医薬の調製」という句は、このような医薬の調製のいずれかの段階におけるこれらの使用に加えて、本発明の構成成分を医薬として直接使用することを含む。

好ましい一実施形態では、化合物は、酸性ｐＨにおいてＧＰＲ６５活性化に続いて予想される細胞質ｃＡＭＰレベルの増加を防止する。ひいてはこのｃＡＭＰ蓄積の防止は、上に記載されているように、ＩＣＥＲを介したダウンストリームシグナル伝達を防止する。添付の実施例に記載されている「ヒトＧＰＲ６５環式アデニル酸（ｃＡＭＰ）均一時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）アンタゴニストアッセイ」、又は単に「ｃＡＭＰアッセイ」は、ＧＰＲ６５モジュレーターの効力を測定するために使用することができ、これは、ＧＰＲ６５活性化によるｃＡＭＰ濃度の増加を５０％減少させるのに必要とされる化合物の濃度として表現される（すなわちＩＣ_５０）。

好ましい一実施形態では、化合物は、ｃＡＭＰアッセイにおいて約２５μＭ未満のＩＣ_５０値を示す。より好ましくは、化合物は、ｃＡＭＰアッセイにおいて約１０μＭ未満、より好ましくは、約５μＭ未満、さらにより好ましくは、約１μＭ未満、さらにより好ましくは、約０．１μＭ未満のＩＣ_５０値を示す。

別の好ましい実施形態では、化合物は、上述のアッセイにおいて、５μＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満のｈＧＰＲ６５ ＩＣ５０値を示す。

式Ｉの化合物の治療的使用
本発明のさらなる態様は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する

(I)

［式中、
環Ａは、５員又は６員の芳香族又は芳香族複素環であり、前記芳香族又は芳香族複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、さらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、及びアラルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メトキシ、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方ともアルキルである］。

環Ａ並びにＹ及びＲ_１－１３基及び環系の好ましい立体配置に対する好ましい定義は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の化合物に対して上記に提示されている通りである。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、増殖性障害及び自己免疫障害、並びに喘息及び慢性閉塞性肺疾患の治療における使用のためのものである。適切な増殖性障害及び自己免疫障害の詳細は、「治療的用途」の表題で上に記載されているものと同じである。

好ましい一実施形態では、上に記載されている使用のための式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
（１）～（８）、（１１）～（１３）、（１５）～（１８）、（２４）～（２９）、（３１）、（３２）、（３４）～（３７）及び（４５）～（５３）、及びそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むそのエナンチオマーの混合物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物。

好ましい一実施形態では、上に記載されている使用のための、以下から選択された式（Ｉ）の化合物：

及びそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むそのエナンチオマーの混合物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物。

本発明の別の態様は、医薬としての使用のための、上に記載されている化合物及びそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むそのエナンチオマーの混合物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

別の好ましい実施形態は、以下から選択される本発明による化合物、又は上に記載されている使用のための本発明による化合物：
Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－ブロモ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジブロモフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシイミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン２－オキシド
１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン２－オキシド
２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ－［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
２－シアノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
２－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ－［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ－［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル－（１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１－イル）カルバメート
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－シアノフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン２－オキシド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－４－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
３－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
３－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ－］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－メチルフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
メチル２－クロロ－４－（－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
メチル２－クロロ－５－（－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
メチル２－クロロ－４－フルオロ－５－（１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
メチル２－クロロ－４－（３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
メチル２－クロロ－５－（３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
メチル２－クロロ－４－フルオロ－５－（３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
Ｎ－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－３，４－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロ－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－４－フルオロ－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３，５－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロ－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロ－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ－］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（２，３－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（３，４，５－トリクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－ブロモフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－アクリルアミド－３－クロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（４－（チアゾール－４－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（４－（４－メチルオキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
１－フルオロ－Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－４－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリダジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
１，４－ジクロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４－クロロ－３－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－ブロモ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジブロモフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシイミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン２－オキシド
（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン２－オキシド
（±）－２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ－［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－２－シアノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－２－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－ベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル（（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１－イル）カルバメート
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－ベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－シアノフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン２－オキシド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－４－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－３－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－３－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（２，３－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３，４，５－トリクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－アクリルアミド－３－クロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（チアゾール－４－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（４－メチルオキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－４－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリダジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
（±）－１，４－ジクロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－クロロ－３－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（２，３－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３，４，５－トリクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－アクリルアミド－３－クロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（チアゾール－４－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（４－メチルオキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－４－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリダジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
（±）－１，４－ジクロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４－クロロ－３－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
ｃｉｓ－（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
ｔｒａｎｓ－（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－メチルフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（±）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］＝ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジブロモフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシイミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン２－オキシド
（６Ｓ，９Ｒ）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン２－オキシド
（５Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ－］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－ベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－２－シアノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－ベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－ベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ，９Ｒ）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１－イル）カルバメート
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－シアノフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン２－オキシド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－４－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジブロモフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ－］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ－［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシイミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン２－オキシド
（６Ｒ，９Ｓ）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン２－オキシド
（５Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－ベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－２－シアノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ－［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－ベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－ベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｒ，９Ｓ）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１－イル）カルバメート
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］－アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－ベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－シアノフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］－ピリジン２－オキシド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－４－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－３－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ－［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－メチルフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
メチル２－クロロ－４－（（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
メチル２－クロロ－５－（（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
メチル２－クロロ－４－フルオロ－５－（（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
メチル２－クロロ－４－（（６Ｓ，９Ｒ）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
メチル２－クロロ－５－（（６Ｓ，９Ｒ）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
メチル２－クロロ－４－フルオロ－５－（（６Ｓ，９Ｒ）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－３，４－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロ－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－４－フルオロ－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３，５－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（５－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロ－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロ－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－メチルフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
メチル２－クロロ－４－（（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
メチル２－クロロ－５－（（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
メチル２－クロロ－４－フルオロ－５－（（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
メチル２－クロロ－４－（（６Ｒ，９Ｓ）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
メチル２－クロロ－５－（（６Ｒ，９Ｓ）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
メチル２－クロロ－４－フルオロ－５－（（６Ｒ，９Ｓ）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－３，４－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロ－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－４－フルオロ－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３，５－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロ－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（３，４，５－トリクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－アクリルアミド－３－クロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ－］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（チアゾール－４－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（４－メチルオキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－４－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－１，４－ジクロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（３，４，５－トリクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］－ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－アクリルアミド－３－クロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（チアゾール－４－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（４－メチルオキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１－フルオロ－Ｎ－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－４－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｒ，９Ｓ）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－１，４－ジクロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－３－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］－ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロ－ヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－シアノフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド
メチル２－クロロ－４－（（６Ｓ，９Ｒ）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
メチル２－クロロ－４－（（６Ｒ，９Ｓ）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド）ベンゾエート
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。

好ましい一実施形態では、本発明による化合物、又は使用のための本発明による化合物は、添付の実施例に記載されているように、ヒトＧＰＲ６５環式アデニル酸（ｃＡＭＰ）均一時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）アンタゴニストアッセイにおいて５００ｎＭを超える及び５μＭ未満のＩＣ５０を示す。好ましい一実施形態では、化合物は表１において「高い」又は「中間」と表されているものから選択される。

より好ましい実施形態では、本発明による化合物、又は使用のための本発明による化合物は、添付の実施例に記載されているように、ヒトＧＰＲ６５ ｃＡＭＰ ＨＴＲＦアンタゴニストアッセイにおいて、５００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。好ましい一実施形態では、化合物は、表１において「高い」と表されているものから選択される。

医薬組成物
本発明による使用のため、本明細書に記載されている化合物又はその生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的に機能的な誘導体は、化合物又はその生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的に機能的な誘導体を、この化合物のための１又は２以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤、並びに任意で他の治療的及び／又は予防的成分と一緒に含む医薬製剤として提示されてもよい。担体（複数可）は、製剤の他の成分と相容性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能でなければならない。医薬組成物は、ヒト又は動物のためのヒト及び獣医学用の薬における使用量であってよい。

本明細書に記載されている様々な異なる形態の医薬組成物に適したこのような賦形剤の例は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerに見出すことができる。担体、又は、２種以上の担体が存在する場合、担体のそれぞれは、製剤の他の成分と相容性があり、レシピエントに有害ではないという意味で許容可能でなければならない。

治療的使用に対して許容される担体又は希釈剤は、薬学分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。

適切な担体の例として、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。適切な希釈剤の例として、エタノール、グリセロール及び水が挙げられる。

薬学的担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、意図した投与経路及び標準的薬務に関して行うことができる。医薬組成物は、担体、賦形剤若しくは希釈剤として又はこれらに加えて、任意の適切な結合剤（複数可）、滑沢剤（複数可）、懸濁化剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）、緩衝液（複数可）、香味剤（複数可）、界面活性剤（複数可）、増粘剤（複数可）、保存剤（複数可）（抗酸化剤を含む）などを、及び意図したレシピエントの血液と等張性のある製剤を付与する目的のために含まれる物質を含むことができる。

適切な結合剤の例として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコース、無水ラクトース、自由流動ラクトース、ベータ－ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールが挙げられる。

適切な滑沢剤の例として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。

保存剤、安定剤、染料及びさらには香味剤も、医薬組成物に入れて提供されてもよい。保存剤の例として、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁化剤も使用することができる。

医薬製剤は、経口、局所的（皮膚、口腔内頬側及び舌下を含む）、直腸又は非経口（皮下、皮内、筋肉内及び静脈内を含む）、経鼻及び肺投与、例えば、吸入による投与に適したものを含む。製剤は、適切な場合には、別個の用量単位で好都合に提示されてもよいし、薬学の分野で周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。すべての方法は、活性化合物を、液体担体又は微細に分割された固体担体又はこれら両方と一緒にするステップ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤へと成形するステップを含む。

担体が固体である、経口投与に適した医薬製剤は、最も好ましくは単位用量製剤として、例えば、それぞれが既定量の活性化合物を含有するボーラス、カプセル剤又は錠剤として提示される。錠剤は、任意に１又は２以上の副成分と一緒に圧縮又は成形することにより作製することができる。圧縮錠は、活性化合物を、粉末又は顆粒などの自由流体の形態で、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢剤、表面－活性剤又は分散剤と混合して、適切な機器内で圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤は、活性化合物と、不活性な液体希釈剤と共に成形することにより作製することができる。錠剤は任意でコーティングされていてもよく、コーティングされていない場合、任意に刻みをいれてもよい。カプセル剤は、活性化合物を、単独で又は１又は２以上の副成分と混合して、カプセル剤シェルに充填し、次いで通常の方式でこれらを密閉することにより調製することもできる。カシェ剤はカプセル剤に類似しており、任意の副成分（複数可）と一緒に活性化合物がライスペーパーの外被内に密閉されている。活性化合物はまた分散性の顆粒として製剤化されてもよく、これを例えば、投与前に水中に懸濁させたり、又は食物上に振りかけたりすることができる。顆粒は、例えば、サシェ剤内に包装することもできる。担体が液体である、経口投与に適した製剤は、水性若しくは非水性の液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型液体乳剤として提示されてもよい。

経口投与用の製剤は、制御放出性剤形、例えば、活性化合物が適当な放出制御マトリックス内に製剤化されている、又は適切な放出制御フィルムでコーティングされた錠剤を含む。このような製剤は予防的使用に対して特に好都合となり得る。

担体が固体である直腸投与に適した医薬製剤は、最も好ましくは単位用量坐剤として提示される。適切な担体は、ココアバター及び当技術分野で一般的に使用されている他の材料を含む。坐剤は、活性化合物を、軟質化又は溶融した担体（複数可）と混和し、これに続いて型内で冷却及び成形することにより、好都合に形成することができる。非経口投与に適した医薬製剤は、水性又は油性ビヒクル中の活性化合物の無菌溶液又は懸濁液を含む。

注射用調製物は、ボーラス注射又は連続注入に適応させることができる。このような調製物は、単位用量で、又は使用が必要とされるまで、製剤導入後に密閉される多回用量容器で好都合に提示される。代わりに、活性化合物は、適切なビヒクル、例えば、滅菌の、パイロジェンを含まない水を用いて、使用前に構成される粉末形態であってもよい。

活性化合物はまた長時間作用性デポー剤調製物として製剤化されてもよく、このデポー剤調製物は、筋肉注射又はインプランテーションにより、例えば、皮下又は筋肉内に投与され得る。デポー剤調製物は例えば、適切なポリマー性又は疎水性材料、又はイオン交換樹脂を含み得る。このような長時間作用性製剤は予防的使用に対して特に好都合である。

口腔を介した肺投与に適した製剤は、活性化合物を含有し、望ましくは０．５～７ミクロンの範囲の直径を有する粒子がレシピエントの気管支樹に送達されるように提示される。

１つの可能性として、このような製剤は、吸入デバイスにおける使用のための、適切には、例えば、ゼラチンでできた穿孔可能なカプセル剤、又は代わりに活性化合物、適切な液体若しくは気体の噴霧剤及び任意に他の成分、例えば界面活性剤及び／若しくは固体希釈剤を含む自己推進性製剤のいずれかで好都合に提示され得る細かく砕かれた粉末の形態である。適切な液体噴霧剤はプロパン及びクロロフルオロ炭素、並びに二酸化炭素を含む適切な気体の噴霧剤を含む。活性化合物が溶液又は懸濁液の小滴の形態で分注される自己推進性製剤もまた利用され得る。

このような自己推進性製剤は、当技術分野で公知のものと類似しており、確立した手順で調製することができる。適切には、自己推進性製剤は、所望のスプレー特徴を有する手作業で作動可能な又は自動的に機能する弁のいずれかを備えた容器で提示される；有利には弁は、それぞれのその作業時に、固定量、例えば、２５～１００ミクロリットルを送達する計量型である。

さらなる可能性として、活性化合物は、加速された空気流又は超音波の撹拌を利用して、吸入用の微細な小滴ミストが生成されるアトマイザー又はネブライザーに使用するための溶液又は懸濁液の形態であってよい。

経鼻投与に適した製剤は、肺投与用に上記に記載されているものと一般的に類似の調製物を含む。分注する場合、このような製剤は望ましくは、鼻腔内での滞留を可能にする１０～２００ミクロン範囲の粒子直径を有するべきである。これは、必要に応じて、適切な粒径の粉末又は適当な弁の選択の使用により達成することができる。他の適切な製剤は、鼻に近い所に保持した容器から経鼻の通過を介して急速な吸入により投与するための、２０～５００ミクロン範囲の粒子直径を有する粗い粉末、及び０．２～５％ｗ／ｖの活性化合物を水性又は油性溶液又は懸濁液中に含む点鼻剤を含む。

薬学的に許容される担体は当業者には周知であり、これらに限定されないが、０．１Ｍ及び好ましくは０．０５Ｍリン酸緩衝液又は０．８％生理食塩水を含む。さらに、このような薬学的に許容される担体は、水性又は非水性溶液、懸濁液、及び乳剤であってもよい。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油、及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性担体は、水、アルコール性／水性溶液、乳剤、又は生理食塩水及び緩衝化媒体を含む懸濁液を含む。非経口ビヒクルとして、塩化ナトリウム溶液、リンガーのブドウ糖、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル又は不揮発性油が挙げられる。保存剤及び他の添加物、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどもまた存在し得る。

局所的製剤に適した製剤は、例えば、ゲル剤、クリーム剤又は軟膏剤として提供され得る。このような調製物は、例えば、外傷又は潰瘍の表面に直接拡散させて、又は適切なサポート、例えば、包帯、ガーゼ、メッシュなどの上に保持し、これらを治療すべき領域に及び領域上に適用して、外傷又は潰瘍に適用することもできる。

治療すべき部位、例えば、外傷又は潰瘍上に直接スプレー又は振りかけることができる液体又は粉末製剤も提供され得る。代わりに、担体、例えば、包帯、ガーゼ、メッシュなどを、製剤と共にスプレーし又は振りかけ、次いで治療すべき部位に適用することもできる。

本発明のさらなる態様に従い、上に記載されている薬学的又は獣医学的組成物の調製のための方法であって、例えば、混和により、活性化合物（複数可）を担体と結合させるステップを含む方法が提供される。

一般的に、製剤は、活性剤を液体担体若しくは微細に分割された固体担体に、又は両方に均一に及び密に結合させることにより、次いで必要であれば生成物を成形することにより調製される。本発明は、本明細書に記載されている化合物を、薬学的に又は獣医学的に許容される担体又はビヒクルと合わせる又は結合させることを含む、医薬組成物を調製するための方法にまで及ぶ。

塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステルとして、特に薬学的に及び獣医学的に許容される塩又はエステルとして存在することができる。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、その適切な酸付加又は塩基塩を含む。適切な薬学的塩の概説は、Bergeetal, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)に見出すことができる。塩は、例えば、鉱酸などの強無機酸と共に、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩、硫酸、リン酸硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩及びスルホン酸と共に；強有機カルボン酸、例えば、非置換若しくは置換されている（例えば、ハロゲンで）、１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば酢酸と共に；飽和若しくは不飽和のジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸若しくはテトラフタル酸と共に；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはクエン酸と共に；アミノ酸、例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸；安息香酸と共に；又は有機スルホン酸、例えば、非置換若しくは置換されている（例えば、ハロゲンで）、（Ｃ_１－Ｃ_４）－アルキルスルホン酸若しくはアリールスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸若しくはｐ－トルエンスルホン酸と共に形成される。薬学的にも又は獣医学的にも許容されない塩でも、依然として中間体として価値があることもある。

好ましい塩として、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピバル酸塩、カンファー酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩；並びに無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸及びスルホン酸が挙げられる。

エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物のいずれかを使用して形成される。有機酸には、カルボン酸、例えば、非置換若しくは置換されている（例えば、ハロゲンで）１～１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、酢酸；飽和若しくは不飽和のジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；又は有機スルホン酸、例えば、非置換若しくは置換されている（例えば、ハロゲンで）、（Ｃ_１－Ｃ_４）－アルキルスルホン酸若しくはアリールスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸若しくはｐ－トルエンスルホン酸が含まれる。適切な水酸化物として、無機水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムが挙げられる。アルコールとして、非置換又は置換されていてもよい（例えば、ハロゲンで）１～１２個の炭素原子のアルカンアルコールが挙げられる。

エナンチオマー／互変異性体
上記に論じた本発明のすべて態様において、本発明は、適切な場合には、本発明の化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及び互変異性体を含む。当業者であれば光学特性（１又は２以上のキラル炭素原子）又は互変異性の特徴を保有する化合物を認識している。対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体は、当技術分野で公知の方法により単離／調製することができる。

エナンチオマーは、これらのキラル中心の絶対配置を特徴とし、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ－及びＳ－配列法則により説明される。このような慣例は当技術分野で周知である（例えば、‘Advanced Organic Chemistry’, 3^rdedition, ed. March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985を参照されたい）。

キラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマーを豊富に含む混合物として使用することができ、又はラセミ混合物は周知の技術を使用して分離してもよいし、個々のエナンチオマーは単独で使用してもよい。

立体異性体及び幾何異性体
一部の本発明の化合物は、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し得る。例えば、これらは、１又は２以上の非対称的及び／又は幾何学的中心を保有してもよく、よって、２種又は３種以上の立体異性形態及び／又は幾何学的形態で存在し得る。本発明は、これらの化合物の個々の立体異性体及び幾何異性体のすべて、及びこれらの混合物の使用を想定している。特許請求の範囲に使用されている用語は、これらの形態を包含するが、ただし、前記形態は適当な機能活性を保持するものとする（ただし必ずしも同じ程度でなくてよい）。

本発明はまた、化合物又は薬学的に許容されるその塩のすべての適切な同位体異形を含む。本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の同位体異形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号ではあるが、その原子量が普通自然界に見られる原子量と異なる原子により置き換えられているものと定義される。薬剤及びその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌが挙げられる。薬剤及びその薬学的に許容される塩のある特定の同位体異形、例えば放射性同位体、例えば、^３Ｈ又は^１４Ｃが組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布実験において有用である。トリチウム標識した、すなわち、^３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、これらの調製及び検出の容易さから特に好ましい。さらに、同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性からもたらされるある特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少などが生じ得るので、一部の状況において好ましいこともある。例えば、本発明は、任意の水素原子が重水素原子で置き換えられている一般式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の薬剤及びその薬学的に許容される塩の、本発明の同位体異形は、適切な試薬の適当な同位体異形を使用して、慣習的手順により一般的に調製することができる。

アトロプ異性体
本発明の化合物の一部はアトロプ異性体として存在することができる。アトロプ異性体は、単結合周囲の束縛回転により生じる立体異性体であり、立体歪みによるエネルギー差又は他の誘因が、個々の配座異性体の単離を可能にする十分高い回転に対するバリアを作り出す。本発明はすべてこのようなアトロプ異性体を包含する。本発明また化合物の回転異性体も網羅する。

プロドラッグ
本発明は、プロドラッグ形態の本発明の化合物、すなわち活性のある親薬物をインビボで放出する共有結合した化合物をさらに含む。このようなプロドラッグは一般的に、ヒト又は哺乳動物の対象への投与の際に修飾が回復され得るように、１又は２以上の適当な基が修飾された本発明の化合物である。回復は普通、このような対象内に自然に存在する酵素によって実施されるが、ただし、このようなプロドラッグがインビボでの回復を実施するために第２の薬剤を一緒に投与することも可能である。このような修飾の例として、エステル（例えば、上記に記載されているもののいずれか）が含まれ、この場合回復はエステラーゼなどにより行われてもよい。他のこのようなシステムは当業者には周知である。

溶媒和物
本発明はまた本発明の化合物の溶媒和物形態を含む。特許請求の範囲に使用されている用語はこれらの形態を包含する。好ましくは、溶媒和物は水和物である。

併用
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載されている化合物及び１又は２以上の追加の活性剤を含む組合せに関する。特に好ましい実施形態では、１又は２以上の本発明の化合物は、１又は２以上の追加の活性剤、例えば、市販の既存の薬物と組み合わせて投与される。このような場合、本発明の化合物は、１又は２以上の他の活性剤に引き続いて、同時に又は逐次的に投与されてもよい。

薬物は一般的に、併用して使用した場合により有効である。特に、併用療法は、主要な毒性、作用機序及び耐性機序（複数可）の重複を回避するために望ましい。さらに、投薬間の時間間隔を最低限にして、大部分の薬物をこれらの最大耐用量で投与することもまた望ましい。化学療法薬を併用することの主要な利点は、生化学的相互作用を介して相加的又は可能な相乗効果を促進することができ、耐性の発生も低減できることである。

有益な組合せは、特定の障害の治療において価値があることが公知であるか、又はそのように推測される薬剤と共に、試験化合物の活性を研究することにより示唆することができる。この手順を使用して、薬剤投与の順序、すなわち送達前、送達と同時、又は送達後を決定することもできる。このようなスケジューリングは、本明細書において特定されたすべての活性剤の特徴となり得る。

がんという状況で、本発明の化合物は、免疫療法、例えば、がんワクチン及び／又は他の免疫モジュレーター、例えば、ＰＤ１／ＰＤＬ－１相互作用を遮断する薬剤と組み合わせて使用することができる。よって、一つの好ましい実施形態では、追加の活性剤は、免疫療法薬剤、より好ましくはがん免疫療法薬剤である。「免疫療法剤」とは、対象自体の免疫系を使用してがんなどの疾患と闘う治療を指す。他の障害に対して、本発明の化合物は、炎症を遮断又は低減する薬剤、例えば、炎症誘発性サイトカインを標的とする抗体と組み合わせて使用することができる。

多形
本発明は、これらの様々な結晶形態、多形形態及び水和（無水）形態の本発明の化合物にさらに関する。化学化合物は、このような化合物の合成的調製に使用された溶媒からの精製及び又は単離の方法をわずかに変化させることによって、このような形態のいずれかとして単離することができることは、医薬品業界内において確立されている。

投与
本発明の医薬組成物は、直腸、経鼻、気管支内、局所的（口腔内頬側及び舌下を含む）、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内及び皮内を含む）、腹腔内又は脊髄内投与に適応することができる。好ましくは、製剤は経口投与され製剤である。製剤は、単位剤形、すなわち、単位用量、又は単位用量の複数単位又はサブユニットを含有する別個の部分の形態で好都合に提示され得る。例として、製剤は、錠剤及び持続放出カプセル剤の形態であってよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法で調製されてもよい。

本発明における経口投与のための製剤は、以下として提示することができる：別個の単位、例えば、それぞれ既定量の活性剤を含有するカプセル剤、ゲル剤、液滴、カシェ剤、丸剤若しくは錠剤；散剤若しくは粒剤として；水性液体又は非水性液体中の活性剤の液剤、乳剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として；又はボーラスとしてなど。好ましくは、これらの組成物は１用量当たり、１～２５０ｍｇ及びより好ましくは１０～１００ｍｇの活性成分を含有する。

経口投与用の組成物に対して（例えば錠剤及びカプセル剤）、「許容される担体」という用語は、ビヒクル、例えば、一般的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ剤、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル－メチルセルロース、スクロース及びデンプン；充填剤及び担体、例えばトウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他の金属のステアリン酸塩、グリセロールステアリン酸塩ステアリン酸、シリコーン流体、タルクワックス、油及びコロイド状シリカを含む。香味剤、例えば、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香味などもまた使用することができる。着色剤を添加して剤形を容易に識別可能にすることが望ましいこともある。錠剤はまた当技術分野で周知の方法によりコーティングすることもできる。

錠剤は、圧縮又は成形により、任意に、１又は２以上の副成分を共に作製することができる。圧縮錠は、適切な機器内で、活性剤を、自由流動性形態、例えば、粉末又は顆粒に圧縮することにより、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合して調製することができる。湿製錠剤は、適切な機器内で、不活性な液体希釈剤で湿らした粉末状化合物の混合物を成形することにより作製できる。錠剤は、コーティングしても、又は刻みをいれてもよく、活性剤の徐放放出又は制御放出を提供するよう製剤化されてもよい。

経口投与に適した他の製剤として、香味をつけた基剤、普通スクロース及びアカシア又はトラガント中に活性剤を含むロゼンジ剤；活性剤を不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア中に含むパステル剤；並びに活性剤を適切な液体担体中に含む口内洗浄剤が挙げられる。

他の投与形態として液剤又は乳剤が挙げられ、これらは静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注入することができ、滅菌した又は滅菌可能な溶液から調製される。注射用の形態は通常、１用量当たり１０～１０００ｍｇ、好ましくは１０～２５０ｍｇの活性成分を含有する。

本発明の医薬組成物はまた、坐剤、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤又は散布剤の形態であってよい。

経皮的投与の代替の手段は皮膚パッチの使用による投与である。例えば、活性成分は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳剤からなるクリーム剤に組み込むことができる。活性成分はまた、１～１０重量％の濃度で、必要に応じてこのような安定剤及び保存剤と一緒に、白色ワックス又は白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏剤へ組み込むこともできる。

用量
当業者であれば、過度の実験を行うことなく、対象へ投与する本発明の組成物のうちの１種の適当な用量を簡単に決定することができる。通常、医師は個々の患者に最も適した実際の用量を決定し、これは、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与のモード及び時間、排出速度、薬物併用、特定の状態の重症度、並びに療法を受ける個体を含む様々な要因に依存する。本明細書中に開示されている用量は平均的症例の例示である。より高い又はより低い用量範囲が利益となる個々の事例が当然存在する可能性があり、このような用量範囲は本発明の範囲内である。

投薬量は化合物の投与モードに従いさらに修飾される。例えば、急性の療法に対して「有効量」を達成するためには、化合物の非経口投与が通常好ましい。水又は正常な生理食塩水中の５％ブドウ糖中の化合物、又は適切な賦形剤を含む類似の製剤の点滴が最も有効であるが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。通常、非経口用量は、ＧＰＲ６５をモジュレートするのに有効な濃度で、血漿中薬物濃度を維持する方式で、約０．０１～約１００ｍｇであり、好ましくは０．１～２０ｍｇである。化合物は、総１日用量約０．４～約４００ｍｇに達成するレベルで、毎日１～４回投与することができる。治療的に有効な本発明の化合物の正確な量、及びこのような化合物が最も良く投与される経路は、薬剤の血中濃度を、治療効果を有するために必要とされる濃度を比較することによって、当業者により容易に決定される。

本発明の化合物はまた、薬物の濃度が、本明細書中に開示されている治療的徴候の１又は２以上を達成するのに十分な方式で患者に経口投与され得る。通常、化合物を含有する医薬組成物は、患者の状態と一致する方式で、約０．１～約５００ｍｇ又は約０．１～約５０ｍｇの経口量で投与される。好ましくは、経口量は約０．５～約５０ｍｇ又は約０．５～約２０ｍｇである。

本発明の化合物が本発明に従い投与される場合、いかなる許容不可能な毒物学的作用も予想されない。良好なバイオアベイラビリティーを有することができる本発明の化合物は、いくつかの生物学的なアッセイのうちの１つで試験することによって、所与の薬理効果を有するのに必要とされる化合物の濃度を決定することができる。

本発明は、以下の図、及び非限定的例を参照してさらに説明される。

（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド（化合物５２）に対して解析されたＸ線結晶構造を表している。 （５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド（化合物５３）に対して解析されたＸ線結晶構造を表している。［実施例］

出発物質の調製が記載されていない場合、これらは商業的に入手可能か、文献において知られているか、又は標準の手順を使用して当業者により容易に得ることができる。化合物が先行の実施例又は中間体と同様に調製されることが示されている場合、反応時間、試薬の当量数、溶媒、濃度及び温度は各々具体的な反応に応じて修飾でき、異なる後処理又は精製技術を実施することが必要である又は望まれるであろうことは、当業者に明らかであろう。

一般的スキーム
略語
いくつかの通常の略語のリストを以下に示すが、列記されていない他の略語を使用する場合、これらは当業者に理解されるであろう。

ＡｃＯＨ：酢酸；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ｂｒ．：幅広；ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム；ｄ：二重項；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；（ＥＳ＋）：エレクトロスプレーイオン化ポジティブモード；Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＣｌ：塩酸；Ｈｚ：ヘルツ；ＩＰＡ：イソ－プロピルアルコール；Ｊ：結合定数；ｌ：リットル；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；Ｍ：モル濃度；ｍ：多重項；［Ｍ＋Ｈ］＋：プロトン化分子イオン；ｍＣＰＢＡ：メタ－クロロペルオキシ安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分；ｍｌ：ミリリットル；ＭＳ：質量分析法；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ｍ／ｚ：質量－電荷比；ＮＦＳＩ：Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ－１７０：クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）パラジウム（II）；Ｐｄ－１７２：クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）パラジウム（II）；Ｐｄ－１７５：アリル（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）パラジウム（II）トリフレート；Ｐｄ－１７８：クロロ（クロチル）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（II）；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰＤＡ：フォトダイオードアレイ；ＰＭＰ：ｐａｒａ－メトキシフェニル；ＲＴ：室温；Ｒｔ：保持時間；ｓ：一重項；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ＳＣＸ：固体担持カチオン交換（樹脂）；Ｓ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル；ｔ：三重項；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー；ＵＶ：紫外線。

他の略語はこれら一般的に許容されている意味を伝えることを意図している。

一般的な実験条件
すべての出発物質及び溶媒は、市販されているか又は文献方法に従って調製するかのいずれかで得られる。適切なイソシアネート及びアニリン出発物質は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ若しくはＥｎａｍｉｎｅストアから得たか、又は本明細書に記載した通りに合成した。適切な三環式アミン出発物質は、Ｅｎａｍｉｎｅストアから得たか、又は本明細書に記載した通りに合成した。他に示さない限り、反応混合物は磁気的に撹拌し、反応は室温（およそ２０℃）で行った。

シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ若しくはＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）又はＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）プレパックシリカ（２３０～４００メッシュ、４０～６３μｍ）カートリッジを使用するコンビフラッシュコンパニオン、コンビフラッシュＲｆシステム又はＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２フラッシュシステムなどの自動フラッシュクロマトグラフィーシステム上で行った。

保持時間及び関連した質量イオンを決定するための分析的ＵＰＬＣ－ＭＳ実験は、以下に記載した分析方法を行うＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器及びＡＣＱＵＩＴＹ ＱＤａ質量分析計又はＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を装備したＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）Ｈ－クラスシステムを使用して実施した。

保持時間及び関連した質量イオンを決定するための分析的ＬＣ－ＭＳ実験は、以下に記載した分析方法の一つを行うＡｇｉｌｅｎｔ１９５６、６１００若しくは６１２０シリーズの単一四重極子質量分析器に結合したＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＨＰＬＣシステム、又は以下に記載した分析方法の一つを行うＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤシリーズＬＣシステム及びＳｈｉｍａｄｚｕ－２０２０、単一四重極子質量分析器から構成されるＳｈｉｍａｄｚｕ－２０２０－Ｐ２システムを使用して実施した。

保持時間を決定するための分析的ＳＦＣ実験は、以下に記載した分析方法の一つを使用し、カラム温度４０℃及び逆圧（ＡＢＰＲ）１７５０ｐｓｉでＷａｔｅｒｓ ＳＦＣシステムＵＰＣ２システムを使用して実施した。

分取ＨＰＬＣ精製は、ＭｅＣＮ及び１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液の濃度勾配を使用する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム若しくはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、１０μｍ、４０×１５０ｍｍカラムのいずれか、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３μｍ、３０×７５ｍｍカラムのいずれかを使用して実施した。ＰＤＡ又は場合によってはＳＱＤ２若しくはＡＣＱＵＩＴＹ ＱＤａ質量分析器を用い、全波長を通したＵＶ検出に従ってフラクションを集めた。

分取ＳＦＣ精製は、ＣＯ_２と共溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＩＰＡ）との混合物で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、カラム１×２５ｃｍ、粒径５μｍカラム又はＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ（Daicel社）カラム（１×２５ｃｍ、粒径５μｍ）のいずれかを用いるＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ｐｒｅｐ１５システムを流速１５ｍｌ／分で使用して実施した。ＰＤＡを使用し２１０～４００ｎｍでのＵＶ検出に従ってフラクションを集めた。

参照として残った非重水素化溶媒若しくはテトラ－メチルシランのいずれかを使用するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ III ＨＤ５００ＭＨｚ装置若しくはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ４００ＭＨｚのいずれか、又は参照としてテトラ－メチルシランを使用するＶａｒｉａｎ Ｙ４００ＭＨｚ装置、又は参照として残った非重水素化溶媒若しくはテトラ－メチルシランのいずれかを使用するＱＯｎｅ ＡＳ４００ ４００ＭＨｚ分光計を使用して、ＮＭＲスペクトルを記録した。

楔形結合及び破線結合により明確に示された絶対立体化学が無い場合、実施例を通して開示された化学構造（例えば、上記した立体配置（Ｉ．３）において）はラセミ体を描写するように解釈されるべきである。疑義を回避するため、本発明はいずれかの立体配置の化合物を、これらの混合物と同様に包含する。

分析方法
方法１－基本的な３分方法
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８、４０℃で１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ
検出：他に示さない限り２１０～４００ｎｍでのＵＶ、エレクトロスプレーイオン化によるＭＳ
溶媒：Ａ：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ
濃度勾配：

方法２－基本的な４分方法
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、４０℃で４．６×３０ｍｍ
検出：他に示さない限り２５４ｎｍでのＵＶ、エレクトロスプレーイオン化によるＭＳ
溶媒：Ａ：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ
濃度勾配：

方法３－Ｌｕｘ（登録商標）Ａｍｙｌｏｓｅ－２
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）Ａｍｙｌｏｓｅ－２、４０℃でのＬＣカラム（１５０×２ｍｍ、粒径３μｍ）及び流速１．５ｍｌ／分
検出：２２０～４００ｎｍでのＤＡＤによるＵＶ検出
溶媒：極性溶媒、通常ＣＯ_２中のメタノール、エタノール又はＩＰＡの濃度勾配又は定組成混合物：

方法４－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧ－３（Daicel社）カラム
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧ－３（Daicel社）カラム（２．１×１５０ｍｍ、粒径３μｍ）及び流速１．５ｍｌ／分
検出：２２０～４００ｎｍでのＤＡＤによるＵＶ検出
溶媒：極性溶媒、通常ＣＯ_２中のメタノール、エタノール又はＩＰＡの濃度勾又は定組成混合物：

方法５－基本的な４分方法
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＬＣカラムＣ１８ ５０×２ｍｍ、４０℃で粒径３μｍ
検出：他に示さない限り２２０ｎｍでのＵＶ、エレクトロスプレーイオン化によるＭＳ
溶媒：Ａ：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ
濃度勾配：

方法６－基本的な４分方法
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、２５℃で３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム
検出：他に示さない限り２１４及び２５４ｎｍでのＵＶ、エレクトロスプレーイオン化によるＭＳ
溶媒：Ａ：水中０．０５％ギ酸（容量／容量）、Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ギ酸（容量／容量）
濃度勾配：

実験スキーム１
化合物１ （±）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド

６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン（０．０７５ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（９７μｌ、０．６９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に、１－イソシアナト－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１３１ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７５ｍｌ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、粗生成物を真空で濃縮した。生成物をＲＰフラッシュＣ１８上でのクロマトグラフィー（１５～７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液）により精製して、（±）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミドを無色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．１８分においてｍ／ｚ ３４９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６～３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３～２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１～１．７２（ｍ，１Ｈ）。

以下の化合物を、実験スキーム１にて記載した手順と同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。出発物質が文献に記載されていない場合、これらの合成を以下に記載する。

鍵となる点：（ａ）反応をＤＭＦ中で実施した（ｂ）反応をＤＣＭ中で実施した（ｃ）反応をＤＭＦとＤＣＭとの混合物中で実施した（ｄ）生成物を質量分離ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、Ｃ１８）により精製した（ｅ）生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）により精製した（ｆ）反応をＤＭＦ／ＴＨＦ中で実施した（ｇ）生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＤＣＭ）により精製した（ｈ）反応をＥｔ_３Ｎの代わりにＤＩＰＥＡを使用して実施した（ｉ）生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製した（ｊ）ＥＳ^－［Ｍ－Ｈ］^－、ＥＳ^＋において親質量は観測されなかった。

中間体１（Ｉ－１）

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートＩ－１ａ（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２１ｇ、２４ｍｌ、０．１８ｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートＩ－１ｂを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）１．６０分においてｍ／ｚ ２８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２５～７．１４（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８～１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：２，２，２－トリフルオロアセトイミドアミド（１９２ｍｇ、１３２μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ中溶液（６６１μｌ、５．４Ｍ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートＩ－１ｂ（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。水（５ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加えた。生成物をクロロホルム中２０％ＩＰＡ溶液（５０ｍｌ）で抽出した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～３％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレートＩ－１ｃを黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）２．２８分においてｍ／ｚ ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、２．９５～２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．２９～２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７～１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４１～１．２３（ｍ，９Ｈ）。

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレートＩ－１ｃ（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。粗製の反応混合物を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ中０．７Ｍアンモニア２ｍｌを加え、溶媒を真空で除去して、２－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジンを黄色油状物として得、これをさらには精製せずに引き続くステップに使用した。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ２３０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）；１．２０分で。
中間体２（Ｉ－２）

ステップ１：化合物Ｉ－１ｃにおいてと本質的に同様の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートＩ－１ｂからｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレートＩ－２ａを調製した：ＬＣＭＳ（方法２）１．５９分においてｍ／ｚ ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、３．２１～３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，１Ｈ）、２．１３（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：Ｉ－１においてと本質的に同様の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレートＩ－２ａから２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジンＩ－２を調製した：ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ１７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）；０．７０分で。
中間体３（Ｉ－３）

ステップ１：Ｉ－１ｃにおいてと本質的に同様の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートＩ－１ｂからｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレート（Ｉ－３ａ）を調製した：ＬＣＭＳ（方法２）２．５５分においてｍ／ｚ ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４４～８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｐ，Ｊ＝３．４，３．０Ｈｚ，３Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２～２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：Ｉ－１においてと本質的に同様の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレート（Ｉ－３ａ）から２－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン（Ｉ－３）を調製した：ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ２３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）；１．１８分で。
中間体５（Ｉ－５）

ステップ１：尿素（０．２ｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、ナトリウムエトキシドの溶液（２ｍｌ、ＥｔＯＨ中２１重量／重量％、４ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートＩ－１ｂ（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ中１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）溶液（２×３５ｍｌ）で抽出した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレートＩ－５ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）１．３分においてｍ／ｚ ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，１Ｈ）、２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８～１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＤＭＳＯピーク下の１プロトン

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレートＩ－５ａ（３６１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。ＭｅＯＨ中０．７Ｍアンモニア（５ｍｌ）を加え、混合物を真空で濃縮した。物質をＭｅＯＨ中０．７Ｍアンモニア溶液で溶出するＳＣＸにより精製して、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－２－オールＩ－５を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８～２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９～１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７４～１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５６～１．４６（ｍ，１Ｈ）。

中間体７（Ｉ－７）
以下のスキームに示す、Schultz and Wolfe, Organic Letters, 2011, 13(11), 2962-2965に記載されている合成方法を使用した。

ステップ１：３－ブロモ－４－ピリジンカルボキシアルデヒド（４２．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に、室温でチタン（IV）エトキシド（９３．６ｍｌ、４５１ｍｍｏｌ）を一度で加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、（±）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（３０．１ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を一度で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を０℃で加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（Ｅ）－Ｎ－（（３－ブロモピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－７ｂ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：（Ｅ）－Ｎ－（（３－ブロモピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－７ｂ）（５３．４ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中溶液に、０℃でブタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１．５９Ｌ）を滴下添加した。混合物を室温に１時間かけて加温した。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（３０ｍｌ）及び飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、Ｎ－（１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－７ｃ）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５１～８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３～５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７～４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６～２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９５～１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，９Ｈ）。

ステップ３：Ｎ－（１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－７ｃ）（５４．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３２６ｍｌ）中溶液に、０℃でＨＣｌのＥｔＯＡｃ中溶液（４Ｍ、１１７ｍｌ）を加えた。混合物を室温に３０分かけて加温した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、真空乾固して淡黄色固体を得、その後これを水に溶解した。混合物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１１に塩基性化し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－７ｄ）を黄茶褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６～５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０７～４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．３２～４．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２０～２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８１～１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５２～１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。

ステップ４：１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－７ｄ）（２６．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（２５．１ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラシーブス（５３．０ｇ）及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５３０ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２０ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物をＯ_２下３５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、Ｎ－（１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－７ｅ）を赤茶褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１～６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｔ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．８７～５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．０９～５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．６５～４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３１～２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９４～１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７４～１．７１（ｍ，１Ｈ）。

ステップ５：フレーム乾燥したフラスコをＮ_２の気流下で冷却し、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．６１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．２４ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）及びＮａＯ^ｔＢｕ（５．６９ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをＮ_２でパージし、Ｎ－（１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－７ｅ）（１３．７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２７４ｍｌ）中溶液を滴下添加した。得られた混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－７ｆ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７～６．７１（ｍ，４Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３～２．３５（ｍ，３Ｈ）、１．９５～１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７９～１．７８（ｍ，１Ｈ）。

ステップ６：１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－７ｆ）（６．３２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２３７ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した後、ＣＡＮの水溶液（０．３Ｍ、３１６ｍｌ）を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮乾固して、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－７ｇ）を茶褐色油状物として得、これをさらには何ら精製せずに引き続くステップに使用した。

ステップ７：６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－７ｇ）（３．８２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．２５ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２６．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で洗浄した。水（２５ｍｌ）を濾液に加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキシレート（Ｉ－７ｈ）を赤茶褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３４～８．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４～２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８６～１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６４～１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。

ステップ８：ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中溶液（４Ｍ、５５０ｍｌ）を、室温でｔｅｒｔ－ブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキシレート（Ｉ－７ｈ）（２．２０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を室温でＭＴＢＥ（２０ｍｌ）にて１０分間摩砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２×５ｍｌ）で洗浄し、ケーキを真空乾固して、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン塩酸塩を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）２．４４分においてｍ／ｚ １６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，１Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６～２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９９～２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８６～１．７５（ｍ，１Ｈ）。
中間体８（Ｉ－８）

ステップ１：Ｉ－７ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、４－ブロモ－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（Ｉ－８ａ）から（Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－８ｂ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：Ｉ－７ｃにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－８ｂ）からＮ－（１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－８ｃ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３２～８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５～５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．１０～５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．９２～４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８～１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３：Ｉ－７ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－８ｃ）から１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－８ｄ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２９～８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４８～７．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６～５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０６～４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．３６～４．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２０～２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８９～１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７８～１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，２Ｈ）。

ステップ４：Ｉ－７ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－８ｄ）からＮ－（１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－８ｅ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４４～６．４１（ｍ，２Ｈ）、５．８８～５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．０８～５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．７２～４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８６～３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３０～２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０２～１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８８～１．７６（ｍ，１Ｈ）。

ステップ５：Ｉ－７ｆにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－８ｅ）から１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－８ｆ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７～６．７０（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２５～３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．９７～１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７９～１．７５（ｍ，１Ｈ）。

ステップ６：Ｉ－７ｇにおいてと本質的に同様の手順を使用して、１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－８ｆ）から６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－８ｇ）を合成した。

ステップ７：Ｉ－７ｈにおいてと本質的に同様の手順を使用して、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－８ｇ）からｔｅｒｔ－ブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキシレート（Ｉ－８ｈ）を調整した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３～２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９３～１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０～１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４７～１．３５（ｍ，９Ｈ）。

ステップ８：Ｉ－７においてと本質的に同様の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキシレート（Ｉ－８ｈ）から６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン塩酸塩（Ｉ－８）を合成した。ＬＣＭＳ（方法５）２．４２分においてｍ／ｚ １６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９～３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．４１～２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８～１．７５（ｍ，１Ｈ）。
中間体９（Ｉ－９）

ステップ１：Ｉ－７ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、２－ブロモ－４－メトキシベンズアルデヒド（Ｉ－９ａ）から（Ｅ）－Ｎ－（２－ブロモ－４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－９ｂ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：（Ｅ）－Ｎ－（２－ブロモ－４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍｌ）中溶液を－７８℃に冷却した。ブタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２４５ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温にゆっくり加温し、混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、Ｎ－（１－（２－ブロモ－４－メトキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－９ｃ）を薄茶褐色油状物として得た。化合物をさらには何ら精製せずに次のステップにジアステレオ異性体の２：１混合物として使用した。

主要なジアステレオ異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．１９～２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０７～１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９４～１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７８～１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。

少量のジアステレオ異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７～５．７８（ｍ，２Ｈ）、５．０９～４．９（ｍ，２Ｈ）、４．５６～４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２３～２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０８～１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８３～１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６８～１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３：Ｎ－（１－（２－ブロモ－４－メトキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－９ｃ）（１６．５ｇ、４４．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍｌ）中溶液に、室温でＨＣｌの溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（３３ｍｌ、１３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄した。水性層を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ８に調節した。次いで水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、１－（２－ブロモ－４－メトキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－９ｄ）を淡茶褐色液体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。

ステップ４：１－（２－ブロモ－４－メトキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－９ｄ）（７．６０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（１２．８ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸銅（II）（７．６６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１．４ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ）を加えた。青色混合物を室温で７２時間激しく撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。銅塩をセライトのパッドに通して濾過した。水（１００ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５～２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、Ｎ－（１－（２－ブロモ－４－メトキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－９ｅ）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）１．９１分においてｍ／ｚ ２５５（Ｍ－ＰＭＰ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．８，１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．３，１．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３４～２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１９～２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７８～１．６１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：フラスコにＰｄ－１７８（６６７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＮａＯ^ｔＢｕ（２．０２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを窒素でパージした。Ｎ－（１－（２－ブロモ－４－メトキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－９ｅ）（５．２６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の脱気したトルエン（１２０ｍｌ）中溶液を室温で注射器により加えた。得られた混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、（±）－２－メトキシ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン（Ｉ－９ｆ）を淡ピンク色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）１．２７分においてｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４～４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０～２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８０～１．６３（ｍ，２Ｈ）。

ステップ６：（±）－２－メトキシ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン（Ｉ－９ｆ）（６８０．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中溶液に、ＣＡＮ（３．７９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）中溶液を０℃で３０分かけて滴下添加した。混合物を０℃で１時間及び室温で１時間撹拌した。水（１０ｍｌ）及び２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮して、（±）－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン（Ｉ－９）を茶褐色油状物として得た。化合物をさらには精製せずにそのまま使用した。ＬＣＭＳ（方法２）１．５６分においてｍ／ｚ １９０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５～１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７４～１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５０～１．３９（ｍ，１Ｈ）。
中間体１０（Ｉ－１０）

ステップ１：（±）－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン（Ｉ－９）（２６７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、室温でＨＢｒ水溶液（水中４８％溶液）（１．４ｍｌ、４８重量／重量％、１２．４１ｍｍｏｌ）に加え、次いで６時間還流した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、濾過して、透明暗茶褐色濾液を得た。ＳＣＸ（７．００ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間さらに撹拌した。ＳＣＸをＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中０．７Ｍアンモニアで溶出させた。溶出液を真空で濃縮して、（±）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－２－オールを暗茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）０．６１分においてｍ／ｚ １７６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１６．５，１Ｈ）、１．９４～１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６８～１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４８～１．３９（ｍ，１Ｈ）、１つの交換可能なプロトンは見えなかった。
中間体１１（Ｉ－１１）

ステップ１：バイアルにＰｄ－１７０（１ｍｇ、１．４５μｍｏｌ）及びＫ_２ＰＯ_３（２３ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を入れ、密封し、Ｎ_２で排気し／逆充填した（３回）。ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート（４０ｍｇ、９７．０μｍｏｌ）及び（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１８ｍｇ、１０７μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート（Ｉ－１１ａ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．８２分においてｍ／ｚ ４４７．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．５３～６．３３（ｍ，４Ｈ）、４．９０～４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．６０～４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３９～３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０～２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．７９（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。（－ＮＨプロトンは見えなかった）。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート（Ｉ－１１ａ）（３０ｍｇ、６９．７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（５４μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。生成物をＭｅＯＨで洗浄しＭｅＯＨ中０．７Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸ（０．５ｇ）を使用するイオン交換により精製して、（±）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－２－アミン（Ｉ－１１）を粘着性黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）ｍ／ｚ１７５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．７１分で。
中間体１２（Ｉ－１２）

ステップ１：２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒドＩ－１２ａ（１０．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍｌ）中溶液に、室温でチタン（IV）エトキシド（２０．７ｍｌ、９８．５ｍｍｏｌ）を一度で加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、（±）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（５．９７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を一度で加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。ブライン（１００ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、（Ｅ）－Ｎ－（２－ブロモ－４－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色固体として得た（Ｉ－１２ｂ）。ＬＣＭＳ（方法１）１．６分においてｍ／ｚ ３０６．２、３０８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：（Ｅ）－Ｎ－（２－ブロモ－４－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３．００ｇ、４２．４６ｍｍｏｌ）（Ｉ－１２ｂ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、－７８℃でブタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミド（２．１７Ｍ、２９．４ｍｌ）を滴下添加した。混合物を室温に１６時間かけて加温した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、Ｎ－（１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－１２ｃ）をオレンジ色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ３６２．１、３６４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）２．４８分で。

ステップ３：Ｎ－（１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－１２ｃ）（１５．０ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍｌ）中溶液に、室温でＨＣｌの１，４－ジオキサン中溶液（４Ｍ、１０．３ｍｌ）を加え、２．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）との間で分配した。水性相をＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－１２ｄ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）２．２０分においてｍ／ｚ ２５８．０、２６０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，３．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０～７．２２（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９～４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９～２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１０～１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．６６～１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５７～１．４６（ｍ，１Ｈ）（交換可能な－ＮＨ_２プロトンは見えなかった）。

ステップ４：１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－アミン（９．６０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）（Ｉ－１２ｄ）、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（１７．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（１０．１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に、ピリジン（１５．０ｍｌ、１８６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間空気に暴露して撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）との間で分配し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（０％～５０％ＤＣＭ／イソヘキサン）により精製して、Ｎ－（１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－１２ｅ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）１．５５分においてｍ／ｚ ３６４．３、３６６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７～６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．４０～６．３３（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０～５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０６～４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１～２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７９～１．６４（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：３ツ口フラスコにＰｄ－１７８（４４８ｍｇ、９３９μｍｏｌ）及びＮａＯ^ｔＢｕ（３．９９ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ_２でパージした。Ｎ－（１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－１２ｅ）（３．４２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）中溶液を滴下添加した。得られた混合物を９５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％～５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（±）－２－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン（Ｉ－１２ｆ）をピンク色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）２．５２分においてｍ／ｚ ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０～６．７３（ｍ，３Ｈ）、６．７３～６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６～２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８４～１．６２（ｍ，２Ｈ）。

ステップ６：（±）－２－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン（Ｉ－１２ｆ）（２．１５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２８ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した後、ＣＡＮ（１２．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）中溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ（４×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。粗製の残渣をＭｅＯＨに再度溶解し、ＭｅＯＨで洗浄しＭｅＯＨ中０．７Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸ（１５ｇ）により精製して、（±）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン（Ｉ－１２）を茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）１．６５分においてｍ／ｚ １７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４～６．８１（ｍ，２Ｈ）、４．１２～４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０～２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９５～１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７３～１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５２～１．３９（ｍ，１Ｈ）。
中間体１３（Ｉ－１３）

ステップ１：３－クロロ－２－フルオロイソニコチンアルデヒドＩ－１３ａ（１．００ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍｌ）中溶液に、室温でチタン（IV）エトキシド（２．６３ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を一度で加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（７６０ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を一度で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ブライン（３０ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－１３ｂ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．３６分においてｍ／ｚ ２２７．５（Ｍ－Ｃｌ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｔ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．３８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）（Ｉ－１３ｂ）のＴＨＦ（２２ｍｌ）中溶液に、－７８℃でブタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、３１．６ｍｌ、１５．７９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温にゆっくり加温し、７２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－１３ｃ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．３９分においてｍ／ｚ ３１６．７、３１９．１（Ｍ－Ｈ）^－（ＥＳ^－）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．２，７．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７～２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９７～１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８０～１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－１３ｃ）（７１４ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）の^ｔＢｕＯＨ（７．２ｍｌ）中溶液に、室温でＨＣｌの１，４－ジオキサン中溶液（４Ｍ、３．０ｍｌ、１２．０９ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、（Ｒ）－１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンの淡黄色液体（Ｉ－１３ｄ）をオレンジ色／茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．１７分においてｍ／ｚ ２１５．４、２１７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄｑ，Ｊ＝１７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３～２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７６～１．５０（ｍ，２Ｈ）、２ＮＨプロトンは観測されなかった。

ステップ４：（Ｒ）－１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－１３ｄ）（６４４．３ｍｇ、３．００１ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（１．３７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（８２０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に、ピリジン（１．２ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間空気に暴露して撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を、続いて水（２０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％～１００％ＤＣＭ／イソヘキサン）により精製して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－１３ｅ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７３分においてｍ／ｚ ３２１．１、３２３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０～４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３４～２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２３～２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８７～１．６９（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：３ツ口フラスコにＰｄ－１７８（７．４ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２．５ｍｇ、２３４μｍｏｌ）を入れ、Ｎ_２でパージした。（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－１３ｅ）（５０．０ｍｇ、１５６μｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）中溶液を滴下添加した。得られた混合物を９５℃に１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－１３ｆ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．３５分においてｍ／ｚ ２８５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２～２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９１～１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８１～１．７４（ｍ，１Ｈ）。

ステップ６：（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－１３ｆ）（６９ｍｇ、２３２μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．２ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した後、ＣＡＮ（３８１ｍｇ、６９６μｍｏｌ）の水（３．２ｍｌ）中溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を０℃で１時間撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－１３）を淡ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：０．６９分においてｍ／ｚ １７９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１～１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄｔ，Ｊ＝９．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１４（Ｉ－１４）

ステップ１：Ｉ－１２ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、２－ブロモ－５－フルオロベンズアルデヒドＩ－１４ａからＮ－（２－ブロモ－５－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１４ｂを合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．８０分においてｍ／ｚ ３０５．９、３０８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６～７．３６（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：Ｉ－１２ｃにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（２－ブロモ－５－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１４ｂからＮ－（１－（２－ブロモ－５－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１４ｃを合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．４７分においてｍ／ｚ ３６２．０、３６４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３～７．０４（ｍ，１Ｈ）、５．８７～５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３～５．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０２～４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６２～４．４６（ｍ，１Ｈ）、２．２６～２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１７～２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．９，８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０～１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３：Ｎ－（１－（２－ブロモ－５－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１４ｃ（１３．６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍｌ）中溶液に、室温でＨＣｌの１，４－ジオキサン中溶液（４Ｍ、２８ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）を加え、１７時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水（２００ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄した。水性層を２Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、Ｎ－（１－（２－ブロモ－５－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１４ｄをオレンジ色／茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：２．２４分においてｍ／ｚ ２５８．０、２６０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２～４．００（ｍ，１Ｈ）、２．２１～２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，２Ｈ）、１．６６～１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５４～１．４３（ｍ，１Ｈ）。

ステップ４：Ｉ－１２ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（２－ブロモ－５－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－１４ｄからＮ－（１－（２－ブロモ－５－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－１４ｅを合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．９０分においてｍ／ｚ ３６４．１、３６６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７～６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．４１～６．３４（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０～５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０６～４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．５８～４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３５～２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２２～２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７７～１．６７（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：Ｉ－１２ｆにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（２－ブロモ－５－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－１４ｅから（±）－３－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレンＩ－１４ｆを合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；２．６７分で。

ステップ６：（±）－３－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレンＩ－１４ｆ（２．３１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した後、ＣＡＮ（１３．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）中溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、（±）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレンＩ－１４を粘着性茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６８分においてｍ／ｚ １７８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６～１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３～１．３７（ｍ，１Ｈ）。（１Ｈは水ピークにより不明瞭であった）。
中間体１５（Ｉ－１５）

ステップ１：Ｉ－１２ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、２－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒドＩ－１５ａからＮ－（２－ブロモ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１５ｂを合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．４２分においてｍ／ｚ ３０５．９、３０８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５～７．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：Ｉ－１２ｃにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１５ｂからＮ－（１－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１５ｃを合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．４４分においてｍ／ｚ ３６２．０、３６４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４９～７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４４～７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６～５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２～４．９９（ｍ，１Ｈ）、５．０２～４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７０～４．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２５～２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１７～２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９５～１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３：Ｉ－１４ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１５ｃから１－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－１５ｄを合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．１８分においてｍ／ｚ ２５８．０、２６０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６～４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０～１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，２Ｈ）、１．６７～１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５６～１．４９（ｍ，１Ｈ）。

ステップ４：１－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－アミン（１０．３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）Ｉ－１５ｄ、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（１８．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（１０．９ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に、ピリジン（１６．１ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で４日間空気に暴露して撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）との間で分配し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％～１００％ＤＣＭ／イソヘキサン）により精製して、Ｎ－（１－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－１５ｅを粘着性オレンジ色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．３６～７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６～６．５８（ｍ，２Ｈ）、６．４０～６．３３（ｍ，２Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７～５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．０６～４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３～２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８０～１．６７（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：Ｉ－１２ｆにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－１５ｅから（±）－１－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレンＩ－１５ｆを合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．５６分においてｍ／ｚ ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．１９～７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３～６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．７３～６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３～２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８８～１．６５（ｍ，２Ｈ）。

ステップ６：Ｉ－１２においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－１－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレンＩ－１５ｆから（±）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレンＩ－１５を合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６９分においてｍ／ｚ １７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７～１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２～１．４１（ｍ，１Ｈ）。
中間体１６（Ｉ－１６）

ステップ１：２－ブロモニコチンアルデヒドＩ－１６ａ（１５．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０．０ｍｌ）中混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（３３．５ｍｌ、１６１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１０．８ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃で水（１００ｍｌ）中に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、Ｎ－（（２－ブロモピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１６ｂを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１～８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４０～７．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９Ｈ）。

ステップ２：Ｎ－（（２－ブロモピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１６ｂ（１９．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０７ｍｌ）中溶液に、０℃でブタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、３０２ｍｌ）を滴下添加した。混合物を室温に１時間加温した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）を注意深く加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、Ｎ－（１－（２－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１６ｃを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９～７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．８３～５．７６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８～５．００（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、２．２３～２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９７～１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。（ＮＨは観測されなかった）

ステップ３：Ｎ－（１－（２－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１６ｃ（１１．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中溶液に、０℃でＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（４Ｍ、２４．４ｍｌ、９７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に３０分間加温した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で摩砕し、固体を濾取し、ＭＴＢＥ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、真空乾固した。固体を水（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、混合物をＮａＯＨ溶液でｐＨ１１に塩基性化した。水性混合物をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１－（２－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－１６ｄを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２６～８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．８７～７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５～５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．０５～４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．３５～４．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２１～２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０～１．６４（ｍ，１Ｈ）。（ＮＨ_２は観測されなかった）

ステップ４：１－（２－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－１６ｄ（６．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（７．６６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラシーブス（１２．１ｇ）及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（１１．４ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）中混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（４．５６ｍｌ、３２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物をＯ_２下３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、Ｎ－（１－（２－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－１６ｅを赤茶褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２６～８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．８３～７．７０（ｍ，１Ｈ）７．２６～７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１～６．３８（ｍ，２Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８～５．００（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３１～２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。（ＮＨは観測されなかった）

ステップ５：３ツ口フラスコにＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１３１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウム；テトラフルオロボレート（１０６ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯ^ｔＢｕ（２０７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンでパージした。Ｎ－（１－（２－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－１６ｅ（０．５０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．８ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を９５℃に１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（±）－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジンＩ－１６ｆを淡赤茶褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３２～８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．４５～７．４３（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４～１．８３（ｍ，２Ｈ）。

ステップ６：Ｉ－１４においてと本質的に同様の手順を使用して（±）－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジンＩ－１６ｆから（±）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジンＩ－１６を合成した。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ１６０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；０．６２分で。
中間体１７（Ｉ－１７）

ステップ１：Ｉ－１３ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、４－ブロモ－６－フルオロニコチンアルデヒドＩ－１７ａから（Ｓ）－Ｎ－（（４－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１７ｂを合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．０５分においてｍ／ｚ ３０７．０、３０８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：（（Ｓ）－Ｎ－（（４－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１７ｂ（７．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１４ｍｌ）中溶液に、－７８℃でブタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミド（２．５４Ｍ、１７．９ｍｌ、４５．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＩＰＡ／イソヘキサン）により精製して、（±）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１７ｃのジアステレオマーの２：１混合物を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３６３．３、３６５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．３９及び１．４２分で。

主要なジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７，１０．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２～４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．６４～４．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２６～２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１６～２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９４～１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７８～１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。

少量のジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７，１０．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２～４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．６４～４．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２６～２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１６～２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０３～１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９４～１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３：Ｉ－１３ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１７ｃから（±）－１－（４－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－１７ｄを合成した。ＬＣＭＳ（方法１）１．２１分においてｍ／ｚ ２５９．２、２６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５～１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．７５～１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６４～１．５４（ｍ，１Ｈ）。

ステップ４：Ｉ－１３ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－１－（４－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－１７ｄから（±）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－１７ｅを合成した。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ １．７６分において３６５．０、３６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８～４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３５～２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２３～２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９２～１．７１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：３ツ口フラスコにＰｄ－１７８（０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＮａＯ^ｔＢｕ（０．８８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ_２でパージした。Ｎ－（１－（４－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－１７ｅ（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（６６ｍｌ）中溶液を滴下添加した。得られた混合物を９５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、鏡像異性体の混合物を得、これをＤＣＭ：メタノール（１：４）中で３０ｍｇ／ｍｌになるよう溶解し、次いで２１０ｎｍでのＵＶ検出、４０℃、１００ｂａｒを用いＬｕｘＣ３カラム（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５μｍ）上、４０％メタノールを使用する流速５０ｍｌ／分を使用するＷａｔｅｒｓ ｐｒｅｐ１５上でのキラルＳＦＣにより分離して、（６Ｓ，９Ｒ）－３－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－１７ｆ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．３５分においてｍ／ｚ ２８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１～２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８８～１．５５（ｍ，２Ｈ）、１Ｈは残ったＤＭＳＯピークにより不明瞭であった。
及び（６Ｒ，９Ｓ）－３－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－１７ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．３５分においてｍ／ｚ ２８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１～２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８８～１．５５（ｍ，２Ｈ）、１Ｈは残ったＤＭＳＯピークにより不明瞭であった。

ステップ６：Ｉ－１３においてと本質的に同様の手順を使用して、（６Ｓ，９Ｒ）－３－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－１７ｆ）から（６Ｓ，９Ｒ）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－１７）を合成した。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ１７９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．７１分で。
中間体１８（Ｉ－１８）

（６Ｓ，９Ｒ）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－１７（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（１．９０ｍｌ、水中４８重量／重量％、１６．８ｍｍｏｌ）に溶解し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）上に装填し、生成物をＭｅＯＨ中アンモニア溶液（０．７Ｍ）で溶出させて、（６Ｓ，９Ｒ）－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－３Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－３－オン（Ｉ－１８）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ１７６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．４１分で、
中間体１９（Ｉ－１９）

ステップ１：４－クロロ－３－フルオロピリジンＩ－１９ａ（２５．９ｍｌ、１９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）中溶液に、－７０℃でＬＤＡ（２Ｍ、１１４ｍｌ、２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７０℃で３時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＤＭＦ（１７．５ｍｌ、２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にゆっくり加温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を加えた。水性層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に調節し、ＭＴＢＥ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、４－クロロ－５－フルオロニコチンアルデヒドＩ－１９ｂを黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．４（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）。

ステップ２：Ｉ－１６ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、４－クロロ－５－フルオロニコチンアルデヒドＩ－１９ｂからＮ－（（４－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１９ｃを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（（４－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１９ｃ（２７．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、０℃でブタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、８２２ｍｌ）を加えた。混合物を加温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を石油エーテル（５０ｍｌ）で摩砕し、固体を濾取し、石油エーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空乾固して、Ｎ－（１－（４－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１９ｄを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，２Ｈ）、５．８４～５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．１０～５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．９４～４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２～２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。

ステップ４：Ｉ－１６ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（４－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－１９ｄから１－（４－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－１９ｅを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、５．８３～５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０５～４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．３９～４．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１６～２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８６～１．６０（ｍ，２Ｈ）。（ＮＨ_２は観測されなかった）

ステップ５：Ｉ－１６ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、１－（４－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－１９ｅからＮ－（１－（４－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－１９ｆを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、６．７２～６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．８５～５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０９～５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．３０～２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９７～１．８７（ｍ，２Ｈ）。

ステップ６：Ｉ－１６ｆにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－１９ｆから（±）－４－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－１９ｇを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、６．７７～６．７３（ｍ，４Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１５～３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．４８～２．４０（ｍ，３Ｈ）、１．９９～１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７８～１．７０（ｍ，１Ｈ）。

ステップ７：（±）－４－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－１９ｇ（０．１５０ｇ、５２８μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した後、ＣＡＮ（９２５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を０℃で１時間撹拌した。さらに水（３ｍｌ）中のＣＡＮ（９２５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。物質をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）上に装填し、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中０．７Ｍアンモニア溶液を使用して溶出して、（６Ｓ，９Ｒ）－４－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンを黄色油状物Ｉ－１９として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ１７８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；０．７１分で。
中間体２０（Ｉ－２０）

ステップ１：（６Ｓ，９Ｒ）－３－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－１７ｆ（１００．０ｍｇ、３５１．７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ、３９１μｌ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で４８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、（６Ｓ，９Ｒ）－３－メトキシ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２０ａを淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．１４分で。

ステップ２：Ｉ－１３においてと本質的に同様の手順を使用して、（６Ｓ，９Ｒ）－３－メトキシ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２０ａから（６Ｓ，９Ｒ）－３－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２０を合成した。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ１９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．３３分で。
中間体２１（Ｉ－２１）

ステップ１：Ｉ－７ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、４－ブロモ－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（Ｉ－８ａ）及び（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドから（Ｓ）－Ｎ－（（４－ブロモピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２１ａを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：Ｉ－７ｃにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｓ）－Ｎ－（（４－ブロモピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２１ａから（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２１ｂ及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２２ａを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３～５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．０９～５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．９１～４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９～１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３：Ｉ－７ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２１ｂから（Ｒ）－１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－２１ｃを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２７～８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８～５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０７～４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．３７～４．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２２～２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９０～１．７５（ｍ，２Ｈ）。（ＮＨ_２は観測されなかった）

ステップ４：Ｉ－７ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｒ）－１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－２１ｃから（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２１ｄを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９～６．３６（ｍ，２Ｈ）、５．８７～５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．０９～５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．６６～４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３３～２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９５～１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７５～１．７１（ｍ，１Ｈ）、（ＮＨは観測されなかった）

ステップ５：Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．６８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（５５１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＮａＯ^ｔＢｕ（５．６９ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中溶液に。フラスコをＮ_２でパージし、（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２１ｄ（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（６Ｓ，９Ｒ）－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２１ｅを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７～６．７１（ｍ，４Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２５～３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４２～２．３５（ｍ，３Ｈ）、１．９７～１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７９～１．７７（ｍ，１Ｈ）。

ステップ６：（６Ｓ，９Ｒ）－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－２１ｅ）（１．０８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中溶液に、０℃でＣＡＮ（６．６７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に１時間加温した。反応物を０℃に冷却し、さらなる量の水（２０ｍｌ）中ＣＡＮ（４．４５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨの溶液（５０ｍｌ）を加え、得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、（６Ｓ，９Ｒ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２１を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２７～８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８～１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９～１．４２（ｍ，１Ｈ）。
中間体２２（Ｉ－２２）

ステップ１：Ｉ－７ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２２ａから（Ｓ）－１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－２２ｂを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７～５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０６～４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．３６～４．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２０～２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８９～１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７８～１．７５（ｍ，１Ｈ）。（ＮＨ_２は観測されなかった）

ステップ２：Ｉ－７ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｓ）－１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－２２ｂから（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２２ｃを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５～６．４２（ｍ，２Ｈ）、５．８６～５．８２（ｍ，２Ｈ）、４．７３～４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．６９～４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．３１～２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９６～１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８５～１．８２（ｍ，１Ｈ）。

ステップ３：Ｉ－２１ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２２ｃから（６Ｓ，９Ｒ）－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン）Ｉ－２２ｄを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２９～８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４８～７．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６～５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０６～４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．３６～４．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２０～２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８９～１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７８～１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，２Ｈ）。

ステップ４：Ｉ－２１においてと本質的に同様の手順を使用して、１－（４－ブロモピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－２２ｄから（６Ｓ，９Ｒ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２２を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．００～１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９～１．４１（ｍ，１Ｈ）。（ＮＨは観測されなかった、ＤＭＳＯピーク下の１ＣＨ）
中間体２３（Ｉ－２３）

ステップ１：Ｉ－７ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、３－ブロモ－４－ピリジンカルボキシアルデヒドＩ－７ａから（Ｓ）－Ｎ－（（３－ブロモピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２３ｂを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６４～８．６３（ｍ，１Ｈ）、７．８５～７．８４（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（（３－ブロモピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－２３ｂ）（６．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）中溶液に、（３－メチルブタ－３－エン－１－イル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２４ｍｌ）を加え、次いで混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（２０ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－ブロモピリジン－３－イル）－４－メチルペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２３ｃを黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７２～８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３３～７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．８５～４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７７～４．７３（ｍ，２Ｈ）、２．１４～１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．１９，（ｓ，９Ｈ）

ステップ３：Ｉ－７ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－ブロモピリジン－３－イル）－４－メチルペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２３ｃから（Ｒ）－１－（３－ブロモピリジン－３－イル）－４－メチルペンタ－４－エン－１－アミンＩ－２３ｄを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６４～８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．４９～８．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２～４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．３０～４．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１４～２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８７～１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６８～１．６４（ｍ，１Ｈ）。

ステップ４：Ｉ－７ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｒ）－１－（３－ブロモピリジン－３－イル）－４－メチルペンタ－４－エン－１－アミンＩ－２３ｄから（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－ブロモピリジン－３－イル）－４－メチルペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２３ｅを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５～４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．２６～２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１２～１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．７７～１．７５（ｍ，４Ｈ）。

ステップ５：Ｉ－２１ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－ブロモピリジン－３－イル）－４－メチルペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２３ｅから（５Ｒ，８Ｓ）－１０－（４－メトキシフェニル）－８－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２３ｆを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７２～２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４９～２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３３～２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０５～２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９９～１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７２～１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）。

ステップ６：Ｉ－２１においてと本質的に同様の手順を使用して、（５Ｒ，８Ｓ）－１０－（４－メトキシフェニル）－８－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－２３ｆ）から（５Ｒ，８Ｓ）－８－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－２３）を合成した。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．１５分で。
中間体２４（Ｉ－２４）

ステップ１：１－シクロプロピルエタン－１－オール（１１．３ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃でＨＢｒ水溶液（４５ｍｌ、４７重量／重量％）に溶解した。混合物を室温に１２時間加温した。生成物を真空で蒸留（６０℃、７５０Ｔｏｒｒ）して、（Ｅ）－５－ブロモペンタ－２－エンＩ－２４ｂと（Ｚ）－５－ブロモペンタ－２－エンＩ－２４ｃとの混合物を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．５８～５．５２（ｍ，１Ｈ）、５．４３～５．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３７～３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．５６～２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６７～１．６５（ｍ，３Ｈ）。

ステップ２：Ｉ_２（１．６９ｍｌ、８．３９ｍｍｏｌ）及びＭｇ（８．６６ｇ、３５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に、２０℃で室温で（Ｅ）－５－ブロモペンタ－２－エンＩ－２４ｂ及び（Ｚ）－５－ブロモペンタ－２－エンＩ－２４ｃ（２５．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。（Ｅ）－ペンタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミドＩ－２４ｄと（Ｚ）－ペンタ－３－エン－１－イルマグネシウムＩ－２４ｅとの粗製混合物を、何ら後処理又はさらなる精製をせずに次のステップに使用した。

ステップ３：Ｉ－７ｃにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－ブロモピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２３ｂ及び（Ｅ）－ペンタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミドＩ－２４ｄと（Ｚ）－ペンタ－３－エン－１－イルマグネシウムＩ－２４ｅとの混合物から（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ，Ｅ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２４ｆ及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ，Ｚ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２４ｇを合成した。Ｉ－２４ｇとしてのＩ－２４ｆに関するデータは、混合物のほんの一部分であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０～５．３９（ｍ，２Ｈ）、４．８８～４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１～２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．９３～１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６４～１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，９Ｈ）

ステップ４：Ｉ－７ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ，Ｅ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２４ｆ及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ，Ｚ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２４ｇから（Ｒ，Ｅ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－アミンＩ－２４ｈ及び（Ｒ，Ｚ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－アミンＩ－２４ｉを合成した。

ステップ５：Ｉ－７ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｒ，Ｅ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－アミンＩ－２４ｈ及び（Ｒ，Ｚ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－アミンＩ－２４ｉから（（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２４ｊ及び（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２４ｋを合成した。Ｉ－２４ｋとしてのＩ－２４ｊに関するデータは、混合物のほんの一部分であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．７０～６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．３８～６．３６（ｍ，２Ｈ）、５．５０～５．４１（ｍ，２Ｈ）、４．６３～４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．１９～２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７１～１．６４（ｍ，４Ｈ）。

ステップ６：（（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２４ｊ及び（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ヘキサ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２４ｋ（０．５４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、室温でＮａＯ^ｔＢｕ（２８７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１７８（７１．３ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１０５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（３０～６０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製して、（５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ）－１０－（４－メトキシフェニル）－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２４ｌを白色固体として、（５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）－１０－（４－メトキシフェニル）－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２４ｋを白色固体として得た。
（５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ）－１０－（４－メトキシフェニル）－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２４ｌ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｓ，２Ｈ）、７．０６～７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８８～６．７８（ｍ，４Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３～２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７９～１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５８～１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）－１０－（４－メトキシフェニル）－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２４ｋ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５～８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９～６．７３（ｍ，４Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２～４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３５～３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３４～２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２２～２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９８～１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ７：（５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）－１０－（４－メトキシフェニル）－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２４ｋ（１１．０ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．５５ｍｌ）中溶液に、０℃でＣＡＮ（６５ｍｇ、１１８μｍｏｌ）の水（０．５５ｍｌ）中溶液を滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍｌ）及び２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を真空で濃縮して、（５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２４を無色油状物として得た。生成物をさらには精製又は分析せずに次のステップに使用した。
中間体２５（Ｉ－２５）

ステップ１：２，３－ジフルオロピリジンＩ－２５ａ（５０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）のヘキサン（２７５ｍｌ）及びＴＨＦ（４５０ｍｌ）中溶液に、－７０℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１７３ｍｌ）を加えた。混合物を－７０℃で２時間撹拌した後、１，１，２－トリクロロ－１，２，２－トリフルオロエタン（５２ｍｌ、４３４ｍｍｏｌ）を－７０℃で加え、得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（３００ｍｌ）を０℃で加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、４－クロロ－２，３－ジフルオロピリジンＩ－２５ｂを黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ２：４－クロロ－２，３－ジフルオロピリジンＩ－２５ｂ（１７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍｌ）中溶液に、－９０℃でＬＤＡのＴＨＦ／ｎ－ヘプタン／エチルベンゼン中溶液（２Ｍ、６８ｍｌ）を加えた。混合物を～７０℃に２時間加温した。ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中のＤＭＦ（１０．５ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）を－９０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温にゆっくり加温し、室温で１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）を０℃で加えた。生成物をＭＴＢＥ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、４－クロロ－５，６－ジフルオロニコチンアルデヒドＩ－２５ｃを黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）。

ステップ３：Ｉ－７ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、４－クロロ－５，６－ジフルオロニコチンアルデヒドＩ－２５ｃからＮ－（（４－クロロ－５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２５ｄを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。

ステップ４：Ｉ－７ｃにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（（４－クロロ－５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２５ｄからＮ－（１－（４－クロロ－５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２５ｅを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、５．８１～５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．０９～４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．８４～４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７３～３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．１３～２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．００～１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）。

ステップ５：Ｉ－７ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（４－クロロ－５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－２５ｅから１－（４－クロロ－５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－２５ｆを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、５．８４～５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．０６～４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．３３～４．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１８～２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８５～１．７３（ｍ，２Ｈ）。

ステップ６：Ｉ－７ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、１－（４－クロロ－５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－２５ｆからＮ－（１－（４－クロロ－５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２５ｇを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、６．７１～６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．４２～６．３９（ｍ，２Ｈ）、５．８４～５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０８～５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．６７～４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．２９～２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９５～１．８６（ｍ，２Ｈ）。

ステップ７：Ｎ－（１－（４－クロロ－５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－２５ｇ（０．３０ｇ、８８５μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、室温でＮａＯ^ｔＢｕ（１２７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１７８（４２ｍｇ、８８．５ｕｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物をシリカ上でのクロマトグラフィー（１～１００％，ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（±）－３，４－ジフルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２５ｈを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７４～６．７０（ｍ，４Ｈ）、４．８０～４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５２～４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１７～３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５５～２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９６～１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７５～１．７０（ｍ，１Ｈ）。

ステップ８：Ｉ－２４においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－３，４－ジフルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２５ｈから（±）－３，４－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２５を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１～４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．００～２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．００～１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７８～１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５７～１．４６（ｍ，１Ｈ）
中間体２６（Ｉ－２６）

ステップ１：（±）－３，４－ジフルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２５ｈ（１４５ｍｇ、４８０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ中溶液（１３３μｌ、５．４Ｍ、７１９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に１８時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、追加量のＭｅＯＨ中ナトリウムメトキシド（１３３μｌ、５．４Ｍ、７１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）を加え、層を分離した。水溶液をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、（±）－４－フルオロ－３－メトキシ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２６ａを茶褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８４～６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．７３～６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｑ，Ｊ＝６．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８～１．７０（ｍ，２Ｈ）。

ステップ２：Ｉ－２４においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－４－フルオロ－３－メトキシ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２６ａから（±）－４－フルオロ－３－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２６ｂを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６６（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５～１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７４～１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５４～１．４４（ｍ，１Ｈ）。

ステップ３：（±）－４－フルオロ－３－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２６ｂ（１９０ｍｇ、９９９μｍｏｌ）のＨＢｒ水溶液（２．８Ｍ、４８重量％、２５．０ｍｍｏｌ）中溶液を１６時間還流した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に装填し、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．７Ｍアンモニア溶液で溶出させた。濾液を真空で濃縮して、（±）－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－３Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－３－オンＩ－２６を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）０．４０分においてｍ／ｚ １７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２～２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９０～１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６３～１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４８～１．３９（ｍ，１Ｈ）。
中間体２７（Ｉ－２７）

ステップ１：（６Ｓ，９Ｒ）－３－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－１７ｆ（１００ｍｇ、３５２μｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍｌ）中溶液に、０℃でＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）（１９４μｌ、３８７μｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。ＮＦＳＩ（２２２ｍｇ、７０３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を加え、反応物を０℃で５分間撹拌し、室温に１６時間加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）を加えた。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、茶褐色油状物を得た。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、（５Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）－３，５－ジフルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２７ａを淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法５）２．３０分においてｍ／ｚ ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６～６．６３（ｍ，４Ｈ）、５．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝５０．９，５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７～４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４６～２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２８～２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）

ステップ２：Ｉ－２４においてと本質的に同様の手順を使用して、（５Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）－３，５－ジフルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２７ａから（５Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）－３，５－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－２７を合成した。
中間体２８（Ｉ－２８）

ステップ１：Ｉ－１３においてと本質的に同様の手順を使用して、（６Ｒ，９Ｓ）－３－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－１７ｇ）から（６Ｒ，９Ｓ）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－２８）を合成した。ＬＣＭＳ（方法１）０．７１分においてｍ／ｚ １７９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３～３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４～１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９０～１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６７～１．４２（ｍ，１Ｈ）。

実験スキーム２
化合物４５：（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド。

ステップ１：１においてと本質的に同様の手順を使用して、２－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－２－アミン４５ａから２－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド４５ｂを合成した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．１９分においてｍ／ｚ ３９８．１、４００．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，５．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｑ，Ｊ＝１１．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４～１．６６（ｍ，２Ｈ）。（１Ｈは残った溶媒ピークにより不明瞭であった）。

ステップ２：２－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド４５ｂ（１００ｍｇ、２５１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、水中テトラフルオロホウ酸（２．３４ｍｌ、４８重量／重量％、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（３４．７ｍｇ、５０３μｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液を滴下添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に１６時間加温した。反応混合物を０℃に再度冷却し、追加量の水（２ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（３４．７ｍｇ、５０３μｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。反応混合物を氷冷ＮａＨＣＯ_３の溶液（１０ｍｌ）に加え、生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ溶液（３×５０ｍｌ）を使用して抽出した。溶媒を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生成物を質量分離ＨＰＬＣ（２０～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、Ｃ１８）により精製して、（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミドを薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．１５分においてｍ／ｚ ３９９．３、４０１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２～２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）。

実験スキーム２に記載した手順と同様の手順で、適切な出発物質を使用して以下の化合物を調製した。

実験スキーム３
化合物４７：（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド

２－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド４５ｂ（２００ｍｇ、５０３μｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（２０８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌した。さらなる量の水（２ｍｌ）を加え、反応混合物を７２時間撹拌した。沈殿物を水で洗浄し、真空乾固して、（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド４７を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．１５分においてｍ／ｚ ４２８．３、４３０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ）、１１．８２（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，１Ｈ）、２．３５～２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。（１ＮＨは観測されなかった）

実験スキーム４
化合物１１（±）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド

４－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に、トリホスゲン（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を、続いてＥｔ_３Ｎ（１３０μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨの溶液（２ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ（３ｍｌ）で抽出した。有機物を疎水性フリットに通し、濾液を真空で濃縮した。生成物を生成物質量分離ＨＰＬＣ（２０～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、Ｃ１８）により精製して、（±）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミドを灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．０５分においてｍ／ｚ ３４０．３、３４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７～３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４～２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９６～１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８１～１．７２（ｍ，１Ｈ）。

以下の化合物を、実験スキーム４にて記載した手順と同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。出発物質が文献に記載されていない場合、これらの合成を以下に記載する。

鍵となる点：（ａ）反応はＤＣＭ中で実施した。（ｂ）精製はシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により行った。（ｃ）精製はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．７Ｍアンモニア）により行った（ｄ）ＥＳ^（＋）中で非イオン化として（Ｍ－Ｈ）^－ＥＳ^（－）（ｅ）ＬＣＭＳ方法６（ｆ）分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した

中間体２９（Ｉ－２９）

ステップ１：２－クロロ－４－ニトロアニリンＩ－２９ａ（１．００ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．４６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中溶液に、０℃で塩化アクリロイル（７０６μｌ、８．６９ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応物を室温に１６時間加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）アクリルアミドＩ－２９ｂを黄色固体として得た。化合物をさらには精製せずに次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）アクリルアミド（１．４０ｇ、５．２３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）と水（６ｍｌ）との混合物中溶液に、鉄粉（５８５ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を、続いて飽和塩化アンモニウム溶液１ｍＬを加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。セライトをＥｔＯＨ及び酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。層を分離し、水性層をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、Ｎ－（４－アミノ－２－クロロフェニル）アクリルアミドＩ－２９を黄色油状物として得た。化合物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６～６．３５（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）
中間体３０（Ｉ－３０）

ステップ１：Ｉ－７ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、２－クロロ－６－フルオロニコチンアルデヒド（Ｉ－３０ａ）から（Ｅ）－Ｎ－（（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－３０ｂ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２～６．９９（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，９Ｈ）。

ステップ２：Ｉ－７ｃにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｅ）－Ｎ－（（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－３０ｂ）からＮ－（１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－３０ｃ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２～７．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８７～６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１～５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．９８～４．８４（ｍ，１Ｈ）、５．８２～３．７９（ｍ，１Ｈ）、２．２０～２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９４～１．８８（ｍ，２Ｈ）１．１６～１．２２（ｍ，９Ｈ）

ステップ３：Ｉ－７ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－３０ｃ）から１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－３０ｄ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７～６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．７２～５．８３（ｍ １Ｈ）、５．９６～５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）２．０９～２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６５～１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，２Ｈ）。

ステップ４：Ｉ－７ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－３０ｄ）からＮ－（１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－３０ｅ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８～６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．８０～５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．０１～５．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．１９～２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７７～１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，１Ｈ）（１つの交換可能なＮＨは観測されなかった）

ステップ５：Ｎ－（１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－３０ｅ）（３．００ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）中溶液に、２０℃でＮａＯ^ｔＢｕ（１．３５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１７２（５６７ｍｇ、９３５ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（±）－２－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－３０ｆ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８～６．７７（ｍ，５Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２～２．５６（ｍ，３Ｈ）、１．８２～１．９６（ｍ，２Ｈ）。

ステップ６：Ｉ－９においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－２－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－３０ｆ）から（±）－２－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－３０）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０～６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４～３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，１Ｈ）、２．００～１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７７～１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５８～１．３９（ｍ，１Ｈ）
中間体３１（Ｉ－３１）

ステップ１：（±）－２－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン（１１３ｍｇ、３９７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）中溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（１１０μｌ、５．４モル濃度、５９６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で２０時間加熱した。ＴＨＦ（１ｍｌ）を、続いてさらなる量のナトリウムメトキシド（１１０μｌ、５．４モル濃度、５９６μｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃でさらに２４時間撹拌した。反応物を冷却した。固体を濾別し、ＭｅＯＨ（２×５ｍｌ）で洗浄し、固体を真空乾固して、（±）－２－メトキシ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－３１ａ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；１．６８分で。

ステップ２：Ｉ－９においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－２－メトキシ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－３１ａ）から（±）－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－３１ｂ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７～３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２１～３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，１Ｈ）、２．１９～２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８９～１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６８～１．５７（ｍ，１Ｈ）。

ステップ３：Ｉ－１０においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－２－メトキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン（Ｉ－３１ｂ）から（±）－１，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－２－オン（Ｉ－３１）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０～３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６～１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．５５～１．２６（ｍ，１Ｈ）、１つの交換可能なプロトンは見えなかった。
中間体３２（Ｉ－３２）

ステップ１：３－ブロモ－５－フルオロイソニコチンアルデヒドＩ－３２ａ（４．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（７．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－３２ｂを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）

ステップ２：Ｉ－１３ｃにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｓ）－Ｎ－（（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－３２ｂ）から（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－３２ｃ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４～５．７２（ｍ，２Ｈ）、５．０８～４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８～２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０５～２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９９～１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－３２ｃ）（５．４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の^ｔＢｕＯＨ（６０ｍｌ）中溶液に、０℃でＨＣｌのジオキサン中溶液（４Ｍ、１９ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。水性層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、（Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－３２ｄ）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４～５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．０３～４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５～２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０２～１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８８～１．７０（ｍ，２Ｈ）。

ステップ４：（Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－アミン（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）（Ｉ－３２ｄ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（５．３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）（３．１５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（８．１ｍｌ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。暗青色混合物を室温で激しく撹拌し、２０時間空気に完全に暴露した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加え、得られた２相混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－３２ｅ）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．８８～５．７７（ｍ，２Ｈ）、５．０６～５．００（ｍ，２Ｈ）、４．８１～４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３２～２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１５～２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９８～１．８０（ｍ，１Ｈ）。

ステップ５：Ｉ－１３ｆにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－３２ｅ）から：（５Ｒ，８Ｓ）－４－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－３２ｆ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７７～６．７１（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２～２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３５～２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９０～１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７８～１．７３（ｍ，１Ｈ）

ステップ６：Ｉ－１３においてと本質的に同様の手順を使用して、（５Ｒ，８Ｓ）－４－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－３２ｆ）から（５Ｒ，８Ｓ）－４－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－３２）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６～２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．０２～１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７６～１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５２～１．４６（ｍ，１Ｈ）
中間体３３（Ｉ－３３）

ステップ１：Ｉ－３２ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、３－クロロ－２－フルオロイソニコチンアルデヒド（Ｉ－３３ａ）からＮ－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－３３ｂ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：ブタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液（１３３ｍｌ、０．５Ｍ、６６．５５ｍｍｏｌ）を、－７８℃でＮ－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－３３ｂ）（１４．６ｇ、５５．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温に１６時間かけてゆっくり加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、Ｎ－（１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－３３ｃ）をオレンジ色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）ｍ／ｚ３１９．０、３２１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；２．１２分で。

ステップ３：Ｉ－１３ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－３３ｃ）から１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－３３ｄ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６～５．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８～４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．２０～２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６９～１．５１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ４：Ｉ－３２ｅにおいてと本質的に同様の手順を使用して、１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－アミン（Ｉ－３３ｄ）からＮ－（１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－３３ｅ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９～６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．４２～６．３５（ｍ，２Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０～５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０７～４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４～２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８６～１．７０（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：Ｉ－７ｆにおいてと本質的に同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリン（Ｉ－３３ｅ）から（±）－１－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－３３ｆ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５～６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３～２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８８～１．７５（ｍ，２Ｈ）

ステップ６：Ｉ－１４においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－１－フルオロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－３３ｆ）から（±）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン（Ｉ－３３）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４～２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．６，５．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３～１．３４（ｍ，１Ｈ）。
中間体３４（Ｉ－３４）

ステップ１：トリフルオロ酢酸パラジウム（II）（２７０ｍｇ、８１２μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び安息香酸（４９６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を含むフラスコを真空下で排気し、Ｎ_２で逆充填した（３回）。トルエン（１００ｍｌ）を、続いてシクロヘプタ－１，３，５－トリエン（Ｉ－３４ａ）（１６．８ｍｌ、１６２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを真空下で排気し、Ｎ_２で逆充填した（３回）。混合物を室温で２～３分間撹拌した後、４－メトキシアニリン（５．００ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中溶液をＮ_２で２分間スパージした。反応物を１１０℃で３時間加熱し、終夜冷却した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、（±）－８－（４－メトキシフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン（Ｉ－３４ｂ）を透明オレンジ色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４～６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．５０～５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２８～４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２～２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２０～２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０６～１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９１～１．６２（ｍ，２Ｈ）

ステップ２：（±）－８－（４－メトキシフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン（Ｉ－３４ｂ）（１．０３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及び３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（７３７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をキシレン（４０ｍｌ）に溶解し、混合物を１００℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、（±）－１，４－ジクロロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン（Ｉ－３４ｃ）を淡茶褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８５～６．６４（ｍ，４Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０～２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０４～１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８９～１．７５（ｍ，１Ｈ）（ＤＭＳＯピーク下１Ｈ）

ステップ３：Ｉ－１４においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－１，４－ジクロロ－１０－（４－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン（Ｉ－３４ｃ）から（±）－１，４－ジクロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン（Ｉ－３４）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７～１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１～１．４６（ｍ，１Ｈ）。（交換可能な－ＮＨプロトンは見えなかった）
中間体３５（Ｉ－３５）

（±）－１，４－ジクロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジン（Ｉ－３４）（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２００μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ／Ｃ（８６ｍｇ、５重量％、３７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ_２（５ｂａｒ）下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した。ｐＨが約１０に到達するまで、２Ｍ ＮａＯＨの溶液を水溶液に加えた。水溶液をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、（±）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリダジンを淡黄色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１～２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０２～１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４～１．３８（ｍ，１Ｈ）。（交換可能な－ＮＨプロトンは観測されなかった）
中間体３６（Ｉ－３５）

ステップ１：ジイソプロピルアミン（９．２ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、－７０℃でｎ－ＢｕＬｉのヘキサン中溶液（２．５Ｍ、２６．５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンＩ－３６ａ（８ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液を反応物にゆっくり加え、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（８．５ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液をゆっくり加え、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍｌ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒドＩ－３６ｂを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）

ステップ２：Ｉ－３２ｂにおいてと本質的に同様の手順を使用して、３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒドＩ－３６ｂから（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－３６ｃを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３：Ｉ－１３ｃにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－３６ｃから（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－３６ｄを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５～５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．１３～４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．７８～４．７２（ｍ，１Ｈ）、２．２７～２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９６～１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８１～１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。

ステップ４：Ｉ－３２ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩ－３６ｄから（Ｒ）－１－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－３６ｅを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５～５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．０５～４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．３０～４．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２２～２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．６９～１．５１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：Ｉ－３２ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（Ｒ）－１－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－アミンＩ－３６ｅから（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－３６ｆを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６～６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．４０～６．３６（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９～５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０５～４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３６～２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８０～１．７４（ｍ，２Ｈ）

ステップ６：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）－４－メトキシアニリンＩ－３６ｆ（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯ^ｔＢｕ（７７８ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３.ＣＨＣｌ_３（５５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（３０２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）中混合物を、Ｎ_２下９５℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（５Ｒ，８Ｓ）－１０－（４－メトキシフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－３６ｇを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４～６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．７３～６．６９（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２～２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．８７～１．７４（ｍ，２Ｈ）

ステップ７：Ｉ－１４においてと本質的に同様の手順を使用して、（５Ｒ，８Ｓ）－１０－（４－メトキシフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－３６ｇから（５Ｒ，８Ｓ）－１－（トリフルオロメチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－３６を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１～３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４～２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．９８～１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１～１．４６（ｍ，１Ｈ）。

実験スキーム５
化合物５８（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン２－オキシド

（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド３６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、８０重量／重量％）を加えた。反応混合物を室温に１６時間加温した。水（１０ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン２－オキシド５８を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．０７分においてｍ／ｚ ３６４．１、３６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０１～７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４～７．００（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６～４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７～２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３６～２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．００～１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８４～１．７４（ｍ，１Ｈ）

以下の化合物を、実験スキーム５にて記載した手順と同様の手順で、適切な出発物質を使用して調製した。

実験スキーム６
化合物５９（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン２－オキシド

化合物５８においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド５９ａから（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン２－オキシド５９を合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．０７分においてｍ／ｚ ３６４．０、３６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ８．０６（ｓ，２Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０～７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３３～７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２～２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０３～１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７７～１．６７（ｍ，１Ｈ）

実験スキーム７
化合物６０（±）－２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド

ステップ１：（±）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－２－オールＩ－１０（１７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２２４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温に１時間再度加温した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び生成物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート６０ａを淡茶褐色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）ｍ／ｚ２７４（Ｍ－Ｈ）^－（ＥＳ^－）、２．０２分で

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート６０ａ（２４７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．３ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を、続いて１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４４７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水とブラインとの２：１混合物（５０ｍｌ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、水（５×２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート６０ｂを淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）１．８６分においてｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３９～７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３０～３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４～２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８２～１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６７～１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４３～１．２２（ｍ，９Ｈ）。

ステップ３：マイクロ波バイアルに、Ｐｄ－１７５（１１ｍｇ、１４μｍｏｌ）、塩化カリウム（３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（６．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、これを密封し、次いで排気しＮ_２で逆充填した（３回）。ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート６０ｂ（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を１３０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～１５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート６０ｃを無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）１．８２分においてｍ／ｚ １９４．７（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１６～７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｔｄｄ，Ｊ＝１８．０，１５．８，９．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８～１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７３～１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）

ステップ４．ＨＣｌの１，４－ジオキサン中溶液（２９４μｌ、４Ｍ、１．１７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート６０ｃ（１１．５ｍｇ、１１．７μｍｏｌ）の混合物に滴下添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。さらなる量の１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（２９４μｌ、４Ｍ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（０．２ｍｌ）に溶解した。１，２－ジクロロ－４－イソシアナトベンゼン（１６．６ｍｇ、８８．１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１μｌ、１８０μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で希釈し、水（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を質量分離逆相ＨＰＬＣ（４５～７５％ＭｅＣＮ／（水中０．１％アンモニア）により精製して、（±）－２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド６０を無色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．７９分においてｍ／ｚ ３８１．２、３８３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，３Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３～３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７～２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｔ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。

実験スキーム８
化合物６１（±）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

ステップ１：（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン２－オキシド５９（５０ｍｇ、１３７μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルアミン（８７μｌ、８２４μｍｏｌ）のトリフルオロトルエン（２．４ｍｌ）及びＤＣＭ（０．６ｍｌ）中溶液に、０℃でｐ－トリルスルホニル４－メチルベンゼンスルホネート（１１２ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に加温し、真空で濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、引き続いて分取ＨＰＬＣ（５５～８５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製して、（±）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６１－ａを白色固体として、（±）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６２－ａを白色固体として得た。

６１－ａ ^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４～４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４～２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２８～２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９６～１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８２～１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）

６２－ａ ^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７～４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７～２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８～１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）

ステップ２：（±）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６１ａ（２５ｍｇ、６０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、室温でＴＦＡ（０．３ｍｌ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃に６時間加温した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水（５ｍｌ）及びＤＣＭ（３ｍｌ）で希釈した。５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０に調節した。生成物をＤＣＭ（３×３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（３５～５５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製して、（±）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６１を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．２３分においてｍ／ｚ ３６３．１、３６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２～７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２～５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）４．６９～４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８～２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，１１．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２～１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０２～１．９５（ｍ，１Ｈ）

実験スキーム９
化合物６２（±）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

６１においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６２－ａから（±）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６２を合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．２１分においてｍ／ｚ ３６３．１、３６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２～７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７～４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８～２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７６～１．６７（ｍ，１Ｈ）。（ＮＨ_２プロトンは観測されなかった）

実験スキーム１０
化合物６３（±）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド、化合物６５（±）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド及び化合物６６（±）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

ステップ１：６１ａ及び６２ａにおいてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン２－オキシド５８から（±）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６５及び（±）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６６を合成した。

６５ ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．７７分においてｍ／ｚ ４１９．２、４２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．７７～４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９～２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０９～１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８０～１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）

６６ ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．６６分においてｍ／ｚ ４１９．１、４２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８６～７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３～７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３～７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４～３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９～２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５～１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：６１においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６５から（±）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６３を合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．９８分においてｍ／ｚ ３６３．１、３６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８１～４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３～２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）。２．０６～１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８３～１．７４（ｍ，１Ｈ）。

実験スキーム１１
化合物６４（±）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

６１においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６６から（±）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６４を合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．２１分においてｍ／ｚ ３６３．１、３６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１～２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．００～１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８４～１．７５（ｍ，１Ｈ）

実験スキーム１２
化合物６７（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

（±）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６２（１０ｍｇ、２７．５２μｍｏｌ）のＨＦ：ピリジン（０．５ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ、７０％ＨＦ）中溶液に、０℃で５分間ＮａＮＯ_２（４．７５ｍｇ、６８．８２μｍｏｌ）の水（０．２５ｍｌ）中溶液を滴下添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に２．５時間加温した。水（５ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（３５～５５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製して、（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６７を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１ １．４７分においてｍ／ｚ ３６４．５、３６６．５，３６８．４（Ｍ－Ｈ）^－（ＥＳ^－）、^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７～２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０５～１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８２～１．７１（ｍ，１Ｈ）。

実験スキーム１３
化合物６８（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

６７においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６１から（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６８を合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．４３分においてｍ／ｚ ３６６．１、３６８．１，（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５～４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７～２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１１～１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８２～１．６９（ｍ，１Ｈ）。

実験スキーム１４
化合物６９（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

６７においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６４から（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６９を合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．４２分においてｍ／ｚ ３６６．１、３６８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５～４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７～２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９４～２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８６～１．７６（ｍ，１Ｈ）。

実験スキーム１５
化合物７１（±）－２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド

ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート６０ｃ（１９ｍｇ、６５．４μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（５０μｌ、６５４μｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。分離フラスコ中、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１４ｍｇ、７１．９μｍｏｌ）の溶液を、トリホスゲン（９ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に加えた。トリエチルアミン（２８μｌ、２０３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いでこの溶液をＴＦＡ塩溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ溶液（８ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）で希釈した。生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ溶液（２×８ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（４５～７５％ＭｅＣＮ／水中０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、（±）－２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド７１を無色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．８２分においてｍ／ｚ ４１５．６、４１７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４～７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７～２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８３～１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７３～１．６４（ｍ，１Ｈ）。（１プロトンは残った水ピークにより不明瞭であった）

実験スキーム１６
化合物７２（±）－２－シアノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド

ステップ１：バイアルにＰｄ－１７０（１．０ｍｇ、１．５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４ｍｇ、２５μｍｏｌ）及びフェロシアン酸カリウム三水和物（２１ｍｇ、４９μｍｏｌ）を入れ、密封し、排気し／Ｎ_２で逆充填した（３回）。ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート６０ｃ（２９ｍｇ、９９μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン：水（１：１、０．３ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を１２０℃に１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－シアノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート（７２－１）を粘着性無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）ｍ／ｚ１８５．３（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．５４分で、

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（±）－２－シアノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキシレート（７２－１）（２０ｍｇ、７０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（５４μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。１，２－ジクロロ－４－イソシアナトベンゼン（１５ｍｇ、７７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７μｌ、２１０μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（８ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×８ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットにより乾燥し、真空で濃縮した。生成物を質量分離逆相ＨＰＬＣ（３５～６５％ＭｅＣＮ／（水中０．１％アンモニア）により精製して、（±）－２－シアノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノベンゾ［７］アンヌレン－１０－カルボキサミド（７２）を無色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．５７分においてｍ／ｚ ３７０．３、３７２．６（Ｍ－Ｈ）^－（ＥＳ^－）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０～７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２～１．６３（ｍ，１Ｈ）（尿素－ＮＨは観測されなかった）。

実験スキーム１７
化合物７６：（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

（±）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６２（５ｍｇ、１３．７６μｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（０．５ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ、１５％）中溶液に、０℃で５分間ＮａＮＯ_２（２．８５ｍｇ、４１．２９μｍｏｌ）の水（０．２ｍｌ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍｌ）中に注ぎ入れ、水酸化アンモニウムでｐＨ８に塩基性化し、混合物をＤＣＭ（３×３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（５～９５％（ＭｅＣＮ中０．０１８％ＴＦＡ）／（水中０．０３７％ＴＦＡ））により精製して、（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド７６を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．０９分においてｍ／ｚ ３６４．１、３６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ１１．９８～１１．１７（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５～７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９～２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８～１．６８（ｍ，１Ｈ）。

実験スキーム１８
化合物７７：（±）－１－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

（±）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド（６３）（１５ｍｇ、４１．２９μｍｏｌ）のＨＣｌ（１．６２ｍｌ、１６．７７ｍｍｏｌ、３７重量／重量％）中溶液に、室温でＮａＮＯ_２（１４．２５ｍｇ、２０６．４７μｍｏｌ）の水（０．２５ｍｌ）中溶液及びＣｕＣｌ（４．０９ｍｇ、４１．２９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）でクエンチし、ＮａＯＨ水溶液（１５重量／重量％）でｐＨ７に塩基性化し、ＤＣＭ（３×３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（３５～１００％ＭｅＣＮ／（水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３））により精製して、（±）－１－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド７７を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）２．６３分においてｍ／ｚ ３８２．０、３８４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７～４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４～２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．４８～２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０２～１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８７～１．７７（ｍ，１Ｈ）。

実験スキーム１９
化合物８２：ｔｅｒｔ－ブチル（（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１－イル）カルバメート
以下のスキームに示す、Fier, Kim and Cohen, J.Am.Chem.Soc., 2020, 142, (19), 8614-8618に記載されている合成方法を使用した。

（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド５９－ａ（２０ｍｇ、５７．４３μｍｏｌ）及びトリメチルシリル－Ｎ－トリメチルシリルエタンイミデート（３５．０５ｍｇ、１７２．３０μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．２３ｍｌ）中溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル（（３－クロロ－５，６－ジシアノピラジン－２－イル）オキシ）カルバメート（２５．４７ｍｇ、８６．１５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷ＡｃＯＨ（０．２３ｍｌ）で希釈し、亜鉛（１８．８ｍｇ、２８７μｍｏｌ）を一度で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）でクエンチし、ＮａＯＨ水溶液（１５重量／重量％）でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（４５～１００％ＭｅＣＮ／（水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（±）－１０－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１－イル）カルバメート８２を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）１．６９分においてｍ／ｚ ３６３．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２７～７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２６～７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３～４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４～２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９７～１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７２～１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）。

実験スキーム２０
化合物９９：（±）－３－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド（６２）（５ｍｇ、２．７５μｍｏｌ）及びＰＯＢｒ_３（４ｍｇ、１３．７５μｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨが１０に達するまでＮａＯＨの水溶液（３５重量／重量％）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出し、有機物を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（５０～１００％ＭｅＣＮ／（水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３））により精製して、（±）－３－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド（９９）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．５１分においてｍ／ｚ ４２６．０、４２８．０、４３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８～７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６～２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３～１．７１（ｍ，１Ｈ）。

実験スキーム２１
化合物１００：（±）－３－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

（±）－３－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド（６２）（３．５ｍｇ、９．６４ｕｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（９５４μｇ、９．６４μｍｏｌ）のＨＣｌ（０．５ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＮＯ_２（３．３ｍｇ、４８．２μｍｏｌ）の水（０．２ｍｌ）中溶液を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、水酸化アンモニウムを滴下添加することによりｐＨ９に塩基性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（４５～１００％ＭｅＣＮ／（水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３））により精製して、（±）－３－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド（１００）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．４８分においてｍ／ｚ ３８２．０、３８４．０、３８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８～２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０５～１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８３～１．６９（ｍ，１Ｈ）。

実験スキーム２２
化合物１０９：（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

６７においてと本質的に同様の手順を使用して、（±）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド６３から（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド１０９を合成した。ＬＣＭＳ（方法１）１．４５分においてｍ／ｚ ３６６．１、３６８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２～６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６～４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ）

実験スキーム２３
化合物１１３：ｃｉｓ－（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２０ｍｇ、９０４μｍｏｌ）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応混合物を氷（３０ｍｌ）上に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－フルオロ－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート１１３ｂを黄色油状物として得た。粗生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。

ステップ２：ホルムアミジンアセテート（１７ｍｇ、１６１μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、室温でナトリウムエトキシド（９．９ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－フルオロ－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート１１３ｂ（６０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）上に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレート１１３ｃを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６～４．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７０～１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４７～１．４４（ｍ，９Ｈ）
及びｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレート１１４ｃを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、５．９０～５．６４（ｍ，１Ｈ）、５．１７～４．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２９～２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．８５～１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４６～１．４４（ｍ，９Ｈ）

ステップ３：ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレート１１３ｃ（１７０ｍｇ、６０９μｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、ｃｉｓ－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩１１３ｄを黄色固体として得た。物質をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、５．６１～５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８～４．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５１～２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１２～２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９１～１．７９（ｍ，１Ｈ）、（ＮＨは観測されなかった）

ステップ４：ｃｉｓ－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩１１３ｄ（１２０ｍｇ、５５６μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、０℃で１，２－ジクロロ－４－イソシアナト－ベンゼン（１０５ｍｇ、５５６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９１μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温に１６時間加温した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（２０～５０％ＭｅＣＮ／（水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製して、ｃｉｓ－（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．２３分においてｍ／ｚ ３６５．２、３６７．２（Ｍ－Ｈ）^－（ＥＳ^－）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｄｄ，Ｊ＝４８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４～１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７２～１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）

実験スキーム２４
化合物１１４：ｔｒａｎｓ－（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド

ステップ１：１１３ｄにおいてと本質的に同様の手順を使用して、ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキシレート１１４ｃからｔｒａｎｓ－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩１１４ｄを合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．３０～９．２６（ｍ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、６．１２～５．８９（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３～２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．２５～２．１４（ｍ，１Ｈ）、（ＮＨは観測されなかった）

ステップ２：１１３においてと本質的に同様の手順を使用して、ｔｒａｎｓ－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩１１４ｄからｔｒａｎｓ－（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－９－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド１１４を合成した。ＬＣＭＳ（方法１）１．３０分においてｍ／ｚ ３６５．３、３６７．２（Ｍ－Ｈ）^－（ＥＳ^－）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄｄ，Ｊ＝４９．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２～２．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８～１．９７（ｓ，１Ｈ）、１．８４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）。

キラルクロマトグラフィーによる鏡像異性体の分離
上記した化合物の鏡像異性体は、当業者に周知のキラルクロマトグラフィーを含むがこれに限定されない技術を使用して単離できることを認識するであろう。例えば、ラセミ体混合物を例えばメタノールの溶媒に溶解し、続いてＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ（Daicel社）カラム（１×２５ｃｍ、粒径５μｍ）、０．１％ＤＥＡ中５０％エタノールを使用する流速１５ｍｌ／分－１で、２１０～４００ｎｍ、４０℃、１２０ｂａｒにてＤＡＤによるＵＶ検出を用いるＷａｔｅｒｓ ｐｒｅｐ１５上でのキラルＳＦＣにより分離して、両方の鏡像異性体が分離された純粋な化合物として得た。

例えば、（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド（化合物４８）をメタノールに溶解して１００ｍｇ／ｍｌとし、次いでＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ（Daicel社）カラム（１×２５ｃｍ、粒径５μｍ）、０．１％ＤＥＡ中５０％エタノールを使用する流速１５ｍｌ／分－１で、２１０～４００ｎｍ、４０℃、１２０ｂａｒにてＤＡＤによるＵＶ検出を用いるＷａｔｅｒｓ ｐｒｅｐ１５上でのキラルＳＦＣにより分離して、（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド（化合物５２）及び（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド（化合物５３）を共に無色固体として得た。化合物５２及び５３に関するＬＣＭＳ及びＮＭＲデータを以下の表に示す。

鍵となる点：（ａ）ＥＳ^－からのｍ／ｚ

実験スキーム２５
化合物１３３：（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

（５Ｒ，８Ｓ）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジンＩ－１３（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（６５μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、トリホスゲン（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。分離フラスコ中、３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）アニリン、ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（４８ｍｇ、６５μｌ、３当量、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を均一溶液が生成するまで撹拌した。カルバモイルクロリド溶液をアニリン溶液中に滴下添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。この時点後、ＬｉＨＭＤＳ（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド１３３を淡茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．３９分においてｍ／ｚ ３９８．４、４００．４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０～７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１～３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１～２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９２～１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７８～１．６７（ｍ，１Ｈ）。

実験スキーム２６
化合物１４８：（±）－１－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

ステップ１：（±）－１－アミノ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド化合物６３（７ｍｇ、１９μｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（０．８ｍｌ、１５重量／重量％）中溶液に、０℃でＮａＮＯ_２（３ｍｇ、４２μｍｏｌ）の水（０．２ｍｌ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。水（５ｍｌ）を加え、水溶液をＮａＯＨの水溶液（１５％）でｐＨ＝８に塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（２０～５５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製して、（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド１４８－１を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１１．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４～７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２４～７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６～４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．２，１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４～２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｔｔ，Ｊ＝６．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５～１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８６～１．７５（ｍ，１Ｈ）

ステップ２：（±）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－１－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド（８ｍｇ、２２μｍｏｌ）及びオキシ臭化リン（Ｖ）（３１ｍｇ、１１０μｍｏｌ）の溶液を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）上に注ぎ入れ、ＮａＯＨの水溶液（１５重量／重量％）でｐＨ＝９に塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（４０～７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製して、（±）－１－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド１４８を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．５５分においてｍ／ｚ ４２８．１、４３０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５～４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７～２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０１～１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８８～１．７８（ｍ，１Ｈ）

実験スキーム２７
化合物１４９：（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド１１８（２０．０ｍｇ、５０．５μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液を－７８℃に冷却した。トリブロモボランのＤＣＭ中溶液（６６μｌ、１Ｍ、６５．６μｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加し、混合物を－７８℃で５分間撹拌した後、０℃に１時間加温した。反応混合物を－７８℃に冷却し、無水ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温に３０分間加温した。反応混合物を真空で濃縮した。生成物をＲＰフラッシュＣ１８上でのクロマトグラフィー（５～４０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液）により精製して、（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド１４９を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）０．７４分においてｍ／ｚ ３８２．１、３８４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．００～４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｄｔｄ，Ｊ＝２３．８，１２．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１～１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７９～１．６９（ｍ，１Ｈ）、１つの交換可能なプロトンは見られなかった。

実験スキーム２８
化合物１５０：（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド

（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド（３５ｍｇ、９６μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、ＭｅＩ（６．０μｌ、９６μｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。さらなる量のＭｅＩ（３ｕｌ、４８μｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の溶液（５ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ中２０％０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで抽出した。有機物を真空で濃縮した。生成物をＲＰフラッシュＣ１８上でのクロマトグラフィー（１５～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）により精製して、（６Ｓ，９Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピリジン－１０－カルボキサミド１５０を透明白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．１６分においてｍ／ｚ ３７８．３、３８０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５０～７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。

絶対立体化学の決定
本発明に従う化合物の絶対立体化学は、Ｘ線回折を使用して決定した。

機器及びデータ収集の説明
ＨｙＰｉｘ－６０００ＨＥ面検出器を装備したＲｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ回折ＸｔａＬＡＢシナジー四軸型回折計を使用してデータを得た。
低温システム：Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ８００
Ｃｕ：λ＝１．５４１８４Å、５０Ｗ、多層膜ミラーを有するマイクロフォーカス源（μ－ＣＭＦ）。
結晶からＣＣＤ検出器までの距離：ｄ＝３５ｍｍ
管電圧：５０ｋＶ
管電流：１ｍＡ

化合物５２及び５３についてＸ線回析を使用する立体化学の決定例を以下に示す。同様の方法は他の化合物の絶対立体化学を同定するために使用できることを理解するであろう。

化合物５２：（５Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
合計１３４０７の反射を１０．７９４～１３３．１１の２θ範囲で集めた。限定指数は－１２≦ｈ≦１２、－７≦ｋ≦７、－１３≦ｌ≦１２であり、これは２５３５のユニークな反射（Ｒｉｎｔ＝０．０９９６）を得た。構造はＳＨＥＬＸＴ（Sheldrick, G.M. 2015. Acta Cryst. A71, 3-8)を使用して解析し、ＳＨＥＬＸＬ（Ｆ^２に対して）（Sheldrick, G.M. 2015. Acta Cryst. C71, 3-8)を使用して精査した。精査したパラメータの総数は２０８であり、２５３５のデータと比較した。すべての反射を精査に含めた。Ｆ^２に対するフィッテイングの良好性は、［Ｉ＞２σ（Ｉ）］Ｒ_１＝０．０９３４及びｗＲ_２＝０．２２０３に関して最終Ｒ値が１．０３８であった。最も大きな差異ピーク及びホールは各々１．２８及び－０．５６Å^－３であった。化合物５２に関する解析されたオークリッジ熱楕円体プロット（ＯＲＴＥＰ、Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot）結晶構造を図１に示す。

化合物５３：（５Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－１０－カルボキサミド
合計１１１６０の反射を７．７５～１３３．１８２の２θ範囲で集めた。限定指数は－１２≦ｈ≦１２、－７≦ｋ≦７、－１３≦ｌ≦１０であり、これは２５２７のユニークな反射（Ｒｉｎｔ＝０．０９１４）を得た。構造はＳＨＥＬＸＴ（Sheldrick, G.M. 2015. Acta Cryst. A71, 3-8)を使用して解析し、ＳＨＥＬＸＬ（Ｆ^２に対して）（Sheldrick, G.M. 2015. Acta Cryst. C71, 3-8)を使用して精査した。精査したパラメータの総数は２０８であり、２５２７のデータと比較した。すべての反射を精査に含めた。Ｆ^２に対するフィッテイングの良好性は、［Ｉ＞２σ（Ｉ）］Ｒ_１＝０．０９４７及びｗＲ_２＝０．２２４３に関して最終Ｒ値が１．０６６であった。最も大きな差異ピーク及びホールは各々０．８７及び－０．３９Å^－３であった。化合物５３に関する解析されたオークリッジ熱楕円体プロット（ＯＲＴＥＰ、Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot）結晶構造を図２に示す。

ヒトＧＰＲ６５環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ、cyclic adenosine monophosphate）均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ、Homogeneous Time Resolved Fluorescence）アンタゴニストアッセイ手順
ＩＣ_５０データを以下の手順により得た：
ヒト組換え型ＧＰＲ６５を安定的に発現する１３２１Ｎ１ヒトアストロサイトーマ細胞（１３２１Ｎ１－ｈｒＧＰＲ６５細胞、ＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎＦａｓｔ）を、供給業者の指示書に従って培養した。

化合物について、細胞質内ｃＡＭＰの濃度を測定し、続いて細胞をｐＨ７．２で処理してＧＰＲ６５シグナル伝達を活性化し、試験される化合物を加えることにより、アンタゴニストＧＰＲ６５に対するこれらの能力を試験した。ＧＰＲ６５活性化におけるｃＡＭＰ濃度の期待される上昇が、加えられる化合物により抑制される程度は、その有効性を示唆している。以下の通りのＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎＦａｓｔアッセイ方法論に従って、アッセイを行った。

アッセイの１日目、試験化合物を超音波分注により３８４－ウェル、低容量の白色マイクロタイタープレートに加えた。ＫＲＨ緩衝液（５ｍＭ ＫＣｌ、１．２５ｍＭ ＭｇＳＯ_４、１２４ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭグルコース、１．２５ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４及び１．４５ｍＭ ＣａＣｌ_２）を、ＮａＯＨを加えることによりｐＨ６．５、ｐＨ７．６及びｐＨ８．４に調節した。１３２１Ｎ１－ｈＧＰＲ６５細胞を素早く解凍し、ＫＲＨ、ｐＨ７．６に希釈した後、３００ｘｇで５分間遠心分離し、アッセイ緩衝液（ＫＲＨ、ｐＨ７．６、１ｍＭの３－イソブチル－１－メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）及び２００μＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、ethylenediaminetetraacetic acid）で補足した）中に再度懸濁させた。細胞を、容量５μｌ中、１ウェル当たり２，０００個の細胞の濃度でアッセイプレートに加えた。アッセイプレートを１００ｘｇで短時間遠心分離し、次いで室温で３０分間インキュベートした。細胞を、ＫＲＨ（５μＬ）、ｐＨ６．５を加えることにより刺激してアッセイのｐＨを７．２にし、この間コントロールウェルはＫＲＨ（５μＬ）、ｐＨ８．４を受けてアッセイのｐＨを７．９にした。アッセイプレートを１００ｘｇで短時間遠心分離し、次いで室温で３０分間インキュベートした。

ｃＡＭＰの蓄積をｃＡＭＰ ＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ）により検出した。溶解及び検出緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）中のｄ２－標識化ｃＡＭＰ及びクリプテート－標識化抗－ｃＡＭＰ抗体をアッセイプレートに加え、プレートを室温で１時間インキュベートした。Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＦＳＸ装置を使用してＨＴＲＦ測定を行った。アクセプター及びドナーエミッションシグナルを各々６６５ｎｍ及び６２０ｎｍで測定し、ＨＴＲＦ比をシグナル_{６６５ｎｍ}／シグナル_{６２０ｎｍ}×１０^４として算出した。データを高い及び低いコントロール値に対して標準化し、４－パラメータロジスティック回帰でフィッテイング化して、試験化合物のためのｈＧＰＲ６５ ＩＣ５０値を決定し、これを表１に示す。

本発明の範囲及び意図から逸脱することなく、前記の本発明の態様の様々な変更形態及び変形形態が、当業者には明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施形態に関連して記載したが、特許請求の範囲に記載されている通りの本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきでないことを理解すべきである。実際に、関連分野の当業者には明白な、本発明を実施する前記モードの様々な変更形態は、下記の特許請求の範囲内であることが意図されている。

参考文献
Bohn, T. et al. (2018). Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages. Nature Immunology, 1319-1326
Damaghi, M. et al. (2013). pH Sensing and Regulation in Cancer. Frontiers in Physiology
Gaublomme, J. et al. (2015). Single-Cell Genomics Unveils Critical Regulators of Th17 Cell Pathogenicity. Cell, 1400-1412
Hernandez, J. (2018). GPR65, a critical regulator of Th17 cell pathogenicity, is regulated by the CRTC2/CREB pathway. The Journal of Immunology, 200 (Supplement)
Korn, T. et al. (2009). IL-17 and Th17 Cells. Annual Reviews in Immunology, 485-517
Wang, J. et al. (2004). TDAG8 is a proton-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor. Journal of Biological Chemistry, 45626-45633
Yoshida, N. et al. (2016). ICER is requisite for Th17 differentiation. Nature Communications, 12993
Hardin, M. et al. (2014). The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome. Eur Respir J. 2014 Aug;44(2):341-50
Kottyan, L. et al. (2009). Eosinophil viability is increased by acidic pH in a cAMP- and GPR65-dependent manner. Blood. 2009 Sep 24;114(13):2774-82
Tsurumaki, H. et al (2015). Int J Mol Sci. Protective Role of Proton-Sensing TDAG8 in Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury. Dec 4;16(12):28931-42
Schultz and Wolfe (2011), Organic Letters, Intramolecular Alkene Carboamination Reactions for the Synthesis of Enantiomerically Enriched Tropane Derivatives, 13 (11), 2962-2965
Fier, Kim and Cohen (2020), J. Am. Chem. Soc., 142, (19), 8614-8618

Claims (46)

1. 式（Ｉｆ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
   

   

   ［式中、
   環Ａは、ピリジニル環若しくはその互変異性体、又はフェニル環であり、これらのそれぞれは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｙは、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
   Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
   Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
   Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、ＮＨＣＯ－アルケニル及びＣＯ_２－アルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びＯ－アリール基はそれぞれ、ハロ、アルキル及びアルコキシから独立して選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてもよく、
   Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、ＣＯ_２Ｒ_１２及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方とも独立してアルキルである］。
2. 環Ａが以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
   

   

   ［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択され、Ｒ_１４はＨ又はアルキルであり、より好ましくはＨである］。
3. 式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
   

   

   ［式中、
   環Ａは基（ｉ）～（xx）：
   

   

   （式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＲ_１１Ｒ_１１’、ＯＨ、アルキル、フェニル、及びハロアルキルから選択され、Ｒ_１４はＨ又はアルキルであり、より好ましくはＨである）から選択され、
   Ｙは、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
   Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
   Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
   Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、ＮＨＣＯ－アルケニル及びＣＯ_２－アルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びＯ－アリール基はそれぞれ、ハロ、アルキル及びアルコキシから独立して選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてもよく、
   Ｒ_１１及びＲ_１１’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＯＲ_１２、ＣＯ_２Ｒ_１２及びＳＯ_２Ｒ_１３から選択され、Ｒ_１２及びＲ_１３は両方とも独立してアルキルである］。
4. 環Ａが、（ｉ）、（ii）、（iii）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖiii）、（ｉｘ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）及び（ｘｉｘ）から選択され、好ましくは（ｉ）、（ii）、（iii）、（ｖ）、（ｖｉ）及び（ｉｘ）から選択され、さらにより好ましくは（ｉ）、（ii）、（ｖｉ）及び（ｉｘ）から選択される、請求項３に記載の化合物。
5. 式（Ｉｂ）－（ii）の化合物である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物：
   

   

   ［式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１～Ｒ_５は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_９は請求項２で定義された通りである］。
6. 式（Ｉｂ）－（ｉ）の化合物である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物：
   

   

   ［式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１～Ｒ_５は請求項１で定義された通りであり、Ｒ_６～Ｒ_９は請求項２で定義された通りである］。
7. 式（Ｉｂ）－（ｖｉ）の化合物である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物：
   

   

   ［式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１～Ｒ_５は請求項１で定義された通りであり、Ｒ_６、Ｒ_８及びＲ_９は請求項２で定義された通りである］。
8. 式（Ｉｂ）－（ｉｘ）の化合物である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物：
   

   

   ［式中、Ｙ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１～Ｒ_５は請求項１で定義された通りであり、Ｒ_６、Ｒ_９及びＲ_１４は請求項２で定義された通りである］。
9. ＹがＣＨ_２及びＣ＝Ｎ－ＯＨから選択され、好ましくはＣＨ_２である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物。
10. Ｒ_２及びＲ_３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｐｈ、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ＯＰｈ、ＮＨＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ_２及びＣＯ_２Ｍｅから選択され、前記Ｐｈ、ＯＰｈ、ピラゾリル、オキサゾリル及びチアゾリル基がそれぞれ１又は２以上のアルキル基でさらに置換されていてもよい、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
11. Ｒ_２及びＲ_３が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ及びＣＯ_２－アルキルから選択される、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物。
12. Ｒ_２及びＲ_３が、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＦ_３から選択され、より好ましくはそれぞれ独立して、Ｃｌ及びＣＦ_３から選択される、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物。
13. Ｒ_２及びＲ_３が両方ともＣｌであるか、又はＲ_２及びＲ_３の一方がＣｌであり、他方がＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｍｅ、ＯＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択される、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物。
14. Ｒ_１及びＲ_４が両方ともＨである、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物。
15. Ｒ_５が、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、ＭｅＯ、Ｃｌ、ＯＨ及びＣＮから選択され、好ましくはＨ又はＦであり、より好ましくはＨである、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物。
16. Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＢｕ、ＮＨＣＯ_２Ｂｕ及びＯＨから選択される、請求項２～１５のいずれかに記載の化合物。
17. 式（Ｉｂ．１）の化合物である、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物：
    

    

    ［式中、Ａ、Ｙ及びＲ_１～Ｒ_５は請求項１～１６のいずれかに定義されている通りであるか、又は式（Ｉｂ．１）の化合物をエナンチオマーとして豊富に含む混合物の形態である］。
18. 以下：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される、請求項３～１７のいずれかに記載の化合物、及びそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むそのエナンチオマーの混合物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
19. 式（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
    

    

    ［式中、
    環Ａは、
    

    

    （式中、Ｒ_６及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、ＯＨ、フェニル、及びハロアルキルから選択される）であり、
    Ｙは、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ及びＣＲ_１０Ｒ_１０’から選択され、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
    Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
    Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
    Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され、
    ただし、ＹがＣＨ_２である場合、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８はすべてＨであるものとし、
    Ｒ_２がＣｌである場合、Ｒ_３はＣＮではないものとし、
    Ｒ_２及びＲ_３は両方ともＣｌではないものとする］。
20. Ｒ_２及びＲ_３が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びハロアルキルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
21. Ｒ_２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＦ_３から選択され、より好ましくはＣｌ及びＣＦ_３から選択される、請求項１９又は２０に記載の化合物。
22. Ｒ_３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＣＮ及びＣＦ_３から選択され、より好ましくはＣｌ及びＣＦ_３から選択される、請求項１９に記載の化合物。
23. Ｒ_１、Ｒ_４及びＲ_５がすべてＨである、請求項１９～２２のいずれかに記載の化合物。
24. ＹがＣＨ_２及びＣＨＦから選択され、好ましくはＣＨ_２である、請求項１９～２３のいずれかに記載の化合物。
25. Ｒ_６がＨである、請求項１９～２４のいずれかに記載の化合物。
26. Ｒ_８がＨ、ＣＦ_３、フェニル、ＯＨ及びＦから選択される、請求項１９～２５のいずれかに記載の化合物。
27. Ｒ_８がＯＨであり、環Ａが、
    

    

    である、請求項１９～２６のいずれかに記載の化合物。
28. 式（Ｉｅ．１）の化合物：
    

    

    （式中、Ａ、Ｙ及びＲ_１～Ｒ_５は、請求項１９～２７のいずれかに定義されている通りである）であるか、又は式（Ｉｅ．１）の化合物をエナンチオマーとして豊富に含む混合物の形態である、請求項１９～２７のいずれかに記載の化合物。
29. 以下：
    

    

    

    

    

    

    から選択される請求項１９～２８のいずれかに記載の化合物、及びそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むそのエナンチオマーの混合物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
30. 請求項１～２９のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物。
31. 医薬としての使用のための、請求項１～２９のいずれかに記載の化合物、又は請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 増殖性障害、免疫障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）から選択される障害の治療又は予防における使用のための、請求項１～２９のいずれかに記載の化合物、又は請求項３０に記載の医薬組成物。
33. 使用がＧＰＲ６５をモジュレートすることを含み、好ましくは使用がＧＰＲ６５シグナル伝達を阻害することを含む、請求項３２に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
34. 障害が増殖性障害である、請求項３２に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
35. 増殖性障害ががんであり、好ましくは固形腫瘍及び／又はその転移である、請求項３４に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
36. 増殖性障害が、黒色腫、腎臓胞癌（ＲＣＣ）、胃がん、急性ミエロイド白血病（ＡＭＬ）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、直腸結腸がん、頭頸部がん、結腸直腸腺癌、膵臓の腺癌、肉腫、肺がん、卵巣がん及び神経膠腫、好ましくは神経膠芽腫（ＧＢＭ）から選択されるがんである、請求項３４に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
37. 障害が免疫障害である、請求項３２に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
38. 免疫障害が自己免疫疾患である、請求項３７に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
39. 自己免疫疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性甲状腺炎（橋本病）、グレーブス病、ブドウ膜炎（中間部ブドウ膜炎を含む）、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性網膜ブドウ膜炎、全身性血管炎、多発性筋炎皮膚筋炎、全身性硬化症（強皮症）、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎及び関連する脊椎関節症、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、免疫性血小板障害、及び自己免疫性多線性内分泌障害から選択される、請求項３８に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
40. 自己免疫疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び多発性硬化症（ＭＳ）から選択される、請求項３９に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
41. 使用が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）から選択される障害を治療又は予防することを含む、請求項３２に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
42. 請求項１～２９のいずれかに定義される化合物、又は請求項３０に定義される医薬組成物を対象に投与することを含む、請求項３２～４１のいずれかに記載の障害を治療する方法。
43. ＧＰＲ６５に関連する疾患又は障害の治療又は予防における使用のための、請求項１～２９のいずれかに定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは請求項３０に記載の医薬組成物。
44. 対象においてＧＰＲ６５に関連する疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項１～２９のいずれかに定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
45. 増殖性障害、免疫障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）から選択される障害を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項１～２９のいずれかに定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
46. 増殖性障害、免疫障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）から選択される障害の治療又は予防における使用のための、以下から選択される化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    及びそのエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むそのエナンチオマーの混合物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物。

Images