CN107266416B - 作为mgat2抑制剂的芳基二氢吡啶酮及哌啶酮 - Google Patents

作为mgat2抑制剂的芳基二氢吡啶酮及哌啶酮 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量均如本文中所定义。这些化合物为2型单酰基甘油酰基转移酶(MGAT2)抑制剂，其可作为药剂使用。

Description

作为MGAT2抑制剂的芳基二氢吡啶酮及哌啶酮
本申请是中国申请号为201280068897.0、发明名称为“作为MGAT2抑制剂的芳基二氢吡啶酮及哌啶酮”且申请日为2012年11月30日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2012/067173)的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请要求2011年12月2日提交的美国临时申请No.61/566,039的优先权以及2012年11月29日提交的美国非临时申请No.13/688,584的优先权，这两篇均引入本文作为参考。
技术领域
本发明提供新颖芳基二氢吡啶酮及哌啶酮化合物及其类似物(其为MGAT2抑制剂)、含有其的组合物及使用其(例如)治疗或预防糖尿病、肥胖症、血脂异常及相关病状的方法。
背景技术
肥胖症及糖尿病的发病率正以惊人速率增加。根据WHO，在2008年，70％的美国成年人群超重，且其中的33％为肥胖的。与超重及肥胖人员的激增数量相比，在2008年，估计12.3％的美国人群具有高血糖[http://www.who.int/diabetes/facts/en/]。肥胖症/糖尿病流行病并非美国所独有。根据WHO(资料简报第312号，2012年9月)，全世界有3.47亿人患有糖尿病。有效且安全地治疗肥胖症并改良血糖控制仍为当前医学的重大挑战。
单酰基甘油酰基转移酶2(MGAT2)成为用于治疗肥胖症及II型糖尿病的引人注目的目标[Yen,C.L等人，Nat.Med.,15(4):442-446(2009)]。MGAT2高度且选择性地表达于小肠中，其中其在用于吸收饮食脂肪的单酰基甘油路径中发挥关键作用。在摄入饮食脂肪时，胰脂肪酶将甘油三酯消化成游离脂肪酸及2-单酰基甘油，游离脂肪酸及2-单酰基甘油由肠上皮肠细胞吸收。在处于肠细胞内侧后，游离脂肪酸及2-单酰基甘油用作结构单元来藉由两个连续酰化步骤再合成甘油三酯；首先为MGAT酶反应且然后为DGAT酶反应。然后将甘油三酯纳入乳糜微粒中且分泌至淋巴中以用作供应用于机体的能量。MGAT2基因敲除小鼠展现健康代谢表现型，且展示可抵抗高脂肪饮食诱导的肥胖症，改良胰岛素敏感性且降低肝及脂肪组织中的脂肪积累。此外，MGAT2的遗传缺失产生具有增加的GLP1含量的小鼠[Yen,C.L.等人，Nat.Med.,15(4):442-446(2009)]。总而言的，这些数据展示，MGAT2抑制剂具有治疗诸如肥胖症、II型糖尿病及血脂异常等代谢病症的潜力。
发明内容
本发明提供可用作MGAT2抑制剂的芳基二氢吡啶酮及哌啶酮化合物及其类似物，包含其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明亦提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的方法及中间体。
本发明亦提供药物组合物，其包括药学上可接受的载体及本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者。
本发明化合物可用于治疗及/或预防多种与MGAT2有关的疾病或病症，例如糖尿病、肥胖症、血脂异常及相关病状(例如与糖尿病有关的微血管及大血管并发症)、心血管疾病、代谢综合征及其组成病状、葡萄糖及脂质代谢病症及其他病况。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用以制造用于治疗及/或预防多种与MGAT2有关的疾病或病症的药剂。
本发明化合物可单独、与本发明的其他化合物组合或与一或多种其他药剂组合使用。
自下列详细说明及权利要求书将明了本发明的其他特征及优点。
实施方式
I.本发明化合物
在第一实施方案中，本发明尤其提供式(I)化合物：
Figure BDA0001275789540000031
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Figure BDA0001275789540000032
表示单键或双键；
x及y可均为单键；在x为双键时，则y为单键且R4及R16不存在；在y为双键时，则x为单键且R5及R16不存在；
R1独立地选自由以下组成的群：-CONH(C4-18烷基)、-CONHC2-8卤代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-CONHCH2COC2-8烷基、-(CH2)m-(经0-2个Rb及0-2个Rg取代的C3-10碳环)、-(CH2)m-(包括碳原子及1-4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂芳基；其中该杂芳基经0-1个Rb及0-2个Rg取代)及经0-3个Ra取代的C1-12烃链；其中该烃链可为直链或支链、饱和或不饱和；
R2独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基、C3-4环烷基及C1-4卤代烷基；
R3独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl、C1-4烷基及CN；
R4及R5独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl及C1-4烷基；
在x为单键时，R3及R4可与其所附接的碳原子组合形成3至6员碳环；
R6独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基、CN、NO2、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCOX1SO2Rj、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCOCORj、-NHCOCH(OH)Rj、-NHCOCH2CORj、-NHCONHRj及-OCONRfRj；
X独立地选自由以下组成的群：O、S、NH、CONH及NHCO；
X1独立地为任选经C1-4烷基或C3-4环烷基取代的C1-4烃链；
在y为单键时，R5及R6可与其所附接的碳原子组合形成3至6员碳环；
R11、R12、R13、R14及R15独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0-2个Ri取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-6环烷基、CN、NRfRj、ORj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)及包括碳原子及1-4个选自N、NRe、O及S的杂原子的4至6员杂环；
或者，R11及R12与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1-3个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1-3个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；
R16独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10卤代烷硫基、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)4- 20H、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的群：经0-2个Rd取代的C3-6环烷基、经0-2个Rd取代的C3-6环烯基、-(CH2)m-(经0-3个Rd取代的苯基)及包括碳原子及1-4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；其中该杂环经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、四唑基、OBn及经0-2个Rh取代的苯基；
Re在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、任选经C1-4烷氧基取代的苄基、CO(C1-4烷基)及COBn；
Rf在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷基；
Rg、Rh及Ri在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
Rj在每次出现时独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基、C3-4环烷基及苯基；
n在每次出现时独立地为0或1；
m在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；
s在每次出现时独立地为1、2或3；且
t在每次出现时独立地为0或1；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000051
在第二实施方案中，本发明提供属于第一实施方案范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、经0-2个Ra取代的C1-12烷基、经0-2个Ra取代的C1-12烯基、经0-2个Ra取代的C1-12炔基、-(CH2)m-(经0-1个Rb及0-2个Rg取代的苯基)、-(CH2)m-(经0-1个Rb取代的C3-6环烷基)及-(CH2)m-(经0-1个Rb及0-2个Rg取代的5至6员杂芳基)，其中该杂芳基选自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及
Figure BDA0001275789540000052
在第三实施方案中，本发明提供属于第一或第二实施方案范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基及卤素；
R12及R14独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；且
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0-1个Ri取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、NRfRj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)及包括碳原子及1-4个选自N、NRe、O及S的杂原子的4至6员杂环。
在第四实施方案中，本发明提供属于任一上述实施方案范围内的式(II)化合物：
Figure BDA0001275789540000061
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在第五实施方案中，本发明包含属于任一上述实施方案范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基、C3-6环烷基、-CONHC4-18烷基、-CONHC2-8卤代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-(CH2)m-(经1个Rb及0-2个Rg取代的苯基)及经0-1个Rb及0-2个Rg取代的5至6员杂芳基，其中该杂芳基选自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及
Figure BDA0001275789540000062
R2独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基及C1-4卤代烷基；
R3独立地选自由以下组成的群：H及F；
R4独立地选自由以下组成的群：H及F；
R6独立地选自由以下组成的群：CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCOCO(C1-4烷基)、-NHCOCH(OH)(C1-4烷基)、-NHCOCH2CO(C1-4烷基)、-NHCONH(C1-4烷基)及-OCONH(C1-4烷基)；
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基及卤素；
R12及R14独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0-1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及吗啉基；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1-3个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6环烷基)、-(CH2)m(C4-6环烯基)、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、4-C1-4烷氧基-Ph、-O(CH2)mPh、吗啉基、吡啶基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基；
Rg在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
m在每次出现时独立地为0、1、2或3；且
s在每次出现时独立地为1、2或3；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000071
在第六实施方案中，本发明包含属于任一上述实施方案范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基、-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph及
Figure BDA0001275789540000072
R6独立地选自由以下组成的群：CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、Rc、ORc、-CONHRc及-NHCORc；
R12独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0-1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及吗啉基；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1-2个氧原子的5至6员饱和杂环；
R14独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷氧基；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6环烷基)、-(CH2)m(C4-6环烯基)、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、苯氧基、苄氧基、吗啉基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶基；且
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的群：经0-2个Rd取代的C3-6环烷基、-(CH2)m-(经0-3个Rd取代的苯基)及选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的杂芳基；其中该杂芳基经0-2个Rd取代；且
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000081
在第七实施方案中，本发明包含属于任一上述实施方案范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1为
Figure BDA0001275789540000082
R6独立地选自由以下组成的群：NH2、CN、-CONH(C1-4烷基)、OPh、-CONH(C3-6环烷基)、-CONHPh、-CONH-(2-卤素-Ph)、-CONH-(3-卤素-Ph)、-CONH-(4-卤素-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷基-Ph)、-CONH(4-OH-Ph)、-CONH-(3-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4卤代烷基-Ph)、-CONH-(4-C1-4卤代烷氧基-Ph)、-CONH-(4-CN-Ph)、-CONH-(4-四唑基-Ph)、-CONH-(3-卤素-4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-卤素-4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH(CH2)2Ph、-CONH(4-(4-C1-4烷氧基-Ph)-噻唑-2-基)、-CONH(1-C1-4烷基-吡唑-3-基)、-CONH(5-C1-4烷氧基-吡啶-2-基)、-CONH(6-C1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-CONH(5-C1-4烷氧基-吡嗪-2-基)、-CONH(6-C1-4烷氧基-哒嗪-3-基)、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOPh、-NHCO(2-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(3-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(4-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(2-卤素-Ph)、-NHCO(3-卤素-Ph)、-NHCO(2-C1-4卤代烷基-Ph)、-NHCO(2-C1-4卤代烷氧基-Ph)、-NHCO(2-卤素-4-卤素-Ph)、-NHCO(2-卤素-5-卤素-Ph)、-NHCO(噁唑基)、-NHCO(异噁唑基)、-NHCO(3-C1-4烷基-异噁唑-5-基)、-NHCO(4-C1-4烷基-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-C1-4烷氧基-异噁唑-5-基)、-NHCO(4-C1-4烷氧基-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-卤素-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-OBn-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-(2-卤素-Ph)-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-(3-卤素-Ph)-异噁唑-5-基)、-NHCO(5-C1-4烷基-1H-吡唑-3-基)、咪唑基、-NHCO(5-C1-4烷基-1,3,4-噁二唑-2-基)、-NHCO(1-C1-4烷基-1,2,3-三唑-4-基)、-NHCO(6-C1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-NHCO(吡嗪基)、-NHCO(6-卤素-哒嗪-3-基)、5-C1-4卤代烷基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-NO2-1H-1,2,4-三唑-1-基、四唑基及5-C1-4烷基-四唑-1-基；
Rb独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CONH(CH2)6-20H、C3-6环烷基、C4-6环烯基、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、苯氧基、苄氧基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基；且
Rg独立地选自由以下组成的群：卤素及C1-4烷基；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000091
在第八实施方案中，本发明包含属于任一上述实施方案范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2独立地选自由以下组成的群：CF3及Me；
R3独立地选自由以下组成的群：H及F；
R4独立地选自由以下组成的群：H及F；
R6独立地选自由以下组成的群：NH2、CN、-CONHMe、OPh、-CONH(环丙基)、-CONH(环丁基)、-CONH(环戊基)、-CONH(环己基)、-CONHPh、-CONH(4-F-Ph)、-CONH(2-Cl-Ph)、-CONH(4-Cl-Ph)、-CONH(4-Me-Ph)、-CONH(4-OH-Ph)、-CONH(3-OMe-Ph)、-CONH(4-OMe-Ph)、-CONH(4-CF3-Ph)、-CONH(4-OCF3-Ph)、-CONH(1-Me-吡唑-3-基)、-CONH(4-(1H-四唑-2-基)-Ph)、-CONH(4-(2H-四唑-5-基)-Ph)、-CONH(3-F-4-Me-Ph)、-CONH(3-F-4-OMe-Ph)、-CONH(CH2)2Ph、-CONH(5-OMe-吡啶-2-基)、-CONH(6-OMe-吡啶-3-基)、-CONH(5-OMe-吡嗪-2-基)、-CONH(6-OMe-哒嗪-3-基)、-NHCO(CH2)SO2Me、-NHCOPh、-NHCO(2-Me-Ph)、-NHCO(3-Me-Ph)、-NHCO(4-Me-Ph)、-NHCO(2-Cl-Ph)、-NHCO(3-Cl-Ph)、-NHCO(2-Cl-4-F-Ph)、-NHCO(2-Cl-5-F-Ph)、-NHCO(异噁唑-5-基)、-NHCO(3-Me-异噁唑-5-基)、-NHCO(4-Me-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-OMe-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-Br-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-(2-Cl-Ph)-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-(3-F-Ph)-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-OBn-异噁唑-5-基)、1H-咪唑-1-基、-NHCO(5-Me-1,3,4-噁二唑-2-基)、-NHCO(1-Me-1,2,3-三唑-4-基)、-NHCO(6-OMe-吡啶-3-基)、-NHCO(6-Cl-哒嗪-3-基)、5-CF3-1,3,4-噁二唑-2-基、1H-四唑-1-基、1H-四唑-3-基及2H-四唑-5-基；
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H、Me、F及Cl；
R12独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl、Me及OMe；
R13独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl、Br、Me、OMe、OEt、CH2OMe、CF3、CH2CF3、OCHF2、OCF3、CN、N(Me)2、环丙基及环丙基甲基；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1-2个氧原子的5至6员饱和杂环；
R14为H；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：正戊基、甲氧基、正丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、-O(CH2)1-6CF3、-O(CH2)1-4CF2CF3、-CONH(CH2)6-20H、环丙基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、-O(CH2)2(环戊基)、苯氧基、苄氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；且
Rg为F；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000101
在第九实施方案中，本发明包含属于第一、第二、第三、第四、第五及第六实施方案中的任一者的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1为
Figure BDA0001275789540000111
R2独立地选自CF3及CH3；
R6独立地选自：CN、Rc、-CONHRc、-NHCORc及-NHCOCH2SO2(C1-4烷基)；
Rb独立地选自：-O(CH2)1-6CF3、-O(CH2)1-4CF2CF3、-CONH(CH2)6-20H、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、-O(CH2)2(环戊基)、苯氧基、苄氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的群：-(CH2)m-(经0-3个Rd取代的苯基)及选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的杂芳基；其中该杂芳基经0-2个Rd取代；且
Rd在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、四唑基及OBn。
在另一实施方案中，本发明包含属于第一、第二、第三、第四、第五、第六及第九实施方案中的任一者的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1为
Figure BDA0001275789540000112
R2独立地选自CF3及CH3；
R6独立地选自：CN、Rc、-CONHRc、-NHCORc及-NHCOCH2SO2(C1-4烷基)；
R11、R12、R14及R15为H；
R13独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；且
Rb独立地选自：-O(CH2)1-6CF3及-O(CH2)1-4CF2CF3。
在另一实施方案中，本发明提供属于第四或第五实施方案范围内的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1为
Figure BDA0001275789540000121
R2独立地选自CF3及CH3；
R3及R4为H；
R6独立地为5员氮杂芳基；
R11、R12、R14及R15为H；
R13独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；且
Rb独立地选自：-O(CH2)1-6CF3及-O(CH2)1-4CF2CF3。
在另一实施方案中，本发明提供属于第四或第五实施方案范围内的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1为
Figure BDA0001275789540000122
R2独立地选自CF3及CH3；
R3及R4为H；
R6独立地选自：1H-咪唑-1-基、1H-四唑-1-基、1H-四唑-3-基及2H-四唑-5-基；
R11、R12、R14及R15为H；
R13独立地选自由以下组成的群：H、Me、OMe及OCHF2；且
Rb独立地选自：-O(CH2)1-6CF3及-O(CH2)1-4CF2CF3。
在第十实施方案中，本发明尤其提供式(I)化合物：
Figure BDA0001275789540000123
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Figure BDA0001275789540000124
表示单键或双键；
x及y可均为单键；在x为双键时，则y为单键且R4及R16不存在；在y为双键时，则x为单键且R5及R16不存在；
R1独立地选自由以下组成的群：
-(CH2)m-(经0-3个Rb取代的C3-10碳环)或经0-3个Ra取代的C1-12烃链；其中该烃链可为直链或支链、饱和或不饱和；
R2独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基及C1-4卤代烷基；
R3独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及CN；
R4及R5独立地选自由以下组成的群：H、卤素及C1-4烷基；
在x为单键时，R3及R4可与其所附接的碳原子组合形成3至6员碳环；
R6独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基、CN、NO2及-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc；
X独立地选自由以下组成的群：O、S、NH、CONH及NHCO；
在y为单键时，R5及R6可与其所附接的碳原子组合形成3至6员碳环；
R11、R12、R13、R14及R15独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN及包括碳原子及1-4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；
R16独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；
Rc独立地选自由以下组成的群：经0-2个Rd,取代的C3-6环烷基、经0-3个Rd取代的苯基及包括碳原子及1-4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；其中该杂环经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
Re独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基、苄基、CO(C1-4烷基)及COBn；
Rf独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷基；
n在每次出现时独立地为0或1；
m在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；且
t在每次出现时独立地为0或1；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000141
在第十一实施方案中，本发明包含属于第十实施方案范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：经0-2个Ra取代的C1-6烷基、-(CH2)m-(经0-3个Rb取代的苯基)及-(CH2)m-(经0-2个Rb取代的C3-6环烷基)。
在第十二实施方案中，本发明包含属于第十或第十一实施方案范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H及卤素；
R12及R14独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基及C1-4烷氧基；且
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN及吗啉基。
在第十三实施方案中，本发明提供属于第十、第十一及第十二实施方案中的任一者的范围内的式(II)化合物：
Figure BDA0001275789540000142
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在第十四实施方案中，本发明包含属于第十、第十一、第十二及第十三实施方案中的任一者的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)mPh及
Figure BDA0001275789540000151
R2独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基及C1-4卤代烷基；
R3为H；
R4为H；
R6独立地选自由以下组成的群：CN、NO2、-CONH(C1-6烷基)、-CONHPh、-CONH-(3-卤素-Ph)、-CONH-(4-卤素-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4卤代烷基-Ph)、-CONH-(4-C1-4卤代烷氧基-Ph)、-CONH-(3-卤素-4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-卤素-4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH(CH2)2Ph及2H-四唑-5-基；
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H及卤素；
R12及R14独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN及吗啉基；
Rb独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-O(CH2)mO(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、4-C1-4烷氧基-Ph、-O(CH2)mPh、吡啶-2-基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；且
m在每次出现时独立地为0、1、2或3。
在第十五实施方案中，本发明包含属于第十、第十一、第十二、第十三及第十四实施方案中的任一者的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基及
Figure BDA0001275789540000152
R6独立地选自由以下组成的群：CN、-CONH(C1-6烷基)、-CONHPh、-CONH-(3-卤素-Ph)、-CONH-(4-卤素-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4卤代烷基-Ph)、-CONH-(4-C1-4卤代烷氧基-Ph)、-CONH-(3-卤素-4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH(CH2)2Ph及2H-四唑-5-基；
R12独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R14独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷氧基；
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及CN；
Rb独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-O(CH2)mO(C1-4烷基)、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、苯氧基、苄氧基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；且
m在每次出现时独立地为0、1、2或3；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000161
在第十六实施方案中，本发明包含属于第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四及第十五实施方案中的任一者的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1为
Figure BDA0001275789540000162
R6独立地选自由以下组成的群：CN、-CONHPh、-CONH-(4-卤素-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4卤代烷基-Ph)、-CONH-(4-C1-4卤代烷氧基-Ph)、-CONH-(3-卤素-4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH(CH2)2Ph及2H-四唑-5-基；且
Rb独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、苯氧基、苄氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000171
在第十七实施方案中，本发明包含属于第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五及第十六实施方案中的任一者的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2独立地选自由以下组成的群：CF3及Me；
R6独立地选自由以下组成的群：CN、-CONHPh、-CONH-(4-F-Ph)、-CONH-(4-Cl-Ph)、-CONH-(4-Me-Ph)、-CONH-(3-OMe-Ph)、-CONH-(4-OMe-Ph)、-CONH-(4-CF3-Ph)、-CONH-(4-OCF3-Ph)、-CONH-(3-F-4-OMe-Ph)、-CONH(CH2)2Ph及2H-四唑-5-基；
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H及F；
R12独立地选自由以下组成的群：H、Me及OMe；
R13独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl、Me、OMe、OEt、CF3、OCHF2、OCF3及CN；
R14为H；且
Rb独立地选自由以下组成的群：正戊基、甲氧基、正丁氧基、异丁氧基、-O(CH2)1- 3CF3、-O(CH2)2(环戊基)、苯氧基、苄氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000172
在第十八实施方案中，本发明提供选自例示实例的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供选自来自属于任一上述实施方案范围内的例示实例的任一化合物子组列表或单一化合物的化合物。
在另一实施方案中，本公开内容提供选自以下的化合物：
(S)-3-(1H-四唑-5-基)-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
(S)-3-(2H-四唑-5-基)-4-(对甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(S)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈，
(S)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
(S)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
(S)-N-环丙基-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
(S)-N-(4-羟基苯基)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
(S)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈，
(S)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(三氟甲基)-6-(4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈，
(S)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(S)-3-甲基-N-(2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)异噁唑-5-甲酰胺，
(S)-5-甲基-N-(2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，
N2-庚基-N5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-(对甲苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2,5-二甲酰胺，
(S)-3-(1H-四唑-1-基)-4-(对甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(S)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈，
(S)-4-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(S)-2-(甲基磺酰基)-N-(2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺，
(S)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，及
(S)-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，R1独立地为-CONH(C4-18烷基)、-CONHC2-8卤代烷基或-CONH(CH2)1-8Ph。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)m-(经0-2个Rb及0-2个Rg取代的C3-10碳环)或-(CH2)m-(包括碳原子及1-4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂芳基；其中该杂芳基经0-1个Rb及0-2个Rg取代)。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)m-(经0-2个Rb及0-2个Rg取代的C3-10碳环)。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)m-(经0-2个Rb及0-2个Rg取代的苯基)。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)m-(包括碳原子及1-4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂芳基；其中该杂芳基经0-1个Rb及0-2个Rg取代)。
在另一实施方案中，R1为经0-3个Ra取代的C1-12烃链；其中该烃链可为直链或支链、饱和或不饱和。
在另一实施方案中，R1独立地为：C1-6烷基、C3-6环烷基、-CONHC4-18烷基、-CONHC2-8卤代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-(CH2)m-(经1个Rb及0-2个Rg取代的苯基)或经0-1个Rb及0-2个Rg取代的5至6员杂芳基，其中该杂芳基选自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及
Figure BDA0001275789540000191
在另一实施方案中，R1独立地为：C1-6烷基、-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph或
Figure BDA0001275789540000201
在另一实施方案中，R1为
Figure BDA0001275789540000202
在另一实施方案中，R1独立地为
Figure BDA0001275789540000203
在另一实施方案中，R2独立地为C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在另一实施方案中，R2为C1-4烷基。
在另一实施方案中，R2为C1-4卤代烷基。
在另一实施方案中，R2独立地为CF3或Me。
在另一实施方案中，R2为CF3。
在另一实施方案中，R2为Me。
在另一实施方案中，R3独立地为H或F。
在另一实施方案中，R3为H。
在另一实施方案中，R3为F。
在另一实施方案中，R4独立地为H或F。
在另一实施方案中，R4为H。
在另一实施方案中，R4为F。
在另一实施方案中，R5独立地为H或F。
在另一实施方案中，R5为H。
在另一实施方案中，R5为F。
在另一实施方案中，R6独立地为C1-4烷基、CN、Rc或-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc。
在另一实施方案中，R6独立地为-CONH(C1-6烷基)、-NHCOX1SO2Rj、-NHCOCORj、-NHCOCH(OH)Rj、-NHCOCH2CORj、-NHCONHRj或-OCONRfRj。
在另一实施方案中，R6独立地为CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOCO(C1-4烷基)、-NHCOCH(OH)(C1-4烷基)、-NHCOCH2CO(C1-4烷基)、-NHCONH(C1-4烷基)或-OCONH(C1-4烷基)。
在另一实施方案中，R6独立地为CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、Rc、ORc、-CONHRc或-NHCORc。
在另一实施方案中，R6独立地为CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、Rc、ORc、-CONHRc或-NHCORc。
在另一实施方案中，R6独立地为CN、Rc、-CONHRc、-NHCORc或-NHCOCH2SO2(C1-4烷基)。
在另一实施方案中，R6独立地为5员氮杂芳基。
在另一实施方案中，R6独立地为：1H-咪唑-1-基、1H-四唑-1-基、1H-四唑-3-基或2H-四唑-5-基。
在另一实施方案中，R11独立地为H、C1-4烷基或卤素。
在另一实施方案中，R11独立地为H、Me、F或Cl。
在另一实施方案中，R11为H。
在另一实施方案中，R11为C1-4烷基。
在另一实施方案中，R11为Me。
在另一实施方案中，R11为卤素。
在另一实施方案中，R11独立地为F或Cl。
在另一实施方案中，R12独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在另一实施方案中，R12独立地为H、F、Cl、Me及OMe。
在另一实施方案中，R12为H。
在另一实施方案中，R12为C1-4烷基。
在另一实施方案中，R12为Me。
在另一实施方案中，R12为C1-4烷氧基。
在另一实施方案中，R12为OMe。
在另一实施方案中，R12为卤素。
在另一实施方案中，R12独立地为F或Cl。
在另一实施方案中，R13独立地为：H、卤素、经0-1个Ri取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-4环烷基、CN、NRfRj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)或包括碳原子及1-4个选自N、NRe、O及S的杂原子的4至6员杂环。
在另一实施方案中，R13独立地为：H、卤素、经0-1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN、C3-4环烷基、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基或吗啉基。
在另一实施方案中，R13独立地为：H、卤素、经0-1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN或C3-4环烷基。
在另一实施方案中，R13独立地为：NRfRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)或包括碳原子及1-4个选自N、NRe、O及S的杂原子的4至6员杂环。
在另一实施方案中，R14独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在另一实施方案中，R14独立地为H、F、Cl、Me及OMe。
在另一实施方案中，R14为H。
在另一实施方案中，R14为C1-4烷基。
在另一实施方案中，R14为Me。
在另一实施方案中，R14为C1-4烷氧基。
在另一实施方案中，R14为OMe。
在另一实施方案中，R14为卤素。
在另一实施方案中，R14独立地为F或Cl。
在另一实施方案中，R15独立地为H、C1-4烷基或卤素。
在另一实施方案中，R15独立地为H、Me、F或Cl。
在另一实施方案中，R15为H。
在另一实施方案中，R15为C1-4烷基。
在另一实施方案中，R15为Me。
在另一实施方案中，R15为卤素。
在另一实施方案中，R15独立地为F或Cl。
在另一实施方案中，R16为H。
在另一实施方案中，R16为C1-4烷基。
在另一实施方案中，X独立地为O、S或NH。
在另一实施方案中，X独立地为O或S。
在另一实施方案中，X为O。
在另一实施方案中，X独立地为CONH或NHCO。
在另一实施方案中，X为CONH。
在另一实施方案中，X为NHCO。
在另一实施方案中，Rb在每次出现时独立地为：C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10卤代烷硫基、-CONH(CH2)4-20H、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc或-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf。
在另一实施方案中，Rb在每次出现时独立地为：卤素、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6环烷基)、-(CH2)m(C4-6环烯基)、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、4-C1-4烷氧基-Ph、-O(CH2)mPh、吗啉基、吡啶基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶基、吡嗪基或-O-嘧啶基。
在另一实施方案中，Rb在每次出现时独立地为：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6环烷基)、-(CH2)m(C4-6环烯基)、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、苯氧基、苄氧基、吗啉基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基或-O-嘧啶基。
在另一实施方案中，Rb在每次出现时独立地为：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CONH(CH2)6-20H、C3-6环烷基、C4-6环烯基、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、苯氧基、苄氧基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基。
在另一实施方案中，Rb在每次出现时独立地为：-O(CH2)1-6CF3及-O(CH2)1-4CF2CF3。
在另一实施方案中，Rc在每次出现时独立地为：经0-2个Rd取代的C3-6环烷基、经0-2个Rd取代的C3-6环烯基或-(CH2)m-(经0-3个Rd取代的苯基)。
在另一实施方案中，Rc在每次出现时独立地为：经0-2个Rd取代的C3-6环烷基或经0-2个Rd取代的C3-6环烯基。
在另一实施方案中，Rc在每次出现时独立地为-(CH2)m-(经0-3个Rd取代的苯基)。
在另一实施方案中，Rc在每次出现时独立地为经0-2个Rd取代的C3-6环烷基。
在另一实施方案中，Rc在每次出现时独立地为经0-2个Rd取代的C3-6环烯基。
在另一实施方案中，Rc在每次出现时独立地为包括碳原子及1-4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；其中该杂环经0-2个Rd取代。
在另一实施方案中，Rc在每次出现时独立地为-(CH2)m-(经0-3个Rd取代的苯基)或选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的杂芳基；其中该杂芳基经0-2个Rd取代。
在另一实施方案中，Rc在每次出现时独立地为选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的杂芳基；其中该杂芳基经0-2个Rd取代。
在另一实施方案中，使用MGAT2 SPA分析，本发明化合物具有≤10μM的hMGAT2 IC50值。
在另一实施方案中，使用MGAT2 SPA分析，本发明化合物具有≤5μM的hMGAT2 IC50值。
在另一实施方案中，使用MGAT2 SPA分析，本发明化合物具有≤1μM的hMGAT2 IC50值。
在另一实施方案中，使用MGAT2 SPA分析，本发明化合物具有≤0.5μM的hMGAT2IC50值。
在另一实施方案中，使用MGAT2 LCMS分析，本发明化合物具有≤10μM的hMGAT2IC50值。
在另一实施方案中，使用MGAT2 LCMS分析，本发明化合物具有≤5μM的hMGAT2 IC50值。
在另一实施方案中，使用MGAT2 LCMS分析，本发明化合物具有≤2.5μM的hMGAT2IC50值。
在另一实施方案中，使用MGAT2 LCMS分析，本发明化合物具有≤1μM的hMGAT2 IC50值。
在另一实施方案中，使用MGAT2 LCMS分析，本发明化合物具有≤0.5μM的hMGAT2IC50值。
在另一实施方案中，使用MGAT2 LCMS分析，本发明化合物具有≤0.1μM的hMGAT2IC50值。
II.本发明的其他实施方案
在另一实施方案中，本发明提供包括至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包括：药学上可接受的载体及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供进一步包括其他治疗剂的药物组合物。在一优选实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其他治疗剂为(例如)二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自萨格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)及阿格列汀(alogliptin)的成员)。
在另一实施方案中，本发明提供治疗及/或预防多种与MGAT2有关的疾病或病症的方法，其包括向需要该治疗及/或预防的患者单独或任选与另一本发明化合物及/或至少一种其他类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
可根据本发明预防、调节或治疗的与MGAT2活性有关的疾病或病症的实例包含但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)(包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、视网膜病变、神经病变、肾病变、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、异常心脏功能、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、血脂异常、高血脂症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低量高密度脂蛋白(HDL)、高量低密度脂蛋白(LDL)、非心脏性缺血、脂质病症及青光眼。
在另一实施方案中，本发明提供治疗及/或预防糖尿病、高血糖症、妊娠糖尿病、肥胖症、血脂异常及高血压的方法，其包括向需要该治疗及/或预防的患者单独或任选与另一本发明化合物及/或至少一种其他类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗及/或预防糖尿病的方法，其包括向需要该治疗及/或预防的患者单独或任选与另一本发明化合物及/或至少一种其他类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗及/或预防高血糖症的方法，其包括向需要该治疗及/或预防的患者单独或任选与另一本发明化合物及/或至少一种其他类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗及/或预防肥胖症的方法，其包括向需要该治疗及/或预防的患者单独或任选与另一本发明化合物及/或至少一种其他类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗及/或预防血脂异常的方法，其包括向需要该治疗及/或预防的患者单独或任选与另一本发明化合物及/或至少一种其他类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗及/或预防高血压的方法，其包括向需要该治疗及/或预防的患者单独或任选与另一本发明化合物及/或至少一种其他类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于疗法中的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于在疗法中用于治疗及/或预防多种与MGAT2有关的疾病或病症的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明亦提供本发明化合物在制造用于治疗及/或预防多种与MGAT2有关的疾病或病症的药剂中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供治疗及/或预防多种与MGAT2有关的疾病或病症的方法，其包括：向有此需要的患者给药治疗有效量的第一及第二治疗剂，其中第一治疗剂为本发明化合物。优选地，第二治疗剂为(例如)二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自萨格列汀、西他列汀、维格列汀、利格利汀(linagliptin)及阿格列汀的成员)。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于疗法中的本发明化合物及其他治疗剂的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于治疗及/或预防多种与MGAT2有关的疾病或病症的本发明化合物及其他治疗剂的组合制剂。
若需要时，则本发明化合物可与一或多种其他类型抗糖尿病剂及/或一或多种其他类型治疗剂组合使用，其可呈同一剂型经口给药、呈分开的口服剂型给药或藉由注射给药。可任选与本发明MGAT2抑制剂组合使用的其他类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，其可呈同一剂型经口给药、呈分开的口服剂型给药或藉由注射给药，以产生额外的药理学效益。
与本发明MGAT2抑制剂组合使用的抗糖尿病剂包括(但不限于)胰岛素促分泌剂或胰岛素敏感剂、其他MGAT2抑制剂或其他抗糖尿病剂。这些药剂包括但不限于二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂(例如，西他列汀、萨格列汀、阿格列汀、利格利汀及维格列汀)、双胍(例如，二甲双胍(metformin)及苯乙双胍(phenformin))、磺酰脲(例如，格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)及格列吡嗪(glipizide))、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、PPARγ激动剂(例如噻唑啶二酮，例如罗格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、PPARα/γ双重激动剂(例如，莫格列他(muraglitazar)、特撒格列他(tesaglitazar)及阿格列他(aleglitazar))、葡糖激酶活化剂、GPR40受体调节剂(例如TAK-875)、GPR119受体调节剂(例如，MBX-2952、PSN821及APD597)、钠葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂(例如，达帕格嗪(dapagliflozin)、卡娜格嗪(canagliflozin)及利马格嗪(remagliflozin))、11b-HSD-1抑制剂(例如MK-0736、BI35585、BMS-823778及LY2523199)、淀粉素类似物(例如普兰林肽(pramlintide))及/或胰岛素。
本发明MGAT2抑制剂也可任选与一或多种降低食欲剂及/或减肥剂组合采用，这些降低食欲剂及/或减肥剂为(例如)安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、芬特明(phentermine)、奥利斯特(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、洛凯西林(lorcaserin)、普兰林肽(pramlintide)、托吡酯(topiramate)、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)、纳曲酮(naltrexone)、淀粉素肽、NPYY5受体调节剂、NPY Y2受体调节剂、NPY Y4受体调节剂、西替利斯特(cetilistat)、5HT2c受体调节剂及诸如此类。本发明化合物也可与高血糖素样肽-1受体(GLP-1 R)的激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合采用，这些药剂可经由注射、经鼻内或藉由经真皮或经颊装置给药。
本发明MGAT2抑制剂也可任选与一或多种其他类型治疗剂组合采用，这些其他类型治疗剂为(例如)DGAT抑制剂、LDL降低药(例如他汀(statin)(HMG CoA还原酶抑制剂)或胆固醇吸收抑制剂)、PCSK9调节剂、增加HDL的药物(例如CETP抑制剂)。
本发明可以其他特定形式体现，此并不背离其精神或基本特征。本发明涵盖本文所提及的本发明实施方案的所有组合。应理解，本发明的任一及所有实施例可结合任一其他实施例或多个实施例来阐述其他实施例。亦应理解，实施例的每一个别要素为自身独立的实施例。另外，实施例的任一要素意欲与任一实施例的任一及所有其他要素组合以阐述其他实施例。
本发明还涉及以下项：
1.式(I)化合物，
Figure BDA0001275789540000281
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0001275789540000282
表示单键或双键；
x及y可均为单键；在x为双键时，则y为单键且R4及R16不存在；在y为双键时，则x为单键且R5及R16不存在；
R1独立地选自由以下组成的群：-CONH(C4-18烷基)、-ONHC2-8卤代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-CONHCH2COC2-8烷基、-(CH2)m-(经0至2个Rb及0至2个Rg取代的C3-10碳环)、-(CH2)m-(包括碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂芳基；其中该杂芳基经0至1个Rb及0至2个Rg取代)及经0至3个Ra取代的C1-12烃链；其中该烃链可为直链或支链、饱和或不饱和；
R2独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基、C3-4环烷基及C1-4卤代烷基；
R3独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl、C1-4烷基及CN；
R4及R5独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl及C1-4烷基；
在x为单键时，R3及R4可与其所附接的碳原子组合形成3至6员碳环；
R6独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基、CN、NO2、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCOX1SO2Rj、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCOCORj、-NHCOCH(OH)Rj、-NHCOCH2CORj、-NHCONHRj及-OCONRfRj；
X独立地选自由以下组成的群：O、S、NH、CONH及NHCO；
X1独立地为任选经C1-4烷基或C3-4环烷基取代的C1-4烃链；
在y为单键时，R5及R6可与其所附接的碳原子组合形成3至6员碳环；
R11、R12、R13、R14及R15独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至2个Ri取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-6环烷基、CN、NRfRj、ORj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)及包括碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的4至6员杂环；
或者，R11及R12与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至3个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至3个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；
R16独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10卤代烷硫基、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)4- 20H、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的群：经0至2个Rd取代的C3-6环烷基、经0至2个Rd取代的C3-6环烯基、-(CH2)m-(经0至3个Rd取代的苯基)及包括碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；其中该杂环经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、四唑基、OBn及经0至2个Rh取代的苯基；
Re在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、任选经C1-4烷氧基取代的苄基、CO(C1-4烷基)及COBn；
Rf在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷基；
Rg、Rh及Ri在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
Rj在每次出现时独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基、C3-4环烷基及苯基；
n在每次出现时独立地为0或1；
m在每次出现时独立地为0、1、2、3或4
s在每次出现时独立地为1、2或3；且
t在每次出现时独立地为0或1；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000301
2.如项1的化合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、经0至2个Ra取代的C1-12烷基、经0至2个Ra取代的C1-12烯基、经0至2个Ra取代的C1-12炔基、-(CH2)m-(经0至1个Rb及0至2个Rg取代的苯基)、-(CH2)m-(经0至1个Rb取代的C3-6环烷基)及-(CH2)m-(经0至1个Rb及0至2个Rg取代的5至6员杂芳基)，其中该杂芳基选自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及
Figure BDA0001275789540000302
3.如项1或2的化合物，其中：
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基及卤素；
R12及R14独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；且
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至1个Ri取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、NRfRj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)及包括碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的4至6员杂环。
4.如项1至3中任一项的化合物，其中该化合物具有式(II)：
Figure BDA0001275789540000311
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
5.如项1至4中任一项的化合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基、C3-6环烷基、-CONHC4-18烷基、-CONHC2-8卤代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-(CH2)m-(经1个Rb及0至2个Rg取代的苯基)及经0至1个Rb及0至2个Rg取代的5至6员杂芳基，其中该杂芳基选自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及
Figure BDA0001275789540000312
R2独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基及C1-4卤代烷基；
R3独立地选自由以下组成的群：H及F；
R4独立地选自由以下组成的群：H及F；
R6独立地选自由以下组成的群：CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCOCO(C1-4烷基)、-NHCOCH(OH)(C1-4烷基)、-NHCOCH2CO(C1-4烷基)、-NHCONH(C1-4烷基)及-OCONH(C1-4烷基)；
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基及卤素；
R12及R14独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及吗啉基；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至3个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6环烷基)、-(CH2)m(C4-6环烯基)、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、4-C1-4烷氧基-Ph、-O(CH2)mPh、吗啉基、吡啶基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基；
Rg在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
m在每次出现时独立地为0、1、2或3；且
s在每次出现时独立地为1、2或3；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000321
6.如项1至5任一项的化合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基、-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph及
Figure BDA0001275789540000322
R6独立地选自由以下组成的群：CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、Rc、ORc、-CONHRc及-NHCORc；
R12独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及吗啉基；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至2个氧原子的5至6员饱和杂环；
R14独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷氧基；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6环烷基)、-(CH2)m(C4-6环烯基)、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、苯氧基、苄氧基、吗啉基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶基；且
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的群：经0至2个Rd取代的C3-6环烷基、-(CH2)m-(经0至3个Rd取代的苯基)及选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的杂芳基；其中该杂芳基经0至2个Rd取代；且
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000331
7如项1至6中任一项的化合物，其中：
R1为
Figure BDA0001275789540000332
R6独立地选自由以下组成的群：NH2、CN、-CONH(C1-4烷基)、OPh、-CONH(C3-6环烷基)、-CONHPh、-CONH-(2-卤素-Ph)、-CONH-(3-卤素-Ph)、-CONH-(4-卤素-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷基-Ph)、-CONH(4-OH-Ph)、-CONH-(3-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4卤代烷基-Ph)、-CONH-(4-C1-4卤代烷氧基-Ph)、-CONH-(4-CN-Ph)、-CONH-(4-四唑基-Ph)、-CONH-(3-卤素-4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-卤素-4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH(CH2)2Ph、-CONH(4-(4-C1-4烷氧基-Ph)-噻唑-2-基)、-CONH(1-C1-4烷基-吡唑-3-基)、-CONH(5-C1-4烷氧基-吡啶-2-基)、-CONH(6-C1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-CONH(5-C1-4烷氧基-吡嗪-2-基)、-CONH(6-C1-4烷氧基-哒嗪-3-基)、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOPh、-NHCO(2-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(3-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(4-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(2-卤素-Ph)、-NHCO(3-卤素-Ph)、-NHCO(2-C1-4卤代烷基-Ph)、-NHCO(2-C1-4卤代烷氧基-Ph)、-NHCO(2-卤素-4-卤素-Ph)、-NHCO(2-卤素-5-卤素-Ph)、-NHCO(噁唑基)、-NHCO(异噁唑基)、-NHCO(3-C1-4烷基-异噁唑-5-基)、-NHCO(4-C1-4烷基-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-C1-4烷氧基-异噁唑-5-基)、-NHCO(4-C1-4烷氧基-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-卤素-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-OBn-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-(2-卤素-Ph)-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-(3-卤素-Ph)-异噁唑-5-基)、-NHCO(5-C1-4烷基-1H-吡唑-3-基)、咪唑基、-NHCO(5-C1-4烷基-1,3,4-噁二唑-2-基)、-NHCO(1-C1-4烷基-1,2,3-三唑-4-基)、-NHCO(6-C1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-NHCO(吡嗪基)、-NHCO(6-卤素-哒嗪-3-基)、5-C1-4卤代烷基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-NO2-1H-1,2,4-三唑-1-基、四唑基及5-C1-4烷基-四唑-1-基；
Rb独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-CONH(CH2)6-20H、C3-6环烷基、C4-6环烯基、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、苯氧基、苄氧基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基；且
Rg独立地选自由以下组成的群：卤素及C1-4烷基；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000341
8.如项1至7中任一项的化合物，其中：
R2独立地选自由以下组成的群：CF3及Me；
R3独立地选自由以下组成的群：H及F；
R4独立地选自由以下组成的群：H及F；
R6独立地选自由以下组成的群：NH2、CN、-CONHMe、OPh、-CONH(环丙基)、-CONH(环丁基)、-CONH(环戊基)、-CONH(环己基)、-CONHPh、-CONH(4-F-Ph)、-CONH(2-Cl-Ph)、-CONH(4-Cl-Ph)、-CONH(4-Me-Ph)、-CONH(4-OH-Ph)、-CONH(3-OMe-Ph)、-CONH(4-OMe-Ph)、-CONH(4-CF3-Ph)、-CONH(4-OCF3-Ph)、-CONH(1-Me-吡唑-3-基)、-CONH(4-(1H-四唑-2-基)-Ph)、-CONH(4-(2H-四唑-5-基)-Ph)、-CONH(3-F-4-Me-Ph)、-CONH(3-F-4-OMe-Ph)、-CONH(CH2)2Ph、-CONH(5-OMe-吡啶-2-基)、-CONH(6-OMe-吡啶-3-基)、-CONH(5-OMe-吡嗪-2-基)、-CONH(6-OMe-哒嗪-3-基)、-NHCO(CH2)SO2Me、-NHCOPh、-NHCO(2-Me-Ph)、-NHCO(3-Me-Ph)、-NHCO(4-Me-Ph)、-NHCO(2-Cl-Ph)、-NHCO(3-Cl-Ph)、-NHCO(2-Cl-4-F-Ph)、-NHCO(2-Cl-5-F-Ph)、-NHCO(异噁唑-5-基)、-NHCO(3-Me-异噁唑-5-基)、-NHCO(4-Me-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-OMe-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-Br-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-(2-Cl-Ph)-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-(3-F-Ph)-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-OBn-异噁唑-5-基)、1H-咪唑-1-基、-NHCO(5-Me-1,3,4-噁二唑-2-基)、-NHCO(1-Me-1,2,3-三唑-4-基)、-NHCO(6-OMe-吡啶-3-基)、-NHCO(6-Cl-哒嗪-3-基)、5-CF3-1,3,4-噁二唑-2-基、1H-四唑-1-基、1H-四唑-3-基及2H-四唑-5-基；
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H、Me、F及Cl；
R12独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl、Me及OMe；
R13独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl、Br、Me、OMe、OEt、CH2OMe、CF3、CH2CF3、OCHF2、OCF3、CN、N(Me)2、环丙基及环丙基甲基；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至2个氧原子的5至6员饱和杂环；
R14为H；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：正戊基、甲氧基、正丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、-O(CH2)1-6CF3、-O(CH2)1-4CF2CF3、-CONH(CH2)6-20H、环丙基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、-O(CH2)2(环戊基)、苯氧基、苄氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；且
Rg为F；
前提为不包含下列化合物：
Figure BDA0001275789540000351
9.如项4或5的化合物，其中：
R1为
Figure BDA0001275789540000361
R2独立地选自CF3及CH3；
R6独立地选自：CN、Rc、-CONHRc、-NHCORc及-NHCOCH2SO2(C1-4烷基)；
Rb独立地选自：-O(CH2)1-6CF3、-O(CH2)1-4CF2CF3、-CONH(CH2)6-20H、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、-O(CH2)2(环戊基)、苯氧基、苄氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的群：-(CH2)m-(经0至3个Rd取代的苯基)及选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的杂芳基；其中该杂芳基经0至2个Rd取代；且
Rd在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、四唑基及OBn。
10.如项1的化合物，其中该化合物选自：
(S)-3-(1H-四唑-5-基)-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
(S)-3-(2H-四唑-5-基)-4-(对甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(S)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈，
(S)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
(S)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
(S)-N-环丙基-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
(S)-N-(4-羟基苯基)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
(S)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈，
(S)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(三氟甲基)-6-(4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈，
(S)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(S)-3-甲基-N-(2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)异噁唑-5-甲酰胺，
(S)-5-甲基-N-(2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，
N2-庚基-N5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-(对甲苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2,5-二甲酰胺，
(S)-3-(1H-四唑-1-基)-4-(对甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(S)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈，
(S)-4-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(S)-2-(甲基磺酰基)-N-(2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺，
(S)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，及
(S)-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-氧代-4-(对甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
11.药物组合物，其包括药学上可接受的载体及如项1至10中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
12.如项11的药物组合物，其进一步包括一或多种可用于治疗上述病症的其他适宜治疗剂，这些治疗剂包含：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗血脂异常剂、抗高血脂症剂、抗高甘油三酸酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂或认知促进剂、食欲抑制剂、心脏衰竭治疗剂、周边动脉病治疗剂及抗炎剂。
13.如项11的药物组合物，其进一步包括二肽基肽酶-IV抑制剂。
14.如项1至10中任一项的化合物，其用于预防、调节或治疗以下疾病：糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病变、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、异常心脏功能、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、血脂异常、高血脂症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低量高密度脂蛋白(HDL)、高量低密度脂蛋白(LDL)、非心脏性缺血、脂质病症及青光眼。
15.如项14的用于所述用途的化合物，其中根据项1至10中任一项的化合物与另一治疗剂同时、分开或依序使用。
III.化学
在说明书及随附权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体及光学异构体及存在这些异构体的其外消旋物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体及非对映异构体)及外消旋形式皆属于本发明范围内。这些化合物中也可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统及诸如此类的许多几何异构体，且所有这些稳定异构体皆涵盖于本发明内。阐述本发明化合物的顺式及反式(或E-及Z-)几何异构体且可分离成异构体混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光学活性起始材料合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物及其中制得的中间体的所有方法皆视为本发明的一部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可藉由惯用方法(例如藉由层析或分段结晶)进行分离。端视方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式及盐皆属于本发明范围内。若期望，则可将化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成个别异构体。本发明化合物、其游离形式及盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分上且由此分子原子之间的化学键发生重排。应理解，可存在的所有互变异构体形式皆包含于本发明内。
本文所用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包含具有指定碳原子数的支链及直链饱和脂肪族烃基团。举例而言，“C1-C12烷基”或“C1-12烷基”(或亚烷基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及C12烷基；“C4-C18烷基”或“C4-18烷基”(或亚烷基)意欲包含C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17及C18烷基。另外，举例而言，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代(其中至少一个氢由另一化学基团代替)。烷基的实例包含但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。在使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包含具有指定碳原子数及一或多个、优选地一至两个碳-碳双键(其可存在于沿链的任一稳定点处)的直链或支链构型的烃链。举例而言，”C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包含但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意欲包含具有直链或支链构型且具有一或多个、优选地一至三个可存在于沿链的任一稳定点处的碳-碳三键的烃链。举例而言，“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
在使用术语“烃链”时，除非另外指定，否则其意欲包含“烷基”、“烯基”及”炔基”。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”指-O-烷基。举例而言，“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。实例性烷氧基包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及异丙氧基)及叔丁氧基。类似地，”烷硫基”(alkylthio)或”烷硫基”(thioalkoxy)代表指定数量的碳原子经由硫桥进行附接的如上文所定义的烷基，例如甲基-S-及乙基-S-。
“卤素”或“卤素”包含氟、氯、溴及碘。”卤代烷基”意欲包含具有指定碳原子数且经1或多个卤素取代的支链及直链饱和脂肪族烃基团。卤代烷基的实例包含但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例亦包含意欲包含具有指定碳原子数且经1或多个氟原子取代的支链及直链饱和脂肪族烃基团的”氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表指定数量的碳原子经由氧桥进行附接的如上文所定义的卤代烷基。举例而言，”C1-6卤代烷氧基”意欲包含C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包含但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”(haloalkylthio)或“卤代烷硫基”(thiohaloalkoxy)代表指定数量的碳原子经由硫桥进行附接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
术语”环烷基”指环状烷基，其包含单环、双环或多环系统。举例而言，“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”意欲包含C3、C4、C5及C6环烷基。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰烷基。支链环烷基(例如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基)包含于“环烷基”的定义中。术语”环烯基”指环状烯基。C4-6环烯基意欲包含C4、C5及C6环烯基。环烯基的实例包含但不限于环丁烯基、环戊烯基及环己烯基。
本文所用的“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意指任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8员单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13员双环或三环，其中的任一者可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族。这些碳环的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(四氢萘)。如上文所展示，桥接环亦包含于碳环的定义内(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另外指定，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、二氢茚基及四氢萘基。在使用术语”碳环”时，其意欲包含”芳基”。在一或多个、优选地一至三个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，则产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成三环。在环为桥接环时，所提及的环取代基也可存在于桥上。
本文所用的术语“双环碳环”或“双环碳环基团”意指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定9-或10员碳环系统。在两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5-或6员碳环。双环碳环基团可在任一碳原子处附接至其悬垂基团以得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所阐述的双环碳环基团可在任一碳上经取代。双环碳环基团的实例为但不限于萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基及二氢茚基。
“芳基”指单环或双环芳族烃，其包含(例如)苯基及萘基。芳基部分已众所周知且阐述于(例如)Hawley's Condensed Chemical Dictionary(第15版)，R.J.Lewis编辑，J.Wiley&Sons公司，New York,2007中。”C6-10芳基”指苯基及萘基。
本文所用的术语”苯基”指一个氢原子由苯基代替的甲基。
本文所用的术语”杂环”、”杂环基”或“杂环基团”意指稳定的3-、4-、5-、6-或7员单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14员多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子；且包含任一上文所定义杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮及硫杂原子可任选发生氧化(亦即，N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(亦即，若定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子处与其悬垂基团附接，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所阐述的杂环可在碳或氮原子上经取代。杂环中的氮可任选经季铵化。若杂环中的S及O原子总数超过1，则这些杂原子优选地彼此不毗邻。优选地，杂环中的S及O原子总数不大于1。在使用术语”杂环”时，其意欲包含杂芳基。
杂环的实例包含但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫吨基。亦包含含有(例如)上述杂环的稠合环及螺环化合物。
5员至10员杂环的实例包含但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氢吡嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5员至6员杂环的实例包含但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氢吡嗪基、哌啶酮基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包含含有(例如)上述杂环的稠合环及螺环化合物。
本文所用的术语“双环杂环”或“双环杂环基团”意指稳定9-或10员杂环系统，其含有两个稠合环且由碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子组成。在该两个稠合环中，一个环为5-或6员单环芳族环，其包括5员杂芳基环、6员杂芳基环或苯并环且各自稠合至第二环。第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5-或6员单环，且包括5员杂环、6员杂环或碳环(前提为在第二环为碳环时第一环并非苯并环)。
双环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处与其悬垂基团附接，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所阐述的双环杂环基团可在碳或氮原子上经取代。若杂环中的S及O原子总数超过1，则这些杂原子优选地彼此不毗邻。优选地，杂环中的S及O原子总数不大于1。
双环杂环基团的实例为但不限于喹啉基、异喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2.3-二氢-苯并呋喃基、
Figure BDA0001275789540000431
基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基及1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
本文所用的术语”芳族杂环基团”或“杂芳基”意指包含至少一个诸如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环及多环芳族烃。杂芳基包含但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基及苯并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(亦即，若定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。氮及硫杂原子可任选发生氧化(亦即，N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。
5员至6员杂芳基的实例包含但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
桥接环还包含于杂环的定义中。在一歌或多个、优选地一至三个原子(亦即，C、O、N或S)连接两个非毗邻碳或氮原子时，则产生桥接环。桥接环的实例包含但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。在环为桥接环时，所提及的环取代基也可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电物质(例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根及硫酸根)或带正电物质(例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、铵离子(RnNHm +，其中n＝0-4且m＝0-4)及诸如此类)。
在环结构内使用虚环时，此表明该环结构可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。
本文所用的术语“胺保护基团”意指在有机合成技术中已知用于保护氨基团的任一基团，其对于酯还原剂、二取代肼、R4-M及R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱及环化剂为稳定的。符合这些准则的这些胺保护基团包含那些列示于Wuts,P.G.M.及Greene,T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)及ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology，第3卷，Academic Press,New York(1981)(其公开内容以引用方式并入本文中)中者。胺保护基团的实例包含但不限于下列类型：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基及对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄基氧基羰基(Cbz)及经取代苄基氧基羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂肪族氨基甲酸酯类型，例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基及烯丙基氧基羰基；(4)环状烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧基羰基及金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基及苄基；(6)三烷基硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的类型，例如苯硫基羰基及二硫杂琥珀酰基；及(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；及经取代烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及叔丁基；及三烷基硅烷类型，例如三甲基甲硅烷。
如本文中所提及，术语“经取代”意指至少一个氢原子经非氢基团代替，前提为维持正常化合价且该取代得到稳定化合物。本文所用的环双键为形成于两个毗邻环原子之间的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可藉由使用氧化剂(例如，mCPBA及/或过氧化氢)进行处理而将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其他化合物。因此，所展示及主张的氮原子皆视为涵盖所展示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其他每种情况下出现时的定义。因此，举例而言，若展示基团经0-3个R取代，则该基团可任选经至多三个R基团取代，且在每次出现时独立于R的定义来选择R。
在键结至取代基的键展示为与连结环中两个原子的键交叉时，则该取代基可键结至该环上的任一原子上。在列示取代基但未指明该取代基中键结至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则该取代基可经由该取代基中的任一原子来键结。
取代基及/或变量的组合仅在这些组合得到稳定化合物时才允许存在。
片语”药学上可接受”在本文中用于指那些如下化合物、材料、组合物及/或剂型：在合理医疗判断的范围内，其适用于接触人类及动物的组织而无过高毒性、刺激性、过敏反应及/或其他问题或并发症并与合理的效益/风险比率相称。
本文所用的”药学上可接受的盐”指所公开化合物的衍生物，其中藉由制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包含但不限于碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包含(例如)自无毒无机或有机酸形成的母体化合物的惯用无毒盐或季铵盐。举例而言，这些惯用无毒盐包含那些源自无机酸者，这些无机酸为(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸及硝酸；及自有机酸制得的盐，这些有机酸为(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、麸胺酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羟乙磺酸及诸如此类。
本发明的药学上可接受的盐可藉由惯用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可藉由使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行反应来制备这些盐；通常，非水性介质优选，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列表可参见Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy，第22版，Allen,L.V.Jr.编辑；Pharmaceutical Press,London，英国(2012)(其公开内容以引用方式并入本文中)。
此外，式I化合物可呈前药形式。本发明的范围及精神内之前药为在活体内转化以提供生物活性剂(亦即，式I化合物)的任一化合物。前药的各种形式在本领域已众所周知。这些前药衍生物的实例可参见如下：
a)Bundgaard,H.编辑，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人编辑，Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，A Textbookof Drug Design and Development，第113-191页，Krosgaard-Larsen,P.等人编辑，Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；及
f)Rautio,J(编者)Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry)，第47卷，Wiley-VCH,2011。
含有羧基的化合物可形成生理学可水解的酯，这些酯藉由在机体中自身水解以得到式I化合物来用作前药。优选地经口给药这些前药，此乃因在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解。非经肠给药可用于酯自身具有活性的情形或那些在血液中发生水解的情形。式I化合物的生理学可水解酯的实例包含C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氢茚基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺酰基氧基甲基、苯基甘胺酰基氧基甲基、(5-甲基2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯4-基)-甲基)的酯及用于(例如)青霉素(penicillin)及头孢菌素(cephalosporin)技术中的其他熟知生理学可水解酯。可藉由本领域已知的惯用技术来制备这些酯。
前药的制备在本领域已众所周知且阐述于(例如)King,F.D.编辑，MedicinalChemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge，英国(第2版，复制，2006)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA及Wiley-VCH,Zurich，瑞士(2003)；Wermuth,C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版，AcademicPress,San Diego,CA(2008)。
本发明意欲包含在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包含那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。概括举例而言但不加以限制，氢的同位素包含氘及氚。碳的同位素包含13C及14C。同位素标记的本发明化合物通常可藉由那些本领域技术人员所习知的惯用技术来制备，或可藉由与本文所述方法类似的那些方法使用适当同位素标记试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一或多种溶剂分子(有机或无机)的物理缔合。此物理缔合包含氢键结。在某些情形下，举例而言，在一或多种溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂合物能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则配置及/或无序配置存在。溶剂合物可包括化学计量或非化学计量量的溶剂分子。”溶剂合物”涵盖溶液相及可分离溶剂合物。实例性溶剂合物包含但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物及异丙醇合物。溶剂化方法在本领域已众所周知。
本文所用的缩写定义如下：“1×”为一次，“2×”为两次，“3×”为三次，“℃”为摄氏度，“eq”为当量(equivalent或equivalents)，“g”为克(gram或grams)，”mg”为毫克(milligram或milligrams)，“L”为升(liter或liters)，“mL”为毫升(milliliter或milliliters)，”μL”为微升(microliter或microliters)，“N”为正常，”M”为摩尔，“mmol”为毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”为分钟，“h”为小时，“rt”为室温，“RT”为滞留时间，“atm”为大气压，“psi”为磅/立方英吋，“conc.”为浓缩物，“aq”为”水溶液”，“sat”或“sat'd”为饱和，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“MS”或“Mass Spec”为质谱，“ESI”为电喷射离子化质谱，“HR”为高解析度，“HRMS”为高解析度质谱，“LCMS”为液相层析质谱，“HPLC”为高压液相层析，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层层析，“NMR”为核磁共振光谱，“nOe”为核欧沃豪斯效应光谱(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，“1H”为质子，“δ”为德耳塔(delta)，“s”为单峰，“d”为双重峰，”t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽峰，“Hz”为赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S0、“E”、“Z”及“ee”为本领域技术人员所熟知的立体化学符号。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Hex 己烷
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
i-PrOH或IPA 异丙醇
AcOH或HOAc 乙酸
Ag2CO3 碳酸银
AgOAc 乙酸银
CDCl3 氘-氯仿
CHCl3 氯仿
cDNA 互补DNA
DCC N,N′-二环己基碳二亚胺
DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯
DMA 二甲胺
DME 二甲基醚
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 二乙醚
AlCl3 氯化铝
Boc 叔丁基氧基羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 或ACN乙腈
Cs2CO3 碳酸铯
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KCN 氰化钾
mCPBA 或m-CPBA间-氯过苯甲酸
Pd/C 碳载钯
PhSO2Cl 苯磺酰氯
i-Pr2NEt 二异丙基乙基胺
PS 聚苯乙烯
SFC 超临界流体层析
SiO2 氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAT 三苯基二氟硅酸四丁基铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
KOAc 乙酸钾
MgSO4 硫酸镁
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
LG 离去基团
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
selectFluor N-氟-N′-甲基-三乙二胺双(四氟硼酸盐)
可以熟习有机合成技术者已知的诸多方式来制备本发明化合物。可使用下述方法以及合成有机化学技术已知的合成方法或藉由那些本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包含但不限于那些阐述于下文中者。在适用于所用试剂及材料且适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。那些熟习有机合成技术者应理解，分子上存在的官能基应与所提出的转变一致。此有时需要加以判断以改变合成步骤的顺序或选择一种特定方法方案(与另一方案相比)以获得期望的本发明化合物。
可使用此部分中所阐述的反应及技术来制备本发明的新颖化合物。另外，在下文所阐述合成方法的说明中，应理解，所有所提出反应条件(包含所选溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间及处理方法)皆选择用于该反应的标准条件，这些条件应易于由本领域技术人员认识到。本领域技术人员将易于明了与反应条件相容的取代基限制且然后必须使用替代方法。
合成
可藉由在下列反应方程式及工作实例中阐述的实例性方法以及本领域技术人员所使用的相关公开文献方法来制备式(I)化合物。用于这些反应的实例性试剂及方法呈现于下文及工作实例中。下文方法中的保护及去保护可藉由本领域通常已知的方法来实施(例如参见Wuts,P.G.M.及Greene,T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007))。有机合成及官能基转变的一般方法可参见：Trost,B.M.及Fleming,I.编辑，Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in ModernOrganic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；Smith,M.B.及March，J.,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.第6版，Wiley&Sons,New York,NY(2007)；Katritzky,A.R.及Taylor,R.J.K.编辑，ComprehensiveOrganic Functional Groups Transformations II，第2版，Elsevier Science公司，Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers公司，New York,NY(1999)及其中的参考文献。
举例而言，式(II)化合物(其中R3＝R4＝H且R6＝CN)可根据反应方程式1制得。将酮1及2及乙酸2-氰基乙基酯(3)与乙酸铵在诸如DMF或DMSO等溶剂中加热至介于80℃与110℃之间。酮1及2可不同或相同。
反应方程式1
Figure BDA0001275789540000501
或者，式(II)化合物(其中R3＝R4＝H)可根据反应方程式2制得。将α-溴酮4与三苯基膦在介于室温与回流之间的温度下在诸如THF、CH2Cl2或1,4-二噁烷等溶剂中组合。使用诸如NaOH等碱在诸如甲醇及水等溶剂中处理中间体三苯基溴化鏻以形成磷内鎓盐5。将磷内鎓盐5与酮2在诸如THF或DMSO等适宜溶剂中加热至80℃以得到α,β-不饱和酮6，该α,β-不饱和酮可以E/Z异构体的混合物形式存在。可采用微波辐照来缩短反应时间。使用浓NH4OH水溶液在密封器皿中的诸如DMSO等溶剂中处理α,β-不饱和酮6以提供胺7。或者，可使用NH3在密封器皿中的诸如DMSO或DMSO及甲醇等溶剂中处理烯烃6以提供胺7。使用各种酰胺键形成反应使胺7与羧酸8偶合。举例而言，可使用草酰氯在诸如CH2Cl2及催化量DMF等溶剂中将羧酸8转化相应酰氯。或者，在R6为酰胺或杂环时，可使用三苯基膦及三氯乙腈在诸如CH2Cl2等适宜溶剂中活化羧酸8。将由此形成的酰氯与胺7在诸如CH2Cl2或CH2Cl2及DMF等适宜溶剂中在碱(优选为吡啶)存在下组合。在R2为CF3时，在酰胺9的处理方法期间(例如，在使用NaHCO3饱和水溶液洗涤酰胺9的EtOAc溶液时)，酰胺9与式(I)化合物通常发生环化。在并不在这些条件下发生环化时，可藉由在诸如哌啶酮等弱碱存在下在诸如EtOH等适宜溶剂在介于室温与回流之间的温度下搅拌酰胺9来实现环化。
反应方程式2
Figure BDA0001275789540000521
α,β-不饱和酮6(其中R1为-(CH2)m-(经0-3个Rb取代的苯基)且m＝0)的替代合成展示于反应方程式3中。使用乙酸钯(II)、四丁基氯化铵及二环己基胺在110℃下于DMA中使芳基溴10与α,β-不饱和酯11偶合。将α,β-不饱和酯12与O,N-二甲基羟基-胺13在诸如异丙基溴化镁等强碱存在下于诸如THF等非质子溶剂中组合。将α,β-不饱和酰胺14与芳基卤化镁15组合以提供α,β-不饱和酮6。芳基卤化镁中卤化物的身份取决于用于制备格氏试剂(Grignard reagent)的芳基卤的可用性；卤化物通常为氯化物或溴化物。
反应方程式3
Figure BDA0001275789540000531
非商业α,α,α-三氟酮2(其中R2＝CF3)可自相应醛16制得，如反应方程式4中所展示。使醛16与三甲基-(三氟甲基)甲硅烷在氟化物来源(例如氟化铯)存在下使用诸如二甲氧基乙烷等适宜溶剂在室温下进行反应。也可采用其他氟化物来源(例如氟化氢钾或二氟三苯基硅酸四丁基铵)及其他溶剂(例如THF或乙腈及甲醇)。使用(例如)戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)在诸如CH2Cl2等适宜溶剂中氧化三氟甲基醇17。
反应方程式4
Figure BDA0001275789540000532
式2的酮可根据反应方程式5制得。举例而言，使芳基卤化物18(其中X＝溴且芳基为适宜化学部分以形成格氏试剂)与镁金属在诸如碘等起始剂存在下于诸如THF等适宜溶剂中组合。如由本领域技术人员所确定，可采用具有适于形成格氏试剂的化学部分的其他烷基卤、其他卤化物(例如氯或碘)、其他溶剂(例如二乙醚或1,4-二噁烷)及其他起始剂(例如1,2-二溴乙烯)。将格氏试剂19与酰胺20在诸如THF等适宜溶剂中组合以提供酮2。如由本领域技术人员所确定，可采用其他溶剂，例如1,4-二噁烷或二乙醚。
反应方程式5
Figure BDA0001275789540000541
式23化合物(R3＝R4＝H，R1＝-(CH2)m-(经0-3个Rb取代的苯基)，其中m＝0，且至少一个Rb＝-(CH2)n-(X)t-(CH2)m-Rc，其中n＝m＝t＝0或在X＝O或NH时n＝m＝0且t＝1，且Rc为参与钯交叉偶合反应的适宜化学部分)可根据反应方程式6制得。在钯催化剂及碱存在下使用诸如1,4-二噁烷、甲苯、DMF等适宜溶剂在使用或不使用水下将化合物21与硼酸22(其中R＝H)一起加热。可使用替代硼酸类似物(例如硼酸酯、三氟硼酸盐及那些本领域技术人员已知的其他类似物)来替代硼酸22。常用钯催化剂包含但不限于Pd(PPh3)4及PdCl2(dppf)。可采用那些本领域技术人员已知的其他钯催化剂。常用碱包含但不限于K3PO4及K2CO3。也可采用那些本领域技术人员已知的其他碱。若n＝m＝0且t＝1(在X＝O或NH时)，则可自21(在G＝OH时)获得双芳基醚或双芳基胺(例如23)。或者，也可经由与适宜酚或胺进行金属催化的偶合自21(在G＝硼酸或等效物时)来获得双芳基醚及胺。
反应方程式6
Figure BDA0001275789540000542
G＝Cl,Br,I,OMs,OTs,OTf,OH,NH2
式27化合物(R3＝R4＝H，R1＝-(CH2)m-(经0-3个Rb取代的苯基)，其中m＝0，且至少一个Rb＝-(CH2)n-(X)t-(CH2)m-Rc，其中n＝0，t＝1，m＝1-4且X＝O)可根据反应方程式7制得。使用三(二亚苄基丙酮)钯(0)在双(1,1-二甲基乙基)[2′,4′,6′-三(1-甲基乙基)[1,1′-联苯]-2-基]-膦(叔丁基-Xphos)存在下使用1,4-二噁烷及水作为溶剂且使用KOH作为碱处理溴化物24。在三苯基膦及DIAD存在下于诸如CH2Cl2等适宜溶剂中搅拌酚25及醇26。
反应方程式7
Figure BDA0001275789540000551
羧酸8(R6＝CONHRc)可根据反应方程式8制得。使用标准酰胺键形成条件将丙二酸的单酯28(其中PG＝苄基)与胺29偶合至一起。举例而言，使用草酰氯在CH2Cl2及DMF中处理羧酸28以提供酰氯。然后将酰氯与胺29在吡啶存在下于诸如CH2Cl2等适宜溶剂中组合。可采用那些本领域技术人员已知的其他酰胺键形成反应。使用氢气及10％碳载钯的组合在诸如甲醇或甲醇及EtOAc等适宜溶剂中去除苄基。可采用那些本领域技术人员已知的其他PG部分及其去除方法。
反应方程式8
Figure BDA0001275789540000552
式(I)化合物(其中R3及R4与其所附接的碳原子组合形成3-6员碳环，或R3＝R4＝F)可根据反应方程式9制得。举例而言，为合成式(I)化合物(其中R3及R4与其所附接的碳原子组合形成3员环(亦即，环丙基))，将β-酮酯30与1,2-二溴乙烷在室温下在诸如K2CO3等碱存在下于诸如DMF等适宜溶剂中一起搅拌以提供环丙基β-酮酯31。将环丙基β-酮酯31与适宜胺(例如苄基胺)在适宜路易士酸(Lewis acid)(例如TiCl4)存在下于溶剂(例如CH2Cl2)中一起搅拌，其中在0℃下开始然后升温至室温。如由那些本领域技术人员所确定，可使用其他胺、路易士酸、溶剂及温度。使用苄基胺提供亚胺32(其中PG＝苄基)。使用(例如)三甲基(三氟甲基)甲硅烷在诸如氟化氢钾及TFA等氟化物来源存在下使用乙腈及DMF对亚胺32实施烷基化。如由那些本领域技术人员所确定，可采用其他氟化物来源(例如二氟三苯基硅酸四丁基铵或氟化铯)、其他酸(例如HOAc或HCl)及其他溶剂。使用三甲基(三氟甲基)甲硅烷提供氨基酯33(其中R2＝CF3)。在碘化锂存在下于回流吡啶中进行氨基酯33的酯水解以提供氨基酸34。可采用使用那些本领域技术人员已知的其他水解条件。藉由使用草酰氯在适宜溶剂(例如含有催化量DMF的CH2Cl2)中活化氨基酸34的羧酸来将氨基酸34环化成β-内酰胺35。在室温下自发地发生环化以提供β-内酰胺35。如由那些本领域技术人员所确定，可采用活化羧酸的其他方法。使用有机金属试剂对β-内酰胺35实施芳基化。有机金属试剂可包含(例如)格氏试剂或有机锂试剂，其为自含有如下卤化物原子的经适当取代的苯基环形成：能够与元素镁反应以形成格氏试剂或与烷基锂试剂反应以经由金属转移形成苯基锂试剂。形成这些苯基有机金属物质所需的精确条件必须由那些本领域技术人员确定。使用适宜非质子溶剂，例如THF。如由那些本领域技术人员所确定，可采用其他适宜溶剂。端视所采用有机金属试剂的身份及β-内酰胺35上的取代模式在介于室温与回流之间实施反应。使用氢气及10％碳载钯在适宜溶剂(例如含有4.4％甲酸的甲醇)中对由此形成的β-氨基酮37实施去保护以提供β-氨基酮38。如由那些本领域技术人员所确定，可采用去除苄基的其他条件。利用羧酸8使用在反应方程式2中所阐述的条件对β-氨基酮38实施酰化以得到β-酮基酰胺39。将β-酮基酰胺39与诸如乙醇钠等碱在室温下于诸如乙醇等适宜溶剂中搅拌以提供具有式(I)的化合物。
反应方程式9
Figure BDA0001275789540000571
y为单键且R5＝F的式(I)化合物可根据反应方程式10制得。针对R6＝CN的式(I)化合物例示此合成。因此，在氟化试剂1-氟-4-羟基-1,4-二氮鎓(diazonia)双环[2,2,2]辛烷双(四氟硼酸盐)存在下于诸如DMF等适宜溶剂中在诸如Na2CO3等碱存在下将x为单键且R6＝CN的式(I)化合物加热至80℃以提供y为单键、R5＝F且R6＝CN的式(I)化合物。如由本领域技术人员所确定，可采用其他氟化试剂、溶剂及碱。
反应方程式10
Figure BDA0001275789540000572
x及y均为单键且R5＝H的式(I)化合物可根据反应方程式11制得。使用适宜催化剂(例如碳载钯)在氢气气氛及适宜压力(例如50psi)来还原x等于单键且y等于双键的式(I)化合物以将双键y还原成单键。适宜溶剂包含但不限于甲醇。
反应方程式11
Figure BDA0001275789540000581
式(II)化合物(单一对映异构体，其中R3＝R4＝H)可根据反应方程式12制得。将酮2与2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在适宜路易士酸(例如Ti(OEt)4)存在下于溶剂(例如THF)中在回流温度下搅拌以提供亚胺40。如由那些本领域技术人员所确定，可使用其他路易士酸、溶剂及温度。在碱(例如LiHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA)存在下于非质子溶剂例如(THF或乙醚)中在介于-78℃至环境温度之间的温度下使用酮1对亚胺40实施烷基化以提供β-氨基酮41(呈两种非对映异构体的混合物的形式)，可藉由硅胶层析分离该β-氨基酮以得到期望异构体42。如由那些本领域技术人员所确定，可使用其他金属烯醇盐(例如烯醇钛)、溶剂及温度(T.P.Tang,J.A Ellman,J.Org.Chem.1999,64,12-13；J.Org.Chem.2002,67,7819-7832)。优选地，可任选使用手性S-或R-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺生成亚胺40的光学纯对映异构体中的每一者，这些光学纯对映异构体可容许进行手性诱导以制备非对映异构体富集的酮42。在这些情形下，可藉由硅胶层析进一步纯化产物混合物以获得非对映异构体过量>97％的期望产物。使用HCl在诸如MeOH等适宜溶剂中对由此形成的β-氨基酮42实施去保护以提供β-氨基酮43。如由那些本领域技术人员所确定，可采用去除叔丁基亚磺酰基的其他条件。利用羧酸8使用在反应方程式2中所阐述的条件对β-氨基酮43实施酰化以得到β-酮基酰胺44。将β-酮基酰胺44与碱(例如乙醇钠)在适宜溶剂(例如乙醇)中在室温下搅拌以提供具有式(II)的化合物。
反应方程式12
Figure BDA0001275789540000591
或者，R3＝R4＝H的式(II)化合物可根据反应方程式13制得。可使酮2与2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在适宜路易士酸(例如Ti(OEt)4)存在下于溶剂(例如THF)中在介于环境温度至回流温度之间的温度下反应以提供亚胺45。如由那些本领域技术人员所确定，可使用其他路易士酸、溶剂及温度。在适宜非质子溶剂(例如THF或乙醚)使用酯的烯醇盐对亚胺45实施烷基化(在-78℃下开始，然后升温至0℃或室温)以提供经保护的β-氨基酮46(作为两种非对映异构体的混合物的形式)，可藉由硅胶层析分离该β-氨基酮以得到每一个别手性化合物。藉由使用适宜碱(例如LHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA)在非质子溶剂(例如THF或乙醚)中在介于-78℃至环境温度之间的温度下处理酯(例如乙酸甲酯)来生成酯烯醇盐。如由那些本领域技术人员所确定，可使用其他金属烯醇盐(例如烯醇钛)、溶剂及温度(T.P.Tang,J.A Ellman,J.Org.Chem.1999,64,12-13；J.Org.Chem.2002,67,7819-7832)。优选地，可任选使用手性S-或R-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺生成亚胺45的光学纯对映异构体中的每一者，这些光学纯对映异构体可容许进行手性诱导以制备非对映异构体富集的酯46。在这些情形下，可藉由硅胶层析进一步纯化产物混合物以获得非对映异构体过量>97％的期望产物。使用酸(例如HCl及TFA)在适宜溶剂(例如MeOH或二噁烷)中去除叔丁基亚磺酰基46以生成氨基酯47。如由那些本领域技术人员所确定，可采用去除叔丁基亚磺酰基的其他条件。利用羧酸8使用在反应方程式2中所阐述的条件对β-氨基酮47实施酰化以得到β-酮基酰胺48。将β-酮基酰胺48与碱(例如乙醇钠)在适宜溶剂(例如乙醇)中在室温至80℃下搅拌以提供环状烯醇49。如由那些本领域技术人员所确定，也可使用其他条件以实现环化。在使用化学计量量氯化剂(例如POCl3)在高温下于惰性溶剂(例如甲苯)中处理时，化合物49转化成单氯化物50。然后可使氯化物50与各种硼酸试剂经由Suzuki型交叉偶合反应进行反应以生成式(II)化合物。硼酸试剂、催化剂、配体、碱、溶剂及温度的选择明确记载于文献中且可由那些本领域技术人员适当地进行选择。
反应方程式13
Figure BDA0001275789540000601
式(II)化合物(R3＝R4＝H且R1＝CONHC4-18烷基或CONH(CH2)1-8Ph)可根据反应方程式14制得。使用微波辐照将磷内鎓盐5与α-酮酯52一起在诸如THF或DMSO等适宜溶剂中加热至150℃以得到α,β-不饱和酮53。使用浓NH4OH水溶液在密封器皿中的诸如DMSO等溶剂中处理α,β-不饱和酮53以提供胺54。或者，可使用NH3在密封器皿中的诸如DMSO或DMSO及甲醇等溶剂中处理烯烃53以提供胺54。使用各种酰胺键形成反应使胺54与羧酸8偶合。举例而言，可使用草酰氯在诸如CH2Cl2及催化量DMF等溶剂中将羧酸8转化相应酰氯。或者，可使用1-氯-N,N,2-三甲基丙-烯-1-胺在诸如CH2Cl2等适宜溶剂中活化羧酸8。将由此形成的酰氯与胺54在诸如CH2Cl2或CH2Cl2及DMF等适宜溶剂中在碱(优选为吡啶)存在下组合。可采用那些本领域技术人员已知的其他酰胺键形成反应。通常藉由在以下条件下搅拌酰胺55来对酰胺55实施环化且随后水解成羧酸56：在弱碱(例如哌啶酮)存在下于适宜溶剂(例如EtOH)中在介于室温与回流温度之间的温度下或在碱(例如氢氧化锂)存在下于适宜溶剂(例如THF及水)中在室温下。或者，在R6为腈时，通常藉由在碱(例如氢氧化锂)存在下于适宜溶剂(例如THF及水)中在室温下搅拌酰胺55来对酰胺55实施环化。然后在酸性条件下使用强酸(例如HCl)于适宜溶剂(例如乙酸)中在介于室温与50℃之间的温度下实施水解。使用标准酰胺键形成条件使羧酸56与胺一起偶合。举例而言，使用HOBt、EDC及DIEA在吡啶存在下于诸如DCM等适宜溶剂中在室温下处理羧酸56及胺以提供具有式(II)的化合物。可采用那些本领域技术人员已知的其他酰胺键形成反应。
反应方程式14
Figure BDA0001275789540000611
可藉由使用典型酰胺键形成反应使酸56与N,O-二甲基羟基胺偶合来合成Re＝烷基且R6＝氰基的式60化合物。举例而言，使用EDC在碱(优选为N-甲基吗啉)存在下于适宜溶剂(例如CH2Cl2)中使羧酸56偶合至N,O-二甲基羟基胺以提供Weinreb酰胺57。也可采用那些本领域技术人员已知的其他酰胺形成反应。使中间体Weinreb酰胺57与乙炔基溴化镁在非质子溶剂(例如THF)中于0-35℃下进行反应以提供酰基乙炔化物(acylacetylide)中间体58。在使酰基乙炔化物中间体58与肼59在碱(例如TEA)存在下于适宜溶剂(例如EtOH)中进行反应时，获得式60化合物。
反应方程式15
Figure BDA0001275789540000621
可藉由首先使用典型酰胺键形成反应使酸56与β-酮基胺61偶合来合成Rb＝烷基且R6＝氰基的式63化合物。举例而言，使用EDC及HOBt在碱(优选为DIEA)存在下于适宜溶剂(例如CH2Cl2)中使羧酸56偶合至α-酮基胺61以提供β-酮基酰胺62。也可采用那些本领域技术人员已知的其他酰胺形成反应。然后经由使用脱水剂(优选为POCl3)在适宜碱(例如DIEA)存在下于适宜溶剂(例如二氯乙烷)在80-120℃的温度下对β-酮基酰胺62实施脱水环化来获得5-烷基取代的噁唑63。
反应方程式16
Figure BDA0001275789540000631
IV.生物学
在哺乳动物中，存在两个甘油三酯合成路径：甘油-3-磷酸酯路径及单酰基甘油路径。前者主要负责诸如脂肪、肝、骨骼肌等周边组织中的能量储存；后者为小肠中所发生的饮食脂肪吸收所必需的。在摄入饮食脂肪时，胰脂肪酶将甘油三酯消化成游离脂肪酸及2-单酰基甘油，游离脂肪酸及2-单酰基甘油由肠上皮肠细胞吸收。在处于肠细胞内侧后，游离脂肪酸及2-单酰基甘油用作结构单元来藉由两个连续酰化步骤再合成甘油三酯；首先为MGAT酶反应且然后为DGAT酶反应。然后将甘油三酯纳入乳糜微粒中且分泌至淋巴中以用作供应用于机体的能量。
单酰基甘油酰基转移酶2(MGAT2)为属于二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)基因家族的膜结合酰基转移酶。其高度且选择性地表现于小肠中。小鼠中MGAT2的遗传缺失降低了经口摄入的甘油三酯的吸收速率，从而表明MGAT2对于肠MGAT/DGAT路径而言发挥重要作用[Yen,C.L.等人，Nat.Med.,15(4):442-446(2009)；Okawa,M.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,390(3):377-381(2009)]。在使用高脂肪饮食长期攻击时，与变胖的野生型小鼠相比，MGAT2基因敲除小鼠可限制高脂肪进食的影响且显示较低体重、较少肥胖及较少肝脂肪积累。与在高脂肪攻击之后的高胰岛素血症野生型小鼠相比，MGAT2缺失使得胰岛素含量变正常且减少禁食葡萄糖。在葡萄糖耐受性测试中，其亦具有改良的葡萄糖漂移。与其改良的血糖特征相比，MGAT2基因敲除的小鼠亦具有增加的GLP1(显著影响葡萄糖代谢的肠降血糖素胃肠激素)含量[Yen,C.L.等人，Nat.Med.,15(4):442-446(2009)]。总而言的，预计经由药理学干预抑制MGAT2会提供与基因敲除的小鼠中所显示相同的益处，例如防止体重增加或反过来而言减小脂肪身体质量。此外，抑制MGAT2将改良胰岛素敏感性及葡萄糖代谢，此会降低II型糖尿病的患病率或治疗糖尿病病状。
亦期望且优选地寻找与已知抗糖尿病剂相比在一或多种下列种类中具有有利及改良特性的化合物，这些种类的特性以实例给出且并不意欲加以限制：(a)药物代谢动力学性质，包含口服生物可用性、半衰期及清除率；(b)医药性质；(c)剂量需求；(d)降低血液药物浓度峰谷特性的因数；(e)增加受体处的活性药物浓度的因数；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向的因数；(g)降低不利副作用的可能的因数，包含选择性对其他生物靶；及(h)改良治疗指数且具有较小低血糖症倾向。
本文所用的术语”患者”涵盖所有哺乳动物物种。
本文所用的术语”个体”指可潜在地受益于MGAT2抑制剂治疗的任一人类或非人类有机体。实例性个体包含具有代谢疾病风险因数的任一年龄的人类。常见风险因数包含但不限于年龄、性别、体重、家族史、或胰岛素抗性体征(例如黑棘皮病、高血压、血脂异常或多囊性卵巢综合征(PCOS))。
本文所用的”治疗”(treating或treatment)涵盖治疗哺乳动物(特定而言为人类)中的疾病状态，且包含：(a)抑制该疾病状态，亦即，阻止其发展；及/或(b)减轻该疾病状态，亦即，使该疾病状态消退。
本文所用的”预防”(prophylaxis或prevention)涵盖预防性治疗哺乳动物(特定而言为人类)中的亚临床疾病状态，其旨在减小发生临床疾病状态的概率。基于已知与一般人群相比患有临床疾病状态的风险有所增加的因数来选择用于预防性疗法的患者。”预防”疗法可分为(a)初级预防及(b)二级预防。将初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的个体，而将二级预防定义为预防相同或类似临床疾病状态的二次发生。
本文所用的”风险减小”涵盖降低临床疾病状态的发生几率的疗法。因此，初级及二级预防疗法为风险减小的实例。
“治疗有效量”意欲包含在单独或组合给药时可有效抑制MGAT2及/或预防或治疗本文所列示病症的本发明化合物量。在应用于组合中时，该术语指活性成份的得到预防性或治疗效应的组合量，不管为组合给药、连续给药抑或同时给药。
A.分析方法
MGAT SPA分析
使用自表现重组人类MGAT2 cDNA的Sf9细胞分离的膜利用2-单油酰基甘油及[3H]-油酰基-CoA作为受质来分析MGAT2酶，如藉由Seethala等人[Anal.Biochem.,383(2):144-150(2008年12月15日)]所阐述。jianyanzhi，在25℃下以30μL的总体积于384孔板中实施分析。在每一分析中，将200ng重组人类MGAT2膜与10μM 2-单油酰基甘油及15μM[3H]-油酰基-CoA以及递送至DMSO中的各种浓度化合物在100mM磷酸钾(pH 7.4)中一起培育20min。藉由添加20μl停止溶液(7.5mg/ml氧化钇聚离胺酸珠粒、3.3mg/ml BSA第五组份及200μM氯化汞，存于50mM HEPES中，pH 7.4)来终止分析。在终止反应之后1h时使用LEADSEEKERSM经5分钟量测信号。为计算抑方法度，藉由上述分析方法使用来自未经杆状病毒(baculovirus)(天然)感染的Sf9细胞的膜来界定酶活性的零值(空白)，且藉由人类MGAT2分析使用媒剂DMSO来界定MGAT2酶活性的100％值。藉由4参数对数等式在XL-拟合中来测定抑制剂的IC50。
MGAT LCMS分析
在
Figure BDA0001275789540000651
Falcon 96孔聚丙烯板于总体积为60μL的50mM磷酸钾缓冲液(pH为7.4，含有以下各最终浓度：100μM 2-油酰基甘油、15μM油酰基-辅酶A及表现于Sf9细胞中的0.0013μg/μL人类或小鼠MGAT-2或0.0026μg/μL大鼠重组MGAT-2膜)中实施MGAT酶反应。经由完全自动化机器人系统运行分析板且每分钟振动5秒(总共10分钟)。然后使用120μL含有1μg/mL 1,2-二硬脂酰基-外消旋-甘油的冰冷甲醇作为内部标准来终止反应。将板振动2分钟且旋转以去除蛋白质沉淀。在旋转之后，将试样转移至LC/MS相容PCR板中。对于LC/MS分析而言，使用ThermoFisher Surveyor帮浦(利用Waters Symmetry C8，50×2.1mm管柱)进行酶产物的层析。缓冲液系统由存于水中的0.1％甲酸组成，且流动相由存于甲醇中的0.1％甲酸组成。浅梯度为0.2min的90-100％流动相且总运行时间为2.3min。将每一注射之前0.5分钟转向废液以消除酶反应中磷酸盐缓冲液的存在。在0.6mL/min及65℃的温度下运行管柱。在ThermoFisher Quantum Triple quad上利用APCI(+)作为离子化模式实施试样的质谱分析。以单一离子监测(SIM)模式获取数据，其中据分析，甘油二油酸酯＝m/z603.6(产物)且1,2-二硬脂酰基-外消旋-甘油(IS)＝m/z 607.6。利用甘油二油酸酯与内部标准的比率(峰面积比率)来计算IC50值。
在上述MGAT2活体外分析中测试下文所公开的例示实例且发现其具有MGAT2抑制活性。下表1列示针对下列实例所量测的人类MGAT2 IC50值。”NT”表示”未测试”。
表1
Figure BDA0001275789540000661
Figure BDA0001275789540000671
Figure BDA0001275789540000681
Figure BDA0001275789540000691
Figure BDA0001275789540000701
Figure BDA0001275789540000711
Figure BDA0001275789540000721
Figure BDA0001275789540000731
Figure BDA0001275789540000741
Figure BDA0001275789540000751
Figure BDA0001275789540000761
Figure BDA0001275789540000771
本发明化合物拥有作为MGAT2抑制剂的活性，且由此可用于治疗与MGAT2活性有关的疾病。经由调节MGAT2，本发明化合物优选可用于调节(增强或降低)胰岛素及/或胃肠激素(例如GLP1、GIP、CCK、PYY、PP、淀粉素)的产生/分泌。
因此，可将本发明化合物给药哺乳动物(优选为人类)以用于治疗各种病状及病症，包含但不限于治疗、预防以下疾病或减缓其进展：糖尿病及相关病状、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病状、发炎性疾病及其他病况。因此，据信，本发明化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、周边血管疾病、或间歇性跛行、心肌缺血、中风、心脏衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高血脂症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、脂质病症、PCOS及青光眼。
代谢综合征或”综合征X”阐述于Ford等人，J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)中。
V.药物组合物、调配物及组合
可藉由任一适宜方式给药本发明化合物以用于任一上述用途，例如，经口，例如锭剂、胶囊(各包含持续释放或定时释放的调配物)、丸剂、粉剂、粒子、酏剂、酊剂、悬浮液(包含奈米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥的分散液)、糖浆及乳液；经舌下；经颊；非经肠，例如藉由皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包含给药鼻膜，例如藉由吸入喷雾；局部，例如以乳霜或软膏形式；或经直肠，例如以栓剂形式。其可单独给药，但通常与基于所选给药途径及标准医药实践而选择的医药载体一起给药。
术语”药物组合物”意指包括本发明化合物与至少一种其他药学上可接受的载体的组合的组合物。”药学上可接受的载体”指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物(特定而言为哺乳动物)的介质，包含(亦即)佐剂、赋形剂或媒剂，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分散剂，此取决于给药模式及剂型的性质。
根据那些本领域技术人员范围内的诸多因素来调配药学上可接受的载体。这些因素包含但不限于：所调配活性剂的类型及性质；含有活性剂的组合物拟给药的个体；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包含水性及非水性液体介质以及各种固体及半固体剂型。这些载体也可包含除活性剂外的诸多不同成份及添加剂，这些其他成份出于那些本领域技术人员所熟知的各种原因包含于调配物中，例如，稳定活性剂、黏合剂等。关于适宜药学上可接受的载体及载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen,L.V.Jr.等人，Remington:The Science and Practiceof Pharmacy(2卷)，第22版(2012),Pharmaceutical Press。
当然，本发明化合物的剂量方案应端视诸如下述已知因素而有所变化：特定药剂的药效动力学特性及其给药模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学状况及体重；症状的性质及程度；并行治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾及肝功能；及期望效应。
根据一般导则，在用于指定效应时，每一活性成份的日口服剂量介于约0.001mg/天至约5000mg/天之间，优选地介于约0.01mg/天至约1000mg/天之间，且最佳地介于约0.1mg/天至约250mg/天之间。在恒速输注期间，静脉内最佳剂量介于约0.01mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟之间。可以单一日剂量给药本发明化合物，或可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
这些化合物通常以与根据预期给药形式(例如，口服锭剂、胶囊、酏剂及糖浆)适当选择且与惯用医药实践相符合的适宜医药稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为医药载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)每一剂量单元可含有约1毫克至约2000毫克活性成份。在这些药物组合物中，活性成份通常以占组合物总重量约0.1-95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60网目筛且包装成1号明胶胶囊。
藉由以无菌方式将至少一种本发明化合物(250mg)置于小瓶中、以无菌方式冻干且密封来产生典型可注射制剂。为进行使用，将小瓶内容物与2mL生理盐水混合以产生可注射制剂。
本发明范围包含(单独或与医药载体组合)包括治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成份的药物组合物。任选，本发明化合物可单独使用，与其他本发明化合物组合使用，或与一或多种其他治疗剂(例如，抗糖尿病剂或其他医药活性材料)组合使用。
本发明化合物可与其他MGAT2抑制剂或一或多种可用于治疗上述病症的其他适宜治疗剂组合采用，这些治疗剂包含：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗血脂异常剂、抗高血脂症剂、抗高甘油三酸酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂或认知促进剂、食欲抑制剂、心脏衰竭治疗剂、周边动脉病治疗剂及抗炎剂。
若期望，则本发明化合物可与以下药剂组合使用：一或多种其他类型抗糖尿病剂及/或一或多种其他类型可以同一剂型经口给药、以单独口服剂型给药或藉由注射给药的治疗剂。可任选与本发明MGAT2抑制剂组合采用的其他类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，这些抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型经口给药、以单独口服剂型给药或藉由注射给药以产生其他药理学益处。
与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂包含但不限于胰岛素促分泌剂或胰岛素敏感剂、其他MGAT2抑制剂或其他抗糖尿病剂。这些药剂包含但不限于二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂(例如，西他列汀、萨格列汀、阿格列汀、维格列汀及诸如此类)、双胍(例如，二甲双胍、苯乙双胍及诸如此类)、磺酰脲(例如，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪及诸如此类)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇及诸如此类)、PPARγ激动剂(例如噻唑啶二酮，例如罗格列酮、吡格列酮及诸如此类)、PPARα/γ双重激动剂(例如，莫格列他、特撒格列他、阿格列他及诸如此类)、葡糖激酶活化剂(如Fyfe,M.C.T.等人，Drugs of the Future,34(8):641-653(2009)中所述且以引用方式并入本文中)、GPR40受体调节剂、GPR119受体调节剂(MBX-2952、PSN821、APD597及诸如此类)、SGLT2抑制剂(达帕格嗪、卡娜格嗪、利马格嗪及诸如此类)、淀粉素类似物(例如普兰林肽)及/或胰岛素。关于用于治疗糖尿病的当前及新出现疗法的综述可参见：Mohler,M.L.等人，Medicinal Research Reviews,29(1):125-195(2009)及Mizuno,C.S.等人，Current Medicinal Chemistry,15:61-74(2008)。
本发明化合物也可任选与用于治疗糖尿病并发症的药剂组合采用。这些药剂包含PKC抑制剂及/或AGE抑制剂。
本发明化合物也可任选与一或多种降低食欲剂组合采用，这些降低食欲剂为(例如)安非拉酮、苯甲曲秦、芬特明、奥利斯特、西布曲明、洛凯西林、普兰林肽、托吡酯、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素、纳曲酮、淀粉素肽、NPY Y5受体调节剂、NPY Y2受体调节剂、NPYY4受体调节剂、西替利斯特、5HT2c受体调节剂及诸如此类。结构I化合物也可与高血糖素样肽-1受体(GLP-1 R)的激动剂(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合采用(如Habener的美国专利第5,614,492号中所公开，该专利的公开内容以引用方式并入本文中)，这些药剂可经由注射、经鼻内或藉由经真皮或经颊装置给药。关于用于治疗肥胖症的当前及新出现疗法的综述可参见：Melnikova,I.等人，NatureReviews Drug Discovery,5:369-370(2006)；Jones,D.,Nature Reviews:DrugDiscovery,8:833-834(2009)；Obici,S.,Endocrinology,150(6):2512-2517(2009)；及Elangbam,C.S.,Vet.Pathol.,46(1):10-24(2009)。
本发明化合物也可任选与一或多种其他类型治疗剂组合采用，这些其他类型治疗剂为(例如)DGAT抑制剂、LDL降低药(例如他汀(HMG CoA还原酶抑制剂)或胆固醇吸收抑制剂)、PCSK9调节剂、增加HDL的药物(例如CETP抑制剂)。
在与本发明化合物组合采用时，上述其他治疗剂可(例如)以那些在Physicians'Desk Reference中指定、如上述专利中或以其他方式由本领域技术人员确定的量使用。
特定而言，在以单一剂量单元形式提供时，在组合的活性成份之间存在发生化学相互作用的可能。出于此原因，在单一剂量单元中组合本发明化合物及第二治疗剂时，对其进行调配从而尽管活性成份组合于单一剂量单元中，但使活性成份之间的物理接触最小化(亦即减小)。举例而言，一种活性成份可经肠溶包衣。藉由一种活性成份的肠溶包衣，不仅可最小化组合活性成份之间的接触，且也可控制这些组份中的一者在胃肠道中的释放，从而这些组份中的一者并不在胃中释放而在肠中释放。一种活性成份也可经影响在整个胃肠道内的持续释放且亦用于最小化组合活性成份间的物理接触的材料包衣。另外，持续释放的组份可另外经肠溶包衣，从而此组份的释放仅发生于肠中。另一方式涉及调配组合产品，其中一种组份经持续及/或肠溶释放的聚合物包衣，且另一组份亦经聚合物(例如低黏度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其他适当材料)包衣以进一步分离活性组份。聚合物包衣用于形成与其他组份的相互作用的额外障壁。
知晓本公开内容后，那些本领域技术人员即易于明了这些以及其他最小化本发明组合产品的组份间的接触的方式，不管以单一剂型给药抑或以单独形式但藉由相同方式同时给药。
本发明化合物可单独给药或与一或多种其他治疗剂组合给药。”组合给药”或“组合疗法”意指向所治疗哺乳动物同时给药本发明化合物及一或多种其他治疗剂。在组合给药时，每一组份可同时给药或在不同时间点以任一顺序依序给药。因此，可单独给药每一组份但时间足够接近以提供期望治疗效应。
本发明化合物也可用作涉及MGAT2酶的测试或分析中的标准或参考化合物，例如用作品质标准或对照。这些化合物可提供于商业套组中以(例如)用于涉及MGAT2或抗糖尿病活性的医药研究。举例而言，本发明化合物可用作分析中的参考以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。此将确保实验者合理实施分析且提供比较依据，尤其在测试化合物为参考化合物的衍生物的情形下。在研发新分析或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
本发明化合物也可用于涉及MGAT2的诊断分析中。
本发明亦涵盖制品。本文所用的制品意欲包含但不限于套组及封装。本发明制品包括：(a)第一容器；(b)药物组合物，其位于第一容器内，其中该组合物包括：第一治疗剂，该第一治疗剂包括：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；及(c)封装插页，其陈述该药物组合物可用于治疗及/或预防多种与MGAT2有关的疾病或病症(如前文所定义)。在另一实施例中，封装插页陈述该药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如前文所定义)以用于治疗及/或预防多种与MGAT2有关的疾病或病症。该制品可进一步包括：(d)第二容器，其中组份(a)及(b)位于第二容器内且组份(c)位于第二容器内或位于其外侧。位于第一及第二容器内意指各别容器将物品容纳于其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器。此容器可用于制造、储存、运送及/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳霜制剂)或用于制造、容纳、储存或分布医药产物的任一其他容器。
第二容器用于容纳第一容器及任选封装插页。第二容器的实例包含但不限于盒(例如，纸板或塑胶)、篓、纸箱、袋(例如，纸袋或塑胶袋)、小袋及包。封装插页可经由胶带、胶水、钉或另一附接方法物理附接至第一容器外侧，或其可在与第一容器并无任何物理附接方式下置于第二容器内侧。或者，封装插页位于第二容器外侧。在位于第二容器外侧时，优选地，封装插页经由胶带、胶水、钉或另一附接方法进行物理附接。或者，其可在无物理性附接下毗邻或接触第二容器外侧。
封装插页为标记、标签、标记物等，其列举与位于第一容器内的药物组合物相关的资讯。所列举资讯通常由管理出售该制品的区域的管理机构(例如，美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration))确定。优选地，封装插页具体列举已批准使用药物组合物的适应症。封装插页可由任何材料制得，人们可在该材料上阅读其中或其上所含有的资讯。优选地，封装插页可在上面形成(例如，印刷或施加)所需要资讯的可印刷材料(例如，纸、塑胶、纸板、箔、黏着剂背衬纸或塑胶等)。
在下文阐述实例性实施例的过程中将明了本发明的其他特征，给予这些实例性实施例以用于阐释本发明且并不意欲限制本发明。
VI.实施例
提供下列实施例以用于阐释性目的、用作本发明的部分范围及特定实施例且并不意欲限制本发明范围。除非另外指定，否则缩写及化学符号具有其通常及常用含义。除非另外指定，否则使用本文所公开的反应方程式及其他方法来制备、分离及表征本文所阐述的化合物或可使用这些反应方程式及其他方法进行制备。
用于表征或纯化实施例的HPLC/MS、制备/分析型HPLC及手性分离方法
在Shimadzu SCL-10A液相层析仪及Waters
Figure BDA0001275789540000821
ZQ质谱仪(去溶剂化气体：氮；去溶剂化温度：250℃；离子源温度：120℃；正电喷雾条件)上使用下列方法实施分析型HPLC/MS(除非另有所述)：
0％至100％溶剂B的线性梯度，2min，其中1分钟保持于100％B，或
0％至100％溶剂B的线性梯度，4min，其中1分钟保持于100％B；
在220nm下进行UV观察；
管柱：
Figure BDA0001275789540000831
Luna C18(2)30mm×4.6mm；5μ颗粒(加热至40℃的温度)；
流速：1.0mL/min(2min梯度)或0.8ml/min(4min梯度)；
溶剂A：10％ACN，90％水，0.1％TFA；或10％MeOH，90％水，0.1％TFA及
溶剂B：90％ACN，10％水，0.1％TFA；或90％MeOH，10％水，0.1％TFA。
在Shimadzu SCL-10A液相层析仪上使用20-100％溶剂B的线性梯度(10min至30min，其中将2min至5min保持于100％溶剂B，如由本领域技术人员所确定)实施制备型HPLC(除非另有所述)；
在220nm下进行UV观察；
管柱：
Figure BDA0001275789540000832
Luna Axia 5μC18 30×100mm；
流速：20mL/min；
溶剂A：10％ACN，90％水，0.1％TFA；或10％MeOH，90％水，0.1％TFA；及
溶剂B：90％ACN，10％水，0.1％TFA；或90％MeOH，10％水，0.1％TFA。
在Berger Multigram II SFC层析仪上使用下列方法中的一者实施制备型手性SFC层析(除非另有所述)：
制备型手性SFC方法A：
管柱：
Figure BDA0001275789540000833
OD-H，30×250mm ID，5μm
流速：90mL/min，100巴BP，40℃
流动相：15％甲醇/85％CO2
检测器波长：254nm
注入体积及试样溶液：0.5mL，4.65g，存于35mL甲醇中(133mg/mL)
制备型手性SFC方法B：
仪器：Berger SFC MGII(HPW-2501)
管柱：
Figure BDA0001275789540000834
IA 25×3cm ID，5μm
流速：85.0mL/min
流动相：85/15/0.1，CO2/IPA/DEA，150巴
检测器波长：225nm(λmax)
试样制备及注入体积：300μL，约13mg/0.5mL IPA(约26mg/mL)
制备型手性SFC方法C
管柱：
Figure BDA0001275789540000841
IA 25×3cm ID，5μm
流速：90mL/min
流动相：85/15/0.1，CO2/MeOH/DEA，150巴
检测器波长：270nm(λmax)
试样制备及注入体积：300μL，约90mg/2mL MeOH(约45mg/mL)
制备型手性SFC方法D
流速：40mL/min，100巴，35℃
流动相：20％甲醇/80％CO2
检测器波长：224nm(λmax)
注入体积：300μL
试样制备：10mg，溶于0.5mL MeCN中(20mg/mL)；
17mg，溶于0.5mL MeCN中(34mg/mL)
在Aurora分析型SFC或Berger分析型SFC上使用下列方法中的一者实施分析型手性SFC层析(除非另有所述)：
分析型手性SFC方法A：
管柱：
Figure BDA0001275789540000842
OD-H，4.6×250mm ID，5μm
流速：3.0mL/min，100巴BP，35℃
流动相：15％甲醇/85％CO2
检测器波长：220nm
试样溶液：1mg/mL，存于甲醇中(浓缩/重构)
注入体积：10μL
分析型手性SFC方法B：
管柱：
Figure BDA0001275789540000843
IA 250×4.6mm ID，5μm
流速：2.0mL/min
流动相：85/15/0.1，CO2/IPA/DEA，150巴
检测器波长：225nm(λmax)
注入体积：10μL
分析型手性SFC方法C：
管柱：
Figure BDA0001275789540000851
IA 250×4.6mm ID，5μm
流速：3.0mL/min
流动相：65/35/0.1，CO2/MeOH/DEA，150巴
检测器波长：270nm(λmax)
注入体积：10μL
分析型手性SFC方法D：
管柱：
Figure BDA0001275789540000852
OD，250×4.6mm ID，10μm
流速：2.0mL/min，100巴，35℃
流动相：20％甲醇/80％CO2
检测器波长：223nm
注入体积：10μL
在实例表征中所采用的NMR
使用在400MHz或500MHz下操作的JEOL或Bruker
Figure BDA0001275789540000853
转换光谱仪获得1HNMR光谱(除非另有所述)。在阐释区域选择性化学的一些情形下，使用400MHz Bruker
Figure BDA0001275789540000854
转换光谱仪实施1H-nOe实验。
以化学位移(多重性、氢数、偶合常数(以Hz表示))形式报告光谱数据，且对于1HNMR光谱而言以相对于内部标准(四甲基甲硅烷＝0ppm)的ppm(δ单位)形式进行报告，或参照残余溶剂峰(CD3SOCD2H为2.49ppm，CD2HOD为3.30ppm，CHD2CN为1.94，CHCl3为7.26ppm，CDHCl2为5.32ppm)。
在加热反应中采用微波仪器。
Figure BDA0001275789540000855
Initiator 2.5，最大功率为400W，反应体积范围为0.2-10mL。在专门制造用于此仪器的密封压力器皿中运行反应。
实施例1. 6-甲基-2-氧代-6-苯基-4-对甲苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540000861
将存于无水DMF(0.6mL)中的庚烷-2-酮(51mg，0.45mmol)、1-对甲苯基乙酮(60mg，0.45mmol)、乙酸乙基-2-氰基酯(51mg，0.45mmol)及乙酸铵(42mg，0.55mmol)的溶液在搅拌及100℃下加热16h。使用EtOAc稀释反应液并使用水洗涤。在真空中去除溶剂且藉由制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化产物以提供白色固体形式的期望产物(8mg，6％)。分析型LCMS[M+H]：对于C19H24N2O而言，计算值为297.41，实验值为297.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.89(t,J＝6.87Hz,3H),1.24-1.40(m,9H),1.51-1.71(m,2H)2.42(s,3H),2.73-2.97(m,2H),6.09(s,1H),7.30(d,J＝7.70Hz,2H),7.52(d,J＝7.70Hz,2H)。
实施例2. 3-(1H-四唑-5-基)-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001275789540000862
中间体2A.4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛
Figure BDA0001275789540000863
在0℃及Ar下，经15min向存于无水CH2Cl2(500mL)中的4-羟基苯甲醛(20g，164mmol)及4,4,4-三氟丁烷-1-醇(25g，195mmol)的溶液中添加存于CH2Cl2(200mL)中的PPh3(51.5g，196mmol)的溶液，且然后逐滴添加存于无水CH2Cl2(150mL)中的DIAD(36.4g，180mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。将反应液升温至室温并再搅拌3h。在真空中去除溶剂且使用CH2Cl2将残余物研磨三次以去除不溶性固体。浓缩合并的CH2Cl2洗涤液且藉由硅胶层析(330g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供浅褐色油状物形式的中间体2A(27g，71％)。分析型LCMS[M+H]：对于C11H11F3O2而言，计算值为232.20，实验值为233.0。
中间体2B.2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙醇
Figure BDA0001275789540000871
向存于无水DME(112mL)中的中间体2A(26.7g，114mmol)及三甲基(三氟甲基)甲硅烷(16.9g，119mmol)的溶液中添加CsF(500mg，3.29mmol)。将反应液在室温下搅拌16h。向混合物中添加4N HCl水溶液(114mL)且将反应液在室温下搅拌2.5h。使用EtOAc(300mL)稀释反应液并使用水、NaHCO3饱和水溶液、NaCl饱和水溶液洗涤，藉由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供油状物形式的中间体2B(42.5g，122％)。粗产物未经进一步纯化即使用。分析型LCMS[M-H]：对于C12H12F6O2而言，计算值为302.21，实验值为301.2。
中间体2C.2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙酮
Figure BDA0001275789540000872
在0℃下，向存于无水CH2Cl2(320mL)中的中间体2B(115mmol)的溶液中逐份添加戴斯-马丁过碘烷(50.2g，118mmol)。将反应液在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌3h。向反应液中添加100mL Na2CO3饱和水溶液及250mL EtOAc。将反应液再搅拌2h。藉由过滤去除不溶性物质。分离各层。使用Na2CO3饱和水溶液洗涤有机层。去除在静置过夜后形成的其他固体。使用NaCl饱和水溶液洗涤有机溶液，藉由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供深褐色液体，藉由硅胶层析(220g硅胶，使用使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化该深褐色液体以提供无色油状物形式的中间体2C(26g，76％)。
中间体2D.三苯基鏻对甲苯基羰基内鎓盐
Figure BDA0001275789540000881
在氩下，向存于无水THF(220mL)中的PPh3(6.15g，23.47mmol)的回流溶液中逐滴添加存于THF(60mL)中的2-溴-1-对甲苯基乙酮(5g，23.47mmol)的溶液。将反应液回流2.5h且然后冷却至室温。藉由过滤收集沉淀物并使用二乙醚冲洗。将固体悬浮于1:1的MeOH及H2O(500mL)中，且然后添加2N NaOH水溶液(55mL)。将反应液在室温下搅拌16h。在真空中去除MeOH及使用CHCl3萃取水溶液。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物，藉由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供白色固体形式的中间体2D(9g，97％)。分析型LCMS[M+H]：对于C27H23OP而言，计算值为394.44，实验值为395.2。
中间体2E.(Z)-4,4,4-三氟-1-对甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯-1-酮
Figure BDA0001275789540000882
将中间体2D(5.13g，13mmol)及中间体2C(3.90g，13mmol)悬浮于DMSO(15mL)中。在微波条件下将反应液加热至160℃保持1000s。将反应液冷却至室温并使用EtOAc(60mL)稀释。使用水及NaCl饱和水溶液洗涤混合物，藉由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(120g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物以提供浅褐色油状物形式的中间体2E(5.9g，98％)。
中间体2F，异构体1.(R)-3-氨基-4,4,4-三氟-1-对甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-丁烷-1-酮
Figure BDA0001275789540000891
中间体2F，异构体2.(S)-3-氨基-4,4,4-三氟-1-对甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-丁烷-1-酮
Figure BDA0001275789540000892
向存于DMSO(50mL)中的中间体2E(2.1g，5.04mmol)的溶液中添加15N NH4OH水溶液(25mL)。将混合物在密封压力器皿中搅拌2天。使用EtOAc(60mL)稀释反应液，使用水及NaCl饱和水溶洗涤液，藉由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析管柱(使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供白色固体形式的外消旋中间体2F(2.2g，101％)。分析型LCMS[M+H]：对于C21H21F6NO2而言，计算值为433.39，实验值为434.2。使用制备型手性SFC方法A分离中间体2F的个别对映异构体：外消旋中间体2F(2200mg)提供中间体2F的异构体1(817mg)及中间体2F的异构体2(790mg)。使用分析型SFC方法A实施中间体2F的异构体1及2的对映异构体纯度测定。中间体2F，异构体1：RT＝2.2min，99％对映异构体过量。中间体2F，异构体2：RT＝2.8min，99％对映异构体过量。中间体2F的异构体1的樟脑磺酸盐的所收集X射线晶体数据展示手性中心具有R-构型；因此，中间体2F的异构体2的手性中心具有S-构型。
中间体2G.2-(1H-四唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟-4-氧代-4-对甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基)丁烷-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001275789540000901
在0℃下，向存于无水THF(9ml)中的中间体2F(789mg，1.82mmol)的溶液中添加DCC(1.13g，5.46mmol)。逐滴添加2-四唑乙酸(700mg，5.46mmol)的存于无水THF(8mL)中的悬浮液。将反应液在0℃下搅拌1h且然后在室温下搅拌过夜。过滤反应液且使用THF冲洗固体。使用EtOAc(40mL)稀释滤液，使用饱和Na2CO3及NaCl饱和水溶液洗涤，藉由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供淡红褐色固体形式的中间体2G(1.5g，152％)。中间体2G未经进一步纯化即用于下一步骤中。分析型LCMS[M+H]：对于C24H23F6N5O3而言，计算值为543.46，实验值为543.9。
实施例2
向存于EtOH(11mL)中的中间体2G(1.5g)的溶液中添加哌啶(0.33mL)。在密封小瓶中将反应液加热至78℃保持16h。将反应液冷却至室温且在真空中去除溶剂。藉由制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化残余物。在真空中干燥含有产物的部分且将产物再溶于MeOH中并再次浓缩。将油性褐色产物再溶于CH2Cl2(5mL)中并在真空中浓缩以提供淡红色发泡体形式的实施例2(552mg，57％，经2个步骤)。分析型LCMS[M+H]：对于C24H21F6N5O2而言，计算值为525.45，实验值为526.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝9.1Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-7.01(m,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.84-3.64(m,2H),2.48-2.35(m,2H),2.30(s,3H),2.14-2.00(m,2H)。
实施例2-1.(S)-3-(1H-四唑-5-基)-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001275789540000911
使用制备型手性SFC方法C分离实施例2的个别对映异构体：外消旋实施例2(89mg)提供实施例2-1(21mg)。使用分析型SFC方法C实施实施例2-1的对映异构体纯度测定。RT＝6.0min，99％对映异构体过量。
或者，可使用类似于用于将中间体2F转化成实施例2的顺序自中间体2F的异构体2来获得实施例2-1。
实施例2-2.(R)-3-(1H-四唑-5-基)-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001275789540000912
使用制备型手性SFC方法C分离实施例2的个别对映异构体：外消旋实施例2(89mg)提供实施例2-2(22mg)。使用分析型SFC方法C实施实施例2-2的对映异构体纯度测定。RT＝15.1min，99％对映异构体过量。
或者，可使用类似于用于将中间体2F转化成实施例2的顺序自中间体2F的异构体1来获得实施例2-2。
实施例3.6-(4-溴苯基)-2-氧代-4-对甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540000913
中间体3A.(Z)-3-(4-溴苯基)-4,4,4-三氟-1-对甲苯基丁-2-烯-1-酮
Figure BDA0001275789540000921
将中间体2D(1.84g，4.74mmol)及1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.2g，4.74mmol)溶于THF(8mL)中并在微波条件下加热至150℃保持1000s。将反应液冷却至室温且在真空中去除溶剂。藉由硅胶层析(24g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以得到浅褐色固体形式的中间体3A(1.51g，86％)。分析型LCMS[M+H]：对于C17H12BrF3O而言，计算值为369.18，实验值为371.0。
中间体3B.3-氨基-3-(4-溴苯基)-4,4,4-三氟-1-对甲苯基丁烷-1-酮
Figure BDA0001275789540000922
向存于DMSO(23mL)中的中间体3A(1.53g，4.14mmol)的溶液中添加15N NH4OH水溶液(10mL)。将反应器皿密封且将反应液在室温下搅拌16h。添加额外的DMSO(3mL)及15NNH4OH水溶液(1mL)且将反应液在室温下搅拌16h。重复添加DMSO(4mL)且将反应液再搅拌16h。在真空中浓缩溶液随后冻干以提供褐色油状物形式的中间体3B(1.8g，100％)。分析型LCMS[M+H]：对于C17H15BrF3NO而言，计算值为386.21，实验值为388.1。
中间体3C.2-氰基乙酰氯
Figure BDA0001275789540000923
在0℃下，向存于无水CH2Cl2(20mL)中的2-氰基乙酸(893mg，10.5mmol)及DMF(16μL)的混合物中逐滴添加存于CH2Cl2中的草酰氯(6mL，12mmol)的2M溶液。将反应液在室温下搅拌20min，且然后升温至室温并搅拌2h。在真空中去除溶剂以提供中间体3C，该中间体未经纯化即用于下一反应中。
实施例3
在0℃下，向存于无水CH2Cl2(15mL)中的中间体3B(1.6g，4.1mmol)的溶液中添加存于无水CH2Cl2(5mL)中的中间体3C(1.1g，10.5mmol)、吡啶(0.85mL)及DMAP(20mg)的溶液。将反应液在室温下搅拌20min，然后在室温下搅拌2.5h。在真空中去除溶剂。粗产物溶于EtOAc(30mL)中，使用Na2CO3饱和水溶液及NaCl饱和水溶液洗涤，藉由无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到褐色固体。使用CH2Cl2/二乙醚研磨固体以提供灰白色固体形式的实施例3(1.27g)。蒸发上清液且藉由硅胶层析(使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供第二批实施例3(0.22g)。合并的产量为1.49g(80％)。分析型LCMS[M+H]：对于C20H14BrF3N2O而言，计算值为435.24，实验值为437.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.42(s,3H),3.45-3.67(m,2H),7.30(d,J＝7.70Hz,2H),7.39(d,J＝8.25Hz,2H),7.45(d,J＝7.70Hz,2H),7.60(d,J＝8.80Hz,2H)。
实施例4. 6-(4-羟基苯基)-2-氧代-4-对甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢-吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540000931
将实施例3(1.49g，3.42mmol)、Pd2dba3(78mg，0.086mmol)、KOH(403mg，7.2mmol)及双(1,1-二甲基乙基)[2′,4′,6′-三(1-甲基乙基)[1,1′-联苯]-2-基]-膦(73mg，0.17mmol)置于微波小瓶中。将小瓶抽真空并使用Ar回填。向小瓶中添加1,4-二噁烷(23mL)及水(13mL)且在微波条件下将反应混合物加热至140℃保持15min。将反应液冷却至室温，使用1N HCl中和，使用水稀释，并使用EtOAc萃取。使用水及NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物，藉由Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析纯化残余物以提供浅褐色固体形式的实施例4(1.14g，85％)。分析型LCMS[M+H]：对于C20H15F3N2O2而言，计算值为372.34，实验值为373.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.30(s,3H),3.65(q,J＝18.15Hz,2H),6.73(d,J＝8.25Hz,2H),7.28(d,J＝8.25Hz,2H),7.38(d,J＝8.80Hz,2H),7.47(d,J＝8.25Hz,2H),9.63(s,1H),9.70(s,1H)。
实施例5. 6-(4-丁氧基苯基)-2-氧代-4-对甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540000941
在Ar下，向存于无水CH2Cl2(0.3mL)中的实施例4(20mg，0.054mmol)及正丁醇(6mg，0.081mmol)的溶液中依序添加存于CH2Cl2(0.3mL)中的三苯基膦(21mg，0.081mmol)及存于CH2Cl2(0.3mL)中的DEAD(14mg，0.081mmol)。将反应混合物在0℃及氩下搅拌20min，然后在室温下搅拌2h。在真空中蒸发溶剂且藉由制备型HPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化产物以提供实施例5(5.6mg，24％)。分析型LCMS[M+H]：对于C24H23F3N2O2而言，计算值为428.45，实验值为429.3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.98(t,J＝7.42Hz,3H),1.41-1.56(m,2H),1.73-1.84(m,2H),2.41(s,3H),3.56(q,J＝18.15Hz,2H),3.92-4.03(m,2H),6.94(d,J＝8.25Hz,3H),7.29(d,J＝8.25Hz,2H),7.37(d,J＝8.80Hz,2H),7.45(d,J＝7.70Hz,2H)。
实施例6.N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟-甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001275789540000942
中间体6A.3-(4-(甲基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙酸苄基酯
Figure BDA0001275789540000951
在0℃下，向存于无水CH2Cl2(100mL)中的丙二酸单苄基酯(12.2g，63.1mmol)及DMF(90μL)的溶液中添加存于CH2Cl2中的2M草酰氯(35mL，70mmol)。将反应液在室温下搅拌30min，然后在室温下搅拌2.5h。在真空中去除溶剂以提供新制酰氯。将此新制酰氯溶于无水CH2Cl2(50mL)中并在0℃下逐滴添加至存于无水CH2Cl2(50mL)中的4-甲氧基苯胺(7.76g，63mmol)的溶液中，随后添加吡啶(5.35mL，66.2mmol)。将反应液在室温下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌过夜。使用水及NaCl饱和水溶液洗涤反应液，藉由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用EtOAc/CH2Cl2研磨残余物以得到第一批的浅褐色固体形式的中间体6A(6.95g)。蒸发上清液且藉由硅胶层析(使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供第二批的浅褐色固体形式的中间体6A(7.4g)。合并的产量为14.4g(76％)。分析型LCMS[M+H]：对于C17H18N2O3而言，计算值为298.34，实验值为300.2。
中间体6B.3-(4-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸
Figure BDA0001275789540000952
向存于10:1EtOAc/MeOH(220mL)中的中间体6A(14.4g，4.8mmol)的溶液中添加10％Pd/C(250mg)。将反应混合物在氢气氛(40psi)下剧烈搅拌2h。添加额外10％Pd/C(250mg)且将反应液在50psi氢下再搅拌1h。添加额外10％Pd/C(500mg)且将反应液在50psi氢下再搅拌1h。经由
Figure BDA0001275789540000953
垫过滤反应液且在真空中浓缩滤液以得到灰白色固体形式的中间体6B(11.1g，96％)。分析型LCMS[M+H]：对于C10H11NO4而言，计算值为209.20，实验值为210.1。
中间体6C.N1-(4-甲氧基苯基)-N3-(1,1,1-三氟-4-氧代-4-对甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟-丁氧基)苯基)-丁烷-2-基)丙二酰胺
Figure BDA0001275789540000961
向存于无水CH2Cl2(70mL)中的三苯基膦(8.42g，32.1mmol)中添加存于无水CH2Cl2(30mL)中的中间体6B(2.24g，10.7mmol)，随后添加三氯乙腈(1.86g，12.8mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。向存于无水CH2Cl2(20mL)中的中间体2F(1.13g，2.61mmol)的溶液中添加新制酰氯，随后添加吡啶(1.04mL，1.02g，12.85mmol)。在氩及室温下搅拌反应液过夜。将反应液冷却至0℃且添加MeOH(40mL)。将反应液在室温下搅拌10min，然后在室温下搅拌30min。在真空中去除溶剂且藉由硅胶层析(120g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物。共洗脱产物及三苯基氧化膦。合并含有二者的部分并蒸发至干燥。使用己烷/EtOAc研磨固体以去除大部分三苯基氧化膦。藉由硅胶层析(40g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)再次纯化产物以提供褐色油状物形式的中间体6C(1.03g，63％)。分析型LCMS[M+H]：对于C31H30F6N2O而言，计算值为624.57，实验值为625.3。
实施例6
向存于MeOH(10mL)中的中间体6C(1.03g，1.65mmol)的溶液中添加哌啶(100μL,1.01mmol)。将反应液在75℃下搅拌1h。在真空中去除溶剂且藉由硅胶层析(120g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物。藉由硅胶层析(40g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)再次纯化来自第一管柱的混合部分以提供灰白色固体形式的实施例6(546mg，55％)。分析型LCMS[M+H]：对于C31H28F6N2O4而言，计算值为606.56，实验值为607.3。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.97-2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.32-2.44(m,2H),3.45-3.67(m,2H),3.72(s,3H),4.06(t,J＝6.05Hz,2H),6.77(d,J＝9.35Hz,2H),6.97(d,J＝8.80Hz,2H),7.13-7.24(m,4H),7.28(d,J＝8.25Hz,2H),7.52(d,J＝8.80Hz,2H)。
实施例6-1.(R)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟-甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001275789540000971
使用类似于实施例6的方法藉由使用中间体2F的异构体1代替中间体2F来制备实施例6-1。
实施例6-2.(S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟-甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001275789540000972
使用类似于实施例6的方法藉由使用中间体2F的异构体2代替中间体2F来制备实施例6-2。
实施例7. 6-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-2-氧代-4-对甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540000973
向存于DMF(0.6mL)中且使用Ar喷布的实施例3(20mg，0.046mmol)、6-乙氧基吡啶-3-基硼酸(11mg，0.07mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(5mg，10mol％)的溶液中添加2N K2CO3水溶液(46μL,0.096mmol)。密封器皿且将反应液加热至80℃保持22h。将反应液冷却至室温且藉由制备型HPLC(依次使用CH3CN/H2O/TFA及CH3OH/H2O/TFA)纯化产物两次以提供浅褐色固体形式的实施例7(10mg，45％)。分析型LCMS[M+H]：对于C27H22F3N3O2而言，计算值为477.48，实验值为478.3。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.40(t,J＝6.87Hz,3H),2.40(s,3H),3.71-3.88(m,2H),4.37(q,J＝7.15Hz,2H),6.94(d,J＝8.25Hz,1H),7.33(d,J＝7.70Hz,2H),7.54(d,J＝8.25Hz,2H),7.66-7.78(m,4H),8.05(dd,J＝8.80,2.20Hz,1H),8.42(d,J＝2.20Hz,1H)。
实施例8.(S)-3-(2H-四唑-5-基)-4-对甲苯基-6-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001275789540000981
中间体8A.4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯甲醛
Figure BDA0001275789540000982
向存于MeCN(10mL)中的4-羟基苯甲醛(488mg，4mmol)及6-溴-1,1,1-三氟己烷(657mg，3mmol)的悬浮液中添加K2CO3(829mg，6.00mmol)。将所得混合物回流过夜。过滤掉不溶性物质并使用MeCN冲洗。浓缩合并的滤液以提供白色固体。将此白色固体分配于EtOAc与1N NaOH溶液之间。分离有机层，使用饱和NH4Cl洗涤，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供澄清液体形式的中间体8A。分析型LCMS[M+H]：对于C13H15F3O2而言，计算值为260.10，实验值为261.0。
中间体8B.2,2,2-三氟-1-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)乙酮
Figure BDA0001275789540000983
使用类似于中间体2C的方法制备中间体8B，只是使用中间体8A代替中间体2A。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.06-8.02(m,2H),6.99-6.97(m,1H),4.08(t,J＝6.2Hz,2H),2.19-2.06(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.71-1.55(m,4H)。
中间体8C.(S,E)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001275789540000991
向存于THF(10mL)中的中间体8B(717mg，2.184mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(529mg，4.37mmol)的溶液中添加存于THF(20mL)中的四乙氧基钛(1993mg，8.74mmol)。将所得混合物回流5h。TLC(存于己烷中的20％EtOAc)指示起始酮完全消耗。蒸发溶剂以提供黄色油状物。将此黄色油状物溶于EtOAc中且然后使用饱和NaHCO3(25mL)洗涤，且形成大量白色沉淀，藉由经由
Figure BDA0001275789540000992
床进行过滤来去除该白色沉淀。使用EtOAc冲洗白色沉淀。使用饱和NaHCO3再次洗涤合并的EtOAc溶液，干燥(MgSO4)并浓缩。藉由硅胶层析(40g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物以提供中间体8C(620mg，66％)。
中间体8D.(S)-2-甲基-N-((S)-1,1,1-三氟-4-氧代-4-对甲苯基-2-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001275789540000993
将存于THF(10mL)中的1-(对甲苯基)乙酮(609mg，4.31mmol)的溶液冷却至-78℃且向此溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(4.31mL，4.31mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌20min且然后逐滴添加存于THF(3mL)中的中间体8C(620mg，1.437mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1.5h且然后在0℃下搅拌1.5h。使用NH4Cl终止反应并浓缩。藉由硅胶层析(80g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物以提供中间体8D(482mg，59％)作为在硅胶管柱上较慢洗脱的非对映异构体。分析型LCMS[M+H]：对于C27H33F6NO3S而言，计算值为565.21，实验值为566.0。
中间体8E.(S)-3-氨基-4,4,4-三氟-1-对甲苯基-3-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)丁烷-1-酮
Figure BDA0001275789540001001
向存于MeOH(4mL)中的中间体8D(482mg，0.852mmol)的溶液中添加存于二噁烷中的4M HCl(1mL，4.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h且然后浓缩。将残余物吸收于EtOAc中，使用饱和NaHCO3及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供无色油状物形式的中间体(386mg，58％)，该中间体未经进一步纯化即用于随后反应中。分析型LCMS[M+H]：对于C23H25F6NO2而言，计算值为461.18，实验值为461.9。
实施例8
在0℃下，向存于THF(3mL)中的中间体8E(140mg，0.303mmol)及2-(2H-四唑-5-基)乙酸(117mg，0.910mmol)的溶液中添加DCC(188mg，0.910mmol)。将所得混合物搅拌过夜。蒸发溶剂且将粗制混合物吸收于EtOAc中。使用饱和NaHCO3、1N HCl及盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供褐色油状物。将此油状物溶于EtOH(3mL)中并添加哌啶(300μL,3.03mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。使用MeOH稀释反应混合物并藉由制备型HPLC(MeCN/H2O/TFA)进行纯化以得到固体形式的实施例8(86mg，51％)。分析型LCMS[M+H]：对于C26H25F6N5O2而言，计算值为553.19，实验值为554.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,3H),7.02-6.93(m,4H),3.99(t,J＝6.3Hz,2H),3.68-3.56(m,2H),2.39(s,3H),2.19-2.07(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.62-1.53(m,2H)。
实施例9. 3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001275789540001011
向存于无水CH2Cl2(0.6mL)中的实施例2(30mg，0.057mmol)中添加碘乙烷(9mg，0.057mmol)及三乙胺(24μL,0.17mmol)。在微波条件下将反应液加热至120℃保持10min。在真空中蒸发溶剂且藉由制备型HPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化残余物以提供浅褐色固体形式的实施例9(2.3mg，7％)。分析型LCMS[M+H]：对于C26H25F6N5O2而言，计算值为553.50，实验值为554.3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.51(t,J＝7.42Hz,2H),1.98-2.13(m,2H),2.21-2.39(m,5H),3.51(d,J＝17.60Hz,1H),3.72(d,J＝17.60Hz,1H),4.04(t,J＝6.05Hz,2H),4.56(q,J＝7.52Hz,2H)6.87(d,J＝8.25Hz,2H),6.95(d,J＝8.80Hz,2H),7.02(d,J＝8.25Hz,2H),7.46(d,J＝8.80Hz,2H),7.93(s,1H)。
实施例10. 4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001275789540001012
向存于无水CH2Cl2(0.3mL)中的实施例2(29mg，0.055mmol)中逐滴添加存于无水CH2Cl2(0.2mL)中的三氟乙酸酐(23.2mg，0.11mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌4h且然后浓缩。藉由制备型HPLC纯化残余物以提供白色固体形式的实施例10(19mg，58％)。分析型LCMS[M+H]：对于C26H20F9N3O3而言，计算值为593.44，实验值为594.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.97-2.11(m,2H),2.31(s,3H),2.34-2.44(m,2H),3.64-3.88(m,2H),4.08(t,J＝6.05Hz,2H),6.98(d,J＝8.25Hz,2H),7.03(d,J＝8.80Hz,2H),7.16(d,J＝8.25Hz,2H),7.57(d,J＝8.80Hz,2H)。
实施例11. 6-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001275789540001021
中间体11A.1-溴-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯
Figure BDA0001275789540001022
向存于无水DMF(15mL)中的4-溴苯酚(2.2g，12.7mmol)及4-溴-1,1,1-三氟丁烷(2.4g，12.7mmol)的溶液中添加K2CO3(3.5g，25.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。使用EtOAc(120mL)稀释混合物且藉由过滤去除固体。使用水及NaCl饱和水溶液洗涤滤液，藉由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(40g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供无色油状物形式的中间体11A(3.05g，85％)。
中间体11B.(E)-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯
Figure BDA0001275789540001023
将中间体11A(2.81g，9.93mmol)、(E)-丁-2-烯酸乙酯(1.25g，10.9mmol)、乙酸钯(II)(0.11g，0.5mmol)、四乙基氯化铵(1.65g，9.9mmol)、N-环己基-N-甲基环己胺(2.91g，14.9mmol)及二甲基乙酰胺(30ml)置于烘干小瓶中并使用氩喷布5min。密封小瓶并将反应液加热至110℃保持6h。将反应液冷却至室温，使用EtOAc(75mL)稀释，使用水及NaCl饱和水溶液洗涤，藉由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供无色油状物形式的中间体11B(1.81g，49％)。分析型LCMS[M+H]：对于C16H19F3O3而言，计算值为316.32，实验值为317.2。
中间体11C.(E)-N-甲氧基-N-甲基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0001275789540001031
在Ar气氛下，将存于无水THF(35mL)中的中间体11B(2.67g，8.44mmol)及N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.65g，16.9mmol)的溶液冷却至-61℃(CHCl3/干冰)。经由注射器向此溶液中缓慢添加存于THF中的0.5M异丙基氯化镁(16.9mL，33.8mmol)。将反应液在-61℃下搅拌1.5h，升温至-20℃(NaCl饱和水溶液/冰)并搅拌40min，然后升温至0℃并搅拌20min。将反应液倾倒至10mL NH4Cl饱和水溶液及12mL水中，且然后使用EtOAc萃取。使用NaCl饱和水溶液洗涤有机层，藉由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供浅褐色油状物形式的中间体11C(1.62g，58％)。分析型LCMS[M+H]：对于C16H20F3NO3而言，计算值为331.33，实验值为332.2。
中间体11D.(E)-1-对甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯-1-酮
Figure BDA0001275789540001032
在-78℃下，向存于无水THF(25mL)中的中间体11C(1.62g，4.89mmol)的溶液中逐滴添加0.5M对甲苯基溴化镁的乙醚溶液(25mL，12.5mmol)。将反应液在-78℃下搅拌40min，然后逐渐升温至室温。将反应液倾倒至1:1的NH4Cl饱和水溶液及水(60mL)中。使用EtOAc萃取混合物。使用NaCl饱和水溶液洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供浅褐色固体形式的中间体11D(1.34g，76％)。分析型LCMS[M+H]：对于C21H21F3O2而言，计算值为362.39，实验值为363.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.01-2.11(m,2H),2.29-2.37(m,2H),2.42(s,3H),2.58(s,3H),4.07(t,J＝6.05Hz,2H),6.92(d,J＝8.80Hz,2H),7.14(s,1H),7.23-7.34(m,J＝8.25Hz,2H),7.55(d,J＝8.80Hz,2H),7.90(d,J＝8.25Hz,2H)。
中间体11E.3-氨基-1-对甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-1-酮
Figure BDA0001275789540001041
在0℃下，使氨鼓泡通过存于EtOH(20mL)及DMSO(12mL)中的中间体11D(1.34mg，0.64mmol)的溶液中10min。将反应液在室温下于密封压力器皿中搅拌过夜。分析型HPLC展示反应仅进行大约10％。将混合物冷却至-15℃，然后使氨鼓泡通过7min。密封器皿且将反应液在室温下搅拌过夜。分析型HPLC展示反应完成约25-30％。使用EtOAc(75mL)稀释混合物，使用水及NaCl饱和水溶液洗涤，藉由无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。藉由硅胶层析纯化残余物以提供浅褐色油状物形式的中间体11E(281mg，20％)。分析型LCMS[M+H]：对于C21H24F3NO2而言，计算值为379.42，实验值为380.3。
中间体11F.3-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)丙酸
Figure BDA0001275789540001042
藉由依序应用用于中间体6A及6B的方法，将4-三氟甲氧基苯胺(2.3g，13mmol)转化成中间体11F(2.8g，11mmol)，分离白色固体形式的该中间体。分析型LCMS[M+H]：对于C10H8F3NO4而言，计算值为263.17，实验值为264.1。
中间体11G.N1-(4-氧代-4-对甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)-N3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)丙二酰胺
Figure BDA0001275789540001051
向存于无水CH2Cl2(0.6mL)中的中间体11F(41.6mg，0.158mmol)的溶液中添加PPh3(124mg，0.474mmol)，随后逐滴添加三氯乙腈(27.4mg，0.19mmol)。将反应液在室温下搅拌3h。向新制酰氯中添加存于无水CH2Cl2(0.3mL)中的中间体11E(20mg，0.053mmol)的溶液，随后添加吡啶(19μL,0.237mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除溶剂。藉由制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化产物以得到褐色固体形式的中间体11G(11mg，33％)。分析型LCMS[M+H]：对于C31H30F6N2O5而言，计算值为624.57，实验值为625.4。
实施例11
向存于MeOH(0.8ml)中的中间体11G(11mg，0.018mmol)的溶液中添加哌啶(15μL)。将反应液在75℃下搅拌1.5h。藉由制备型HPLC(CH3CN/H2O/TFA)分离产物以提供褐色固体形式的实施例11(5.2mg，44％)。分析型LCMS[M+H]：对于C31H28F6N2O4而言，计算值为606.56，实验值为607.4。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.68(s,3H),1.95-2.07(m,2H),2.27(s,3H),2.30-2.41(m,2H),3.11-3.26(m,2H),4.03(t,J＝6.05Hz,2H),6.91(d,J＝8.80Hz,2H),7.08-7.18(m,4H),7.22(d,J＝8.25Hz,2H),7.38(d,J＝8.80Hz,2H),7.45(d,J＝8.80Hz,2H)。
实施例12. 3-(2H-四唑-5-基)-4-对甲苯基-6-(三氟甲基)-6-(1-(5,5,5-三氟戊基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001275789540001061
中间体12A.4-碘-1-(5,5,5-三氟戊基)-1H-吡唑
Figure BDA0001275789540001062
向存于DMF(10mL)中的4-碘-1H-吡唑(337mg，1.737mmol)的搅拌溶液中添加氢化钠(104mg，2.61mmol)。30min之后，添加5-溴-1,1,1-三氟戊烷(427mg，2.085mmol)。将反应液在室温下搅拌2h。添加3:1的己烷:乙醚及水。使用H2O洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。藉由硅胶层析(24g硅胶，使用存于己烷中的0-60％EtOAc洗脱)纯化粗产物以得到澄清油状物形式的期望产物(460mg，83％)。分析型LCMS[M+H]：对于C8H10F3IN2而言，计算值为318.0，实验值为319.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.40(s,1H),4.12(t,J＝6.9Hz,2H),2.00-2.15(m,2H),1.85-1.96(m,2H),1.47-1.61(m,2H)。
中间体12B.2,2,2-三氟-1-(1-(5,5,5-三氟戊基)-1H-吡唑-4-基)乙酮
Figure BDA0001275789540001063
在0℃下，向存于四氢呋喃(5mL)中的中间体12A(460mg，1.446mmol)的搅拌溶液中迅速添加异丙基氯化镁(0.795mL，1.591mmol)。30min之后，添加额外的0.25当量iPrMgCl且在30min之后将混合物冷却至-78℃。迅速添加2,2,2-三氟-1-(哌啶-1-基)乙酮(288mg，1.591mmol)且将反应液升温至室温并搅拌3h。使用NH4Cl饱和水溶液终止反应并使用EtOAc稀释。使用NH4Cl饱和水溶液洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。藉由硅胶层析(40g硅胶，使用存于己烷中的0-100％EtOAc洗脱)纯化粗产物以得到澄清油状物形式的期望产物(265mg，64％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,2H),4.22(t,J＝7.0Hz,2H),2.07-2.20(m,2H),1.98-2.05(m,2H),1.55-1.65(m,2H)。
实施例12
使用类似于实施例2的方法藉由使用中间体12B代替中间体2C来制备实施例12。分析型LCMS[M+H]：对于C22H21F6N7O言，计算值为513.2，实验值为514.3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.54-7.59(m,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),4.16(t,J＝7.0Hz,2H),3.58(d,J＝18.2Hz,1H),3.39(d,J＝17.9Hz,1H),2.28(s,3H),2.02-2.17(m,2H),1.93(五重峰，J＝7.4Hz,2H),1.46-1.55(m,2H)。
实施例13. 3-硝基-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001275789540001071
中间体13A.2-硝基-N-(1,1,1-三氟-4-氧代-4-对甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)-乙酰胺
Figure BDA0001275789540001072
在0℃下，向存于无水THF(1mL)中的中间体2F(130mg，0.3mmol)的溶液中添加DCC(204mg，0.99mmol)，随后逐滴添加存于无水THF(0.5mL)中的2-硝基乙酸(104mg，0.99mmol)的溶液。将反应液在室温下搅拌1h，然后在室温下过夜。将反应液加热至70℃保持4h。将反应液冷却至室温并使用EtOAc(3mL)稀释。过滤掉固体且在真空中浓缩滤液。藉由硅胶层析(使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供褐色油状物形式的中间体13A(129mg，83％)。分析型LCMS[M+H]：对于C23H22F6N2O5而言，计算值为520.42，实验值为521.1。
实施例13
向存于MeOH(2mL)中的中间体13A(126mg，0.24mmol)的溶液中添加哌啶(35μL)。将反应混合物在75℃下加热1.5h。藉由制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)分离产物以提供灰白色固体形式的实施例13(21mg，17％)。分析型LCMS[M+H]：对于C23H20F3N2O4而言，计算值为502.41，实验值为503.1。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.98-2.08(m,2H),2.28-2.45(m,5H),3.58(d,J＝17.60Hz,1H),3.76(d,J＝17.60Hz,1H),4.08(t,J＝6.05Hz,2H),7.02(d,J＝8.80Hz,2H),7.12-7.19(m,2H),7.22-7.30(m,2H),7.53(d,J＝8.80Hz,2H)。
实施例14. 8-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-4-(三氟-甲基)-5-氮杂螺[2.5]辛-7-烯-7-甲腈
Figure BDA0001275789540001081
中间体14A.3-氧代-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0001275789540001082
在0℃下，向存于CH2Cl2(201mL)中的3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(7.8g，40.2mmol)及4,4,4-三氟丁烷-1-醇(5.15g，40.2mmol)的溶液中添加三苯基膦(12.6g，48.2mmol)。将混合物搅拌数分钟，且然后添加DIAD(9.37mL，48.2mmol)。将反应液在室温下搅拌30min，然后升温至室温并搅拌3天。将反应液直接装载至300g硅胶管柱上并使用存于己烷中的EtOAc洗脱。合并含有产物的部分并浓缩以提供无色固体形式的中间体14A(9.9g，80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.03-2.13(m,2H),2.26-2.39(m,2H),3.75(s,3H),3.96(s,2H),4.09(t,J＝6.05Hz,2H),6.92-6.96(m,2H),7.86-7.97(m,2H)。
中间体14B.1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酰基)环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0001275789540001091
向存于DMF(197mL)中的中间体14A(6.0g，19.7mmol)的溶液中添加K2CO3(8.18g，59.2mmol)，随后添加1,2-二溴乙烷(2.6mL，30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。在真空中减小反应液的体积，然后使用EtOAc稀释，使用NaCl饱和水溶液及水的1:1溶液洗涤，藉由无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(220g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)分离产物以提供无色油状物形式的中间体14B(4.2g，61％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45-1.49(m,2H),1.56-1.61(m,2H),2.03-2.14(m,2H),2.26-2.39(m,2H),3.60(s,3H),4.09(t,J＝6.05Hz,2H),6.90-6.94(m,2H),7.86-7.93(m,2H)。
中间体14C.1-((苄基亚氨基)(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)甲基)环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0001275789540001092
在0℃下，向存于二乙醚(63mL)中的中间体14B(4.2g，13mmol)及苄基胺(5.5mL，50mmol)的溶液中添加存于CH2Cl2中的1.0M TiCl4(7.6mL，7.5mmol)。将反应液在室温下搅拌数分钟，然后升温至室温并搅拌16h。将
Figure BDA0001275789540001093
添加至反应液中且藉由经由
Figure BDA0001275789540001094
床进行过滤去除固体。浓缩滤液并藉由硅胶层析(120g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)进行纯化以提供无色油状物形式的中间体14C(4.6g，83％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.38(m,2H),7.34(t,J＝7.7Hz,2H),7.27-7.24(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),4.90(s,2H),4.04(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(s,3H),2.39-2.26(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.11(d,J＝3.3Hz,2H)。
中间体14D.1-(1-(苄基氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)-环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0001275789540001101
在0℃下，向存于乙腈(22mL)及DMF(2.6mL，33mmol)中的中间体14C(4.6g，11mmol)的溶液中添加纯净TFA(1.1mL，13.7mmol)，随后添加氟化氢钾(0.64g，8.2mmol)。将反应液搅拌约5min，然后添加三甲基(三氟甲基)甲硅烷(2.4mL，16.4mmol)且将反应液升温至室温并搅拌16h。向反应液中添加NaHCO3饱和水溶液且使用EtOAc萃取混合物。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物，藉由Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(220g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供油状物形式的中间体14D(1.8g，31％)。分析型LCMS[M+H]：对于C24H25F6NO3而言，计算值为489.45，实验值为490.1。
中间体14E.1-(1-(苄基氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)-环丙烷甲酸
Figure BDA0001275789540001102
向存于吡啶(5.7mL)中的中间体14D(558mg，1.140mmol)的溶液中添加碘化锂(1.53g，11.4mmol)。将反应液加热至回流过夜。将反应液冷却至室温并使用水及EtOAc稀释。使用1N HCl使水层变为酸性且分离各层。使用NaCl饱和水溶液洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供中间体14E(506mg，84％)，该中间体未经进一步纯化即用于下一步骤中。分析型LCMS[M+H]：对于C23H23F6NO3而言，计算值为475.42，实验值为476.2。
中间体14F.5-苄基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5-氮杂螺[2.3]-己烷-4-酮
Figure BDA0001275789540001111
向存于CH2Cl2(11mL)中的中间体14E(506mg，1.1mmol)的溶液中添加草酰氯(0.12mL，2.2mmol)，随后添加数滴DMF。将反应液在室温下搅拌16h。在真空中去除溶剂且藉由硅胶层析(24g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供黄色油状物形式的中间体14F(389mg，72％)。分析型LCMS[M+H]：对于C23H21F6NO2而言，计算值为457.41，实验值为458.2。
中间体14G.(1-(1-(苄基氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)-环丙基)-(4-甲氧基苯基)甲酮
Figure BDA0001275789540001112
将镁屑(130mg，5.4mmol)悬浮于无水THF(13mL)中。添加4-溴苯甲醚(1g，670μL,5.4mmol)，随后添加数滴1,2-二溴乙烷。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后大部分镁已溶解。将反应液升温至50℃保持30min，然后冷却至室温。假定完全转化，则格氏试剂的最终浓度为0.4M。向存于THF(4.4mL)中的中间体14F(200mg，0.44mmol)的冷溶液(-40℃)中添加新制格氏试剂。将反应液自-40℃升温至室温，然后加热至回流过夜。将反应液冷却至室温并使用NH4Cl饱和水溶液骤冷。分离各层且使用EtOAc萃取水层。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)分离产物。合并含有产物的部分并在真空中减小体积。使用NaHCO3饱和水溶液使所得水溶液变为碱性并使用EtOAc萃取。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物，藉由Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供中间体14G(6.1mg，2.5％)。分析型LCMS[M+H]：对于C30H29F6NO3而言，计算值为565.55，实验值为566.3。
中间体14H.(1-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)环丙基)(4-甲氧基-苯基)甲酮
Figure BDA0001275789540001121
向存于MeOH(1mL，含有4.4％甲酸)中的中间体14G(6mg，10.6μmol)的溶液中添加10％碳载钯(2mg，2μmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。经由
Figure BDA0001275789540001122
过滤反应液。使用NaHCO3饱和水溶液使滤液变为碱性，且然后蒸发以去除MeOH。使用NaCl饱和水溶液稀释水性残余物并使用EtOAc萃取。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物，藉由Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供黄褐色玻璃形式的中间体14H(4mg，71％)。分析型LCMS[M+H]：对于C23H23F6NO3而言，计算值为475.42，实验值为476.2。
中间体14I.2-氰基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-(4-甲氧基苯甲酰基)环丙基)-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0001275789540001123
向存于CH2Cl2(9.1mL)中的2-氰基乙酸(320mg，3.8mmol)的溶液中添加草酰氯(523mg，360μL,4.1mmol)，随后添加数滴DMF。将反应液在室温下搅拌1h。假定完全转化，则2-氰基乙酰氯的最终浓度为0.4M。在0℃下，向存于CH2Cl2(100μL)中的中间体14H(4mg，8.4μmol)及吡啶(2.0μL,0.025mmol)的溶液中添加新制的0.4M 2-氰基乙酰氯的CH2Cl2溶液(0.032mL，0.013mmol)。将反应液升温至室温并搅拌16h。使用一滴MeOH终止反应，使用EtOAc稀释并使用1:1的NaCl饱和水溶液及水洗涤，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供中间体14I(7mg，153％)，该中间体未经进一步纯化即用于下一步骤中。分析型LCMS[M+H]：对于C26H24F6N2O4而言，计算值为542.47，实验值为543.3。
实施例14
向存于EtOH(2mL)中的中间体14I(7mg，0.013mmol)的溶液中添加25％w/w甲醇钠(0.015mL，0.065mmol)。将反应液在室温下搅拌1.5h。使用数滴1N HCl水溶液使反应液变为酸性且然后浓缩。藉由制备型HPLC(MeOH/H2OTFA)分离产物。在真空中使含有产物的部分减小体积，使用NaHCO3饱和水溶液变为碱性并使用EtOAc萃取。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供实施例14(2.9mg，42％)。分析型LCMS[M+H]：对于C26H22F6N2O3而言，计算值为524.46，实验值为525.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ0.65(t,J＝8.80Hz,2H),1.18-1.25(m,2H),1.99-2.08(m,2H),2.31-2.43(m,2H),3.85(s,3H),4.09(t,J＝6.05Hz,2H),7.03(d,J＝8.80Hz,2H),7.06(br.s.,2H),7.23(br.s.,2H),7.58(d,J＝9.35Hz,2H)。
实施例15-1及实施例15-2.3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540001131
向存于DMF(1.4mL)中的实施例77(70mg，0.140mmol)的溶液中添加Na2CO3(30mg，0.28mmol)，随后添加1-氟-4-羟基-1,4-二氮鎓双环[2,2,2]辛烷-双-(四氟硼酸盐)(196mg，0.28mmol)。将反应液加热至80℃过夜。将反应液冷却至室温并使用EtOAc及水稀释。分离各层且使用EtOAc萃取水层。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。藉由制备型HPLC(MeOH/H2OTFA)纯化残余物以得到两种非对映异构体的混合物形式的产物(44mg，61％)。藉由制备型手性SFC方法B分离两种非对映异构体以提供实施例15-1(14.6mg，20％)及实施例15-2(17.2mg，23％)。实施例15-1的数据：分析型LCMS[M+H]：对于C24H19F7N2O3而言，计算值为516.41，实验值为517.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.00-2.08(m,2H),2.32-2.44(m,2H),3.85(s,3H),4.10(t,J＝6.05Hz,2H),6.92(d,J＝1.10Hz,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,2H),7.07(d,J＝9.35Hz,2H),7.50(d,J＝8.25Hz,2H),7.57(d,J＝8.80Hz,2H).。分析型手性HPLC方法B：RT＝3.23min，99％对映异构体过量。实施例15-2的数据：分析型LCMS[M+H]：对于C24H19F7N2O3而言，计算值为516.41，实验值为517.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.00-2.08(m,2H),2.32-2.44(m,2H),3.85(s,3H),4.10(t,J＝6.05Hz,2H),6.92(d,J＝1.10Hz,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,2H),7.07(d,J＝9.35Hz,2H),7.50(d,J＝8.25Hz,2H),7.57(d,J＝8.80Hz,2H)。分析型手性HPLC方法B：RT＝4.84min，99％对映异构体过量。
实施例15-3及实施例15-4.3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540001141
应用针对实施例15-1及实施例15-2所阐述的方法以自实施例65的R-异构体(10mg，0.02mmol)提供实施例15-3(4.6mg，43％)及实施例15-4(4.6mg，43％)。实施例15-3的数据：分析型LCMS[M+H]：对于C24H19F7N2O3而言，计算值为516.41，实验值为517.1。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.00-2.08(m,2H)2.31-2.44(m,2H)3.85(s,3H)4.10(t,J＝6.05Hz,2H)6.92(d,J＝1.65Hz,1H)7.02(d,J＝8.80Hz,2H)7.07(d,J＝8.80Hz,2H)7.50(d,J＝8.25Hz,2H)7.57(d,J＝8.80Hz,2H)。分析型手性HPLC方法B：RT＝5.13min，99％对映异构体过量。实施例15-4的数据：分析型LCMS[M+H]：对于C24H19F7N2O3而言，计算值为516.41，实验值为517.1。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.99-2.07(m,2H)2.30-2.43(m,2H)3.84(s,3H)4.09(t,J＝6.05Hz,2H)6.78(s,1H)7.02(d,J＝8.80Hz,2H)7.05(d,J＝9.35Hz,2H)7.54(dd,J＝8.25,4.95Hz,4H)。分析型手性HPLC方法B：RT＝5.13min，99％对映异构体过量。
实施例16-1及实施例16-2.N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001275789540001151
向存于MeOH(2mL)中的实施例6-2(90mg，0.15mol)的溶液中添加10％碳载钯(5mg)。将混合物在氢(50psi)下搅拌过夜。添加额外碳载钯(5mg)且将反应液在氢(50psi)下再搅拌1h。藉由经由
Figure BDA0001275789540001152
垫进行过滤来去除催化剂且在真空中浓缩溶液。藉由制备型HPLC(CH3CN/H2O/TFA)部分地分离产物。合并含有两种产物的部分并藉由手性HPLC方法D分离以提供实施例16-1及实施例16-2。实施例16-1的数据：分析型LCMS[M+H]：对于C31H30F6N2O4而言，计算值为608.57，实验值为609.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.97-2.14(m,2H),2.25(s,3H),2.32-2.46(m,2H),2.54-2.69(m,2H),3.17(td,J＝11.82,3.85Hz,1H),3.60(d,J＝11.54Hz,1H),3.71(s,3H),4.10(t,J＝6.05Hz,2H),6.76(d,J＝8.79Hz,2H),6.99-7.12(m,6H),7.13-7.23(m,2H),7.55(d,J＝8.79Hz,2H)。分析型手性HPLC方法D：RT＝6.75min，99％对映异构体过量。实施例16-2的数据：分析型LCMS[M+H]：对于C31H30F6N2O4而言，计算值为608.57，实验值为609.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.25-7.20(m,2H),7.19-7.15(m,2H),7.14-7.10(m,2H),7.02-6.97(m,2H),6.81-6.75(m,2H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.94-3.84(m,1H),3.73(s,3H),3.60(d,J＝12.1Hz,1H),2.90(dd,J＝14.8,3.3Hz,1H),2.45-2.32(m,2H),2.31(dd,1H，与δ2.27处的峰重迭),2.27(s,3H),2.08-1.98(m,2H)。分析型手性HPLC方法D：RT＝10.9min，99％对映异构体过量。
除非在表中进行陈述，否则由式(IIa)表示的实施例17-101可由本领域技术人员藉由适当应用针对实施例1-16所阐述的方法制得。除非在表中进行陈述，否则R11至R15为氢。
Figure BDA0001275789540001171
Figure BDA0001275789540001181
Figure BDA0001275789540001191
Figure BDA0001275789540001201
Figure BDA0001275789540001211
Figure BDA0001275789540001221
Figure BDA0001275789540001231
Figure BDA0001275789540001241
Figure BDA0001275789540001251
Figure BDA0001275789540001261
Figure BDA0001275789540001271
Figure BDA0001275789540001281
Figure BDA0001275789540001291
Figure BDA0001275789540001301
Figure BDA0001275789540001311
Figure BDA0001275789540001321
Figure BDA0001275789540001331
Figure BDA0001275789540001341
Figure BDA0001275789540001351
Figure BDA0001275789540001361
Figure BDA0001275789540001371
Figure BDA0001275789540001381
Figure BDA0001275789540001391
Figure BDA0001275789540001401
Figure BDA0001275789540001411
Figure BDA0001275789540001421
Figure BDA0001275789540001431
Figure BDA0001275789540001441
实施例102.N5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-对甲苯基-N2-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure BDA0001275789540001451
中间体102A.(E)-2-甲基-4-氧代-4-对甲苯基丁-2-烯酸乙酯
Figure BDA0001275789540001452
将存于5mL微波小瓶(配备有磁力搅拌器)中THF(12mL)中的中间体2D(3.02g，7.65mmol)及2-氧代丙酸乙酯(0.74g，6.37mmol)的溶液在150℃及微波条件下加热20min。在真空下去除溶剂且藉由硅胶层析(80g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供黄色油状物形式的期望产物(1.067g，72％)。分析型LCMS[M+H]：对于C14H16O3而言，计算值为232.11，实验值为233.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.87(d,J＝8.25Hz,2H),7.69(q,J＝1.56Hz,1H),7.28(d,J＝7.98Hz,2H),4.30(q,J＝7.15Hz,2H),2.42(s,3H),2.16(d,J＝1.38Hz,3H),1.36(t,J＝7.02Hz,3H)。
中间体102B.2-氨基-2-甲基-4-氧代-4-对甲苯基丁酸乙酯
Figure BDA0001275789540001453
在氩下，向存于DMSO(20mL)中的中间体102A(1.067g，4.59mmol)的溶液中添加NH4OH(18.04mL，271mmol)且将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用EtOAc(75mL)稀释反应混合物并依序使用水(40mL)及盐水(20mL)洗涤。藉由MgSO4干燥有机相并在真空中浓缩以得到黄色油状物。藉由硅胶层析(120g硅胶)纯化油状物以提供澄清油状物形式的期望产物(0.632g，55％)。分析型LCMS[M+H]：对于C14H19NO3而言，计算值为249.14，实验值为250.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.25Hz,2H),7.24(d,J＝7.98Hz,2H),4.14(dd,J＝7.15,2.75Hz,2H),3.65(d,J＝17.61Hz,1H),3.20(d,J＝17.61Hz,1H),2.40(s,3H),2.18-2.27(m,2H),1.39(s,3H),1.19(t,J＝7.01Hz,3H)。
中间体102C.2-(3-(4-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-甲基-4-氧代-4-对甲苯基丁酸乙酯
Figure BDA0001275789540001461
在氩下，向存于DCM(10mL)中的中间体6B(0.388g，1.855mmol)的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.293g，2.192mmol)且将反应混合物在室温下搅拌20min。添加存于DCM(1.000mL)中的中间体102B(0.4204g，1.686mmol)的溶液随后添加吡啶(0.409mL，5.06mmol)且将反应混合物在室温下搅拌2.5h。浓缩反应混合物以得到深色油状物，将该深色油状物溶于EtOAc(15mL)中并使用水(5mL)洗涤。藉由MgSO4干燥有机相，过滤，并浓缩。藉由硅胶层析(80g硅胶)纯化残余物以提供橙色油状物形式的期望产物(0.650g，88％)。分析型LCMS[M+H]：对于C24H28N2O6而言，计算值为440.19，实验值为441.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.25Hz,2H),7.24(d,J＝7.98Hz,2H),4.14(dd,J＝7.15,2.75Hz,2H),3.65(d,J＝17.61Hz,1H),3.20(d,J＝17.61Hz,1H),2.40(s,3H),2.18-2.27(m,2H),1.39(s,3H),1.19(t,J＝7.01Hz,3H)。
中间体102D.5-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-4-对甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸
Figure BDA0001275789540001471
向存于THF(8mL)及水(1.600mL)中的中间体102C(0.033g，0.075mmol)的溶液中添加一水合氢氧化锂(3.77mg，0.090mmol)且将反应混合物在室温下搅拌1h。使用AcOH(5滴)酸化反应混合物并使用EtOAc(10mL)及水(3mL)稀释。分离各相且使用EtOAc(10mL)萃取水相。合并有机相并藉由MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到白色固体形式的期望产物(0.0213g，72％)。分析型LCMS[M+H]：对于C22H22N2O5而言，计算值为394.15，实验值为395.0。
实施例102
在氩下，向存于DCM(2mL)中的中间体102D(0.0213g，0.054mmol)的溶液中添加EDC(0.014g，0.076mmol)、HOBT(9.92mg，0.065mmol)、4,4,4-三氟丁烷-1-胺(8.24mg，0.065mmol)及DIEA(0.019mL，0.108mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。使用EtOAc(5mL)稀释反应混合物且使用水(2mL)及盐水(2mL)洗涤溶液。藉由MgSO4干燥有机相，过滤，并在真空中浓缩以得到橙色固体，藉由制备型HPLC(ACN/H2O/TFA)纯化该橙色固体以提供浅黄色固体形式的期望产物(4.6mg，15％)。分析型LCMS[M+H]：对于C26H28F3N3O4而言，计算值为503.2，实验值为504.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.24-7.32(m,4H),7.16(d,J＝7.83Hz,2H),6.79(d,J＝8.84Hz,2H),3.75(s,3H),3.56(d,J＝17.18Hz,1H),3.22-3.37(m,2H),3.14(br.s.,1H),2.73(d,J＝17.18Hz,1H),2.34(s,3H),2.00-2.15(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.54(s,3H)。
实施例103.N-(4-氰基苯基)-5,5-二氟-2-氧代-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001275789540001481
中间体103A.2,2-二氟-3-氧代-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0001275789540001482
向存于乙腈(10mL)中的中间体14A(3g，9.86mmol)及selectFluor(10.48g，29.6mmol)的溶液中添加1M四丁基氢氧化铵的甲醇溶液(19.72mL，19.72mmol)。将反应混合物在微波条件下加热至82℃保持10min。使用1:1ACN及MeOH稀释反应液并在使用存于MeOH中的1:1ACN(50mL)冲洗下进行过滤。将滤液蒸发至干燥且藉由硅胶层析(80g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物以得到澄清无色油状物形式的期望产物(2.34g，69％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝9.08Hz,2H),6.98(d,J＝9.08Hz,2H),4.13(t,J＝6.05Hz,2H),3.93(s,3H),2.27-2.39(m,2H),2.07-2.15(m,2H)。
中间体103B.2,2-二氟-1-(哌啶-1-基)-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丙烷-1,3-二酮
Figure BDA0001275789540001483
在室温下，将哌啶(175μL,1.763mmol)缓慢添加至中间体103A(500mg，1.470mmol)中。将反应液在室温下搅拌3h。使用CH2Cl2稀释反应液，装载至12g SiO2管柱上并使用存于己烷中的EtOAc洗脱。合并含有产物的部分并蒸发至干燥以提供澄清油状物形式的产物(520mg，81％)。分析型LCMS[M+H]：对于C18H20F5NO3而言，计算值为393.14，实验值为394.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝9.1Hz,2H),6.98-6.91(m,2H),4.10(t,J＝5.9Hz,2H),3.61-3.56(m,2H),3.54-3.50(m,2H),2.39-2.26(m,2H),2.14-2.05(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.60-1.51(m,4H)。
中间体103C.N-(2,2-二氟-3-氧代-3-(哌啶-1-基)-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001275789540001491
向存于无水THF(25.04mL)中的中间体103B(1.97g，5.01mmol)及2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.821g，15.02mmol)的溶液中添加Ti(OEt)4(5.19mL，25.04mmol)。将反应液在回流温度下加热过夜。将反应液冷却至室温，倾倒至盐水中，使用EtOAc稀释，并搅拌30min。藉由经由
Figure BDA0001275789540001493
塞进行过滤来去除氧化钛。分离滤液层且使用盐水洗涤有机层，藉由Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。藉由硅胶层析(80g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以得到黄色油状物形式的期望产物(1.62g，59％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.80Hz,2H),6.95(d,J＝9.08Hz,2H),4.07(t,J＝6.05Hz,2H),3.62-3.69(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.39(t,J＝5.09Hz,2H),2.26-2.37(m,2H),2.05-2.11(m,2H),1.53-1.70(m,7H),1.25(s,9H)。
中间体103D.2-甲基-N-(1,1,1,3,3-五氟-4-氧代-4-(哌啶-1-基)-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001275789540001492
向存于DMF(5.89mL)中的TBAT(3.43g，6.36mmol)的溶液中添加存于THF(5.89mL)中的中间体103C(1.17g，2.356mmol)的溶液。将溶液冷却至0℃，且然后逐滴添加存于THF中的2M TMSCF3(3.53mL，7.07mmol)。将反应液在室温下搅拌1h，且然后在0℃下使用盐水(20mL)骤冷。将混合物升温至室温并使用水及EtOAc稀释。分离各层。使用EtOAc洗涤水层。使用盐水洗涤合并的有机层，藉由Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(80g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供黄色胶形式的期望产物(773mg，58％)。分析型LCMS[M+H]：对于C23H30F8N2O3S而言，计算值为566.18，实验值为567.1。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.69(d,J＝8.53Hz,2H),6.91(d,J＝9.08Hz,2H),4.03(t,J＝5.91Hz,2H),3.50-3.62(m,2H),3.34-3.45(m,2H),2.23-2.35(m,2H),1.98-2.07(m,2H),1.48-1.69(m,6H),1.26(s,9H)。
中间体103E.N-苄基-2-甲基-N-(1,1,1,3,3-五氟-4-氧代-4-(哌啶酮-1-基)-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001275789540001501
在0℃下，将存于无水DMF(0.5mL)中的中间体103D(461mg，0.814mmol)的溶液添加至NaH(65mg，1.627mmol)(60％，存于矿物油中)的悬浮液中。在搅拌5min之后，添加BnBr(0.484mL，4.07mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1h。使用EtOAc稀释反应液，使用盐水洗涤，藉由Na2SO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(4g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以得到黄色胶形式的期望产物(260mg，44％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.33-7.27(m,3H),7.14(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),6.80(d,J＝9.1Hz,2H),4.46-4.38(m,2H),4.00-3.95(m,2H),3.72(br.s.,1H),3.51(br.s.,1H),3.35-3.10(m,2H),2.37-2.25(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.70-1.39(m,6H),1.34-1.29(m,9H)。
中间体103F.2-甲基-N-(1,1,1,3,3-五氟-4-氧代-4-对甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001275789540001502
将Mg屑悬浮于0.1N HCl水溶液中保持数分钟，使用水、MeOH冲洗并在真空下干燥。向配备有搅拌棒且经火焰干燥的烧瓶中装填Mg屑(0.243g，10mmol)、无水THF(4.4mL)及存于无水THF(4.4mL)中的4-溴甲苯(1.71g，10mmol)，随后添加数滴1,2-二溴乙烷。反应在数分钟内开始且混合物变温热。格氏试剂的近似浓度为1M。使用10mL无水THF稀释混合物以产生对甲苯基溴化镁的澄清溶液(约0.5M)。在0℃下，向存于THF(3959μL)中的中间体103E(260mg，0.396mmol)的溶液中添加新制对甲苯基溴化镁(3959μL,1.980mmol)。将反应液升温至室温，浓缩至原始体积的一半，并搅拌3h。将反应液冷却至0℃，使用NH4Cl饱和水溶液骤冷，且然后使用EtOAc稀释。分离各层且使用盐水洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤，并浓缩。藉由硅胶层析(24g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供黄色胶形式的期望产物(60mg，24％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.19(s,1H),4.01(br.s.,2H),2.40(s,3H),2.31(dd,J＝16.2,10.2Hz,2H),2.10-1.99(m,2H),1.25(s,9H)。
中间体103G.3-氨基-2,2,4,4,4-五氟-1-对甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-1-酮，HCl
Figure BDA0001275789540001511
向存于MeOH(0.5mL)中的中间体103F(30mg，0.052mmol)的溶液中添加存于二噁烷中的4.0M HCl(0.026mL，0.105mmol)。将反应液在室温下搅拌1h。浓缩反应液且粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。分析型LCMS[M+H]：对于C21H19F8NO2而言，计算值为469.13，实验值为470.1。
中间体103H.5,5-二氟-2-氧代-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001275789540001512
将中间体103G(268mg，0.530mmol)溶于MeOH中且然后通过NaHCO3树脂(500mg；0.9mmol)。浓缩溶液以得到游离碱(230mg)。将游离碱溶于9:1CH2Cl2/吡啶(3mL)中，添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(160mg，1.060mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24h且然后浓缩。使用EtOH(1mL)吸收残余物并用哌啶(20uL)处理。将所得混合物在65℃下搅拌24h且然后浓缩。藉由制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化残余物以得到发泡体形式的期望产物(100mg，33％)。分析型LCMS[M+H]：对于C26H23F8NO4而言，计算值为565.15，实验值为566.1。
中间体103I.5,5-二氟-2-氧代-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0001275789540001521
向存于MeOH(2mL)中的中间体103H(100mg，0.177mmol)的溶液中添加2M LiOH(0.4mL，0.800mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌15min。LC-MS指示产物为主要组份以及痕量量SM及14％相应甲酯。然后添加2M LiOH(100uL)且将反应液在100℃下再搅拌15min。浓缩反应液，使用1N HCl酸化，并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到固体形式的期望产物(75mg，78％)。分析型LCMS[M+H]：对于C24H19F8NO4而言，计算值为537.12，实验值为537.9。
实施例103
向存于MeCN(1mL)中的中间体103I(20mg，0.037mmol)的溶液中添加3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(7.60mg，0.056mmol)、4-氨基苯甲腈(6.59mg，0.056mmol)及EDC(10.70mg，0.056mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。使用MeCN稀释反应混合物并藉由制备型HPLC(MeCN/H2O/TFA)进行纯化以得到固体形式的期望产物(11mg，46％)。分析型LCMS[M+H]：对于C31H23F8N3O3而言，计算值为637.16，实验值为637.9。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.67(d,J＝9.08Hz,2H),7.56-7.63(m,4H),7.22-7.26(m,2H),7.15-7.20(m,2H),7.04-7.09(m,2H),4.12(t,J＝6.05Hz,2H),2.33-2.44(m,2H),2.30(s,3H),2.02-2.09(m,2H)。
实施例104.(S)-3-氨基-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001275789540001531
中间体104A.(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-(1,1,1-三氟-4-氧代-4-对甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001275789540001532
向存于无水DCM(10mL)中的2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酸(592mg，2.88mmol)的溶液中极迅速地添加PPh3(2269mg，8.65mmol)，且然后逐滴添加CCl3CN(500mg，3.46mmol)。将混合物在室温下搅拌3h且添加存于无水DCM(3mL)中的中间体2F的异构体2(500mg，1.15mmol)的溶液，随后添加吡啶(0.3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。使用DCM(10mL)稀释混合物并使用饱和NaHCO3(2×8mL)洗涤。藉由无水MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。藉由硅胶层析纯化残余物以得到期望产物(620mg，87％)。分析型LCMS[M+H]：对于C31H26F6N2O5而言，计算值为620.17，实验值为621.3。
中间体104B.(S)-2-(2-氧代-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0001275789540001541
将中间体104A(145mg，0.234mmol)溶于MeOH(2.2mL)中且然后添加1N NaOH(0.2mL)。将混合物在69℃下搅拌45min且再添加0.2mL 1N NaOH。将反应液在130℃及微波条件下加热10min。使用1N HCl中和混合物且然后浓缩。藉由硅胶层析(12g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以得到期望产物(80mg，57％)。分析型LCMS[M+H]：对于C31H24F6N2O4而言，计算值为602.16，实验值为603.3。
实施例104
向存于1mL EtOH中的中间体104B(80mg，0.133mmol)的溶液中添加1mL存于MeOH中的2N MeNH2。将混合物在67℃下搅拌24h。在真空中去除溶剂且藉由硅胶层析(4g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物以得到浅褐色固体形式的期望产物(32.3mg，52％)。分析型LCMS[M+H]：对于C23H22F6N2O2而言，计算值为472.16，实验值为473.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.31-7.17(m,4H),7.04-6.92(m,2H),4.08(s,2H),3.46(d,J＝16.2Hz,1H),3.21(d,J＝16.2Hz,1H),2.44-2.30(m,5H),2.09-1.99(m,2H)。
实施例105.(S)-2-甲基-N-(2-氧代-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001275789540001551
向存于无水DCM(0.5mL)中的104(15mg，0.032mmol)的溶液中添加2-甲基苯甲酰氯(5.4mg，0.035mmol)及吡啶(2.8μL,0.035mmol)。将混合物在室温下搅拌2h且然后浓缩。藉由制备型HPLC(MeCN/H2O/TFA)纯化残余物以得到期望产物。分析型LCMS[M+H]：对于C31H28F6N2O3而言，计算值为590.20，实验值为591.3。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.56(d,J＝8.80Hz,2H),7.11-7.29(m,8H),6.98(d,J＝9.08Hz,2H),4.06(t,J＝6.05Hz,2H),3.73(d,J＝17.06Hz,1H),3.46(d,J＝16.78Hz,1H),2.33(s,3H),2.30-2.42(m,2H),2.22(s,3H),1.98-2.06(m,2H)。
实施例106.(S)-3-苯氧基-4-对甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001275789540001552
中间体106A.(S)-2-苯氧基-N-(1,1,1-三氟-4-氧代-4-对甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001275789540001561
向存于无水DCM(0.8mL)中的三苯基膦(138mg，0.318mmol)的混合物中添加2-苯氧基乙酸(26mg，0.173mmol)，随后添加三氯乙腈(30mg，0.208mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5h。向混合物中添加存于无水DCM(0.5mL)中的中间体2F的异构体2(30mg，0.069mmol)的溶液，随后添加吡啶(17μL,0.208mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。浓缩混合物且藉由制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)进行纯化以得到褐色油状物形式的期望产物(27mg，69％)。分析型LCMS[M+H]：对于C29H27F6NO4而言，计算值为567.18，实验值为568.3。
实施例106
向存于MeOH(0.5mL)中的中间体106A(26mg，0.046mmol)的溶液中添加1N NaOH(60μL)。将混合物在130℃及微波条件下加热10min。使用1N HCl中和混合物并浓缩。藉由制备型HPLC(MeCN/H2O/TFA)纯化残余物以得到浅褐色油状物形式的期望产物(1.5mg，6％)。分析型LCMS[M+H]：对于C29H25F6NO3而言，计算值为549.17，实验值为550.3。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.59(d,J＝8.80Hz,2H),7.33(d,J＝8.25Hz,2H),7.13(d,J＝8.25Hz,2H),7.01-7.08(m,4H),6.85-6.90(m,1H),6.38(dd,J＝8.67,0.96Hz,2H),4.10-4.15(m,2H),3.71-3.76(m,1H),3.61-3.67(m,1H),2.34-2.45(m,2H),2.30(s,3H),2.02-2.11(m,2H)。
实施例107. 6-(4-丁氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540001571
中间体107A.(Z)-N-(1-(4-丁氧基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001275789540001572
向存于THF(50mL)中的1-(4-丁氧基苯基)乙酮(3g，15.60mmol)及2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.84g，23.41mmol)的搅拌溶液中添加四乙氧基钛(8.90g，39.0mmol)。将反应液加热至70℃保持3d。添加冷水且将反应液剧烈搅拌20min。经由
Figure BDA0001275789540001573
过滤混合物且使用EtOAc稀释滤液。使用H2O、盐水洗涤有机溶液，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(220g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物以得到黄色油状物形式的期望产物(4g，87％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.80Hz,2H),6.91(d,J＝8.80Hz,2H),4.02(t,J＝6.46Hz,2H),2.73(s,3H),1.75-1.83(m,2H),1.46-1.56(m,2H),1.32(s,9H),0.99(t,J＝7.43Hz,3H)。
中间体107B.3-(4-丁氧基苯基)-3-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸甲酯
Figure BDA0001275789540001574
在-78℃下，向存于THF(40mL)中的二异丙胺(3.86mL，27.1mmol)的搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂(22.57mL，27.1mmol)。将反应液缓慢升温至-20℃并搅拌45min。将反应液冷却至-78℃且逐滴添加乙酸甲酯(2.006g，27.1mmol)。30min之后，逐滴添加存于THF(40mL)中的三异丙醇氯化钛(8.09mL，33.8mmol)。将反应液在-78℃下搅拌1h。逐滴添加存于THF(15mL)中的中间体107A(4g，13.54mmol)且将反应液在-78℃下搅拌2h。藉由添加饱和NH4Cl溶液来终止反应并剧烈搅拌同时升温至室温。经由
Figure BDA0001275789540001583
过滤混合物并使用EtOAc洗涤。使用H2O、盐水洗涤滤液，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(220g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物以得到浅黄色油状物形式的期望产物(4.33g，87％)。分析型LCMS[M+H]：对于C19H31NO4S而言，计算值为369.20，实验值为370.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.80Hz,2H),6.85(d,J＝8.80Hz,2H),3.95(t,J＝6.46Hz,2H),3.62(s,3H),2.05(s,2H),1.74-1.80(m,2H),1.74(s,3H),1.44-1.54(m,2H),1.29(s,9H),0.98(t,J＝7.43Hz,3H)。
中间体107C.3-氨基-3-(4-丁氧基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0001275789540001581
向存于MeOH(6mL)中的中间体107B(1g，2.71mmol)的搅拌溶液中添加4N HCl(3.38mL，13.53mmol)。将反应液在室温下搅拌4h。在真空中浓缩反应混合物并使用EtOAc稀释。使用饱和NaHCO3洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色油状物形式的期望产物(700mg，97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.80Hz,2H),6.86(d,J＝8.80Hz,2H),3.95(t,J＝6.46Hz,2H),3.59(s,3H),1.73-1.80(m,2H),1.53(s,2H),1.45-1.52(m,2H),1.19(s,3H),0.98(t,J＝7.29Hz,3H)。
中间体107D.3-(4-丁氧基苯基)-3-(2-氰基乙酰胺基)丁酸甲酯
Figure BDA0001275789540001582
向存于CH2Cl2(5mL)中的2-氰基乙酸(128mg，1.507mmol)的搅拌溶液中添加草酰氯(0.754mL，1.507mmol)及1滴DMF。将反应液在室温下搅拌1h且然后浓缩。将所得酰氯溶于CH2Cl2(1mL)中且然后添加至存于CH2Cl2(5mL)中的中间体107C(200mg，0.754mmol)及吡啶(0.183mL，2.261mmol)。将反应液在室温下搅拌5h。浓缩反应混合物且使用EtOAc稀释残余物。使用饱和NH4Cl洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(24g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物以得到澄清油状物形式的期望产物(218mg，87％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝8.80Hz,2H),6.85(d,J＝8.80Hz,2H),3.94(t,J＝6.46Hz,2H),3.65(s,3H),3.30(s,2H),3.03(d,J＝15.13Hz,1H),2.85(d,J＝15.13Hz,1H),1.80(s,3H),1.71-1.78(m,2H),1.44-1.53(m,2H),0.97(t,J＝7.29Hz,3H))。
中间体107E.6-(4-丁氧基苯基)-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540001591
向存于MeOH(5mL)中的中间体107D(218mg，0.656mmol)的搅拌溶液中添加存于甲醇溶液中的4.37M NaOMe(0.750mL，3.28mmol)。将反应液加热至55℃保持5h。浓缩反应混合物且使用EtOAc稀释残余物。使用1M HCl洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到浅黄色固体形式的期望产物(200mg，102％)。分析型LCMS[M+H]：对于C17H20N2O3而言，计算值为300.15，实验值为301.1。
中间体107F.6-(4-丁氧基苯基)-4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540001592
向存于ClCH2CH2Cl(3mL)中的中间体107E(130mg，0.433mmol)的搅拌溶液中添加POCl3(0.056mL，0.606mmol)及Hunig碱(0.113mL，0.649mmol)。将反应液在室温下搅拌30min且然后加热至85℃保持3h。浓缩反应混合物且使用EtOAc稀释残余物。使用饱和NH4Cl洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(24g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物以得到白色固体形式的期望产物(102mg，74％)。分析型LCMS[M+H]：对于C17H19ClN2O2而言，计算值为318.11，实验值为319.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.80Hz,2H),6.90(d,J＝8.80Hz,2H),3.97(t,J＝6.60Hz,2H),2.05(s,2H),1.74-1.82(m,2H),1.69(s,3H),1.46-1.55(m,2H),0.99(t,J＝7.43Hz,3H)。
实施例107
向存于二噁烷(1mL)中的中间体107F(11mg，0.035mmol)、对甲苯基硼酸(5.63mg，0.041mmol)及1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2.270mg，3.45μmol)的搅拌溶液中添加CsF(10.48mg，0.069mmol)。将反应液脱气10min并加热至80℃保持2h。浓缩反应混合物。使用EtOAc稀释残余物，使用H2O、盐水洗涤，藉由MgSO4干燥，过滤并浓缩。藉由制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化粗制材料以得到褐色固体形式的期望产物(5.7mg，44％)。分析型LCMS[M+H]：对于C24H26N2O2而言，计算值为374.20，实验值为375.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(d,J＝8.14Hz,2H),7.32(d,J＝8.80Hz,2H),7.28(d,J＝8.14Hz,2H),6.89(d,J＝8.80Hz,2H),3.96(t,J＝6.38Hz,2H),3.46(d,J＝18.05Hz,1H),3.24(d,J＝17.83Hz,1H),2.38(s,3H),1.69-1.78(m,2H),1.65(s,3H),1.43-1.55(m,2H),0.97(t,J＝7.48Hz,3H)。
实施例108. 6-(5-己基噁唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540001601
中间体108A.2-(2-氰基乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代-4-对甲苯基丁酸乙酯
Figure BDA0001275789540001602
在氩下，向存于DCM(30mL)中的中间体3C(2.192g，21.18mmol)的溶液中添加中间体102C(1.2g，4.81mmol)、吡啶(0.779mL，9.63mmol)及DMAP(0.059g，0.481mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物装载至硅胶(25g)上并使用EtOAc(4×50mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩成深红色油状物。将该油状物溶于EtOAc(100mL)中并使用水(2×50mL)洗涤。藉由MgSO4干燥有机相，并在真空中浓缩。藉由硅胶层析(80g硅胶，使用存于己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物以提供黄色油状物形式的期望产物(1.28g，84％)。分析型LCMS[M+H]：对于C17H20N2O4而言，计算值为316.1，实验值为317.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(s,1H),7.24-7.29(m,2H),4.45(d,J＝18.2Hz,1H),4.22-4.31(m,2H),3.47(d,J＝18.2Hz,1H),3.28-3.38(m,2H),2.42(s,3H),1.74(s,3H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体108B.5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-对甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001275789540001611
在配备有磁力搅拌器的25mL 1颈梨形烧瓶中，将中间体108A(1.2837g，4.06mmol)溶于THF(15mL)及水(3.00mL)的混合物中。添加一水合氢氧化锂(0.204g，4.87mmol)且将反应混合物在室温下搅拌1h。使用AcOH将反应混合物酸化至pH 4，使用EtOAc(50mL)稀释且使用水(20mL)洗涤溶液。藉由MgSO4干燥有机相并在真空中浓缩以得到黄色油状物形式的期望产物(1.40g，115％)。分析型LCMS[M+H]：对于C17H18N2O3而言，计算值为298.1，实验值为299.1。
中间体108C.5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-对甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸
Figure BDA0001275789540001621
在配备有磁力搅拌器的250mL 1颈梨形烧瓶中，将中间体108B(1.211g，4.06mmol)溶于乙酸(95mL)中。添加HCl(11.67mL，142mmol)且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物以得到浅黄色固体形式的期望产物。分析型LCMS[M+H]：对于C15H14N2O3而言，计算值为270.1，实验值为271.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝7.7Hz,2H),3.39(d,J＝18.2Hz,1H),2.83(d,J＝18.2Hz,1H),2.35(s,3H),1.54(s,3H)。
中间体108D.5-己基噁唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0001275789540001622
在配备有磁力搅拌器及Ar入口的25mL 1颈梨形烧瓶中，将2-异氰基乙酸乙酯(1.0g，8.84mmol)溶于DMF(5mL)中。添加DBU(1.999mL，13.26mmol)及庚酰氯(1.770mL，11.49mmol)且将反应混合物在80℃下搅拌6h。将反应混合物倾倒至水(50mL)中并使用EtOAc(3×30mL)萃取。分离各相且藉由MgSO4干燥有机相并在真空中浓缩成深色油状物。藉由在90-95℃下以0.3mmHg进行蒸馏来分离期望产物以得到澄清油状物(0.89g，45％)。分析型LCMS[M+H]：对于C12H19NO3而言，计算值为225.1，实验值为226.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),1.71-1.64(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.35-1.26(m,6H),0.86(t,J＝6.3Hz,3H)。
中间体108E.1-氨基辛烷-2-酮，HCl盐
Figure BDA0001275789540001623
在配备有磁力搅拌器的100mL 1颈梨形烧瓶中，在HCl(16.44mL，99mmol)中搅拌中间体108D(0.8889g，3.95mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌6h。将反应混合物在真空中浓缩成黄褐色固体，在乙醚(15mL)中研磨该黄褐色固体。过滤浆液且使用乙醚(3mL)洗涤。在真空下干燥滤饼以得到灰白色固体形式的期望产物(0.57g，80％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ3.97(s,2H),2.56(t,J＝7.4Hz,2H),1.62(五重峰，J＝7.4Hz,2H),1.26-1.40(m,6H),0.88-0.93(m,3H).)。
中间体108F.5-氰基-2-甲基-6-氧代-N-(2-氧代辛基)-4-对甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001275789540001631
在配备有磁力搅拌器及Ar入口的10mL 1颈梨形烧瓶中，将中间体108C(0.1g，0.370mmol)溶于DCM(4mL)中。添加EDC(0.099g，0.518mmol)、HOBT(0.068g，0.444mmol)、中间体108E(0.080g，0.444mmol)及DIEA(0.194mL，1.110mmol)且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩成橙色油状物，藉由硅胶层析(40g硅胶，使用存于己烷中的0-100％EtOAc洗脱)纯化该橙色油状物以得到黄色油状物形式的期望产物(0.09g，61％)。
实施例108
在配备有磁力搅拌器及Ar入口的10mL 1颈梨形烧瓶中，将中间体108F(0.045g，0.114mmol)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中。添加POCl3(0.042mL，0.455mmol)及DIEA(0.089mL，0.512mmol)且将反应混合物在85℃下搅拌过夜。在冰/水浴中冷却反应混合物且使用水(3mL)骤冷。使用EtOAc(2×5mL)萃取混合物且合并有机相，藉由MgSO4干燥并在真空中浓缩成褐色油状物。藉由制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化粗产物以得到黄色固体形式的期望产物(3.5mg，8％)。分析型LCMS[M+H]：对于C23H27N3O2而言，计算值为377.2，实验值为378.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(br.s.,1H),3.65(d,J＝17.9Hz,1H),3.09(d,J＝17.9Hz,1H),2.63(t,J＝7.4Hz,2H),2.43(s,3H),1.76(s,3H),1.57-1.67(m,2H),1.23-1.42(m,6H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H)。
实施例109. 6-(1-庚基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540001641
中间体109A.5-氰基-N-甲氧基-N,2-二甲基-6-氧代-4-对甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001275789540001642
在配备有磁力搅拌器及Ar入口的25mL 1颈梨形烧瓶中，将中间体108C(0.25g，0.925mmol)溶于DCM(15mL)中。添加N,O-二甲基羟基胺(0.062g，1.017mmol)、EDC(0.195g，1.017mmol)及N-甲基吗啉(0.112mL，1.017mmol)且将反应混合物在室温搅拌下过夜。在真空下去除反应溶剂。将残余物溶于EtOAc(10mL)中并使用水(5mL)洗涤。藉由MgSO4干燥有机相并在真空中浓缩成深色固体。藉由硅胶层析(40g硅胶，使用存于己烷中的0-100％EtOAc洗脱)纯化粗产物以得到白色固体形式的期望产物(0089g，31％)。分析型LCMS[M+H]：对于C17H19N3O3而言，计算值为313.3，实验值为314.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.69-3.75(m,1H),3.22(s,3H),2.72(d,J＝17.6Hz,1H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。
中间体109B.6-甲基-2-氧代-6-丙炔酰基-4-对甲苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001275789540001651
在配备有磁力搅拌器及Ar入口的25mL 1颈梨形烧瓶中，将中间体109A(0.0887g，0.283mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中。逐滴添加乙炔基溴化镁(5.66mL，2.83mmol)且将反应混合物在35℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，使用NH4Cl饱和水溶液(5mL)骤冷并使用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机相并在真空中浓缩。藉由硅胶层析(24g硅胶，使用存于己烷中的0-100％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到橙色固体形式的期望产物(0.06g，78％)。分析型LCMS[M+H]：对于C17H14N2O2而言，计算值为278.1，实验值为279.0。
实施例109
在配备有磁力搅拌器的25mL 1颈梨形烧瓶中，将中间体109B(0.0613g，0.220mmol)溶于乙醇(3mL)中。添加庚基肼盐酸盐(0.073g，0.441mmol)及TEA(0.061mL，0.441mmol)且将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并藉由制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)进行纯化以得到白色固体形式的期望产物(3.2mg，4％)。分析型LCMS[M+H]：对于C24H30N4O而言，计算值为390.2，实验值为391.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.25-7.30(m,2H),6.35(s,1H),6.15(d,J＝1.7Hz,1H),3.98-4.08(m,2H),3.57(d,J＝17.9Hz,1H),3.01(d,J＝17.9Hz,1H),2.41(s,3H),1.81(五重峰，J＝7.3Hz,2H),1.70-1.77(m,2H),1.68(s,3H),1.16-1.34(m,6H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。
除非在表中进行陈述，否则由式(II)表示的实施例110-273可由本领域技术人员藉由适当应用针对实施例1-16及实施例102-所阐述的方法制得。除非在表中进行陈述，否则R11至R15为氢。
Figure BDA0001275789540001661
Figure BDA0001275789540001671
Figure BDA0001275789540001681
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Figure BDA0001275789540002771
Figure BDA0001275789540002781
Figure BDA0001275789540002791
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Figure BDA0001275789540002811
Figure BDA0001275789540002821
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Figure BDA0001275789540002861
Figure BDA0001275789540002871
Figure BDA0001275789540002881
Figure BDA0001275789540002891
Figure BDA0001275789540002901

Claims (18)

1.式(I)化合物，
Figure FDA0002392102350000011
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0002392102350000012
表示单键或双键；
x及y可均为单键；在x为双键时，则y为单键且R4及R16不存在；在y为双键时，则x为单键且R5及R16不存在；
R1独立地选自由以下组成的群：-CONH(C4-18烷基)、-CONHC2-8卤代烷基、-CONH(CH2)1- 8Ph、-CONHCH2COC2-8烷基、经0至2个Ra取代的C1-12烷基、经0至2个Ra取代的C1-12炔基、-(CH2)m-(经0至1个Rb及0至2个Rg取代的苯基)及-(CH2)m-(经0至1个Rb及0至2个Rg取代的5员杂芳基)，其中该杂芳基选自：噁唑基、噻唑基及
Figure FDA0002392102350000013
R2独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基及C1-4卤代烷基；
R3独立地选自由以下组成的群：H及F；
R4及R5独立地选自由以下组成的群：H及F；
在x为单键时，R3及R4可与其所附接的碳原子组合形成3至6员碳环；
R6独立地选自由以下组成的群：H、卤素、NO2、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2及-NHCOCH(OH)(C1-4烷基)；
X独立地选自由以下组成的群：O、CONH及NHCO；
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基及卤素；
R12及R14独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及吗啉基；
或者，R11及R12与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至3个选自O的杂原子的5至6员杂环；
R16独立地选自由以下组成的群：H；
Ra在每次出现时独立地选自由以下组成的群：-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、N(C1-4烷基)2、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、Rc及-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的群：经0至2个Rd取代的C3-6环烷基、经0至2个Rd取代的C3-6环烯基、-(CH2)m-(经0至3个Rd取代的苯基)及包括碳原子及1至4个选自N、NRe及O的杂原子的5至6员杂环；其中该杂环经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、四唑基、OBn及经0至2个Rh取代的苯基；
Re在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H及C1-8烷基；
Rg及Rh在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素及C1-4烷基；
n在每次出现时独立地为0或1；
m在每次出现时独立地为0、1或2；
s在每次出现时独立地为2；且
t在每次出现时独立地为0或1；
前提为不包含下列化合物：
Figure FDA0002392102350000021
2.如权利要求1的化合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、经0至2个Ra取代的C1-12烷基、经0至2个Ra取代的C1-12炔基、-(CH2)m-(经0至1个Rb及0至2个Rg取代的苯基)及-(CH2)m-(经0至1个Rb及0至2个Rg取代的5员杂芳基)，其中该杂芳基选自：噁唑基、噻唑基及
Figure FDA0002392102350000031
3.如权利要求2的化合物，其中该化合物具有式(II)：
Figure FDA0002392102350000032
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
4.如权利要求1的化合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基、-CONHC4-18烷基、-CONHC2-8卤代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-(CH2)m-(经1个Rb及0至2个Rg取代的苯基)及经0至1个Rb及0至2个Rg取代的5员杂芳基，其中该杂芳基选自：噁唑基、噻唑基及
Figure FDA0002392102350000033
R2独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基及C1-4卤代烷基；
R3独立地选自由以下组成的群：H及F；
R4独立地选自由以下组成的群：H及F；
R6独立地选自由以下组成的群：NH2、-CONH(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、及-NHCOCH(OH)(C1-4烷基)；
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基及卤素；
R12及R14独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及吗啉基；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至3个选自O的杂原子的5至6员杂环；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、N(C1-4烷基)2、-(CH2)m(C4-6环烯基)、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、4-C1-4烷氧基-Ph、-O(CH2)mPh、吗啉基、吡啶基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基；
Rg在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素及C1-4烷基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
s在每次出现时独立地为2。
5.如权利要求3至4任一项的化合物，其中：
R1独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基、-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph及
Figure FDA0002392102350000041
R6独立地选自由以下组成的群：NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、Rc、ORc、-CONHRc及-NHCORc；
R12独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及吗啉基；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至2个氧原子的5至6员饱和杂环；
R14独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷氧基；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、-(CH2)m(C4-6环烯基)、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、苯氧基、苄氧基、吗啉基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶基；且
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的群：经0至2个Rd取代的C3-6环烷基、-(CH2)m-(经0至3个Rd取代的苯基)及选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的杂芳基；其中该杂芳基经0至2个Rd取代。
6.如权利要求1的化合物，其中：
R2独立地选自由以下组成的群：CF3及Me；
R3独立地选自由以下组成的群：H及F；
R4独立地选自由以下组成的群：H及F；
R6独立地选自由以下组成的群：NH2、-CONHMe、OPh、-CONH(环丙基)、-CONH(环丁基)、-CONH(环戊基)、-CONH(环己基)、-CONHPh、-CONH(4-F-Ph)、-CONH(2-Cl-Ph)、-CONH(4-Cl-Ph)、-CONH(4-Me-Ph)、-CONH(4-OH-Ph)、-CONH(3-OMe-Ph)、-CONH(4-OMe-Ph)、-CONH(4-CF3-Ph)、-CONH(4-OCF3-Ph)、-CONH(4-(1H-四唑-2-基)-Ph)、-CONH(4-(2H-四唑-5-基)-Ph)、-CONH(3-F-4-Me-Ph)、-CONH(3-F-4-OMe-Ph)、-CONH(CH2)2Ph、-CONH(6-OMe-吡啶-3-基)、-CONH(5-OMe-吡嗪-2-基)、-NHCO(CH2)SO2Me、-NHCO(2-Me-Ph)、-NHCO(3-Me-Ph)、-NHCO(4-Me-Ph)、-NHCO(2-Cl-Ph)、-NHCO(3-Cl-Ph)、-NHCO(2-Cl-4-F-Ph)、-NHCO(2-Cl-5-F-Ph)、-NHCO(异噁唑-5-基)、-NHCO(3-Me-异噁唑-5-基)、-NHCO(4-Me-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-OMe-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-Br-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-(2-Cl-Ph)-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-(3-F-Ph)-异噁唑-5-基)、-NHCO(3-OBn-异噁唑-5-基)、1H-咪唑-1-基、-NHCO(5-Me-1,3,4-噁二唑-2-基)、-NHCO(1-Me-1,2,3-三唑-4-基)、-NHCO(6-Cl-哒嗪-3-基)、1H-四唑-1-基及2H-四唑-5-基；
R11及R15独立地选自由以下组成的群：H、Me、F及Cl；
R12独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl、Me及OMe；
R13独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl、Br、Me、OMe、OEt、CH2OMe、CF3、CH2CF3、OCHF2、OCF3、CN、N(Me)2、环丙基及环丙基甲基；
或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至2个氧原子的5至6员饱和杂环；
R14为H；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：正戊基、甲氧基、正丁氧基、异戊氧基、-O(CH2)1-6CF3、-O(CH2)1-4CF2CF3、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、-O(CH2)2(环戊基)、苯氧基、苄氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；且
Rg为F。
7.如权利要求4的化合物，其中：
R1为
Figure FDA0002392102350000051
R2独立地选自CF3及CH3；
R6独立地选自：Rc、-CONHRc、-NHCORc及-NHCOCH2SO2(C1-4烷基)；
Rb独立地选自：-O(CH2)1-6CF3、-O(CH2)1-4CF2CF3、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、-O(CH2)2(环戊基)、苯氧基、苄氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的群：-(CH2)m-(经0至3个Rd取代的苯基)及选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的杂芳基；其中该杂芳基经0至2个Rd取代；且
Rd在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、四唑基及OBn。
8.如权利要求3、4或7中任一项的化合物，其中：
R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN或C3-4环烷基。
9.如权利要求3、4或7中任一项的化合物，其中：
R1独立地为
Figure FDA0002392102350000061
10.如权利要求9的化合物，其中：
Rb独立地选自：-O(CH2)1-6CF3和-O(CH2)1-4CF2CF3。
11.如权利要求3至4中任一项的化合物，其中：
R6独立地为5-员氮杂芳基。
12.如权利要求3、4或7中任一项的化合物，其中：
R6独立地为：1H-咪唑-1-基、1H-四唑-1-基或2H-四唑-5-基。
13.药物组合物，其包括药学上可接受的载体及如权利要求1至12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及任选一或多种额外的治疗剂。
14.如权利要求13的药物组合物，其进一步包括一或多种选自以下的其他适宜治疗剂：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂症剂、抗高甘油三酸酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。
15.如权利要求13的药物组合物，其进一步包括一种或多种选自以下的其他适宜治疗剂：二肽基肽酶-IV抑制剂、钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂和11b-HSD-1抑制剂。
16.如权利要求1至12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求13至15中任一项的组合物在制备用于由抑制MGAT2介导的疗法中的药物中的用途，其任选与一或多种额外的治疗剂同时、分开或依序使用。
17.如权利要求1至12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求13至15中任一项的组合物在制备用于预防、调节或治疗以下疾病的药物中的用途：糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病变、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、异常心脏功能、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高血脂症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低量高密度脂蛋白(HDL)、高量低密度脂蛋白(LDL)、非心脏性缺血、脂质病症及青光眼，其任选与一或多种额外的治疗剂同时、分开或依序使用。
18.如权利要求17的用途，其中所述糖尿病为妊娠糖尿病。
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