RS54985B1 - Aril dihidropiridinoni i piperidinoni kao inhibitori mgat2 - Google Patents

Aril dihidropiridinoni i piperidinoni kao inhibitori mgat2

Info

Publication number
RS54985B1
RS54985B1 RS20160632A RSP20160632A RS54985B1 RS 54985 B1 RS54985 B1 RS 54985B1 RS 20160632 A RS20160632 A RS 20160632A RS P20160632 A RSP20160632 A RS P20160632A RS 54985 B1 RS54985 B1 RS 54985B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
independently selected
group
conh
substituted
Prior art date
Application number
RS20160632A
Other languages
English (en)
Inventor
Huji Turdi
Jon J Hangeland
R Michael Lawrence
Dong Cheng
Saleem Ahmad
Wei Meng
Robert Paul Brigance
Pratik Devasthale
Guohua Zhao
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS54985B1 publication Critical patent/RS54985B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja ari! đihidropiridinona i piperidinona, i njihove analoge, koji su inhibitori MGAT2, kompozicije koje ih sadrže i takva jedinjenja i kompozicije za upotrebu u terapiji, na primer. za upotrebu u lečenju ili profilaksi dijabetesa, gojaznosti, dislipidemije i srodnih stanja.
OSNOVA PRONALASKA
Prevalenca gojaznosti i dijabetesa raste alarmantnom brzinom. Prema SZO, u 2008, 70% adultne populacije SAD-a je bilo sa prekomemom telesnom težinom, i među njima 33% su bili gojazni. Paralelno eksplozivnom broju ljudi koji postaju gojazni i sa prekomemom težinom, u 2008, procenjeno je daje 12.3% populacije SAD-a imalo povišen nivo glukoze u krvi [http://www.who.int/diabetes/facts/en/]. Epidemija gojaznosti/dijabetesa prema SZO nije jedinstvena za SAD (Fact Sheet No. 312, September 2012), 347 miliona ljudi širom sveta ima dijabetes. Lečenje dijabetesa i poboljšanje glikemijske kontrole efikasno i bezbedno ostaju glavni izazovi za modernu medicinu.
Monoacilglicerol aciltransferaza 2 (MGAT2) se pojavila kao privlačno ciljno mesto za lečenje gojaznosti i dijabetesa tipa II [Yen, CL. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. MGAT2 je visoko i selektivno eksprimiran u tankom crevu gde on ispoljava ključnu ulogu u monoacilglicerol-putu za apsorpciju dijetetske masti. Kada je dijetetska mast ingestirana, pankreasna lipaza razlaže trigliceride u slobodne masne kiseline i 2-monoacilglicerol, koji se apsorbuju od strane intestinalnih epitelijalnih enteroeita. Pošto se nalaze unutar enterocita, slobodne masne kiseline i 2-monoacitglicerol se koriste kao gradivni blokovi za ponovnu sintezu triglicerida preko dva uzastopna koraka acilacije; prvi pomoću MGAT i zatim pomoću reakcija DGAT enzima. Trigliceridi su zatim ugrađeni u hilomikrone i izlučeni u limfu da bi se koristili kao zaliha energije za telo. MGAT2 „knockout" miševi ispoljavaju zdrav metabolički fenotip i pokazuju otpornost na gojaznost indukovanu ishranom sa visokim sadržajem masti, poboljšanje u insulinskoj senzitivnosti i smanjenu akumulaciju masti u jetri i adipoznom tkivu. Pored toga, genetička delecija MGAT2 proizvodi miševe sa povišenim nivoima GLP1 [Yen, CL. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. Uzeti zajedno, ovi podaci pokazuju da su inhibitori MGAT2 obećavajući za lečenje metaboličkih poremećaja kao što su gojaznost, dijabetes tipa II i dislipidemija.
WO 2010/095767 opisuje derivate pirimidin-4(3H)-ona koji inhibiraju aktivnost MGAT2 i koji su korisna sredstva za lečenje i/ili prevenciju hiperlipidemije, dijabetesa i gojaznosti.
US2010/093771 opisuje biciklična pirimidinska jedinjenja koja inhibiraju aktivnost
MGAT.
REZIME PRONALASKA
Predstavljeni pronalazak daje jedinjenja aril dihidropiridinona i piperidinona, i njihove analoge, koji su korisni kao inhibitori MGAT2, uključujući njihove stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate.
Predmetni pronalazak takođe daje postupke i intermedijere za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegovih stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata.
Predmetni pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate.
Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena u lečenju i/ili profilaksi višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2. kao što su dijabetes, gojaznost, dislipidemija i srodna stanja, kao što su mikrovaskularne i makrovaskularne komplikacije povezane sa dijabetesom, kardiovaskularne bolesti, metabolički sindrom i stanja koja su komponente metaboličkog sindroma, poremećaji metabolizma glukoze i lipida i druge bolesti.
Jedinjenja prema pronalasku se mogu koristiti u terapiji.
Jedinjenja prema pronalasku se mogu koristiti za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2.
Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena pojedinačno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima prema predmetnom pronalasku, ili u kombinaciji sa jednim ili više sredstava.
Druge karakteristike i prednosti pronalaska biće jasne iz sledećeg detaljnog opisa i patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. JEDINJENJA PREMA PRONALASKU
U prvom aspektu, predstavljeni pronalazak daje,između ostalog,jedinjenje formule (1):
ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u kojima: označava jednogubu ili dvogubu vezu; x i y oba mogu biti jednoguba veza; kada je x dvoguba veza, tada je y jednoguba veza i R4 i R<16>su otsutni; kada je y dvoguba veza, tada je x jednoguba veza i R<5>i Rlh su otsutni; R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -CONH(C4.isalkil), -CONHC2-hhaloalkil, -CONH(CH2),.sPh, -CONHCH2COC2_salkil, -<CH2)m-(C,.10karbociklus supstituisan sa 0-2 Rb i 0-2 R<g>), -(CH2)m-(5- do 6-člani heteroaril koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR<C>, O i S; pri čemu je heteroaril supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>)>• Ci-12ugljovodonični lanac supstituisan sa 0-3 R<;>'; pri čemu navedeni ugljovodonični lanac može biti linearan ili granat, zasićen ili nezasićen; R"je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: Cm alkil, C3.4cikloalkil i Cm haloalkil; R3 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, F, Cl, C|.4alkil i CN; R<4>i R<5>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H. F, Cl i Cm alkil; kada je x jednoguba veza, R<3>i R<4>mogu biti kombinovani sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3- do 6-člani karbociklus: R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halo. Cm alkil, N02, R<c>, -
(CH2)n-(X)r(CH2)mR<c>, NH2, -CONH(C^ alkil), -NHCOX|S02R<J>, -NHCOCH2PO(OEt)2, -
NHCOCOR', -NHCOCH(OH)R<j>, -NHCOCH2COR\ -NHCONHR' i -OCONR'R<1>;
X je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: O, S, NH, CONH i NHCO;
X| je nezavisno Cm ugljovodonični lanac izborno supstituisan sa Cmalkil ih Qm cikloalkil;
kada je y jednoguba veza, R; i R" mogu biti kombinovani sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3- do 6-člani karbociklus;
R<11>, R<12>, Rl\ R14 i R<1>"^ nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od; H, halo. Cmalkil supstituisan sa 0-2 R\ C'malkoksi. Cm haloalkil, Cmhaloalkoksi. -{CH2)m-C:,.<, cikloalkil, CN, NR<r>R<j>, OR<J>, SR', NHC02(CM alkil), NHS02(CM alkil) i 4- do 6-člani heterociklus koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR°, O i S: alternativno, R11 i R<12>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, kumbinuju se tako da formiraju 5 do 6-člani karbociklični prsten ili 5 to 6-člani heterociklični prsten koji sadrži: atome ugljenika i 1 -3 heteroatoma izabrana od N, NR<L>, O i S;
alternativno, R<12>i R<13>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, kombinuju se tako da formiraju 5 do 6-člani karbociklični prsten ili 5 do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži: atome ugljenika i 1-3 heteroatoma izabrana od N, NR<L>, O i S;
R16 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i Cm alkil;
Rd je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo. OH, C|.(, alkoksi, C|.(1haloalkil, C|_(, haloalkoksi, N(C'malkil)2, -(CH2)n-(X)r(CH2)mR<c>i -(CH2)n-(CH20)m-(CH2)nR<f>;
Rb je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo, OH, CMI> alkil, Ci.j(i alkoksi, Cmo haloalkil, CMo haloalkoksi, Cmo alkiltio, C\.\ it haloalkiltio, N(C].4alkil)2, -CONH(CH2)4-2oH, -0(CH2)sO(C,-6alkil), R<c>. -(CH2)11-(X)r(CH2)mR<c>i -(CH2)„-(CH20)m-(CH2)nR<r>
R<l>je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C3.6cikloalkil supstituisan sa 0-2 Rd, C3-6cikloalkenil supstituisan sa 0-2 Rd, -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 0-3 R<d>) i 5- do 6-člani heterociklus koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, O i S; gde je navedeni heterociklus supstituisan sa 0-2 R<đ>;
Rd je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo, OH, CN, N02, Cm alkil, Cmalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkoksi, tetrazolil, OBn i fenil supstituisan sa 0-2 R<h>;
Rc je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, CVs alkil, C|_xhaloalkil, benzil izborno supstituisan sa Cm alkoksi, CO(Cm alkil) i COBn;
R1 je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i Cmalkil;
R<e>, Rh i R' su, u svakom slučaju, nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: halo. Cm alkil, Cm alkoksi, Cm haloalkil i Cmhaloalkoksi: R'je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: Cm alkil. Cm cikloalkil i fenil;
n, u svakom slučaju, je nezavisno 0 ili 1:
m, u svakom slučaju, je nezavisno 0, 1. 2, 3 ili 4:
s, u svakom slučaju, je nezavisno 1. 2 ili 3: i
t, u svakom slučaju, je nezavisno 0 ili 1;
uz uslov da je sledeće jedinjenje isključeno:
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (I), ili njegov stereoizomer, tautomer. farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima prvog aspekta, gde:
R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -CONHC4-U alkil, -CONH(CH2)i-s Ph, C[.\ 2 alkil supstituisan sa 0-2 R<a>, CVi:alkenil supstituisan sa 0-2 R<a>, Cu?alkinil supstituisan sa 0-2 R<a>, -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>), -(CH;)n,-(Cy<, cikloalkil supstituisan sa 0-1 R<b>) i -(CH2)m-(5- do 6-člani heteroaril supstituisan sa 0-1 R<h>i 0-2 R<g>), gde je navedeni heteroaril izabran od: piridil, oksazolil, tiazolil i
U trećem aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (I), ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima prvog ili drugog aspekta, gde: R<11>i R<15>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H, Cm alkil i halo;
R<12>i R<14>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od; H, halo, Cmalkil i Cm alkoksi; i
R<13>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halo. Cm alkil supstituisan sa 0-1 R<1>, Cmalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkoksi, -(CH2)m-C;M cikloalkil, CN, NR'R', SR', NHC02(Cmalkil), NHS02(Cmalkil) i 4- do 6-člani heterociklus koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N,NR<e>, O i S.
U četvrtom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (II):
ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat; unutar obima bilo kog od gore navedenih aspekata.
U petom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (1) ili (II), ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima bilo kog od gore navedenih aspekata, gde:
R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C|.<, alkil, Cj^ cikloalkil, - CONHC4.ikalkil, -CONHC2.8haloalkil, -CONH(CH2)i-« Ph, -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 1 R<b>i 0-2 R<g>), i 5- do 6-člani heteroaril supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>, gde je navedeni heteroaril izabran od: piridil, oksazolil, tiazolil i
R2 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: CM alkil i Ct^haloalkil;
R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i F;
R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i F;
R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: NH2, -CONH(C|_6alkil), R\ -
(CH2)n-(X)l-(CH2)n,Rc, -NHCO(CH2)S02(CMalkil), -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCOCO(C,.4alkil), -NHCOCH(OH)(Cm alkil), -NHCOCH2CO(Cm alkil), -NHCONH(Cm alkil) i - OCONH(CMalkil);
R<11>i R<15>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H,Cmalkil i halo;
R12i R<14>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H, halo. Cm alkil i Cmalkoksi;
R<13>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halo, Cmalkil supstituisan sa 0-1 C|_4alkoksi, Cm alkoksi, Cm haloalkil. Cm haloalkoksi, -(CH2)m-C3.4cikloalkil, CN, N(CM alkil)2, NHC02(CM alkil), NHS02(Cmalkil). pirazolil i morfolinil;
alternativno, R<12>i R<lj>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, kombinuju se tako da formiraju 5 do 6-člani karbociklični prsten ili 5 do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži: atome ugljenika i 1-3 heteroatoma izabrana od N, NR<1>', O i S;
Rb je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo, OH, C|.Nalkil, Ci-kalkoksi, CV* haloalkil, CM0 haloalkoksi. -0(CH2)sO(CU) alkil), N(CM alkil)2, - CONH(CH2)6.20H, -(CH2)ni(C3.6 cikloalkil), -(CH2),I1(C4-„ cikloalkenil), -0(CH2)m(C3-(, cikloalkil), 4-Cm alkoksi-Ph, -0(CH2)mPh, morfolinil, piridil, 2-Cmalkoksi-piridin-5-il, pirimidinil, pirazinil i -O-pirimidinil;
Rs je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo. Cmalkil, Cm alkoksi. Cm haloalkil i Cm haloalkoksi;
m, u svakom slučaju, je nezavisno 0, 1, 2 ili 3; i
s, u svakom slučaju, je nezavisno 1, 2 ili 3.
U šestom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (I) ili (II), ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima bilo kog od gore navedenih aspekata, u kojima:
R1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C|.<, alkil, -CONHC4.|X alkil, - CONH(CH2),.sPh, i
R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: NH2, -CONH(Ci,&alkil), - NHCOCH2PO(OEt)2, -NHC0(CH2)S02(Cm alkil), R<c>. OR<c>, -CONHR<1>i -NHCOR';
R<12>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halo. Cm alkil i Cm alkoksi;
RB je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halo, Cm alkil supstituisan sa 0-1 Cm alkoksi, Cm alkoksi, Cm haloalkil. Cm haloalkoksi, -(CH2)m-CM cikloalkil, CN, N(Cm alkil)2, NHC02(Cmalkil), NHS02{Cmalkil), pirazolil i morfolinil;
alternativno, R<12>i R<13>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, kombinuju se tako da formiraju 5 do 6-člani karbociklični prsten ili 5 do 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži: atome ugljenika i 1-2 atoma kiseonika;
R14 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i Cm alkoksi;
Rb je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo, C|.<, alkil, C|.6alkoksi, Ci* haloalkil, CM0 haloalkoksi, -0(CH2)sO(C,_(, alkil), -CONH(CH2)6.2oH, -
(CH2)m(C3.„ cikloalkil), -(CH2)m(C4.flcikloalkenil), -0(CH2)m(C3^ cikloalkil), fenoksi, benzoksi, morfolinil, 2-Cm alkoksi-piridin-5-il, pirimidin-5-il. pirazin-2-il i -O-pirimidinil; i
RL je. u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: Cj.( s cikloalkil supstituisan sa 0-2 Rd, -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 0-3 Rd), i heteroaril izabran od: oksazolil, izoksazolil, tiazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazolil, triazolii, tetrazolil, piridil i pirazinil; gde je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-2 R<d>.
U sedmom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (I) ili (II), ili njegov stereoizomer. tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima bilo kog od gore navedenih aspekata, u kojima:
R' je
R6 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: NH2, -CONH(Cm alkil), OPh, - CONH(CV6cikloalkil), -CONHPh, -CONH-(2-halo-Ph). -CONH-(3-halo-Ph), -CONH-(4-halo-Ph), -CONH-(4-Cm alkil-Ph). -CONH(4-OH-Ph), -CONH-(3-CM alkoksi-Ph), -CONH-(4-C.4 alkoksi-Ph), -CONH-(4-CM haloalkil-Ph), -CONH-(4-C,.4haloalkoksi-Ph), -CONH-(4-CN-Ph), -CONH-(4-tetrazolil-Ph), -CONH-(3-halo-4-C,.4alkil-Ph), -CONH-(3-halo-4-C,.4alkoksi-Ph), -CONH(CH2)2Ph, -CONH(4-(4-Cl.4alkoksi-Ph)-tiazol-2-iI), -CONH(l-CM alkil-pirazol-3-il), -CONH(5-C,_4alkoksi-pirid-2-il), -CONH(6-CM alkoksi-pirid-3-il), - CONH(5-Cm alkoksi-pirazin-2-il), -CONH(6-CM alkoksi-piridazin-3-il), NHCO(CH2)S02(C|4alkil), -NHCOPh, -NHCO(2-CM alkil-Ph), -NHCO(3-CM alkil-Ph), - NHCO(4-CM alkil-Ph), -NHCO(2-halo-Ph). -NHCO(3-halo-Ph), -NHCO(2-CMhaloalkil-Ph), -NHCO(2-CM haloalkoksi-Ph), -NHCO(2-halo-4-halo-Ph), -NHCO(2-halo-5-halo-Ph), - NHCO(oksazolil), -NHCO(izoksazoIil). -NHCO(3-Cm alkil-izoksazol-5-il). -NHCO(4-CM alkil-izoksazol-5-il), -NHCO(3-CMalkoksi-izoksazol-5-il). -NHCO(4-Cm alkoksi-izoksazol-5-il), -NHCO(3-halo-izoksazol-5-il), -NHCO(3-OBn-izoksazol-5-il), -NHCO(3-(2-halo-Ph)-izoksazol-5-il), -NHCO(3-(3-halo-Ph)-izoksazol-5-il), -NHCO(5-CMalkil-1 //-pirazol-3-il), imidazolil, -NHCO(5-CMalkil-l,3.4-oksadiazol-2-il), -NHCO(l-CM alkil-l,2,3-triazol-4-il), -NHCO(6-CM aIkoksi-piird-3-il), -NHCO(pirazinil), -NHCO(6-haIo-piridazin-3-il), 5-C,.4haloalkil-l,3,4-oksadiazol-2-il, 3-N02-l//-l,2,4-triazol-l-il, tetrazolil i 5-CM alkil-tetrazol-1-il;
Rh je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo, Ci.6alkil, C|.6alkoksi, C|.6haloalkil, C,.s haloalkoksi, -CONH(CH2)6-2oH, C3-() cikloalkil, C4.(, cikloalkenil. -(XCH2)m(Cj.
6cikloalkil), fenoksi, benzoksi, pirimidinil, pirazinil i -O-pirimidinil; i
R<g>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo i CM alkil.
U osmom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (1) ih (II). ili njegov stereoizomer, tautomer. farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima bilo kog od gore navedenih aspekata, u kojima: R2 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: CFii Me;
R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i F;
R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i F;
R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: NH2, -CONHMe, OPh. - CONH(ciklopropil), -CONH(ciklobutil), -CONH(ciklopentil). CONH(cikloheksil). - CONHPh, -CONH(4-F-Ph), -CONH(2-Cl-Ph), -CONH(4-Cl-Ph), -CONH(4-Me-Ph), - CONH(4-OH-Ph), -CONH(3-OMe-Ph), -CONH(4-OMe-Ph), -CONH(4-CF3-Ph). -CONH(4-OCFrPh), -CONH(l-Me-pirazol-3-il), -CONH(4-(l//-tetrazol-2-il)-Ph), -CONH(4-(2//- tetrazol-5-il)-Ph), -CONH(3-F-4-Me-Ph), -CONH(3-F-4-OMe-Ph), -CONH(CH2)2Ph, - CONH{5-OMe-pirid-2-il), -CONH(6-OMe-pirid-3-il), -CONH(5-OMe-pirazin-2-il), - CONH(6-OMe-piirdazin-3-il), -NHCO(CH2)S02Me. -NHCOPh, -NHCO(2-Me-Ph), - NHCO(3-Me-Ph), -NHCO(4-Me-Ph), -NHCO(2-Cl-Ph), -NHCO(3-Cl-Ph), -NHCO(2-CI-4-F-Ph), -NHCO(2-Cl-5-F-Ph), -NHCO(izoksazol-S-il), -NHCO(3-Me-izoksazol-5-il), -NHCO(4-Me-izoksazol-5-iI), -NHCO(3-OMe-izoksazol-5-il), -NHCO(3-Br-izoksazol-5-il), -NHCO(3-(2-Cl-Ph)-izoksazol-5-il), -NHCO(3-(3-F-Ph)-izoksazol-5-il), -NHCO(3-OBn-izoksazol-5-il). l//-imidazol-l -il, -NHCO(5-Me-l ,3,4-oksadiazol-2-il), -NHCO( 1 -Me-1,2,3-triazoi-4-il), - NHCO(6-OMe-pirid-3-il), -NHCO(6-Cl-piirdazin-3-il). 5-CF3-1.3,4-oksadiazol-2-il,\ H-tetrazol-l-il. l//-tetrazol-3-il i 2//-tetrazol-5-il: R" i R<15>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H, Me, F i Cl;
R " je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, F, Cl, Me i OMe;
R<13>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, F, Cl, Br, Me, OMe, OEt, CH2OMe, CF3, CH2CF3, OCHF2, OCF3, CN, N(Me)2, ciklopropil i ciklopropilmetil;
alternativno, R<12>i R13, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, kombinuju tako da formiraju 5 do 6-člani karbociklični prsten ili 5 do 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži: atome ugljenika i 1-2 atoma kiseonika;
R<l4>jeH:
R<h>je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: n-pentil, metoksi, n-butoksi, i-butoksi, i-pentoksi, -0(CH2)).6CF.i, -0(CH2)mCF2CF.,, -CONH(CH2)(1.2oH, ciklopropil, ciklopent-l-en-l-ii, cikloheks-l-en-l-il, -0(CH2)2(ciklopentil). fenoksi, benzoksi, pirimidin-5-il, pirazin-2-il i -O-pirimidin-2-il; i
R<s>jeF.
U devetom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (I) ili (II), ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima bilo kog od prvog, drugog, trećeg, četvrtog, petog i šestog aspekta, u kojima:
R1 je
R<2>je nezavisno izabran od CFi i CH3;
R6 je nezavisno izabran od: R", -CONHR", -NHCOR<c>i -NHCOCH2S02(CMalki!);
R<b>je nezavisno izabran od: -0{CH2)|.6CF?, -0(CH2)MCF2CF.% -CONH(CH2)6.2oH, ciklopent-l-en-l-il, cikloheks-l-en-l-il, -0(CH2)2(ciklopentil), fenoksi, benzoksi, pirimidin-5-il, pirazin-2-il i -O-pirimidin-2-il: R<c>je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 0-3 R<đ>), i heteroaril izabran od: oksazolil. izoksazolil. pirazolil, imidazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil i pirazinil; gde je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-2Rd;i
Rd je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo, OH, CN, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkoksi, tetrazolil i OBn.
U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (I) ili (II). ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima bilo kog od prvog, drugog, trećeg, četvrtog, petog, šestog i devetog aspekta, u kojima:
R'je
R<2>je nezavisno izabran od CF3i CH3;
R6 je nezavisno izabran od: R<c>, -CONHR\ -NHCOR0 i -NHCOCH2S02(CMalkil);
R",R<12>,R<l4>iR,<5>suH;
RB je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, Cm alkil. Cm haloalkil. Cm alkoksi i Cm haloalkoksi; i
Rb je nezavisno izabran od: -0(CH2)i.6CF3i -0{CH2)mCF2CF3.
U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (II), ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima četvrtog ili petog aspekta, u kojima:
R'je
R'je nezavisno izabran od CFji CH3;
R3 i R4 su H;
R<6>je nezavisno 5-člani azotni heteroaril;
R<l>,,R<12>,R<l4>iR<15>suH;
R<13>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, Cm alkil, Cm haloalkil. Cm alkoksi i Cm haloalkoksi; i
Rb je nezavisno izabran od: -0(CH2)i-6CF3 i -0(CH2)mCF2CF3.
U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (II), ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima četvrtog ili petog aspekta, u kojima:
R'je
R<2>je nezavisno izabran od CF3i CH3;
R3 i R4 su H;
R6 je nezavisno izabran od: l//-imidazol-l-il. 1/Z-tetrazol-l-il, l/Z-tetrazol-3-il i2H-tetrazol-5-il;
R",R<12>,R<l4>iR<i5>suH;
R<13>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, Me, OMe i OCHF2; i
Rb je nezavisno izabran od: -0(CH2)i-6CF.3i -0(CH2)i-4CF2CF3.
U šesnaestom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (1) ili (II), ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima devetog aspekta, u kojima:
R'je
Rb je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -CONHPh, -CONH-(4-halo-Ph), - CONH-(4-CM alkil -Ph), -CONH-(3-Cm alkoksi-Ph), -CONH-(4-d.4alkoksi-Ph), -CONH-(4-CM haloalkil-Ph), -CONH-(4-CM haloalkoksi-Ph), -CONH-(3-halo-4-CMalkoksi-Ph), - CONH(CH2)2Ph i 2//-tetrazol-5-il; i
R<h>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C|_6alkil, C|_(1alkoksi, C|.„ haloalkil, Ci_(, haloalkoksi, -0{CH2)m{C?.(1 cikloalkil), fcnoksi. bcnzoksi, pirimidin-5-il. pirazin-2-il i -O-pirimidin-2-il.
U sedamnaestom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje formule (l) ili (II), ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, unutar obima devetog aspekta, u kojima: R2 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: CF3i Me;
R<0>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -CONHPh, -CONH-(4-F-Ph), - CONH-(4-Cl-Ph), -CONH-(4-Me-Ph), -CONH-(3-OMe-Ph), -CONH-(4-OMe-Ph), -CONH-(4-CFrPh), -CONH-(4-OCFrPh), -CONH-(3-F-4-OMe-Ph), -CONH(CH2)2Ph i 2//-tetrazol-5- il;
R" i R<15>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H i F;
R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, Me i OMe;
R<13>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, F, Cl, Me, OMe. OEt, CF3, OCHF2, OCF3i CN;
R<l4>jeH;i
R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: n-pentil, metoksi. n-butoksi, i-butoksi, -0(CH2)i-3CF3. -0(CH2)2(ciklopentil), fenoksi, benzoksi, pirimidin-5-il, pirazin-2-il i
-O-pirimidin-2-il.
U osamnaestom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje izabrano iz ilustrovanih primera ili njegovog stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje izabrano iz bilo kog spiska podgrupe jedinjenja ili jednog jedinjenja iz ilustrovanih primera unutar obima bilo kog od gore navedenih aspekata.
U sledećem aspektu, predmetni opis daje jedinjenje izabrano od sledećih: (5')-3-(l//-tetrazol-5-iI)-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2( 1 //)-on, (<y>>-N-(4-metoksifenir)-2-okso-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometiI)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid, (5)-3-(2ih<f->tetrazol-5-il)-4-(p-tolil)-6-(4-((6,6,6-trifluoroheksil)oksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2( \ H)- on, (5r)-2-okso-4-(p-tolir)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-N-(4-(tirfluorometoksi)fenir)-6- (trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid. (5)-N-(6-metoksipiridin-3-il)-2-okso-4-(p-toliI)-6-{4-(4,4,4-trilfuorobutoksi)feni])-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid, (1S<r>)-N-ciklopropil-2-okso-4-(p-tolil)-6-(4-(4.4,4-trif1uorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid, (5)-N-(4-hidroksifenil)-2-okso-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-1.2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid, (1S<r>)-4-(4-(difluorometoksi)fenil)-3-(l//-tetrazol-l-ir)-6-(4-(4.4.4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluororrietil)-5,6-dihidropiridin-2( l/7)-on, (5V3-metil-N-(2-okso-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-triflu^^ l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)izoksazol-5-karboksamid. {5')-5-metil-N-(2-okso-4-(p-toiiI)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometi 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-i!)-1,3,4-oksadiazoI-2-karboksamid, N2-heptil-N?-(4-metoksifenil)-2-metil-6-okso-4-{p-toIil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-2,5-dikarboksamid, (S)-3-( 1 //-tetrazol-1 -il)-4-(p-tolil)-6-(4-((6,6,6-trifluoroheksil)oksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2( 1H)- on,(5)-4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iI)-3-(l//-tetrazol-5-il)-6-{4-{4.4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(l//)-on, (S)-2-(metilsulfonil)-N-(2-okso-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifIuorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)acetamid, (5^-3-(l//-tetrazol-5-il)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropindin-2( 1 //)-on, i (5)-N-(5-metoksi<p>irazin-2-il)-2-okso-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenir)--6-(trifluorometil)-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U sledećem primeru izvođenja, R<1>je nezavisno -CONH(C4.|salkil), -CONHC2.,shaloalkil ili -CONH(CH3)|.sPh.
U sledećem primeru izvođenja, R<1>je -(CH2)m-(Cyio karbociklus supstituisan sa 0-2 R<b>i 0-2 R<g>) ili -(CH2)m-(5- do 6-člani heteroaril koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR<C>, O i S; gde je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>).
U sledećem primeru izvođenja, R<1>je -(CH;>)m-(CYn) karbociklus supstituisan sa 0-2 R<h>i 0-2 R<g>).
U sledećem primeru izvođenja, R<1>je -(CH2)m-{fenil supstituisan sa 0-2 R<b>i 0-2 R<s>).
U sledećem primeru izvođenja, R<1>je -(CH2)„r(5- do 6-člani heteroaril koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR<C>, O i S; gde je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-1 Rb i 0-2 R<e>).
U sledećem primeru izvođenja, R<1>je CVnugljovodonični lanac supstituisan sa 0-3 R<d>; pri čemu navedeni ugljovodonični lanac može biti linearan ili granat, zasićen ili nezasićen.
U sledećem primeru izvođenja, R<1>je nezavisno: C'u, alkil, Cyftcikloalkil. -CONHC4.|Salkil, -CONHC2.8haloalkil, -CONH(CH2)i.«Ph, -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 1 R<h>i 0-2 R<g>), ili 5- do 6-člani heteroaril supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>. gde je navedeni heteroaril izabran od: piridil, oksazolil, tiazoli! i
U sledećem primeru izvođenja, R<1>je nezavisno: Ct-6alkil, -CONHC4-U alkil, - CONH(CH2)|.xPh, ili U sledećem primeru izvođenja, R<1>je U sledećem primeru izvođenja, R<1>je nezavisno
U sledećem primeru izvođenja, R2 je nezavisno Cm alkil ili Cm haloalkil. U sledećem primeru izvođenja, R2 je Cm alki!.
U sledećem primeru izvođenja, R" je Cm haloalkil.
U sledećem primeru izvođenja, R<2>je nezavisnoCFxili Me.
U sledećem primeru izvođenja, R"je CF3.
U sledećem primeru izvođenja, R" je Me.
U sledećem primeru izvođenja, R3 je nezavisno H ili F.
U sledećem primeru izvođenja, R<3>je H.
U sledećem primeru izvođenja, R<3>je F.
U sledećem primeru izvođenja, R4 je nezavisno H ili F.
U sledećem primeru izvođenja, R4 je H.
U sledećem primeru izvođenja, R4 je F.
U sledećem primeru izvođenja. R^ je nezavisno H ili F.
U sledećem primeru izvođenja, R'^ je H.
U sledećem primeru izvođenja, Ry je F.
U sledećem primeru izvođenja, R<h>je nezavisno Cm alkil, R<L>. ili -(CH2)n-(X)r (CH2)mR<c>.
U sledećem primeru izvođenja, R" je nezavisno -CONH(C,_6alkil). -NHCOX|S02R<J>, -
NHCOCOR<j>, -NHCOCH(OH)R', -NHCOCH2COR\ -NHCONHR' ili -OCONR'R'.
U sledećem primeru izvođenja, R<6>je nezavisno NH2, -CONH(C|.<, alkil), Rc, -(CH2)„-(X),-(CH2)niR<c>, -NHCO(CH2)S02(CMalkil), -NHCOCO(CM alkil), -NHCOCH{OH)(Ct_4alkil), -NHCOCH2CO{C|.4alkil), -NHCONH(C,,4alkil) ili -OCONH(CMalkil).
U sledećem primeru izvođenja, R6 je nezavisnoNH2, -CONH(C|.„ alkil), - NHCO(CH2)S03(Cmalkil), R<c>, OR°, -CONHR" ili -NHCOR<c>.
LI sledećem primeru izvođenja, R<6>je nezavisno NH2, -CONH(Cj.f, alkil), - NHCO(CH2)S02(Cm alkil), R<c>, OR<c>, -CONHR<c>ili KHCORc.
U sledećem primeru izvođenja, R<6>je nezavisno R<c>, -CONHR<1>", -NHCOR<£>ili - NHCOCH2S02(Cm alkil).
U sledećem primeru izvođenja, R^ je nezavisno 5-člani azotni heteroaril.
U sledećem primeru izvođenja, R<6>je nezavisno: l//-imidazol-l-il, l/Atetrazol-l-il, l//-tetrazol-3-il ili 2//-tetrazol-5-il.
U sledećem primeru izvođenja, R11 je nezavisno H, Cm alkil ili halo.
U sledećem primeru izvođenja, R11 je nezavisno H, Me, F ili Cl.
U sledećem primeru izvođenja, R<11>je H.
U sledećem primeru izvođenja, R<11>je Cmalkil.
U sledećem primeru izvođenja, R11 je Me.
U sledećem primeru izvođenja, R11 je halo.
U sledećem primeru izvođenja, R11 je nezavisno F ili Cl.
U sledećem primeru izvođenja, R12 je nezavisno H, halo, C|.4alkil iliCmalkoksi.
U sledećem primeru izvođenja, R " je nezavisno H. F. Cl. Me i OMe.
U sledećem primeru izvođenja, R ' je H.
U sledećem primeru izvođenja, R<12>je Cm alkil.
U sledećem primeru izvođenja, R<12>je Me.
U sledećem primeru izvođenja, R<i2>je Cm alkoksi.
U sledećem primeru izvođenja, R12 je OMe.
U sledećem primeru izvođenja, R<1>"je halo.
U sledećem primeru izvođenja, R12 je nezavisno F ili Cl.
U sledećem primeru izvođenja, R13 je nezavisno: H, halo, Cm alkil supstituisan sa 0-1 R<1>, Cmalkoksi, CM haloalkil, CM haloalkoksi, CM cikloalkil, CN. NR<f>R<J>. SR<1>. NHC02(CMalkil), NHSOi(Cm alkil) ili 4- do 6-člani heterociklus koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR1, O i S.
U sledećem primeru izvođenja, R13 je nezavisno: H, halo. Cm alkil supstituisan sa 0-1 Cm alkoksi, Cmalkoksi, Cm haloalkil, CM haloalkoksi. CN, C.m cikloalkil, N(CM alkil)2, NHC02(Cm alkil), NHS02(Cm alkil), pirazolil ili morfolinil.
U sledećem primeru izvođenja, R13 je nezavisno: H, halo, Cm alkil supstituisan sa 0-1 Cm alkoksi, Cmalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkoksi, CN ili Cm cikloalkil.
U sledećem primeru izvođenja, R<13>je nezavisno: NR<f>R<J>, NHC02(Cm alkil). NHS02(Cmalkil) ili 4- do 6-člani heterociklus koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR". O i S.
U sledećem primeru izvođenja, R14 je nezavisno H, halo. Cm alkil ili Cm alkoksi.
U sledećem primeru izvođenja, R14 je nezavisno H, F, Cl, Me i OMe.
U sledećem primeru izvođenja, R14 je H.
U sledećem primeru izvođenja, R<14>je Cm alkil.
U sledećem primeru izvođenja, R<14>je Me.
U sledećem primeru izvođenja, R14 je Cm alkoksi.
U sledećem primeru izvođenja, R14 je OMe.
U sledećem primeru izvođenja, R14 je halo.
U sledećem primeru izvođenja, R14 je nezavisno F ili Cl.
U sledećem primeru izvođenja, R15 je nezavisno H, Cm alkil ili halo.
U sledećem primeru izvođenja, R1' je nezavisno H, Me, F ili Cl.
U sledećem primeru izvođenja, R<15>je H.
U sledećem primeru izvođenja, R15 je Cm alkil.
U sledećem primeru izvođenja, R ? je Me.
U sledećem primeru izvođenja, R<15>je halo.
U sledećem primeru izvođenja, R15 je nezavisno F ili Cl.
U sledećem primeru izvođenja, R b je H.
U sledećem primeru izvođenja, Rlh je Ci.4alkil.
U sledećem primeru izvođenja, X je nezavisno O, S ili NH.
U sledećem primeru izvođenja, X je nezavisno O ili S.
U sledećem primeru izvođenja, X je O.
U sledećem primeru izvođenja, X je nezavisno CONH ili NHCO.
U sledećem primeru izvođenja, X je CONH.
U sledećem primeru izvođenja, X je NHCO.
U sledećem primeru izvođenja. Rb je, u svakom slučaju, nezavisno: C\. w alkil, CVi« alkoksi, CM haloalkil, CM haloalkoksi. Cm alkiltio, CVio haloalkiltio, -CONH(CH2)4-2<>H, - 0(CH2)sO(C,.6 alkil), R<c>, -(CH2)11-(X),-(CH2)mR<c>ili -(CH^HCH.OU-CH^R1.
U sledećem primeru izvođenja, Rb is, u svakom slučaju, nezavisno: halo, OH, C|.salkil, Ci.«alkoksi, C,.*haloalkil, CM() haloalkoksi. -0(CH2)sO(C|.halkil), N(CM alkil)2, - CONH(CH2)6.20H, -(CH2)m(C3.6cikloalkil), -(CH2)m(C4-6cikloalkenil), -0(CH2)m(C3.6cikloalkil), 4-Cm alkoksi-Ph, -0(CH2)mPh, morfolinil, piridil, 2-Cm alkoksi-piridin-5-il, pirimidinil, pirazinil ili -O-pirimidinil.
U sledećem primeru izvođenja, Rb je, u svakom slučaju, nezavisno: halo. C|.a alkil, G-6alkoksi, G.6 haloalkil. CM0 haloalkoksi, -0(CH2)sO(C,.<, alkil), -CONH(CH2)6.2()H. -
(CH2)m(C3.6cikloalkil), -(CH2)m(C4.(, cikloalkenil), -0(CH2)m(CM, cikloalkil), fenoksi, benzoksi, morfolinil, 2-C|.4alkoksi-piridin-5-il, pirimidin-5-il, pirazin-2-il ili -O-pirimidinil.
U sledećem primeru izvođenja, Rb je, u svakom slučaju, nezavisno: halo, C|.6alkil, C|.
(, alkoksi, C|.(, haloalkil, Ci.xhaloalkoksi, -CONH(CH2)6-2oH, C3_6cikloalkil, C4-<, cikloalkenil,
-0(CH2)m(C3.6cikloalkil), fenoksi, benzoksi, pirimidinil, pirazinil i -O-pirimidinil.
U sledećem primeru izvođenja, Rh je, u svakom slučaju, nezavisno: -0(CH2)i-6CF3i - 0(CH2)mCF2CF3.
U sledećem primeru izvođenja, R<c>je, u svakom slučaju, nezavisno: C3-t, cikloalkil supstituisan sa 0-2 Rd, C3.ftcikloalkenil supstituisan sa 0-2 R(<l>, ili -(CH2)m-{fenil supstituisan sa 0-3 R<d>).
U sledećem primeru izvođenja, R<l>je. u svakom slučaju, nezavisno: C3.<, cikloalkil supstituisan sa 0-2 R<d>ili C3.6cikloalkenil supstituisan sa 0-2 R<d>.
U sledećem primeru izvođenja, R" je, u svakom slučaju, nezavisno -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 0-3 R<d>).
U sledećem primeru izvođenja, R<c>je. u svakom slučaju, nezavisno C3.f, cikloalkil supstituisan sa 0-2 Rd.
U sledećem primeru izvođenja, R<L>je. u svakom slučaju, nezavisno C3.<, cikloalkenil supstituisan sa 0-2 R<d>.
U sledećem primeru izvođenja, R? je, u svakom slučaju, nezavisno 5- do 6-člani heterociklus koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N. NR°, 0 i S; gde je navedeni heterociklus supstituisan sa 0-2 R<d>.
U sledećem primeru izvođenja, R<L>je, u svakom slučaju, nezavisno -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 0-3 Rd), ili heteroaril izabran od: oksazolil, izoksazolil. pirazolil, imidazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil i pirazinil; gde je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-2 Rd.
U sledećem primeru izvođenja, R<L>je. u svakom slučaju, nezavisno heteroaril izabran od: oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazolil. triazolil, tetrazolil, piridil i pirazinil; gde je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-2 Rd.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju hMGAT2 ICM vrednosti < 10 uM. upotrebom MGAT2 SPA analize.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju hMGAT2 IC50vrednosti < 5 uM. upotrebom MGAT2 SPA analize.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju hMGAT2 ICjovrednosti < 1 uM. upotrebom MGAT2 SPA analize.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju hMGAT2 IC50 vrednosti < 0.5 uM. upotrebom MGAT2 SPA analize.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju hMGAT2 IC50vrednosti < 10 uM. upotrebom MGAT2 LCMS analize.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju hMGAT2 IC50vrednosti < 5 uM, upotrebom MGAT2 LCMS analize.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju hMGAT2 IC50vrednosti < 2.5 uM. upotrebom MGAT2 LCMS analize.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju hMGAT2 IC50vrednosti < 1 uM, upotrebom MGAT2 LCMS analize.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju hMGAT2 1C50vrednosti < 0.5 uM. upotrebom MGAT2 LCMS analize.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju hMGAT2 IC5(ivrednosti < 0.1 uM. upotrebom MGAT2 LCMS analize.
II. DRUGI PRIMERI IZVOĐENJA PREMAPRONALASKU
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži: farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski eri kasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje postupak za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje intermeđijer za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva). U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, gde je dodatno terapeutsko sredstvo, na primer, inhibitor dipeptidil peptidaze-lV (DPP4) (na primer član izabran od saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina i alogliptina).
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje najmanje jedno od jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pojedinačno, ili, izborno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem prema predmetnom pronalasku i/ili najmanje jedan drugi tip terapeutskog sredstva za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2.
Primeri bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću MGAT2 koja može biti sprečena, modulirana ili lečena upotrebom jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, dijabetes, hiperglikemiju, oštećenu toleranciju glukoze, gestacioni dijabetes, insulinsku rezistenciju, hiperinsulinemiju, bolest nealkoholnu masnu jetru (NAFLD) uključujući nealkoholni steatohepatitis (NASH), retinopatiju, neuropatiju, nefropatiju, odloženo zarastanje rana, aterosklerozu i njene sekvele, abnormalnu srčanu funkciju, ishemiju miokarda, šlog, metabolički sindrom, hipertenziju, gojaznost, dislipidemiju, dislipidemiju, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, nizak nivo lipoproteina visoke gustine (HDL). visok nivo lipoproteina niske gustine (LDL), ne-kardijačnu ishemiju, poremećaje lipida i glaukom.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje najmanje jedno od jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pojedinačno, ili, izbomo, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem prema predmetnom pronalasku i/ili najmanje jednim drugim tipom terapeutskog sredstva, za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi dijabetesa, hiperglikemije, gestacionog dijabetesa, gojaznosti, dislipidemije i hipertenzije.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje najmanje jedno od jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pojedinačno, ili. izborno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem prema predmetnom pronalasku i/ili najmanje jednim drugim tipom terapeutskog sredstva, za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi dijabetesa.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje najmanje jedno od jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pojedinačno, ili. izborno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem prema predmetnom pronalasku i/ili najmanje jednim drugim tipom terapeutskog sredstva, za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi hiperglikemije.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje najmanje jedno od jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pojedinačno, ili. izborno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem prema predmetnom pronalasku i/ili najmanje jednim drugim tipom terapeutskog sredstva, za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi gojaznosti.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje najmanje jedno od jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pojedinačno, ili. izborno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem prema predmetnom pronalasku i/ili najmanje jednim drugim tipom terapeutskog sredstva, za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi dislipidemije.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje najmanje jedno od jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pojedinačno, ili, izborno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem prema predmetnom pronalasku i/ili najmanje jednim drugim tipom terapeutskog sredstva, za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi hipertenzije.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u terapiji.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u terapiji za lečenje i/ili profilaksu višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak takođe daje upotrebu jedinjenja prema predmetnom pronalasku za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu višestrukih bolesti povezanih sa MGAT2.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje prvo i drugo terapeutsko sredstvo za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2, gde je prvo terapeutsko sredstvo jedinjenje prema predmetnom pronalasku. Poželjno, drugo terapeutsko sredstvo, je na primer, inhibitor dipeptidii peptidaze-lV (DPP4)
(na primer član izabran od saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina, linagliptina i alogliptina).
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje kombinovani preparat jedinjenja prema predmetnom pronalasku i dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) za istovremenu, posebnu ili uzastopnu upotrebu u terapiji.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje kombinovani preparat jedinjenja prema predmetnom pronalasku i dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) za istovremenu, posebnu ili uzastopnu upotrebu u lečenju i/ili profilaksi višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2.
Gde je potrebno, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti korišćeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih tipova antidijabetičkih sredstava i/ili jednim ili više drugih tipova terapeutskih sredstava koja mogu biti primenjivana oralno u istom obliku doze, u posebnom obliku doze ili putem injekcije. Drugi tip antidijabetičkog sredstva koji se može izborno koristiti u kombinaciji sa inhibitorom MGAT2 prema predmetnom pronalasku može biti jedan, dva, tri ili više antidijabetičkih sredstava ili antihiperglikemijskih sredstava koji se mogu primenjivati oralno u istom obliku doze, u posebnom oralnom obliku doze ili putem injekcije da bi se proizvela dodatna farmakološka korist.
Anti dijabetička sredstva korišćena u kombinaciji sa inhibitorom MGAT2 prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, sekretagoge insulina ili senzitizatore insulina, druge inhibitore MGAT2 ili druga antidijabetička sredstva. Ova sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, inhibitore dipeptidii peptidaze IV (DP4) (na primer, sitagliptin, saksagliptin, alogliptin, linagliptin i vildagliptin), biguanide (na primer, metfonnin i fenfonnin), sulfonil uree (na primer, gliburid, glimepirid i glipizid), inhibitore glukozidaze (na primer, akarboza, miglitol). agoniste PPARy kao što su tiazolidindioni (na primer, rosiglitazon i pioglitazon). PPAR a/ y dvostruke agoniste (na primer, muraglitazar. tesaglitazar i aleglitazar), aktivatore glukokinaze, modulatore GPR40 receptora (npr. TAK-875), modulatore GPR119 receptora (na primer, MBX-2952, PSN821 i APD597), inhibitore transportera 2 natrijum glukoze (SGLT2) (na primer, dapagliflozin, kanagliflozin i remagliflozin), inhibitore llb-HSD-I (na primer MK-0736, B135585, BMS-823778 i LV2523199), analoge amilina kao što su pramlintiđ i/ih insulin.
Inhibitor MGAT2 prema predmetnom pronalasku takođe može bili izborno korišćen u kombinaciji sa jednim ili više hipofagnih sredstava i/ili sredstava za gubitak telesne težine kao što su dietilpropion, fendimetrazin. fentermin, orlistat, sibutramin, lorkaserin, pramlintiđ, topiramat. antagonisti MCHR1 receptora, oksintomodulin, naltrekson, amilin peptid, modulatori NPY Y5 receptora, modulatori NPY Y2 receptora, modulatori NPY Y4 receptora, cetilistat, modulatori 5HT2c receptora i slično. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu biti korišćena u kombinaciji sa agonistom receptora za peptid-1 sličan glukagonu (GLP-1 R), kao Sto je eksenatid, liraglutid, GPR-l(l-36) amid, GLP-1(7-36) amid, GLP-l(7-37), koji se mogu primenjivati preko injekcije, intranazalno ili preko transdermalnih ili bukalnih uređaja.
Inhibitor MGAT2 prema predmetnom pronalasku takođe može biti izborno korišćen u kombinaciji sa jednim ili više drugih tipova terapeutskih sredstava, kao što su inhibitori DGAT, lekovi za snižavanje nivoa LDL kao što su statini (inhibitori HMG CoA reduktaze) ili inhibitori apsorpcije holesterola, modulatori PCSK.9, lekovi koji povećavaju HDL kao što su inhibitori CETP.
Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata prema pronalasku koje su ovde navedene. Razume se da bilo koji i svi primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku mogu biti uzeti zajedno sa bilo kojim drugim primerom izvođenja ili primerima izvođenja da bi se opisali dodatni primeri izvođenja. Takođe se razume da je svaki pojedinačni element primera izvođenja njegov sopstveni nezavisni primer izvođenja. Pored toga, bilo koji element primera izvođenja je određen tako da se kombinuje sa bilo kojim i svim drugim elementima iz bilo kog primera izvođenja da bi se opisao dodatni primer izvođenja.
III. HEMIJA
U specifikaciji i priloženim patentnim zhatevima, data hemijska formula ili naziv će obuhvatati sve njegove stereo i optičke izomere i racemate gde takvi izomeri postoje. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i diastereomerni) i racemski oblici su unutar obima pronalaska. Mnogi geometrijski izomeri C=C dvogubih veza, C=N dvogubih veza, sistema prstena i slično takode mogu biti prisutni u jedinjenjima i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis- i trans- (iliE-i Z-) geometrijski izomeri jedinjenja prema predmetnom pronalasku su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomemi oblici. Predmetna jedinjenja mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni razdvajanjem racemskih oblika ili sintezom od optički aktivnih početnih materijala. Svi postupci korišćeni za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku i ititermedijeri pripremljeni u njima se smatraju delom predmetnog pronalaska. Kada su pripremljeni enantiomerni ili diastercomerni proizvodi, oni mogu biti razdvojeni pomoću konvencionalnih postupaka, na primer, pomoću hromatografije ili frakcione kristalizacije. U zavisnosti od uslova postupka krajnji proizvodi predmetnog pronalaska su dobijeni bilo u slobodnom obliku (neutralnom) ili u obliku soli. I slobodni oblik i soli ovih krajnjih proizvoda su unutar obima pronalaska. Ako je potrebno, jedan oblik jedinjenja može biti preveden u drugi oblik. Slobodna baza ili kiselina mogu biti prevedeni u so; so može biti prevedena u slobodno jedinjenje ili drugu so; smeša izomernih jedinjenja prema predmetnom pronalasku može biti razdvojena u pojedinačne izomere. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, slobodan oblik i njegove soli, mogu da postoje u višestrukim tautomemim oblicima, u kojima su atomi vodonika premešteni do drugih delova molekula i hemijske veze između atoma molekula su posledično preraspoređene. Trebalo bi razumeti da su svi tautomerni oblici, u meri u kojoj mogu postojati, uključeni unutar pronalaska.
Kao što je ovde korišćen, termin "alkil" ili "alkilen" je određen tako da obuhvata i granate i pravolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, "C, do Cj2alkil" ili "CM2alkil" (ili alkilen), je određen tako da obuhvata C,, C2, C,, C4, C5, C6,Ci.CK. C9, C,<u CMi Cl2alkil grupe; "C4do Cl8alkil" ili "C4.1Salkil" (ili alkilen), je određen tako da obuhvata C4, C5, C6. C7, C$, C4, C|<„ CM, Ct2, C]3, C|4, C15, Cift,Cpi Cixalkil grupe. Pored toga, na primer. "C| do C6 alkil" ili "Ci_(, alkil" označava alkil koji ima I do 6 atoma ugljenika. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim vodonikom koji zamenjen drugom hemijskom grupom. Primer alkil grupa obuhvata, ali bez ograničenja na, metil (Me), etil (Et), propil( npr..n-propil i izopropil), butil{ npr.,n-butil, izobutil,/-butil) i pentil{ npr.,n-pentil, izopentil, neopentil). Kada se koristi "C»alkil" ili" Cqalkilen", on je određen tako da označava direktnu vezu.
Alkenil" ili "alkenilen" je određen tako da obuhvata ugljovodonične lance linearne ili granate konfiguracije koji imaju naznačeni broj atoma ugljenika i jednu ili više, poželjno jednu do dve, ugljenik-ugljenik dvogube veze koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6 alkenil" ili "C2.(, alkenil" (ili alkenilen). je određen tako da obuhvata C2, C?, C4, Cji C(l alkenil grupe. Primeri za alkenil obuhvataju. ali bez ograničenja na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3, pentenil. 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil i 4-metil-3-pentenil.
"Alkinil" ili "alkinilen" je određen tako da obuhvata ugljovodonične lance linearne ili granate konfiguracije koji imaju jednu ili više, poželjno jednu do, ugljenik-ugljenik trogube veze koje mogu da se jave u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C() alkinil" ili "C2-6alkinil" (ili alkinilen), je određen tako da obuhvata G, C3, C4. C5i C(, alkinil grupe; kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil i heksinil.
Kada je korišćen termin "ugljovodonični lanac", on je određen tako da obuhvata "alkil", "alkenil" i "alkinil", osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Termin "alkoksi" ili "alkiloksi" označava -O-alkil grupu. Na primer, "Cido G, alkoksi" ili "G-g alkoksi" (ili alkiloksi), je određen tako da obuhvata Ct, C2, C3. C4. Cji C>alkoksi grupe. Primeri alkoksi grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, metoksi, etoksi, propoksi{ npr.,n-propoksi i izopropoksi), i/-butoksi. Slično, "alkiltio" ili "tioalkoksi" predstavlja alkil grupu kao stoje definisana u prethodnom tekstu sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanim preko sumpornog mosta; na primer metil-S- i etil-S-.
"Halo" ili "halogen" obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo. "Haloalkil" je određen tako da obuhvata i granate i linearne zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika, supstituisane sa 1 ili više halogena. Primeri haloalkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, pentahloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, heptafluoropropil i heptahloropropil. Primeri haloalkila takođe obuhvataju "fluoroalkil" koji je određen tako da obuhvata granate i linearne zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika, supstituisane sa 1 ili više atoma fluora.
"Haloalkoksi" ili "haloalkiloksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanim preko kiseoničnog mosta. Na primer, "G.6haloalkoksi", je određen tako da obuhvata G,C2,C3. C4, G i G haloalkoksi grupe. Priumeri haloalkoksi obuhvataju, ali bez ograničenja na, trifluoromeloksi, 2,2,2-trifluoroetoksi i pentafluoroetoksi. Slično, "haloalkiltio" ili "tiohaloalkoksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanim preko sumpornog mosta; na primer trifluorometil-S- i pentafluoroetil-S-.
Termin "cikloalkil" označava ciklizovane alkil grupe, uključujući mono-, bi- ili poli-ciklične sisteme prstena. Na primer, "C3do C„ cikloalkil" ili "C3.6cikloalkil" je određen tako da obuhvata C3, C4, C?i G cikloalkil grupe. Primeri cikloalkii grupa obuhvataju. ali bez ograničenja na, ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i norbornil. Granate cikloalkil grupe kao što su l-metileiklopropil i 2-metilciklopropil su uključene u definiciju "cikloalkil". Termin "cikloalkenil" označava ciklizovane alkenil grupe. C4.„ cikloalkenil je određen tako da obuhvata C4, C5i C6 cikloalkenil grupe. Primer cikloalkenil grupa obuhvata, ali bez ograničenja na, ciklobutenil, ciklopentenil i cikloheksenil.
Kao što je ovde korišćen. "karbociklus." "karbociklil," ili "karbociklični ostatak" je određen tako da označava bilo koji stabilan 3-. 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-člani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- ili 13-člani bicikliČni ili triciklični prsten, od kojih bilo koji može biti zasićen, delimično nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri takvih karbociklusa obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptii, cikloheptenil. adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil i tetrahidronaftil (tetralin). Kao sto je prikazano u prethodnom tekstu, premošćeni prstenovi su takođe uključeni u definiciju karbociklusa( npr.,[2.2.2]bicikiooktan). Poželjni karbociklusi, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, su ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, indanil i tetrahidronaftil. Kada je korišćen termin "karbociklus", on je određen tako da obuhvata "aril." Premošćeni prsten se javlja kada jedan ili više, poželjno jedan do tri, atroma ugljenika vezuju dva ne-susedna atoma ugljenika. Poželjni mostovi su jedan ili dva atoma ugljenika. Zabeleženo je da most uvek prevodi monocikličan prsten u tricikličan prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti navedeni za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.
Kao stoje ovde korišćen, termin "bicikliČni karbociklus" ili "biciklična karbociklična grupa" je određen tako da označava stabilan 9- ili 10-člani karbociklični sistem prstena koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je benzo prsten fuzionisan sa drugim prstenom; i drugi prsten je 5- ili 6-člani ugljenični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen ili nezasićen. Biciklična karbociklična grupa može biti vezana za svoju viseću grupu na bilo kom atomu ugljenika što rezultira u stabilnoj strukturi. Biciklična karbociklična grupa opisana ovde može biti supstituisana na bilo kom ugljeniku ako je rezultirajuće jedinjenje stabilno. Primeri biciklične karbociklične grupe su, ali bez ograničenja na, naftil. 1.2-dihidronaftil. 1,2,3,4-tetrahidronaftil i indanil.
"Aril" grupe označavaju monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonike, uključujući, na primer, fenil i naftil. Aril grupe su dobro poznate i opisane, na primer, u Hawley's Condensed Chemical Dictionarv (15th ed.), R.J. Lewis, ed.. J. Wiley & Sons, Inc., New York, 2007. "C^-hiaril" označava fenil i naftil.
Termin "benzil," kao što je ovde korišćen, označava metil grupu na kojoj je jedan od atoma vodonika zamenjen fenil grupom.
Kao što je ovde korišćen, termin "heterociklus," "heterociklil," ili "heteroeiklična grupa" je određen tako da označava stabilan 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani monociklični ili bicikliČni ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- ili 14-člani policiklični hcterociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen ili potpuno nezasićen, i koji sadrži atome ugljenika i I, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N. O i S; ui uključujući bilo koju policikličnu grupu u kojoj je bilo koji od gore definisanih heterocikličnih prstenova fuzionisan sa benzenovim prstenom. Heteroatomi azota i sumpora mogu biti izborno oksidovani(//.,N—»O i S(0),„ gde je p jednako 0, 1 ili 2). Atom azota može bili supstituisan ili nesupstituisan(//.,N ili NR gde R je H ili drugi supstituent, ako je definisan). Heterocikličan prsten može biti vezan za njegovu viseću grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira u stabilnoj strukturi. Heterociklični prstenovi opisani ovde mogu biti supstituisani na ugljenikovom ili na atomu azota ako je rezultirajuće jedinjenje stabilno. Azot u heterociklusu može izborno kvaternizovan. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterociklusu prelazi 1, tada ovi heteroatomi nisu susedni međusobno. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklusu nije veći od 1. Kada je korišćen termin "heterociklus", on je određen tako da obuhvata heteroaril.
Primeri heterociklusa obuhvataju, ali bez ograničenja na, akridinil, azetidinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzisotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4a//-karbazolil. karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, đekahidrohinolinil, 2H, 6H-\ ,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-/>]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, l//-indazolil, iniidazolopiridinil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3/-/-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izotiazolopiridinil, izoksazolil, izoksazolopiridinil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3.4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolopiridinil, oksazolidinilperimidinil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil. fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil. purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolopiridinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil,2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4//-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrazolil, tetrahiđrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6//-l,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil. tiantrenil, tiazolil, tienil, tiazolopiridinil, tienotiazolil. tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil. Takođe su obuhvaćena jedinjenja sa fuzionisanim prstenom i spiro jedinjenja koja sadrže, na primer, gore navedene heterocikluse.
Primeri 5- do 10-članih heterociklusa obuhvataju, ali bez ograničenja na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil. imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahiđrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, triazolil, benzimidazolil,1//indazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benztetrazolil. benzotriazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, oksinđolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benzizotiazolil, izatinoil, izohinolinil, oktahidroizohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, izoksazolopiriđinil, hinazolinil. hinolinil, izotiazolopiridinil, tiazolopiridinil, oksazolopiridinil, imidazolopiridinil i pirazolopiridinil.
Primeri 5- do 6-članih heterociklusa obuhvataju, ali bez ograničenja na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil. imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahiđrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil i triazolil. Takođe su obuhvaćena jedinjenja sa fuzionisam prstenom i spiro jedinjenja koja sadrže, na primer, gore navedene heterocikluse.
Kao što je ovde korišćen, termin "bicikliČni heterociklus" ili "biciklična heteroeiklična grupa" je određen tako da označava stabilan 9- ili 10-člani heterociklični sistem prstena koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika i 1, 2. 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 5-člani heteroaril prsten, 6-Člani heteroaril prsten ili benzo prsten, svaki fuzionisan sa drugim prstenom. Drugi prsten je 5- ili 6-člani monociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen ili nezasićen, i sadrži 5-člani heterociklus, 6-člani heterociklus ili karbociklus (uz uslov da prvi prsten nije benzo kada je drugi prsten karbociklus).
Biciklična heteroeiklična grupa može biti vezana za njenu viseću grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira u stabilnoj strukturi. Biciklična heteroeiklična grupa ovde može biti supslituisana na ugljenikovom ili na atomu azota ako je rezultiiajuće jedinjenje stabilno. Poželjno je kada ukupan broj S i O atoma u heterociklusu prelazi 1, tada ovi heteroatomi nisu međusobno susedni. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklusu nije veći od 1.
Primeri biciklične heterociklične grupe su, ali bez ograničenja na, hinolinil, izohinolinil, ftalazinil, hinazolinil, indolil, izoindolil, indolinil. l//-indazolil, benzimidazolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolinil, 2,3-dihidro-benzofuranil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinoksalinil i 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil.
Kao sto je ovde korišćen, termin "aromatična heteroeiklična grupa" ili "heteroaril" je određen tako da označava stabilne monociklične i policiklične aromatične ugljovođonike koji obuhvataju najmanje jedan heteroatom član prstena kao što je sumpor, kiseonik ili azot. Heteroaril grupe obuhvataju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil. imidazolil, tiazolil, indolil, piroil, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil. benzimidazolil, indolinil, benzodioksolanil i benzodioksan. Heteroaril grupe su supstituisane ili nesupstituisane. Atom azota je supstituisan ili nesupstituisan(//.,N ili NR gde R je H ili drugi supstituent, ako je definisan). Heteroatomi azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani(?/.,N—»O i S(0)p, gde p je 0, 1 ili 2).
Primeri 5- do 6-članih heteroarila obuhvataju, ali bez ograničenja na. piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, imidazolil, imidazolidinil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil i triazolil.
Premošćeni prstenovi su takođe obuhvaćeni u definiciju heterociklusa. Premošćeni prsten se javlja kada jedan ili više, poželjno jedan do tri, atoma((/.,C. O. N ili S) vezuju dva ne-susedna atoma ugljenika ili azota. Primeri premošćenih prstenova obuhvataju, ali bez ograničenja na, jedan atom ugljenika, dva atoma ugljenika, jedan atom azota, dva atoma azota i ugljenik-azot grupu. Zabeleženo je da most uvek prevodi monociklićan prsten u tricikličan prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti navedeni za prsten takođe mogu biti prisutni na mostu.
Termin "protivjon" je korišćen za predstavljanje negativno naelektrisanih vrsta kao što su hlorid, bromid, hidroksid, acetat i sulfat ili pozitivno naelektrisanih vrsta kao što su natrijum (Na+), kalijum (K+), amonijum {RnNHni+ gde n=0-4 i m=0-4) i slično.
Kada je isprekidani prsten korišćen unutar strukture prstena, ovo ukazuje na to da struktura prstena može biti zasićena, delimično zasićena ili nezasićena.
Kao što je ovde korišćen, termin "zaština grupa amina" označava bilo koju grupu poznatu u tehnici organske sinteze za zaštitu amino grupa koja je stabilna za estarsko redukciono sredstvo, disupstituisani hidrazin. R4-M i R7-M, nukleofil, sredstvo za redukciju hidrazina, aktivator, jaku bazu, prostorno ometenu amino bazu i deciklizujuće sredstvo. Takve grupe za zaštitu amina koje ispunjavaju ove kriterij ume obuhvataju one navedene u Wuts, P. G. M. and Greene. T.W. Projecting Groups in Organic Svnthesis. 4th Edition, Wiley (2007) and The Peptides: Analvsis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Aeademic Press, New York (1981). Primeri grupa za zaštitu amina obuhvataju, ali bez ograničenja na, sledeće: (1) acil tipove kao što su formil, trifluoroacetil, ftalil i p-toluensulfonil; (2) aromatične karbamat tipove kao što su benziloksikarbonil (Cbz) i supstituisani benziloksikarbonili, 1 -(p-bifenil)-l - metiletoksikarbonil i 9-fluoreniImetiloksikarbonil (Fmoc); (3) alifatične karbamat tipove kao što su/e/r-butiloksikarbonil (Boe), etoksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil i aliloksikarbonil: (4) ciklične alkil karbamat tipove kao što su ciklopentiloksikarbonii i adamantiloksikarbonil; (5) alkil tipove kao što su trifenilmetil i benzil; (6) trialkilsilan kao što je trimetilsilan; (7) tipove koji sadrže tiol kao što su feniltiokarbonil i ditiasukcinoil; i (8) alkil tipove kao što su trifenilmetil, metil i benzil; i supstituisane alkil tipove kao Što su 2,2,2-trihloroetil. 2-feniletil i/-butil; i trialkilsilan tipove kao što je trimetilsilan.
Kao što je ovde naznačeno, termin "supstituisan" označava da je najmanje jedan atom vodonika zamenjen ne-vodoničnom grupom, uz uslov da su zadržane normalne valence i da supstitucija rezultira u stabilnom jedinjenju. Dvogube veze u prstenu, kao što su ovde korišćene, su dvogube veze koje su formirane između dva susedna atoma prstena( npr.,C=C, C=N ili N=N).
U slučajevima gde postoje atomi azota( npr.,amini) na jedinjenjima prema predmetnom pronalasku, oni mogu biti prevedeni u N-okside tretmanom sa oksidujućim sredstvom (npr., mCPBA i/ili vodonik peroksidi) da bi se dobila druga jedinjenja prema ovom pronalasku. Na taj način, atomi azota koji su prikazani i za koje se traži zaštita smatra se da pokrivaju i prikazani azot i njegov N-oksid (N—>0) derivat.
Kada se bilo koja promenljiva javlja više od jednom u bilo kom sastavnom delu ili formuli za jedinjenje, njena definicija u svakom slučaju je nezavisna od njene definicije u svakom drugom slučaju. Na taj način, na primer, ako je grupa prikazana kao supstituisana sa 0-3 R, tada navedena grupa može izborno biti supstituisana sa do tri R grupe, i u svakom slučaju R je izabran nezavisno iz definicije za R.
Kada je veza za supstituent prikazana da se ukršta sa vezom koja povezuje dva atoma u prstenu, tada takav supstituent može biti vezan na bilo kom atomu na prstenu. Kada je supstituent naveden bez naznake atoma preko koga je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, tada takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu.
Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju u stabilnim jedinjenjima.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je korišćen ovde za označavanje onih jedinjenja, materijala, kompozicija i/ili oblika doze koji su, unutar obima racionalnog medicinskog mišljenja, pogodnih za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i/ili drugog problema ili komplikacije, u skladu sa razumnim odnosom koristi/rizika.
Kao što su ovde korišćene, "farmaceutski prihvatljive soli" označavaju derivate opisanih jedinjenja gde je ishodno jedinjenje mođifikovano pripremom njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli mineralnih ili organskih kiselina sa baznim grupama kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijum soli formiranog ishodnog jedinjenja, na primer. od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli obuhvataju one poreklom od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna i azotna; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, ćilibama, giikolna, stearinska, mleČna, jabučna, tartarna, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna i izetionska, i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli prema predmetnom pronalasku mogu biti sintetisane od ishodnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu pomoću konvencionalnih hemijskih postupaka. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reakcijom oblika slobodne kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču ili u smeši ta dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Spiskovi pogodnih soli su zabeleženi u Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012).
Predmetni pronalazak je određen tako da obuhvata sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika obuhvataju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika obuhvataju<L1>C i<l4>C. Izotopski-obeležena jedinjenja prema pronalasku mogu generalno biti pripremljena pomoću konvencionalnih tehnika poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike ili pomoću postupaka analognih onima koji su ovde opisani, upotrebom odgovarajućeg izotopski-obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi.
Termin "solvat" označava fizičku vezu jedinjenja prema ovom pronalasku sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskog ili neorganskog. Ova fizička veza obuhvata vodoničnu vezu. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Molekuli rastvarača u solvatu mogu biti prisutni u regularnom rasporedu i/ili neregularnom rasporedu. Solvat može da sadrži bilo stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. "Solvat" obuhvata i fazu rastvarača i solvate koji se mogu izolovali. Primeri solvata obuhvataju, ali bez ograničenja na, hidrate, etanolate, metanolate i izopropanolate. Postupci solvatacije su generalno poznati u tehnici.
Skraćenice kao što su ovde korišćene, su definisane na sledeći način: "1 x" za jednom, "2 x" za dva puta, "3 x" za tri puta," °C"za stepene Celzijusa, "eq" za ekvivalent ili ekvivalente, "g" za gram ili grame, "mg" za miligram ili miligrame. "L" za litar ili litre. "mL" za mililitar ili mililitre, "uL" za mikrolitar ili mikrolitre, "N" za normalan, "M" za molaran, "mmol" za milimol ili milimole, "min" za minut ili min, "h" za čas ili h, "rt" za sobnu temperaturu, "RT" za vreme zadržavanja, "atm" za atmosferu, "psi" za funte po kvadratnom inču, "conc." za koncentrat, "aq" za "vodeni", "sat" ili "sat'd " za zasićeni, "MW" za molekulsku težinu, "mp" za tačku topljenja, "MS" ili "Mass Spec" za masenu spektrometriju, "ESI" za elektrosprej jonizaciju masenu spektroskopiju, "HR" za visoku rezoluciju, "HRMS" za visoku rezoluciju masenu spektrometriju, "LCMS" za tečnu hromatografiju masenu spektrometriju, "HPLC" za tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom, "RP HPLC" za reverzno faznu HPLC, "TLC" ili "tlc" za tankoslojnu hromatografiju, "NMR" za nuklearnu magnetno rezonantnu spektroskopiju, "nOe" za spektroskopiju jedarnog efekta Overhauser-a, "'H" za proton, "6" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" za široki, "Hz" za herc, i "a". "f3". "R", "S". "E". "Z" i "ee" su stereohemijske oznake poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike.
Me metil
Et etil
Pr propi 1
i- Pr izopropil
Bu butil
i- Bu izobutilt- Bu/m>butil Ph fenil
Bn benzil
Hex heksanil
MeOH metanol
EtOH etanol
i-PrOH ili IPA izopropanol AcOH ili HOAc sirćetna kiselina
Ag2C03srebro karbonat
AgOAc srebro acetat
CDCI3deutero-hloroform
CHCI3hloroform
cDNA komplementarna DNK
DCC AW-dicikk)heksilkarbodiimid DIAD diizopropil azodikarboksilat DMA dimetilamin
DME dimetiletar
DMF dimetil formamid
DMSO dimetil sulfoksid
DMAP 4-dimetilaminopiridin
EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina EtOAc etil acetat
Et20 dietil etar
AICI3aluminijum hlorid
Boe tor-butiloksikarbonil
CH2C12dihlorometan
CH3CN or ACN acetonitril
CS2C03cezijum karbonat
HCI hlorovodonična kiselina
H2S04sumporna kiselina
K2C03kalijum karbonat
KCN kalijum cijanid mCPBA ili m-CPBA meta-hloroperbenzoeva kiselina
Pd/C paiadijum na uglju
PhSCbCl benzensulfonil hlorid
/-Pr2NEt diizopropiletilamin
PS polistiren
SFC superkritična tečna hromatografija
Si02silicijum oksid
SnCl2kalaj (II) hlorid
TBAT tetrabutilamonijum trifenidifluorosilikat
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
KOAc kalijum acetat
MgSG\t magnezij um sulfat
NaCI natrijum hlorid
NaH natrijum hidrid
NaHCOinatrijum bikarbonat
NaOH natrijum hidroksid
Na2S03natrijum sulfit
Na2S04natrijum sulfat
NH3amonijak
NH4CI amonijum hlorid
NH4OH amonijum hidroksid
LG odlazeća grupa
Pd2dba3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
selectFluor A'-fluoro-AV-metil-trietilendiamin bis(tetrafluoroborat)
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti pripremljena na određeni broj načina poznatih stručnjaku iz oblasti organske sinteze. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti sintetisana upotrebom postupaka opisanih u daljem tekstu, zajedno sa sintetičkim postupcima poznatim u tehnici sintetičke organske hernije ili pomoću njihovih varijacija kao što je jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike. Poželjni postupci obuhvataju, ali bez ograničenja na, one opisane u daljem tekstu. Reakcije su izvedene u rastvaraču ili smeši rastavarača odgovarajućim za reagense i materijale korišćene i pogodne za transformacije koje se postižu. Stručnjacima iz date oblasti organske sinteze biće jasno da bi funkcionalna grupa prisutna na molekulu trebalo da bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će nekada zahtevati procenti da se izvrši modifikacija redosleda sintetičkih koraka ili da se izabere jedna određena šema postupka pre nego druga u cilju dobijanja željenog jedinjenja prema pronalasku.
Nova jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena upotrebom reakcija i tehnika opisanih u ovom delu. Takođe, u opisu sintetičkih postupaka opisanih u daljem tekstu, treba razumeti da su svi predloženi reakcioni uslovi. uključujući izbor rastvarača, reakcione atmosfere, reakcione temperature, trajanja eksprimenta i postupaka obrade, izabrani tako da to budu uslovi standardni za tu reakciju, što bi trebalo da stručnjak iz date oblasti tehnike lako prepoznaje. Ograničenja supstituenata koji su kompatibilni sa reakcionim uslovima biće jasna stručnjacima iz date oblasti tehnike i tada se moraju koristiti alternatvni postupci.
SINTEZA
Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena pomoću ilustrativnih postupaka opisanih u sledećim šemama i radnim primerima, kao i u relevantnim postupcima iz objavljene literature koje koriste stručnjaci iz date oblasti tehnike. Primeri reagenasa i postupaka za ove reakcije dati su u daljem tekstu i u radnim primerima. Zaštita i deprotekcija u postupcima u daljem tekstu može se izvesti pomoću postupaka koji su generalno poznati u tehnici (videti, na primer, Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Svnthesis. 4th Edition, Wiley (2007)). Opšti postupci organske sinteze i transformacije funkcionalne grupe su zabeleženi u: Trost, B.M. and Fleming. I., eds., C'omprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M. B. and March, J., March's Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanism, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, Nevv York, NY (2007); Katritzkv, A.R. and Taylor, R. J. K., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown. NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers. Inc., Nevv York, NY (1999), i reference iz navedene literature.
Na primer, jedinjenja formule (II). gde R<3>=R<4>=H, mogu biti pripremljena prema Šemi 2. a-Bromoketon 4 je kombinovan sa trifenilfosfinom u rastvaraču kao što je THF, CH2C12ili 1,4-dioksan na temperaturama između sobne temperature i refluksa. Intermedijer trifeniltbsfonijum bromid je tretiran bazom, kao što je NaOH, u rastvaraču kao što je metanol i voda da bi se formirao fosfor ilid 5. Fosfor ilid 5 je zagrevan do 80°C sa ketonom 2 u pogodnom rastvaraču kao što je THF ili DMSO da bi se dobio a.p-nezasićeni keton 6, koji može da postoji kao smeša E/Z izomera. Mikrotalasno zračenje se može koristiti za skraćenje reakcionog vremena, a.p-nezasićeni keton 6 je tretiran koncentrovanim vodenim rastvorom NH4OH u rastvaraču kao što je DMSO u hermetički zatvorenoj posudi da bi se dobio amin 7. Alternativno, alken 6 može biti tretiran sa NH3u rastvaraču kao što je DMSO ili DMSO i metanol u hermetički zatvorenoj posudi da bi se dobio amin 7. Amin 7 je spojen sa karbocikličnom kiselinom 8 upotrebom različitih reakcija za formiranje amidne veze. Na primer, karboksilna kiselina 8 može biti prevedena u odgovarajući kiseli hlorid upotrebom oksalil hlorida u rastvaraču kao što je CFLCN i katalitičkom DMF. Alternativno, kada je R" amid ili heterociklus, karboksilna kiselina 8 može biti aktivirana upotrebom trifenilfosfina i trihloroacetonitrila u pogodnom rastvaraču kao sto je CfbCk Tako formirani kiseli hloridi su kombinovani sa aminom 7 u pogodnom rastvaraču kao što je CH2CI2ili CH2CI2i DMF u prisustvu baze, poželjno piridina. Kada je R<2>jednako CF3. ciklizacija amida 9 do jedinjenja formule (I) tipično se javlja u toku postupka obrade za amid 9; na primer, kada je EtOAc rastvor amida 9 ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCOj. Kada se ciklizacija ne javlja pod ovim uslovima, ciklizacija se može poslići mešanjem amida 9 u prisustvu slabe baze kao što je piperidin u pogodnom rastvaraču kao što je EtOH na temperaturi između sobne temperature i refluksa.
Alternativna sinteza do u.p-nezasieenog ketona 6, gde R<1>je -(CH?),,,- (fenil supstituisan sa 0-2 R<b>) i m = 0, je prikazana u Šemi 3. Aril bromid 10 i a.p-nezasićeni estar 11 su spojeni upotrebom paladijum (II) acetata, tetrabutilamonijum hlorida i dicikloheksilamina u DMA na 110°C. ct,<p->nezasićeni estar 12 je spojen sa 0,A-dimetilhiđroksil-aminom 13 u prisustvu jake baze kao što je /'zo-propilmagnezijum bromid u aprotonskom rastvaraču kao što je THF. a.p-nezasićeni amid 14 je kombinovan sa ari! magnezijum halogenidom 15 da bi se dobio -a,p-nezasićeni keton 6. Identitet halogenida u aril magnezijum halogenidu je zavistan od dostupnosti aril halogenida korišćenog za pripremu Grignard-ovog reagensa; tipično halogenid je hlorid ili bromid.
Nekomercijalni a,a,a-trifluoroketoni 2, gde R"= CF3, mogu biti pripremljeni od odgovarajućeg aldehida16kao stoje prikzano u Šemi 4. Alđehid16je reagovao sa trimetil-(trifluorometil)silanom u prisustvu izvora fluorida, na primer cezijum fluorida, upotrebom pogodnog rastvarača kao što je dimetoksietan na sobnoj temperaturi. Drugi izvori fluorida, kao što je kalijum hidrogen fluorid ili tetrabutilamonijum ditluorotrifenilsilikat, i drugi rastvarači, kao što je THF ili acetonitril i metanol, takođe se mogu koristiti. Trifluorometil alkohol17je oksidovan upotrebom, na primer, Dess-Martin perjodinana u pogodnom rastvaraču kao što je CH2CI2.
Ketoni fonnule 2 mogu biti pripremljeni prema Šemi 5. Na primer, aril halogenid 18, gde X = brom i aril grupa je pogodna hemijska grupa za formiranje Grignard-ovog reagensa, je kombinovan sa magnezijum metalom u prisustvu inicijatora kao što je jod u pogodnom rastvaraču kao što je THF. Drugi alkil halogenidi koji imaju hemijski grupu pogodnu za formiranje Grignard-ovih reagenasa, drugi halogenidi kao što su hlor ili jod, drugi rastvarači kao što je dietil etar ili 1,4-dioksan i drugi inicijatori kao što je 1,2-dibromoeten, mogu biti korišćeni kao stoje određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Grignard-ov reagens 19 je kombinovan sa amidom 20 u pogodnom rastvaraču kao što je THF da bi se obezbedio keton 2. Drugi rastvarači kao što je 1,4-dioksan ili dietil etar mogu se koristiti kao što je određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.
Jedinjenja formule 23 koja imaju R<3>= R<4>= H, R<1>= -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 0-2 R<b>) gde m = 0, i najmanje jedan R<h>= -(CH;)n-(X)I-(CH2)„1-R<c>gde n = m = t = 0, ili n = m = 0 i t = 1 kada X = O ili NH, i R<c>je pogodna Kemijska grupa za učestvovanje u reakcijama unakrsnog vezivanja paladijuma, mogu biti pripremljena prema Semi 6. Jedinjenje 21 je zagrevano sa boronskom kiselinom 22, gde R = H, u prisustvu palađijumskog katalizatora i baze upotrebom pogodnog rastvarača kao što je 1,4-dioksan, toluen, DMF sa ili bez vode. Boronska kiselina 22 može biti supstituisana sa alternativnim analozima boronske kiseline kao što su boronatni estri, trifluoroborati i drugi poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Paladijumski katalizator koji se uobičajeno koristi obuhvata, ali bez ograničenja na, Pd(PPh3)4 i PdChfdppf). Može se koristiti drugi paladijumski katalizator poznat stručnjacima iz date oblasti tehnike. Baze koje su uobičajeno korišćenc obuhvataju, ali bez ograničenja na, K3POP4i K2CO3. Druge baze poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike takode mogu biti korišćene. Kada n = m = 0 i t = 1 tada X = O ili NH, biariletri ili biarilamini kao što je 23 mogu biti dobijeni od 21 kada G = OH. Alternativno, biaril etri i amini takođe mogu biti dobijeni od 21, kada G = boronska kiselina ili ekvivalent, preko metalom-katalizovanog kuplovanja sa pogodnim fenolima ili aminima.
Jedinjenja formule 27 koja imaju R<3>= R4 = H. R<1>= -(CH2)nr(fenil supstituisan sa 0-2 R<b>) gde m = 0, i najmanje jedan R<b>= -(CH2)n-(X)r(CH2)n,-Rc gde n = 0. t = 1, m = 1-4 i X = O, mogu biti pripremljena prema Šemi 7. Bromid 24 je tretiran tris(dibenziiidenaceton)paIadijumom (0) u prisustvu bis(l,l-dimetiletil)[2',4',6'-tris{ 1-metiletil)[l,r-bifeni]]-2-il]- fosfina (f-butil-Xphos) upotrebom 1,4-dioksana i vode kao rastvarača i KOH kao baze. Fenol 25 i alkohol 26 su mešani u prisustvu tri fenil fosfina i DIAD u pogodnom rastvaraču kao sto je CH2CI2.
Karboksilna kiselina 8, gde Rb = CONHR\ može biti pripremljena prema Šemi 8. Mono-estar malonske kiseline 28, gde PG - benzil grupa, i amin 29 su spojeni upotrebom standardnih uslova za formiranje amidne veze. Na primer, tretman karboksilne kiseline 28 sa oksalil hloridom u CH2CI2i DMF daje kiseli hlorid. Kiseli hlorid je zatim spojen sa aminom 29 u prisustvu piridina u pogodnom rastvaraču kao što je CHiCh- Može se koristiti druga reakcija za formiranje amidne veze poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike. Benzil grupa je uklonjena upotrebom kombinacije gasa vodnika i 10% paladijuma na uglju u pogodnom rastvaraču kao što je metanol ili metanol i EtOAc. Mogu se koristiti druge PG grupe i postupci za njihovo uklanjanje poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>i R4 su kombinovani sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3-6 -člani karbociklus, ili R' = R4 = F. mogu biti pripremljena prema Šemi 9. Na primer, da bi se sintetisala jedinjenja formule (I) gde R'1 i R<4>se kombinuju sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3-člani prsten(//.,ciklopropil). (3-ketoestar 30 je mešan na sobnoj temperaturi sa 1,2-dibromoetanom u prisustvu baze, na primer K2CO3. u pogodnom rastvaraču kao sto je DMF da bi se dobio ciklopropil p-ketoestar 31. Ciklopropil P-ketoestar 31 je mešan sa pogodnim aminom, kao što je benzil amin, u prisustvu pogodne Levvis-ove kiseline, kao što je TiC^, u rastvaraču kao što je CH2CI2počevši na 0°C zatim zagrevajući do sobne temperature. Drugi amint. Levvis-ove kiseline, rastvarači i temperature mogu biti korišćeni kao što je određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Upotreba benzilamina daje imin 32, gde PG = benzil. Imin 32 je alkilovan sa, na primer, trimetil(trifluorometil)silanom u prisustvu izvora fluorida kao što je kalijum hidrogen fluorid i TFA, upotrebom acetonitrila i DMF. Drugi izvori fluorida. kao što je tetrabutilamonijum difluorotrifenilsilikat ili cezijum fluorid, druge kiseline kao sto je HOAc ili HC1, i drugi rastvarači mogu se koristiti kao što je određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Upotreba trimetil(trifluorometil)silana daje amino estar 33, gde R<2>= CF3. Estarska hidroliza amino estra 33 je izvedena u prisustvu litijum jodida u refluksujućem piridinu da bi se dobila aminokiselina 34. Može se koristiti upotreba drugih uslova hidrolize poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Ciklizacija aminokiseline 34 do P-laktama 35 je postignuta aktivacijom karboksilne kiseline od aminokiseline 34 sa oksalil hloridom u pogodnom rastvaraču kao što je CH2C12koji sadrži katalitički DMF. Ciklizacija se javila spontano na sobnoj temperaturi da bi se dobio p-laktam 35. Drugi postupci za aktivaciju karboksilne kiseline mogu biti korišćeni kao što je određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike, p-laktam 35 je arilovan upotrebom organometalnog reagensa. Organometalni reagensi mogu da obuhvataju. na primer. Grignard-ove reagense ili organolitijumske reagense, formirane od pogodno supstituisanog fenil prstena koji sadrži atom halogena sposoban da reaguje sa elementarnim magnezij umom da bi se formirao Grignard-ov reagens ili sa alkil litijumskim reagensom da bi se formirao fenil litijumski reagens preko transmetalacije. Tačni uslovi potrebni za formiranje ovih fenil organometalnih vrsta moraju biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Korišćen je pogodni aprotonski rastvaraČ, na primer, THF. Drugi pogodni rastvarači mogu biti korišćeni kao što su odredili stručnjaci iz date oblasti tehnike. Reakcija je izvedena između sobne temperature i refluksa u zavisnosti od identiteta organometalnog reagensa koji je korišćen i obrasca supstitucije na P-laktamu 35. Tako formirani P-amino keton 37 je deprotektovan upotrebom gasa vodonika i 10% paladijuma na ugljeniku u pogodnom rastvaraču kao što je metanol koji sadrži 4.4% mravlju kiselinu da bi se dobio p-amino keton 38. Drugi uslovi za uklanjanje benzil grupe mogu biti korišćeni kao Što su odredili stručnjaci iz date oblasti tehnike. P-Amino keton 38 je acilovan sa karboksilnom kiselinom 8 upotrebom uslova opisanih u Šemi 2 da bi se dobio P-keto amid 39. Mešanje P-keto amida 39 sa bazom kao što je natrijum etoksid u pogodnom rastvaraču kao što je etanol na sobnoj temperaturi daje jedinjenja koja imaju formulu (I).
Jedinjenja formule (I), gde y je jednoguba veza i R<5>= F mogu biti pripremljena prema Šemi 10.
Jedinjenja formule (I), gde su x i y jednogube veze i R^ = H, mogu biti pripremljena prema Šemi 11. Redukcija jedinjenja formule (I), gde je x jednako jednoguba veza i y je dvoguba veza, je izvedena upotrebom pogodnog katalizatora kao što je paladijum na uglju u atmosferi gasa vodonika na pogodnom pritisku, kao što je 50 psi, da bi se postigla redukcija dvogube veze y u jednogubu vezu. Pogodni rastvarači obuhvataju, ali bez ograničenja na, metanol.
Jedinjenja formule (II), pojedinačni enantiomer, gde RJ = R<4>=H, mogu biti pripremljena prema Šemi 12. Keton 2 je mešan sa 2-metilpropan-2-sulfinamidom u prisustvu pogodne Levvis-ove kiseline, kao što je Ti(OEt)4. u rastvaraču kao što je THF na refluksovanoj temperaturi daje imin 40. Druge Levvis-ove kiseline, rastvarači i temperature mogu biti korišćeni kao što je određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Imin 40 je alkilovan sa ketonom 1 u prisustvu baze. kao što je LiHMDS. KHMDS. NaHMDS ili LDA u aprotonskom rastvaraču kao što je THF ili etar na temperaturi u opsegu od -78°C do temperature sredine da bi se dobio p-amino keton 41 kao smeša dva diastereomera, koji mogu biti razdvojeni pomoću hromatografije na si lika gelu da bi se dobio željeni izomer 42. Drugi metalni enolati (kao što je titanijum enolat). rastvarači i temperature mogu se koristiti kao što je određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike (T. P. Tang, J. A Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12-13, J. Org. Chem. 2002, 67, 7819-7832). Poželjno, hiralniS-iliR- 2-metilpropan-2-sulfinamid može se izborno koristiti za generisanje svakog od optički čistih enantiomera imina 40 koji mogu da omoguće hiralnu indukciju za pripremu điastereomerno obogaćenog ketona 42. U ovim slučajevima, smeša proizvoda može biti dalje prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobili željeni proizvodi sa diastereomernim viškom od
>97%. Tako formirani p-amino keton 42 je deprotektovan upotrebom HC1 u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH da bi se odbio p-amino keton 43. Drugi uslovi za uklanjanjet-butilsulfinil grupe mogu biti korišćeni kao što je određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike, p-amino keton 43 je acilovan sa karboksilnom kiselinom 8 upotrebom uslova opisanih u Šemi 2 da bi se dobio P-keto amid 44. Mešanje p-keto amida 44 sa bazom kao što je natrijum etoksid u pogodnom rastvaraču kao što je etanol na sobnoj temperaturi daje jedinjenja koja imaju formulu (II).
Alternativno, jedinjenja formule (II), gde R<3>= R<4>=H, mogu biti pripremljena prema Šemi 13. Keton 2 može da reaguje sa 2-metilpropan-2-sulfinamidom u prisustvu pogodne Lewis-ove kiseline, kao što je Ti(OEt)4, u rastvaraču kao što je THF na temperaturi u opsegu od temperature sredine do refluksa da bi se dobio imin 45. Druge Levvis-ove kiseline, rastvarači i temperature se mogu koristiti kao što je određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Imin 45 je alkilovan sa enolatom estra u pogodnom aprotonskom rastvaraču kao sto je THF ili etar počevši na -78°C zatim zagrevanjem do 0°C ili sobne temperature da bi se dobio zaštićeni P-amino keton 46 kao smeša dva điastercomera, koji mogu biti razdvojeni hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo svako pojedinačno hiralno jedinjenje. Generisanje estarskog enolata je postignuto tretmanom estra, kao što je metil acetat, sa pogodnom bazom kao što je LHMDS, KHMDS, NaHMDS ili LDA u aprotonskom rastvaraču kao što je THF ili etar na temperaturi u opsegu od -78°C do temperature sredine. Drugi metalni enolati (kao što je titanijum enolat), rastvarači i temperature mogu se koristiti kao što je određeno od stručnjaka iz date oblasti tehnike (T. P. Tang. J. A Fllman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12-13, J. Org. Chem. 2002. 67. 7819-7832). Poželjno, hiralniS-iliR- 2-metilpropan-2-sulfinamid može biti izborno korišćen za generisanje svakog od optički čistih enantiomera imina 45 koji mogu da omoguće hiralnu indukciju za pripremu diastereoinerno obogaćenog estra 46. U ovim slučajevima, smeša proizvoda može biti dalje prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobili željeni proizvodi sa diaseteromernim viškom od
>97%. Terc-butil sulfmil grupa jedinjenja 46 je uklonjena upotrebom kiselina ko što je HCI i TFA u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH ili dioksan đa bi se generisao amino estar 47. Drugi uslovi za uklanjanje f-butilsulfinil grupe mogu se koristiti kao što je određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. P-Amino keton 47 je acilovan sa karboksilnom kiselinom 8 upotrebom uslova opisanih u Šemi 2 da bi se dobio P-keto amid 48. Mešanje p-keto amida 48 sa bazom kao što je natrijum etoksid u pogodnom rastvaraču kao što je etanol na sobnoj temperaturi do 80°C daje ciklični enol 49. Drugi uslovi se takođe mogu koristiti za postizanje ciklizacije kao što je određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Jedinjenje 49, kada je tretirano sa stehiometrijskom količinom sredstva za hlorovanje, kao što je POCh, na povišenoj temperaturi u inertnom rastvaraču kao stoje toluen. je prevedeno u mono-hlorid 50. Hlorid 50 zatim može da reaguje sa različitim boronskim reagensima preko Suzuki-tipa reakcije unakrsnog kuplovanja da bi se generisala jedinjenja formule (II). Izbori boronskih reagenasa, katalizatora, liganada. baza, rastvarača i temperatura su dobro dokumentovani u literaturi i mogu biti izabrani odgovarajuće od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.
Jedinjenja formule (II), gde R<3>= R<4>=H i R<!>- CONHC4-1Salkil ili CONH(CH2),-8Ph mogu biti pripremljena prema Šemi 14. Fosforni ilid 5 je zagrevan, upotrebom mikrotalasnog zračenja, do 150°C sa ot-ketoestrom 52 u pogodnom rastvaraču kao što je THF ili DMSO da bi se dobio a,p-nezasićeni keton 53. a,P-nezasićeni keton 53 je tretiran sa koncentrovanim vodenim rastvorom NH4OH u rastvaraču kao što je DMSO u hermetički zatvorenoj posudi da bi se dobio amin 54. Alternativno, alken 53 može biti tretiran sa NH3u rastvaraču kao što je DMSO ili DMSO i metanol u hermetički zatvorenoj posudi da bi se dobio amin 54. Amin 54 je spojen sa karboksilnom kiselinom 8 upotrebom različitih reakcija za formiranje amidne veze. Na primer, karboksilna kiselina 8 može biti prevedena u odgovarajući kiseli hlorid upotrebom oksalil hlorida u rastvaraču kao što je CH2C12i katalitički DMF. Alternativno, karboksilna kiselina 8 može biti aktivirana upotrebom l-hloro-N.N.2-trimetilprop-en-l-amina u pogodnom rastvaraču kao što je CH2CI2. Tako formirani kiseli hloridi su kombinovani sa aminom 54 u pogodnom rastvaraču kao što je CH2C12ili CH2Cb i DMF u prisustvu baze, poželjno piridina. Može biti korišćena druga reakcija za formiranje amidne veze poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike. Ciklizacija amida 55 i kasnija hidroliza do karboksilne kiseline 56 tipično se javlja preko mešanja amida 55 u prisustvu slabe baze kao što je piperidin u pogodnom rastvaraču kao što je EtOH na temperaturi između sobne temperature i refluksa ili baze kao što je litijum hidroksid u pogodnom rastvaraču kao sto je THF i voda na sobnoj temperaturi. Hidroliza je zatim izvedena pod kiselim uslovima upotrebom jake kiseline kao što je HC1 u pogodnom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina na temperaturama između sobne temperature i 50°C. Karboksilna kiselina 56 i amin su spojeni upotrebom standardnih uslova za formiranje amidne veze. Na primer, tretman karboksilne kiseline 56 i amina sa HOBt, EDC i D1EA u prisustvu piridina u pogodnom rastvaraču kao što je DCM na sobnoj temperaturi daje jedinjenja koja imaju formulu (11). Može se koristiti druga reakcija za formiranje amidne veze poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike.
IV. BIOLOGIJA
Kod sisara, postoje dva puta sinteze triglicerida: glicerol-3-fosfatni put i monoacilglicerol put. Prvi je uglavnom odgovoran za skladištenje energije u perifernim tkivima kao što su mast, jetra, skeletni mišić: drugi je esencijalan za asporpciju dijetarne masti koja se odigrava u tankom crevu. Kada je dijetama mast ingestirana. pankreasna lipaza razlaže trigliceride u slobodne masne kiseline i 2-monoacilglicerol, koje apsorubuju epitelijalne enterocite. Kada se nađu unutar enterocita, slobodne masne kiseline i 2-monoacilglicerol se koriste kao gradivni blokovi za ponovnu sintezu triglicerida preko dva uzastopna koraka acilacije; prvi sa reakcijama enzima MGAT i zatim drugi sa reakcijama eznima DGAT. Trigliceridi su zatim ugrađeni u hilomikrone i izlučeni u limfu kako bi se koristili kao skladište energije za telo.
Monoacilglicerol aciltransferaza 2 (MGAT2) je aciltransferaza vezana za membranu koja pripada familiji gena za diacilglicerol aciltransferazu 2 (DGAT2). Ona je visoko i selektivno eksprimirana u tankom crevu. Genetička delecija MGAT2 kod miševa smanjila je stopu apsorpcije za oralno ingestirane trigliceride. ukazujući na to da MGAT2 ima važnu ulogu za intestinalni MGAT/DGAT put [Yen, CL. et al, Nat. Med., 15(4):442-446 (2009); Okavva, M. et al.. Biochem. Biophys. Res. Commun.. 390(3):377-381 (2009)]. Kada su hronično izlagani ishrani sa visokim sadržajem masti, nasuprot miševima divljeg tipa koji su postali gojazni, MGAT2 knockout miševi su bili otporni na uticaj ishrane sa visokim sadržajem masti i pokazali su nižu telesnu težinu, manju adipoznost i manje akumulacije masti u jetri. Nasuprot hiperinsulinemičnim miševima divljeg tipa posle izlaganja ishrani sa visokim sadržajem masti, MGAT2 delecija normalizuje nivo insulina i snižava nivo glukoze tokom gladovanja. U testu tolerancije glukoze, oni su takođe imali poboljšani pokazatelj kolebanja nivoa glukoze. U skladu sa njihovim poboljšanim glikemijskim profilom, MGAT2 knockout miševi su takođe iamli povišeni nivo GLP1, inkretina crevnog hormona koji ima veliki uticaj na metabolizam glukoze [Yen, CL. et al.. Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. Uzeto zajedno, očekuje se da bi inhibicija MGAT2 preko farmakološke intervencije obezbedila istu korist kao što je pokazano kod knock-out miševa, npr., otpornost na dobitak telesne težine, ili obrnuto, redukciju u masti telesne mase. Pored toga, inhibicija MGAT2 bi dovela do poboljšane senzitivnosti na insulin i metabolizam glukoze koji ili dovodi do smanjenja u pojavi dijabetesa tipa II. ili lečenja dijabetičkog stanja.
Takođe je potrebno i poželjno naći jedinjenja sa korisnim i poboljšanim karakteristikama u poređenju sa poznatim anti-dijabetičkim sredstvima, u jednoj ili više od sledećih kategorija koje su date kao primeri. i nisu određene da budu ograničavajuće: (a) farmakokinetičke osobine, uključujući oralnu biodostupnost, polu-život i klirens; (b) farmaceutske osobine; (c) potrebne doze; (d) faktori koji smanjuju karakteristiku pik-dno koncentracije leka u krvi; (e) faktori koji povećavaju koncentraciju aktivnog leka na receptom; (f) faktori koji smanjuju podložnost za kliničke lek-lek interakcije; (g) faktori koji smanjuju potencijal za štetne sporedne efekte, uključujući selektivnost naspram drugih bioloških ciljnih mesta; i (h) poboljšani terapeutski indeks sa manjom sklonošću za hipoglikemiju.
Kao stoje ovde korišćen, termin "pacijent" obuhvata sve sisarske vrste.
Kao što je ovde korišćen, termin "subjekat" označava bilo koji humani ili nehumani organizam koji bi potnecijalno mogao da ima koristi od lečenja sa inhibitorom MGAT2. Primeri subjekata obuhvataju ljude bilo koje starosti sa faktorima rizika za metaboličku bolest. Uobičajeni faktori rizika obuhvataju, ali bez ograničenja na. starost, pol, telesnu težinu, porodičnu istoriju ili znake insulinske rezistencije kao što je acanthosis nigricans, hipertenzija, dislipidemija ili sindrom policističnih jajnika (PCOS).
Kao stoje ovde korišćeno, "lečenje" ili "tretman" pokrivaju lečenje stanja bolesti kod sisara, naročito kod čoveka, i obuhvataju: (a) inhibiciju stanja bolesti.//'.,zaustavljanje njenog razvoja; i/ili (b) olakšanje stanja bolesti,//'..izazivanje regresije stanja bolesti.
Kao što je ovde korišćena, "profilaksa" ili "prevencija" pokrivaju preventivni tretman subkliničkog stanja bolesti kod sisara, naročito kod čoveka, koja je usmerena ka smanjenju verovatnoće od pojave kliničkog stanja bolesti. Pacijenti su izabrani za preventivnu terapiju na osnovu faktora koji su poznati da povećavaju rizik od pojave kliničkog stanja bolesti u poređenju sa opštom populacijom. "ProfilaktiČke" terapije mogu biti pođeljene u (a) primarnu prevenciju i (b) sekundarnu prevenciju. Primarna prevencija je definisana kao tretman kod subjekta koji još uvek nije predstavljen sa kliničkim stanjem bolesti, dok sekundarna prevencija je definisana kao prevencija druge pojave istog ili sličnog kliničkog stanja bolesti.
Kao što je ovde korišćen. "smanjenje rizika" pokriva terapije koje snižavaju pojavu razvoja kliničkog stanja bolesti. Kao takve, primarne i sekundarne preventivne terapije su primeri smanjenja rizika.
"Terapeutski efikasna količina" je određena tako da obuhvata količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja je efikasna kada se primenjuje pojedinačno ili u kombinaciji da bi se inhibirao MGAT2 i/ili da bi se sprečili ili lečili poremećaji koji su ovde navedeni. Kada se odnosi na kombinaciju, ovaj termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultiraju u preventivnom ili terapeutskom efektu, bilo primenjene u kombinaciji, serijski ili istovremeno.
A. POSTUPCI ANALIZE
MG AT SPA analiza
MGAT2 enzim je analiziran upotrebom membrana izolovanih iz Sf9 ćelija koje eksprimiraju rekombinantnu humanu MGAT2 cDNK sa 2-monooleoilglicerolom i [<3>H]-oleoil-CoA kao supstratima kao što su opisali Seethala et al. [Anal. Biochem., 383(2): 144-150
(Dec. 15, 2008)]. Ukratko, analize su izvedene u 384-komomim pločama u ukupnoj zapremini od 30 u.L na 25°C. U svakom testu. 200 ng rekombinantne humane MGAT2 membrane je inkubirano sa 10 uM 2-monooleoilgliceroia i 15 uM [<J>H]-oleoii-CoA u 100 mM kalijum fosfatu (pH 7.4) u trajanju od 20 min sa različitim koncentracijama jedinjenja isporučenih u DMSO. Analiza je završena dodavanjem 20 u.1 rastvora za zaustavljanje (7.5 mg/ml itrijum oksid polilizin kuglice, 3.3 mg/ml frakcija V BSA i 200 uM živa hlorid u 50 mM HEPES, pH 7.4). Signal je meren 1 h posle gašenja reakcije upotrebom LEADSEEKER<SM>u trajanju od 5 minuta. Da bi se izračunao stepen inhibicije, nivo nula aktivnosti enzima (kontrolna proba) je definisan pomoću gore navedenog postupka analize upotrebom membrane iz Sf9 ćelije neinficirane sa baculovirusom (Naive) i 100% nivo aktivnosti MGAT2 enzima je određen pomoću analize humanog MGAT2 sa nosačem DMSO. IC50vrednosti inhibitora su određene pomoću logističke 4-parametarske jeđnačine u XL-fit.
MGATLCMS analiza
Reakcije MGAT enzima su izvedene u CORNING<*>' Falcon 96-komornim polipropilenskim pločama, u kupnoj zapremini od 60 uL od 50 mM kalijum fosfatnog pufera pH 7.4, koji sadrži krajnju koncentraciju od 100 jiM 2-oleoilglicerola, 15 u.M oleoil-koenzima A i 0.0013 ug/gL humanog ili mišjeg MGAT-2 ili 0.0026 u.g/p.L pacovskih rekombinantnih MGAT-2 membrana eksprimiranih u Sf9 ćelijama. Ploče za analizu su propuštane kroz potpuno automatizovani robotički sistem i mućkane 5 sekundi svake minute ukupno 10 minuta. Reakcije su zatim ugašene sa 120 uL ledeno hladnog metanola koji sadrži l ug/mL 1,2-distearoil-raoglicerol kao interni standard. Ploče su mućkane 2 minuta i centrifugirane da bi se uklonio proteinski talog. Posle centrifugiranja, uzorci su prebačeni u LC/MS kompatibilne PCR ploče. Za LC/MS analizu, ThermoFisher Survevor pumpa, koja koristi Waters Symmetry C8, 50 x 2.1 mm kolonu, je korišćena za hromatografiju enzimskih proizvoda. Puferski sistem se sastoji od 0.1% mravlje kiseline u vodi sa pokretnom fazom koja se sastoji od 0.1% mravlje kiseline u metanolu. Blagi gradijent je 90-100% pokretne faze za 0.2 min sa ukupnim vremenom analize od 2.3 min. Prvih 0.5 minuta svake injekcije je preusmereno na odbacivanje da bi se eliminisalo prisustvo fosfatnog pufera u enzimskoj reakciji. Kolona je analizirana na 0.6 mL/min i temperaturi od 65°C. Masena spektrometrijska analiza uzoraka je izvedena na ThermoFisher Quantum Triple quad upotrebom APCI (+) kao režima jonizacije. Podaci su sakupljeni u Single Ion Monitoring (SIM) režimu analizirajući Diolein=mlz603.6 (PROIZVOD) i 1,2- distearoil-arogliceroi (IS)=m/ z607.6. Odnos dioleina prema internom standardu {odnos površine pika) je korišćen za izračunavanje IC50vrednosti.
Ilustrovani primeri koji su opisani u daljem tekstu su testirani u MGAT2in vi troanalizama opisanim u prethodnom tekstu i zabeleženo je da imaju inhibitornu aktivnost na MGAT2. Tabela 1 u daljem tekstu navodi IC50vrednosti humanog MGAT2 merene za sledeće primere. "NT" označava "nije testirano".
Jedinjenja predmetnog pronalaska poseduju aktivnost kao inhibitori MGAT2, i, prema tome, mogu biti korišćena u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću MGAT2. Preko modulacije MGAT2, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu poželjno biti korišćena za modulaciju, bilo povećanje ili smanjenje proizvodnie/sekrecije insulina i/ili hormona creva, kao što su GLP1, GIP, CCK, PYY, PP, Amilin.
Prema tome, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivana na sisare, poželjno ljude, za lečenje različitih stanja i poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja na, lečenje, prevenciju ili usporavanje napredovanja dijabetesa i srodnih stanja. mikrovaksularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, makrovaskulamih komplikacija povezanih sa dijabetesom, kardiovaskularnih bolesti, metaboličkog sindroma i stanja koje su njegove komponente, inflamatornih bolesti i drugih bolesti. Posiedično, veruje se da jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćena u prevenciji, inhibiciji ili lečenju dijabetesa, hiperglikemije, smanjenje tolerancije glukoze, gestacionog dijabetesa, insulinske rezistencije, hiperinsulinemije. retinopatije, neuropatije, nefropatije, zarastanja rana, ateroskleroze i njenih sekvela (akutnog koronarnog sindroma, infarkta miokarda. angine pektoris, periferne vaskularne bolesti, interni i tentne klaudikacije, miokardijalne ishemije, šloga, srčane insuficijencije), mataboličkog sindroma, hipertenzije, gojaznosti, dislipidemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, niskog HDL. visokog LDL, poremećaja lipida, PCOS i glaukoma.
Metabolički sindrom ili "sindrom X" je opisan u Ford et al., J. Am. Med. Assoc, 287:356-359 (2002) i Arbeenv et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001).
V. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE. FORMULACIJE I KOMBINACIJE
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti primenjivana za bilo koju od upotreba opisanih ovde preko bilo kojih od pogodnih načina, na primer, oralno, kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka sadrži formulacije sa produženim oslobađanjem ili vremenski kontrolisanim oslobađanjem), pilule, praškovi. granule, eliksiri, tinkture, suspenzije (uključujući nanosuspenzije, mikrosuspenzije, disperzije sušene raspršivanjem), sirupe i emulzije; sublingvalno; bukalno; parenteralno, kao što je preko subkutane, intravenske, intramuskulame ili intrasternalne injekcije ili tehnika infuzije( npr.,kao sterilni injektabilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije); nazalno, uključujući primenu na nazalne membrane, kao što je pomoću spreja za inhalaciju; topikalno, kao što je u obliku kreme ili masti; ili rektalno kao sto je u obliku supozitorija. Ona se mogu primenjivati pojedinačno, ali generalno će se primenjivati sa farmaceutskim nosačem izabranim na osnovu izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse.
Termin "farmaceutska kompozicija" označava kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" označava medijume generalno prihvaćene u tehnici za primenu biološki aktivnoh sredstava na životinje, naročito, sisare, uključujući,(/..adjuvant, ekscipijens ili nosač, kao što su razblaživači, konzervansi, punioci, sredstva za regulaciju protoka, sredstva za raspadanje, sredstva za vlaženje, emulgujuća sredstva, suspendujuća sredstva, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa, parfemišuća sredstva, antibakterijska sredstva, antigljivična sredstva, lubirkaciona sredstva i đispergujuća sredstva, u zavisnosti od prirode režima primene i oblika doze.
Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani prema broju faktora koji su unutar opsega stručnjaka iz date oblasti tehnike. Oni obuhvataju. bez ograničenja: tip i prirodu aktivnog sredstva koje se fonnuliše; subjekat na koga se kompozicija koja sadrži sredstvo primenjuje; određenog puta primene kompozicije; i terapeutske indikacije na koju se ciljno deluje. Farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju vodene i nevodene tečne medijume, kao i različite čvrste i polu-čvsrte oblike doza. Takvi nosači mogu da obuhvataju određeni broj različitih sastojaka i aditiva pored aktivnog sredstva, kao što su dodatni sastojci koji su uključeni u formulaciju iz različitih razloga, npr., stabilizaciju aktivnog sredstva, vezujuća sredstva, itd., koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Opisi pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača i faktori uključeni u njihovu selekciju, su zabeleženi u različitim i lako dostupnim izvorima kao što su, na primer, Allen, L. V. Jr. et al. Rernaington: The Science and Practice of Pharmacv (2 Volumes). 22nd Edition (2012). Pharmaceutical Press.
Režim doziranja za jedinjenja prema predmetnom pronalasku će. naravno, varirati u zavisnosti od poznatih faktora, kao što su farmakodinamičke karakteristike određenog sredstva i njegov režim i put primene; vrsta, starost, pol, zdravlje, medicinsko stanje i telesna težina primaoca; priroda i stepen simptoma; vrsta istovremenog tretmana; učestalost tretmana; put primene, renalna i hepatična funkcija pacijenta, i željeni efekat.
Kao opšti vodič, dnevna oralna doza svakog aktivnog sastojka, kada je korišćena za naznačene efekte, biće u opsegu između oko 0.001 do oko 5000 mg na dan, poželjno između oko 0.01 do oko 1000 mg na dan, i najpoželjnije između oko 0.1 do oko 250 mg na dan. Intravenski, najpoželjnije doze biće u opsegu od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/minuti u toku infuzije pri konstantnoj stopi. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjivana u jednoj dnevnoj dozi ili ukupna dnevna doza može biti primenjivana u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta na dan.
Jedinjenja se tipično primenjuju u smeši sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, ekscipijensima ili nosačima (zajednički označeni ovde kao farmaceutski nosači) pogodno izabrani u vezi sa nameravanim oblikom primene,npr.,oralne tablete, kapsule, eliksiri i sirupi, i u skladu sa konvencionalnom farmaceutskom praksom.
Oblici doze (farmaceutske kompozicije) pogodne za primenu mogu da sadrže od oko 1 miligram do oko 2000 miligrama aktivnog sastojka po jedinici doze. U ovim farmaceutskim formulacijama aktivni sastojak će obično biti prisutan u količini od oko 0.1-95% prema težini na bazi ukupne težine kompozicije.
Tipična kapsula za oralnu primenu sadrži najmanje jedno od jedinjenja prema predmetnom pronalasku (250 mg), laktozu (75 mg) i magnezijum stearat (15 mg). Smeša je propuštena kroz sito 60 mreže i pakovana u br. 1 želatinske kapsule.
Tipičan injektabilni preparat je proizveden aseptičkim postavljanjem najmanje jednog jedinjenja prema predmetnom pronalasku (250 mg) u bočicu, aseptičkim sušenjem putem zamrzavanja i hermetičkim zatvaranjem. Za upotrebu, sadržaj bočice se meša sa 2 mL fiziološkog rastvora da bi se proizveo injektabilni preparat.
Predmetni pronalazak obuhvata unutar njegovog obima farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pojedinačno ili u kombinaciji sa farmaceutski nosačem. Izborno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćena pojedinačno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima prema pronalasku ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava,npr.,antidijabetičkim sredstvom ili drugim farmaceutski aktivnim materijalom.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sa drugim inhibitorima MGAT2 ili jednim ili više drugih pogodnih terapeutskih sredstava korisnih u lečenju gore navedenih poremećaja uključujući: anti-dijabetička sredstva, antihiperglikemijska sredstva, anti-hiperinsulinemjska sredstva, anti-retinopatska sredstva, anti-neuropatska sredstva, anti-nefropatska sredstva, anti-aterosklerotička sredstva, anti-ishemijska sredstva, anti-hipertenzivna sredstva, sredstva protiv gojaznosti, anti-dislipidemijska sredstva, anti-dislipidemijska sredstva, anti-hiperlipidemijska sredstva, anti-hipertrigliceridemijska sredstva, anti-hiperholesteroiemijska sredstva, anti-restenotička sredstva, anti-pankreatična sredstva, sredstva za snižavanje nivoa lipida, anorektička sredstva, sredstva za pojačanje pamćenja, sredstva protiv demencije ili sredstva za stimulaciju kognicije, supresanti apetita, tretmani za srčanu insuficijenciju. tretmani za perifernu arterijsku bolest i anti-inflamatorna sredstva.
Tako gde je potrebno, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti korišćeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih tipova antidijabetičkih sredstava i/ili jednim ili više drugih tipova terapeutskih sredstava koja mogu biti primenjivana oralno u istom obliku doze, u posebnom oralnom obliku doze ili puteni injekcije. Drugi tip antidijabetičkog sredstva koji se može izborno koristiti iu kombinaciji sa inhibitorom MGAT2 prema predmetnom pronalasku može biti jedan, dva, tri ili više antidijabetičkih sredstava ili antihiperglikemijskih sredstava koja mogu biti primenjivana oralno u istom obliku doze, u posebnom obliku doze ili putem injekcije da bi se proizvela dodatna farmakološka korist.
Antidijabetička sredstva korišćena u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, sekretagoge insulina ili insulinske sensitizatore, druge inhibitore MGAT2 ili druga antidijabetička sredstva. Ova sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, inhibitore dipeptidii peptidaze IV (DP4) (na primer, sitagliptin, saksagliptin, alogliptin, vildagliptin i slično), biguanide (na primer, metformin, fenformin i slično), sulfonil uree (na primer, gliburid, glimepirid, glipizid i slično), inhibitore glukozidaze (na primer. akarbozu, miglitol i slično), agoniste PPARy kao što su tiazolidindione (na primer. rosiglitazon, pioglitazon i slično), dvostruke agoniste PPAR ct/y (na primer, muraglitazar. tesaglitazar, aleglitazar i slično), aktivatore glukokinaze (kao što su opisani u Fyfe, M.C.T. et al.. Drugs of the Future. 34(8):641-653 (2009)), modulatore GPR40 receptora, modulatore GPR119 receptora (MBX-2952, PSN821. APD597 i slično), inhibitore SGLT2 (dapagliflozin, kanagliflozin, remagliflozin i slično), analoge amilina kao što je pramlintiđ i/ili insulin. Prikazi trenutnih terapija i terapija koje se tek pojavljuju za lečenje dijabetesa mogu se naći u: Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Revievvs, 29(1):125-195
(2009) i Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008).
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu biti izborno korišćena u kombinaciji sa sredstvima za lečenje komplikacije dijabetesa. Ova sredstva obuhvataju inhibitore PKC i/ili inhibitore AGE.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu takođe biti izborno korišćena u kombinaciji sa jednim ili više hipofagnih sredstava kao što su dietilpropion, fendimetrazin, fentermin, orlistat, sibutramin, lorkaserin, pramlintiđ, topiramat, antagonisti MCHR1 receptora, oksintomodulin, naltrekson, amilin peptid, modulatori NPY Y5 receptora, modulatori NPY Y2 receptora, modulatori NPY Y4 receptora, cetilistat, modulatori 5HT2c receptora i slično. Jedinjenje strukture I takođe može biti korišćeno u kombinaciji sa agonistom receptora peptida-1 koji je sličan glukagonu (GLP-1 R), kao što je eksenatid, liraglutid, GPR-l(l-36) amid, GLP-l(7-36) amid, GLP-l(7-37) (kao što je opisan u SAD patentu br. 5,614,492 za Habener), koji može biti primenjen preko injekcije, intranazalno ili preko transdermalnih ili bukalnih uređaja. Prikazi tretnutnih terapija i terapija koje se pojavljuju za lečenje gojaznosti mogu se naći u: Melnikova, I. et al., Nature Revievvs Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones. D.. Nature Revievvs: Drug Discoverv, 8:833-834 (2009); Obići, S., Endocrinologv, 150(6):2512-2517 (2009); i Elangbam. C.S., Vet. Pathol., 46(1 ):10-24 (2009).
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu takođe biti izborno korišćena u kombinaciji sa jednim ili više drugih tipova terapeutskih sredstava, kao što su inhibitori DGAT, sredstva za snižavanje nivoa LDL kao što su statini (inhibitori HMG CoA reduktaze) ili inhibitori apsorpcije holesterola. modulatori PCSK9, lekovi koji povećavaju nivo HDL kao što su inhibitori CETP.
Gore navedena druga terapeutska sredstva, kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti, na primer, u onim količinama naznačenim uPhysiciam' Desk Preference.kao i u patentima naveenim u prethodnom tekstu, ili kao što je inače određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.
Naročito kada se daje kao pojedinačni oblik doze, postoji potencijal za hemijsku interakciju između kombinovanih aktivnih sastojaka. Iz ovog razloga, kada se jedinjenje prema predmetnom pronalasku i drugo terapeutsko sredstvo kombinuju u jednoj jedinici doze oni su formulisani tako da iako se aktivni sastojci kombinuju u jednoj jedinici doze, fizički kontakt između aktivnih sastojaka je minimizovan (to jest, smanjen). Na primer, jedan aktivni sastojak može biti gastrorezistentno obložen. Pomoću gastro rezistentnog oblaganja jednog od aktivnih sastojaka, moguće je ne samo minimizovati kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka, već takođe, je moguće kontrolisati oslobađanje jedne od ovih komponenti u gastrointestinalnom traktu tako da se jedna od ovih komponenti ne oslobađa u želudcu. već se pre oslobađa u crevima. Jedan od aktivnih sastojaka takođe može biti obložen materijalom koji utiče na produženo oslobađanje preko gastrointestinalnog trakta i takođe služi za minimizaciju fizičkog kontakta između kombinovanih aktivnih sastojaka. Pored toga, komponenta za produženo oslobađanje može biti dodatno gastrorezistentno obložena tako da se oslobađanje ove komponente javlja samo u crevima. Drugi pristup bi obuhvatao formulaciju kombinovanog proizvoda u kome je jedna komponenta obložena polimerom za produženo i/ili gastrorezistentno oslobađanje, i druga komponenta je takođe obložena polimerom kao što je hidroksipropil metilceluioza (HPMC) niskog viskoziteta ili drugi odgovarajući materijali kao što su poznati u tehnici, u cilju daljeg razdvajanja aktivnih komponenti. Polimerni omotač služi za formiranje dodatne barijere za interakciju sa drugom komponentom.
Ovi kao i drugi načini za minimizaciju kontakta između komponenti kombinovanih proizvoda prema predmetnom pronalasku, bilo primenjeni u jednom obliku doze ili primenjeni u posebnim oblicima, ali istovremeno na isti način, biće jasni stručnjacima iz date oblasti tehnike, posle upoznavanja sa predmetnim opisom.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivana pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava. "Primenjeni u kombinaciji" ili "kombinovana terapija" označava da se jedinjenje prema predmetnom pronalasku i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava primenjuju istovremeno na sisara koji se leči. Kada se primenjuju u kombinaciji, svaka komponenta može biti primenjivana u isto vreme ili uzastopno po bilo kom redosledu u različitim vremenskim tačkama. Na taj način, svaka komponenta može biti primenjivana posebno, ali dovoljno blizu vremnski da se obezbedi željeni terapeutski efekat.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su takođe korisna kao standardna ili referenta jedinjenja. na primer kao standard ili kontrola kvaliteta, u testovima ili analizima koje uključuju MGAT2 enzim. Takva jedinjenja mogu biti obezbeđena u komerci jalnom kitu, na primer, za upotrebu u farmaceutskom istraživanju koje uključuje MGAT2 ili anti-dijabetičku aktivnost. Na primer, jedinjenje prema predmetnom pronalasku bi moglo biti korišćeno kao referenca u analizi za poređenje njegove poznate aktivnosti sa jedinjenjem sa nepoznatom aktivnošću. Ovo bi eksperimentatoru osiguralo da se analiza izvodi ispravno i obezbeđuje osnovu za poređenje, naročito ako je test jedinjenje deri vat referentnog jedinjenja. Kada se razvijaju nove analize ili protokoli, jedinjenja prema predmetnom pronalasku bi se mogla koristiti za testiranje njihove efikasnosti.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku bi se takođe mogla koristiti u dijagnostičkim analizama koje uključuju MGAT2.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata proizvodni artikl. Kao što je ovde korišćen, proizvodni artikl je određen tako da obuhvata, ali bez ograničenja na. kitove i pakovanja. Proizvodni artikal prema predmetnom pronalasku, sadrži: (a) prvi kontejner; (b) farmaceutsku kompoziciju koja se nalazi unutar prvog kontejnera, pri čemu kompozicija, sadrži: prvo terapeutsko sredstvo, koje sadrži: jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik soli; i, (c) letak u kome se navodi da se farmaceutska kompozicija može koristiti za lečenje i/ili profilaksu višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2 (kao što je prethodno definisan). U sledećem primeru izvođenja, letak navodi da se farmaceutska kompozicija može koristiti u kombinaciji (kao što je definisana prethodno) sa drugim terapeutskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2. Proizvodni artikl može dalje da sadrži: (d) drugi kontejner, gde su komponente (a) i (b) locirane unutar drugog kontejnera i komponenta (c) je locirana unutar ili izvan drugog kontejnera. Lociran unutar prvog i drugog kontejnera znači da odgovarajući kontejner sadrži artikl unutar svojih granica.
Prvi kontejner je posuda korišćena za držanje farmaceutske kompozicije. Ovaj kontejner može biti za proizvodnju, čuvanje, transport i/ili pojedinačnu/na veliko prodaju. Prvi kontejner je određen tako da pokriva bocu, teglu, vijalicu. bočicu, špric, epruvetu( npr.,za preparat kreme), ili bilo koji drugi kontejner korišćen za proizvodnju, držanje, skladištenje ili distribuciju farmaceutskog proizvoda.
Drugi kontejner je onaj korišćen za držanje prvog kontejnera i, izborno, letka. Primeri drugog kontejnera obuhvataju, ali bez ograničenja na, kutije( npr..kartonske ili plastične), sanduke, kartone, kese( npr,,papirne ili plastične kese), vrećice i torbe. Letak može biti fizički vezan za spoljašnjost prvog kontejnera preko trake, lepka, spajalice ili drugog postupka vezivanja, ili može da stoji unutar drugog kontejnera bez bilo kakvih fizičkih sredstava vezivanja za prvi kontejner. Alternativno, letak je lociran na spoljašnjosti drugog kontejnera. Kada je lociran na spoljašnjosti drugog kontejnera, poželjno je daje letak fizički vezan preko trake, lepka, spajalice ili drugog postupka vezivanja. Alternativno, on može biti pored ili da se dodiruje sa spoljašnjošću drugog kontejnera bez fizičke veze.
Letak je etiketa, oznaka, znak. itd. koji navodi informacije u vezi sa farmaceutskom kompozicijom koja se nalazi unutar prvog kontejnera. Navedena informacija će obično biti određena od strane regulatorne agencije koja pokriva oblast u kojoj se prodaje proizvodni artikl( npr.,United States Food and Drug Administration). Poželjno, letak specifično navodi indikacije za koje je farmaceutska kompozicija odobrena. Letak može biti pripremljen ođ bilo kog materijala na kome osoba može da čita informaciju sadržanu u njemu ili na njemu. Poželjno, letak je materijal koji može da se štampa( npr.,papir, plastika, karton, folija, papir ili plastika koji na zadnjoj strani imaju lepak. itd.) na kome je formirana željena informacija( npr.,odštampana ili naneta).
Druge karakteristike pronalaska biće jasne u toku sledećih opisa ilustrativnih primera izvođenja koji su dati radi ilustracije pronalaska i nisu određeni da ga ograničavaju.
VI. PRIMERI
Sledeći primeri su dati kao ilustrativni, kao delimični obim i posebni primeri izvođenja pronalaska i nisu određeni kao ograničavajući za obim pronalaska. Skraćenice i hemijski simboli imaju njihova uobičajena značenja osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena, izolovana i okarakterisana upotrebom šema i drugih postupaka koji su ovde navedeni ili mogu biti pripremljena upotrebom istih.
HPLC/MS,PREPARATORNA/ANALITIČKA HPLC I HIRALNI POSTUPCI ODVAJANJA KORIŠĆENI U KARAKTERI ZACIJI ILIPREČIŠĆAVANJU
PRIMERA
Analitička HPLC/MS (osim ukoliko nije drugačije navedeno) je izvedena na Shimadzu SCL-10A tečnim hromatografima i Waters MIC ROM A SS" ZQ masenim spektrometrima (desolvatacioni gas: azot; desolvataciona temperatura 250°C: temperatura izvora jona 120°C; pozitivni elektrosprej uslovi) upotrebom sledećih postupaka: Linearni gradijent od 0% do 100% rastvarača B tokom 2 min, sa 1 minutom zadržavanja na 100% B, ili
Linearni gradijent od 0% do 100% rastvarača B tokom 4 min, sa 1 minutom zadržavanja na 100% B; UV vizuelizacija na 220 nm;
Kolona: PHENOMENEX<R>Luna C18 (2) 30mm * 4.6 mm; 5u čestica (zagrevana do temp. 40°C);
Stopa protoka: 1.0 mL/min (2 min gradijent) ili 0.8 ml/min (4 min gradijent);
Rastvarač A: 10% ACN, 90% voda, 0.1 % TFA; ili, 10% MeOH, 90%, voda, 0.1 % TFAi
Rastvarač B: 90% ACN, 10% voda, 0.1 % TFA; ili, 90% MeOH, 10% voda, 0.1 %
TFA.
Preparatoma HPLC (osim ukoliko nije drugačije naznačeno) izvedena je na Shimadzu SCL-10A tečnom hromatografu sa linearnim gradijentom od 20-100% rastvarača B tokom 10 do 30 min, sa ili 2 do 5 min zadržavanjem na 100% rastvarača B kao stoje određeno od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike;
UV vizuelizacija na 220 nm;
Kolona: PHENOMENEX<R>Luna Axia 5u Cl8 30 x 100 mm;
Stopa protoka: 20 mL/min;
Rastvarač A: 10% ACN, 90% voda, 0.1 % TFA; ili 10% MeOH, 90% voda, 0.1 % TFA; i
Rastvarač B: 90% ACN, 10% voda, 0.1 % TFA: ili 90% MeOH, 10% voda, 0.1 %
TFA.
Preparatorna hiralna SFC hromatografija (osim ukoliko nije drugačije naznačeno) je izvedena na Berger Multigram II SFC hromatogramu upotrebom jednog od sledećih postupaka:
Preparativni hiralni SFC postupak A:
Kolona: CHIRALCEL<*>OD-H, 30 * 250mm ID, 5u
Stopa protoka: 90 mL/min, 100 bar BP. 40 °C
Pokretna faza: 15% Metanol /85% C02
Talasna dužina detektora: 254 nm
Zapremina injekcije i rastvora uzorka: 0.5 mL od 4.65 g u 35 mL metanola (133 mg/mL)
Preparativni hiralni SFC postupak B:
Instrument: Berger SFC MGI1 (HPVV-2501)
Kolona: CHIRALPAK* IA 25 x 3 cm 1D, 5 um
Stopa protoka: 85.0 mL/min
Pokretna faza: 85/15/0.1, C02/IPA/DEA, 150 bar
Talasna dužina detektora: 225 nm (Lamda max)
Priprema uzorka i zapremina injekcije: 300 uL od~13 mg / 0.5 mL IPA (-26 mg/mL) Preparativni hiralni SFC postupak C
Kolona: CHIRALPAK<*>IA 25 x 3 cm 1D, 5 pm
Stopa protoka: 90 mL/min
Pokretna faza: 85/15/0.l,C02/MeOH/DEA, 150 bar
Talasna dužina detektora: 270 nm (Lambda max)
Priprema uzorka i zapremina injekcije: 300 uL of -90 mg / 2 mL MeOH (-45 mg/mL) Preparativni hiralni SFC postupak D
Stopa protoka: 40 mL/min, 100 Bar. 35 °C
Pokretna faza: 20% Metanol/80% C02
Talasna dužina detektora: 224 nm (Lambda max)
Zapremina injekcije: 300 uL
Priprema uzorka: 10 mg rastvoreno u 0.5 mL MeCN (20 mg/mL);
17 mg rastvoreno u 0.5 mL MeCN (34 mg/mL)
Analitička hiralna SFC hromatografija (osim ukoliko nije drugačije naznačeno) izvedena je na Aurora Analvtical SFC ili Berger Analvtical SFC upotrebom jednog od sledećih postupaka:
Analitički hiralni SFC postupak A:
Kolona: CHIRALCEL<*>OD-H, 4.6 * 250mm ID. 5 um Stopa protoka: 3.0 mL/min, 100 bar BP, 35 °C.
Pokretna faza: 15% Metanol/85% C02
Talasna dužina detektora: 220 nm
Rastvor uzorka: 1 mg/mL u metanolu (koneentrovan/rekonstituisan) Zapremina injekcije: 10 uL
Analitički hiralni SFC postupak B:
Kolona: CHIRALPAK* IA 250 * 4.6 mm ID. 5um
Stopa protoka: 2.0 mL/min
Pokretna faza: 85/15/0.1, CGVIPA/DEA, 150 bar
Talasna dužina detektora: 225 nm (Lamda max) Zapremina injekcije: 10 jiL
Analitički hiralni SFC postupak C:
Kolona: CHIRALPAK<*>IA 250 * 4.6 mm ID, 5 um
Stopa protoka: 3.0 mL/min
Pokretna faza: 65/35/0.1, C02/MeOH/DEA, 150 bar Talasna dužina detektora: 270 nm (Lambda max) Zapremina injekcije: 10 uL
Analitički hiralni SFC postupak D:
Kolona: CHIRALCEL<*>OD, 250 * 4.6 mm ID, 10 um Stopa protoka: 2.0 mL/min, 100 bar, 35°C
Pokretna faza: 20% Metanol/80% C02
Talasna dužina detektora: 223 nm
Zapremina injekcije: 10 uL
NMR KORIŠĆENA U KARAKTERIZACI.il PRIMERA
<!>H NMR spektri (osim ukoliko nije naznačeno drugačije) su dobijeni sa JEOL ili Bruker FOUR1ER<*>transform spektrometrima koji funkcionišu na na 400 MHz ili 500 MHz. 'H-nOe eksperimenti su izvedeni u nekim slučajevima za objašnjenje regiohemije sa 400 MHz Bruker FOURIER<*>Transform spektrometrom.
Spektralni podaci su prikazani kao hemijsko pomeranje (multiplicitet, broj vodonika, kuplujuće konstante u Hz) i prikazani su u ppm (5 jedinice) u odnosu na interni standard (tetrametil silan = 0 ppm) za 'H NMR spektre, ili su u odnosu na pik rezidualnog rastvarača (2.49 ppm za CD?SOCD2H, 3.30 ppm za CD2HOD, 1.94 za CHD2CN, 7.26 ppm za CHCL, 5.32 ppm za CDHCI2).
Mikrotalasni instrumenti korišćeni u reakcijama zagrevanja.
BIOTAGE* Initiator 2.5, maksimalne snage 400 W, reakciona zapremina u opsegu 0.2 - 10 mL. Reakcije su izvođene u hermetički zatvorenim posudama pod pritiskom specilano proizvedenim za ovaj instrument.
Primer 2. 3-(l//-Tetrazol-5-il)-4-/>-toIil-6-(4-(4,4,4-trinuorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(l//)-on
Intermedijer2A.4-(4,4,4-Trifluorobutoksi)benzaldehid
U rastvor 4-hidroksibenzaldehida (20 g, 164 mmol) i 4,4,4-trifluorobutan-l-ola (25 g, 195 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(500 mL) na 0°C pod Ar dodavanje rastvor PPh.3 (51.5 g, 196 mmol) u CH2CI2(200 mL) tokom 15 min, i zatim je ukapavanjem dodavan DIAD (36.4 g, 180 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(150 mL). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 časova. Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana još 3 časa. Rastvarač je uklonjenin vucuoi ostatak je triturisan sa CH2C12tri puta da bi se uklonile nerastvorljive čvrste supstance. Kombinovani ostaci CH2CI2ispiranja su koncentrovani i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (330 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobio Intermedijer 2A (27 g, 71 %) kao svetio braon ulje. LCMS Anal. izrač. za C11H11F3O2232.20, zabeleženo [M+H] 233.0.
Intermedijer 2B. 2,2,2-Tnfluoro-l-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)feniI)etanoI
U rastvor Intermedijera 2A (26.7 g, 114 mmol) i trimetil(trifluorometil)silana (16.9 g, 119 mmol) u anhidrovanom DME (112 mL) dodat je CsF (500 mg, 3.29 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. U smešu je dodat 4 N vodeni rastvor HC1 (114 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 Časa. Reakcija je razblažena sa EtOAc (300 mL) i isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCCh, zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio Intermedijer 2B (42.5 g, 122%) kao ulje. Sirovi proizvod je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS Anal. izrač. za C12H12F6O2302.21, zabeleženo [M-H] 301.2.
Intermedijer 2C. 2,2,2-Trifluoro-l-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)feniI)etanon
U rastvor Intermedijera 2B (115 mmol) u anhidrovanom CH2C12(320 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (50.2 g, 118 mmol) u porcijama na 0°C. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 časova, zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. U reakciju je dodato 100 mL zasićenog vodenog rastvora Na2CO;* i 250 mL EtOAc. Reakcija je mešana još 2 časa. Nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom. Slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2C03. Dodatne čvrste supstance koje su formirane posle stajanja preko noći su uklonjene. Organski rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušen preko anhidrovanog MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobila tamno braon tečnost, koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu (220 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima da bi se dobio Intermedijer 2C (26 g, 76%) kao bezbojno u lje.
Intermedijer 2D. Trifenilfosfonijum /»-tolilkarbonililid
U refluksujući rastvor PPhi(6.15 g, 23.47 mmol) u anhidrovanom THF (220 mL) pod argonom ukapavanjem je dodavan rastvor 2-bromo-l-/j-toliletanona (5 g, 23.47 mmol) u THF (60 mL). Reakcija je refluksovana 2.5 časa i zatim hlađena do sobne temperature. Talog je sakupljen filtracijom i ispran dietil etrom. Čvrste supstance su suspendovane u 1:1 MeOH i H20 (500 mL), i zatim je dodat 2 N vodeni rastvor NaOH (55 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. MeOH je uklonjenain vavuoi vodeni rastvor je ekstrahovan sa CHCI3. Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio Intermedijer 2D (9 g, 97%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C27H23OP 394.44, zabeleženo [M+H] 395.2.
Intermedijer 2E. (Z)-4,4,4-Trifluoro-l-/>-tolil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)but-2-en-l-on
Intermedijer 2D (5.13 g, 13 mmol) i Intermedijer 2C (3.90 g, 13 mmol) suspendovani su u DMSO (15 mL). Reakcija je zagrevana do I60°C u trajanju od 1000 s pod mikrotalasnim uslovima. Reakcija je hlađena đo sobne temperature i razblažena sa EtOAc (60 mL). Smeša je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušena preko anhidrovanog MgS04, fdtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen was hromatografijom na silika gelu (120 g silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanima da bi se dobio Intermedijer 2E (5.9 g, 98%) kao svetio braon ulje.
Intermedijer 2F, izomer 1. (if)-3-Amino-4,4,4-trifluoro-l-/7-tolil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-butan-l-on
Intermedijer 2F, izomer2.((S>3-Amino-4,4,4-trifluoro-l-/7-tolil-3-(4-(4,4,4-trifluorob u toksi)fenil)-butan-1 -on
U rastvor Intermedijera 2E (2.1 g, 5.04 mmol) u DMSO (50 mL) dodat je 15 N vodeni rastvor NH4OH (25 mL). Smeša je mešana u hermetički zatvorenoj posudi pod pritiskom u trajanju od 2 dana. Reakcija je razblažena sa EtOAc (60 mL), isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluiran sa EtOAc u heksanima da bi se dobio racemski Intermedijer 2F (2.2 g, 101%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C^iHtiF^NOt 433.39, zabeleženo [M+H] 434.2. Odvajanje pojedinačnih izomera Intermedijera 2F izvedeno je upotrebom preparativnog hiralnog SFC postupka A: racemski Intermedijer 2F (2200 mg) dao je Intermedijer 2F, izomer 1 (817 mg) i Intermedijer 2F, izomer 2 (790 mg). Određivanje enantiomerne čistoće intermedijera 2F, izomera 1 i 2 izvedeno je upotrebom analitičkog SFC postupka A. Intermedijer 2F, izomer I: RT = 2.2 min, 99% ee. Intermedijer 2F, izomer 2: RT = 2.8 min. 99% ee. Podaci rendgenostrukturne analize sakupljeni za so kamforsultonske kiseline Intermedijera 2F, izomera 1 pokazali su da hiralni centra ima 7?-konfiguraciju; prema tome, hiralni centar za Intermedijer 2F. izomer 2 imaS-konfiguraciju.
Intermedijer2G.2-(l//-Tetrazol-5-il)-A-(l,l,l-trifluoro-4-okso-4-/j-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)-fenil)butan-2-il)acetamid
U rastvor Intermedijera 2F (789 mg, 1.82 mmol) u anhidrovanom THF (9 ml) na 0°C dodat je DCC (1.13 g, 5.46 mmol). 2-Tetrazol sirćetna kiselina (700 mg, 5.46 mmol) je dodavana ukapavanjem u suspenziju u anhidrovanom THF (8 mL). Reakcija je mešana na ()°C u trajanju od 1 časa i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa THF. Filtrat je razblažen sa EtOAc (40 mL), ispran zasićenim NaiC03i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušen preko anhidrovanog MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio Intermedijer 2G (1.5 g, 152%) kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Intermedijer 2G je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS Anal. izrač. za C24H23F6N5O3543.46. zabeleženo [M+H] 543.9.
Primer 2
U rastvor Intermedijera 2G (1.5 g) u EtOH (11 mL) dodat je piperidin (0.33 mL). Reakcija je zagrevana do 78°C u trajanju od 16 časova u hermetički zatvorenoj bočici. Reakcija je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeOH/H20/TFA). Frakcije koje sadrže proizvod su sušenein vacuoi proizvod je ponovo rastvoren u MeOH i ponovo koncentrovan. Uljasto braon proizvod je ponovo rastvoren u CH2C!2(5 mL) i koncentrovanin vacuoda bi se dobio Primer 2 (552 mg, 57% u 2 koraka) kao crvenkasta pena. LCMS Anal. izrač. za C24H21F6N5O2525.45, zabeleženo [M+H] 526.2. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7.61 (d,,/== 9.1 Hz,2H), 7.11( ci J=8.0Hz,2H). 7.07-7.01(m, 2H), 6.90 ( ci J= 8.3 Hz, 2H), 4.10 (t, J =6.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.30 (s. 3H), 2.14 - 2.00 (m, 2H).
Primer 2-1. (5)-3-(l^-Tetrazol-5-il)-4-/?-tolil-6-(4-(4,4,4-trinuorobutoksi)feniI)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(lH)-on
Odvajanje pojedinačnih izomera Primera 2 izvedeno je upotrebom preparativnog hiralnog SFC postupka C: Racemski Primer 2 (89 mg) dao je Primer 2-1 (21 mg). Određivanje enantiomerne čistoće Primera 2-1 izvedeno je upotrebom analitičkog SFC postupka C. RT - 6.0 min, 99% ee.
Primer 2-1 može biti alternativno dobijen od Intermedijera 2F, izomera 2 upotrebom sekvence slične onoj koja je korišćena za konverziju Intermedijera 2F u Primer 2.
Primer2-2.(/f)-3-(l^-Tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trinuorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(l/0-on
Odvajanje pojedinačnih izomera Primera 2 izvedeno je upotrebom preparativnog hiralnog SFC postupka C: Racemski Primer 2 (89 mg) dao je Primer 2-2 (22 mg). Određivanje enantiomerne čistoće Primera 2-2 izvedeno je upotrebom analitičkog SFC postupka C. RT = 15.1 min, 99% ee.
Primer 2-2 može biti be alternativno dobijen od Intermedijera 2F, izomera 1 upotrebom sekvence slične onoj koja je korišćena za konverziju Intermedijera 2F u Primer 2.
Primer6.A/-(4-Metoksifenil)-2-okso-4-p-toIil-6-(4-{4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluoro-metil)-l,2,5.6-tetrahidropiridin-3-karboksamid
Intermedijer6A.Benzil 3-(4-(metiIamino)fenilamino)-3-oksopropanoat U rastvor monobenzil maionata (12.2 g, 63.1 mmol) i DMF (90 uL) u anhidrovanom CH2C12(100 mL) na 0°C dodat je 2 M oksalil hlorid (35 mL. 70 mmol) u CH2Ck Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30 min, zatim na sobnoj temperaturi 2.5 časa. Rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobio sveže pripremljen kiseli hlorid. On je rastvoren u anhidrovanom CH2C12(50 mL) i ukapavanjem dodavan u rastvor 4-metoksianilina (7.76 g, 63 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(50 mL) na 0°C. nakon Čega je sledilo dodavanje piridina (5.35 mL, 66.2 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 časova, zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je triturisan sa EtOAc/ CH2Cl2da bi se proizvela prva serija Intermedijera 6A kao svetio braon čvrsta supstanca (6.95 g). Supernatant je isparavan i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobila druga serija Intermedijera 6A kao svetio braon Čvrsta supstanca (7.4 g). Kombinovani prinos je bio 14.4 g (76%). LCMS Anal. izrač. za C,7H,8N203298.34, zabeleženo [M+H] 300.2.
Intermedijer 6B. 3-(4-MetoksifeniIamino)-3-oksopropionska kiselina
U rastvor Intermedijera 6A (14.4 g, 4.8 mmol) u 10:1 EtOAc/MeOH (220 mL) dodat je 10% Pd/C (250 mg). Reakciona smeša je snažno mešana pod atmosferom vodonika (40 psi) u trajanju od 2 časa. Dodata je nova količina 10% Pd/C (250 mg) i reakcija je mešana pod 50 psi vodonika još 1 čas. Dodata je nova količina 10% Pd/C (500 mg) i reakcija je mešana pod 50 psi vodonika dodatnih 1 čas. Reakcija je filtrirana kroz čep od Celite<*>i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se proizveo Intermedijer 6B (11.1 g, 96%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za Ci0HuNO4209.20, zabeleženo [M+H] 210.1.
Intermedijer 6C. A^4-MetoksifenilHVJ-(l ,1,1 -trilfuoro-4-oIiSO-4-/>-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluoro-butoksi)fenil)-butan-2-iI)malonamid
U trifenilfosfin (8.42 g, 32.1 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(70 mL) dodat je Intermedijer 6B (2.24 g, 10.7 mmol) u anhidrovanom CH2C!2(30 mL), a zatim trihloroacetonitril (1.86 g, 12.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Sveže pripremljeni kiseli hlorid je dodat u rastvor Intermedijera 2F (1.13 g, 2.61 mmol) u anhidrovanom CH2C12(20 mL), nakon čega je sledilo dodavanje piridina (1.04 mL, 1.02 g, 12.85 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom preko noći. Reakcija je hlađena do 0°C i dodat je MeOH (40 mL). Reakcije je mašana na 0°C u trajanju od 10 min, zatim na sobnj temperaturi 30 min. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (120 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima). Proizvod i trifenilfosfin oksid su koeluirani. Frakcije koje sadrže oba su spojene i isparavane do sušenja. Čvrste supstance su triturisane sa heksanima/EtOAc da bi se uklonila većina trifenilfosfin oksida. Proizvod je ponovo prečišćen hromatografijom na silika gelu (40 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobio Intermedijer 6C (1.03 g, 63%) kao braon ulje. LCMS Anal. izrač. zaCaiHaiF^Os 624.57, zabeleženo [M+H] 625.3.
Primer 6
U rastvor Intermedijera 6C (1.03 g, 1.65 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je piperidin (100 uL, 1.01 mmol). Reakcija je mešana na 75°C u trajanju od 1 časa. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (120 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima). Mešane frakcije iz prve kolone su prečišćene ponovo pomoću hromatografije na silika gelu (40 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobio Primer 6 (546 mg, 55%>) kao prljavo bela Čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C3|H2xF6N204606.56, zabeleženo [M+H] 607.3.<!>H NMR (500 MHz, ( D,OD) 6 1.97-2.08 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.32-2.44 (m, 2 H), 3.45-3.67 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.06 (t,J= 6.05 Hz, 2 H), 6.77 (d,J= 9.35 Hz, 2 H), 6.97(d, J= 8.80 Hz, 2 H), 7.13-7.24 (m. 4 H), 7.28 (d,J=8.25 Hz. 2 H), 7.52 (d, ./= 8.80 Hz, 2 H).
Primer 6-1. (/?)-J'V-(4-Metoksifenil)-2-okso-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-
trifliiorobi]toksi)fenil)-6-(trifluoro-metil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid
Primer 6-1 je pripremljen upotrebom postupka analognog Primeru 6 zamenom Intermedijera 2F sa Intermedijerom 2F, izomer 1.
Primer 6-2.(iy)-7V-(4-Metoksifenil)-2-okso-4-/>-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trilfuoro-metil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid
Primer 6-2 je pripremljen upotrebom postupka analognog Primeru 6 zamenom Intermedijera 2F sa Intermedijerom 2F, izomer 2.
Primer 8. (5)-3-(2W-Tetrazol-5-il)-4-/>-tolil-6-(4-(6,6,6-trinuoroheksiloksi)fenil)-6-(trifluoronietil)-5,6-dihidropiridin-2(l//)-on Intermedijer8A.4-(6,6,6-Trifluoroheksiloksi)benzaldehid
U suspenziju 4-hidroksibenzaldehida (488 mg, 4 mmol) i 6-bromo-1,1,1-trifluoroheksana (657 mg, 3 mmol) u MeCN (10 mL) dodat je K2C03(829 mg, 6.00 mmol). Dobijena smeša je refluksovana preko noći. Nerastvorljivi materijal je otfiltriran i ispran sa MeCN. Kombinovani filtrat je koncentrovan da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ova bela Čvrsta supstanca je podeljena između EtOAc i 1 N NaOH rastvora. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim NH4CI, sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio Intermedijer 8A kao bistra tećnost. LCMS Anal. izrač. za C13H15F3O2260.10. zabeleženo [M+H] 261.0.
Intermedijer 8B. 2,2,2-Trifluoro-l-(4-(6,6,6-trifluoroheksiloksi)fenil)etaiion
Intermedijer 8B je pripremljen upotrebom postupka analognog Intermeđijeru 2C osim što je Intermedijer 2A zamenjen Intermedijerom 8A. 'H NMR (500 MHz, CDCi:06 8.06 - 8.02 (m, 2 H), 6.99 - 6.97 (m, 1 H). 4.08(t. J= 6.2 Hz, 2 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H), 1.92 - 1.82 (m, 2 H), 1.71 - 1.55 (m, 4 H).
Intermedijer 8C. (S!t£)-2-Metil-A/-(2,2,2-trifluoro-l-(4-(6,6,6-trifluoroheksiloksi)fenil)etiliden)propan-2-sulfinamid
U rastvor Intermedijera 8B (717 mg, 2.184 mmol) i (5)-2-metilpropan-2-sulfinamida (529 mg, 4.37 mmol) u THF (10 mL) dodat je tetraetoksititanijum (1993 mg, 8.74 mmol) u
THF (20 mL). Dobijena smeša je refluksovana 5 časova. TLC (20% EtOAc u heksanu) je pokazao da je početni keton potpuno potrošen. Rastvarač je isparavan da bi se dobilo žuto ulje. Ove žuto ulje je rastvoreno u EtOAc i zatim isprano zasićenim NaHCOj(25 mL) i formirana je velika količina belog taloga koji je uklonjen filtriranjem kroz sloj od Celite®. Beli talog je ispran sa EtOAc. Kombinovani EtOAc rastvor je ponovo ispran zasićenim NaHCO}, sušen (MgS04) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (40 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobio Intermedijer 8C (620 mg, 66%).
Intermedijer 8D. (5)-2-Metil-A4(5)-1,1 ,l-trinuoro-4-okso-4-p-tolil-2-(4-(6,6,6-trifluoroheksHoksi)fenil)butan-2-il)propan-2-sulfinamid
Rastvor l-(/?-tolil)etanona (609 mg, 4.31 mmol) u THF (10 mL) je hlađen do -78°C i u ovaj rastvor je dodat litijum bis(trimetilsilil)amid (4.31 mL, 4.31 mmol). Dobijena smeša je mešana na -78°C u trajanju od 20 min i zatim je ukapavanjem dodavan Intermedijer 8C (620 mg, 1.437 mmol) u THF (3 mL). Dobijena smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1.5 časa i zatim na 0°C u trajanju od 1.5 časa. Reakcija je ugašena sa NH4C1 i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (80 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobio Intermedijer 8D (482 mg, 59%) kao sporije eluirajući diastereomer na koloni silika gela. LCMS Anal. izrač. za C^vH^F^NO^S 565.21, zabeleženo | M+H] 566.0.
Intermedijer 8E. {S>3-Amino-4,4,4-trifluoro-l-p-toIil-3-(4-(6,6,6-trif1uoroheksiloksi)fenil)butan-l-on
U rastvor Intermedijera 8D (482 mg, 0.852 mmol) u MeOH (4 mL) dodata je 4 M HCI (1 mL, 4.00 mmol) u đioksanu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i zatim koncentrovana. Ostatak je apsorbovan u EtOAc, ispran zasićenim NaHCO.-s i fiziološkim rastvorom, sušen (MgSCU), filtriran i koncentrovan da bi se dobio Intermedijer (386 mg, 58%) kao bezbojno ulje, koji je korišćen za kasniju reakciju bez dodatnog prečišćavanja. LCMS Anal. izrač. za C23H25F6NO2461.18, zabeleženo [M+H] 461.9.
Primer8
U rastvor Intermedijera 8E (140 mg, 0.303 mmol) i 2-(2//-tetrazol-5-il)sirćetne kiseline (117 mg, 0.910 mmol) u THF (3 mL) na 0°C dodat je DCC (188 mg, 0.910 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći. Rastvarač je isparavan i sirova mseša je apsorbovana u EtOAc. Organski rastvor je ispran zasićenim NaHC03, I N HC1 i fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO<i), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo braon ulje. Ovo ulje je rastvoreno u EtOH (3 mL) i dodat je piperidin (300 uL. 3.03 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i prečišćena pomoću preparativne HPLC (MeCN/H20/TFA) da bi se proizveo Primer 8 (86 mg, 51%) kao čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C26H2;iF(,N502 553.19, zabeleženo [M+H] 554.0. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.46 (d,J =8.8 Hz, 2 H). 7.19 (d.J= 8.0 Hz, 3 H). 7.02 - 6.93 (m, 4 H), 3.99 (t,J= 6.3 Hz,
2 H), 3.68 - 3.56 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.19 - 2.07 (m, 2 H). 1.89 - 1.79 (m, 2 H), 1.71 - 1.63 (m,2H), 1.62- 1.53 (m, 2 H).Primer 9. 3-(2-EtiI-2ff-tetrazol-5-il)-4-p-toIil-6-(4-(4,4,4-trifIuorobutoksi)feniI)-6- (trifluorometil)-5,6-dihidropiriđin-2(li/)-on
U Primer 2 (30 mg, 0.057 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(0.6 mL) dodat je jodoetan (9 mg. 0.057 mmol) i trietilamin (24 uL, 0.17 mmol). Reakcija je zagrevana do 120°C u trajanju od 10 min pod mikrotalasnim uslovima. Rastvarač je isparavanin vacuoi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (CH3CN/H2O/TFA) da bi se dobio Primer 9 (2.3 mg, 7%) kao svetio braon čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C26H25F6N5O2553.50, zabeleženo [M+H] 554.3. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 1.5! (t,J=7.42 Hz, 2 H), 1.98-2.13 (m, 2 H), 2.21 - 2.39 (m, 5 H), 3.51 (d,./ = 17.60 Hz, 1 H), 3.72 (d,J=17.60 Hz, 1 H), 4.04 (t,J=6.05 Hz, 2 H), 4.56 (q,J=7.52 Hz, 2 H) 6.87(d, J=8.25 Hz, 2 H), 6.95 (d,J =8.80 Hz, 2 H), 7.02( d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.46 (d,J=8.80 Hz, 2 H), 7.93 (s, 1 H).
Primer 10. 4-p-ToIil-6-(4-(4,4,4-trilfuorobutoksi)fenil)-6-(trilfuorometil)-3-(5-(trifluorometil)-l,3,4-oksadiazol-2-il)-5,6-dihidropiridin-2(l//)-on
U Primer 2 {29 mg, 0.055 mmol) u anhidrovanom CH2C12(0.3 mL) ukapavanjem je dodat rastvor anhidrida trifluorosiurćetne kiseline (23.2 mg, 0.11 mmol) u anhidrovanom CH2C12(0.2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio Primer 10(19 mg, 58%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C^H^F<g>NiOi 593.44, zabeleženo [M+H] 594.2. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 1.97 - 2.11 (m, 2 H), 2.31 (s. 3 H), 2.34 - 2.44 (m, 2 H), 3.64 - 3.88 (m, 2 H), 4.08 (t,J=6.05 Hz, 2 H). 6.98(d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.03 (d,./=8.80 Hz, 2 H), 7.16 (d,J =8.25 Hz, 2 H). 7.57 (d,J=8.80 Hz, 2 H).Primer 11. 6-Metil-2-okso-4-/>-tolil-6-(4-(4,4,4-trilfuorobutoksi)fenil)-A<r->(4- (trifluorometoksi)-fenil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid Intermedijer 11 A. l-Bromo-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)benzen
U rastvor 4-bromofenola (2.2 g, 12.7 mmol) i 4-bromo-1,1,1 -trifluorobutana (2.4 g, 12.7 mmol) u anhidrovanom DMF (15 mL) dodat je K2C03(3.5 g, 25.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc (120 mL) i čvrste supstance su uklonjene filtracijom. Filtrat je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušen preko anhidrovanog MgS04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (40 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobio Intermedijer 11A (3.05 g, 85%) kao bezbojno u lje.
Intermedijer 11B. (£)-Etil 3-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)but-2-enoat
Intermedijer 11A (2.81 g, 9.93 mmol), (£)-etil but-2-enoat (1.25 g, 10.9 mmol), paladijum (II) acetat (0.11 g, 0.5 mmol), tetraetilamonijum hlorid (1.65 g, 9.9 mmol), jV-cikloheksil-iV-metilcikloheksanamin (2.91 g, 14.9 mmol) i dimetilacetamid (30 ml) su postavljeni u bočicu sušenu u pećnici i poprskanu argonom u trajanju od 5 min. Bočica je hermetički zatvorena i reakcija je zagrevana do 1I0°C u trajanju od 6 časova. Reakcija hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (75 mL), isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc u heksanima da bi se dobio Intermedijer 11B (1.81 g, 49%) kao bezbojno ulje. LCMS Anal. izrač. za C16H19F3O3316.32, zabeleženo [M+H] 317.2.
Intermedijer 11C. (£)-7V-Metoksi-A'-metil-3-{4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)but-2-
enamid
Rastvor Intermedijera 11B (2.67 g, 8.44 mmol) i /V.O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (1.65 g, 16.9 mmol) u anhidrovanom THF (35 mL) hlađen je do -61°C (CHCLj/suvi led) pod atmosferom Ar. U ovaj rastvor dodat je 0.5 M izopropilmagnezijum hlorid (16.9 mL, 33.8 mmol) u THF lagano preko šprioca. Reakcija je mešana na -61°C u trajanju od 1.5 časa, zagrevana do -20°C (zasićeni vodeni rastvor NaCl/led) i mešana 40 min, zatim zagrevana do 0°C i mešana 20 min. Reakcija je sipana u 10 mL zasićenog vodenog rastvora NH4O i 12 mL vode, i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušen preko anhidrovanog MgS04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc u heksanima da bi se dobio Intermedijer 11C (1.62 g, 58%) kao svetio braon ulje. LCMS Anal. izrač. za C16H20F3NO3331.33, zabeleženo [M+H] 332.2.
Intermedijer 1 ID. (jE^-l-p-Tolil-3-(4-(4,4,4-trifIuorobutoksi)fenil)but-2-en-l-on
U rastvor Intermedijera 11C (1.62 g, 4.89 mmol) u anhidrovanom THF (25 mL) na - 78°C ukapavanjem je dodavan 0.5 M p-tolilmagnezijum bromid u etru (25 mL, 12.5 mmol). Reakcije je mešana na -78°C u trajanju od 40 min, zatim postepeno zagrevana do sobne temperature. Reakcija je sipana u 1:1 zasićeni vodeni rastvor NH4CI i vodu (60 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobio Intermedijer 11D (1.34 g, 76%) kao svetio braon čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C21H21F3O2362.39, zabeleženo [M+H] 363.2.
'H NMR (500 MHz, CDC13) 8 2.01 - 2.11 (m, 2 H), 2.29 - 2.37 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.07 (t,J=6.05 Hz, 2 H), 6.92 (d,J=8.80 Hz, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.23 - 7.34 (m,J=8.25 Hz, 2 H), 7.55 (d../= 8.80 Hz, 2 H), 7.90 (d,J=8.25 Hz, 2 H).
Intermedijer 1IE. 3-Amino-l-p-tolil-3-(4-(4,4,4-trifIuorobutoksi)fenil)butan-l-on
Amonijak je barbotiran u rastvor Intermedijera 1 ID (1.34 mg, 0.64 mmol) u EtOH (20 mL) i DMSO (12 mL) u trajanju od 10 min na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći u hermetički zatvorenoj posudu pod pritiskom. Analitička HPLC pokazala da je reakcija napredovala samo oko 10%. Smeša je hlađena do -15°C. zatim je amonijak barbotiran kroz smešu u trajanju od 7 min. Posuda je zatvorena i reakci ja je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Analitička HPLC je pokazala da je reakcija oko 25-30% završena. Smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL), isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio Intermedijer 11E (281 mg, 20%) kao svetio braon ulje. LCMS Anal. izrač. za C21H24F3NO2379.42, zabeleženo [M+H] 380.3.
Intermedijer 11F. 3-Okso-3-(4-(trifluorometoksi)fenilamino)propionska kiselina
Sekvencijalnom primenom postupaka za Intermedijere 6A i 6B, 4-trifluorometoksianilin (2.3 g, 13 mmol) je preveden u Intermedijer 11F (2.8 g, 11 mmol), koji je izolovan kao bela Čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C10H-8F3NO4263.17, zabeleženo [M+H]264.1.
Intermedijer 11 G. 7V'-(4-Okso-4-/j-toliI-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)butan-2-
il)-A^-(4-(trifluorometoksi)-fenil)malonamid
U rastvor Intermedijera 11F (41.6 mg, 0.158 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(0.6 mL) dodat je PPh3(124 mg, 0.474 mmol), nakon čega je sledilo ukapavanje trihloroacetonitrila (27.4 mg, 0.19 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. U sveže pripremljeni kiseli hlorid dodat je rastvor Intermedijera 1IE (20 mg, 0.053 mmol) u anhidrovanom CH2C12(0.3 mL), a zatim piridin (19 uL, 0.237 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjenin vacuo.Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeOH/H20/TFA) da bi se proizveo Intermedijer 11 G (11 mg, 33%) kao braon Čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C31H30F6N2O5624.57, zabeleženo [M+H] 625.4.
Primer 11
U rastvor Intermedijera 11G (11 mg, 0.018 mmol) u MeOH (0.8 ml) dodat je piperidin (15 u-L). Reakcija je mešana na 75°C u trajanju od 1.5 časa. Proizvod je izolovan pomoću preparativne HPLC (CH3CN/H2O/TFA) da bi se dobio Primer 11 (5.2 mg, 44%) kao braon Čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C31H28F6N2O4606.56, zabeleženo [M+H] 607.4. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 1.68 (s, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 2.27 (s. 3 H), 2.30 - 2.41 (m, 2 H), 3.11 - 3.26 (m, 2 H), 4.03 (t, J= 6.05 Hz, 2 H), 6.91 (d,J=8.80 Hz, 2 H), 7.08 - 7.18 (m, 4 H), 7.22 (d, J= 8.25Hz, 2 H), 7.38 (d../= 8.80 Hz, 2 H), 7.45 (d, J= 8.80 Hz, 2 H).
Primer 12. 3-(2/f-TetrazoI-5-il)-4-/7-tolil-6-(trinuorometil)-6-(l-(5,5,5-trifluoropentiI)-l/f-pirazol-4-il)-5,6-dihidropiridin-2(l//)-on Intermedijer12A. 4-jodo-l-(5,5,5-trifluoropentiI)-l//-pirazoI
U mešani rastvor 4-jodo-l//-pirazola (337 mg, 1.737 mmol) u DMF (10 mL) dodat je natrijum hidrid (104 mg, 2.61 mmol). Posle 30 min, dodat je 5-bromo-l,l,l-trifluoropentan (427 mg, 2.085 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dodati su 3:1 heksametar i voda. Organski sloj je ispran sa H?0. sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan invacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (24 g silika gela, eluiran sa 0-60% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod (460 mg, 83%) kao bistro ulje. LCMS Anal. izrač. za CgH,oF3rN2318.0, zabeleženo [M+H] 319.0. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.49 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.12(t, J= 6.9 Hz, 2 H), 2.00 - 2.15 (m, 2 H), 1.85 - 1.96 (m, 2 H), 1.47 -1.61 (m. 2 H).
Intermedijer 12B. 2,2,2-Trifluoro-l-(l-(5,5,5-trifluoropentil)-l/f-pirazol-4-
iljetanon
U mešani rastvor Intermedijera 12A (460 mg, 1.446 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na 0°C brzo je dodat izopropilmagnezijum hlorid (0.795 mL, 1.591 mmol). Posle 30 min, dodata je nova količina 0.25 ekv. /PrMgCl i posle 30 min, smeša je hlađena do -78°C. Brzo je dodat 2,2,2-trilfuoro-l-(piperidin-l-il)etanon (288 mg, 1.591 mmol) i reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana 3 časa. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodeniom rastvorom NH4CI, sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan invacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (40 g silika gela, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod (265 mg, 64%) kao bistro ulje. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.08 (s, 2 H), 4.22(t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.07 - 2.20 (m, 2 H), 1.98 - 2.05 (m. 2 H), 1.55 - 1.65 (m, 2 H).
Primer 12
Primer 12 je pripremljen upotrebom postupka analognog Primeru 2 zamenom Intenneđijera 2C sa Intermedijerom 12B. LCMS Anal. izrač. za C22H2rFf,N70 513.2, zabeleženo [M+H] 514.3. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 7.75 (s. 1 11). 7.63 (s. 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.06(d, J =8.0 Hz, 2 H), 6.88( d, J =8.0 Hz, 2 H), 4.16 (t,J= 7.0 Hz, 2 H), 3.58 (d.J= 18.2 Hz, 1H), 3.39 (d. J =17.9 Hz, I H), 2.28 (s, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 2 H), 1.93 (kvin.,J= 7.4 Hz, 2 H), 1.46 - 1.55 (m, 2 H).
Primer 13. 3-Nitro-4-/»-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(l//)-on
Intermedijer 13 A. 2-NitrowV-( 1,1,1 -trifluoro-4-okso-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)butan-2-il)-acetamid
U rastvor Intermedijera 2F (130 mg, 0.3 mmol) u anhidrovanom THF (1 mL) na 0°C ukapavanjem je dodat DCC (204 mg, 0.99 mmol), a zatim rastvor 2-nitrosirćetne kiseline (104 mg, 0.99 mmol) u anhidrovanom THF (0.5 mL). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od I časa i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zagrevana do 70°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (3 mL). Čvrste supstance su otfđtrirane i filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobio Intermedijer 13A (129 mg, 83%) kao braon ulje. LCMS Anal. izrač. za C23H22F6N205520.42, zabeleženo [M+H] 521.1.
Primer 13
U rastvor Intermedijera I3A (126 mg, 0.24 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je piperiđin (35 uL). Reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 1.5 časa. Proizvod je izolovan pomoću preparativne HPLC (MeOH/H^O'TFA) da bi se dobio Primer 13 (21 mg, 17%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C23H20F3N2O4502.41, zabeleženo |M+H] 503.1.<!>H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 2.28 - 2.45 (m, 5 H), 3.58(d, J=17.60 Hz, 1 H), 3.76 (d, J= 17.60 Hz, 1 H), 4.08 (t, .7=6.05 Hz, 2 H), 7.02(d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.53 (d, ./== 8.80 Hz, 2 II).
Primer 16-1 i Primer 16-2. Ar-(4-Metoksifenil)-2-okso-4-/>-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)piperidin-3-karboksaniid
U rastvor Primera 6-2 (90 mg, 0.15 mol) u MeOH (2 mL) dodat je 10%> paladijum na uglju (5 mg). Smeša je mešana pod vodonikom (50 psi) preko noći. Dodat je dodatni paladijum na uglju (5 mg) i reakcija je mešana pod vodonikom (50 psi) dodatnih 1 čas. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz Čep od Celite" i rastvor je koncentrovanin vacuo.Proizvodi su delimično odvojeni pomoću preparativne HPLC (CH3CN/H2O/TFA). Frakcije koje sadrže dva proizvoda su kombinovane i razdvojene pomoću hiralnog HPLC postupka D da bi se dobio Primer 16-1 i Primer 16-2. Podaci za Primer 16-1: LCMS Anal. izrač. za C31H30F6N2O4608.57, zabeleženo [M+HJ 609.2. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 1.97 - 2.14 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H),2.32 - 2.46 (m, 2 H), 2.54 - 2.69 (m, 2 H), 3.17 (td,J =1 1.82, 3.85 Hz, 1 H), 3.60 ( d, J= 11.54 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 4.10 (t,./= 6.05 Hz, 2 H), 6.76 (d, J= 8.79 Hz, 2 H), 6.99 - 7.12 (m, 6 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 7.55(d, J= 8.79 Hz, 2 H). Analitički hiralni HPLC postupak D RT = 6.75 min, 99% ee. Podaci za Primer 16-2: LCMS Anal. izrač. za C31H30F6N2O4608.57, zabeleženo [M+H] 609.2. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7.52 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H). 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 4.07(t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.60(d, J= 12.1 Hz, IH), 2.90(dd,J= 14.8,3.3 Hz. 1H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.31 (dd, IH, se preklapa sa pikom na 602.27). 2.27 (s. 3H). 2.08 - 1.98 (m, 2H). Preparativni hiralni HPLC postupak D: RT = 10.9 min, 99% ee.
Primeri 17-101 prikazani formulom (Ha), osim ukoliko nije navedeno u tabeli, može pripremiti stručnjak iz date oblasti tehnike pomoću odgovarajuće primene postupaka opisanih za Primere 1-16. RM do R<15>su vodonik, osim ukoliko nije naznačeno u tabeli.
Primer 102. A^-(4-Metoksifenil)-2-metiI-6-okso-4-/j-tolil-A<f>2-(4,4,4-trinuorobutil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-2,5-dikarboksamid Intermedijer 102A.( E)- Etii2-metil-4-okso-4-/Molilbut-2-enoat
Rastvor Intermedijera 2D (3.02 g, 7.65 mmol) i etil 2-oksopropanoata (0.74 g, 6.37 mmol) u THF (12 mL) iu 5 mL mikrotalasnoj bočici opremljenoj sa magnetnom mešalicom je zagrevan na 150°C pod mikrotalasnim uslovima u trajanju od 20 min. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (80 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod (1.067 g, 72%) kao žuto ulje. LCMS Anal. izrač. za C14H|A 232.11. zabeleženo |M+H] 233.1. 'H NMR (500 MHz, CDCh) 6 ppm 7.87 (d,J= 8.25 Hz, 2 H), 7.69(q, J= 1.56 Hz, 1 H), 7.28 (d,J =7.98 Hz, 2 H), 4.30 (q, .7-7.15 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.16( d. J= 1.38 Hz, 3 H), 1.36(t, J=7.02 Hz, 3
H).
Intermedijer 102B. Etil 2-amino-2-metil-4-okso-4-p-tolilbutanoat
U rastvor Intermedijera 102A (1.067 g, 4.59 mmol) u DMSO (20 mL) pod argonom dodat je NH4OH (18.04 mL, 271 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL) i redom ispirana vodom (40 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL). Organska faza je sušena preko MgS04i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo žuto ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (120 g silika gel) da bi se dobio željeni proizvod (0.632 g, 55%) kao bistro ulje. LCMS Anal. izrač. za C,4H,yN03249.14, zabeleženo [M+H] 250.1. 'H NMR (500 MHz, CDC13) S 7.83 (d,J= 8.25 Hz, 2 H), 7.24(d, J =7.98 Hz, 2 H), 4.14 (dd,.7=7.15, 2.75Hz, 2 H), 3.65(d, J =17.61 Hz, I H),3.20(d,J = 17.61 Hz, i H), 2.40 (s, 3 H). 2.18 - 2.27 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.19 (t, J=7.01 Hz, 3 H).
Intermedijer 102C. Etil 2-(3-(4-metoksifenilamino)-3-oksopropanamido)-2-metil-4-okso-4-/?-tolilbutanoat
U rastvor Intermedijera 6B (0.388 g. 1.855 mmol) u DCM (10 mL) pod argonom dodat je l-hloro-A,Af,2-trimetil<p>rop-l-en-l-amin (0.293 g, 2.192 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u trajanju od 20 min. Dodati su rastvor Intermedijera 102B (0.4204 g, 1.686 mmol) u DCM (1.000 mL), a zatim piridin (0.409 mL, 5.06 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 časa. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo tamno ulje koje je rastvoreno u EtOAc (15 mL) i isprano vodom (5 mL). Organska faza je sušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (80 g silika gei) da bi se dobio željeni proizvod (0.650 g, 88%) kao narandžasto ulje. LCMS Anal. izrač. za C24H2SN206440.19, zabeleženo [M+H] 441.2. 'H NMR (500 MHz, CDCb) 5 7.83 (d,J= 8.25 Hz, 2 H), 7.24(d, J =7.98 Hz, 2 H), 4.14(dd, J = 7.15, 2.75 Hz, 2 H), 3.65 (d, J =17.61 Hz, 1H), 3.20 ( d, J =17.61 Hz, I H), 2.40 (s, 3 H), 2.18 - 2.27 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.19(t, J= 7.01Hz, 3 H).
Intermedijer 102D. 5-(4-MetoksifcniIkarbamoil)-2-metil-6-okso-4-p-tolil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor Intermedijera 102C (0.033 g, 0.075 mmol) u THF (8 mL) i vode (1.600 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (3.77 mg, 0.090 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je zakišeljena sa AcOH (5 kapi) i razbiažena sa EtOAc (10 mL) i vodom (3 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL). Organske faze su spojene i sušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovanein vacuoda bi se dobio željeni proizvod (0.0213 g, 72%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C22H22N2O5394.15, zabeleženo [M+H] 395.0.
Primer 102
U rastvor Intermedijera 102D (0.0213 g, 0.054 mmol) u DCM (2 mL) pod argonom dodat je EDC (0.014 g, 0.076 mmol), HOBT (9.92 mg, 0.065 mmol), 4,4,4-trifluorobutan-l-amin (8.24 mg, 0.065 mmol) i DIEA (0.019 mL, 0.108 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakciona smeša je razbiažena sa EtOAc (5 mL) i rastvor je ispran vodom (2 mL) i fiziološkim rastvorom (2 mL). Organska faza je sušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca koja je prečišćena pomoću preparativne HPLC (ACN/H20/TFA) da bi se dobio željeni proizvod (4.6 mg, 15%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C26H28F3N3O4503.2, zabeleženo [M<+>H] 504.1. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 6 8.46 (br. s., 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 4H), 7.16 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 6.79 (d, ./= 8.84 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.56 (d,J=17.18 Hz, 1 H), 3.22 - 3.37 (m, 2 H), 3.14 (br. s., 1 H), 2.73( d, J = 17.18 Hz, 1 H),2.34 (s, 3 H), 2.00-2.15 (m, 2 H), 1.70- 1.80 (m, 2 H), 1.54 (s, 3 H).
Primer 103. 7V-(4-Cijanofenil)-5,5-difluoro-2-okso-4-/i-toIil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trilfuorometil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid Intermedijer103 A. Metil 2,2-difluoro-3-okso-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoksOfcnilroroDanoat
U rastvor Intermedijera 14A (3 g, 9.86 mmol) i selectFluor (10.48 g, 29.6 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je 1 M metanolski tetrabutilamonijum hidroksid (19.72 mL, 19.72 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 82°C u trajanju od 10 min pod mikrotalasnim uslovima. Reakcija je razbiažena sa 1:1 ACN i MeOH i filtrirana ispiranjem sa 1:1 ACN u MeOH (50 mL). Filtrat je isparavan do sušenja i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (80 g silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se proizveo željeni proizvod (2.34 g, 69%) kao bistro, bezbojno ulje.<]>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 8.08 (d,J= 9.08 Hz, 2 H), 6.98( d, J=9.08 Hz, 2 H), 4.13(t, 7= 6.05 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), 2.07-2.15 (m, 2 H).
Intermedijer 103B. 2,2-Difluoro-l-(piperidin-l-il)-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)propan-l,3-dioii
Piperidin (175 uL, 1.763 mmol) je lagano dodat u Intermedijer 103A (500 mg, 1.470 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakcija je razbiažena sa CH2CI2, sipana na 12 g Si02kolone i eluirana sa EtOAc u heksanima. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i isparavane do sušenja da bi se dobio proizvod (520 mg, 81%) kao bistro ulje. LCMS Anal. izrač. za C18H20F5NO3393.14, zabeleženo [M+H] 394.2.'H NMR (500 MHz. CDC13) 6 8.10 (d. J= 9.1Hz, 2 H), 6.98 - 6.91 (m, 2 H), 4.10 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.61 - 3.56 (m, 2 H), 3.54 - 3.50 (m, 2 H), 2.39 - 2.26 (m, 2 H), 2.14-2.05 (m, 2 H), 1.69- 1.61 (m, 2 H), 1.60- 1.51 (m. 4 H).
Intermedijer 103C. 7V-(2,2-Difluoro-3-okso-3-(piperidin-l-il)-l-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
U rastvor Intermedijera I03B (1.97 g, 5.01 mmol) i 2-metilpropan-2-sulfinamida (1.821 g, 15.02 mmol) u anhidrovanom THF (25.04 mL) dodat je Ti(OEt)4(5.19 mL, 25.04 mmol). Reakcija je zagrevana na refluksovanoj temperaturi preko noći. Reakcija je hlađena do sobne temperature, sipana u fiziološki rastvor, razbiažena sa EtOAc, i mešana 30 min. Titanijum oksid je uklonjen filtriranjem kroz čep od Celite®. Filtratni slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (80 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima da bi se proizveo željeni proizvod (1.62 g, 59%) kao žuto ulje. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.56 (d.J=8.80 Hz, 2 H), 6.95 (d,J=9.08 Hz, 2 H), 4.07 (t,J=6.05 Hz, 2 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 3.39 (t,J= 5.09 Hz, 2 H), 2.26 - 2.37 (m, 2 H), 2.05 - 2.11 (m, 2 H), 1.53 - 1.70 (m, 7 H), 1.25 (s, 9 H).
Intermedijer 103D. 2-MetiI-Ar-(l,l,l,3,3-pentafluoro-4-okso-4-(piperidin-l-iI)-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)butan-2-il)propan-2-sulfinamid
U rastvor TBAT (3.43 g, 6.36 mmol) u DMF (5.89 mL) dodat je rastvor Intermedijera 103C (1.17 g, 2.356 mmol) u THF (5.89 mL). Rastvor je hlađen do 0°C, i zatim je ukapavanjem dodavan 2 M TMSCF3(3.53 mL, 7.07 mmol) u THF. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa, i zatim ugašena fiziološkim rastvorom (20 mL) na 0°C. Smeša je zagrevana do sobne temperature i razbiažena vodom i EtOAc. Slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ispran sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (80 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod (773 mg, 58%o) kao žuta guma. LCMS Anal. izrač. za C23H30FSN2O3S 566.18, zabeleženo
[M+H] 567.1. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 7.69(d. J= 8.53 Hz, 2 H), 6.91(d, J =9.08 Hz, 2 H), 4.03(t, J =5.91 Hz, 2 H). 3.50 - 3.62 (m, 2 H). 3.34 - 3.45 (m, 2 H), 2.23 - 2.35 (rn, 2 H), 1.98 - 2.07 (m, 2 H), 1.48 - 1.69 (m, 6 H), 1.26 (s, 9 H).
Intermedijer 103E. /V-Benzil-2-mctil-/V-( 1,1,1,3,3-pentafluoro-4-okso-4-(piperidin-l-il)-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)butan-2-il)propan-2-sulfinamid
Rastvor Intermedijera I03D (461 mg, 0.814 mmol) u anhidrovanom DMF (0.5 mL) dodat je u suspenziju NaH (65 mg, 1.627 mmol) (60% u mineralnom ulju) na 0°C. Posle mešanja od 5 min, dodat je BnBr (0.484 mL, 4.07 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 1 čas. Reakcija je razbiažena sa EtOAc, isprana Fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (4 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se proizveo željeni proizvod (260 mg, 44%) kao žuta guma. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 6 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.14 (dd, J= 7.3, 2.1 Hz. 2 H), 6.80 (d, J = 9.1Hz, 2 H), 4.46 - 4.38 (m, 2 H), 4.00 - 3.95 (m, 2 H), 3.72 (br. s.. 1 H), 3.51 (br. s., 1 H), 3.35 - 3.10 (m, 2 H), 2.37 - 2.25 (m, 2 H). 2.09 - 1.99 (m, 2 H), 1.70- 1.39 (m, 6 H). 1.34 - 1.29 (m,
9 H).
Intermedijer 103F. 2-Metil-A</->(l,I,l,3,3-pentafluoro-4-okso-4-/j-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)butan-2-il)propan-2-sulfinamid
Navoji Mg su suspendovani u 0.1 N vodeni rastvor HC1 na nekoliko minuta, isprani vodom, MeOH i sušeni pod vakuumom. Posuda osušena na plamenu opremljena šipkom za mešanje je napunjena navojima Mg (0.243 g, 10 mmol). anhidrovanim THF (4.4 mL) i 4-bromotoluenom (1.71 g, 10 mmol) u anhidrovanom THF (4.4 mL). a zatim sa nekoliko kapi 1,2-dibromoetana. Reakcija je započeta za nekoliko minuta i smeša je postala topla. Približna koncentracija Grignard-ovog reagensa je 1 M. Smeša je razbiažena sa 10 mL anhidrovanog THF da bi se proizveo bistar rastvor p-tolilmagnezijum bromida (-0.5 M). U rastvor Intermedijera I03E (260 mg, 0.396 mmol) u THF (3959 uL) na 0°C dodat je sveže pripremljeni />tolilmagnezijum bromid (3959 uL, 1.980 mmol). Reakcija je zagrevana do sobne temperature, koncentrovana do polovine originalne zaprem ine i mešana 3 časa. Reakcija je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4C1. i zatim razbiažena sa EtOAc. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (24 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod (60 mg, 24%) kao žuta guma. 'H NMR (500 MHz, CDC1.V) 8 7.73 (d.J =8.0 Hz, 2H), 7.55( d, J= 8.5 Hz. 2H), 7.19( d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.19 (s. 1 H), 4.01 (br. s., 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (dd,7= 16.2, 10.2 Hz, 2H), 2.10- 1.99 (m,2H), 1.25 (s, 9H).
Intermedijer103G. 3-Amino-2,2,4,4,4-pentanuoro-l-p-toliI-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)butan-l-on, HCI
U rastvor Intermedijera 103F (30 mg, 0.052 mmol) u MeOH (0.5 mL) dodat je 4.0 M HCI (0.026 mL, 0.105 mmol) u dioksanu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakcija je koncentrovana i sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS Anal. izrač. za CuiH^FsNO?469.13, zabeleženo [M+H] 470.1.
Intermedijer I03H. Etil 5,5-difluoro-2-okso-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorob utoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahid ropiridi n-3-karboksilat
Intermedijer I03G (268 mg, 0.530 mmol) je rastvoren u MeOH i zatim propušten kroz NaHC03smolu (500 mg; 0.9 mmol). Rastvor je koncentrovan da bi se proizvela slobodna baza (230 mg). Slobodna baza je rastvorena u 9:1 CH^ClVpiridina (3 mL), dodat je etil 3-hloro-3-oksopropanoat (160 mg, 1.060 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa i zatim koncentrovana. Ostatak je apsorbovan sa EtOH (1 mL) i tretiran sa piperidinom (20 uL). Dobijena smeša je mešana na 65°C u trajanju od 24 časa i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeOH/H20/TFA) da bi sc proizveo željeni proizvod (100 mg, 33%) kao pena. LCMS Anal. izrač. za C26H23FSNO4565.15, zabeleženo [M+H] 566.1.
Intermedijer 1031. 5,5-Difluoro-2-okso-4-p-toliI-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)feniI)-6-(trilfuoromctil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksilna kiselina
U rastvor Intermedijera 103H (100 mg, 0.177 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je 2 M LiOH (0.4 mL, 0.800 mmol). Dobijena smeša je mešana na 100°C u trajanju od 15 min. LCMS je pokazao da je proizvod glavna komponenta zajedno sa tragovima SM i 14% odgovarajućeg metil estra. 2 M LiOH (100 uL) je zatim dodat i reakcija je mešana na 100°C dodatnih 15 min. Reakcija je koncentrovana, zakišeljena sa 1 N HCI, i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se proizveo željeni proizvod (75 mg, 78%) kao Čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C24H19F11NO4 537.12, zabeleženo [M+H] 537.9.
Primer 103
U rastvor Intermedijera 1031 (20 mg, 0.037 mmol) u MeCN (1 mL) dodat je3//[l,2,3]triazolo[4,5-/>]piridin-3-ol (7.60 mg, 0.056 mmol). 4-aminobenzonitril (6.59 mg, 0.056 mmol) i EDC (10.70 mg, 0.056 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperturi preko noći. Reakciona smeša je razbiažena sa MeCN i prečišćena pomoću preparativne HPLC (MeCN/HiO/TFA) da bi se proizveo željeni proizvod (11 mg, 46%) kao čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C31H23F8N3O3637.16, zabeleženo [M+H] 637.9. !H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7.67 (d,J= 9.08 Hz, 2 H), 7.56 - 7.63 (m, 4 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 7.04 - 7.09 (m. 2 H), 4.12 (t,J= 6.05 Hz. 2 H), 2.33 - 2.44 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.02 - 2.09 (m. 2 H).
Primer 104. (5)-3-Amino-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(l/Y)-on
Intermedijer I04A. (^^-(l^-DioksoizoindoIin^-ilJ-^^Ll-trilfuoro^-okso^-
p-toIil-2-(4-(4,4,4-trifIuorobutoksi)fenil)butan-2-il)acetamid
U rastvor 2-(l,3-dioksoizoindolin-2-il)sirćetne kiseline (592 mg, 2.88 mmol) u suvom DCM (10 mL) dodat je PPhj(2269 mg, 8.65 mmol) brzo, i zatim je ukapavanjem dodat CCI3CN (500 mg, 3.46 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa i dodati su rastvor Intermedijera 2F, izomera 2 (500 mg, 1.15 mmol) u suvom DCM (3 mL), a zatim piridin (0.3 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Smeša je razbiažena sa DCM (10 mL) i isprana zasićenim NaHCCh(2 x 8 mL). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog MgS04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se proizveo željeni proizvod (620 mg, 87%). LCMS Anal. izrač. za C\|H2(,F<,N205 620.17. zabeleženo [M+H] 621,3.
Intermedijer 104B. (5)-2-(2-Okso-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trinuorobutoksi)fenil)-6-(trinuorometil)-l,2,5,6-tetrahidropindin-3-il)izoindoliii-l,3-dion
Intermedijer 104A (145 mg, 0.234 mmol) je rastvoren u MeOH (2.2 mL) i zatim je dodat 1 N NaOH (0.2 mL). Smeša je mešana na 69°C u trajanju od 45 min i dodato je još 0.2 mL I N NaOH. Reakcija je zagrevana na 130°C pod mikrotalasnim uslovima u trajanju od 10 min. Smeša je neutralizovana sa 1 N HCI i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (12 g silika gela. eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se proizveo željeni proizvod (80 mg, 57%). LCMS Anal. izrač. za C31H24F6N2O4602.16, zabeleženo [M+H] 603.3.
Primer 104
U rastvor Intermedijera 104B (80 mg, 0.133 mmol) u 1 mL EtOH dodat je 1 mL 2 N MeNH2u MeOH. Smeša je mešana na 67°C u trajanju od 24 časa. Rastvarač je uklonjenin vacuo isirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (4 g silika gela, eluiran sa EtOAc u heksanima) da bi se proizveo željeni proizvod (32.3 mg, 52%) kao svetio braon čvrsta supstanca. LCMS Anal. izrač. za C23H22F6N2O2472.16, zabeleženo [M+H] 473.2. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 7.49 (d,J= 8.8 Hz. 2 H), 7.31 - 7.17 (m, 4 H), 7.04 - 6.92 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.46(d, J= 16.2 Hz, 1 H), 3.21( ti, J= 16.2 Hz, 1 H), 2.44 - 2.30 (m, 5 H), 2.09- 1.99 (m, 2 H).
Primer 105. (5)-2-Metil-A<f->(2-okso-4-/>-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahidroptridin-3-il)benza mid
U rastvor 104 (15 mg, 0.032 mmol) u suvom DCM (0.5 mL) dodat je 2-metilbenzoil hlorid (5.4 mg, 0.035 mmol) i piridin (2.8 uL, 0.035 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN/H20/TFA) da bi se proiveo željeni proizvod. LCMS Anal. izrač. za C31 HzsFV^Oj 590.20, zabeleženo [M+H] 591.3. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 7.56(d, J =8.80 Hz, 2 H), 7.11 - 7.29 (m, 8 H), 6.98(d, J =9.08 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 3.73(d, J =17.06 Hz, I H), 3.46(d, J =16.78 Hz, I H), 2.33 (s, 3 H), 2.30 - 2.42 (m, 2 H). 2.22 (s. 3 H), 1.98 - 2.06 (m, 2 H).
Primer106.(5)-3-fenoksi-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trinuorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(l//)-on
Intermedijer 106A. (5)-2-fenoksi-A/-(l,l,l-trifluoro-4-okso-4-p-toIil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)butan-2-il)acetamid
U smešu trifenilfostina (138 mg, 0.318 mmol) u suvom DCM (0.8 mL) dodata je 2-fenoksisirćetna kiselina (26 mg, 0.173 mmol), a zatim trihloroacetonitril (30 mg, 0.208 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 Časa. U smešu je dodat rastvor Intermedijera 2F, izomera 2 (30 mg, 0.069 mmol) u suvom DCM (0.5 mL), a zatim piridin (17 uL, 0.208 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne HPLC (MeOH/HiO/TFA) da bi se proizveo željeni proizvod (27 mg, 69%) kao braon ulje. LCMS Anal. izrač. za C29H27F6NO4567.18, zabeleženo |M+H] 568.3.
Primer 106
U rastvor Intermedijera 106A (26 mg, 0.046 mmol) u MeOH (0.5 mL) dodat je 1 N NaOH (60 p.L). Smeša je zagrevana na 130°C pod mikrotalasnim uslovima u trajanju od 10 min. Smeša je neutralizovana sa 1 N HCI i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN/H20/TFA) da bi se proizveo željeni proizvod (1.5 mg, 6%) kao svetio braon ulje. LCMS Anal. izrač. za C2<iH25F((N03549.17, zabeleženo [M+H] 550.3. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7.59 (d.J =8.80 Hz, 2 H), 7.33 (d,J =8.25 Hz, 2 H), 7.13(d, J =8.25 Hz, 2 H), 7.01 - 7.08 (m, 4 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H). 6.38(dd, J =8.67, 0.96 Hz, 2 H), 4.10 - 4.15 (m, 2 H), 3.71 -3.76 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.02-2.11 (m,2H).
Primeri 110-273 prikazani formulom (II), osim ukoliko nije naznačeno u tabeli, može pripremiti stručnjak iz date oblasti tehnike pomoću odgovarajuće primene postupaka opisanih za Primere 1-16 i Primere 102-. R<11>do R<15>su vodonik, osim ukoliko nije naznačeno u tabeli.

Claims (35)

1. Jedinjenje formule(I): ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u kome: — označava jednogubu ili dvogubu vezu; x i y oba mogu biti jednoguba veza; kada je x dvoguba veza, tada je y jednoguba veza i R<4>i R<16>su otsutni; kada je y dvoguba veza, tada je x jednoguba veza i R<5>i R<16>su otsutni; R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -CONH(C4.i8alkil), -CONHC2-8haloalkil, -CONH(CH2)[.8Ph, -CONHCH2COC2.8alkil, -(CH2MC3-J0 karbociklus supstituisan sa 0-2 R<b>i 0-2 R<s>), -(CH2)m-(5-do 6-člani heteroaril koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR<C>, O i S; pri čemu je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>), i Ci. 12 ugljovodonični lanac supstituisan sa 0-3 R<a>; pri Čemu navedeni ugljovodonični lanac može biti linearan ili granat, zasićen ili nezasićen; R<2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C)^ alkil, C3.4cikloalkil i Cm haloalkil; R3 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, F, Cl, Cmalkil i CN; R<4>i R<5>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H, F, Cl i Cm alkil; kada je x jednoguba veza, R<3>i R<4>mogu biti kombinovani sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3- do 6-člani karbociklus; R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halo. Cm alkil, N02, R<c>, - (CH2)11-(X)l(CH2)mR<c>, NH2, -CONH(C,.6alkil), -NHCOX,S02R<j>, -NHCOCH2PO(OEt)2, - NHCOCOR', -NHCOCH(OH)R<j>, -NHCOCH2COR<j>, -NHCONHR<j>i -OCONR<f>R<j>; X je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: O, S, NH, CONH i NHCO; Xije nezavisno Cm ugljovodonični lanac izborno supstituisan sa Cm alkil ili C34cikloalkil; kada je y jednoguba veza, R<5>i R<6>mogu biti kombinovani sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3- do 6-člani karbociklus; R",R12,R13, R<14>i R<!:>>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H, halo, Cmalkil supstituisan sa 0-2 R', Cmalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkoksi, -(CH2)m-C3.f, cikloalkil, CN, NR<f>R<J>, OR<J>, SR<j>, NHC02(CMalkil), NHS02(CM alkil) i 4- do 6-člani heterociklus koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, O i S; alternativno, R II i R 12, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, kombinuju se tako da formiraju 5- do 6-člani karbociklični prsten ili 5- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži: atome ugljenika i 1-3 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, O i S; alternativno, R<12>i R<13>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, kombinuju se tako da formiraju 5- do 6-člani karbociklični prsten ili 5- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži: atome ugljenika i 1-3 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, 0 i S; R<16>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i Cm alkil; Ra je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo, OH, Ci.*alkoksi, C,.6haloalkil, C,.6haloalkoksi, N(CM alkil)2, -(CH2)n-(X),-(CH2)mRc i -(CH2)„-(CH20)m-(CH2)nR<r>; Rb je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo, OH, CMo alkil, C|.ioalkoksi, Cmo haloalkil, Cmohaloalkoksi, Cmo alkiltio, CMohaloalkiltio, N(Cmalkil)2, -CONH(CH2)4-2oH, -0(CH2)sO(C,-6alkil), R<c>, -(CH2),r(X)1(CH2)mR<c>i -(CH2)„-(CH20)m-(CH2)nR<f>; Rc je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C3.fi cikloalkila supstituisanog sa 0-2 R<d>, C3.6cikloalkenila supstituisanog sa 0-2 R<d>, -(CH2)m-(fenila supstituisanog sa 0-3 R<d>) i 5- do 6-članog heterociklusa koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabranih od N, NR<e>, O i S; pri čemu je navedeni heterociklus supstituisan sa 0-2R<d>; Rd je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od; halo, OH, CN, N02) Cm alkil, CM alkoksi, CM haloalkil, Cm haloalkoksi, tetrazolil, OBn i fenil supstituisanog sa 0-2 R<h>; Rc je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, C|-g alkil, C|.8haloalkil, benzil izborno supstituisanog sa Cm alkoksi, CO{Cm alkil) i COBn; R'je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i Cmalkil; R<g>, R<h>i R<j>su, u svakom slučaju, nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm haloalkil i Cmhaloalkoksi; RJ je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: Cm alkil, C3-4cikloalkil i fenil; n, u svakom slučaju, je nezavisno 0 ili 1; m, u svakom slučaju, je nezavisno 0, 1, 2, 3 ili 4 s, u svakom slučaju, je nezavisno 1, 2 ili 3; i t, u svakom slučaju, je nezavisno 0 ili 1; uz uslov daje sledećejedinjenje isključeno: ;2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, u kome: R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -CONHC^ig alkil, -CONH(CH2)i.sPh, C1-12alkil supstituisan sa 0-2 R<a>, CM2 alkenil supstituisan sa 0-2 R<a>, CV12 alkinil supstituisan sa 0-2 R<a>, -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 0-1R<b>i 0-2R<e>), -(CH2)nr(C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-1 R<b>) i -(CH2)m-(5- do 6-člani heteroaril supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-
2 R<B>), pri čemu je navedeni heteroaril izabran od: piridil, oksazolil, tiazolil i ;
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, u kome: R" i R<15>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H, Cmalkil i halo; R<12>i R<14>ne<z>avisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H, halo. Cm alkil i Cm alkoksi; i R<13>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halo, Cm alkil supstituisan sa 0-1 R', Cmalkoksi, CMhaloalkil, CMhaloalkoksi, -(CH2)m-C3u, cikloalkil, CN, NR<f>R', SR<j>, NHC02(Cmalkil), NHS02(Cmalkil), i 4- do 6-člani heteorciklus koji sadrži: atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, 0 i S.;
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je jedinjenje formule (II): ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.;
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, u kome: R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: Cj^alkil, C.h, cikloalkil, - CONHC4-18alkil, -CONHC2-8haloalkil, -CONH(CH2)i-g Ph, -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 1 R<b>i 0-2 R<g>), i 5- do 6-člani heteroaril supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<8>, pri čemu je navedeni heteroaril izabran od: piridil, oksazolil, tiazolil i R2 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: Cm alkil i Cmhaloalkil; R3 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i F; R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i F; R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: NH2, -CONH(C|.6alkil), R\ - (CH2)n-(X)t(CH2)mR<c>, -NHCO(CH2))S02)(Cm alkil), -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCOCO(CM alkil), -NHCOCH(OH)(CMalkil), -NHCOCH2CO(Cmalkil), -NHCONH(Cm alkil), i - OCONH(C|.4alkil); R11 i R<15>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H, Cm alkil i halo; R<12>i R<14>ne<z>avisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H, halo, Cm alkil i Cm alkoksi; R<13>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halo, Cm alkil supstituisan sa 0-1 Cm alkoksi, Cmalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkoksi, -(CI I2)m-C3.4 cikloalkil, CN, N(C,.4atkil)2, NHC02(CM alkil), NHS02(CM alkil), pirazolil i morfolinil; alternativno, R<12>i R<13>, zaje<d>no sa atomima ugljenika za koje su vezani, kombinuju se tako da formiraju 5- do 6-člani karbociklični prsten ili 5- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži: atome ugljenika i 1-3 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, O i S; R<b>je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo, OH, Ci-kalkil, C,.8alkoksi, C|.Bhaloalkil, CMB haloalkoksi, -0(CH2)sO(C,.6alkil), N(C,.4alkil)2, - CONH(CH2)6-2oH, -(CH2)m(C3-6cikloalkil), -(CI I2)m(C4-6 cikloalkenil), -0(CI I2)m(C3.6 cikloalkil), 4-Cm alkoksi-Ph, -0(CH2)mPh, morfolinil, piridil, 2-CM aIkoksi-piridin-5-il, pirimidinil, pirazinil i -O-pirimidinil; R8 je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo. Cm alkil, Cm alkoksi, Cmhaloalkil i Cmhaloalkoksi; m, u svakom slučaju, je nezavisno 0, 1, 2 ili 3; i s, u svakom slučaju, je nezavisno 1, 2 ili 3.;
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, u kome: R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: Ci-6alkil, -CONHC4_i8alkil, - CONH(CH2)|.8Ph, i R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: NH2, -CONH(Ci-6alkil), - NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCO(CH2)S02(Cm alkil), R<c>, OR<c>, -CONHR' i -NHCOR<c>;R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halo, Cm alkil i Cm alkoksi; R<13>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halo, Cm alkil supstituisan sa 0-1 Cm alkoksi, Cmalkoksi, Cm haloalkil, Cw haloalkoksi, -(CH2)m-C3.4cikloalkil, CN, N(Cm alkil)2, NHC02(Cm alkil), NHS02(CMalkil), pirazolil i morfolinil; alternativno, R12iR<13>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, kombinuju se tako da formiraju 5- do 6-člani karbociklični prsten ili 5- do 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži: atome ugljenika i 1-2 atoma kiseonika; RM je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i Cm alkoksi; Rb je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja sce sastoji od: halo, Cj.6 alkil, Ci-6alkoksi, C^ haloalkil, CM0haloalkoksi, -0(CH2)sO(C,.6alkil), -CONH(CH2)6.2(;iH, - (CH2)m(C3-6cikloalkil), -(CH2)m(C4-6cikloalkenil), -0(CH2)m(C3.6cikloalkil), fenoksi, benzoksi, morfolinil, 2-Cm alkoksi-piridin-5-il. pirimidin-5-il, pirazin-2-il i -O-pirimidinil; i R<c>je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C3-6 cikloalkil supstituisan sa 0-2 R<d>, -(CH2)m-(leml supstituisan sa 0-3 R<d>) i heteroaril izabran od: oksazolil, izoksazolil, toazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil i pirazinil; pri čemu je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-2 R<d>.;
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, u kome: R 2 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: CF3i * Me; R3 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i F; R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H i F; R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: NH2, -CONHMe, OPh, - CONH(ciklopropil), -CONH(ciklobutil), -CONH(ciklopentil), -CONH(cikloheksil), - CONHPh, -CONH(4-F-Ph), -CONH(2-Cl-Ph), -CONH(4-Cl-Ph), -CONH(4-Me-Ph), - CONH(4-OH-Ph), -CONH(3-OMe-Ph). -CONH(4-OMe-Ph), -CONH(4-CF3-Ph). -CONH(4-OCF3-Ph), -CONH(l-Me-pirazol-3-il), -CONH(4-(l/f-tetrazol-2-il)-Ph), -CONH(4-(2#-tetrazol-5-il)-Ph), -CONH(3-F-4-Me-Ph), -CONH(3-F-4-OMe-Ph), -CONH(CH2)2Ph, - CONH(5-OMe-pirid-2-il), -CONH(6-OMe-pirid-3-ii), -CONH(5-OMe-pirazin-2-iI), - CONH(6-OMe-piridazm-3-il), NHCO(CH2)S02Me, -NHCOPh, -NHCO(2-Me-Ph), - NHCO(3-Me-Ph), -NHCO(4-Me-Ph), -NHCO(2-Cl-Ph), -NHCO(3-Cl-Ph), -NHCO(2-Cl-4-F-Ph), -NHCO(2-Cl-5-F-Ph), -NHCO(izoksazol-5-il), -NHCO(3-Me-izoksazol-5-il), -NHCO(4-Me-izoksazol-5-il), -NHCO(3-OMe-izoksazoi-5-il), -NHCO(3-Br-izoksazol-5-iI), -NHCO(3-(2-Cl-Ph)-izoksazol-5-il), -NHCO(3-(3-F-Ph)-izoksazol-5-il), -NHCO(3-OBn-izoksazol-5-il), l//-imidazol-l-il, -NHCO(5-Me-l,3,4-oksadiazol-2-il), -NHCO(l-Me-l,2,3-triazo!-4-il), - NHCO(6-OMe-pirid-3-iI), -NHCO(6-Cl-piridazin-3-il), 5-CF3-l,3,4-oksadiazol-2-il,\ H-tetrazol-l-il, l//-tetrazol-3-il i 2//-tetrazol-5-il; R<n>i R<15>nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: H, Me, F i Cl; R je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, F, CI, Me i OMe; R je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, F, Cl, Br, Me, OMe, OEt, CH2OMe, CF3, CH2CF3, OCHF2, OCF3. CN, N(Me)2, ciklopropil i ciklopropilmetil; alternativno,R12iR13,zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, kombinuju se tako da formiraju 5- do 6-člani karbociklični prsten ili 5- do 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži: atome ugljenika i 1-2 atoma kiseonika; R<l4>jeH; R<b>je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: n-pentil, metoksi, n-butoksi, i-butoksi, i-pentoksi, -0(CH2)i-6CF3, -0(CH2)mCF2CF3, -CONH(CH2)6-20H, ciklopropil, ciklopent-l-en-l-il, cikloheks-l-en-l-il, -0(CH2)2(cikIopentil), fenoksi, benzoksi, pirimidin-5-il, pirazin-2-il i -O-pirimidin-2-il; i Re je F.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4 ili patentnom zahtevu 5, u kome: R'je R2 je nezavisno izabran od CF3i CH3; R6 je nezavisno izabran od: R<c>, -CONHR<c>, -NHCORc i -NHCOCH2S02(C|_, alkil); R<b>je nezavisno izabran od: -0(CH2),.6CF3, -0(CH2)MCF2CF3, -CONH(CH2)6.20H, ciklopent-l-en-l-il, cikloheks-l-en-l-il, -0(CH2)2(ciklopentil), fenoksi, benzoksi, pirimidin-5-il, pirazin-2-iI i -O-pirimidin-2-il; R<c>je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 0-3 R<d>), i heteroaril izabran od: oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil i pirazinil; pri čemu je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-2 R<d>; i R<d>je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo, OH, CN, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm haloalkil, CMhaloalkoksi, tetrazolil i OBn.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6 ili 8, u kome: R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halo, Cm alkil supstituisan sa 0-1 Cm alkoksi, Cmalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkoksi, CN ili C3-4cikloalkil.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, 8 ili 9 u kome: R' je nezavisno
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, u kome: Rb je nezavisno izabran od: -0(CH2)i.6CF3, i -0(CH2)mCF2)CF3.
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, u kome: R6 je nezavisno 5-člani azotni heteroaril.
13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, u kome: R6je nezavisno: l//-imidazol-l-il, l//-tetrazol-l-il, l//-tetrazol-3-il ili 2/-/-tetrazol-5-il.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje izavrano od: 3-(l//-Tetrazol-5-il)-4-p-toIil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluoro dihidropiridin-2( 1 H)- on;
(S)-3-( 1/f-Tetrazol-5-i!)-4-^ 5,6-đihidropiridin-2( 1 //)-on; (/?)-3-(l//-Tetrazol-5-il)-4-/?-toiil-6-{4K4,4,4-tritluorobutoksi)te^ 5,6-dihidropiridiri-2( 1 //)-on; jV-(4-Metoksifeni 1 )-2-okso-4-/>toli l-6-(4-(4,4,4-tri fluorobutoksi)feni l)-6-(trifluorometil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid; (7?)-A^4-Metoksifenil)-2-okso-^(trifluoro-metil)4,2,5,6-tetrahidro<p>iridin-3-karboksarnid; (S)-A-(4-Metoksifenil)-2-okso-4-/J4oli]-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)ieni metil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid; (.S)-3-(2/Y-Tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(6,6,6-trifluoroheksiloksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2( 1//)-on;
3- (2-Etil-2/^-tetrazol-5-il)-4-/?-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(l/f)-on; 4-/7-Tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-3-(5-(trifluorometil)-l,354-oksadiazol-2-il)-5 ,6-dihidropiridin-2(l/7)-on; 6-Metil-2-okso-4-/7-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-iV-(4-(trifluorometoksi tenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamid; 3-(2/7-Tetrazoi-5-il)-4-/7-tolil-6-(trifluorometil)-6-(l-(5,5,5-trifluoropentil)-l//- pirazol-4-il)-5,6-dihidropiridin-2( 1H)- on; 3-Nitro-4-/?-tol il-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil )-6-(trifl uorometil )-5,6-dihidropiridin-2(1 H)- on:A^4-Metoksifenil)-2-okso-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)piperidin-3-karboksamid; jedinjenja formule (Ha) u kojima R I , R" 0 i R ft su supstituenti navedeni u tabeli u daljem tekstu, i u kojima R<1>' do Rb su vodonik, osim ukoliko nije drugačije nazančeno u tabeli u daljem tekstu: Af5-(4-Metoksifenil)-2-metil-6-okso-4-/7-tolilwV2-(4,4,4-trifluo tetrahidropiridin-2,5-dikarboksamid; AH4-Cijanofenil)-5,5-difluoro-2-okso-4-^ (trifluorometiI)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksarriid;
(5)-3-Amino-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(triflu dihidropiridin-2(l//)-on; (iO-2-Metil-A/-(2-okso-4-/?4oIil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6H l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)benzamid; 0S)-3-fenoksi-4-/?4olil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)tenil)-6-(trilfuorometi dihidropiridin-2(l/<y>)-on; i jedinjenja formule (II) u kojima R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<6>su susptituenti navedeni u tabeli u daljem tekstu, i u kojima R<1>do R<15>su vodonik, osim ukoliko nije drugačije naznačeno u tabeli u daljem tekstu: ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću formulu: ili njegov stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću formulu: ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što jedinjenje je:
18. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema patentnom zahtevu 15 ili patentnom zahtevu 16.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću formulu: ili njegov stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time Što jedinjenje ima sledeću formulu: ili njegov tautomer ili farmaceutsli prihvatljiva so.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što jedinjenje je:
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu I , naznačeno time što jedinjenje ima sledeću formulu: ili njegov stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 22, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću formulu: ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 22, naznačeno time što jedinjenje je:
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću formulu: ili njegov stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 25, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću formulu: ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 25, naznačeno time što jedinjenje je:
28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću formulu: ili njegov stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 28, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću formulu: ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 28, naznačeno time što jedinjenje je:
31. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži: farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 30, ili njegov stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so, i izborno jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
32. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 31, koja dalje sadrži jedno ili više drugih pogodnih terapeutskih sredstava izabranih od: anti-dijabetičkih sredstava, antihiperglikemijskih sredstava, anti-hiperinsulinemijskih sredstava, anti-retinopatskih sredstava, anti-neuropatskih sredstava, anti-nefropatijski sredstava, anti-aterosklerotičnih sredstava, anti-ishemičnih sredstava, anti-hipertenzivnih sredstava, sredstava protiv gojaznosti, anti-dislipidemijskih sredstava, anti-hiperlipidemijskih sredstava, anti-hipertrigliceridemijskih sredstava, anti-hiperholesterolemijskih sredstava, anti-restenotičnih sredstava, sredstava za snižavanje lipida, anorektičkih sredstava i supresanata apetita.
33. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 31, koja dalje sadrži jedno ili više drugih pogodnih terapeutskih sredstava izabranih od: inhibitora dipeptidii peptidaze-IV, inhibitora transportera 2 natrijum glukoze i inhibitora 1 lb-HSD-1.
34. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-30, ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 18-20, za upotrebu u terapiji, izborno istovremeno, odvojeno ili uzastopno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
35. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 30, ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 18-20, za upotrebu u prevenciji, modulaciji ili lečenju dijabetesa, hiperglikemije, smanjene tolerancije glukoze, gestacionog dijebetsa, insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, bolesti nealkoholne masne jetre (NAFLD) uključujući nealkoholni steatohepatitis (NASH), retinopatije, neuropatije, nefropatije, odloženog zarastanja rana, ateroskleroze i njenih sekvela, abnormalne srčane funkcije, ishemije miokarda, sloga, metaboličkog sindroma, hipertenzije, gojaznosti, dislipidemije, dislipidemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, niskog niova lipoproteina visoke gustine (F1DL), visokog nivoa lipoproteina niske gustine (LDL), ne-kardijačne ishemije, poremećaja lipida i glaukoma, izborno za upotrebu istovremeno, odvojeno ili uzastopno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
RS20160632A 2011-12-02 2012-11-30 Aril dihidropiridinoni i piperidinoni kao inhibitori mgat2 RS54985B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161566039P 2011-12-02 2011-12-02
US13/688,584 US8791091B2 (en) 2011-12-02 2012-11-29 Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
EP12821212.3A EP2785693B1 (en) 2011-12-02 2012-11-30 Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors
PCT/US2012/067173 WO2013082345A1 (en) 2011-12-02 2012-11-30 Aryl dihydropyridinone and piperidinone as mgat2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54985B1 true RS54985B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=48524439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160632A RS54985B1 (sr) 2011-12-02 2012-11-30 Aril dihidropiridinoni i piperidinoni kao inhibitori mgat2

Country Status (34)

Country Link
US (8) US8791091B2 (sr)
EP (2) EP3053912B1 (sr)
JP (2) JP5806417B2 (sr)
KR (2) KR20160120797A (sr)
CN (2) CN104080768B (sr)
AR (1) AR090041A1 (sr)
AU (1) AU2012345863B2 (sr)
BR (1) BR112014013228B1 (sr)
CA (1) CA2857689C (sr)
CL (1) CL2014001437A1 (sr)
CO (1) CO6990718A2 (sr)
CY (1) CY1118128T1 (sr)
DK (1) DK2785693T3 (sr)
EA (1) EA026367B1 (sr)
ES (2) ES2699905T3 (sr)
HR (1) HRP20161011T1 (sr)
HU (1) HUE030547T2 (sr)
IL (1) IL232727A (sr)
IN (1) IN2014CN03803A (sr)
MA (1) MA35753B1 (sr)
MX (1) MX355988B (sr)
MY (1) MY173478A (sr)
PE (1) PE20141307A1 (sr)
PH (1) PH12014501162A1 (sr)
PL (1) PL2785693T3 (sr)
PT (1) PT2785693T (sr)
RS (1) RS54985B1 (sr)
SG (2) SG10201607722TA (sr)
SI (1) SI2785693T1 (sr)
SM (1) SMT201600272B (sr)
TN (1) TN2014000238A1 (sr)
TW (1) TWI636044B (sr)
WO (1) WO2013082345A1 (sr)
ZA (1) ZA201404867B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8791091B2 (en) 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
MX2015005858A (es) 2012-11-16 2015-09-24 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del receptor acoplado a proteina g (gpr40) de dihidropirazol.
EP2925726B1 (en) 2012-11-16 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole gpr40 modulators
PT2920165T (pt) 2012-11-16 2016-12-20 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de diidropirazol gpr40
US9714231B2 (en) 2012-11-16 2017-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine GPR40 modulators
JP6290917B2 (ja) 2012-11-29 2018-03-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ アザキナゾリンカルボキサミド誘導体
MX2015015562A (es) 2013-05-29 2016-02-05 Squibb Bristol Myers Co Dihidropiridinona como inhibidores de monoacilglicerol aciltransferasa 2.
SI3114120T1 (sl) 2014-03-07 2019-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Tetrazolon-substituirani dihidropiridinon mgat2 inhibitorji
JP6498705B2 (ja) * 2014-03-07 2019-04-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 代謝障害の治療に用いるためのジヒドロピリジノンｍｇａｔ２阻害剤
ES2666569T3 (es) 2014-06-11 2018-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Piridinonas sustituidas como inhibidores de MGAT2
KR101750392B1 (ko) * 2014-12-03 2017-06-26 한국도로공사 교량 점검용 거더의 유도 레일장치 및 그 교량 점검장치
WO2017069224A1 (ja) * 2015-10-22 2017-04-27 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有するスピロ環誘導体
WO2017110841A1 (ja) * 2015-12-21 2017-06-29 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有する非芳香族複素環誘導体
EP3301094A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-04 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
JP2020158390A (ja) * 2017-06-20 2020-10-01 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有する非芳香族複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
TWI782056B (zh) 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
CN107759498A (zh) * 2017-11-08 2018-03-06 南京大学 抗肿瘤化合物、制备方法及其用途
KR20210114001A (ko) 2019-01-11 2021-09-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Mgat2 저해 활성을 갖는 다이하이드로피라졸로피라지논 유도체
CN113543852A (zh) 2019-03-06 2021-10-22 第一三共株式会社 吡咯并吡唑衍生物
PH12022551856A1 (en) 2020-01-22 2024-01-03 Seelos Therapeutics Inc Reducing side effects of nmda antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3073838A (en) * 1963-01-15 Derivatives of hydkogenateb pyridones
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2610484A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of 9-deazapurine derivatives
WO2008038768A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Compound having bicyclic pyrimidine structure and pharmaceutical composition comprising the compound
US8232447B2 (en) 2007-01-31 2012-07-31 Msd K.K. Animal having modification in MGAT2 gene
CA2751244A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Msd K.K. Pyrimidin-4(3h)-one derivatives
EP2687507B1 (en) 2011-03-14 2016-03-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed heterocyclic compound
US8791091B2 (en) * 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
SI3114120T1 (sl) 2014-03-07 2019-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Tetrazolon-substituirani dihidropiridinon mgat2 inhibitorji
JP6498705B2 (ja) 2014-03-07 2019-04-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 代謝障害の治療に用いるためのジヒドロピリジノンｍｇａｔ２阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
IL232727A (en) 2017-09-28
SG10201607722TA (en) 2016-11-29
US20210161869A1 (en) 2021-06-03
JP2016028059A (ja) 2016-02-25
JP5806417B2 (ja) 2015-11-10
HRP20161011T1 (hr) 2016-10-07
CN107266416B (zh) 2020-07-10
ZA201404867B (en) 2017-04-26
WO2013082345A8 (en) 2014-01-23
KR101666729B1 (ko) 2016-10-17
TN2014000238A1 (en) 2015-09-30
US20160031816A1 (en) 2016-02-04
CN107266416A (zh) 2017-10-20
US20180133198A1 (en) 2018-05-17
HUE030547T2 (en) 2017-05-29
CA2857689C (en) 2016-06-21
US20200281905A1 (en) 2020-09-10
EA201491079A1 (ru) 2014-09-30
ES2584070T3 (es) 2016-09-23
SMT201600272B (it) 2016-08-31
BR112014013228B1 (pt) 2021-02-17
AU2012345863B2 (en) 2017-07-27
EP3053912B1 (en) 2018-09-12
JP2015500237A (ja) 2015-01-05
MA35753B1 (fr) 2014-12-01
NZ626751A (en) 2016-07-29
SG11201402389PA (en) 2014-09-26
WO2013082345A1 (en) 2013-06-06
MX355988B (es) 2018-05-08
PT2785693T (pt) 2016-07-29
US10695328B2 (en) 2020-06-30
CN104080768A (zh) 2014-10-01
IN2014CN03803A (sr) 2015-10-16
US8791091B2 (en) 2014-07-29
DK2785693T3 (en) 2016-09-05
EP3053912A1 (en) 2016-08-10
ES2699905T3 (es) 2019-02-13
WO2013082345A9 (en) 2014-09-25
US9901572B2 (en) 2018-02-27
KR20160120797A (ko) 2016-10-18
US20130143843A1 (en) 2013-06-06
EP2785693B1 (en) 2016-05-18
US10966967B2 (en) 2021-04-06
PH12014501162B1 (en) 2014-08-11
KR20140099519A (ko) 2014-08-12
CL2014001437A1 (es) 2014-10-03
US10369140B2 (en) 2019-08-06
CA2857689A1 (en) 2013-06-06
US20150315144A1 (en) 2015-11-05
SI2785693T1 (sl) 2016-09-30
MY173478A (en) 2020-01-28
HK1197231A1 (zh) 2015-01-09
US9187424B1 (en) 2015-11-17
EA026367B1 (ru) 2017-03-31
BR112014013228A2 (pt) 2017-06-13
JP6078601B2 (ja) 2017-02-08
CN104080768B (zh) 2017-05-24
IL232727A0 (en) 2014-08-03
CO6990718A2 (es) 2014-07-10
US20170216263A1 (en) 2017-08-03
MX2014006318A (es) 2014-06-23
PE20141307A1 (es) 2014-10-01
TWI636044B (zh) 2018-09-21
EP2785693A1 (en) 2014-10-08
PH12014501162A1 (en) 2014-08-11
US9663466B2 (en) 2017-05-30
AR090041A1 (es) 2014-10-15
PL2785693T3 (pl) 2016-11-30
AU2012345863A1 (en) 2014-07-24
US20190314346A1 (en) 2019-10-17
CY1118128T1 (el) 2017-06-28
TW201329048A (zh) 2013-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10966967B2 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinone MGAT2 inhibitors
US9822074B2 (en) Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
EP3114120B1 (en) Tetrazolone-substituted dihydropyridinone mgat2 inhibitors
HK1197231B (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors
HK1232537B (en) Tetrazolone-substituted dihydropyridinone mgat2 inhibitors
HK1232537A1 (en) Tetrazolone-substituted dihydropyridinone mgat2 inhibitors
HK1227409A1 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors
HK1227409A (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors
NZ626751B2 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors