JP2019519576A - ミエロペルオキシダーゼのマクロ環阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年6月28に提出された米国仮出願番号第62/355,494号の優先権主張出願であり、これは出典明示により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)阻害剤および/または好酸球ペルオキシダーゼ(EPX)阻害剤である新規のマクロ環化合物に関し、それらを含有する組成物およびそれらを使用する方法、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および関連疾患の治療および/または予防のための方法に関する。
心血管疾患は、先進国全体の主な健康の危険因子である。アテローム性動脈硬化症は、循環器疾患のうちで最も多い疾患であり、心臓発作および脳卒中の主要病因であるため、米国における第一の死因である。アテローム性動脈硬化症は、多くの細胞型および分子ファクターが関与する複雑な疾患である(詳細な説明として、Weber et al., Nature Med, 17(11):1410-1422(2011)を参照されたい)。
本発明は、新規トリアゾロピリジン化合物、例えば、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供するものであり、これらはMPO阻害剤および/またはEPX阻害剤として有用である。
I.本発明の化合物
第一態様において、本発明は、式:
環Aは、0〜1つのR1で置換されたピラゾールであり;
R1は、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルまたはハロゲンであり;
X1は、CH2またはC1−4アルキレンであり;
Dは、フェニル、ピリジルまたはピロリジニルであり、これらの全てが、0〜1つのR2で置換されており;
R2は、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルキルであり;
X2は、結合、0〜2つのR3で置換されたC1−4アルキレン、−O−、−OCH2−、−CH2O−または−OCHR3−であり;
R3は、C1−4アルキルであり;
Eは、結合、フェニル、ピリジル、C3-C8シクロアルキルまたはピロリジニルから選択され、0〜2つのR4で置換されており;
R4は、各々独立して、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、フェニルまたはベンジルであり;
X3は、結合、0〜1つのR5で置換されたC1−4アルキルであり、ここでR5は、アルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか;あるいは、
X3およびNRzは、一緒になって、アリールまたはアリールC1−4アルキルまたは基で置換されたピロリジニル環を形成しており;
Rzは、H、CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OHまたはCH2CONH2である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体または溶媒和物を提供する。
X1は、CH2またはC1−4アルキレンであり;
Dは、フェニル、ピリジルまたはピロリジニルであり、これらの全てが0〜1つのR2で置換されており;
R2は、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルキルであり;
X2は、結合、0〜1個のR3で置換されたC1−4アルキレン、−O−、−OCH2−、−CH2O−または−OCHR3−であり;
R3は、C1−4アルキルであり;
Eは、結合、フェニル、ピリジル、C3-C8シクロアルキルまたはピロリジニルであり、0〜2つのR4で置換されており;
R4は、各々、独立して、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、フェニルまたはベンジルであり;
X3は、結合、0〜1つのR5で置換されたC1−4アルキルであり、ここでR5は、アルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか;あるいは、
X3およびNRzは、一緒になって、アリールまたはアリールC1−4アルキルまたは基で置換されたピロリジニル環形成しており;
Rzは、H、CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OHまたはCH2CONH2である]
の化合物を開示している。
X1が、CH2または−CH2CH2−であり;
Dが、フェニルであり;
X2が、C1−4アルキレン、−O−、−OCH2−または−CH2Oであり;
Eが、フェニルまたはC3-C8シクロアルキルであり、0〜2つのR4で置換されており;
R4が、F、Cl、メトキシ、CF3またはベンジルであり;
X3が、結合であるか、またはC1−2アルキルである、
式IIの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体または溶媒和物が開示されている。
7−{17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[16.3.1.13,6.112,16]テトラコサ−1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン、
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
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7−[(17S)−18−フェニル−16−オキサ−2,8,9−トリアザペンタシクロ[16.2.2.11,17.16,9.111,15]ペンタコサ−6(25),7,11(24),12,14−ペンタエン−5−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(3S,4S)−4−ベンジル−2−オキサ−6,12,13−トリアザテトラシクロ[13.3.1.13,6.110,13]ヘンイコサ−1(18),10(20),11,15(19),16−ペンタエン−9−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{14−オキサ−3,4,10−トリアザトリシクロ[13.3.1.13,6]イコサ−1(19),4,6(20),15,17−ペンタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{14'−オキサ−3',4',10'−トリアザスピロ[シクロプロパン−1,12'−トリシクロ[13.3.1.13,6]イコサン]−1'(19'),4',6'(20'),15',17'−ペンタエン−7'−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
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7−[(3R,4S,6S,10R)−4−ベンジル−2−オキサ−7,13,14−トリアザテトラシクロ[14.3.1.13,6.111,14]ドコサ−1(19),11(21),12,16(20),17−ペンタエン−10−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(3R,4S,6S,10S)−4−ベンジル−2−オキサ−7,13,14−トリアザテトラシクロ[14.3.1.13,6.111,14]ドコサ−1(19),11(21),12,16(20),17−ペンタエン−10−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
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7−{3−オキサ−10,11,17−トリアザテトラシクロ[16.2.2.14,8.110,13]テトラコサ−4,6,8(24),11,13(23)−ペンタエン−14−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{15,22−ジフルオロ−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
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7−[(17R)−17−メチル−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(11S,14R)−16−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[15.3.1.13,6.111,14]トリコサ−1(21),4,6(23),17,19−ペンタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
[(11S)−7−{5−アミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル}−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−11−イル]メタノール,
7−{14−フルオロ−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{15−フルオロ−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{14−クロロ−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[18.3.1.13,6.113,17]ヘキサコサ−1(24),4,6(26),13(25),14,16,20,22−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(11R)−11−メチル−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
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7−[(17R)−17−(2−メチルプロピル)−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(3R,4S,6S)−4−ベンジル−2−オキサ−7,13,14−トリアザテトラシクロ[15.3.1.13,6.111,14]トリコサ−1(20),11(22),12,17(21),18−ペンタエン−10−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(3R,4S,6S)−4−ベンジル−2−オキサ−7,13,14−トリアザテトラシクロ[15.3.1.13,6.111,14]トリコサ−1(20),11(22),12,17(21),18−ペンタエン−10−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{5−アミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル}−13−(2−フェニルエチル)−3,4,10,13−テトラアザトリシクロ[13.3.1.13,6]イコサ−1(19),4,6(20),15,17−ペンタエン−12−オン,
7−{12,12−ジフルオロ−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
明細書および添付の特許請求の範囲において、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体および光学異性体ならびにラセミ化合物を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体はまた、化合物に存在することができ、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはE−およびZ−)幾何異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、立体異性体の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびプロセス中で製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく;塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく;本発明の化合物の異性体の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38(1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH(2011)
を参照されたい。
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これに限定するものではない。該反応は、用いる試薬および物質に適しており、かつ為される変換に対して適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と一致していなければならないことは、有機合成分野の当業者には自明であろう。これにより、いくつかの場合において目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を調整すること、または1つの特定の工程を他の1つの工程より優先して選択することが必要となろう。
あるいは、Dがフェニルであり、かつX2がO(CH2)nである本発明の化合物は、スキーム2に示されるように、適切に保護された前駆体2-1の分子内ミツノブ反応により製造され得る。第一級アルコール中間体に対して、環化は、1〜3mMの濃度、かつ0℃〜室温の温度、THF中においてDIADおよびトリフェニルホスフィンを用いて行なわれ得る。第二級アルコール(例えば、Eが飽和炭化水素かつn=0である場合)に対して、は、DIAD、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンの混合物を用いてもよく、または更に立体障害型の第二級アルコールに対しては、CMBP/トルエンの溶液により、100℃でマクロ環生成物が得られる。DCM中のTFAまたはTFA/トリエチルシランを用いるN保護基の脱保護により、目的のマクロ環2−2が得られる。
あるいは、スキーム3に示されるとおり、本発明のマクロ環は、適切に保護され、かつ官能化された中間体3−1から、分子内鈴木-宮浦縮合反応、次いで脱保護および二重結合の還元を介して製造され得る。この環化のための有効な触媒は、Pd(dppf)Cl2であって、塩基、例えばK2CO3またはBa(OH)2の存在下において、溶媒、例えばジオキサンまたはDMF水溶液中で、室温〜85℃の温度で、1〜10mMの濃度にて存在する。DCM中のTFAまたはTFA/トリエチルシランを用いるN保護基の脱保護に続いて、PtO2上での水素化により二重結合を還元することにより、目的とするマクロ環3−2が得られる。
本発明の化合物は、さらに、以下のスキーム4〜8に概説したように、また以下の具体的な実施例において詳述したように製造されてもよい。全てのビス−トリチル化トリアゾロピリジン中間体は、2つのトリチル位置異性体の混合物として得られ、これらは分離されずに全て実施されたことに留意すべきである。
別段の記載がある場合を除いて、以下の方法を、例示した実施例において使用した。
生成物を、逆相分析HPLCにより分析した:Shimadzu分析HPLCで実施:System running Discovery VP software。RT=保持時間。
方法A:10分かけて0〜100%Bの直線グラジエント, 100%Bで5分間保持。254nmのUV可視光。
カラム:SunFire C18;3.5 μm;4.6 x 150 mm
流量:1mL/min(方法A)
溶媒A:10%アセトニトリル, 90%水, 0.05%TFA
溶媒B:10%水, 90%アセトニトリル, 0.05%TFA
方法B:10分かけて0〜100%Bの直線グラジエント、100%Bで5分間保持
254nmのUV可視光
カラム:XBridge Phenyl 3.5 μm;4.6 x 150 mm
流量:1mL/min(方法A)
溶媒A:10%アセトニトリル, 90%水, 0.05%TFA
溶媒B:10%水, 90%アセトニトリル, 0.05%TFA
方法C:直線グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで0.75分間100%Bで保持
温度:50℃
220nmのUV可視光
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7μm;2.1 x 50 mm
流量:1.11mL/min(方法A)
溶媒A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む)
溶媒B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む)
方法D:直線グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで0.75分間100%Bで保持
温度:50℃
220nmのUV可視光
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7μm;2.1 x 50 mm
流量:1.11mL/min(方法A)
溶媒A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)
溶媒B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)
逆相分析用HPLC/MSを、Shimadzu LC10AS Sysytems一体型Waters ZMD 質量分析器(方法A−E)またはWaters Acquity Systsem一体型Waters MICROMASS(登録商標) ZQ 質量分析器(方法F)で行なった。
方法A:4分かけて0〜100%Bの直線グラジエント、1分間100%Bで保持
220nmのUV可視光
カラム:PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 4.6 x 50 mm
流量:4mL/min(方法A)
溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸, 90%水, 10%アセトニトリル
溶媒B:0.1%トリフルオロ酢酸, 90%アセトニトリル, 10%水
方法B:4分かけて0〜100%Bの直線グラジエント、1分間100%Bで保持
220nmのUV可視光
カラム:PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2 x 50 mm
流量:4mL/min(方法A)
溶媒A:98%水, 2%メタノール, 0.1%蟻酸
溶媒B:メタノール, 0.1%蟻酸
方法C:4分かけて0〜100%Bの直線グラジエント、1分間100%Bで保持
220nmのUV可視光
カラム:PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 4.6 x 50 mm
流量:4mL/min(方法A)
溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸, 90%水, 10%メタノール
溶媒B:0.1%トリフルオロ酢酸, 90%メタノール, 10%水
方法D:2分かけて0〜100%Bの直線グラジエント、1分間100%Bで保持
220nmのUV可視光。
カラム:PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0 x 30 mm
流量:1mL/min(方法A)
溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸, 90%水, 10%メタノール
溶媒B:0.1%トリフルオロ酢酸, 90%メタノール, 10%水
方法E:2分かけて0〜100%Bの直線グラジエント、1分間100%Bで保持
220nmのUV可視光
カラム:PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0 x 30 mm
流量:1mL/min(方法A)
溶媒A:98%水, 2%メタノール, 0.1%蟻酸
溶媒B:メタノール, 0.1%蟻酸
方法F:1分かけて2〜98%Bの直線グラジエント、0.5分間98%Bで保持
220nmのUV可視光
カラム:Warters BEH C18 2.1 x 50 mm
流量:0.8mL/min(方法A)
溶媒A:0.05%TFA, 100%水
溶媒B:0.05%TFA, 100%アセトニトリル
方法G:10分かけて20〜100%Bの直線グラジエント、100%Bで2分間保持。
Shimadzu LC-8A binary pumps
Shimadzu SPD-10 Aまたは20A UV検出器
220nmのUV可視光
カラム:Warters SunFire 19 x 100 mm 5 μmC18
流量:20mL/min(方法A).
溶媒A:0.1%TFA, 10%MeOH, 90%水
溶媒B:0.1%TFA, 90%MeOH, 10%水
方法J:10分かけて20〜100%Bの直線グラジエント、100%Bで2分間保持
Shimadzu LC-8A binary pumps
Shimadzu SPD-10Aまたは20A UV検出器
220nmのUV可視光
カラム:PHENOMENEX(登録商標) Luna Axia 30 x 100 mm 5 μm C18
流量:20mL/min(方法A).
UV吸光度により作動するピークの収集
溶媒A:0.1%TFA, 10%MeOH, 90%水
溶媒B:0.1%TFA, 90%MeOH, 10%水
方法K:10分かけて0〜100%Bの直線グラジエント、100%Bで2分間保持
Shimadzu LC-8A binary pumps
Shimadzu SPD-20A UV検出器
220nmのUV可視光
カラム:PHENOMENEX(登録商標) Luna Axia 30 X 75 mm 5 μm C18
流量:20mL/min(方法A)
UV吸光度により作動するピークの収集
溶媒A:0.1%TFA, 10%ACN, 90%水
溶媒B:0.1%TFA, 90%ACN, 10%水
1H NMRスペクトルを、以下の周波数で操作するBrukerまたはJEOL(登録商標)フーリエ変換型分析器を用いて得た:1H NMR:400MHz(BrukerまたはJEOL(登録商標))または500MHz(BrukerまたはJEOL(登録商標))。13C NMR:100MHz(BrukerまたはJEOL(登録商標))。スペクトルデータは、下記の形式で報告される:化学シフト(多重度、カップリング定数、水素数)。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準からダウンフィールドされたppmで特定され(dユニット、テトラメチルシラン=0ppm)および/または溶媒ピークと相対され、この1H NMRスペクトルにおいて、CD2HSOCD3については2.49ppm、CD2HODについては3.30ppm、CD3CNについては1.94およびCHCl3については7.24ppmで出現する。13C NMRスペクトルは、CD3SOCD3については39.7ppm、CD3ODについては49.0ppmおよびCDCl3については77.0ppmで出現する。全ての13C NMRスペクトルはプロトンデカップリングであった。CDCl3およびMeOHの1:1の混合物中において得た1H NMRスペクトルについては、このスペクトルは、CD3OD溶媒ピークと相対された。
ミエロペルオキシダーゼ(MPO)および好酸球ペルオキシダーゼ(EPX)は、ヘム含有酵素であり、哺乳類のヘムペルオキシダーゼのファミリーのメンバーであり、これには唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ(LPO)、甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO)、プロスタグランジンHシンターゼおよびその他も包含される。MPOおよびEPXの双方は、過酸化水素を利用して、基質のアレイを次亜塩素酸またはフリーラジカルのいずれかに酸化する。EPXおよびMPOの双方は、臭素(Br−)、ヨウ素(I−)およびチオシアネート(−SCN)を酸化出来るのに対して、MPOは、塩素(Cl−)を次亜塩素酸(HOCl)へと効率良く酸化することも出来る。
MPO過酸化活性を、100mM KPi(pH7.4)中において、強い蛍光性のレゾルフィンへと酸化し得る非蛍光性薬であるAmplex Red(Invitrogen Cat. #A12222)を用いて測定した。Amplex Redは、MPOのペルオキシダーゼ作用により、レゾルフィンへと酸化される。この反応を、384穴のOptiplate(Perkin Elmer社)中の100nLの阻害剤/100%DMSOに、200pM ミエロペルオキシダーゼおよび40nM H2O2(Sigma #349887)の25μLの混合物を加えることにより、全量50μLにて行なった。酵素および化合物を、室温で10分間のプレインキュベーションを行なった。
MPO塩素化活性を、100mM KPi(pH7.4)中において、非蛍光性試薬のアミノフェニルフルオレセイン(APF, Invitrogen Cat. #A36003)を用いて測定した。APFは、(−OCl)により解裂され、蛍光化合物フルオレセインを発生する。この反応を、非結合表面の底が透明な384穴プレート(Corning #3655)中の100nL阻害剤/100%DMSOに、200pMミエロペルオキシダーゼおよび120mM NaClの25μLの混合物を加えることにより、全量50μLにて行なった。酵素、阻害剤および塩化物を、室温で10分間のプレインキュベーションを行った。
EPX臭素化活性を、100mM KPi(pH7.4)中で、H2O2の触媒作用によるチロシンおよび臭化カリウムからの3−ブロモチロシン形成をモニタリングすることにより測定した。0.6μM EPX(Lee Biosolutions Cat. #342-60)の50μlの混合物を、384穴のREMPプレート中の100nL阻害剤/100%DMSOに加えた。酵素および化合物を、室温で10分間プレインキュベートした。
本発明の化合物は、任意の適当な手段によって、例えば、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤(各々、持続放出型または時限放出型製剤を含む)、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、スプレードライ分散液を含む)、シロップおよび乳濁液で;舌下に;口腔に;非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または注入技法によって(例えば、無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液として);経鼻的に(鼻粘膜投与を含む)、例えば吸入噴霧によって;局所的に、例えばクリーム剤または軟膏剤の形態で;あるいは、直腸に、例えば坐薬の形態で、本明細書に記載の用途のいずれかのために投与されうる。それらは、単独で投与されうるが、一般的に、選択された投与経路および標準的製剤業務に基づいて選択された医薬担体と共に投与されてもよい。
以下の実施例を、本明細書に開示された方法を用いて、製造し、単離しそして特徴分析を行なった。以下の実施例は、発明の範囲の一部分を示すものであるが、これに限定するものではない。
4−クロロアニリン(0.678g,5.32mmol)/6N HCl(3.37mL,20.2mmol)の溶液に、0℃で、亜硝酸ナトリウム(0.367g,5.32mmol)/水(0.581mL)の溶液を加えて、反応混合物を30分間攪拌した。次いで、反応を尿素(0.032g,0.53mmol)で処理して、4−ブロモピリジン−2,6−ジアミン(1.00g,5.32mmol)/水(14.5mL)の溶液に注ぎ入れた。30分後に、酢酸ナトリウム(1.96g,23.9mmol)を加えて、反応混合物を攪拌し続けた。次いで、反応混合物を濾過して、濾液を真空乾燥させて、ジアゼン中間体(1.19g,68.7%)を得た。MS(ESI) m/z 328.0(M+H).
工程A(1.2g,3.6mmol)/EtOH(12mL)の生成物の溶液に、酢酸(0.63mL,11mmol)および亜鉛粉末(0.72g,11mmol)を加えて、反応混合物を、70℃に加熱した。90分後に、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、トリアミン中間体(0.57 g, 77%)を得た。
THF(28mL)中の工程Bからのトリアミン(0.568g,2.80mmol)の溶液に、イソアミル亜硝酸塩(0.377mL,2.80mmol)を加えた。反応混合物を攪拌した。次いでこの溶液に、イソアミル亜硝酸塩(0.20mL)を加えて、溶液を攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的のトリアゾロピリジン(0.185g,30.9%)を得た。MS(ESI) m/z 214.0(M+H)。
TEA(81.0mL,581mmol)を、DCM(1.5L)中の工程Cからのジアミノトリアゾロピリジン(25.0g,117mmol)および塩化トリチル(75.0g,269mmol)の懸濁液に加えて、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、7−ブロモ ジトリチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミンを、2−トリチル位置異性体(〜15g,18%)の混合物を褐色固体として得た。MS(ESI) m/z 700.1.
定格圧力封管内で、工程Dの生成物(10.0g,14.3mmol)/DMF(48mL)の溶液に、Ar雰囲気下において、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(0.402g,0.573mmol)、プロパ−2−イン−1−オール(1.61g,28.6mmol)、ヨウ化銅(I)(0.109g,0.573mmol)およびトリエチルアミン(5.98mL,42.9mmol)を加えた。反応混合物を、85℃で18時間加熱して、次いでrtに冷却した。反応混合物を、セライトを通して濾過して(登録商標)、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%TEA/ヘキサンを用いて事前に流した)により精製して、アルキノール生成物(6.75g,70%)を得た。MS(ESI) m/z 674.4(M+H).
中間体1(2.50g,3.12mmol)を、DCM(15.6mL)に溶解して、溶液を、アルゴン下で攪拌しながら0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(0.981g,3.74mmol)およびCBr4(1.24g,3.74mmol)を加えて、攪拌を0℃で1.5時間続けて、その後室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体2を淡黄色固体(1.94g,72%,トリチル位置異性体の混合物として単離した)として得た。
工程A.メチル 3−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンゾエート
メチル 3−ヒドロキシベンゾエート(10.0g,65.7mmol)およびイミダゾール(5.28g,78.0mmol)を、DMF(44mL)に溶解した。溶液を、氷/塩水浴中で0℃に冷却しながら、トリイソプロピルシリルクロリド(15.9mL,67.7mmol)を滴加した。添加の完了後、攪拌を、氷浴中で1時間続けて、次いで室温で攪拌し続けた。追加のイミダゾール(39.0mmol)(2.64g)およびTIPS−Cl(8.0mL,34mmol)を加えた。反応混合物を、更に5時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、3Xジエチルエーテルで抽出した。抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンゾエート(18.2g.,90%)を得た。MS(ESI) m/z 309.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.56(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.33(m, 2H), 7.20 - 7.11(m, 1H), 1.32 - 1.15(m, 3H), 1.10 - 1.00(m, 18H).
メチル 3−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−ベンゾエート(18.2g,59.1mmol)を、アルゴン下において攪拌しながら、THF(236mL)に溶解した。溶液を、0℃に冷却して、2M LiBH4/THF(59.1mL,118mmol)の溶液を、迅速に滴加した。次いで、MeOH(4.78mL,118mmol)を、ゆっくりと滴加した。反応混合物を攪拌して、氷を溶かし、反応混合物を室温に徐々に昇温させた。次いで、反応混合物を、4〜5時間還流加熱して、LCMSにより実測しながら反応を完了させた。反応混合物を、室温に冷却して、その後氷浴において冷却して、水、次いで1M NaOHを用いてクエンチした。EtOAcを加えて、混合物を攪拌して、大部分の固体を溶解した。混合物を、更なる水と共に分液漏斗に移した。相を、分離して、水層を、EtOAcを用いて2x再度抽出した。残留固体を、少量の1M HClおよび水を用いて注意深く溶解して、水層に加えて、EtOAcを用いて1回以上抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、(3−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)メタノール(16.0g,97%)を無色液体として得た。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.20(t, J=7.70 Hz, 1H), 6.92(d, J=7.43 Hz, 1H), 6.90(d, J=1.93 Hz, 1H), 6.80(dd, J=1.79, 8.12 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 1.58(br s, 1H), 1.20-1.32(m, 3H), 1.10(d, J=7.15 Hz, 18H).
(3−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)メタノール(6.87g,24.5mmol)を、THF(122mL)に溶解して、トリフェニルホスフィン(9.64g,36.7mmol)を加えた。得られる溶液を、氷浴中で冷却して、CBr4(12.2g,36.7mmol)を加えた。反応混合物を、氷浴中で1.5時間攪拌して、次いで室温で攪拌した。反応混合物を濾過して、固体を、少量のTHFで洗った。濾液をエバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、臭化物(5.63g,66.9%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 - 7.21(m, 1 H)6.95(d, J=7.70 Hz, 1 H)6.91(t, J=2.06 Hz, 1 H)6.79 - 6.82(m, 1 H)4.43(s, 2 H)1.21-1.30(m, 3 H)1.09 - 1.12(m, 18 H).
トルエン(10.9mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.423g,2.18mmol)および(3−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)メタノール(0.612g,2.18mmol)の溶液を調製した。トリス(ブチル)ホスフィン(0.818mL,3.27mmol)、次いで1,1'−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(0.564g,3.27mmol)を加えて、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を濾過して、固体を、追加のトルエンで洗い、濾液をエバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体3(0.605g,61%)を白色固体として得た。
K2CO3(4.29g,31.0mmol)/水(25mL)の溶液に、定格圧フラスコ内にて、THF(30mL)中の中間体3(4.47g,9.79mmol)および中間体1(4.98g,6.21mmol)を加えた。混合物を、Arで脱気して、次いでPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.507g,0.621mmol)を加えた。フラスコのキャップを閉めて、80℃に3時間加熱した。反応を室温に冷却した後に、それを、EtOAcおよび水で希釈して、この相を分離した。水層を、EtOAcで2回抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%TEA/ヘキサンを用いて事前に流した)により精製して、生成物(5.75g,92%)を得た。MS(ESI) m/z 1004.5(M+H). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 7.31 - 7.22(m, 11H), 7.22 - 7.15(m, 17H), 7.11(s, 1H), 7.07 - 7.03(m, 6H), 6.86 - 6.80(m, 1H), 6.73(s, 1H), 5.96(s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.18(d, J=6.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.23(m, 3H), 1.10(d, J=7.4 Hz, 18H).
中間体4(4.0g,4.0mmol)/DCM(133mL)の溶液に、二酸化マンガン(3.8g,44mmol)を加えた。反応混合物を、室温で攪拌して、次いでセライトパッドを通して濾過した。固体をDCMで洗った。濾液をエバポレートして、生成物(3.92g,92%)を暗黄色の泡状物として得た。MS(ESI) m/z 1002.5(M+H).1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.68(d, J=7.70 Hz, 1H), 7.44(d, J=7.70 Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 12H), 7.14-7.22(m, 14H), 7.10(s, 1H), 6.98-7.07(m, 6H), 6.82(dd, J=2.06, 7.84 Hz, 1H), 6.72(d, J=1.93 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.43 Hz, 1H), 5.89(s, 1H), 5.84(s, 1H), 5.06(s, 2H), 1.16-1.28(m, 3H), 1.01-1.12(m, 18H).
ラセミ体tert−ブチル cis−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルカルバメート(27.0g,136mmol)/THF(500mL)の攪拌した溶液に、塩化ベンジルマグネシウム(203mL,407mmol)を、0℃で加えて、次いで混合物を室温まで昇温させて、3時間攪拌した。反応混合物を、NH4Cl溶液でクエンチして、EtOAc中に2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体を得た。生成物混合物をキラルSFC分離(Chiralpak IC, 30x250 mm, 5μ カラム, 150mL/minにて10%MeOH/90%CO2を用いて溶出, 150Bar, 40℃)により、>99.5%eeにて10.2gの各アイソマーを得た。中間体6:MS(ESI)m/z 292.5(M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.32 - 7.23(m, 2H), 7.21 - 7.08(m, 3H), 6.74(br d, J=7.2 Hz, 1H), 4.76(d, J=5.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.67(m, 1H), 3.64 - 3.52(m, 1H), 2.87(dd, J=13.3, 4.8 Hz, 1H), 2.29(dd, J=13.5, 9.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.09(m, 1H), 2.05 - 1.94(m, 1H), 1.54 - 1.41(m, 2H), 1.35(s, 9H).中間体6の絶対配置を、最終マクロ環生成物であるMPOと複合体化した実施例26との共結晶のX線結晶回折に基づいて割り当てた。
中間体7を、ラセミ体tert−ブチル 6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートを出発物質として用いて中間体6に記載した方法に従って製造して、その後SFCキラル分離(Chiralpak AD, 30x250 mm, 5μ column, 75mL/minにて10%MeOH/90%CO2を用いて溶出, 150Bar, 40℃, ピーク2, >99.5% ee)により精製して、4N HCl/ジオキサンを用いるBoc保護基の除去により、表題化合物をその塩酸塩として得た。MS(ESI)m/z 278.1(M+H)。絶対配置は決定されなかった。
中間体1(0.203g,0.253mmol)を、DCM(8.44mL)に溶解して、二酸化マンガン(0.330g,3.80mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、固体を、DCMを用いて完全に洗った。濾液をエバポレートして、中間体8(200mg,99%)を明るい黄色の固体として得た。MS(ESI) m/z 800.2(M+H).
EtOH(340mL)に溶解した中間体5,工程D(7.03g,18.3mmol)からのケトンの溶液に、0℃で、NaBH4(1.04g,27.4mmol)を加えて、反応混合物を、rtで3日間攪拌した。反応混合物を濃縮して、ブラインとEtOAcに分配して、水層を分離して、EtOAcを用いて1x洗った。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(ベンジルアミノ)−1−(4−ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オール(5.3g,75%)を得た。MS(ESI) m/z 388.0(M+H).
THF(22mL)中の工程A(5.0g,13mmol)からの中間体アミンの溶液に、1N NaOH(22mL)、次いでBoc2O(3.0mL,13mmol)を加えた。二相性混合物を、50℃で攪拌した。追加のBoc2O(3.0mL,13mmol)を加えて、反応混合物を、再度攪拌した。反応混合物を、EtOAcおよび水に分配して、有機相をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ベンジル(4−(4−ブロモフェニル)−3−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)カルバメート(3.0g,6.2mmol,48%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.43(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.30(m, 2H), 7.30 - 7.22(m, 1H), 7.20(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.04 - 6.93(m, 2H), 4.63(s, 2H), 3.06(s, 2H), 2.37 - 2.07(m, 6H), 2.05 - 1.92(m, 2H), 1.47(s, 9H). MS(ESI)m/z 430.0(M+H-tBu).
7−{17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[16.3.1.13,6.112,16]テトラコサ−1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
1A.(Z)−7−(3−((3−ヨードベンジル)アミノ)−1−(1−(3−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)プロパ−1−エン−1−イル)−N,3−ジトリチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
1A(443mg,0.363mmol)/THF(3.63mL)の溶液に、TBAF(1.09mL,1.09mmol)を加えた。反応溶液を、rtで18時間攪拌した。混合物を、EtOAcおよび水で希釈して、相を分離した。水層を、EtOAcで2回抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%TEA/ヘキサンを用いて事前に流した)により精製して、生成物(271mg,70%)を得た。MS(ESI) m/z 1063.4(M+H).
MeOH(3mL)およびTHF(1.2mL)中の1B(67mg,0.063mmol)および塩化ニッケル(II)(41mg,0.32mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(19mg,0.51mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で45分間攪拌して、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物を、EtOAcおよび1N NaOHとの間に分配して、この相を分離した。水層を、EtOAcで2回抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、1C(68mg,100%)を得た。MS(ESI) m/z 1065.6(M+H).
1D(31mg,0.033mmol)/DCM(1mL)の溶液に、TFA(0.10mL,1.3mmol)を加えた。rtで1時間攪拌した後に、反応を、Et3SiH(0.011mL,0.066mmol)でクエンチして、反応混合物を濃縮した。粗製残留物を、ヘキサンでトリチュレートし、生成物を、RP prep HPLCにより生成して、表題化合物をそのTFA塩(6.2mg,26%)として得た。MS(ESI) m/z 453.0(M+H). 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ 7.71(s, 1H), 7.54(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.43(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.18(m, 1H), 7.18 - 7.08(m, 2H), 6.94(t, J=1.9 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.01(t, J=1.8 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.51(dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 4.35(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.08(d, J=13.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.87(m, 1H), 2.66 - 2.53(m, 2H), 2.51 - 2.39(m, 1H). 分析HPLC:RT=4.23min(方法A).
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
2A.3−((4−(3−((3−(ヒドロキシメチル)ベンジル)アミノ)−1−(3−トリチル−5−(トリチルアミノ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェノール
1Aおよび1Bについて記述した方法を用いる2工程において、2Aを中間体5および(3−(アミノメチル)フェニル)メタノールから製造した。MS(ESI) m/z 1123.6(M+H).
2A(0.017g,0.018mmol)およびPPh3(0.014g,0.053mmol)の溶液を、Arを用いて5分間バブリングした。溶液を、0℃に冷却して、DIAD(0.010mL,0.053mmol)/THF(1.5mL)の溶液を、20分かけて滴加した。更なる20分間後に、反応を、室温まで昇温させて、2日間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、1%TEA/ヘキサンを用いて前処理したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2B(16mg,94%)を得た。MS(ESI) m/z 951.4(M+H).
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA,
エナンチオマーA
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA,
エナンチオマーB
10.29分での第一溶出ピークにて実施例4(8.4mg,18%)を得た。MS(ESI) m/z 467.1(M+H). 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ 7.83(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.43(q, J=7.9 Hz, 2H), 7.19(t, J=7.3 Hz, 2H), 7.12(dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.00(dd, J=6.9, 1.1 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.18(s, 1H), 5.34(s, 2H), 4.48(dd, J=11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.40(m, 2H), 3.06 - 2.91(m, 3H), 2.70 - 2.61(m, 1H), 2.59 - 2.43(m, 2H). 分析HPLC:RT=4.52 min(方法A).
17.07分での第二溶出ピークにて、実施例5(7.5mg,16%)を得た。MS(ESI) m/z 467.1(M+H). 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.81(s, 1H), 7.54(d, J=0.5 Hz, 1H), 7.41(q, J=8.0 Hz, 2H), 7.22 - 7.12(m, 2H), 7.10(dt, J=6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.95(m, 1H), 6.74(t, J=1.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.16(t, J=1.8 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.46(dd, J=11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.42(m, 2H), 3.05 - 2.86(m, 3H), 2.71 - 2.59(m, 1H), 2.56 - 2.39(m, 2H). 分析HPLC:RT=4.45min(方法A).
7−{10−メチル−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[16.3.1.13,6.112,16]テトラコサ−1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
1D(32mg,0.034mmol)/THF(0.69mL)の溶液に、0℃で、K2CO3(14mg,0.10mmol)、次いでMeI(0.10mL,0.05mmol)を加えた。溶液をrtまで昇温させて、3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、EtOAcで抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、6A(32.8mg,100%)を得た。MS(ESI) m/z 951.6(M+H).
7−[(11S)−11−メチル−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
THF(16mL)中の1−(3−ブロモフェニル)プロパン−2−オン(1.0g,4.7mmol)および(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.63g,5.2mmol)の溶液に、チタニウム(IV)イソプロポキシド(2.8mL,9.4mmol)を加えた。反応溶液を、60℃に18時間加熱した。溶液を室温に冷却して、次いで−40〜−50℃で、NaBH4(0.73g,19mmol)/THF(10mL)の溶液に滴加した。得られる混合物を、1.5時間10℃まで温めて、次いで、ガスの発生が止むまでMeOHを滴加した。混合物を、rtで20分間攪拌して、次いでCeliteを通して濾過して、固体をEtOAcでリンスした。濾液を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7A(0.88g,59%)を得た。MS(ESI) m/z 319.8(M+H). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.39(tt, J=3.9, 1.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.12(m, 2H), 3.67(dd, J=6.3, 5.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.76(m, 2H), 1.23 - 1.15(m, 12H).
7A(0.88mg,2.8mmol)およびメチル 3−ヒドロキシベンゾエート(0.42g,2.8mmol)を、ジオキサン(1.1mL)に溶解した。炭酸セシウム(0.27g,8.3mmol)、ヨウ化銅(I)(0.53g,2.8mmol)および2−(ジメチルアミノ)酢酸(0.28mg,2.8mmol)を加えた。Arを、5分間、混合物に通してバブリングして、次いで反応混合物を105℃で加熱した。混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(25mL)で希釈して、1N HClで洗った。水層を、EtOAc(4x)で抽出して、抽出物を合わせて、ブラインで洗い、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7B(0.34g., 32%収率)を透明な油状物として得た.MS(ESI) m/z 390.0(M+H).
7B(0.17g,0.44mmol)を、アルゴン下において、室温で攪拌しながらTHF(0.9mL)に溶解した。水素化ホウ素リチウム(THF中で2M, 0.44mL,0.87mmol)の溶液を、迅速に滴加した。MeOH(0.035mL,0.87mmol)を、ゆっくりと滴加した。反応混合物を、rtで1.5時間攪拌した。反応混合物を、次いで、氷浴中で冷却して、水、次いで1M NaOHでクエンチした。EtOAcを加えて、混合物を攪拌して、固体を溶解した。混合物を、残留白色固体が溶解するように追加の水と共に分液漏斗に移した。相を分離して、水層を、EtOAcを用いて2x再抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、7C(0.146g,93%)を粘性油状物として得た。MS(ESI) m/z 362.0(M+H).
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(65.5mg,0.338mmol)および7Cの混合物を、トルエン(0.17mL)に溶解した。トリス(ブチル)ホスフィン(0.134mL,0.540mmol)、次いでTMAD(93mg,0.54mmol)を加えて、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7Dを透明な油状物(0.141mg,78%)として得た。MS(ESI) m/z 538.2(M+H).
7D(0.141g,0.262mmol)/ジオキサン(2mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(0.655mL,2.62mmol)の溶液を加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒をエバポレートして、残留物を、Et2Oと共にトリチュレートして、7E(1.12mg,98%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z 434.1(M+H).
7E(75mg,0.17mmol)/DMF(0.55mL)の溶液に、水酸化セシウム一水和物(58mg,0.35mmol)を加えて、混合物を、室温で30分間攪拌した。KI(19mg,0.12mmol)および中間体2(0.10g,0.12mmol)を加えて、攪拌を、更に10分間続けた。次いで、Boc2O(0.54mL,0.23mmol)を、反応混合物に加えた。混合物を、1時間室温で攪拌した。固体を、濾去して、EtOAcを用いて洗った。濾液を濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7F(12mg,77%)を得た。MS(ESI) m/z 1317.6(M+H).
フラスコ(100mL)中において、7F(0.12g,0.089mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(36mg,0.044mmol)およびK2CO3(62mg,0.44mmol)の混合物をエバキュエートして、アルゴンで3x戻し充填した後に、噴霧状のジオキサン(60mL)およびH2O(9.3mL)を加えた。得られる反応混合物を、85℃で攪拌した。反応混合物を、Celiteを通して濾過して、固体をEtOAcでリンスした。濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7G(34mg,36%)を、淡黄色油状物として得た。MS(ESI) m/z 1063.6(M+H).
7G(34.1mg,0.032mmol)を、DCM(3mL)およびTFA(0.3mL)に溶解して、混合物を、室温で2〜3時間攪拌した。数滴のトリエチルシランを加えて、混合物を濃縮した。残留物を、ヘキサンと共にトリチュレートして、7H(15mg,98%)を得た。MS(ESI) m/z 479.3(M+H).
7−[(11R)−11−メチル−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ
[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
実施例8を、工程7Aにおいて、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの代わりに用いて、実施例7に記述したように製造した。MS(ESI)m/z 481.2(M+H). 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.77(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.34(m, 2H), 7.24 - 7.04(m, 3H), 6.95(ddd, J=17.6, 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.82(d, J=14.0 Hz, 1H), 6.56(d, J=12.4 Hz, 1H), 6.03 - 5.78(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.49 - 4.38(m, 1H), 3.85 - 3.75(m, 1H), 3.18 - 3.04(m, 1H), 2.94 - 2.76(m, 2H), 2.62 - 2.37(m, 3H), 1.49(dd, J=10.0, 6.7 Hz, 3H). 分析HPLC:RT=4.74 min(方法A).
7−{17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
DMF(36mL)中の1,3−フェニレンジメタノール(1.0g,7.2mmol)およびイミダゾール(0.74g,11mmol)の攪拌した溶液に、0℃で、TBDPS−Cl(2.0mL,7.6mmol)を加えた。30分後に、反応混合物をrtまで昇温させて、18時間攪拌した。混合物を、Et2Oで希釈して、水(4X)、次いでブラインで洗った。Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9A(1.2g,44%)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.72(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 4H), 7.45(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.37(m, 4H), 7.34(d, J=11.8 Hz, 3H), 7.29(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.71(d, J=5.8 Hz, 2H), 1.59(d, J=11.8 Hz, 1H), 1.13(s, 9H).
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.62g,3.2mmol)および9A/トルエン(16mL)の溶液に、トリ n−ブチルホスフィン(1.3mL,5.1mmol)およびTMAD(0.89g,5.1mmol)を加えて、反応混合物を、室温で18時間攪拌した。反応を濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9B(1.5g,84%)を得た。MS(ESI) m/z 553.3(M+H).
9B(1.5g,2.7mmol)/THF(24mL)の溶液に、TBAF(4.0mL,4.0mmol)を加えて、反応混合物を3時間攪拌した。反応を、EtOAcおよび水に分配して、この相を分離した。水層を、EtOAcで2回抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9C(0.59g,70%)を得た。MS(ESI) m/z 314.9(M+H).
THF(2.2mL)中の9C(0.22g,0.69mmol)およびtert−ブチル 3−ヒドロキシベンジルカルバメート(0.18g,0.81mmol)の溶液に、0℃で、Ph3P(0.22g,0.83mmol)およびDIAD(0.16mL,0.83mmol)を加えた。混合物を、徐々にrtまで温めて、18時間攪拌した。追加のDIAD(0.08mL,0.41mmol)およびPh3P(0.11g,0.41mmol)を加えて、混合物を更に18時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9D(199mg,56%)を得た。MS(ESI) m/z 520.2(M+H).
9D(199mg,0.383mmol)/ジオキサン(3mL)の溶液に、HCl(0.957mL,3.83mmol;ジオキサン中で4N)を加えた。反応混合物を、rtで攪拌した。LCMSによる反応完了後に、揮発性物質を、エバポレートにより除去して、残留物を、Et2Oでトリチュレートして、9E(114mg,70.8%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z 420.1(M+H).
7−[(17R)−17−メチル−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
10A.(S)−3−(1−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル
3−アセチルベンゾニトリル(0.50g,3.4mmol)/THF(10mL)の溶液を、THF(8mL)中の、1M BH3−THF(2.1mL,2.1mmol)および(S)−1−メチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(95mg,0.34mmol)の溶液に、20分かけて−78℃で滴加した。得られる溶液を、徐々に室温まで温めて、18時間攪拌した。反応混合物を、MeOH(0.2mL)、次いで水(1mL)でクエンチした。混合物を、30分間攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、10A(420mg,83%, 75.2%ee)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.70(s, 1H), 7.62(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.44(m, 1H), 4.96(s, 1H), 1.92(d, J=3.9 Hz, 1H), 1.52(d, J=7.2 Hz, 2H).
10A(0.42g,2.9mmol)/THF(3.0mL)の溶液に、LiAlH4/THF(5.7mL,5.7mmol)の1M 溶液を、0℃で滴加した。反応を、徐々に室温まで温めて、18時間攪拌した。反応混合物を、THF(15mL)で希釈して、次いで、0℃で、順にH2O(0.2mL)、1N NaOH(0.2mL)およびH2O(0.6mL)を用いてクエンチした。15分間rtで攪拌した後に、MeOH(5.0mL)、次いでBoc2O(0.62g,2.9mmol)を加えた。更に1時間室温で攪拌した後に、懸濁液を濾過して、固体をEtOAcで洗った。濾液を濃縮して、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、10B(0.52g,72%)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.36 - 7.27(m, 3H), 7.21(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.91(dd, J=6.3, 3.6 Hz, 1H), 4.33(d, J=5.2 Hz, 2H), 1.80(d, J=3.6 Hz, 1H), 1.50(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.48(s, 9H).
10Cを、9Dについて記述した方法を用いて10Bから製造した。MS(ESI) m/z 387.1(M+H).
10C(0.55g,1.4mmol)/THF(2.9mL)の溶液に、2MのLiBH4/THF(1.4mL,2.9mmol)溶液、その後MeOH(0.12mL,2.9mmol)を迅速に滴加した。反応混合物を、室温で、1時間攪拌して、次いで66℃で4.5時間加熱した。反応混合物を、氷浴中で冷却して、水、次いで1M NaOHでクエンチした。EtOAcを加えて、混合物を攪拌して、固体を溶解した。この層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、その後キラルSFCにより精製して(Chiralcel OJ column, 30x250mm, 5micron;移動相:30%MeOH/70%CO2;溶出条件:85mL/min, 150Bar,40℃)、主要立体異性体を分割して、10D(192mg,32%, 99.0%ee)を得た。MS(ESI) m/z 358.1(M+H).
[(11S)−7−{5−アミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル}−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−11−イル]メタノール,2TFA
11A.(S)−tert−ブチル(1−ヒドロキシ−3−(3−ヨードフェニル)プロパン−2−イル)カルバメート
11Cを、7A〜7Gの変換について記述したステップに従って11Bから製造した。 MS(ESI)m/z 1317.1(M+H).
11C(35mg,0.027mmol)を、THF(0.9mL)中に移し、TBAF(0.08mL,0.08mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、11Dを得て、これを直接次工程に用いた。
7−{14−フルオロ−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
7−{15−メトキシ−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
13Bを、10Dについて記述した方法を用いて、ミツノブアルキル化により、13Aおよび1,3−フェニレンジメタノーから製造した。MS(ESI) m/z 374.3(M+H).
7−{15−フルオロ−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
7−{14−クロロ−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
実施例15を、実施例13について記述した方法を用いて、1,3−フェニレンジメタノールおよびtert−ブチル 3−クロロ−5−ヒドロキシベンジルカルバメートから製造した(10Bについて記述した方法により3−クロロ−5−ヒドロキシベンゾニトリルから製造した)。 MS(ESI)m/z 501.1(M+H).1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.68(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44 - 7.32(m, 3H), 7.07 - 6.88(m, 4H), 6.37(br. s., 1H), 5.39 - 5.21(m, 4H), 4.47(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.28(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.10(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.88(m, 1H), 2.67(d, J=9.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.38(m, 2H). 分析HPLC:RT=4.67min(方法A).
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[18.3.1.13,6.113,17]ヘキサコサ−1(24),4,6(26),13(25),14,16,20,22−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
実施例16を、実施例13に記述した方法を用いて、1,3−フェニレンジメタノールおよび3−(2−アミノエチル)フェノール塩酸塩から製造した。MS(ESI)m/z 481.3(M+H). 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.65(s, 1H), 7.55(d, J=0.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32(m, 3H), 7.22(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 6.86(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.71(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 5.36 - 5.18(m, 4H), 4.43(dd, J=9.8, 5.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.34(m, 1H), 3.30 - 3.23(m, 1H), 2.99 - 2.85(m, 3H), 2.71 - 2.60(m, 1H), 2.53 - 2.36(m, 2H). 分析HPLC:RT=4.61min(方法A).
7−{14−オキサ−3,4,10−トリアザトリシクロ[13.3.1.13,6]イコサ−1(19),4,6(20),15,17−ペンタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
17A.メチル 3−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)ベンゾエート
tert−ブチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメート(1.38g,7.89mmol)およびメチル 3−ヒドロキシベンゾエート(1.00g,6.57mmol)を、THF(13.2mL)に溶解した。トリフェニルホスフィン(2.07g,7.89mmol)を加えて、混合物をアルゴン下にて攪拌して、0℃に冷却した。DIAD(1.53mL,7.89mmol)を滴加した。反応混合物を攪拌し続けて、徐々に室温にした。反応混合物をエバポレートして、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17A(1.91g,94%)を無色油状物として得た。MS(ESI) m/z 310.1(M+H).
17A(1.91g,6.17mmol)を、アルゴン下で攪拌しながらTHF(12.4mL)に溶解した。溶液を、0℃に冷却して、THF(6.17mL,12.4mmol)中で2Mの水素化ホウ素リチウム溶液を、迅速に滴加した。MeOH(0.500mL,12.5mmol)を、ゆっくりと滴加した。反応混合物を攪拌しながら、反応を徐々に室温にした。反応混合物を、氷浴中で冷却して、水、次いで1M NaOHででクエンチした。EtOAcを加えて、混合物を攪拌して、固体を溶解した。混合物を、残留白色固体が溶解するように追加の水と共に分液漏斗に移した。この相を分離して、水層を、EtOAcで2x再抽出した。抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、17Bを粘性油状物(1.69g,97%)として得た
。MS(ESI) m/z 281.9(M+H).
17B(1.7g,6.0mmol)および4−ヨード−1H−ピラゾール(0.97g,5.0mmol)を、THF(10mL)に溶解した。トリフェニルホスフィン(1.6g,6.0mmol)を加えて、溶液を、アルゴン下において攪拌して、0℃に冷却した。DIAD(1.2mL,6.0mmol)を滴加した。反応混合物を攪拌して、反応を徐々にrtに昇温させた。反応混合物をエバポレートして、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17C(2.4g,105%収率)を、白色固体として得た。MS(ESI) m/z 458.0(M+H).
17C(0.50g,0.82mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.31g,1.2mmol)、KOAc(0.24g,2.5mmol)およびDPPF(46mg,0.082mmol)およびDMF(0.27mL)を、定格圧バイアルに加えた。このバイアルをエバキュエートして、3回アルゴンで戻し充填した。反応混合物を、次いで85℃で攪拌した。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、水で希釈して、固体を濾去した。濾液を、次いで酢酸エチルで抽出した(3x)。合わせた有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副生成物として幾らかのデス−ヨード(des-iodo)出発物質を含有する17D(0.24g,64.5%)を得た。MS(ESI) m/z 458.0(M+H).これを更なる精製をせずに次工程に使用した。
17D(130mg,0.28mmol)/ジオキサン(1mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(0.70mL,2.8mmol)溶液を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでエバポレートして、溶媒を除去した。残留固体を、DCMに溶解して、飽和水溶液NaHCO3で洗った。水層をDCM(3x)で抽出して、有機物質を合わせて濃縮して、17E(65mg,64.5%)を無色油状物として得た。MS(ESI) m/z 358.0(M+H).
17E(22mg,0.062mmol)/DMF(0.26mL)に、活性化した4Åモレキュラ・シーブス(45mg)および水酸化セシウム一水和物(8.7mg,0.052mmol)を加えた。混合物を、rtで30分間攪拌した。中間体2(45mg,0.052mmol)を、次いで加えて、攪拌を、更に10分間継続した。Boc2O(27mg)を、反応混合物に加えた。攪拌を更に15分間続けて、追加のBoc2O(10mg)を加えた。反応混合物を、次いで1時間rtで攪拌した。固体を、濾去して、EtOAcで2x洗った。濾液を濃縮して、残留物を、1%TEA/Hexで前処理したシリカゲルカラムで精製して、17E(69mg,49%)を得た。
7−{3−オキサ−10,11,17−トリアザテトラシクロ[16.2.2.14,8.110,13]テトラコサ−4,6,8(24),11,13(23)−ペンタエン−14−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
(tert−ブチル(cis−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメートから製造した)。MS(ESI)m/z 459.2(M+H). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7.96(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.30(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.96(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 5.72(s, 1H), 5.50 - 5.34(m, 2H), 4.72 - 4.63(m, 1H), 4.19 - 4.12(m, 1H), 4.12 - 4.05(m, 1H), 3.49 - 3.39(m, 1H), 3.20 - 3.07(m, 1H), 2.93 - 2.82(m, 1H), 2.68 - 2.54(m, 2H), 2.11 - 2.00(m, 2H), 1.99 - 1.90(m, 3H), 1.83 - 1.74(m, 2H), 1.73 - 1.61(m, 2H). 分析HPLC:RT=4.16min(方法A).
7−{14'−オキサ−3',4',10'−トリアザスピロ[シクロプロパン−1,12'−トリシクロ[13.3.1.13,6]イコサン]−1'(19'),4',6'(20'),15',17'−ペンタエン−7'−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
(tert−ブチル((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)カルバメートから製造した)。MS(ESI) m/z 431.1(M+H). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7.96(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.30(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.96(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79(dd, J=88.14(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.28(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.81(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.96(s, 1H), 5.54 - 5.35(m, 2H), 4.55(dd, J=12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.98(m, 2H), 3.29 - 3.15(m, 2H), 3.11 - 2.97(m, 2H), 2.71(tdd, J=12.0, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.52(m, 1H), 0.85 - 0.78(m, 1H), 0.75 - 0.60(m, 3H). 分析HPLC:RT=3.65min(方法A).
7−{14'−オキサ−3',4',10'−トリアザスピロ[シクロプロパン−1,12'−トリシクロ[13.3.1.13,6]イコサン]−1'(19'),4',6'(20'),15',17'−ペンタエン−7'−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
エナンチオマーA
および
実施例21
7−{14'−オキサ−3',4',10'−トリアザスピロ[シクロプロパン−1,12'−トリシクロ[13.3.1.13,6]イコサン]−1'(19'),4',6'(20'),15',17'−ペンタエン−7'−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
エナンチオマーB
実施例20および21を、実施例19のキラルSFC分離により製造した(カラム:Lux5μ セルロース−4,35%EtOH/0.1%DEA/65%CO2を用いて溶出、40℃で、150Bar.)。
実施例20(ピーク1):MS(ESI) m/z 431.1(M+H). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ8.14(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.28(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.81(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.96(s, 1H), 5.51 - 5.32(m, 2H), 4.54(dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.02(m, 2H), 3.28 - 3.21(m, 1H), 3.19(d, J=14.0 Hz, 1H), 3.11 - 2.98(m, 2H), 2.71(tdd, J=12.1, 6.3, 3.3 Hz, 1H), 2.65 - 2.53(m, 1H), 0.85 - 0.78(m, 1H), 0.76 - 0.61(m, 3H).分析HPLC:RT=3.86min(方法A)。
実施例21(ピーク2):MS(ESI)m/z 431.1 (M+H). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ8.13(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.28(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.74(m, 2H), 5.95(s, 1H), 5.55 - 5.31(m, 2H), 4.54(dd, J=12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.01(m, 2H), 3.28 - 3.21(m, 1H), 3.20 - 3.14(m, 1H), 3.09 - 3.00(m, 2H), 2.71(tdd, J=12.1, 6.3, 3.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.53(m, 1H), 0.84 - 0.77(m, 1H), 0.76 - 0.61(m, 3H). 分析HPLC:RT=3.85min(方法A).
7−{14'−オキサ−3',4',10'−トリアザスピロ[シクロペンタン−1,12'−トリシクロ[13.3.1.13,6]イコサン]−1'(19'),4',6'(20'),15',17'−ペンタエン−7'−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
(tert−ブチル((1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)メチル)カルバメートから製造した)。MS(ESI)m/z 459.2(M+H). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ8.06(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.31(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.05(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.05(s, 1H), 5.47 - 5.32(m, 2H), 4.41(dd, J=12.2, 2.6 Hz, 1H), 4.02(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.87(d, J=10.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.07(m, 2H), 2.81(td, J=12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.67(tdd, J=12.2, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.52(m, 1H), 1.81 - 1.68(m, 6H), 1.66 - 1.57(m, 1H), 1.52 - 1.42(m, 1H).溶媒ピーク下に1つのプロトン。分析HPLC:RT=4.49min(方法A).
7−[14−(トリフルオロメトキシ)−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
23A.メチル 3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
MeOH(10mL)中の3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(1.0g,3.5mmol)および濃H2SO4(0.05mL,0.92mmol)の溶液を、還流攪拌した。溶媒のエバポレーションの後に、残留物を、1N NaOHに溶解して、EtOAcで3x抽出した。抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、23A(975mg,93%)を無色油状物として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ8.24 - 8.10(m, 1H), 7.92 - 7.79(m, 1H), 7.60(s, 1H), 4.06 - 3.94(m, 3H).
23A(0.60g,2.0mmol)および亜鉛ジシアニド(0.15g,1.3mmol)/DMF(4.0mL)の混合物を、30分間アルゴンでパージして、次いで室温で20分間拌して、(Ph3P)4Pd(0.23g,0.20mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で加熱した。追加の(Ph3P)4Pd(0.23g,0.20mmol)および亜鉛ジシアニド(0.15g,1.3mmol)を加えて、反応混合物を、95℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を、Celiteを通して濾過した。濾液をエバポレートして、DMFを除去した。残留物を、水で希釈して、EtOAcで抽出した(2x)。合わせた有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、エバポレートした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ニトリル23B(0.40g,81%収率)を、白色固体として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.29(t, J=1.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.06(m, 1H), 7.71(s, 1H), 4.01(s, 3H).
23B(0.40g,1.6mmol)/THF(1.6mL)の溶液に、0℃で、1M LAH/THF(4.9mL,4.9mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を、徐々に室温まで温めて、攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、順にH2O(0.2mL)、1N NaOH(0.2mL)およびH2O(0.6mL)を用いてゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で15分間攪拌した後に、Boc2O(0.38mL,1.6mmol)を加えた。攪拌を1時間続けた。固体を、Celiteパッドを通して濾去して、EtOAcで洗った。濾液を濃縮して、残留物フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、23C(0.24g,46%収率)を無色油状物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.21(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.00(br. s., 1H), 4.70(s, 2H), 4.32(d, J=5.2 Hz, 2H), 2.25(br. s., 1H), 1.48(s, 9H).
23C(0.242g,0.752mmol)およびメチル 3−ヒドロキシベンゾエート(0.104g,0.684mmol)を、THF(1.4mL)に溶解した。トリフェニルホスフィン(0.215g,0.820mmol)を加えて、溶液を、アルゴン下において攪拌して、0℃に冷却した。DIAD(0.159mL,0.820mmol)を滴加した。反応混合物を攪拌して、反応混合物を、徐々に室温にした。反応混合物をエバポレートして、揮発物を除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、23D(274mg,88%収率)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z 456.0(M+H).
23D(0.27g,0.60mmol)を、アルゴン下で攪拌しながら、THF(1.2mL)に溶解した。THF(0.60mL,1.2mmol)中で2MのLiBH4の溶液を、迅速に滴加した。MeOH(0.049mL,1.2mmol)を、ゆっくりと滴加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。追加の2M LiBH4/THF(0.2mL)を加えて、反応を66℃で0.5時間加熱して、反応を完了させた。反応混合物を、氷浴中で冷却して、水、次いで1M NaOHでクエンチした。EtOAcを加えて、混合物を攪拌して、固体を溶解して、次いで残留白色固体を溶解させるために必要な追加の水と共に分液漏斗に移した。相を分離して、水層を、EtOAcで2x再抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、23E(263mg,102%)を粘性油状物として得た。MS(ESI) m/z 428.0(M+H).
トルエン(3.0mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(117mg,0.602mmol)および23E(257mg,0.602mmol)の混合物を、固体を溶解させるために10分間超音波処理した。トリス(ブチル)ホスフィン(0.226mL,0.903mmol)、次いでTMAD(155mg,0.903mmol)を加えて、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を濾過して、固体を追加のトルエンで洗い、濾液をエバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、23F(294mg,81%)を無色油状物として得た。MS(ESI) m/z 604.2(M+H).
7−{15,22−ジフルオロ−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
5−シアノ−2−フルオロ安息香酸(0.50g,3.0mmol)/THF(3mL)の溶液に、0℃で、1M LAH/THF(9.1mL,9.1mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を、徐々にrtまで温めて、攪拌した。反応混合物を、0℃に再度冷却して、順にH2O(0.2mL)、1N NaOH(0.2mL)およびH2O(0.6mL)を用いてゆっくりとクエンチした。この混合物を15分間RTで攪拌した後に、Boc2O(0.66g,3.0mmol)を加えた。攪拌を、室温で2時間続けた。固体を、Celiteを通して濾去して、EtOAcで洗った。濾液を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、24A(0.33g,42%)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.37(dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17(m, 1H), 7.03(dd, J=9.6, 8.5 Hz, 1H), 4.77(d, J=6.1 Hz, 2H), 4.31(br d, J=5.2 Hz, 2H), 1.87(t, J=6.2 Hz, 1H), 1.48(s, 9H).
MeOH(10mL)中の2−フルオロ−5−ヒドロキシ安息香酸(1.5g,9.6mmol)および濃H2SO4(0.050mL,0.92mmol)溶液を、還流攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物を、1N NaOHに溶解して、EtOAcで3x抽出した。抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、24B(1.47g,90%収率)を無色固体として得て、これを以下の反応において更なる精製をせずに用いた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.39(dd, J=5.5, 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.03(m, 1H), 7.03 - 6.98(m, 1H), 3.95(s, 3H).
7−[(3R,4S,6S,10S)−4−ベンジル−2−オキサ−7,13,14−トリアザテトラシクロ[14.3.1.13,6.111,14]ドコサ−1(19),11(21),12,16(20),17−ペンタエン−10−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
および
実施例26
7−[(3R,4S,6S,10R)−4−ベンジル−2−オキサ−7,13,14−トリアザテトラシクロ[14.3.1.13,6.111,14]ドコサ−1(19),11(21),12,16(20),17−ペンタエン−10−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
THF(1.5mL)中の中間体6(212mg,0.727mmol)、メチル 3−ヒドロキシベンゾエート(122mg,0.799mmol)およびトリフェニルホスフィン(229mg,0.872mmol)の溶液を、室温で、窒素下において攪拌しながら、DIAD(0.170mL,0.872mmol)を用いて滴加処理した。反応混合物を、次いでrtで16時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、25A(200mg,64.7%)を無色油状物として得た。MS(ESI) m/z 370.0(M−tBu+H).
トルエン(1.0mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(39mg,0.20mmol)および25B(80mg,0.20mmol)の混合物を、10分間超音波処理した。トリス(ブチル)ホスフィン(75μL,0.30mmol)、次いでTMAD(52mg,0.30mmol)を加えて、反応混合物を、室温で攪拌した。反応混合物を濾過して、固体を、追加のトルエンで洗い、濾液をエバポレートした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、25C(115mg,100%)を無色油状物として得た。MS(ESI) m/z 574.3(M+H).
25C(0.20g,0.35mmol)/ジオキサン(1mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(0.87mL,3.5mmol)溶液を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。溶媒を、エバポレーションにより除去して、残留物をTHFでトリチュレートして、粗生成物である25Dを得て、これを次工程に直接使用した。MS(ESI) m/z 474.1(M+H).
25D(178mg,0.349mmol)/DMF(2.9mL)の溶液に、水酸化セシウム一水和物(147mg,0.873mmol)およびヨウ化カリウム(48.3mg,0.291mmol)を加えて、混合物を室温で30分間攪拌した。中間体2(252mg,0.291mmol)/DMF(0.5mL)の溶液を、次いで滴加した。反応混合物を、10分間攪拌して、Boc2O(0.135mL,0.582mmol)を加えた。反応混合物を、室温で更に2時間攪拌した。固体を濾去して、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、25E(200mg,50.7%)を、黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z 1357.8(M+H).
25E(0.200g,0.157mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(128mg,0.157mmol)および炭酸カリウム(217mg,1.57mmol)の混合物を、エバキュエートして、アルゴンで3x戻し充填し、次いで噴霧状のジオキサン(136mL)およびH2O(21mL)を加えた。得られる反応混合物を、85℃で16時間攪拌した。反応混合物を、Celiteを通して濾過して、フィルターケーキをEtOAcでリンスした。濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、25F(77mg,45%)を、淡黄色油状物として得た。MS(ESI) m/z 1103.7(M+H).
TFA(0.63mL)を、25F(28mg,0.025mmol)/ジクロロメタン(1.9mL)溶液に加えた。溶液を、1時間攪拌して、次いでトリエチルシラン(40μL,0.25mmol)を加えた。反応混合物を真空濃縮した。残留物を、EtOH(3mL)に溶解して、この溶液を酸化プラチナ(IV)(2.9mg,0.013mmol)に加えた。この反応混合物を、50psiにて室温で16時間、水素ガス下において攪拌した。触媒を濾去して、MeOHで洗った。濾液を濃縮して、粗生成物をRP−HPLCで精製して、分離されたジアステレオマーを得た。
実施例25(2.1mg):MS(ESI) m/z 521.3(M+H). 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 8.26(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.37 - 7.27(m, 5H), 7.25 - 7.18(m, 1H), 7.16(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.44(d, J=15.1 Hz, 1H), 5.27(d, J=15.1 Hz, 1H), 4.35(br d, J=10.2 Hz, 1H), 4.28(q, J=3.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.99(m, 1H), 3.54 - 3.43(m, 1H), 3.08(dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.53(m, 5H), 2.21(ddd, J=14.2, 10.0, 7.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.74(m, 2H), 1.46 - 1.36(m, 1H). 分析HPLC:RT=5.39min(方法A).
実施例26(4.0mg):MS(ESI) m/z 521.3(M+H). 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 8.03(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.41 - 7.24(m, 5H), 7.23 - 7.15(m, 1H), 7.08(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.85(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.64(br s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.54 - 5.37(m, 2H), 4.65(dd, J=11.6, 3.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.46(m, 1H), 3.97 - 3.80(m, 1H), 3.20 - 3.02(m, 3H), 2.78 - 2.67(m, 1H), 2.67 - 2.47(m, 3H), 2.13(ddd, J=14.3, 9.5, 4.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.91(m, 1H), 1.89 - 1.70(m, 2H). 分析HPLC:RT=5.58min(方法A).
7−[(17S)−18−フェニル−16−オキサ−2,8,9−トリアザペンタシクロ[16.2.2.11,17.16,9.111,15]ペンタコサ−6(25),7,11(24),12,14−ペンタエン−5−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
THF(2mL)およびEtOH(2mL)混合物中の中間体5(0.2g,0.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.25mL,1.8mmol)および中間体10(0.15g,0.60mmol)を加えて、この混合物を、60℃に6時間加熱した。溶液を冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(0.04g,1.0mmol)を一度に加えた。この混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcおよびブラインに分配して、水層をEtOAcで2x抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。生成物を、シリカゲルカラム上(1%TEA/ヘキサンで前処理した)で精製して、27A(172mg,71.6%)を得た。MS(ESI) m/z 1203.9(M+H).
27A(138mg,0.115mmol)を、THF(0.191mL)および1N NaOH(0.191mL)の混合物に溶解した。Boc2O(0.050g,0.23mmol)/THF(0.191mL)溶液を加えた。反応混合物を、窒素下において、室温で16時間攪拌した。別のBoc2O(0.05g,0.23mmol)を加えた。攪拌を室温で56時間続けた。反応混合物を濃縮して、残留物を、シリカカラム(1%TEA/ヘキサンで前処理した)により精製して、27B(114mg,87%)を、灰色味を帯びた油状物として得た。MS(ESI) m/z 1147.7(M+H).
20mLの圧力バイアル内で27B(0.030g,0.026mmol)/トルエン(5.2mL)の溶液を、アルゴンによるバブリングにより15分間脱気した。1M シアノメチレントリブチルホスホラン/トルエン(0.10mL,0.10mmol)の溶液を、室温でゆっくりと加えた。反応混合物を、100℃で16時間攪拌しながら加熱した。揮発物質を留去した。フラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、27C(23mg,85%)を得た。MS(ESI)m/z 1029.5(M+H).
TFA(0.56mL)を、27C(23mg,0.022mmol)/DCM(1.7mL)の溶液に加えて、明い黄色溶液を得た。室温で1時間攪拌した後に、トリエチルシラン(36μL,0.22mmol)を加えた。反応混合物を、真空濃縮した。残留物を、EtOH(3mL)に溶解して、溶液をPtO2(2.5mg,0.011mmol)に加えた。この混合物を、50psiの水素ガスの下において、室温で16時間攪拌した。触媒を濾去して、MeOHでリンスした。濾液を濃縮して、生成物をRP−HPLCにより精製して、表題化合物(5.1mg,28%)を1:1のジアステレオマー混合物として得た。MS(ESI) m/z 547.4(M+H).分析HPLC:RT=5.23min(方法A).
7−[(17R)−18−フェニル−16−オキサ−2,8,9−トリアザペンタシクロ[16.2.2.11,17.16,9.111,15]ペンタコサ−6(25),7,11(24),12,14−ペンタエン−5−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
実施例28を、工程27Aにおいて中間体9を中間体10の代わりに用いて実施例27に記述したとおりに製造した。生成物を、1:1のジアステレオマー混合物として得た。MS(ESI) m/z 547.4(M+H).分析HPLC:RT=5.58min(方法A).
7−[(18S)−19−フェニル−17−オキサ−2,8,9−トリアザペンタシクロ[17.2.2.11,18.16,9.112,16]ヘキサコサ−6(26),7,12(25),13,15−ペンタエン−5−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
メチル 2−(3−ヒドロキシフェニル)アセテート(0.75g,4.5mmol)およびイミダゾール(0.36g,5.3mmol)を、DMF(3.0mL)に溶解した。溶液を、TIPS−Cl(1.2mL,5.0mmol)を滴加しながら0℃に冷却した。添加の完了後に、0℃で〜1時間、次いで室温で攪拌し続けた。別のイミダゾール(0.18g,2.7mmol)およびTIPS−Cl(0.58mL,2.5mmol)を加えた。反応混合物を、更に5時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、Et2Oで3x抽出した。抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、29Aを得た。MS(ESI)m/z 323.1(M+H).
29Bを、29Aから、中間体3,工程Bについて記述した方法を用いて91%収率にて製造した。MS(ESI) m/z 295.1(M+H).
トルエン(7.9mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(308mg,1.59mmol)および29B(468mg,1.59mmol)の混合物を、10分間超音波処理した。トリス(ブチル)ホスフィン(0.595mL,2.38mmol)、次いでTMAD(410mg,2.38mmol)を加えて、反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過して、この固体を追加のトルエンで洗った。濾液をエバポレートして、残留物フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、29Cを得た。MS(ESI) m/z 471.2(M+H).
7−{8,9,15−トリアザテトラシクロ[16.3.1.12,6.18,11]テトラコサ−1(22),2,4,6(24),9,11(23),18,20−オクタエン−12−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
tert−ブチル 3−ブロモフェネチルカルバメート(0.20g,0.67mmol)、Pd(PPh3)4(0.15g,0.13mmol)および(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(0.15g,1.0mmol)の混合物を、ジオキサン(2mL)に溶解して、2M Na2CO3(1mL)を加えた。反応混合物を、100℃で攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、30A(220mg,101%)を無色油状物として得た。MS(ESI) m/z 655.4(2M+H).
7−[(3S,4S)−4−ベンジル−2−オキサ−6,12,13−トリアザテトラシクロ[13.3.1.13,6.110,13]ヘンイコサ−1(18),10(20),11,15(19),16−ペンタエン−9−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
31A.(3R,4S)−4−ベンジル−1−((Z)−3−(1−(3−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−トリチル−5−(トリチルアミノ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル)アリル)ピロリジン−3−オール
中間体5(0.10g,0.10mmol)/DCM(1mL)に、窒素下において、中間体7(24mg,0.11mmol)を加えた。混合物を、15分間攪拌して、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム(25mg,0.12mmol)を加えた。攪拌を、室温で1時間続けた。反応混合物を、飽和水溶液NaHCO3(3mL)でクエンチして、次いでEtOAc(3mL)で希釈した。この相を分離して、水層をEtOAc(2mL)で2回以上抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、31A(129mg,93%)を得た。MS(ESI) m/z 1163.6(M+H).
7−[(11S,14R)−16−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[15.3.1.13,6.111,14]トリコサ−1(21),4,6(23),17,19−ペンタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
(1R,3S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸(0.13g,0.58mmol)を、THF(4mL)に溶解して、TEA(0.18mL,1.3mmol)を加えた。溶液を、0℃に冷却して、エチルクロロホルメート(0.061mL,0.63mmol)を滴加した。反応混合物を、0℃で30分間攪拌して、濾過して、次いで2〜3mLのTHFを用いて0℃に冷却したフラスコに移した。水素化ホウ素ナトリウム(0.065g,1.7mmol)/最小量の水の溶液を、次いで濾液に一度に加えた。攪拌を、10〜15分間氷浴中で、次いで室温で1時間続けた。反応混合物を、水およびEtOAcで希釈した。相を分離して、水層をEtOAcで2x抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、32A(0.108g,87%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 4.70(br. s., 1H), 3.95(br. s., 1H), 3.58(d, J=5.78 Hz, 2H), 2.04-2.31(m, 2H), 1.87-1.99(m, 1H), 1.70-1.83(m, 1H), 1.52-1.58(m, 1H), 1.46-1.52(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.07-1.19(m, 1H).
1M TBAF/THF(2.25mL,2.25mmol)溶液を、0℃で、中間体3(0.514g,1.13mmol)/THF(5.6mL)の溶液に加えた。反応をLCMSにより完了した時に、混合物を、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3x)。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、32B(0.226g,66.9%)を得た。
MS(ESI) m/z 300.8(M+H).
7−{5−アミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル}−13−(2−フェニルエチル)−3,4,10,13−テトラアザトリシクロ[13.3.1.13,6]イコサ−1(19),4,6(20),15,17−ペンタエン−12−オン,2TFA
33A(1.47g,5.47mmol)を、アルゴン下において、室温でTHF(25mL)に溶解した。2M LiBH4/THF(5.47mL,10.9mmol)の溶液を加えて、次いでMeOH(0.443mL,10.9mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で攪拌した。反応混合物を、次いで2〜3時間還流加熱して、反応を完了させた。室温に冷却した後に、次いで氷浴中、反応混合物を、1M HClでクエンチして、混合物を酸性化し、全ての固体は溶液中に存在していた。混合物を、室温で〜20分間攪拌して、次いで1M NaOHを用いてアルカリ性pHに調整して、EtOAcで3x抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残留物のシリカゲルでの精製により、33B(0.441g,33.4%)を得た。MS(ESI) m/z 242.1(M+H).
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.20g,1.0mmol)および33C(0.39g,0.98mmol)を、トルエン(10mL)に溶解した。nBu3P(0.37mL,1.5mmol)、次いでTMAD(0.25g,1.5mmol)を加えた。反応混合物を、室温でアルゴン下において攪拌した。混合物を濾過して、固体を少量のトルエンで洗った。濾液をエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、33D(0.34g,61%)を得た。MS(ESI) m/z 575.3(M+H).
33D(0.34g,0.59mmol)を、ジオキサン(2.0mL)に溶解して、4N HCl/ジオキサン(1.5mL,5.9mmol)溶液を加えた。溶液を、室温で、アルゴン下において、〜1時間攪拌して、次いで溶媒を、真空で留去した。残留物を、エーテルでトリチュレートして、乾燥させた。33Eを、白色固体として得て、更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z 475.2(M+H).
33E(0.18g,0.35mmol)/DMF(1.1mL)に、水酸化セシウム一水和物(0.16g,0.92mmol)を加えて、混合物を、室温で30分間攪拌した。KI(0.038g,0.23mmol)および中間体2(0.20g,0.23mmol)を加えて、攪拌を10分間続けた。BOC2O(0.11mL,0.46mmol)を、反応混合物に加えて、攪拌を、更に1時間続けた。反応混合物を濾過して、固体を取り出して、これをEtOAcで洗った。濾液を濃縮した。残留物を、DCM中に取り、濾過した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、33F(0.227g,72.3%収率)を、黄褐色泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI) m/z 1358.3(M+H).
33F(0.10g,0.074mmol)、K2CO3(0.10g,0.74mmol)およびPdCl2(dppf)−DCM付加物(0.06g,0.074mmol)を、フラスコ(250mL)に秤量した。フラスコを、エバキュエートし、アルゴンで3x戻し充填した。ジオキサン(60mL)および水(9.2mL)を加えて、混合物を、真空で注意深く用いて脱気して、アルゴンで3x戻し充填した。反応混合物を、次いで攪拌して、85℃で油浴中において脱気した。反応混合物を、Celiteカートリッジを通して濾過して、これを追加のEtOAcで洗った。濾液をエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、33Gを淡黄色固体として(34mg, 42%). MS(ESI)m/z 1104.5(M+H).
7−[(12S,13R)−12−フェニル−15−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[14.3.1.13,6.110,13]ドコサ−1(20),4,6(22),16,18−ペンタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
34A.(3R,4S)−tert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシレート
(3R,4S)−1−tert−ブチル 3−メチル 4−フェニルピロリジン−1,3−ジカルボキシレート(352mg,1.15mmol)を、THF(12mL)に溶解して、溶液を、アルゴン下において、攪拌しながら氷浴中で冷却した。2M LiBH4/THF(1.73mL,3.46mmol)の溶液を滴加して、混合物を、氷浴中で〜1時間、室温で攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、pH1に1M HClでクエンチした。30分間攪拌した後に、pHを固体K2CO3で9〜10に調整して、混合物を、DCMで2x抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。シリカゲルによる精製により、34A(292mg,104%)を無色油状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI) m/z 278.1(M+H).
34Bを、25Aについて記述した方法と同様の方法を用いて、34Aおよびメチル 3−ヒドロキシベンゾエートから製造した。MS(ESI) m/z 412.1(M+H).
34Dを、9Dおおび9Eについて記述した方法に従って2つの工程において34Cから製造した。MS(ESI) m/z 460.1(M+H).
中間体8(50mg,0.063mmol)/DCM(1mL)の溶液に、窒素下において、34D(31mg,0.063mmol)を加えた。混合物を、〜15分間攪拌して、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(16mg,0.075mmol)を加えた。攪拌を、室温で1時間続けた。フラッシュクロマトグラフィーによる反応混合物の精製により、34E(33mg,43%)を、黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z 1243.3(M+H).
2−(7−{5−アミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル}−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−10−イル)アセトアミド,TFA
35A.tert−ブチル 3−ブロモフェネチルカルバメート
炭酸水素ナトリウム(0.983g,11.7mmol)を、THF(15mL)中の2−(3−ブロモフェニル)エタンアミン(1.17g,5.85mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.63mL,7.02mmol)溶液に加えて、反応混合物を室温で攪拌した。混合物を、EtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、35A(1.74g,99%)を透明な油状物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.35(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.22 - 7.14(m, 1H), 7.14 - 7.08(m, 1H), 4.53(br s, 1H), 3.46 - 3.27(m, 2H), 2.77(br t, J=6.9 Hz, 2H), 1.44(s, 9H).
35Cを、10Dについて記述したとおりにLiBH4を用いて還元することにより35Bから製造した。MS(ESI) m/z 344.1(M+H).
35Dを、9Dについて記述したミツノブ方法を用いて、その後9Eについて記述したとおりに、HCl/ジオキサンを用いて脱保護を行い、35Cから製造した。MS(ES):m/z 420.1(M+H).
35E(0.20g,0.17mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(68mg,0.083mmol)およびK2CO3(0.12g,0.83mmol)の混合物を脱気して、アルゴンで3x戻し充填した。脱気したジオキサン(60mL)およびH2O(9.3mL)を、次いで加えた。得られる反応混合物を、85℃で3.5時間攪拌した。反応を室温に冷却して、Celiteを通して濾過した。固体を、EtOAcで洗い、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、35F(55.4mg,35.1%収率)を得た。MS(ESI) m/z 949.3(M+H).
7−{12,12−ジフルオロ−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
デオキソフルオロ(2.8mL,15mmol)を、0℃で、36B(0.96g,3.1mmol)/DCM(5mL)の溶液に滴加した。反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を、ガスの発生が止むまで飽和NaHCO3(60mL)水溶液を0℃で滴加してクエンチした。混合物を、次いでDCM(3x)で抽出した。有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、36B(283mg,27%)を得た。MS(ESI) m/z 301.9(M+Na−tBu).
7−[10−(2−メトキシエチル)−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,2TFA
アセトニトリル(7.3mL)中の2−(3−ブロモフェニル)エタンアミン(485mg,2.42mmol)およびK2CO3(469mg,3.39mmol)の混合物に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(228μL,2.42mmol)を加えて、混合物を室温で攪拌した。次いで、混合物を、6時間還流加熱した。追加の1−ブロモ−2−メトキシエタン(75μL,0.80mmol)を加えて、加熱を続けた。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、37A(189mg,30.2%)を得た。MS(ESI) m/z 257.9(M+H).
Claims (5)
- 式:
環Aは、0〜1つのR1で置換されたピラゾールであり;
R1は、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルまたはハロゲンであり;
X1は、CH2またはC1−4アルキレンであり;
Dは、フェニル、ピリジルまたはピロリジニルであり、これらの全てが、0〜1つのR2で置換されており;
R2は、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルキルであり;
X2は、結合、0〜2つのR3で置換されたC1−4アルキレン、−O−、−OCH2−、−CH2O−または−OCHR3−であり;
R3は、C1−4アルキルであり;
Eは、結合、フェニル、ピリジル、C3-C8シクロアルキルまたはピロリジニルから選択され、0〜2つのR4で置換されており;
R4は、各々独立して、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、フェニルまたはベンジルであり;
X3は、結合、0〜1つのR5で置換されたC1−4アルキルであり、ここでR5は、アルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか;あるいは、
X3およびNRzは、一緒になって、アリールまたはアリールC1−4アルキルまたは基で置換されたピロリジニル環を形成しており;
Rzは、H、CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OHまたはCH2CONH2である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体または溶媒和物。 - 式:
X1は、CH2またはC1−4アルキレンであり;
Dは、フェニル、ピリジルまたはピロリジニルであり、これらの全てが0〜1つのR2で置換されており;
R2は、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはC1−4ハロアルキルであり;
X2は、結合、0〜1個のR3で置換されたC1−4アルキレン、−O−、−OCH2−、−CH2O−または−OCHR3−であり;
R3は、C1−4アルキルであり;
Eは、結合、フェニル、ピリジル、C3-C8シクロアルキルまたはピロリジニルであり、0〜2つのR4で置換されており;
R4は、各々、独立して、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、フェニルまたはベンジルであり;
X3は、結合、0〜1つのR5で置換されたC1−4アルキルであり、ここでR5は、アルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか;あるいは、
X3およびNRzは、一緒になって、アリールまたはアリールC1−4アルキルまたは基で置換されたピロリジニル環を形成しているか;あるいは、
X3およびNRzは、一緒になって、アリールまたはアリールC1−4アルキルまたは基で置換されたピロリジニル環形成しており;
Rzは、H、CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OHまたはCH2CONH2である]
である請求項1記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体または溶媒和物。 - X1が、CH2または-CH2CH2-であり;
Dが、フェニルであり;
X2が、C1−4アルキレン、−O−、−OCH2−または−CH2Oであり;
Eが、フェニルまたはC3-C8シクロアルキルであり、0〜2つのR4で置換されており;
R4が、F、Cl、メトキシ、CF3またはベンジルであり;
X3が、結合であるか、またはC1−2アルキルである、
請求項2記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体または溶媒和物。 - 7−{17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[16.3.1.13,6.112,16]テトラコサ−1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン、
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{10−メチル−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[16.3.1.13,6.112,16]テトラコサ−1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(17R)−18−フェニル−16−オキサ−2,8,9−トリアザペンタシクロ[16.2.2.11,17.16,9.111,15]ペンタコサ−6(25),7,11(24),12,14−ペンタエン−5−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(17S)−18−フェニル−16−オキサ−2,8,9−トリアザペンタシクロ[16.2.2.11,17.16,9.111,15]ペンタコサ−6(25),7,11(24),12,14−ペンタエン−5−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(3S,4S)−4−ベンジル−2−オキサ−6,12,13−トリアザテトラシクロ[13.3.1.13,6.110,13]ヘンイコサ−1(18),10(20),11,15(19),16−ペンタエン−9−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{14−オキサ−3,4,10−トリアザトリシクロ[13.3.1.13,6]イコサ−1(19),4,6(20),15,17−ペンタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{14'−オキサ−3',4',10'−トリアザスピロ[シクロプロパン−1,12'−トリシクロ[13.3.1.13,6]イコサン]−1'(19'),4',6'(20'),15',17'−ペンタエン−7'−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{14'−オキサ−3',4',10'−トリアザスピロ[シクロプロパン−1,12'−トリシクロ[13.3.1.13,6]イコサン]−1'(19'),4',6'(20'),15',17'−ペンタエン−7'−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{14'−オキサ−3',4',10'−トリアザスピロ[シクロペンタン−1,12'−トリシクロ[13.3.1.13,6]イコサン]−1'(19'),4',6'(20'),15',17'−ペンタエン−7'−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(3R,4S,6S,10R)−4−ベンジル−2−オキサ−7,13,14−トリアザテトラシクロ[14.3.1.13,6.111,14]ドコサ−1(19),11(21),12,16(20),17−ペンタエン−10−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(3R,4S,6S,10S)−4−ベンジル−2−オキサ−7,13,14−トリアザテトラシクロ[14.3.1.13,6.111,14]ドコサ−1(19),11(21),12,16(20),17−ペンタエン−10−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{8,9,15−トリアザテトラシクロ[16.3.1.12,6.18,11]テトラコサ−1(22),2,4,6(24),9,11(23),18,20−オクタエン−12−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{3−オキサ−10,11,17−トリアザテトラシクロ[16.2.2.14,8.110,13]テトラコサ−4,6,8(24),11,13(23)−ペンタエン−14−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{15,22−ジフルオロ−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(18S)−19−フェニル−17−オキサ−2,8,9−トリアザペンタシクロ[17.2.2.11,18.16,9.112,16]ヘキサコサ−6(26),7,12(25),13,15−ペンタエン−5−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{2−オキサ−7,13,14−トリアザテトラシクロ[14.3.1.13,6.111,14]ドコサ−1(19),11(21),12,16(20),17−ペンタエン−10−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(17R)−17−メチル−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(11S,14R)−16−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[15.3.1.13,6.111,14]トリコサ−1(21),4,6(23),17,19−ペンタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
[(11S)−7−{5−アミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル}−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−11−イル]メタノール,
7−{14−フルオロ−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{15−フルオロ−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{14−クロロ−17−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[18.3.1.13,6.113,17]ヘキサコサ−1(24),4,6(26),13(25),14,16,20,22−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(11R)−11−メチル−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(11S)−11−メチル−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(17R)−17−(2−メチルプロピル)−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.112,16]ペンタコサ−1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21−オクタエン−7−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(3R,4S,6S)−4−ベンジル−2−オキサ−7,13,14−トリアザテトラシクロ[15.3.1.13,6.111,14]トリコサ−1(20),11(22),12,17(21),18−ペンタエン−10−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−[(3R,4S,6S)−4−ベンジル−2−オキサ−7,13,14−トリアザテトラシクロ[15.3.1.13,6.111,14]トリコサ−1(20),11(22),12,17(21),18−ペンタエン−10−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
7−{5−アミノ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル}−13−(2−フェニルエチル)−3,4,10,13−テトラアザトリシクロ[13.3.1.13,6]イコサ−1(19),4,6(20),15,17−ペンタエン−12−オン,
7−{12,12−ジフルオロ−18−オキサ−3,4,10−トリアザテトラシクロ[17.3.1.13,6.113,17]ペンタコサ−1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21−オクタエン−7−イル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン,
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容される担体、および請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
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