TW201329048A - 芳基二氫吡啶酮及六氫吡啶酮ｍｇａｔ２抑制劑 - Google Patents

芳基二氫吡啶酮及六氫吡啶酮ｍｇａｔ２抑制劑 Download PDF

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Abstract

本發明提供式(I)化合物：□或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽，其中所有變量皆如本文中所定義。該等化合物係2型單醯基甘油醯基轉移酶(MGAT2)抑制劑，可作為藥劑使用。

Description

芳基二氫吡啶酮及六氫吡啶酮MGAT2抑制劑
本發明提供新穎芳基二氫吡啶酮及六氫吡啶酮化合物及其類似物(其係MGAT2抑制劑)、含有其之組合物及使用其(例如)治療或預防糖尿病、肥胖症、血脂異常及相關病狀之方法。
肥胖症及糖尿病之發病率正以驚人速率增加。根據WHO，在2008年，70%之美國成年人群超重，且其中之33%係肥胖的。與超重及肥胖人員之激增數量相比，在2008年，估計12.3%之美國人群具有高血糖[http：//www.who.int/diabetes/facts/en/]。肥胖症/糖尿病流行病並非美國所獨有。根據WHO(資料簡報第312號，2012年9月)，全世界有3.47億人患有糖尿病。有效且安全地治療肥胖症並改良血糖控制仍為當前醫學之重大挑戰。
單醯基甘油醯基轉移酶2(MGAT2)成為用於治療肥胖症及II型糖尿病之引人注目之目標[Yen,C.L等人，Nat.Med.,15(4)：442-446(2009)]。MGAT2高度且選擇性地表現於小腸中，其中其在用於吸收飲食脂肪之單醯基甘油路徑中發揮關鍵作用。在攝入飲食脂肪時，胰脂肪酶將甘油三酯消化成游離脂肪酸及2-單醯基甘油，游離脂肪酸及2-單醯基甘油由腸上皮腸細胞吸收。在處於腸細胞內側後，游離脂肪酸及2-單醯基甘油用作結構單元來藉由兩個連續醯化步驟再合成甘 油三酯；首先係MGAT酶反應且然後係DGAT酶反應。然後將甘油三酯納入乳糜微粒中且分泌至淋巴中以用作供應用於機體之能量。MGAT2基因敲除小鼠展現健康代謝表現型，且展示可抵抗高脂肪飲食誘導之肥胖症，改良胰島素敏感性且降低肝及脂肪組織中之脂肪積累。此外，MGAT2之遺傳缺失產生具有增加之GLP1含量之小鼠[Yen,C.L.等人，Nat.Med.,15(4)：442-446(2009)]。總而言之，該等數據展示，MGAT2抑制劑具有治療諸如肥胖症、II型糖尿病及血脂異常等代謝病症之潛力。
本發明提供可用作MGAT2抑制劑之芳基二氫吡啶酮及六氫吡啶酮化合物及其類似物，包含其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明亦提供製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之製程及中間體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
本發明化合物可用於治療及/或預防多種與MGAT2有關之疾病或病症，例如糖尿病、肥胖症、血脂異常及相關病狀(例如與糖尿病有關之微血管及大血管併發症)、心血管疾病、代謝症候群及其組成病狀、葡萄糖及脂質代謝病症及其他病況。
本發明化合物可用於療法中。
本發明化合物可用以製造用於治療及/或預防多種與MGAT2有關之疾病或病症之藥劑。
本發明化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與一或多種其他藥劑組合使用。
自下列詳細說明及申請專利範圍將明瞭本發明之其他特徵及優點。
I.本發明化合物
在第一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：表示單鍵或雙鍵；x及y可皆係單鍵；在x係雙鍵時，則y係單鍵且R4及R16不存在；在y係雙鍵時，則x係單鍵且R5及R16不存在；R1係獨立地選自由以下組成之群：-CONH(C4-18烷基)、-CONHC2-8鹵代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-CONHCH2COC2-8烷基、-(CH2)m-(經0-2個Rb及0-2個Rg取代之C3-10碳環)、-(CH2)m-(包括碳原子及1-4個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜芳基；其中該雜芳基經0-1個Rb及0-2個Rg取代)及經0-3個Ra取代之C1-12烴鏈；其中該烴鏈可為直鏈或具支鏈、飽和或不飽和；R2係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、C3-4環烷基及C1-4鹵代烷基；R3係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1-4烷基及CN；R4及R5係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl及C1-4烷基； 在x係單鍵時，R3及R4可與其所附接之碳原子組合形成3至6員碳環；R6係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、CN、NO2、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCOX1SO2Rj、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCOCORj、-NHCOCH(OH)Rj、-NHCOCH2CORj、-NHCONHRj及-OCONRfRj；X係獨立地選自由以下組成之群：O、S、NH、CONH及NHCO；X1獨立地係視情況經C1-4烷基或C3-4環烷基取代之C1-4烴鏈；在y係單鍵時，R5及R6可與其所附接之碳原子組合形成3至6員碳環；R11、R12、R13、R14及R15係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、經0-2個Ri取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、-(CH2)m-C3-6環烷基、CN、NRfRj、ORj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)及包括碳原子及1-4個選自N、NRe、O及S之雜原子之4至6員雜環；另一選擇為，R11及R12與其所附接之碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1-3個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜環；另一選擇為，R12及R13與其所附接之碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1-3個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜環；R16係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10鹵代烷基、C1-10鹵代烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10鹵代烷硫基、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)4-20H、-O(CH2)sO(C1-6烷 基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經0-2個Rd取代之C3-6環烷基、經0-2個Rd取代之C3-6環烯基、-(CH2)m-(經0-3個Rd取代之苯基)及包括碳原子及1-4個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜環；其中該雜環經0-2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、四唑基、OBn及經0-2個Rh取代之苯基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、視情況經C1-4烷氧基取代之苄基、CO(C1-4烷基)及COBn；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；Rg、Rh及Ri在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基及C1-4鹵代烷氧基；Rj在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、C3-4環烷基及苯基；n在每次出現時獨立地為0或1；m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；s在每次出現時獨立地為1、2或3；且t在每次出現時獨立地為0或1；前提係不包含下列化合物：
在第二態樣中，本發明提供屬於第一態樣範圍內之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1係獨立地選自由以下組成之群：-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、經0-2個Ra取代之C1-12烷基、經0-2個Ra取代之C1-12烯基、經0-2個Ra取代之C1-12炔基、-(CH2)m-(經0-1個Rb及0-2個Rg取代之苯基)、-(CH2)m-(經0-1個Rb取代之C3-6環烷基)及-(CH2)m-(經0-1個Rb及0-2個Rg取代之5至6員雜芳基)，其中該雜芳基係選自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及。
在第三態樣中，本發明提供屬於第一或第二態樣範圍內之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R11及R15係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及鹵基；R12及R14係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基及C1-4烷氧基；且R13係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、經0-1個Ri取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、-(CH2)m-C3-4環烷基、CN、NRfRj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)及包括碳原子及1-4個選自N、NRe、O及S之雜原子之4至6員雜環。
在第四態樣中，本發明提供屬於任一上述態樣範圍內之式(II)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在第五態樣中，本發明包含屬於任一上述態樣範圍內之式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C3-6環烷基、-CONHC4-18烷基、-CONHC2-8鹵代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-(CH2)m-(經1個Rb及0-2個Rg取代之苯基)及經0-1個Rb及0-2個Rg取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基係選自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及 R2係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基及C1-4鹵代烷基；R3係獨立地選自由以下組成之群：H及F；R4係獨立地選自由以下組成之群：H及F；R6係獨立地選自由以下組成之群：CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCOCO(C1-4烷基)、-NHCOCH(OH)(C1-4烷基)、-NHCOCH2CO(C1-4烷基)、-NHCONH(C1-4烷基)及-OCONH(C1-4烷基)；R11及R15係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及鹵基；R12及R14係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基及C1-4烷氧基； R13係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、經0-1個C1-4烷氧基取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、-(CH2)m-C3-4環烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及嗎啉基；另一選擇為，R12及R13與其所附接之碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1-3個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵代烷基、C1-10鹵代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6環烷基)、-(CH2)m(C4-6環烯基)、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、4-C1-4烷氧基-Ph、-O(CH2)mPh、嗎啉基、吡啶基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基；Rg在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基及C1-4鹵代烷氧基；m在每次出現時獨立地為0、1、2或3；且s在每次出現時獨立地為1、2或3；前提係不包含下列化合物：
在第六態樣中，本發明包含屬於任一上述態樣範圍內之式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph及；R6係獨立地選自由以下組成之群：CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、Rc、ORc、-CONHRc及-NHCORc；R12係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基及C1-4烷氧基；R13係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、經0-1個C1-4烷氧基取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、-(CH2)m-C3-4環烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及嗎啉基；另一選擇為，R12及R13與其所附接之碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1-2個氧原子之5至6員飽和雜環；R14係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷氧基；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-10鹵代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6環烷基)、-(CH2)m(C4-6環烯基)、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、苯氧基、苄醯氧基、嗎啉基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶基；且Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經0-2個Rd取代之C3-6環烷基、-(CH2)m-(經0-3個Rd取代之苯基)及選自噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基；其中該雜芳基經0-2個Rd取代；且前提係不包含下列化合物：
在第七態樣中，本發明包含屬於任一上述態樣範圍內之式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1係；R6係獨立地選自由以下組成之群：NH2、CN、-CONH(C1-4烷基)、OPh、-CONH(C3-6環烷基)、-CONHPh、-CONH-(2-鹵基-Ph)、-CONH-(3-鹵基-Ph)、-CONH-(4-鹵基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷基-Ph)、-CONH(4-OH-Ph)、-CONH-(3-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4鹵代烷基-Ph)、-CONH-(4-C1-4鹵代烷氧基-Ph)、-CONH-(4-CN-Ph)、-CONH-(4-四唑基-Ph)、-CONH-(3-鹵基-4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-鹵基-4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH(CH2)2Ph、-CONH(4-(4-C1-4烷氧基-Ph)-噻唑-2-基)、-CONH(1-C1-4烷基-吡唑-3-基)、-CONH(5-C1-4烷氧基-吡啶-2-基)、-CONH(6-C1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-CONH(5-C1-4烷氧基-吡嗪-2-基)、-CONH(6-C1-4烷氧基-噠嗪-3-基)、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOPh、-NHCO(2-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(3-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(4-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(2-鹵基-Ph)、-NHCO(3-鹵基-Ph)、-NHCO(2-C1-4鹵代烷基-Ph)、-NHCO(2-C1-4鹵代烷氧基-Ph)、-NHCO(2-鹵基-4-鹵基-Ph)、-NHCO(2-鹵基-5-鹵基-Ph)、-NHCO(噁唑基)、-NHCO(異噁唑基)、-NHCO(3-C1-4烷基-異噁唑-5- 基)、-NHCO(4-C1-4烷基-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-C1-4烷氧基-異噁唑-5-基)、-NHCO(4-C1-4烷氧基-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-鹵基-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-OBn-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-(2-鹵基-Ph)-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-(3-鹵基-Ph)-異噁唑-5-基)、-NHCO(5-C1-4烷基-1H-吡唑-3-基)、咪唑基、-NHCO(5-C1-4烷基-1,3,4-噁二唑-2-基)、-NHCO(1-C1-4烷基-1,2,3-三唑-4-基)、-NHCO(6-C1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-NHCO(吡嗪基)、-NHCO(6-鹵基-噠嗪-3-基)、5-C1-4鹵代烷基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-NO2-1H-1,2,4-三唑-1-基、四唑基及5-C1-4烷基-四唑-1-基；Rb係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-8鹵代烷氧基、-CONH(CH2)6-20H、C3-6環烷基、C4-6環烯基、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、苯氧基、苄醯氧基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基；且Rg係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及C1-4烷基；前提係不包含下列化合物：
在第八態樣中，本發明包含屬於任一上述態樣範圍內之式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R2係獨立地選自由以下組成之群：CF3及Me；R3係獨立地選自由以下組成之群：H及F； R4係獨立地選自由以下組成之群：H及F；R6係獨立地選自由以下組成之群：NH2、CN、-CONHMe、OPh、-CONH(環丙基)、-CONH(環丁基)、-CONH(環戊基)、-CONH(環己基)、-CONHPh、-CONH(4-F-Ph)、-CONH(2-Cl-Ph)、-CONH(4-Cl-Ph)、-CONH(4-Me-Ph)、-CONH(4-OH-Ph)、-CONH(3-OMe-Ph)、-CONH(4-OMe-Ph)、-CONH(4-CF3-Ph)、-CONH(4-OCF3-Ph)、-CONH(1-Me-吡唑-3-基)、-CONH(4-(1H-四唑-2-基)-Ph)、-CONH(4-(2H-四唑-5-基)-Ph)、-CONH(3-F-4-Me-Ph)、-CONH(3-F-4-OMe-Ph)、-CONH(CH2)2Ph、-CONH(5-OMe-吡啶-2-基)、-CONH(6-OMe-吡啶-3-基)、-CONH(5-OMe-吡嗪-2-基)、-CONH(6-OMe-噠嗪-3-基)、-NHCO(CH2)SO2Me、-NHCOPh、-NHCO(2-Me-Ph)、-NHCO(3-Me-Ph)、-NHCO(4-Me-Ph)、-NHCO(2-Cl-Ph)、-NHCO(3-Cl-Ph)、-NHCO(2-Cl-4-F-Ph)、-NHCO(2-Cl-5-F-Ph)、-NHCO(異噁唑-5-基)、-NHCO(3-Me-異噁唑-5-基)、-NHCO(4-Me-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-OMe-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-Br-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-(2-Cl-Ph)-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-(3-F-Ph)-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-OBn-異噁唑-5-基)、1H-咪唑-1-基、-NHCO(5-Me-1,3,4-噁二唑-2-基)、-NHCO(1-Me-1,2,3-三唑-4-基)、-NHCO(6-OMe-吡啶-3-基)、-NHCO(6-Cl-噠嗪-3-基)、5-CF3-1,3,4-噁二唑-2-基、1H-四唑-1-基、1H-四唑-3-基及2H-四唑-5-基；R11及R15係獨立地選自由以下組成之群：H、Me、F及Cl；R12係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Me及OMe；R13係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、Me、OMe、OEt、CH2OMe、CF3、CH2CF3、OCHF2、OCF3、CN、N(Me)2、環丙基及環丙基甲基；另一選擇為，R12及R13與其所附接之碳原子一起組合形成5至6員碳 環或包括碳原子及1-2個氧原子之5至6員飽和雜環；R14係H；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：正戊基、甲氧基、正丁氧基、異丁氧基、異戊氧基、-O(CH2)1-6CF3、-O(CH2)1-4CF2CF3、-CONH(CH2)6-20H、環丙基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、-O(CH2)2(環戊基)、苯氧基、苄醯氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；且Rg係F；前提係不包含下列化合物：
在第九態樣中，本發明包含屬於第一、第二、第三、第四、第五及第六態樣中之任一者之範圍內之式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1係； R2係獨立地選自CF3及CH3；R6係獨立地選自：CN、Rc、-CONHRc、-NHCORc及-NHCOCH2SO2(C1-4烷基)；Rb係獨立地選自：-O(CH2)1-6CF3、-O(CH2)1-4CF2CF3、-CONH(CH2)6-20H、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、-O(CH2)2(環戊基)、苯氧基、苄醯氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基； Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-(CH2)m-(經0-3個Rd取代之苯基)及選自噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基；其中該雜芳基經0-2個Rd取代；且Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、四唑基及OBn。
在另一態樣中，本發明包含屬於第一、第二、第三、第四、第五、第六及第九態樣中之任一者之範圍內之式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R1係；R2係獨立地選自CF3及CH3；R6係獨立地選自：CN、Rc、-CONHRc、-NHCORc及-NHCOCH2SO2(C1-4烷基)；R11、R12、R14及R15係H；R13係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；且Rb係獨立地選自：-O(CH2)1-6CF3及-O(CH2)1-4CF2CF3。
在另一態樣中，本發明提供屬於第四或第五態樣範圍內之式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1係；R2係獨立地選自CF3及CH3； R3及R4係H；R6獨立地為5員氮雜芳基；R11、R12、R14及R15係H；R13係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；且Rb係獨立地選自：-O(CH2)1-6CF3及-O(CH2)1-4CF2CF3。
在另一態樣中，本發明提供屬於第四或第五態樣範圍內之式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1係；R2係獨立地選自CF3及CH3；R3及R4係H；R6係獨立地選自：1H-咪唑-1-基、1H-四唑-1-基、1H-四唑-3-基及2H-四唑-5-基；R11、R12、R14及R15係H；R13係獨立地選自由以下組成之群：H、Me、OMe及OCHF2；且Rb係獨立地選自：-O(CH2)1-6CF3及-O(CH2)1-4CF2CF3。
在第十態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：表示單鍵或雙鍵；x及y可皆係單鍵；在x係雙鍵時，則y係單鍵且R4及R16不存在；在y係雙鍵時，則x係單鍵且R5及R16不存在；R1係獨立地選自由以下組成之群：-(CH2)m-(經0-3個Rb取代之C3-10碳環)或經0-3個Ra取代之C1-12烴鏈；其中該烴鏈可為直鏈或具支鏈、飽和或不飽和；R2係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基及C1-4鹵代烷基；R3係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基及CN；R4及R5係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基及C1-4烷基；在x係單鍵時，R3及R4可與其所附接之碳原子組合形成3至6員碳環；R6係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、CN、NO2及-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc；X係獨立地選自由以下組成之群：O、S、NH、CONH及NHCO；在y係單鍵時，R5及R6可與其所附接之碳原子組合形成3至6員碳環；R11、R12、R13、R14及R15係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、CN及包括碳原子及1-4個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜環；R16係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、C1-6烷 基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；Rc係獨立地選自由以下組成之群：經0-2個Rd，取代之C3-6環烷基、經0-3個Rd取代之苯基及包括碳原子及1-4個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜環；其中該雜環經0-2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基及C1-4鹵代烷氧基；Re係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、苄基、CO(C1-4烷基)及COBn；Rf係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；n在每次出現時獨立地為0或1；m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；且t在每次出現時獨立地為0或1；前提係不包含下列化合物：
在第十一態樣中，本發明包含屬於第十態樣範圍內之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1係獨立地選自由以下組成之群：經0-2個Ra取代之C1-6烷基、-(CH2)m-(經0-3個Rb取代之苯基)及-(CH2)m-(經0-2個Rb取代之C3-6環烷基)。
在第十二態樣中，本發明包含屬於第十或第十一態樣範圍內之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R11及R15係獨立地選自由以下組成之群：H及鹵基；R12及R14係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4烷氧基；且R13係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、CN及嗎啉基。
在第十三態樣中，本發明提供屬於第十、第十一及第十二態樣中之任一者之範圍內之式(II)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在第十四態樣中，本發明包含屬於第十、第十一、第十二及第十三態樣中之任一者之範圍內之式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)mPh及； R2係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基及C1-4鹵代烷基；R3係H；R4係H；R6係獨立地選自由以下組成之群：CN、NO2、-CONH(C1-6烷基)、-CONHPh、-CONH-(3-鹵基-Ph)、-CONH-(4-鹵基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4鹵代烷基-Ph)、-CONH-(4-C1-4鹵代烷氧基-Ph)、-CONH-(3-鹵基-4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-鹵基-4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH(CH2)2Ph及2H-四唑-5-基；R11及R15係獨立地選自由以下組成之群：H及鹵基；R12及R14係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4烷氧基；R13係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、CN及嗎啉基；Rb係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、-O(CH2)mO(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、4-C1-4烷氧基-Ph、-O(CH2)mPh、吡啶-2-基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；且m在每次出現時獨立地為0、1、2或3。
在第十五態樣中，本發明包含屬於第十、第十一、第十二、第十三及第十四態樣中之任一者之範圍內之式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基及； R6係獨立地選自由以下組成之群：CN、-CONH(C1-6烷基)、-CONHPh、-CONH-(3-鹵基-Ph)、-CONH-(4-鹵基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4鹵代烷基-Ph)、-CONH-(4-C1-4鹵代烷氧基-Ph)、-CONH-(3-鹵基-4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH(CH2)2Ph及2H-四唑-5-基；R12係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4烷氧基；R14係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷氧基；R13係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基及CN；Rb係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、-O(CH2)mO(C1-4烷基)、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、苯氧基、苄醯氧基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；且m在每次出現時獨立地為0、1、2或3；前提係不包含下列化合物：
在第十六態樣中，本發明包含屬於第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四及第十五態樣中之任一者之範圍內之式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1係；R6係獨立地選自由以下組成之群：CN、-CONHPh、-CONH-(4-鹵基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4鹵代烷基-Ph)、-CONH-(4-C1-4鹵代烷氧基-Ph)、-CONH-(3-鹵基-4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH(CH2)2Ph及2H-四唑-5-基；且Rb係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、苯氧基、苄醯氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；前提係不包含下列化合物：
在第十七態樣中，本發明包含屬於第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五及第十六態樣中之任一者之範圍內之式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R2係獨立地選自由以下組成之群：CF3及Me；R6係獨立地選自由以下組成之群：CN、-CONHPh、-CONH-(4-F-Ph)、-CONH-(4-Cl-Ph)、-CONH-(4-Me-Ph)、-CONH-(3-OMe-Ph)、-CONH-(4-OMe-Ph)、-CONH-(4-CF3-Ph)、-CONH-(4-OCF3-Ph)、-CONH-(3-F-4-OMe-Ph)、-CONH(CH2)2Ph及2H-四唑-5-基；R11及R15係獨立地選自由以下組成之群：H及F； R12係獨立地選自由以下組成之群：H、Me及OMe；R13係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Me、OMe、OEt、CF3、OCHF2、OCF3及CN；R14係H；且Rb係獨立地選自由以下組成之群：正戊基、甲氧基、正丁氧基、異丁氧基、-O(CH2)1-3CF3、-O(CH2)2(環戊基)、苯氧基、苄醯氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；前提係不包含下列化合物：
在第十八態樣中，本發明提供選自例示實例之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供選自來自屬於任一上述態樣範圍內之例示實例之任一化合物子組列表或單一化合物之化合物。
在另一態樣中，本揭示內容提供選自以下之化合物：(S)-3-(1H-四唑-5-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，(S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺，(S)-3-(2H-四唑-5-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，(S)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲 基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，(S)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺，(S)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺，(S)-N-環丙基-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺，(S)-N-(4-羥基苯基)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺，(S)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-側氧基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，(S)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(三氟甲基)-6-(4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，(S)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，(S)-3-甲基-N-(2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)異噁唑-5-甲醯胺，(S)-5-甲基-N-(2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺，N2-庚基-N5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-側氧基-4-(對甲苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-2,5-二甲醯胺，(S)-3-(1H-四唑-1-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，(S)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，(S)-4-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧 基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，(S)-2-(甲基磺醯基)-N-(2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)乙醯胺，(S)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，及(S)-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1獨立地為-CONH(C4-18烷基)、-CONHC2-8鹵代烷基或-CONH(CH2)1-8Ph。
在另一實施例中，R1係-(CH2)m-(經0-2個Rb及0-2個Rg取代之C3-10碳環)或-(CH2)m-(包括碳原子及1-4個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜芳基；其中該雜芳基經0-1個Rb及0-2個Rg取代)。
在另一實施例中，R1係-(CH2)m-(經0-2個Rb及0-2個Rg取代之C3-10碳環)。
在另一實施例中，R1係-(CH2)m-(經0-2個Rb及0-2個Rg取代之苯基)。
在另一實施例中，R1係-(CH2)m-(包括碳原子及1-4個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜芳基；其中該雜芳基經0-1個Rb及0-2個Rg取代)。
在另一實施例中，R1係經0-3個Ra取代之C1-12烴鏈；其中該烴鏈可為直鏈或具支鏈、飽和或不飽和。
在另一實施例中，R1獨立地為：C1-6烷基、C3-6環烷基、-CONHC4-18烷基、-CONHC2-8鹵代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-(CH2)m-(經1個Rb及0-2個Rg取代之苯基)或經0-1個Rb及0-2個Rg取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基係選自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及。
在另一實施例中，R1獨立地為：C1-6烷基、-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph或。
在另一實施例中，R1係。
在另一實施例中，R1獨立地為。
在另一實施例中，R2獨立地為C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。
在另一實施例中，R2係C1-4烷基。
在另一實施例中，R2係C1-4鹵代烷基。
在另一實施例中，R2獨立地為CF3或Me。
在另一實施例中，R2係CF3。
在另一實施例中，R2係Me。
在另一實施例中，R3獨立地為H或F。
在另一實施例中，R3係H。
在另一實施例中，R3係F。
在另一實施例中，R4獨立地為H或F。
在另一實施例中，R4係H。
在另一實施例中，R4係F。
在另一實施例中，R5獨立地為H或F。
在另一實施例中，R5係H。
在另一實施例中，R5係F。
在另一實施例中，R6獨立地為C1-4烷基、CN、Rc或-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc。
在另一實施例中，R6獨立地為-CONH(C1-6烷基)、-NHCOX1SO2Rj、 -NHCOCORj、-NHCOCH(OH)Rj、-NHCOCH2CORj、-NHCONHRj或-OCONRfRj。
在另一實施例中，R6獨立地為CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOCO(C1-4烷基)、-NHCOCH(OH)(C1-4烷基)、-NHCOCH2CO(C1-4烷基)、-NHCONH(C1-4烷基)或-OCONH(C1-4烷基)。
在另一實施例中，R6獨立地為CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、Rc、ORc、-CONHRc或-NHCORc。
在另一實施例中，R6獨立地為CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、Rc、ORc、-CONHRc或-NHCORc。
在另一實施例中，R6獨立地為CN、Rc、-CONHRc、-NHCORc或-NHCOCH2SO2(C1-4烷基)。
在另一實施例中，R6獨立地為5員氮雜芳基。
在另一實施例中，R6獨立地為：1H-咪唑-1-基、1H-四唑-1-基、1H-四唑-3-基或2H-四唑-5-基。
在另一實施例中，R11獨立地為H、C1-4烷基或鹵基。
在另一實施例中，R11獨立地為H、Me、F或Cl。
在另一實施例中，R11係H。
在另一實施例中，R11係C1-4烷基。
在另一實施例中，R11係Me。
在另一實施例中，R11係鹵基。
在另一實施例中，R11獨立地為F或Cl。
在另一實施例中，R12獨立地為H、鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在另一實施例中，R12獨立地為H、F、Cl、Me及OMe。
在另一實施例中，R12係H。
在另一實施例中，R12係C1-4烷基。
在另一實施例中，R12係Me。
在另一實施例中，R12係C1-4烷氧基。
在另一實施例中，R12係OMe。
在另一實施例中，R12係鹵基。
在另一實施例中，R12獨立地為F或Cl。
在另一實施例中，R13獨立地為：H、鹵基、經0-1個Ri取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基、CN、NRfRj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)或包括碳原子及1-4個選自N、NRe、O及S之雜原子之4至6員雜環。
在另一實施例中，R13獨立地為：H、鹵基、經0-1個C1-4烷氧基取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、CN、C3-4環烷基、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基或嗎啉基。
在另一實施例中，R13獨立地為：H、鹵基、經0-1個C1-4烷氧基取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、CN或C3-4環烷基。
在另一實施例中，R13獨立地為：NRfRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)或包括碳原子及1-4個選自N、NRe、O及S之雜原子之4至6員雜環。
在另一實施例中，R14獨立地為H、鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在另一實施例中，R14獨立地為H、F、Cl、Me及OMe。
在另一實施例中，R14係H。
在另一實施例中，R14係C1-4烷基。
在另一實施例中，R14係Me。
在另一實施例中，R14係C1-4烷氧基。
在另一實施例中，R14係OMe。
在另一實施例中，R14係鹵基。
在另一實施例中，R14獨立地為F或Cl。
在另一實施例中，R15獨立地為H、C1-4烷基或鹵基。
在另一實施例中，R15獨立地為H、Me、F或Cl。
在另一實施例中，R15係H。
在另一實施例中，R15係C1-4烷基。
在另一實施例中，R15係Me。
在另一實施例中，R15係鹵基。
在另一實施例中，R15獨立地為F或Cl。
在另一實施例中，R16係H。
在另一實施例中，R16係C1-4烷基。
在另一實施例中，X獨立地為O、S或NH。
在另一實施例中，X獨立地為O或S。
在另一實施例中，X係O。
在另一實施例中，X獨立地為CONH或NHCO。
在另一實施例中，X係CONH。
在另一實施例中，X係NHCO。
在另一實施例中，Rb在每次出現時獨立地為：C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10鹵代烷基、C1-10鹵代烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10鹵代烷硫基、-CONH(CH2)4-20H、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc或-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf。
在另一實施例中，Rb在每次出現時獨立地為：鹵基、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵代烷基、C1-10鹵代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6環烷基)、-(CH2)m(C4-6環烯基)、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、4-C1-4烷氧基-Ph、-O(CH2)mPh、嗎啉基、吡啶基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧 啶基、吡嗪基或-O-嘧啶基。
在另一實施例中，Rb在每次出現時獨立地為：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-10鹵代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6環烷基)、-(CH2)m(C4-6環烯基)、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、苯氧基、苄醯氧基、嗎啉基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基或-O-嘧啶基。
在另一實施例中，Rb在每次出現時獨立地為：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-8鹵代烷氧基、-CONH(CH2)6-20H、C3-6環烷基、C4-6環烯基、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、苯氧基、苄醯氧基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基。
在另一實施例中，Rb在每次出現時獨立地為：-O(CH2)1-6CF3及-O(CH2)1-4CF2CF3。
在另一實施例中，Rc在每次出現時獨立地為：經0-2個Rd取代之C3-6環烷基、經0-2個Rd取代之C3-6環烯基或-(CH2)m-(經0-3個Rd取代之苯基)。
在另一實施例中，Rc在每次出現時獨立地為：經0-2個Rd取代之C3-6環烷基或經0-2個Rd取代之C3-6環烯基。
在另一實施例中，Rc在每次出現時獨立地為-(CH2)m-(經0-3個Rd取代之苯基)。
在另一實施例中，Rc在每次出現時獨立地為經0-2個Rd取代之C3-6環烷基。
在另一實施例中，Rc在每次出現時獨立地為經0-2個Rd取代之C3-6環烯基。
在另一實施例中，Rc在每次出現時獨立地為包括碳原子及1-4個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜環；其中該雜環經0-2個Rd取代。
在另一實施例中，Rc在每次出現時獨立地為-(CH2)m-(經0-3個Rd取代之苯基)或選自噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基；其中該雜芳基經0-2個Rd取代。
在另一實施例中，Rc在每次出現時獨立地為選自噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基；其中該雜芳基經0-2個Rd取代。
在另一實施例中，使用MGAT2 SPA分析，本發明化合物具有10 μM之hMGAT2 IC50值。
在另一實施例中，使用MGAT2 SPA分析，本發明化合物具有5 μM之hMGAT2 IC50值。
在另一實施例中，使用MGAT2 SPA分析，本發明化合物具有1 μM之hMGAT2 IC50值。
在另一實施例中，使用MGAT2 SPA分析，本發明化合物具有0.5 μM之hMGAT2 IC50值。
在另一實施例中，使用MGAT2 LCMS分析，本發明化合物具有10 μM之hMGAT2 IC50值。
在另一實施例中，使用MGAT2 LCMS分析，本發明化合物具有5 μM之hMGAT2 IC50值。
在另一實施例中，使用MGAT2 LCMS分析，本發明化合物具有2.5 μM之hMGAT2 IC50值。
在另一實施例中，使用MGAT2 LCMS分析，本發明化合物具有1 μM之hMGAT2 IC50值。
在另一實施例中，使用MGAT2 LCMS分析，本發明化合物具有0.5 μM之hMGAT2 IC50值。
在另一實施例中，使用MGAT2 LCMS分析，本發明化合物具有0.1 μM之hMGAT2 IC50值。
II.本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供包括至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括：醫藥上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之製程。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之中間體。
在另一實施例中，本發明提供進一步包括其他治療劑之醫藥組合物。在一較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑係(例如)二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制劑(例如選自薩格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)及阿格列汀(alogliptin)之成員)。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防多種與MGAT2有關之疾病或病症之方法，其包括向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
可根據本發明預防、調節或治療之與MGAT2活性有關之疾病或病症之實例包含但不限於糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)(包 含非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、視網膜病變、神經病變、腎病變、傷口癒合延遲、動脈粥樣硬化及其後遺症、異常心臟功能、心肌缺血、中風、代謝症候群、高血壓、肥胖症、血脂異常、血脂異常、高血脂症、高甘油三酸酯血症、高膽固醇血症、低量高密度脂蛋白(HDL)、高量低密度脂蛋白(LDL)、非心臟性缺血、脂質病症及青光眼。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防糖尿病、高血糖症、妊娠糖尿病、肥胖症、血脂異常及高血壓之方法，其包括向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防糖尿病之方法，其包括向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防高血糖症之方法，其包括向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防肥胖症之方法，其包括向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防血脂異常之方法，其包括向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防高血壓之方法，其包括向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供用於療法中之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供用於在療法中用於治療及/或預防多種與MGAT2有關之疾病或病症之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物在製造用於治療及/或預防多種與MGAT2有關之疾病或病症之藥劑中之用途。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防多種與MGAT2有關之疾病或病症之方法，其包括：向有此需要之患者投與治療有效量之第一及第二治療劑，其中第一治療劑係本發明化合物。較佳地，第二治療劑係(例如)二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制劑(例如選自薩格列汀、西他列汀、維格列汀、利拉利汀(linagliptin)及阿格列汀之成員)。
在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於療法中之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於治療及/或預防多種與MGAT2有關之疾病或病症之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
若需要時，則本發明化合物可與一或多種其他類型抗糖尿病劑及/或一或多種其他類型治療劑組合使用，其可呈同一劑型經口投與、呈分開之口服劑型投與或藉由注射投與。可視情況與本發明MGAT2抑制劑組合使用之其他類型抗糖尿病劑可為一種、兩種、三種或更多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑，其可呈同一劑型經口投與、呈分開之口服劑型投與或藉由注射投與，以產生額外之藥理學效益。
與本發明MGAT2抑制劑組合使用之抗糖尿病劑包括(但不限於)胰島 素促分泌劑或胰島素敏感劑、其他MGAT2抑制劑或其他抗糖尿病劑。該等藥劑包括但不限於二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑(例如，西他列汀、薩格列汀、阿格列汀、利拉利汀及維格列汀)、雙胍(例如，二甲雙胍(metformin)及苯乙雙胍(phenformin))、磺醯脲(例如，格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)及格列吡嗪(glipizide))、葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、PPARγ激動劑(例如噻唑啶二酮，例如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、PPAR α/γ雙重激動劑(例如，莫格列他(muraglitazar)、特撒格列他(tesaglitazar)及阿格列他(aleglitazar))、葡糖激酶活化劑、GPR40受體調節劑(例如TAK-875)、GPR119受體調節劑(例如，MBX-2952、PSN821及APD597)、鈉葡萄糖轉運蛋白-2(SGLT2)抑制劑(例如，達帕格嗪(dapagliflozin)、卡娜格嗪(canagliflozin)及利馬格嗪(remagliflozin))、11b-HSD-1抑制劑(例如MK-0736、BI35585、BMS-823778及LY2523199)、澱粉素類似物(例如普蘭林肽(pramlintide))及/或胰島素。
本發明MGAT2抑制劑亦可視情況與一或多種降低食欲劑及/或減肥劑組合採用，該等降低食欲劑及/或減肥劑係(例如)安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、芬特明(phentermine)、奧利斯特(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、洛凱西林(lorcaserin)、普蘭林肽(pramlintide)、托吡酯(topiramate)、MCHR1受體拮抗劑、胃泌酸調節素(oxyntomodulin)、納曲酮(naltrexone)、澱粉素肽、NPY Y5受體調節劑、NPY Y2受體調節劑、NPY Y4受體調節劑、西替利斯特(cetilistat)、5HT2c受體調節劑及諸如此類。本發明化合物亦可與高血糖素樣肽-1受體(GLP-1 R)之激動劑(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、GPR-1(1-36)醯胺、GLP-1(7-36)醯胺、GLP-1(7-37))組合採用，該等藥劑可經由注射、經鼻內或藉由經真皮或經頰裝 置投與。
本發明MGAT2抑制劑亦可視情況與一或多種其他類型治療劑組合採用，該等其他類型治療劑係(例如)DGAT抑制劑、LDL降低藥(例如他汀(statin)(HMG CoA還原酶抑制劑)或膽固醇吸收抑制劑)、PCSK9調節劑、增加HDL之藥物(例如CETP抑制劑)。
本發明可以其他特定形式體現，此並不背離其精神或基本特徵。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任一其他實施例或多個實施例來闡述其他實施例。亦應理解，實施例之每一個別要素係自身獨立之實施例。另外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述其他實施例。
III.化學
在說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體及光學異構體及存在該等異構體之其外消旋物。除非另外指明，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式皆屬於本發明範圍內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之許多幾何異構體，且所有該等穩定異構體皆涵蓋於本發明內。闡述本發明化合物之順式及反式(或E-及Z-)幾何異構體且可分離成異構體混合物或分開之異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備光學活性形式。用於製備本發明化合物及其中製得之中間體之所有製程皆視為本發明之一部分。在製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)進行分離。端視製程條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明之最終產物。該等最終產物之游離形式及鹽皆屬於本發明範圍內。若期望，則可將化合物之一種形式轉化成另一形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽； 可將鹽轉化成游離化合物或另一鹽；可將本發明異構體化合物之混合物分離成個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此分子原子之間之化學鍵發生重排。應理解，可存在之所有互變異構體形式皆包含於本發明內。
本文所用之術語「烷基」或「伸烷基」意欲包含具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。舉例而言，「C1-C12烷基」或「C1-12烷基」(或伸烷基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及C12烷基；「C4-C18烷基」或「C4-18烷基」(或伸烷基)意欲包含C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17及C18烷基。另外，舉例而言，「C1-C6烷基」或「C1-6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代(其中至少一個氫由另一化學基團代替)。烷基之實例包含但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。在使用「C0烷基」或「C0伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。
「烯基」或「伸烯基」意欲包含具有指定碳原子數及一或多個、較佳地一至兩個碳-碳雙鍵(其可存在於沿鏈之任一穩定點處)之直鏈或具支鏈組態之烴鏈。舉例而言，「C2-C6烯基」或「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包含但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包含具有直鏈或具支鏈組態且具有一或多個、較佳地一至三個可存在於沿鏈之任一穩定點處之碳-碳三鍵之烴鏈。舉例而言，「C2-C6炔基」或「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包含 C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
在使用術語「烴鏈」時，除非另外指定，否則其意欲包含「烷基」、「烯基」及「炔基」。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。舉例而言，「C1-C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例性烷氧基包含但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」(alkylthio)或「烷硫基」(thioalkoxy)代表指定數量之碳原子經由硫橋進行附接之如上文所定義之烷基，例如甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包含氟、氯、溴及碘。「鹵代烷基」意欲包含具有指定碳原子數且經1或多個鹵素取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。鹵代烷基之實例包含但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵代烷基之實例亦包含意欲包含具有指定碳原子數且經1或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團之「氟烷基」。
「鹵代烷氧基」或「鹵代烷基氧基」代表指定數量之碳原子經由氧橋進行附接之如上文所定義之鹵代烷基。舉例而言，「C1-6鹵代烷氧基」意欲包含C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基之實例包含但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵代烷硫基」(haloalkylthio)或「鹵代烷硫基」(thiohaloalkoxy)代表指定數量之碳原子經由硫橋進行附接之如上文所定義之鹵代烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
術語「環烷基」係指環狀烷基，其包含單環、雙環或多環系統。舉例而言，「C3-C6環烷基」或「C3-6環烷基」意欲包含C3、C4、C5及C6環烷基。環烷基之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己 基及降莰烷基。具支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包含於「環烷基」之定義中。術語「環烯基」係指環狀烯基。C4-6環烯基意欲包含C4、C5及C6環烯基。環烯基之實例包含但不限於環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
本文所用之「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」意指任何穩定之3-、4-、5-、6-、7-或8員單環或雙環或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13員雙環或三環，其中之任一者可為飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳族。該等碳環之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(萘烷)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所展示，橋接環亦包含於碳環之定義內(例如，[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外指定，否則較佳之碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、二氫茚基及四氫萘基。在使用術語「碳環」時，其意欲包含「芳基」。在一或多個、較佳地一至三個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，則產生橋接環。較佳之橋係一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在環係橋接環時，所提及之環取代基亦可存在於橋上。
本文所用之術語「雙環碳環」或「雙環碳環基團」意指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定9-或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環係稠合至第二環之苯并環；且第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5-或6員碳環。雙環碳環基團可在任一碳原子處附接至其懸垂基團以得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環碳環基團可在任一碳上經取代。雙環碳環基團之實例係但不限於萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
「芳基」係指單環或雙環芳族烴，其包含(例如)苯基及萘基。芳基部分已眾所周知且闡述於(例如)Hawley's Condensed Chemical Dictionary(第15版)，R.J.Lewis編輯，J.Wiley & Sons公司，New York,2007中。「C6-10芳基」係指苯基及萘基。
本文所用之術語「苯基」係指一個氫原子由苯基代替之甲基。
本文所用之術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」意指穩定的3-、4-、5-、6-或7員單環或雙環或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14員多環雜環，其為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，且其含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包含任一上文所定義雜環稠合至苯環之任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況發生氧化(亦即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。雜環可在任何雜原子或碳原子處與其懸垂基團附接，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雜環可在碳或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。若雜環中之S及O原子總數超過1，則該等雜原子較佳地彼此不毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子總數不大於1。在使用術語「雜環」時，其意欲包含雜芳基。
雜環之實例包含但不限於吖啶基、氮雜環丁基、氮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅基(isatinoyl)、異苯并呋喃 基、異基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫噸基。亦包含含有(例如)上述雜環之稠合環及螺環化合物。
5員至10員雜環之實例包含但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡 啶基及吡唑并吡啶基。
5員至6員雜環之實例包含但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包含含有(例如)上述雜環之稠合環及螺環化合物。
本文所用之術語「雙環雜環」或「雙環雜環基團」意指穩定9-或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環係5-或6員單環芳族環，其包括5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環且各自稠合至第二環。第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5-或6員單環，且包括5員雜環、6員雜環或碳環(前提係在第二環係碳環時第一環並非苯并環)。
雙環雜環基團可在任何雜原子或碳原子處與其懸垂基團附接，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環雜環基團可在碳或氮原子上經取代。若雜環中之S及O原子總數超過1，則該等雜原子較佳地彼此不毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子總數不大於1。
雙環雜環基團之實例係但不限於喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2.3-二氫-苯并呋喃基、基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
本文所用之術語「芳族雜環基團」或「雜芳基」意指包含至少一個諸如硫、氧或氮等雜原子環成員之穩定單環及多環芳族烴。雜芳基包含但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑 基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、哢唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況發生氧化(亦即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
5員至6員雜芳基之實例包含但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑啶基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。
橋接環亦包含於雜環之定義中。在一或多個、較佳地一至三個原子(亦即，C、O、N或S)連接兩個非毗鄰碳或氮原子時，則產生橋接環。橋接環之實例包含但不限於一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在環係橋接環時，所提及之環取代基亦可存在於橋上。
術語「抗衡離子」用於表示帶負電物質(例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根)或帶正電物質(例如鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、銨離子(RnNHm +，其中n=0-4且m=0-4)及諸如此類)。
在環結構內使用虛環時，此表明該環結構可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。
本文所用之術語「胺保護基團」意指在有機合成技術中已知用於保護胺基團之任一基團，其對於酯還原劑、二取代肼、R4-M及R7-M、親核試劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、受阻胺鹼及環化劑係穩定的。符合該等準則之該等胺保護基團包含彼等列示於Wuts,P.G.M.及Greene,T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)及The Peptides：Analysis,Synthesis,Biology，第3卷，Academic Press,New York(1981)(其揭示內容以引用方式併入本文中)中者。胺保護基團之實例包含但不限於下列類型：(1)醯基類型，例如甲醯基、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳族胺基甲酸酯類型，例如苄基氧基羰基(Cbz)及經取代苄基氧基羰基、1-(對聯苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂肪族胺基甲酸酯類型，例如第三丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基及烯丙基氧基羰基；(4)環狀烷基胺基甲酸酯類型，例如環戊基氧基羰基及金剛烷基氧基羰基；(5)烷基類型，例如三苯基甲基及苄基；(6)三烷基矽烷，例如三甲基甲矽烷；(7)含有硫醇之類型，例如苯硫基羰基及二硫雜琥珀醯基；及(8)烷基類型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；及經取代烷基類型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及第三丁基；及三烷基矽烷類型，例如三甲基甲矽烷。
如本文中所提及，術語「經取代」意指至少一個氫原子經非氫基團代替，前提係維持正常化合價且該取代得到穩定化合物。本文所用之環雙鍵係形成於兩個毗鄰環原子之間的雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如，胺)之情形下，可藉由使用氧化劑(例如，mCPBA及/或過氧化氫)進行處理而將該等氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明之其他化合物。因此，所展示及主張之氮原子皆視為涵蓋所展示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
當任何變量在化合物之任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時之定義均獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0-3個R取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且在每次出現時獨立於R之定義來選擇R。
在鍵結至取代基之鍵展示為與連結環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環上之任一原子上。在列示取代基但未指明該取代 基中鍵結至具有給定式之化合物的其餘部分上之原子時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。
取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才允許存在。
片語「醫藥上可接受」在本文中用於係指彼等如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫療判斷之範圍內，其適用於接觸人類及動物之組織而無過高毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症並與合理的效益/風險比率相稱。
本文所用之「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包含但不限於鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包含(例如)自無毒無機或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習用無毒鹽包含彼等源自無機酸者，該等無機酸係(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製得之鹽，該等有機酸係(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸及諸如此類。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行反應來製備該等鹽；通常，非水性介質較佳，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽之列表可參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Allen,L.V.Jr.編輯； Pharmaceutical Press,London，英國(2012)(其揭示內容以引用方式併入本文中)。
此外，式I化合物可呈前藥形式。本發明之範圍及精神內之前藥係在活體內轉化以提供生物活性劑(亦即，式I化合物)之任一化合物。前藥之各種形式在業內已眾所周知。該等前藥衍生物之實例可參見如下：a)Bundgaard,H.編輯，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人編輯，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krosgaard-Larsen,P.等人編輯，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)；及f)Rautio,J(編者)Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry)，第47卷，Wiley-VCH,2011。
含有羧基之化合物可形成生理學可水解之酯，該等酯藉由在機體中自身水解以得到式I化合物來用作前藥。較佳地經口投與該等前藥，此乃因在許多情形下主要在消化酶之影響下發生水解。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或彼等在血液中發生水解之情形。式I化合物之生理學可水解酯之實例包含C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如，乙醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲 基2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知生理學可水解酯。可藉由業內已知之習用技術來製備該等酯。
前藥之製備在業內已眾所周知且闡述於(例如)King,F.D.編輯，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge，英國(第2版，複製，2006)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA及Wiley-VCH,Zurich，瑞士(2003)；Wermuth,C.G.編輯，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版，Academic Press,San Diego,CA(2008)。
本發明意欲包含在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包含彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。概括舉例而言但不加以限制，氫之同位素包含氘及氚。碳之同位素包含13C及14C。同位素標記之本發明化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者所習知之習用技術來製備，或可藉由與本文所述方法類似之彼等方法使用適當同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。
術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(有機或無機)之物理締合。此物理締合包含氫鍵結。在某些情形下，舉例而言，在一或多種溶劑分子納入結晶固體之晶格中時，溶劑合物能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則配置及/或無序配置存在。溶劑合物可包括化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物。實例性溶劑合物包含但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法在業內已眾所周知。
本文所用之縮寫定義如下：「1×」係一次，「2×」係兩次，「3×」係三次，「℃」係攝氏度，「eq」係當量(equivalent或equivalents)，「g」係克(gram或grams)，「mg」係毫克(milligram或milligrams)，「L」係 升(liter或liters)，「mL」係毫升(milliliter或milliliters)，「μL」係微升(microliter或microliters)，「N」係正常，「M」係莫耳，「mmol」係毫莫耳(millimole或millimoles)，「min」係分鐘，「h」係小時，「rt」係室溫，「RT」係滯留時間，「atm」係大氣壓，「psi」係磅/立方英吋，「conc.」係濃縮物，「aq」係「水溶液」，「sat」或「sat'd」係飽和，「MW」係分子量，「mp」係熔點，「MS」或「Mass Spec」係質譜，「ESI」係電噴射離子化質譜，「HR」係高解析度，「HRMS」係高解析度質譜，「LCMS」係液相層析質譜，「HPLC」係高壓液相層析，「RP HPLC」係反相HPLC，「TLC」或「tlc」係薄層層析，「NMR」係核磁共振光譜，「nOe」係核歐沃豪斯效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1H」係質子，「δ」係德耳塔(delta)，「s」係單峰，「d」係雙重峰，「t」係三重峰，「q」係四重峰，「m」係多重峰，「br」係寬峰，「Hz」係赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、「Z」及「ee」係熟習此項技術者所熟知之立體化學符號。
可以熟習有機合成技術者已知之諸多方式來製備本發明化合物。可使用下述方法以及合成有機化學技術已知之合成方法或藉由彼等熟習此項技術者所瞭解之其變化形式來合成本發明化合物。較佳方法包含但不限於彼等闡述於下文中者。在適用於所用試劑及材料且適用於所實現轉變之溶劑或溶劑混合物中實施反應。彼等熟習有機合成技術者應理解，分子上存在之官能基應與所提出之轉變一致。此有時需要加以判斷以改變合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案(與另一方案相比)以獲得期望之本發明化合物。
可使用此部分中所闡述之反應及技術來製備本發明之新穎化合物。另外，在下文所闡述合成方法之說明中，應理解，所有所提出反應條件(包含所選溶劑、反應氣氛、反應溫度、實驗持續時間及處理程式)皆選擇用於該反應之標準條件，該等條件應易於由熟習此項技術者認識到。熟習此項技術者將易於明瞭與反應條件相容之取代基限制且然後必須使用替代方法。
合成
可藉由在下列反應圖及工作實例中闡述之實例性製程以及熟習此項技術者所使用之相關公開文獻程式來製備式(I)化合物。用於該等反應之實例性試劑及程式呈現於下文及工作實例中。下文製程中之保護及去保護可藉由業內通常已知之程式來實施(例如參見Wuts,P.G.M.及Greene,T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007))。有機合成及官能基轉變之一般方法可參見：Trost,B.M.及Fleming,I.編輯，Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；Smith,M.B.及March，J.,March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure.第6版，Wiley & Sons,New York,NY(2007)；Katritzky,A.R.及Taylor,R.J.K. 編輯，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II，第2版，Elsevier Science公司，Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers公司，New York,NY(1999)及其中之參考文獻。
舉例而言，式(II)化合物(其中R3=R4=H且R6=CN)可根據反應圖1製得。將酮1及2及乙酸2-氰基乙基酯(3)與乙酸銨在諸如DMF或DMSO等溶劑中加熱至介於80℃與110℃之間。酮1及2可不同或相同。
另一選擇為，式(II)化合物(其中R3=R4=H)可根據反應圖2製得。將α-溴酮4與三苯基膦在介於室溫與回流之間之溫度下在諸如THF、CH2Cl2或1,4-二噁烷等溶劑中組合。使用諸如NaOH等鹼在諸如甲醇及水等溶劑中處理中間體三苯基溴化鏻以形成磷內鎓鹽5。將磷內鎓鹽5與酮2在諸如THF或DMSO等適宜溶劑中加熱至80℃以得到α,β-不飽和酮6，該α,β-不飽和酮可以E/Z異構體之混合物形式存在。可採用微波輻照來縮短反應時間。使用濃NH4OH水溶液在密封器皿中之諸如DMSO等溶劑中處理α,β-不飽和酮6以提供胺7。另一選擇為，可使用NH3在密封器皿中之諸如DMSO或DMSO及甲醇等溶劑中處理烯烴6以提供胺7。使用各種醯胺鍵形成反應使胺7與羧酸8偶合。舉例而言，可使用草醯氯在諸如CH2Cl2及催化量DMF等溶劑中將羧酸8轉化相應醯氯。另一選擇為，在R6係醯胺或雜環時，可使用三苯基膦及三 氯乙腈在諸如CH2Cl2等適宜溶劑中活化羧酸8。將由此形成之醯氯與胺7在諸如CH2Cl2或CH2Cl2及DMF等適宜溶劑中在鹼(較佳係吡啶)存在下組合。在R2係CF3時，在醯胺9之處理程式期間(例如，在使用NaHCO3飽和水溶液洗滌醯胺9之EtOAc溶液時)，醯胺9與式(I)化合物通常發生環化。在並不在該等條件下發生環化時，可藉由在諸如六氫吡啶等弱鹼存在下在諸如EtOH等適宜溶劑在介於室溫與回流之間之溫度下攪拌醯胺9來實現環化。
α,β-不飽和酮6(其中R1係-(CH2)m-(經0-3個Rb取代之苯基)且m=0)之替代合成展示於反應圖3中。使用乙酸鈀(II)、四丁基氯化銨及二環己 基胺在110℃下於DMA中使芳基溴10與α,β-不飽和酯11偶合。將α,β-不飽和酯12與O,N-二甲基羥基-胺13在諸如異丙基溴化鎂等強鹼存在下於諸如THF等非質子溶劑中組合。將α,β-不飽和醯胺14與芳基鹵化鎂15組合以提供α,β-不飽和酮6。芳基鹵化鎂中鹵化物之身份取決於用於製備格氏試劑(Grignard reagent)之芳基鹵之可用性；鹵化物通常係氯化物或溴化物。
非商業α,α,α-三氟酮2(其中R2=CF3)可自相應醛16製得，如反應圖4中所展示。使醛16與三甲基-(三氟甲基)甲矽烷在氟化物來源(例如氟化銫)存在下使用諸如二甲氧基乙烷等適宜溶劑在室溫下進行反應。亦可採用其他氟化物來源(例如氟化氫鉀或二氟三苯基矽酸四丁基銨)及其他溶劑(例如THF或乙腈及甲醇)。使用(例如)戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)在諸如CH2Cl2等適宜溶劑中氧化三氟甲基醇17。
式2之酮可根據反應圖5製得。舉例而言，使芳基鹵化物18(其中X=溴且芳基係適宜化學部分以形成格氏試劑)與鎂金屬在諸如碘等起始劑存在下於諸如THF等適宜溶劑中組合。如由熟習此項技術者所確定，可採用具有適於形成格氏試劑之化學部分之其他烷基鹵、其他鹵化物(例如氯或碘)、其他溶劑(例如二乙醚或1,4-二噁烷)及其他起始劑(例如1,2-二溴乙烯)。將格氏試劑19與醯胺20在諸如THF等適宜溶劑中組合以提供酮2。如由熟習此項技術者所確定，可採用其他溶劑，例如1,4-二噁烷或二乙醚。
式23化合物(R3=R4=H，R1=-(CH2)m-(經0-3個Rb取代之苯基)，其中m=0，且至少一個Rb=-(CH2)n-(X)t-(CH2)m-Rc，其中n=m=t=0或在X=O或NH時n=m=0且t=1，且Rc係參與鈀交叉偶合反應之適宜化學部分)可根據反應圖6製得。在鈀觸媒及鹼存在下使用諸如1,4-二噁烷、甲苯、DMF等適宜溶劑在使用或不使用水下將化合物21與硼酸22(其中R=H)一起加熱。可使用替代硼酸類似物(例如硼酸酯、三氟硼酸鹽及彼等熟習此項技術者已知之其他類似物)來替代硼酸22。常用鈀觸媒包含但不限於Pd(PPh3)4及PdCl2(dppf)。可採用彼等熟習此項技術者已知之其他鈀觸媒。常用鹼包含但不限於K3PO4及K2CO3。亦可採用彼等熟習此項技術者已知之其他鹼。若n=m=0且t=1(在X=O或NH時)，則可自21(在G=OH時)獲得雙芳基醚或雙芳基胺(例如23)。另一選擇為，亦可經由與適宜酚或胺進行金屬催化之偶合自21(在G=硼酸或等效物時)來獲得雙芳基醚及胺。
式27化合物(R3=R4=H，R1=-(CH2)m-(經0-3個Rb取代之苯基)，其中m=0，且至少一個Rb=-(CH2)n-(X)t-(CH2)m-Rc，其中n=0，t=1，m=1-4且X=O)可根據反應圖7製得。使用三(二亞苄基丙酮)鈀(0)在雙(1,1-二甲基乙基)[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]-膦(第三丁基-Xphos)存在下使用1,4-二噁烷及水作為溶劑且使用KOH作為鹼處理溴化物24。在三苯基膦及DIAD存在下於諸如CH2Cl2等適宜溶劑中攪拌酚25及醇26。
羧酸8(R6=CONHRc)可根據反應圖8製得。使用標準醯胺鍵形成條件將丙二酸之單酯28(其中PG=苄基)與胺29偶合至一起。舉例而言，使用草醯氯在CH2Cl2及DMF中處理羧酸28以提供醯氯。然後將醯氯與胺29在吡啶存在下於諸如CH2Cl2等適宜溶劑中組合。可採用彼等熟習此項技術者已知之其他醯胺鍵形成反應。使用氫氣及10%碳載鈀之組合在諸如甲醇或甲醇及EtOAc等適宜溶劑中去除苄基。可採用彼等熟習此項技術者已知之其他PG部分及其去除方法。
式(I)化合物(其中R3及R4與其所附接之碳原子組合形成3-6員碳環，或R3=R4=F)可根據反應圖9製得。舉例而言，為合成式(I)化合物(其中R3及R4與其所附接之碳原子組合形成3員環(亦即，環丙基))，將β-酮酯30與1,2-二溴乙烷在室溫下在諸如K2CO3等鹼存在下於諸如DMF等適宜溶劑中一起攪拌以提供環丙基β-酮酯31。將環丙基β-酮酯31與適宜胺(例如苄基胺)在適宜路易士酸(Lewis acid)(例如TiCl4)存在下於溶劑(例如CH2Cl2)中一起攪拌，其中在0℃下開始然後升溫至室溫。如由彼等熟習此項技術者所確定，可使用其他胺、路易士酸、溶劑及 溫度。使用苄基胺提供亞胺32(其中PG=苄基)。使用(例如)三甲基(三氟甲基)甲矽烷在諸如氟化氫鉀及TFA等氟化物來源存在下使用乙腈及DMF對亞胺32實施烷基化。如由彼等熟習此項技術者所確定，可採用其他氟化物來源(例如二氟三苯基矽酸四丁基銨或氟化銫)、其他酸(例如HOAc或HCl)及其他溶劑。使用三甲基(三氟甲基)甲矽烷提供胺基酯33(其中R2=CF3)。在碘化鋰存在下於回流吡啶中進行胺基酯33之酯水解以提供胺基酸34。可採用使用彼等熟習此項技術者已知之其他水解條件。藉由使用草醯氯在適宜溶劑(例如含有催化量DMF之CH2Cl2)中活化胺基酸34之羧酸來將胺基酸34環化成β-內醯胺35。在室溫下自發地發生環化以提供β-內醯胺35。如由彼等熟習此項技術者所確定，可採用活化羧酸之其他方法。使用有機金屬試劑對β-內醯胺35實施芳基化。有機金屬試劑可包含(例如)格氏試劑或有機鋰試劑，其係自含有如下鹵化物原子之經適當取代之苯基環形成：能夠與元素鎂反應以形成格氏試劑或與烷基鋰試劑反應以經由金屬轉移形成苯基鋰試劑。形成該等苯基有機金屬物質所需之精確條件必須由彼等熟習此項技術者確定。使用適宜非質子溶劑，例如THF。如由彼等熟習此項技術者所確定，可採用其他適宜溶劑。端視所採用有機金屬試劑之身份及β-內醯胺35上之取代模式在介於室溫與回流之間實施反應。使用氫氣及10%碳載鈀在適宜溶劑(例如含有4.4%甲酸之甲醇)中對由此形成之β-胺基酮37實施去保護以提供β-胺基酮38。如由彼等熟習此項技術者所確定，可採用去除苄基之其他條件。利用羧酸8使用在反應圖2中所闡述之條件對β-胺基酮38實施醯化以得到β-酮基醯胺39。將β-酮基醯胺39與諸如乙醇鈉等鹼在室溫下於諸如乙醇等適宜溶劑中攪拌以提供具有式(I)之化合物。
y係單鍵且R5=F之式(I)化合物可根據反應圖10製得。針對R6=CN之式(I)化合物例示此合成。因此，在氟化試劑1-氟-4-羥基-1,4-二氮陽離子雙環[2,2,2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)存在下於諸如DMF等適宜溶劑中在諸如Na2CO3等鹼存在下將x係單鍵且R6=CN之式(I)化合物加熱至80℃以提供y係單鍵、R5=F且R6=CN之式(I)化合物。如由熟習此項技術者所確定，可採用其他氟化試劑、溶劑及鹼。
x及y皆係單鍵且R5=H之式(I)化合物可根據反應圖11製得。使用適宜觸媒(例如碳載鈀)在氫氣氣氛及適宜壓力(例如50 psi)來還原x等於單鍵且y等於雙鍵之式(I)化合物以將雙鍵y還原成單鍵。適宜溶劑包含但不限於甲醇。
式(II)化合物(單一對映異構體，其中R3=R4=H)可根據反應圖12製得。將酮2與2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺在適宜路易士酸(例如Ti(OEt)4)存在下於溶劑(例如THF)中在回流溫度下攪拌以提供亞胺40。如由彼等熟習此項技術者所確定，可使用其他路易士酸、溶劑及溫度。在鹼(例如LiHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA)存在下於非質子溶劑例如(THF或乙醚)中在介於-78℃至環境溫度之間之溫度下使用酮1對亞胺40實施烷基化以提供β-胺基酮41(呈兩種非對映異構體之混合物之形式)，可藉由矽膠層析分離該β-胺基酮以得到期望異構體42。如由彼等熟習此項技術者所確定，可使用其他金屬烯醇鹽(例如烯醇鈦)、溶劑及溫度(T.P.Tang,J.A Ellman,J.Org.Chem.1999,64,12-13；J.Org.Chem.2002,67,7819-7832)。較佳地，可視情況使用對掌性S-或R-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺生成亞胺40之光學純對映異構體中之每一者，該等光學純對映異構體可容許進行對掌性誘導以製備非對映異構體富集之酮42。在該等情形下，可藉由矽膠層析進一步純化產物混合 物以獲得非對映異構體過量>97%之期望產物。使用HCl在諸如MeOH等適宜溶劑中對由此形成之β-胺基酮42實施去保護以提供β-胺基酮43。如由彼等熟習此項技術者所確定，可採用去除第三丁基亞磺醯基之其他條件。利用羧酸8使用在反應圖2中所闡述之條件對β-胺基酮43實施醯化以得到β-酮基醯胺44。將β-酮基醯胺44與鹼(例如乙醇鈉)在適宜溶劑(例如乙醇)中在室溫下攪拌以提供具有式(II)之化合物。
另一選擇為，R3=R4=H之式(II)化合物可根據反應圖13製得。可使酮2與2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺在適宜路易士酸(例如Ti(OEt)4)存在下於溶劑(例如THF)中在介於環境溫度至回流溫度之間之溫度下反應以提供亞胺45。如由彼等熟習此項技術者所確定，可使用其他路易士酸、溶劑及溫度。在適宜非質子溶劑(例如THF或乙醚)使用酯之烯醇鹽對亞胺45實施烷基化(在-78℃下開始，然後升溫至0℃或室溫)以提供經保 護之β-胺基酮46(作為兩種非對映異構體之混合物之形式)，可藉由矽膠層析分離該β-胺基酮以得到每一個別對掌性化合物。藉由使用適宜鹼(例如LHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA)在非質子溶劑(例如THF或乙醚)中在介於-78℃至環境溫度之間之溫度下處理酯(例如乙酸甲酯)來生成酯烯醇鹽。如由彼等熟習此項技術者所確定，可使用其他金屬烯醇鹽(例如烯醇鈦)、溶劑及溫度(T.P.Tang,J.A Ellman,J.Org.Chem.1999,64,12-13；J.Org.Chem.2002,67,7819-7832)。較佳地，可視情況使用對掌性S-或R-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺生成亞胺45之光學純對映異構體中之每一者，該等光學純對映異構體可容許進行對掌性誘導以製備非對映異構體富集之酯46。在該等情形下，可藉由矽膠層析進一步純化產物混合物以獲得非對映異構體過量>97%之期望產物。使用酸(例如HCl及TFA)在適宜溶劑(例如MeOH或二噁烷)中去除第三丁基亞磺醯基46以生成胺基酯47。如由彼等熟習此項技術者所確定，可採用去除第三丁基亞磺醯基之其他條件。利用羧酸8使用在反應圖2中所闡述之條件對β-胺基酮47實施醯化以得到β-酮基醯胺48。將β-酮基醯胺48與鹼(例如乙醇鈉)在適宜溶劑(例如乙醇)中在室溫至80℃下攪拌以提供環狀烯醇49。如由彼等熟習此項技術者所確定，亦可使用其他條件以實現環化。在使用化學計量量氯化劑(例如POCl3)在高溫下於惰性溶劑(例如甲苯)中處理時，化合物49轉化成單氯化物50。然後可使氯化物50與各種硼酸試劑經由Suzuki型交叉偶合反應進行反應以生成式(II)化合物。硼酸試劑、觸媒、配體、鹼、溶劑及溫度之選擇明確記載於文獻中且可由彼等熟習此項技術者適當地進行選擇。
式(II)化合物(R3=R4=H且1=CONHC4-18烷基或CONH(CH2)1-8Ph)可根據反應圖14製得。使用微波輻照將磷內鎓鹽5與α-酮酯52一起在諸如THF或DMSO等適宜溶劑中加熱至150℃以得到α,β-不飽和酮53。使用濃NH4OH水溶液在密封器皿中之諸如DMSO等溶劑中處理α,β-不飽和酮53以提供胺54。另一選擇為，可使用NH3在密封器皿中之諸如DMSO或DMSO及甲醇等溶劑中處理烯烴53以提供胺54。使用各種醯胺鍵形成反應使胺54與羧酸8偶合。舉例而言，可使用草醯氯在諸如CH2Cl2及催化量DMF等溶劑中將羧酸8轉化相應醯氯。另一選擇為，可使用1-氯-N,N,2-三甲基丙-烯-1-胺在諸如CH2Cl2等適宜溶劑中活化羧酸8。將由此形成之醯氯與胺54在諸如CH2Cl2或CH2Cl2及DMF等適宜溶劑中在鹼(較佳係吡啶)存在下組合。可採用彼等熟習此項技術者已知之其他醯胺鍵形成反應。通常藉由在以下條件下攪拌醯胺55來對醯胺55實施環化且隨後水解成羧酸56：在弱鹼(例如六氫吡啶)存在下於適宜溶劑(例如EtOH)中在介於室溫與回流溫度之間之溫度下或在鹼 (例如氫氧化鋰)存在下於適宜溶劑(例如THF及水)中在室溫下。另一選擇為，在R6係腈時，通常藉由在鹼(例如氫氧化鋰)存在下於適宜溶劑(例如THF及水)中在室溫下攪拌醯胺55來對醯胺55實施環化。然後在酸性條件下使用強酸(例如HCl)於適宜溶劑(例如乙酸)中在介於室溫與50℃之間之溫度下實施水解。使用標準醯胺鍵形成條件使羧酸56與胺一起偶合。舉例而言，使用HOBt、EDC及DIEA在吡啶存在下於諸如DCM等適宜溶劑中在室溫下處理羧酸56及胺以提供具有式(II)之化合物。可採用彼等熟習此項技術者已知之其他醯胺鍵形成反應。
可藉由使用典型醯胺鍵形成反應使酸56與N,O-二甲基羥基胺偶合來合成Re=烷基且R6=氰基之式60化合物。舉例而言，使用EDC在鹼(較佳係N-甲基嗎啉)存在下於適宜溶劑(例如CH2Cl2)中使羧酸56偶合至N,O- 二甲基羥基胺以提供Weinreb醯胺57。亦可採用彼等熟習此項技術者已知之其他醯胺形成反應。使中間體Weinreb醯胺57與乙炔基溴化鎂在非質子溶劑(例如THF)中於0-35℃下進行反應以提供醯基乙炔化物(acylacetylide)中間體58。在使醯基乙炔化物中間體58與肼59在鹼(例如TEA)存在下於適宜溶劑(例如EtOH)中進行反應時，獲得式60化合物。
可藉由首先使用典型醯胺鍵形成反應使酸56與β-酮基胺61偶合來合成Rb=烷基且R6=氰基之式63化合物。舉例而言，使用EDC及HOBt在鹼(較佳係DIEA)存在下於適宜溶劑(例如CH2Cl2)中使羧酸56偶合至α-酮基胺61以提供β-酮基醯胺62。亦可採用彼等熟習此項技術者已知之其他醯胺形成反應。然後經由使用脫水劑(較佳係POCl3)在適宜鹼(例如DIEA)存在下於適宜溶劑(例如二氯乙烷)在80-120℃之溫度下對β-酮基醯胺62實施脫水環化來獲得5-烷基取代之噁唑63。
IV.生物學
在哺乳動物中，存在兩個甘油三酯合成路徑：甘油-3-磷酸酯路徑及單醯基甘油路徑。前者主要負責諸如脂肪、肝、骨骼肌等周邊組織中之能量儲存；後者係小腸中所發生之飲食脂肪吸收所必需的。在攝入飲食脂肪時，胰脂肪酶將甘油三酯消化成游離脂肪酸及2-單醯基甘油，游離脂肪酸及2-單醯基甘油由腸上皮腸細胞吸收。在處於腸細胞內側後，游離脂肪酸及2-單醯基甘油用作結構單元來藉由兩個連續醯化步驟再合成甘油三酯；首先係MGAT酶反應且然後係DGAT酶反應。然後將甘油三酯納入乳糜微粒中且分泌至淋巴中以用作供應用於機體之能量。
單醯基甘油醯基轉移酶2(MGAT2)係屬於二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)基因家族之膜結合醯基轉移酶。其高度且選擇性地表現於小腸中。小鼠中MGAT2之遺傳缺失降低了經口攝入之甘油三酯之吸收速率，從而表明MGAT2對於腸MGAT/DGAT路徑而言發揮重要作用 [Yen,C.L.等人，Nat.Med.,15(4)：442-446(2009)；Okawa,M.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,390(3)：377-381(2009)]。在使用高脂肪飲食長期攻擊時，與變胖之野生型小鼠相比，MGAT2基因敲除小鼠可限制高脂肪進食之影響且顯示較低體重、較少肥胖及較少肝脂肪積累。與在高脂肪攻擊之後之高胰島素血症野生型小鼠相比，MGAT2缺失使得胰島素含量變正常且減少禁食葡萄糖。在葡萄糖耐受性測試中，其亦具有改良之葡萄糖漂移。與其改良之血糖特徵相比，MGAT2基因敲除之小鼠亦具有增加之GLP1(顯著影響葡萄糖代謝之腸降血糖素胃腸激素)含量[Yen,C.L.等人，Nat.Med.,15(4)：442-446(2009)]。總而言之，預計經由藥理學幹預抑制MGAT2會提供與基因敲除之小鼠中所顯示相同之益處，例如防止體重增加或反過來而言減小脂肪身體質量。此外，抑制MGAT2將改良胰島素敏感性及葡萄糖代謝，此會降低II型糖尿病之患病率或治療糖尿病病狀。
亦期望且較佳地尋找與已知抗糖尿病劑相比在一或多種下列種類中具有有利及改良特性之化合物，該等種類之特性以實例給出且並不意欲加以限制：(a)藥物代謝動力學性質，包含口服生物可用性、半衰期及清除率；(b)醫藥性質；(c)劑量需求；(d)降低血液藥物濃度峰穀特性之因數；(e)增加受體處之活性藥物濃度之因數；(f)降低臨床藥物-藥物相互作用傾向之因數；(g)降低不利副作用之可能之因數，包含選擇性對其他生物靶；及(h)改良治療指數且具有較小低血糖症傾向。
本文所用之術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
本文所用之術語「個體」係指可潛在地受益於MGAT2抑制劑治療之任一人類或非人類有機體。實例性個體包含具有代謝疾病風險因數之任一年齡之人類。常見風險因數包含但不限於年齡、性別、體重、家族史、或胰島素抗性體徵(例如黑棘皮病、高血壓、血脂異常或多囊 性卵巢症候群(PCOS))。
本文所用之「治療」(treating或treatment)涵蓋治療哺乳動物(特定而言係人類)中之疾病狀態，且包含：(a)抑制該疾病狀態，亦即，阻止其發展；及/或(b)減輕該疾病狀態，亦即，使該疾病狀態消退。
本文所用之「預防」(prophylaxis或prevention)涵蓋預防性治療哺乳動物(特定而言係人類)中之亞臨床疾病狀態，其旨在減小發生臨床疾病狀態之概率。基於已知與一般人群相比患有臨床疾病狀態之風險有所增加之因數來選擇用於預防性療法之患者。「預防」療法可分為(a)初級預防及(b)二級預防。將初級預防定義為治療尚未呈現臨床疾病狀態之個體，而將二級預防定義為預防相同或類似臨床疾病狀態之二次發生。
本文所用之「風險減小」涵蓋降低臨床疾病狀態之發生幾率之療法。因此，初級及二級預防療法係風險減小之實例。
「治療有效量」意欲包含在單獨或組合投與時可有效抑制MGAT2及/或預防或治療本文所列示病症之本發明化合物量。在應用於組合中時，該術語係指活性成份之得到預防性或治療效應之組合量，不管係組合投與、連續投與抑或同時投與。
A.分析方法 MGAT SPA分析
使用自表現重組人類MGAT2 cDNA之Sf9細胞分離之膜利用2-單油醯基甘油及[3H]-油醯基-CoA作為受質來分析MGAT2酶，如藉由Seethala等人[Anal.Biochem.,383(2)：144-150(2008年12月15日)]所闡述。簡言之，在25℃下以30 μL之總體積於384孔板中實施分析。在每一分析中，將200 ng重組人類MGAT2膜與10 μM 2-單油醯基甘油及15 μM[3H]-油醯基-CoA以及遞送至DMSO中之各種濃度化合物在100 mM磷酸鉀(pH 7.4)中一起培育20 min。藉由添加20 μl停止溶液(7.5 mg/ml 氧化釔聚離胺酸珠粒、3.3 mg/ml BSA第五組份及200 μM氯化汞，存於50 mM HEPES中，pH 7.4)來終止分析。在終止反應之後1 h時使用LEADSEEKERSM經5分鐘量測信號。為計算抑制程度，藉由上述分析程式使用來自未經桿狀病毒(baculovirus)(天然)感染之Sf9細胞之膜來界定酶活性之零值(空白)，且藉由人類MGAT2分析使用媒劑DMSO來界定MGAT2酶活性之100%值。藉由4參數對數等式在XL-擬合中來測定抑制劑之IC50。
MGAT LCMS分析
在CORNING® Falcon 96孔聚丙烯板於總體積為60 μL之50 mM磷酸鉀緩衝液(pH為7.4，含有以下各最終濃度：100 μM 2-油醯基甘油、15 μM油醯基-輔酶A及表現於Sf9細胞中之0.0013 μg/μL人類或小鼠MGAT-2或0.0026 μg/μL大鼠重組MGAT-2膜)中實施MGAT酶反應。經由完全自動化機器人系統運行分析板且每分鐘振動5秒(總共10分鐘)。然後使用120 μL含有1 μg/mL 1,2-二硬脂醯基-外消旋-甘油之冰冷甲醇作為內部標準來終止反應。將板振動2分鐘且旋轉以去除蛋白質沈澱。在旋轉之後，將試樣轉移至LC/MS相容PCR板中。對於LC/MS分析而言，使用ThermoFisher Surveyor幫浦(利用Waters Symmetry C8，50×2.1 mm管柱)進行酶產物之層析。緩衝液系統由存於水中之0.1%甲酸組成，且流動相由存於甲醇中之0.1%甲酸組成。淺梯度係0.2 min之90-100%流動相且總運行時間為2.3 min。將每一注射之前0.5分鐘轉向廢液以消除酶反應中磷酸鹽緩衝液之存在。在0.6 mL/min及65℃之溫度下運行管柱。在ThermoFisher Quantum Triple quad上利用APCI(+)作為離子化模式實施試樣之質譜分析。以單一離子監測(SIM)模式獲取數據，其中據分析，甘油二油酸酯=m/z 603.6(產物)且1,2-二硬脂醯基-外消旋-甘油(IS)=m/z 607.6。利用甘油二油酸酯與內部標準之比率(峰面積比率)來計算IC50值。
在上述MGAT2活體外分析中測試下文所揭示之例示實例且發現其具有MGAT2抑制活性。下表1列示針對下列實例所量測之人類MGAT2 IC50值。「NT」表示「未測試」。
本發明化合物擁有作為MGAT2抑制劑之活性，且由此可用於治療與MGAT2活性有關之疾病。經由調節MGAT2，本發明化合物較佳可用於調節(增強或降低)胰島素及/或胃腸激素(例如GLP1、GIP、CCK、PYY、PP、澱粉素)之產生/分泌。
因此，可將本發明化合物投與哺乳動物(較佳係人類)以用於治療各種病狀及病症，包含但不限於治療、預防以下疾病或減緩其進展：糖尿病及相關病狀、與糖尿病有關之微血管併發症、與糖尿病有關之大血管併發症、心血管疾病、代謝症候群及其組成病狀、發炎性疾病及其他病況。因此，據信，本發明化合物可用於預防、抑制或治療糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、視網膜病變、神經病變、腎病變、傷口癒合延遲、動脈粥樣硬化及其後遺症(急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心絞痛、周邊血管疾病、或間歇性跛行、心肌缺血、中風、心臟衰竭)、代謝症候群、高血壓、肥胖症、血脂異常、高血脂症、高甘油三酸酯血症、高膽固醇血症、低HDL、高LDL、脂質病症、PCOS及青光眼。
代謝症候群或「症候群X」闡述於Ford等人，J.Am.Med.Assoc.,287：356-359(2002)及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.& Metab.Agents,1：1-24(2001)中。
V.醫藥組合物、調配物及組合
可藉由任一適宜方式投與本發明化合物以用於任一上述用途，例如，經口，例如錠劑、膠囊(各包含持續釋放或定時釋放之調配物)、丸劑、粉劑、粒子、酏劑、酊劑、懸浮液(包含奈米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥之分散液)、糖漿及乳液；經舌下；經頰；非經腸，例如藉由皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如，以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻，包含投與鼻膜，例如藉由吸入噴霧；局部，例如以乳霜或軟膏形式；或經直腸，例如以栓劑形式。其可單獨投與，但通常與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐而選擇之醫藥載劑一起投與。
術語「醫藥組合物」意指包括本發明化合物與至少一種其他醫藥上可接受之載劑之組合之組合物。「醫藥上可接受之載劑」係指業內通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(特定而言係哺乳動物)之介質，包含(亦即)佐劑、賦形劑或媒劑，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，此取決於投與模式及劑型之性質。
根據彼等熟習此項技術者範圍內之諸多因素來調配醫藥上可接受之載劑。該等因素包含但不限於：所調配活性劑之類型及性質；含有活性劑之組合物擬投與之個體；組合物之預期投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包含水性及非水性液體介質以及各種固體及半固體劑型。該等載劑亦可包含除活性劑外之諸多不同成份及添加劑，該等其他成份出於彼等熟習此項技術者所熟知之各種原因包含於調配物中，例如，穩定活性劑、黏合劑等。關於適宜醫藥上可接受之載劑及載劑選擇中所涉及之因素的描述可參見多個容易獲得之來源，例如Allen,L.V.Jr.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2卷)，第22版(2012),Pharmaceutical Press。
當然，本發明化合物之劑量方案應端視諸如下述已知因素而有所變化：特定藥劑之藥效動力學特性及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學狀況及體重；症狀之性質及程度；並行治療之種類；治療頻率；投與途徑；患者之腎及肝功能；及期望效應。
根據一般導則，在用於指定效應時，每一活性成份之日口服劑量介於約0.001 mg/天至約5000 mg/天之間，較佳地介於約0.01 mg/天至約1000 mg/天之間，且最佳地介於約0.1 mg/天至約250 mg/天之間。在恒速輸注期間，靜脈內最佳劑量介於約0.01 mg/kg/分鐘至約10 mg/kg/分鐘之間。可以單一日劑量投與本發明化合物，或可以每日兩次、三次或四次之分開劑量投與總日劑量。
該等化合物通常以與根據預期投與形式(例如，口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習用醫藥實踐相符合之適宜醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混合物形式進行投與。
適於投與之劑型(醫藥組合物)每一劑量單元可含有約1毫克至約2000毫克活性成份。在該等醫藥組合物中，活性成份通常以佔組合物總重量約0.1-95重量%的量存在。
用於口服投與之典型膠囊含有至少一種本發明化合物(250 mg)、乳糖(75 mg)及硬脂酸鎂(15 mg)。使混合物通過60網目篩且包裝成1號明膠膠囊。
藉由以無菌方式將至少一種本發明化合物(250 mg)置於小瓶中、以無菌方式凍乾且密封來產生典型可注射製劑。為進行使用，將小瓶內容物與2 mL生理鹽水混合以產生可注射製劑。
本發明範圍包含(單獨或與醫藥載劑組合)包括治療有效量之至少一種本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物。視情況，本發明化合物可單獨使用，與其他本發明化合物組合使用，或與一或多種其他治療 劑(例如，抗糖尿病劑或其他醫藥活性材料)組合使用。
本發明化合物可與其他MGAT2抑制劑或一或多種可用於治療上述病症之其他適宜治療劑組合採用，該等治療劑包含：抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血症劑、抗視網膜病變劑、抗神經病變劑、抗腎病變劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗缺血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗血脂異常劑、抗血脂異常劑、抗高血脂症劑、抗高甘油三酸酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰腺劑、降脂劑、厭食劑、記憶增強劑、抗癡呆劑或認知促進劑、食欲抑制劑、心臟衰竭治療劑、周邊動脈病治療劑及抗炎劑。
若期望，則本發明化合物可與以下藥劑組合使用：一或多種其他類型抗糖尿病劑及/或一或多種其他類型可以同一劑型經口投與、以單獨口服劑型投與或藉由注射投與之治療劑。可視情況與本發明MGAT2抑制劑組合採用之其他類型抗糖尿病劑可為一種、兩種、三種或更多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑，該等抗糖尿病劑或抗高血糖劑可以同一劑型經口投與、以單獨口服劑型投與或藉由注射投與以產生其他藥理學益處。
與本發明化合物組合使用之抗糖尿病劑包含但不限於胰島素促分泌劑或胰島素敏感劑、其他MGAT2抑制劑或其他抗糖尿病劑。該等藥劑包含但不限於二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑(例如，西他列汀、薩格列汀、阿格列汀、維格列汀及諸如此類)、雙胍(例如，二甲雙胍、苯乙雙胍及諸如此類)、磺醯脲(例如，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪及諸如此類)、葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖、米格列醇及諸如此類)、PPARγ激動劑(例如噻唑啶二酮，例如羅格列酮、吡格列酮及諸如此類)、PPAR α/γ雙重激動劑(例如，莫格列他、特撒格列他、阿格列他及諸如此類)、葡糖激酶活化劑(如Fyfe,M.C.T.等人，Drugs of the Future,34(8)：641-653(2009)中所述且以引用方式併入本文中)、 GPR40受體調節劑、GPR119受體調節劑(MBX-2952、PSN821、APD597及諸如此類)、SGLT2抑制劑(達帕格嗪、卡娜格嗪、利馬格嗪及諸如此類)、澱粉素類似物(例如普蘭林肽)及/或胰島素。關於用於治療糖尿病之當前及新出現療法之綜述可參見：Mohler,M.L.等人，Medicinal Research Reviews,29(1)：125-195(2009)及Mizuno,C.S.等人，Current Medicinal Chemistry,15：61-74(2008)。
本發明化合物亦可視情況與用於治療糖尿病併發症之藥劑組合採用。該等藥劑包含PKC抑制劑及/或AGE抑制劑。
本發明化合物亦可視情況與一或多種降低食欲劑組合採用，該等降低食欲劑係(例如)安非拉酮、苯甲曲秦、芬特明、奧利斯特、西布曲明、洛凱西林、普蘭林肽、托吡酯、MCHR1受體拮抗劑、胃泌酸調節素、納曲酮、澱粉素肽、NPY Y5受體調節劑、NPY Y2受體調節劑、NPY Y4受體調節劑、西替利斯特、5HT2c受體調節劑及諸如此類。結構I化合物亦可與高血糖素樣肽-1受體(GLP-1 R)之激動劑(例如艾塞那肽、利拉魯肽、GPR-1(1-36)醯胺、GLP-1(7-36)醯胺、GLP-1(7-37))組合採用(如Habener之美國專利第5,614,492號中所揭示，該專利之揭示內容以引用方式併入本文中)，該等藥劑可經由注射、經鼻內或藉由經真皮或經頰裝置投與。關於用於治療肥胖症之當前及新出現療法之綜述可參見：Melnikova,I.等人，Nature Reviews Drug Discovery,5：369-370(2006)；Jones,D.,Nature Reviews：Drug Discovery,8：833-834(2009)；Obici,S.,Endocrinology,150(6)：2512-2517(2009)；及Elangbam,C.S.,Vet.Pathol.,46(1)：10-24(2009)。
本發明化合物亦可視情況與一或多種其他類型治療劑組合採用，該等其他類型治療劑係(例如)DGAT抑制劑、LDL降低藥(例如他汀(HMG CoA還原酶抑制劑)或膽固醇吸收抑制劑)、PCSK9調節劑、增加HDL之藥物(例如CETP抑制劑)。
在與本發明化合物組合採用時，上述其他治療劑可(例如)以彼等在Physicians' Desk Reference中指定、如上述專利中或以其他方式由熟習此項技術者確定之量使用。
特定而言，在以單一劑量單元形式提供時，在組合之活性成份之間存在發生化學相互作用之可能。出於此原因，在單一劑量單元中組合本發明化合物及第二治療劑時，對其進行調配從而儘管活性成份組合於單一劑量單元中，但使活性成份之間之物理接觸最小化(亦即減小)。舉例而言，一種活性成份可經腸溶包衣。藉由一種活性成份之腸溶包衣，不僅可最小化組合活性成份之間之接觸，且亦可控制該等組份中之一者在胃腸道中之釋放，從而該等組份中之一者並不在胃中釋放而係在腸中釋放。一種活性成份亦可經影響在整個胃腸道內之持續釋放且亦用於最小化組合活性成份間之物理接觸之材料包衣。另外，持續釋放之組份可另外經腸溶包衣，從而此組份之釋放僅發生於腸中。另一方式涉及調配組合產品，其中一種組份經持續及/或腸溶釋放之聚合物包衣，且另一組份亦經聚合物(例如低黏度級羥丙基甲基纖維素(HPMC)或業內已知之其他適當材料)包衣以進一步分離活性組份。聚合物包衣用於形成與其他組份之相互作用之額外障壁。
知曉本揭示內容後，彼等熟習此項技術者即易於明瞭該等以及其他最小化本發明組合產品之組份間之接觸之方式，不管以單一劑型投與抑或以單獨形式但藉由相同方式同時投與。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意指向所治療哺乳動物同時投與本發明化合物及一或多種其他治療劑。在組合投與時，每一組份可同時投與或在不同時間點以任一順序依序投與。因此，可單獨投與每一組份但時間足夠接近以提供期望治療效應。
本發明化合物亦可用作涉及MGAT2酶之測試或分析中之標準或參考 化合物，例如用作品質標準或對照。該等化合物可提供於商業套組中以(例如)用於涉及MGAT2或抗糖尿病活性之醫藥研究。舉例而言，本發明化合物可用作分析中之參考以比較其已知活性與具有未知活性之化合物。此將確保實驗者合理實施分析且提供比較依據，尤其在測試化合物係參考化合物之衍生物之情形下。在研發新分析或方案時，可使用本發明化合物測試其有效性。
本發明化合物亦可用於涉及MGAT2之診斷分析中。
本發明亦涵蓋製品。本文所用之製品意欲包含但不限於套組及封裝。本發明製品包括：(a)第一容器；(b)醫藥組合物，其位於第一容器內，其中該組合物包括：第一治療劑，該第一治療劑包括：本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式；及(c)封裝插頁，其陳述該醫藥組合物可用於治療及/或預防多種與MGAT2有關之疾病或病症(如前文所定義)。在另一實施例中，封裝插頁陳述該醫藥組合物可與第二治療劑組合使用(如前文所定義)以用於治療及/或預防多種與MGAT2有關之疾病或病症。該製品可進一步包括：(d)第二容器，其中組份(a)及(b)位於第二容器內且組份(c)位於第二容器內或位於其外側。位於第一及第二容器內意指各別容器將物品容納於其邊界內。
第一容器係用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如，用於乳霜製劑)或用於製造、容納、儲存或分佈醫藥產物之任一其他容器。
第二容器用於容納第一容器及視情況封裝插頁。第二容器之實例包含但不限於盒(例如，紙板或塑膠)、簍、紙箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋)、小袋及包。封裝插頁可經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法物理附接至第一容器外側，或其可在與第一容器並無任何物理附接方式下置於第二容器內側。另一選擇為，封裝插頁位於第二容器外側。在 位於第二容器外側時，較佳地，封裝插頁經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法進行物理附接。另一選擇為，其可在無物理性附接下毗鄰或接觸第二容器外側。
封裝插頁係標記、標籤、標記物等，其列舉與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊。所列舉資訊通常由管理出售該製品之區域之管理機構(例如，美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，封裝插頁具體列舉已批准使用醫藥組合物之適應症。封裝插頁可由任何材料製得，人們可在該材料上閱讀其中或其上所含有之資訊。較佳地，封裝插頁可在上面形成(例如，印刷或施加)所需要資訊之可印刷材料(例如，紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。
在下文闡述實例性實施例之過程中將明瞭本發明之其他特徵，給予該等實例性實施例以用於闡釋本發明且並不意欲限制本發明。
VI.實例
提供下列實例以用於闡釋性目的、用作本發明之部分範圍及特定實施例且並不意欲限制本發明範圍。除非另外指定，否則縮寫及化學符號具有其通常及常用含義。除非另外指定，否則使用本文所揭示之反應圖及其他方法來製備、分離及表徵本文所闡述之化合物或可使用該等反應圖及其他方法進行製備。
用於表徵或純化實例之HPLC/MS、製備/分析型HPLC及對掌性分離方法
在Shimadzu SCL-10A液相層析儀及Waters MICROMASS® ZQ質譜儀(去溶劑化氣體：氮；去溶劑化溫度：250℃；離子源溫度：120℃；正電噴霧條件)上使用下列方法實施分析型HPLC/MS(除非另有所述)：0%至100%溶劑B之線性梯度，2 min，其中1分鐘保持於100% B，或0%至100%溶劑B之線性梯度，4 min，其中1分鐘保持於100% B；在220 nm下進行UV觀察；管柱：PHENOMENEX® Luna C18(2)30 mm×4.6 mm；5 μ顆粒(加熱至40℃之溫度)；流速：1.0 mL/min(2 min梯度)或0.8 ml/min(4 min梯度)；溶劑A：10% ACN，90%水，0.1% TFA；或10% MeOH，90%水，0.1% TFA及溶劑B：90% ACN，10%水，0.1% TFA；或90% MeOH，10%水，0.1% TFA。
在Shimadzu SCL-10A液相層析儀上使用20-100%溶劑B之線性梯度(10 min至30 min，其中將2 min至5 min保持於100%溶劑B，如由熟習此項技術者所確定)實施製備型HPLC(除非另有所述)；在220 nm下進行UV觀察；管柱：PHENOMENEX® Luna Axia 5 μ C18 30×100 mm；流速：20 mL/min；溶劑A：10% ACN，90%水，0.1% TFA；或10% MeOH，90%水，0.1% TFA；及溶劑B：90% ACN，10%水，0.1% TFA；或90% MeOH，10%水，0.1% TFA。
在Berger Multigram II SFC層析儀上使用下列方法中之一者實施製備型對掌性SFC層析(除非另有所述)：製備型對掌性SFC方法A：管柱：CHIRALCEL® OD-H，30×250 mm ID，5 μm
流速：90 mL/min，100巴BP，40℃
流動相：15%甲醇/85% CO2
檢測器波長：254 nm
注入體積及試樣溶液：0.5 mL，4.65 g，存於35 mL甲醇中(133 mg/mL)
製備型對掌性SFC方法B：儀器：Berger SFC MGII(HPW-2501)
管柱：CHIRALPAK® IA 25×3 cm ID，5 μm
流速：85.0 mL/min
流動相：85/15/0.1，CO2/IPA/DEA，150巴
檢測器波長：225 nm(λmax)
試樣製備及注入體積：300 μL，約13 mg/0.5 mL IPA(約26 mg/mL)
製備型對掌性SFC方法C
管柱：CHIRALPAK® IA 25×3 cm ID，5 μm
流速：90 mL/min
流動相：85/15/0.1，CO2/MeOH/DEA，150巴
檢測器波長：270 nm(λmax)
試樣製備及注入體積：300 μL，約90 mg/2 mL MeOH(約45 mg/mL)製備型對掌性SFC方法D
流速：40 mL/min，100巴，35℃
流動相：20%甲醇/80% CO2
檢測器波長：224 nm(λmax)
注入體積：300 μL
試樣製備：10 mg，溶於0.5 mL MeCN中(20 mg/mL)；17 mg，溶於0.5 mL MeCN中(34 mg/mL)
在Aurora分析型SFC或Berger分析型SFC上使用下列方法中之一者實施分析型對掌性SFC層析(除非另有所述)：分析型對掌性SFC方法A： 管柱：CHIRALCEL® OD-H，4.6×250 mm ID，5 μm
流速：3.0 mL/min，100巴BP，35℃
流動相：15%甲醇/85% CO2
檢測器波長：220 nm
試樣溶液：1 mg/mL，存於甲醇中(濃縮/重構)
注入體積：10 μL
分析型對掌性SFC方法B：管柱：CHIRALPAK® IA 250×4.6 mm ID，5 μm
流速：2.0 mL/min
流動相：85/15/0.1，CO2/IPA/DEA，150巴
檢測器波長：225 nm(λmax)
注入體積：10 μL
分析型對掌性SFC方法C：管柱：CHIRALPAK® IA 250×4.6 mm ID，5 μm
流速：3.0 mL/min
流動相：65/35/0.1，CO2/MeOH/DEA，150巴
檢測器波長：270 nm(λmax)
注入體積：10 μL
分析型對掌性SFC方法D：管柱：CHIRALCEL® OD，250×4.6 mm ID，10 μm
流速：2.0 mL/min，100巴，35℃
流動相：20%甲醇/80% CO2
檢測器波長：223 nm
注入體積：10 μL
在實例表徵中所採用之NMR
使用在400 MHz或500 MHz下操作之JEOL或Bruker FOURIER®轉換 光譜儀獲得1H NMR光譜(除非另有所述)。在闡釋區域選擇性化學之一些情形下，使用400 MHz Bruker FOURIER®轉換光譜儀實施1H-nOe實驗。
以化學位移(多重性、氫數、偶合常數(以Hz表示))形式報告光譜數據，且對於1H NMR光譜而言以相對於內部標準(四甲基甲矽烷=0 ppm)之ppm(δ單位)形式進行報告，或參照殘餘溶劑峰(CD3SOCD2H為2.49 ppm，CD2HOD為3.30 ppm，CHD2CN為1.94，CHCl3為7.26 ppm，CDHCl2為5.32 ppm)。
在加熱反應中採用微波儀器。
BIOTAGE® Initiator 2.5，最大功率為400 W，反應體積範圍為0.2-10 mL。在專門製造用於此儀器之密封壓力器皿中運行反應。
實例1. 6-甲基-2-側氧基-6-苯基-4-對甲苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈
將存於無水DMF(0.6 mL)中之庚烷-2-酮(51 mg，0.45 mmol)、1-對甲苯基乙酮(60 mg，0.45 mmol)、乙酸乙基-2-氰基酯(51 mg，0.45 mmol)及乙酸銨(42 mg，0.55 mmol)之溶液在攪拌及100℃下加熱16 h。使用EtOAc稀釋反應液並使用水洗滌。在真空中去除溶劑且藉由製備型HPLC(MeOH/H2O/TFA)純化產物以提供白色固體形式之期望產物(8 mg，6%)。分析型LCMS[M+H]：對於C19H24N2O而言，計算值為297.41，實驗值為297.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=6.87 Hz,3H),1.24-1.40(m,9H),1.51-1.71(m,2H)2.42(s,3H),2.73-2.97(m,2H),6.09(s,1H),7.30(d,J=7.70 Hz,2H),7.52(d,J=7.70 Hz,2H)。
實例2. 3-(1H-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
中間體2A. 4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛
在0℃及Ar下，經15 min向存於無水CH2Cl2(500 mL)中之4-羥基苯甲醛(20 g，164 mmol)及4,4,4-三氟丁烷-1-醇(25 g，195 mmol)之溶液中添加存於CH2Cl2(200 mL)中之PPh3(51.5 g，196 mmol)之溶液，且然後逐滴添加存於無水CH2Cl2(150 mL)中之DIAD(36.4 g，180 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。將反應液升溫至室溫並再攪拌3 h。在真空中去除溶劑且使用CH2Cl2將殘餘物研磨三次以去除不溶性固體。濃縮合併之CH2Cl2洗滌液且藉由矽膠層析(330 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供淺褐色油狀物形式之中間體2A(27 g，71%)。分析型LCMS[M+H]：對於C11H11F3O2而言，計算值為232.20，實驗值為233.0。
中間體2B. 2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙醇
向存於無水DME(112 mL)中之中間體2A(26.7 g，114 mmol)及三甲基(三氟甲基)甲矽烷(16.9 g，119 mmol)之溶液中添加CsF(500 mg，3.29 mmol)。將反應液在室溫下攪拌16 h。向混合物中添加4 N HCl水溶液(114 mL)且將反應液在室溫下攪拌2.5 h。使用EtOAc(300 mL)稀釋反應液並使用水、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液洗滌，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供油狀物形式之中間體2B(42.5 g，122%)。粗產物未經進一步純化即使用。分析型LCMS[M-H]：對於C12H12F6O2而言，計算值為302.21，實驗值為301.2。
中間體2C. 2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙酮
在0℃下，向存於無水CH2Cl2(320 mL)中之中間體2B(115 mmol)之溶液中逐份添加戴斯-馬丁過碘烷(50.2 g，118 mmol)。將反應液在0℃下攪拌0.5 h，然後在室溫下攪拌3 h。向反應液中添加100 mLNa2CO3飽和水溶液及250 mL EtOAc。將反應液再攪拌2 h。藉由過濾去除不溶性材料。分離各層。使用Na2CO3飽和水溶液洗滌有機層。去除在靜置過夜後形成之其他固體。使用NaCl飽和水溶液洗滌有機溶液，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供深褐色液體，藉由矽膠層析(220 g矽膠，使用使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化該深褐色液體以提供無色油狀物形式之中間體2C(26 g，76%)。
中間體2D. 三苯基鏻對甲苯基羰基內鎓鹽
在氬下，向存於無水THF(220 mL)中之PPh3(6.15 g，23.47 mmol)之回流溶液中逐滴添加存於THF(60 mL)中之2-溴-1-對甲苯基乙酮(5 g，23.47 mmol)之溶液。將反應液回流2.5 h且然後冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱物並使用二乙醚沖洗。將固體懸浮於1：1之MeOH及H2O(500 mL)中，且然後添加2 N NaOH水溶液(55 mL)。將反應液在室溫下攪拌16 h。在真空中去除MeOH及使用CHCl3萃取水溶液。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供白色固體形式之中間體2D(9 g，97%)。分析型LCMS[M+H]：對於C27H23OP而言，計算值為394.44，實驗值為395.2。
中間體2E. (Z)-4,4,4-三氟-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯-1-酮
將中間體2D(5.13 g，13 mmol)及中間體2C(3.90 g，13 mmol)懸浮於DMSO(15 mL)中。在微波條件下將反應液加熱至160℃保持1000 s。將反應液冷卻至室溫並使用EtOAc(60 mL)稀釋。使用水及NaCl飽和水溶液洗滌混合物，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(120 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺褐色油狀物形式之中間體2E(5.9 g，98%)。
中間體2F，異構體1. (R)-3-胺基-4,4,4-三氟-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-丁烷-1-酮
中間體2F，異構體2. (S)-3-胺基-4,4,4-三氟-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-丁烷-1-酮
向存於DMSO(50 mL)中之中間體2E(2.1 g，5.04 mmol)之溶液中添加15 N NH4OH水溶液(25 mL)。將混合物在密封壓力器皿中攪拌2天。使用EtOAc(60 mL)稀釋反應液，使用水及NaCl飽和水溶洗滌液，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析管柱(使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之外消旋中間體2F(2.2 g，101%)。分析型LCMS[M+H]：對於C21H21F6NO2而言，計算值為433.39，實驗值為434.2。使用製備型對掌性SFC方法A分離中間體2F之個別對映異構體：外消旋中間體2F(2200 mg)提供中間體2F之異構體1(817 mg)及中間體2F之異構體2(790 mg)。使用分析型SFC方法A實施中間體2F之異構體1及2之對映異構體純度測定。中間體2F，異構體1：RT=2.2 min，99%對映異構體過量。中間體2F，異構體2：RT=2.8 min，99%對映異構體過量。中間體2F之異構體1之樟腦磺酸鹽之所收集X射線晶體數據展示對掌性中心具有R-組態；因此，中間體2F之異構體2之對掌性中心具有S-組態。
中間體2G. 2-(1H-四唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟-4-側氧基-4-對甲苯基-2-(4- (4,4,4-三氟丁氧基)-苯基)丁烷-2-基)乙醯胺
在0℃下，向存於無水THF(9 ml)中之中間體2F(789 mg，1.82 mmol)之溶液中添加DCC(1.13 g，5.46 mmol)。逐滴添加2-四唑乙酸(700 mg，5.46 mmol)之存於無水THF(8 mL)中之懸浮液。將反應液在0℃下攪拌1 h且然後在室溫下攪拌過夜。過濾反應液且使用THF沖洗固體。使用EtOAc(40 mL)稀釋濾液，使用飽和Na2CO3及NaCl飽和水溶液洗滌，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供淡紅褐色固體形式之中間體2G(1.5 g，152%)。中間體2G未經進一步純化即用於下一步驟中。分析型LCMS[M+H]：對於C24H23F6N5O3而言，計算值為543.46，實驗值為543.9。
實例2
向存於EtOH(11 mL)中之中間體2G(1.5 g)之溶液中添加六氫吡啶(0.33 mL)。在密封小瓶中將反應液加熱至78℃保持16 h。將反應液冷卻至室溫且在真空中去除溶劑。藉由製備型HPLC(MeOH/H2O/TFA)純化殘餘物。在真空中乾燥含有產物之部分且將產物再溶於MeOH中並再次濃縮。將油性褐色產物再溶於CH2Cl2(5 mL)中並在真空中濃縮以提供淡紅色發泡體形式之實例2(552 mg，57%，經2個步驟)。分析型LCMS[M+H]：對於C24H21F6N5O2而言，計算值為525.45，實驗值為526.2。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 7.61(d,J=9.1 Hz,2H),7.11 (d,J=8.0 Hz,2H),7.07-7.01(m,2H),6.90(d,J=8.3 Hz,2H),4.10(t,J=6.1 Hz,2H),3.84-3.64(m,2H),2.48-2.35(m,2H),2.30(s,3H),2.14-2.00(m,2H)。
實例2-1. (S)-3-(1H-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
使用製備型對掌性SFC方法C分離實例2之個別對映異構體：外消旋實例2(89 mg)提供實例2-1(21 mg)。使用分析型SFC方法C實施實例2-1之對映異構體純度測定。RT=6.0 min，99%對映異構體過量。
另一選擇為，可使用類似於用於將中間體2F轉化成實例2之順序自中間體2F之異構體2來獲得實例2-1。
實例2-2. (R)-3-(1H-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
使用製備型對掌性SFC方法C分離實例2之個別對映異構體：外消旋實例2(89 mg)提供實例2-2(22 mg)。使用分析型SFC方法C實施實例2-2之對映異構體純度測定。RT=15.1 min，99%對映異構體過量。
另一選擇為，可使用類似於用於將中間體2F轉化成實例1之順序自中間體2F之異構體2來獲得實例2-2。
實例3. 6-(4-溴苯基)-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈
中間體3A. (Z)-3-(4-溴苯基)-4,4,4-三氟-1-對甲苯基丁-2-烯-1-酮
將中間體2D(1.84 g，4.74 mmol)及1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.2 g，4.74 mmol)溶於THF(8 mL)中並在微波條件下加熱至150℃保持1000 s。將反應液冷卻至室溫且在真空中去除溶劑。藉由矽膠層析(24 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以得到淺褐色固體形式之中間體3A(1.51 g，86%)。分析型LCMS[M+H]：對於C17H12BrF3O而言，計算值為369.18，實驗值為371.0。
中間體3B. 3-胺基-3-(4-溴苯基)-4,4,4-三氟-1-對甲苯基丁烷-1-酮
向存於DMSO(23 mL)中之中間體3A(1.53 g，4.14 mmol)之溶液中添加15 N NH4OH水溶液(10 mL)。將反應器皿密封且將反應液在室溫下攪拌16 h。添加額外之DMSO(3 mL)及15 N NH4OH水溶液(1 mL)且將反應液在室溫下攪拌16 h。重複添加DMSO(4 mL)且將反應液再攪拌16 h。在真空中濃縮溶液隨後凍乾以提供褐色油狀物形式之中間體3B(1.8 g，100%)。分析型LCMS[M+H]：對於C17H15BrF3NO而言，計算值為386.21，實驗值為388.1。
中間體3C. 2-氰基乙醯氯
在0℃下，向存於無水CH2Cl2(20 mL)中之2-氰基乙酸(893 mg，10.5 mmol)及DMF(16 μL)之混合物中逐滴添加存於CH2Cl2中之草醯氯(6 mL，12 mmol)之2 M溶液。將反應液在室溫下攪拌20 min，且然後升溫至室溫並攪拌2 h。在真空中去除溶劑以提供中間體3C，該中間體未經純化即用於下一反應中。
實例3
在0℃下，向存於無水CH2Cl2(15 mL)中之中間體3B(1.6 g，4.1 mmol)之溶液中添加存於無水CH2Cl2(5 mL)中之中間體3C(1.1 g，10.5 mmol)、吡啶(0.85 mL)及DMAP(20 mg)之溶液。將反應液在室溫下攪拌20 min，然後在室溫下攪拌2.5 h。在真空中去除溶劑。可粗產物溶於EtOAc(30 mL)中，使用Na2CO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到褐色固體。使用CH2Cl2/二乙醚研磨固體以提供灰白色固體形式之實例3(1.27 g)。蒸發上清液且藉由矽膠層析(使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供第二批實例3(0.22 g)。合併之產量為1.49 g(80%)。分析型LCMS [M+H]：對於C20H14BrF3N2O而言，計算值為435.24，實驗值為437.0。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 2.42(s,3H),3.45-3.67(m,2H),7.30(d,J=7.70 Hz,2H),7.39(d,J=8.25 Hz,2H),7.45(d,J=7.70 Hz,2H),7.60(d,J=8.80 Hz,2H)。
實例4. 6-(4-羥基苯基)-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-甲腈
將實例3(1.49 g，3.42 mmol)、Pd2dba3(78 mg，0.086 mmol)、KOH(403 mg，7.2 mmol)及雙(1,1-二甲基乙基)[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]-膦(73 mg，0.17 mmol)置於微波小瓶中。將小瓶抽真空並使用Ar回填。向小瓶中添加1,4-二噁烷(23 mL)及水(13 mL)且在微波條件下將反應混合物加熱至140℃保持15 min。將反應液冷卻至室溫，使用1 N HCl中和，使用水稀釋，並使用EtOAc萃取。使用水及NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以提供淺褐色固體形式之實例4(1.14 g，85%)。分析型LCMS[M+H]：對於C20H15F3N2O2而言，計算值為372.34，實驗值為373.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 2.30(s,3H),3.65(q,J=18.15 Hz,2H),6.73(d,J=8.25 Hz,2H),7.28(d,J=8.25 Hz,2H),7.38(d,J=8.80 Hz,2H),7.47(d,J=8.25 Hz,2H),9.63(s,1H),9.70(s,1H)。
實例5. 6-(4-丁氧基苯基)-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈
在Ar下，向存於無水CH2Cl2(0.3 mL)中之實例4(20 mg，0.054 mmol)及正丁醇(6 mg，0.081 mmol)之溶液中依序添加存於CH2Cl2(0.3 mL)中之三苯基膦(21 mg，0.081 mmol)及存於CH2Cl2(0.3 mL)中之DEAD(14 mg，0.081 mmol)。將反應混合物在0℃及氬下攪拌20 min，然後在室溫下攪拌2 h。在真空中蒸發溶劑且藉由製備型HPLC(CH3CN/H2O/TFA)純化產物以提供實例5(5.6 mg，24%)。分析型LCMS[M+H]：對於C24H23F3N2O2而言，計算值為428.45，實驗值為429.3。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 0.98(t,J=7.42 Hz,3H),1.41-1.56(m,2H),1.73-1.84(m,2H),2.41(s,3H),3.56(q,J=18.15 Hz,2H),3.92-4.03(m,2H),6.94(d,J=8.25 Hz,3H),7.29(d,J=8.25 Hz,2H),7.37(d,J=8.80 Hz,2H),7.45(d,J=7.70 Hz,2H)。
實例6. N-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟-甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺
中間體6A. 3-(4-(甲基胺基)苯基胺基)-3-側氧基丙酸苄基酯
在0℃下，向存於無水CH2Cl2(100 mL)中之丙二酸單苄基酯(12.2 g，63.1 mmol)及DMF(90 μL)之溶液中添加存於CH2Cl2中之2 M草醯氯(35 mL，70 mmol)。將反應液在室溫下攪拌30 min，然後在室溫下攪拌2.5 h。在真空中去除溶劑以提供新製醯氯。將此新製醯氯溶於無水CH2Cl2(50 mL)中並在0℃下逐滴添加至存於無水CH2Cl2(50 mL)中之4-甲氧基苯胺(7.76 g，63 mmol)之溶液中，隨後添加吡啶(5.35 mL，66.2 mmol)。將反應液在室溫下攪拌0.5 h，然後在室溫下攪拌過夜。使用水及NaCl飽和水溶液洗滌反應液，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用EtOAc/CH2Cl2研磨殘餘物以得到第一批之淺褐色固體形式之中間體6A(6.95 g)。蒸發上清液且藉由矽膠層析(使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供第二批之淺褐色固體形式之中間體6A(7.4 g)。合併之產量為14.4 g(76%)。分析型LCMS[M+H]：對於C17H18N2O3而言，計算值為298.34，實驗值為300.2。
中間體6B. 3-(4-甲氧基苯基胺基)-3-側氧基丙酸
向存於10：1 EtOAc/MeOH(220 mL)中之中間體6A(14.4 g，4.8 mmol)之溶液中添加10% Pd/C(250 mg)。將反應混合物在氫氣氛(40 psi)下劇烈攪拌2 h。添加額外10% Pd/C(250 mg)且將反應液在50 psi氫下再攪拌1 h。添加額外10% Pd/C(500 mg)且將反應液在50 psi氫下再攪拌1 h。經由矽藻土®(Celite®)墊過濾反應液且在真空中濃縮濾液以得到灰白色固體形式之中間體6B(11.1 g，96%)。分析型LCMS [M+H]：對於C10H11NO4而言，計算值為209.20，實驗值為210.1。
中間體6C. N1-(4-甲氧基苯基)-N3-(1,1,1-三氟-4-側氧基-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟-丁氧基)苯基)-丁烷-2-基)丙二醯胺
向存於無水CH2Cl2(70 mL)中之三苯基膦(8.42 g，32.1 mmol)中添加存於無水CH2Cl2(30 mL)中之中間體6B(2.24 g，10.7 mmol)，隨後添加三氯乙腈(1.86 g，12.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。向存於無水CH2Cl2(20 mL)中之中間體2F(1.13 g，2.61 mmol)之溶液中添加新製醯氯，隨後添加吡啶(1.04 mL，1.02 g，12.85 mmol)。在氬及室溫下攪拌反應液過夜。將反應液冷卻至0℃且添加MeOH(40 mL)。將反應液在室溫下攪拌10 min，然後在室溫下攪拌30 min。在真空中去除溶劑且藉由矽膠層析(120 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化粗產物。共洗脫產物及三苯基氧化膦。合併含有二者之部分並蒸發至乾燥。使用己烷/EtOAc研磨固體以去除大部分三苯基氧化膦。藉由矽膠層析(40 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)再次純化產物以提供褐色油狀物形式之中間體6C(1.03 g，63%)。分析型LCMS[M+H]：對於C31H30F6N2O而言，計算值為624.57，實驗值為625.3。
實例6
向存於MeOH(10 mL)中之中間體6C(1.03 g，1.65 mmol)之溶液中添加六氫吡啶(100 μL,1.01 mmol)。將反應液在75℃下攪拌1 h。在真 空中去除溶劑且藉由矽膠層析(120 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化粗產物。藉由矽膠層析(40 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)再次純化來自第一管柱之混合部分以提供灰白色固體形式之實例6(546 mg，55%)。分析型LCMS[M+H]：對於C31H28F6N2O4而言，計算值為606.56，實驗值為607.3。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 1.97-2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.32-2.44(m,2H),3.45-3.67(m,2H),3.72(s,3H),4.06(t,J=6.05 Hz,2H),6.77(d,J=9.35 Hz,2H),6.97(d,J=8.80 Hz,2H),7.13-7.24(m,4H),7.28(d,J=8.25 Hz,2H),7.52(d,J=8.80 Hz,2H)。
實例6-1. (R)-N-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟-甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺
使用類似於實例6之程式藉由使用中間體2F之異構體1代替中間體2F來製備實例6-1。
實例6-2. (S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟-甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺
使用類似於實例6之程式藉由使用中間體2F之異構體2代替中間體2F來製備實例6-2。
實例7. 6-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈
向存於DMF(0.6 mL)中且使用Ar噴布之實例3(20 mg，0.046 mmol)、6-乙氧基吡啶-3-基硼酸(11 mg，0.07 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(5 mg，10 mol%)之溶液中添加2 N K2CO3水溶液(46 μL,0.096 mmol)。密封器皿且將反應液加熱至80℃保持22 h。將反應液冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(依次使用CH3CN/H2O/TFA及CH3OH/H2O/TFA)純化產物兩次以提供淺褐色固體形式之實例7(10 mg，45%)。分析型LCMS[M+H]：對於C27H22F3N3O2而言，計算值為477.48，實驗值為478.3。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 1.40(t,J=6.87 Hz,3H),2.40(s,3H),3.71-3.88(m,2H),4.37(q,J=7.15 Hz,2H),6.94(d,J=8.25 Hz,1H),7.33(d,J=7.70 Hz,2H),7.54(d,J=8.25 Hz,2H),7.66-7.78(m,4H),8.05(dd,J=8.80,2.20 Hz,1H),8.42(d,J=2.20 Hz,1H)。
實例8. (S)-3-(2H-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
中間體8A. 4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯甲醛
向存於MeCN(10 mL)中之4-羥基苯甲醛(488 mg，4 mmol)及6-溴-1,1,1-三氟己烷(657 mg，3 mmol)之懸浮液中添加K2CO3(829 mg，6.00 mmol)。將所得混合物回流過夜。過濾掉不溶性材料並使用MeCN沖洗。濃縮合併之濾液以提供白色固體。將此白色固體分配於EtOAc與1 N NaOH溶液之間。分離有機層，使用飽和NH4Cl洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供澄清液體形式之中間體8A。分析型LCMS[M+H]：對於C13H15F3O2而言，計算值為260.10，實驗值為261.0。
中間體8B. 2,2,2-三氟-1-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)乙酮
使用類似於中間體2C之程式製備中間體8B，只是使用中間體8A代替中間體2A。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.06-8.02(m,2H),6.99-6.97(m,1H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),2.19-2.06(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.71-1.55(m,4H)。
中間體8C. (S,E)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基) 亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺
向存於THF(10 mL)中之中間體8B(717 mg，2.184 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(529 mg，4.37 mmol)之溶液中添加存於THF(20 mL)中之四乙氧基鈦(1993 mg，8.74 mmol)。將所得混合物回流5 h。TLC(存於己烷中之20% EtOAc)指示起始酮完全消耗。蒸發溶劑以提供黃色油狀物。將此黃色油狀物溶於EtOAc中且然後使用飽和NaHCO3(25 mL)洗滌，且形成大量白色沈澱，藉由經由矽藻土®床進行過濾來去除該白色沈澱。使用EtOAc沖洗白色沈澱。使用飽和NaHCO3再次洗滌合併之EtOAc溶液，乾燥(MgSO4)並濃縮。藉由矽膠層析(40 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化粗產物以提供中間體8C(620 mg，66%)。
中間體8D. (S)-2-甲基-N-((S)-1,1,1-三氟-4-側氧基-4-對甲苯基-2-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亞磺醯胺
將存於THF(10 mL)中之1-(對甲苯基)乙酮(609 mg，4.31 mmol)之溶液冷卻至-78℃且向此溶液中添加雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰(4.31 mL，4.31 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌20 min且然後逐滴添 加存於THF(3 mL)中之中間體8C(620 mg，1.437 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌1.5 h且然後在0℃下攪拌1.5 h。使用NH4Cl終止反應並濃縮。藉由矽膠層析(80 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化粗產物以提供中間體8D(482 mg，59%)作為在矽膠管柱上較慢洗脫之非對映異構體。分析型LCMS[M+H]：對於C27H33F6NO3S而言，計算值為565.21，實驗值為566.0。
中間體8E. (S)-3-胺基-4,4,4-三氟-1-對甲苯基-3-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基)丁烷-1-酮
向存於MeOH(4 mL)中之中間體8D(482 mg，0.852 mmol)之溶液中添加存於二噁烷中之4 M HCl(1 mL，4.00 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h且然後濃縮。將殘餘物吸收於EtOAc中，使用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮以提供無色油狀物形式之中間體(386 mg，58%)，該中間體未經進一步純化即用於隨後反應中。分析型LCMS[M+H]：對於C23H25F6NO2而言，計算值為461.18，實驗值為461.9。
實例8
在0℃下，向存於THF(3 mL)中之中間體8E(140 mg，0.303 mmol)及2-(2H-四唑-5-基)乙酸(117 mg，0.910 mmol)之溶液中添加DCC(188 mg，0.910 mmol)。將所得混合物攪拌過夜。蒸發溶劑且將粗製混合物吸收於EtOAc中。使用飽和NaHCO3、1 N HCl及鹽水洗滌有機溶液，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮以提供褐色油狀物。將此油狀物溶於 EtOH(3 mL)中並添加六氫吡啶(300 μL,3.03 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌過夜。使用MeOH稀釋反應混合物並藉由製備型HPLC(MeCN/H2O/TFA)進行純化以得到固體形式之實例8(86 mg，51%)。分析型LCMS[M+H]：對於C26H25F6N5O2而言，計算值為553.19，實驗值為554.0。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=8.8 Hz,2H),7.19(d,J=8.0 Hz,3H),7.02-6.93(m,4H),3.99(t,J=6.3 Hz,2H),3.68-3.56(m,2H),2.39(s,3H),2.19-2.07(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.62-1.53(m,2H)。
實例9. 3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
向存於無水CH2Cl2(0.6 mL)中之實例2(30 mg，0.057 mmol)中添加碘乙烷(9 mg，0.057 mmol)及三乙胺(24 μL,0.17 mmol)。在微波條件下將反應液加熱至120℃保持10 min。在真空中蒸發溶劑且藉由製備型HPLC(CH3CN/H2O/TFA)純化殘餘物以提供淺褐色固體形式之實例9(2.3 mg，7%)。分析型LCMS[M+H]：對於C26H25F6N5O2而言，計算值為553.50，實驗值為554.3。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.51(t,J=7.42 Hz,2H),1.98-2.13(m,2H),2.21-2.39(m,5H),3.51(d,J=17.60 Hz,1H),3.72(d,J=17.60 Hz,1H),4.04(t,J=6.05 Hz,2H),4.56(q,J=7.52 Hz,2H)6.87(d,J=8.25 Hz,2H),6.95(d,J=8.80 Hz,2H),7.02(d,J=8.25 Hz,2H),7.46(d,J=8.80 Hz,2H),7.93(s,1H)。
實例10. 4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
向存於無水CH2Cl2(0.3 mL)中之實例2(29 mg，0.055 mmol)中逐滴添加存於無水CH2Cl2(0.2 mL)中之三氟乙酸酐(23.2 mg，0.11 mmol)之溶液。將混合物在室溫下攪拌4 h且然後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之實例10(19 mg，58%)。分析型LCMS[M+H]：對於C26H20F9N3O3而言，計算值為593.44，實驗值為594.2。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 1.97-2.11(m,2H),2.31(s,3H),2.34-2.44(m,2H),3.64-3.88(m,2H),4.08(t,J=6.05 Hz,2H),6.98(d,J=8.25 Hz,2H),7.03(d,J=8.80 Hz,2H),7.16(d,J=8.25 Hz,2H),7.57(d,J=8.80 Hz,2H)。
實例11. 6-甲基-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺
中間體11A. 1-溴-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯
向存於無水DMF(15 mL)中之4-溴苯酚(2.2 g，12.7 mmol)及4-溴-1,1,1-三氟丁烷(2.4 g，12.7 mmol)之溶液中添加K2CO3(3.5 g，25.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用EtOAc(120 mL)稀釋混合物且藉由過濾去除固體。使用水及NaCl飽和水溶液洗滌濾液，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(40 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供無色油狀物形式之中間體11A(3.05 g，85%)。
中間體11B. (E)-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯
將中間體11A(2.81 g，9.93 mmol)、(E)-但-2-烯酸乙酯(1.25 g，10.9 mmol)、乙酸鈀(II)(0.11 g，0.5 mmol)、四乙基氯化銨(1.65 g，9.9 mmol)、N-環己基-N-甲基環己胺(2.91 g，14.9 mmol)及二甲基乙醯胺(30 ml)置於烘乾小瓶中並使用氬噴布5 min。密封小瓶並將反應液加熱至110℃保持6 h。將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc(75 mL)稀釋，使用水及NaCl飽和水溶液洗滌，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供無色油狀物形式之中間體11B(1.81 g，49%)。分析型LCMS[M+H]：對於C16H19F3O3而言，計算值為316.32，實驗值為317.2。
中間體11C. (E)-N-甲氧基-N-甲基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯醯胺
在Ar氣氛下，將存於無水THF(35 mL)中之中間體11B(2.67 g，8.44 mmol)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.65 g，16.9 mmol)之溶液冷卻至-61℃(CHCl3/乾冰)。經由注射器向此溶液中緩慢添加存於THF中之0.5 M異丙基氯化鎂(16.9 mL，33.8 mmol)。將反應液在-61℃下攪拌1.5 h，升溫至-20℃(NaCl飽和水溶液/冰)並攪拌40 min，然後升溫至0℃並攪拌20 min。將反應液傾倒至10 mL NH4Cl飽和水溶液及12 mL水中，且然後使用EtOAc萃取。使用NaCl飽和水溶液洗滌有機層，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供淺褐色油狀物形式之中間體11C(1.62 g，58%)。分析型LCMS[M+H]：對於C16H20F3NO3而言，計算值為331.33，實驗值為332.2。
中間體11D. (E)-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-烯-1-酮
在-78℃下，向存於無水THF(25 mL)中之中間體11C(1.62 g，4.89 mmol)之溶液中逐滴添加存於乙醚中之0.5 M對甲苯基溴化鎂(25 mL，12.5 mmol)。將反應液在-78℃下攪拌40 min，然後逐漸升溫至室溫。將反應液傾倒至1：1之NH4Cl飽和水溶液及水(60 mL)中。使用EtOAc萃取混合物。使用NaCl飽和水溶液洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾 並濃縮。藉由矽膠層析(使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供淺褐色固體形式之中間體11D(1.34 g，76%)。分析型LCMS[M+H]：對於C21H21F3O2而言，計算值為362.39，實驗值為363.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 2.01-2.11(m,2H),2.29-2.37(m,2H),2.42(s,3H),2.58(s,3H),4.07(t,J=6.05 Hz,2H),6.92(d,J=8.80 Hz,2H),7.14(s,1H),7.23-7.34(m,J=8.25 Hz,2H),7.55(d,J=8.80 Hz,2H),7.90(d,J=8.25 Hz,2H)。
中間體11E. 3-胺基-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-1-酮
在0℃下，使氨鼓泡通過存於EtOH(20 mL)及DMSO(12 mL)中之中間體11D(1.34 mg，0.64 mmol)之溶液中10 min。將反應液在室溫下於密封壓力器皿中攪拌過夜。分析型HPLC展示反應僅進行大約10%。將混合物冷卻至-15℃，然後使氨鼓泡通過7 min。密封器皿且將反應液在室溫下攪拌過夜。分析型HPLC展示反應完成約25-30%。使用EtOAc(75 mL)稀釋混合物，使用水及NaCl飽和水溶液洗滌，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以提供淺褐色油狀物形式之中間體11E(281 mg，20%)。分析型LCMS[M+H]：對於C21H24F3NO2而言，計算值為379.42，實驗值為380.3。
中間體11F. 3-側氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基胺基)丙酸
藉由依序應用用於中間體6A及6B之程式，將4-三氟甲氧基苯胺(2.3 g，13 mmol)轉化成中間體11F(2.8 g，11 mmol)，分離處白色固體形式之該中間體。分析型LCMS[M+H]：對於C10H8F3NO4而言，計算值為263.17，實驗值為264.1。
中間體11G. N1-(4-側氧基-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)-N3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)丙二醯胺
向存於無水CH2Cl2(0.6 mL)中之中間體11F(41.6 mg，0.158 mmol)之溶液中添加PPh3(124 mg，0.474 mmol)，隨後逐滴添加三氯乙腈(27.4 mg，0.19 mmol)。將反應液在室溫下攪拌3 h。向新製醯氯中添加存於無水CH2Cl2(0.3 mL)中之中間體11E(20 mg，0.053 mmol)之溶液，隨後添加吡啶(19 μL,0.237 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中去除溶劑。藉由製備型HPLC(MeOH/H2O/TFA)純化產物以得到褐色固體形式之中間體11G(11 mg，33%)。分析型LCMS[M+H]：對於C31H30F6N2O5而言，計算值為624.57，實驗值為625.4。
實例11
向存於MeOH(0.8 ml)中之中間體11G(11 mg，0.018 mmol)之溶液中添加六氫吡啶(15 μL)。將反應液在75℃下攪拌1.5 h。藉由製備型HPLC(CH3CN/H2O/TFA)分離產物以提供褐色固體形式之實例11(5.2 mg，44%)。分析型LCMS[M+H]：對於C31H28F6N2O4而言，計算值為 606.56，實驗值為607.4。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 1.68(s,3H),1.95-2.07(m,2H),2.27(s,3H),2.30-2.41(m,2H),3.11-3.26(m,2H),4.03(t,J=6.05 Hz,2H),6.91(d,J=8.80 Hz,2H),7.08-7.18(m,4H),7.22(d,J=8.25 Hz,2H),7.38(d,J=8.80 Hz,2H),7.45(d,J=8.80 Hz,2H)。
實例12. 3-(2H-四唑-5-基)-4-對甲苯基-6-(三氟甲基)-6-(1-(5,5,5-三氟戊基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
中間體12A. 4-碘-1-(5,5,5-三氟戊基)-1H-吡唑
向存於DMF(10 mL)中之4-碘-1H-吡唑(337 mg，1.737 mmol)之攪拌溶液中添加氫化鈉(104 mg，2.61 mmol)。30 min之後，添加5-溴-1,1,1-三氟戊烷(427 mg，2.085 mmol)。將反應液在室溫下攪拌2 h。添加之3：1己烷：乙醚及水。使用H2O洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(24 g矽膠，使用存於己烷中之0-60% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到澄清油狀物形式之期望產物(460 mg，83%)。分析型LCMS[M+H]：對於C8H10F3IN2而言，計算值為318.0，實驗值為319.0。1H NMR(400 MHz,CDCl3) 7.49(s,1H),7.40(s,1H),4.12(t,J=6.9 Hz,2H),2.00-2.15(m,2H),1.85-1.96(m,2H),1.47-1.61(m,2H)。 中間體12B. 2,2,2-三氟-1-(1-(5,5,5-三氟戊基)-1H-吡唑-4-基)乙酮
在0℃下，向存於四氫呋喃(5 mL)中之中間體12A(460 mg，1.446 mmol)之攪拌溶液中迅速添加異丙基氯化鎂(0.795 mL，1.591 mmol)。30 min之後，添加額外之0.25當量iPrMgCl且在30 min之後將混合物冷卻至-78℃。迅速添加2,2,2-三氟-1-(六氫吡啶-1-基)乙酮(288 mg，1.591 mmol)且將反應液升溫至室溫並攪拌3 h。使用NH4Cl飽和水溶液終止反應並使用EtOAc稀釋。使用NH4Cl飽和水溶液洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(40 g矽膠，使用存於己烷中之0-100% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到澄清油狀物形式之期望產物(265 mg，64%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.08(s,2H),4.22(t,J=7.0 Hz,2H),2.07-2.20(m,2H),1.98-2.05(m,2H),1.55-1.65(m,2H)。
實例12
使用類似於實例2之程式藉由使用中間體12B代替中間體2C來製備實例12。分析型LCMS[M+H]：對於C22H21F6N7O言，計算值為513.2，實驗值為514.3。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.54-7.59(m,1H),7.06(d,J=8.0 Hz,2H),6.88(d,J=8.0 Hz,2H),4.16(t,J=7.0 Hz,2H),3.58(d,J=18.2 Hz,1H),3.39(d,J=17.9 Hz,1H),2.28(s,3H),2.02-2.17(m,2H),1.93(五重峰，J=7.4 Hz,2H),1.46-1.55(m,2H)。
實例13. 3-硝基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
中間體13A. 2-硝基-N-(1,1,1-三氟-4-側氧基-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)-乙醯胺
在0℃下，向存於無水THF(1 mL)中之中間體2F(130 mg，0.3 mmol)之溶液中添加DCC(204 mg，0.99 mmol)，隨後逐滴添加存於無水THF(0.5 mL)中之2-硝基乙酸(104 mg，0.99 mmol)之溶液。將反應液在室溫下攪拌1 h，然後在室溫下過夜。將反應液加熱至70℃保持4 h。將反應液冷卻至室溫並使用EtOAc(3 mL)稀釋。過濾掉固體且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供褐色油狀物形式之中間體13A(129 mg，83%)。分析型LCMS[M+H]：對於C23H22F6N2O5而言，計算值為520.42，實驗值為521.1。
實例13
向存於MeOH(2 mL)中之中間體13A(126 mg，0.24 mmol)之溶液中添加六氫吡啶(35 μL)。將反應混合物在75℃下加熱1.5 h。藉由製備型HPLC(MeOH/H2O/TFA)分離產物以提供灰白色固體形式之實例 13(21 mg，17%)。分析型LCMS[M+H]：對於C23H20F3N2O4而言，計算值為502.41，實驗值為503.1。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 1.98-2.08(m,2H),2.28-2.45(m,5H),3.58(d,J=17.60 Hz,1H),3.76(d,J=17.60 Hz,1H),4.08(t,J=6.05 Hz,2H),7.02(d,J=8.80 Hz,2H),7.12-7.19(m,2H),7.22-7.30(m,2H),7.53(d,J=8.80 Hz,2H)。
實例14. 8-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基-4-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-4-(三氟-甲基)-5-氮雜螺[2.5]辛-7-烯-7-甲腈
中間體14A. 3-側氧基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丙酸甲酯
在0℃下，向存於CH2Cl2(201 mL)中之3-(4-羥基苯基)-3-側氧基丙酸甲酯(7.8 g，40.2 mmol)及4,4,4-三氟丁烷-1-醇(5.15 g，40.2 mmol)之溶液中添加三苯基膦(12.6 g，48.2 mmol)。將混合物攪拌數分鐘，且然後添加DIAD(9.37 mL，48.2 mmol)。將反應液在室溫下攪拌30 min，然後升溫至室溫並攪拌3天。將反應液直接裝載至300 g矽膠管柱上並使用存於己烷中之EtOAc洗脫。合併含有產物之部分並濃縮以提供無色固體形式之中間體14A(9.9 g，80%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 2.03-2.13(m,2H),2.26-2.39(m,2H),3.75(s,3H),3.96(s,2H),4.09(t,J=6.05 Hz,2H),6.92-6.96(m,2H),7.86-7.97(m,2H)。
中間體14B. 1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醯基)環丙烷甲酸甲酯
向存於DMF(197 mL)中之中間體14A(6.0 g，19.7 mmol)之溶液中添加K2CO3(8.18 g，59.2 mmol)，隨後添加1,2-二溴乙烷(2.6 mL，30 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2天。在真空中減小反應液之體積，然後使用EtOAc稀釋，使用NaCl飽和水溶液及水之1：1溶液洗滌，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(220 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)分離產物以提供無色油狀物形式之中間體14B(4.2 g，61%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.45-1.49(m,2H),1.56-1.61(m,2H),2.03-2.14(m,2H),2.26-2.39(m,2H),3.60(s,3H),4.09(t,J=6.05 Hz,2H),6.90-6.94(m,2H),7.86-7.93(m,2H)。
中間體14C. 1-((苄基亞胺基)(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)甲基)環丙烷甲酸甲酯
在0℃下，向存於二乙醚(63 mL)中之中間體14B(4.2 g，13 mmol)及苄基胺(5.5 mL，50 mmol)之溶液中添加存於CH2Cl2中之1.0 M TiCl4(7.6 mL，7.5 mmol)。將反應液在室溫下攪拌數分鐘，然後升溫至室溫並攪拌16 h。將矽藻土®添加至反應液中且藉由經由矽藻土®床進行 過濾去除固體。濃縮濾液並藉由矽膠層析(120 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)進行純化以提供無色油狀物形式之中間體14C(4.6 g，83%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.82(d,J=8.8 Hz,2H),7.42-7.38(m,2H),7.34(t,J=7.7 Hz,2H),7.27-7.24(m,1H),6.87(d,J=8.8 Hz,2H),4.90(s,2H),4.04(t,J=6.0 Hz,2H),3.69(s,3H),2.39-2.26(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.11(d,J=3.3 Hz,2H)。
中間體14D. 1-(1-(苄基胺基)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)-環丙烷甲酸甲酯
在0℃下，向存於乙腈(22 mL)及DMF(2.6 mL，33 mmol)中之中間體14C(4.6 g，11 mmol)之溶液中添加純淨TFA(1.1 mL，13.7 mmol)，隨後添加氟化氫鉀(0.64 g，8.2 mmol)。將反應液攪拌約5 min，然後添加三甲基(三氟甲基)甲矽烷(2.4 mL，16.4 mmol)且將反應液升溫至室溫並攪拌16 h。向反應液中添加NaHCO3飽和水溶液且使用EtOAc萃取混合物。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(220 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供油狀物形式之中間體14D(1.8 g，31%)。分析型LCMS[M+H]：對於C24H25F6NO3而言，計算值為489.45，實驗值為490.1。
中間體14E. 1-(1-(苄基胺基)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)-環丙烷甲酸
向存於吡啶(5.7 mL)中之中間體14D(558 mg，1.140 mmol)之溶液中添加碘化鋰(1.53 g，11.4 mmol)。將反應液加熱至回流過夜。將反應液冷卻至室溫並使用水及EtOAc稀釋。使用1 N HCl使水層變為酸性且分離各層。使用NaCl飽和水溶液洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供中間體14E(506 mg，84%)，該中間體未經進一步純化即用於下一步驟中。分析型LCMS[M+H]：對於C23H23F6NO3而言，計算值為475.42，實驗值為476.2。
中間體14F. 5-苄基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5-氮雜螺[2.3]-己烷-4-酮
向存於CH2Cl2(11 mL)中之中間體14E(506 mg，1.1 mmol)之溶液中添加草醯氯(0.12 mL，2.2 mmol)，隨後添加數滴DMF。將反應液在室溫下攪拌16 h。在真空中去除溶劑且藉由矽膠層析(24 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之中間體14F(389 mg，72%)。分析型LCMS[M+H]：對於C23H21F6NO2而言，計算值為457.41，實驗值為458.2。
中間體14G. (1-(1-(苄基胺基)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)-環丙基)-(4-甲氧基苯基)甲酮
將鎂屑(130 mg，5.4 mmol)懸浮於無水THF(13 mL)中。添加4-溴苯甲醚(1 g，670 μL,5.4 mmol)，隨後添加數滴1,2-二溴乙烷。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h，然後大部分鎂已溶解。將反應液升溫至50℃保持30 min，然後冷卻至室溫。假定完全轉化，則格氏試劑之最終濃度為0.4 M。向存於THF(4.4 mL)中之中間體14F(200 mg，0.44 mmol)之冷溶液(-40℃)中添加新製格氏試劑。將反應液自-40℃升溫至室溫，然後加熱至回流過夜。將反應液冷卻至室溫並使用NH4Cl飽和水溶液驟冷。分離各層且使用EtOAc萃取水層。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用製備型HPLC(MeOH/H2O/TFA)分離產物。合併含有產物之部分並在真空中減小體積。使用NaHCO3飽和水溶液使所得水溶液變為鹼性並使用EtOAc萃取。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供中間體14G(6.1 mg，2.5%)。分析型LCMS[M+H]：對於C30H29F6NO3而言，計算值為565.55，實驗值為566.3。
中間體14H. (1-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)乙基)環丙基)(4-甲氧基-苯基)甲酮
向存於MeOH(1 mL，含有4.4%甲酸)中之中間體14G(6 mg，10.6 μmol)之溶液中添加10%碳載鈀(2 mg，2 μmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。經由矽藻土®過濾反應液。使用NaHCO3飽和水溶液使濾液變為鹼性，且然後蒸發以去除MeOH。使用NaCl飽和水溶液稀釋水性殘餘物並使用EtOAc萃取。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供黃褐色玻璃形式之中間體14H(4 mg，71%)。分析型LCMS[M+H]：對於C23H23F6NO3而言，計算值為475.42，實驗值為476.2。
中間體14I. 2-氰基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-(4-甲氧基苯甲醯基)環丙基)-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基)乙基)乙醯胺
向存於CH2Cl2(9.1 mL)中之2-氰基乙酸(320 mg，3.8 mmol)之溶液中添加草醯氯(523 mg，360 μL,4.1 mmol)，隨後添加數滴DMF。將反應液在室溫下攪拌1 h。假定完全轉化，則2-氰基乙醯氯之最終濃度為0.4 M。在0℃下，向存於CH2Cl2(100 μL)中之中間體14H(4 mg，8.4 μmol)及吡啶(2.0 μL,0.025 mmol)之溶液中添加存於CH2Cl2中之新製0.4 M 2-氰基乙醯氯(0.032 mL，0.013 mmol)。將反應液升溫至室溫並攪拌16 h。使用一滴MeOH終止反應，使用EtOAc稀釋並使用1：1之NaCl飽和水溶液及水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供中間體14I(7 mg，153%)，該中間體未經進一步純化即用於下一步驟中。分析型LCMS[M+H]：對於C26H24F6N2O4而言，計算值為542.47，實驗值為543.3。
實例14
向存於EtOH(2 mL)中之中間體14I(7 mg，0.013 mmol)之溶液中添加25% w/w甲醇鈉(0.015 mL，0.065 mmol)。將反應液在室溫下攪拌1.5 h。使用數滴1 N HCl水溶液使反應液變為酸性且然後濃縮。藉由製備型HPLC(MeOH/H2OTFA)分離產物。在真空中使含有產物之部分減小體積，使用NaHCO3飽和水溶液變為鹼性並使用EtOAc萃取。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供實例14(2.9 mg，42%)。分析型LCMS[M+H]：對於C26H22F6N2O3而言，計算值為524.46，實驗值為525.2。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 0.65(t,J=8.80 Hz,2H),1.18-1.25(m,2H),1.99-2.08(m,2H),2.31-2.43(m,2H),3.85(s,3H),4.09(t,J=6.05 Hz,2H),7.03(d,J=8.80 Hz,2H),7.06(br.s.,2H),7.23(br.s.,2H),7.58(d,J=9.35 Hz,2H)。
實例15-1及實例15-2. 3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-3-甲腈
向存於DMF(1.4 mL)中之實例77(70 mg，0.140 mmol)之溶液中添加Na2CO3(30 mg，0.28 mmol)，隨後添加1-氟-4-羥基-1,4-二氮陽離子雙環[2,2,2]辛烷-雙-(四氟硼酸鹽)(196 mg，0.28 mmol)。將反應液加熱至80℃過夜。將反應液冷卻至室溫並使用EtOAc及水稀釋。分離各層且使用EtOAc萃取水層。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層， 藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(MeOH/H2OTFA)純化殘餘物以得到兩種非對映異構體之混合物形式之產物(44 mg，61%)。藉由製備型對掌性SFC方法B分離兩種非對映異構體以提供實例15-1(14.6 mg，20%)及實例15-2(17.2 mg，23%)。實例15-1之數據：分析型LCMS[M+H]：對於C24H19F7N2O3而言，計算值為516.41，實驗值為517.2。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 2.00-2.08(m,2H),2.32-2.44(m,2H),3.85(s,3H),4.10(t,J=6.05 Hz,2H),6.92(d,J=1.10 Hz,1H),7.02(d,J=8.80 Hz,2H),7.07(d,J=9.35 Hz,2H),7.50(d,J=8.25 Hz,2H),7.57(d,J=8.80 Hz,2H).。分析型對掌性HPLC方法B：RT=3.23 min，99%對映異構體過量。實例15-2之數據：分析型LCMS[M+H]：對於C24H19F7N2O3而言，計算值為516.41，實驗值為517.2。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 2.00-2.08(m,2H),2.32-2.44(m,2H),3.85(s,3H),4.10(t,J=6.05 Hz,2H),6.92(d,J=1.10 Hz,1H),7.02(d,J=8.80 Hz,2H),7.07(d,J=9.35 Hz,2H),7.50(d,J=8.25 Hz,2H),7.57(d,J=8.80 Hz,2H)。分析型對掌性HPLC方法B：RT=4.84 min，99%對映異構體過量。
實例15-3及實例15-4. 3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-3-甲腈
應用針對實例15-1及實例15-2所闡述之方法以自實例65之R-異構體(10 mg，0.02 mmol)提供實例15-3(4.6 mg，43%)及實例15-4(4.6 mg，43%)。實例15-3之數據：分析型LCMS[M+H]：對於C24H19F7N2O3而言，計算值為516.41，實驗值為517.1。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 2.00-2.08(m,2H)2.31-2.44(m,2H)3.85(s,3H)4.10(t,J=6.05 Hz,2H)6.92(d,J=1.65 Hz,1H)7.02(d,J=8.80 Hz,2H)7.07(d,J=8.80 Hz,2H)7.50(d,J=8.25 Hz,2H)7.57(d,J=8.80 Hz,2H)。分析型對掌性HPLC方法B：RT=5.13 min，99%對映異構體過量。實例15-4之數據：分析型LCMS[M+H]：對於C24H19F7N2O3而言，計算值為516.41，實驗值為517.1。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 1.99-2.07(m,2H)2.30-2.43(m,2H)3.84(s,3H)4.09(t,J=6.05 Hz,2H)6.78(s,1H)7.02(d,J=8.80 Hz,2H)7.05(d,J=9.35 Hz,2H)7.54(dd,J=8.25,4.95 Hz,4H)。分析型對掌性HPLC方法B：RT=5.13 min，99%對映異構體過量。
實例16-1及實例16-2. N-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)六氫吡啶-3-甲醯胺
向存於MeOH(2 mL)中之實例6-2(90 mg，0.15 mol)之溶液中添加10%碳載鈀(5 mg)。將混合物在氫(50 psi)下攪拌過夜。添加額外碳載鈀(5 mg)且將反應液在氫(50 psi)下再攪拌1 h。藉由經由矽藻土®墊進行過濾來去除觸媒且在真空中濃縮溶液。藉由製備型HPLC(CH3CN/H2O/TFA)部分地分離產物。合併含有兩種產物之部分並藉由對掌性HPLC方法D分離以提供實例16-1及實例16-2。實例16-1之數 據：分析型LCMS[M+H]：對於C31H30F6N2O4而言，計算值為608.57，實驗值為609.2。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 1.97-2.14(m,2H),2.25(s,3H),2.32-2.46(m,2H),2.54-2.69(m,2H),3.17(td,J=11.82,3.85 Hz,1H),3.60(d,J=11.54 Hz,1H),3.71(s,3H),4.10(t,J=6.05 Hz,2H),6.76(d,J=8.79 Hz,2H),6.99-7.12(m,6H),7.13-7.23(m,2H),7.55(d,J=8.79 Hz,2H)。分析型對掌性HPLC方法D：RT=6.75 min，99%對映異構體過量。實例16-2之數據：分析型LCMS[M+H]：對於C31H30F6N2O4而言，計算值為608.57，實驗值為609.2。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.52(d,J=8.8 Hz,2H),7.25-7.20(m,2H),7.19-7.15(m,2H),7.14-7.10(m,2H),7.02-6.97(m,2H),6.81-6.75(m,2H),4.07(t,J=6.0 Hz,2H),3.94-3.84(m,1H),3.73(s,3H),3.60(d,J=12.1 Hz,1H),2.90(dd,J=14.8,3.3 Hz,1H),2.45-2.32(m,2H),2.31(dd,1H，與δ 2.27處之峰重疊),2.27(s,3H),2.08-1.98(m,2H)。分析型對掌性HPLC方法D：RT=10.9 min，99%對映異構體過量。
除非在表中進行陳述，否則由式(IIa)表示之實例17-101可由熟習此項技術者藉由適當應用針對實例1-16所闡述之程式製得。除非在表中進行陳述，否則R11至R15係氫。
實例102. N5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-側氧基-4-對甲苯基-N2-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,6-四氫吡啶-2,5-二甲醯胺
中間體102A. (E)-2-甲基-4-側氧基-4-對甲苯基丁-2-烯酸乙酯
將存於5 mL微波小瓶(配備有磁力攪拌器)中THF中之(12 mL)中間體2D(3.02 g，7.65 mmol)及2-側氧基丙酸乙酯(0.74 g，6.37 mmol)之溶液在150℃及微波條件下加熱20 min。在真空下去除溶劑且藉由矽膠層析(80 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之期望產物(1.067 g，72%)。分析型LCMS[M+H]：對於C14H16O3而言，計算值為232.11，實驗值為233.1。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 7.87(d,J=8.25 Hz,2H),7.69(q,J=1.56 Hz,1H),7.28(d,J=7.98 Hz,2H),4.30(q,J=7.15 Hz,2H),2.42(s,3H),2.16(d,J=1.38 Hz,3H),1.36(t,J=7.02 Hz,3H)。
中間體102B. 2-胺基-2-甲基-4-側氧基-4-對甲苯基丁酸乙酯
在氬下，向存於DMSO(20 mL)中之中間體102A(1.067 g，4.59 mmol)之溶液中添加NH4OH(18.04 mL，271 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用EtOAc(75 mL)稀釋反應混合物並依序使用水(40 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。藉由MgSO4乾燥有機相並在真空中濃縮以得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(120 g矽膠)純化油狀物以提供澄清油狀物形式之期望產物(0.632 g，55%)。分析型LCMS[M+H]：對於C14H19NO3而言，計算值為249.14，實驗值為250.1。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.83(d,J=8.25 Hz,2H),7.24(d,J=7.98 Hz,2H),4.14(dd,J=7.15,2.75 Hz,2H),3.65(d,J=17.61 Hz,1H),3.20(d,J=17.61 Hz,1H),2.40(s,3H),2.18-2.27(m,2H),1.39(s,3H),1.19(t,J=7.01 Hz,3H)。
中間體102C. 2-(3-(4-甲氧基苯基胺基)-3-側氧基丙醯胺基)-2-甲基-4-側氧基-4-對甲苯基丁酸乙酯
在氬下，向存於DCM(10 mL)中之中間體6B(0.388 g，1.855 mmol)之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.293 g，2.192 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20 min。添加存於DCM(1.000 mL)中之中間體102B(0.4204 g，1.686 mmol)之溶液隨後添加吡啶(0.409 mL，5.06 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2.5 h。濃縮反應混合物以得到深色油狀物，將該深色油狀物溶於EtOAc(15 mL)中並使用水(5 mL)洗滌。藉由MgSO4乾燥有機相，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(80 g矽膠)純化殘餘物以提供橙色油狀物形式之期望產物(0.650 g，88%)。分析型LCMS[M+H]：對於C24H28N2O6而言，計算值為440.19，實驗值為441.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.83(d,J=8.25 Hz,2H),7.24(d,J=7.98 Hz,2H),4.14(dd,J=7.15,2.75 Hz,2H),3.65(d,J=17.61 Hz,1H),3.20(d,J=17.61 Hz,1H),2.40(s,3H),2.18-2.27(m,2H),1.39(s,3H),1.19(t,J=7.01 Hz,3H)。
中間體102D. 5-(4-甲氧基苯基胺甲醯基)-2-甲基-6-側氧基-4-對甲苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲酸
向存於THF(8 mL)及水(1.600 mL)中之中間體102C(0.033 g，0.075 mmol)之溶液中添加一水合氫氧化鋰(3.77 mg，0.090 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。使用AcOH(5滴)酸化反應混合物並使用EtOAc(10 mL)及水(3 mL)稀釋。分離各相且使用EtOAc(10 mL)萃取水相。合併有機相並藉由MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到白色固體形式之期望產物(0.0213 g，72%)。分析型LCMS[M+H]：對於C22H22N2O5而言，計算值為394.15，實驗值為395.0。
實例102
在氬下，向存於DCM(2 mL)中之中間體102D(0.0213 g，0.054 mmol)之溶液中添加EDC(0.014 g，0.076 mmol)、HOBT(9.92 mg，0.065 mmol)、4,4,4-三氟丁烷-1-胺(8.24 mg，0.065 mmol)及DIEA(0.019 mL，0.108 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3天。使用EtOAc(5 mL)稀釋反應混合物且使用水(2 mL)及鹽水(2 mL)洗滌溶 液。藉由MgSO4乾燥有機相，過濾，並在真空中濃縮以得到橙色固體，藉由製備型HPLC(ACN/H2O/TFA)純化該橙色固體以提供淺黃色固體形式之期望產物(4.6 mg，15%)。分析型LCMS[M+H]：對於C26H28F3N3O4而言，計算值為503.2，實驗值為504.1。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.46(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.24-7.32(m,4H),7.16(d,J=7.83 Hz,2H),6.79(d,J=8.84 Hz,2H),3.75(s,3H),3.56(d,J=17.18 Hz,1H),3.22-3.37(m,2H),3.14(br.s.,1H),2.73(d,J=17.18 Hz,1H),2.34(s,3H),2.00-2.15(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.54(s,3H)。
實例103. N-(4-氰基苯基)-5,5-二氟-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺
中間體103A. 2,2-二氟-3-側氧基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丙酸甲酯
向存於乙腈(10 mL)中之中間體14A(3 g，9.86 mmol)及選擇性氟試劑(selectFluor)(10.48 g，29.6 mmol)之溶液中添加1 M甲醇四丁基氫氧化銨(19.72 mL，19.72 mmol)。將反應混合物在微波條件下加熱至82℃保持10 min。使用1：1 ACN及MeOH稀釋反應液並在使用存於MeOH 中之1：1 ACN(50 mL)沖洗下進行過濾。將濾液蒸發至乾燥且藉由矽膠層析(80 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化粗產物以得到澄清無色油狀物形式之期望產物(2.34 g，69%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=9.08 Hz,2H),6.98(d,J=9.08 Hz,2H),4.13(t,J=6.05 Hz,2H),3.93(s,3H),2.27-2.39(m,2H),2.07-2.15(m,2H)。
中間體103B. 2,2-二氟-1-(六氫吡啶-1-基)-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丙烷-1,3-二酮
在室溫下，將六氫吡啶(175 μL,1.763 mmol)緩慢添加至中間體103A(500 mg，1.470 mmol)中。將反應液在室溫下攪拌3 h。使用CH2Cl2稀釋反應液，裝載至12 g SiO2管柱上並使用存於己烷中之EtOAc洗脫。合併含有產物之部分並蒸發至乾燥以提供澄清油狀物形式之產物(520 mg，81%)。分析型LCMS[M+H]：對於C18H20F5NO3而言，計算值為393.14，實驗值為394.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=9.1 Hz,2H),6.98-6.91(m,2H),4.10(t,J=5.9 Hz,2H),3.61-3.56(m,2H),3.54-3.50(m,2H),2.39-2.26(m,2H),2.14-2.05(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.60-1.51(m,4H)。
中間體103C. N-(2,2-二氟-3-側氧基-3-(六氫吡啶-1-基)-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向存於無水THF(25.04 mL)中之中間體103B(1.97 g，5.01 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.821 g，15.02 mmol)之溶液中添加Ti(OEt)4(5.19 mL，25.04 mmol)。將反應液在回流溫度下加熱過夜。將反應液冷卻至室溫，傾倒至鹽水中，使用EtOAc稀釋，並攪拌30 min。藉由經由矽藻土®塞進行過濾來去除氧化鈦。分離濾液層且使用鹽水洗滌有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(80 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之期望產物(1.62 g，59%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.56(d,J=8.80 Hz,2H),6.95(d,J=9.08 Hz,2H),4.07(t,J=6.05 Hz,2H),3.62-3.69(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.39(t,J=5.09 Hz,2H),2.26-2.37(m,2H),2.05-2.11(m,2H),1.53-1.70(m,7H),1.25(s,9H)。
中間體103D. 2-甲基-N-(1,1,1,3,3-五氟-4-側氧基-4-(六氫吡啶-1-基)-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亞磺醯胺
向存於DMF(5.89 mL)中之TBAT(3.43 g，6.36 mmol)之溶液中添加存於THF(5.89 mL)中之中間體103C(1.17 g，2.356 mmol)之溶液。將溶液冷卻至0℃，且然後逐滴添加存於THF中之2 M TMSCF3(3.53 mL，7.07 mmol)。將反應液在室溫下攪拌1 h，且然後在0℃下使用鹽水(20 mL)驟冷。將混合物升溫至室溫並使用水及EtOAc稀釋。分離各層。使用EtOAc洗滌水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(80 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供黃色膠形式之期望產物(773 mg， 58%)。分析型LCMS[M+H]：對於C23H30F8N2O3S而言，計算值為566.18，實驗值為567.1。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 7.69(d,J=8.53 Hz,2H),6.91(d,J=9.08 Hz,2H),4.03(t,J=5.91 Hz,2H),3.50-3.62(m,2H),3.34-3.45(m,2H),2.23-2.35(m,2H),1.98-2.07(m,2H),1.48-1.69(m,6H),1.26(s,9H)。
中間體103E. N-苄基-2-甲基-N-(1,1,1,3,3-五氟-4-側氧基-4-(六氫吡啶-1-基)-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亞磺醯胺
在0℃下，將存於無水DMF(0.5 mL)中之中間體103D(461 mg，0.814 mmol)之溶液添加至NaH(65 mg，1.627 mmol)(60%，存於礦物油中)之懸浮液中。在攪拌5 min之後，添加BnBr(0.484 mL，4.07 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1 h。使用EtOAc稀釋反應液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(4 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以得到黃色膠形式之期望產物(260 mg，44%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=8.5 Hz,2H),7.33-7.27(m,3H),7.14(dd,J=7.3,2.1 Hz,2H),6.80(d,J=9.1 Hz,2H),4.46-4.38(m,2H),4.00-3.95(m,2H),3.72(br.s.,1H),3.51(br.s.,1H),3.35-3.10(m,2H),2.37-2.25(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.70-1.39(m,6H),1.34-1.29(m,9H)。
中間體103F. 2-甲基-N-(1,1,1,3,3-五氟-4-側氧基-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)丙烷-2-亞磺醯胺
將Mg屑懸浮於0.1 N HCl水溶液中保持數分鐘，使用水、MeOH沖洗並在真空下乾燥。向配備有攪拌棒且經火焰乾燥之燒瓶中裝填Mg屑(0.243 g，10 mmol)、無水THF(4.4 mL)及存於無水THF(4.4 mL)中之4-溴甲苯(1.71 g，10 mmol)，隨後添加數滴1,2-二溴乙烷。反應在數分鐘內開始且混合物變溫熱。格氏試劑之近似濃度為1 M。使用10 mL無水THF稀釋混合物以產生對甲苯基溴化鎂之澄清溶液(約0.5 M)。在0℃下，向存於THF(3959 μL)中之中間體103E(260 mg，0.396 mmol)之溶液中添加新製對甲苯基溴化鎂(3959 μL,1.980 mmol)。將反應液升溫至室溫，濃縮至原始體積之一半，並攪拌3 h。將反應液冷卻至0℃，使用NH4Cl飽和水溶液驟冷，且然後使用EtOAc稀釋。分離各層且使用鹽水洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(24 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供黃色膠形式之期望產物(60 mg，24%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.55(d,J=8.5 Hz,2H),7.19(d,J=8.0 Hz,2H),6.83(d,J=8.8 Hz,2H),4.19(s,1H),4.01(br.s.,2H),2.40(s,3H),2.31(dd,J=16.2,10.2 Hz,2H),2.10-1.99(m,2H),1.25(s,9H)。
中間體103G. 3-胺基-2,2,4,4,4-五氟-1-對甲苯基-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-1-酮，HCl
向存於MeOH(0.5 mL)中之中間體103F(30 mg，0.052 mmol)之溶液 中添加存於二噁烷中之4.0 M HCl(0.026 mL，0.105 mmol)。將反應液在室溫下攪拌1 h。濃縮反應液且粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。分析型LCMS[M+H]：對於C21H19F8NO2而言，計算值為469.13，實驗值為470.1。
中間體103H. 5,5-二氟-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酸乙酯
將中間體103G(268 mg，0.530 mmol)溶於MeOH中且然後通過NaHCO3樹脂(500 mg；0.9 mmol)。濃縮溶液以得到遊離鹼(230 mg)。將遊離鹼溶於9：1 CH2Cl2/吡啶(3 mL)中，添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(160 mg，1.060 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌24 h且然後濃縮。使用EtOH(1 mL)吸收殘餘物並六氫吡啶(20 uL)處理。將所得混合物在65℃下攪拌24 h且然後濃縮。藉由製備型HPLC(MeOH/H2O/TFA)純化殘餘物以得到發泡體形式之期望產物(100 mg，33%)。分析型LCMS[M+H]：對於C26H23F8NO4而言，計算值為565.15，實驗值為566.1。
中間體103I. 5,5-二氟-2-側氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酸
向存於MeOH(2 mL)中之中間體103H(100 mg，0.177 mmol)之溶液中添加2 M LiOH(0.4 mL，0.800 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌15 min。LC-MS指示產物為主要組份以及痕量量SM及14%相應甲酯。然後添加2 M LiOH(100 uL)且將反應液在100℃下再攪拌15 min。濃縮反應液，使用1 N HCl酸化，並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到固體形式之期望產物(75 mg，78%)。分析型LCMS[M+H]：對於C24H19F8NO4而言，計算值為537.12，實驗值為537.9。
實例103
向存於MeCN(1 mL)中之中間體103I(20 mg，0.037 mmol)之溶液中添加3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-醇(7.60 mg，0.056 mmol)、4-胺基苯甲腈(6.59 mg，0.056 mmol)及EDC(10.70 mg，0.056 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。使用MeCN稀釋反應混合物並藉由製備型HPLC(MeCN/H2O/TFA)進行純化以得到固體形式之期望產物(11 mg，46%)。分析型LCMS[M+H]：對於C31H23F8N3O3而言，計算值為637.16，實驗值為637.9。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 7.67(d,J=9.08 Hz,2H),7.56-7.63(m,4H),7.22-7.26(m,2H),7.15-7.20(m,2H),7.04-7.09(m,2H),4.12(t,J=6.05 Hz,2H),2.33-2.44(m,2H),2.30(s,3H),2.02-2.09(m,2H)。
實例104. (S)-3-胺基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
中間體104A. (S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-N-(1,1,1-三氟-4-側氧基-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)乙醯胺
向存於無水DCM(10 mL)中之2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙酸(592 mg，2.88 mmol)之溶液中極迅速地添加PPh3(2269 mg，8.65 mmol)，且然後逐滴添加CCl3CN(500 mg，3.46 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h且添加存於無水DCM(3 mL)中之中間體2F之異構體2(500 mg，1.15 mmol)之溶液，隨後添加吡啶(0.3 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用DCM(10 mL)稀釋混合物並使用飽和NaHCO3(2×8 mL)洗滌。藉由無水MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到期望產物(620 mg，87%)。分析型LCMS[M+H]：對於C31H26F6N2O5而言，計算值為620.17，實驗值為621.3。中間體104B. (S)-2-(2-側氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)異吲哚林-1,3-二酮
將中間體104A(145 mg，0.234 mmol)溶於MeOH(2.2 mL)中且然後添加1 N NaOH(0.2 mL)。將混合物在69℃下攪拌45 min且再添加0.2 mL 1 N NaOH。將反應液在130℃及微波條件下加熱10 min。使用1 N HCl中和混合物且然後濃縮。藉由矽膠層析(12 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以得到期望產物(80 mg，57%)。分析型LCMS[M+H]：對於C31H24F6N2O4而言，計算值為602.16，實驗值為603.3。
實例104
向存於1 mL EtOH中之中間體104B(80 mg，0.133 mmol)之溶液中添加1 mL存於MeOH中之2 N MeNH2。將混合物在67℃下攪拌24 h。在真空中去除溶劑且藉由矽膠層析(4 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化粗產物以得到淺褐色固體形式之期望產物(32.3 mg，52%)。分析型LCMS[M+H]：對於C23H22F6N2O2而言，計算值為472.16，實驗值為473.2。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 7.49(d,J=8.8 Hz,2H),7.31-7.17(m,4H),7.04-6.92(m,2H),4.08(s,2H),3.46(d,J=16.2 Hz,1H),3.21(d,J=16.2 Hz,1H),2.44-2.30(m,5H),2.09-1.99(m,2H)。
實例105. (S)-2-甲基-N-(2-側氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
向存於無水DCM(0.5 mL)中之104(15 mg，0.032 mmol)之溶液中添 加2-甲基苯甲醯氯(5.4 mg，0.035 mmol)及吡啶(2.8 μL,0.035 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h且然後濃縮。藉由製備型HPLC(MeCN/H2O/TFA)純化殘餘物以得到期望產物。分析型LCMS[M+H]：對於C31H28F6N2O3而言，計算值為590.20，實驗值為591.3。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 7.56(d,J=8.80 Hz,2H),7.11-7.29(m,8H),6.98(d,J=9.08 Hz,2H),4.06(t,J=6.05 Hz,2H),3.73(d,J=17.06 Hz,1H),3.46(d,J=16.78 Hz,1H),2.33(s,3H),2.30-2.42(m,2H),2.22(s,3H),1.98-2.06(m,2H)。 實例106. (S)-3-苯氧基-4-對甲苯基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
中間體106A. (S)-2-苯氧基-N-(1,1,1-三氟-4-側氧基-4-對甲苯基-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁烷-2-基)乙醯胺
向存於無水DCM(0.8 mL)中之三苯基膦(138 mg，0.318 mmol)之混合物中添加2-苯氧基乙酸(26 mg，0.173 mmol)，隨後添加三氯乙腈 (30 mg，0.208 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.5 h。向混合物中添加存於無水DCM(0.5 mL)中之中間體2F之異構體2(30 mg，0.069 mmol)之溶液，隨後添加吡啶(17 μL,0.208 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(MeOH/H2O/TFA)進行純化以得到褐色油狀物形式之期望產物(27 mg，69%)。分析型LCMS[M+H]：對於C29H27F6NO4而言，計算值為567.18，實驗值為568.3。
實例106
向存於MeOH(0.5 mL)中之中間體106A(26 mg，0.046 mmol)之溶液中添加1 N NaOH(60 μL)。將混合物在130℃及微波條件下加熱10 min。使用1 N HCl中和混合物並濃縮。藉由製備型HPLC(MeCN/H2O/TFA)純化殘餘物以得到淺褐色油狀物形式之期望產物(1.5 mg，6%)。分析型LCMS[M+H]：對於C29H25F6NO3而言，計算值為549.17，實驗值為550.3。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 7.59(d,J=8.80 Hz,2H),7.33(d,J=8.25 Hz,2H),7.13(d,J=8.25 Hz,2H),7.01-7.08(m,4H),6.85-6.90(m,1H),6.38(dd,J=8.67,0.96 Hz,2H),4.10-4.15(m,2H),3.71-3.76(m,1H),3.61-3.67(m,1H),2.34-2.45(m,2H),2.30(s,3H),2.02-2.11(m,2H)。
實例107. 6-(4-丁氧基苯基)-6-甲基-2-側氧基-4-對甲苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈
中間體107A. (Z)-N-(1-(4-丁氧基苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向存於THF(50 mL)中之1-(4-丁氧基苯基)乙酮(3 g，15.60 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.84 g，23.41 mmol)之攪拌溶液中添加四乙氧基鈦(8.90 g，39.0 mmol)。將反應液加熱至70℃保持3 d。添加冷水且將反應液劇烈攪拌20 min。經由矽藻土®過濾混合物且使用EtOAc稀釋濾液。使用H2O、鹽水洗滌有機溶液，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(220 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化粗產物以得到黃色油狀物形式之期望產物(4 g，87%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.88(d,J=8.80 Hz,2H),6.91(d,J=8.80 Hz,2H),4.02(t,J=6.46 Hz,2H),2.73(s,3H),1.75-1.83(m,2H),1.46-1.56(m,2H),1.32(s,9H),0.99(t,J=7.43 Hz,3H)。
中間體107B. 3-(4-丁氧基苯基)-3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)丁酸甲酯
在-78℃下，向存於THF(40 mL)中之二異丙胺(3.86 mL，27.1 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(22.57 mL，27.1 mmol)。將反應液緩慢升溫至-20℃並攪拌45 min。將反應液冷卻至-78℃且逐滴添加乙酸甲酯(2.006 g，27.1 mmol)。30 min之後，逐滴添加存於THF(40 mL)中之三異丙醇氯化鈦(8.09 mL，33.8 mmol)。將反應液在-78℃下攪拌1 h。逐滴添加存於THF(15 mL)中之中間體107A(4 g，13.54 mmol)且將反應液在-78℃下攪拌2 h。藉由添加飽和NH4Cl溶液來終止反應並劇烈攪拌同時升溫至室溫。經由矽藻土®過濾混合物並使用EtOAc洗滌。使用H2O、鹽水洗滌濾液，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(220 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化粗產物以得到淺黃色油狀物形式之期望產物(4.33 g，87%)。分析型LCMS[M+H]：對於C19H31NO4S而言，計算值為369.20，實驗值為370.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.31(d,J=8.80 Hz,2H),6.85(d,J=8.80 Hz,2H),3.95(t,J=6.46 Hz,2H),3.62(s,3H),2.05(s,2H),1.74-1.80(m,2H),1.74(s,3H),1.44-1.54(m,2H),1.29(s,9H),0.98(t,J=7.43 Hz,3H)。
中間體107C. 3-胺基-3-(4-丁氧基苯基)丁酸甲酯
向存於MeOH(6 mL)中之中間體107B(1 g，2.71 mmol)之攪拌溶液中添加4 N HCl(3.38 mL，13.53 mmol)。將反應液在室溫下攪拌4 h。在真空中濃縮反應混合物並使用EtOAc稀釋。使用飽和NaHCO3洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到黃色油狀物形式之期望產物(700 mg，97%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.38(d,J=8.80 Hz,2H),6.86(d,J=8.80 Hz,2H),3.95(t,J=6.46 Hz,2H),3.59(s,3H),1.73-1.80(m,2H),1.53(s,2H),1.45-1.52(m,2H),1.19(s,3H),0.98(t,J=7.29 Hz,3H)。
中間體107D. 3-(4-丁氧基苯基)-3-(2-氰基乙醯胺基)丁酸甲酯
向存於CH2Cl2(5 mL)中之2-氰基乙酸(128 mg，1.507 mmol)之攪拌溶液中添加草醯氯(0.754 mL，1.507 mmol)及1滴DMF。將反應液在室溫下攪拌1 h且然後濃縮。將所得醯氯溶於CH2Cl2(1 mL)中且然後添加至存於CH2Cl2(5 mL)中之中間體107C(200 mg，0.754 mmol)及吡啶(0.183 mL，2.261 mmol)。將反應液在室溫下攪拌5 h。濃縮反應混合物且使用EtOAc稀釋殘餘物。使用飽和NH4Cl洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(24 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化粗產物以得到澄清油狀物形式之期望產物(218 mg，87%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.22(d,J=8.80 Hz,2H),6.85(d,J=8.80 Hz,2H),3.94(t,J=6.46 Hz,2H),3.65(s,3H),3.30(s,2H),3.03(d,J=15.13 Hz,1H),2.85(d,J=15.13 Hz,1H),1.80(s,3H),1.71-1.78(m,2H),1.44-1.53(m,2H),0.97(t,J=7.29 Hz,3H))。
中間體107E. 6-(4-丁氧基苯基)-4-羥基-6-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈
向存於MeOH(5 mL)中之中間體107D(218 mg，0.656 mmol)之攪拌溶液中添加存於甲醇溶液中之4.37 M NaOME(0.750 mL，3.28 mmol)。將反應液加熱至55℃保持5 h。濃縮反應混合物且使用EtOAc稀釋殘餘物。使用1 M HCl洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到淺黃色固體形式之期望產物(200 mg，102%)。分析型LCMS[M+H]：對於C17H20N2O3而言，計算值為300.15，實驗值為301.1。
中間體107F. 6-(4-丁氧基苯基)-4-氯-6-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈
向存於ClCH2CH2Cl(3 mL)中之中間體107E(130 mg，0.433 mmol)之攪拌溶液中添加POCl3(0.056 mL，0.606 mmol)及Hunig鹼(0.113 mL，0.649 mmol)。將反應液在室溫下攪拌30 min且然後加熱至85℃保持3 h。濃縮反應混合物且使用EtOAc稀釋殘餘物。使用飽和NH4Cl洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(24 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化粗產物以得到白色固體形式之期望產物(102 mg，74%)。分析型LCMS[M+H]：對於C17H19ClN2O2而言，計算值為318.11，實驗值為319.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.23(d,J=8.80 Hz,2H),6.90(d,J=8.80 Hz,2H),3.97(t,J=6.60 Hz,2H),2.05(s,2H),1.74-1.82(m,2H),1.69(s,3H),1.46-1.55(m,2H),0.99(t,J=7.43 Hz,3H)。
實例107
向存於二噁烷(1 mL)中之中間體107F(11 mg，0.035 mmol)、對甲苯基硼酸(5.63 mg，0.041 mmol)及1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(2.270 mg，3.45 μmol)之攪拌溶液中添加CsF(10.48 mg，0.069 mmol)。將反應液脫氣10 min並加熱至80℃保持2 h。濃縮反應混合物。使用EtOAc稀釋殘餘物，使用H2O、鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(MeOH/H2O/TFA)純化粗製材料以得到褐色固體形式之期望產物(5.7 mg，44%)。分析型LCMS[M+H]：對於C24H26N2O2而言，計算值為374.20，實驗值為375.2。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.41(d,J=8.14 Hz,2H),7.32(d,J=8.80 Hz,2H),7.28(d,J=8.14 Hz,2H),6.89(d,J=8.80 Hz,2H),3.96(t,J=6.38 Hz,2H),3.46(d,J=18.05 Hz,1H),3.24(d,J=17.83 Hz,1H),2.38(s, 3H),1.69-1.78(m,2H),1.65(s,3H),1.43-1.55(m,2H),0.97(t,J=7.48 Hz,3H)。
實例108. 6-(5-己基噁唑-2-基)-6-甲基-2-側氧基-4-對甲苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈
中間體108A. 2-(2-氰基乙醯胺基)-2-甲基-4-側氧基-4-對甲苯基丁酸乙酯
在氬下，向存於DCM(30 mL)中之中間體3C(2.192 g，21.18 mmol)之溶液中添加中間體102C(1.2 g，4.81 mmol)、吡啶(0.779 mL，9.63 mmol)及DMAP(0.059 g，0.481 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物裝載至矽膠(25 g)上並使用EtOAc(4×50 mL)洗滌。將濾液在真空中濃縮成深紅色油狀物。將該油狀物溶於EtOAc(100 mL)中並使用水(2×50 mL)洗滌。藉由MgSO4乾燥有機相，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(80 g矽膠，使用存於己烷中之EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之期望產物(1.28 g，84%)。分析型LCMS[M+H]：對於C17H20N2O4而言，計算值為316.1，實驗值為317.1。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.82(d,J=8.0 Hz,2H),7.39(s, 1H),7.24-7.29(m,2H),4.45(d,J=18.2 Hz,1H),4.22-4.31(m,2H),3.47(d,J=18.2 Hz,1H),3.28-3.38(m,2H),2.42(s,3H),1.74(s,3H),1.24(t,J=7.0 Hz,3H)。
中間體108B. 5-氰基-2-甲基-6-側氧基-4-對甲苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲酸乙酯
在配備有磁力攪拌器之25 mL 1頸梨形燒瓶中，將中間體108A(1.2837 g，4.06 mmol)溶於THF(15 mL)及水(3.00 mL)之混合物中。添加一水合氫氧化鋰(0.204 g，4.87 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。使用AcOH將反應混合物酸化至pH 4，使用EtOAc(50 mL)稀釋且使用水(20 mL)洗滌溶液。藉由MgSO4乾燥有機相並在真空中濃縮以得到黃色油狀物形式之期望產物(1.40 g，115%)。分析型LCMS[M+H]：對於C17H18N2O3而言，計算值為298.1，實驗值為299.1。
中間體108C. 5-氰基-2-甲基-6-側氧基-4-對甲苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲酸
在配備有磁力攪拌器之250 mL 1頸梨形燒瓶中，將中間體108B (1.211 g，4.06 mmol)溶於乙酸(95 mL)中。添加HCl(11.67 mL，142 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物以得到淺黃色固體形式之期望產物。分析型LCMS[M+H]：對於C15H14N2O3而言，計算值為270.1，實驗值為271.0。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.48(d,J=8.3 Hz,2H),7.23(d,J=7.7 Hz,2H),3.39(d,J=18.2 Hz,1H),2.83(d,J=18.2 Hz,1H),2.35(s,3H),1.54(s,3H)。
中間體108D. 5-己基噁唑-4-甲酸乙酯
在配備有磁力攪拌器及Ar入口之25 mL 1頸梨形燒瓶中，將2-異氰基乙酸乙酯(1.0 g，8.84 mmol)溶於DMF(5 mL)中。添加DBU(1.999 mL，13.26 mmol)及庚醯氯(1.770 mL，11.49 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌6 h。將反應混合物傾倒至水(50 mL)中並使用EtOAc(3×30 mL)萃取。分離各相且藉由MgSO4乾燥有機相並在真空中濃縮成深色油狀物。藉由在90-95℃下以0.3 mmHg進行蒸餾來分離期望產物以得到澄清油狀物(0.89 g，45%)。分析型LCMS[M+H]：對於C12H19NO3而言，計算值為225.1，實驗值為226.1。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.76(s,1H),4.37(q,J=7.2 Hz,2H),3.03(t,J=7.6 Hz,2H),1.71-1.64(m,2H),1.38(t,J=7.2 Hz,3H),1.35-1.26(m,6H),0.86(t,J=6.3 Hz,3H)。
中間體108E. 1-胺基辛烷-2-酮，HCl鹽
在配備有磁力攪拌器之100 mL 1頸梨形燒瓶中，在HCl(16.44 mL， 99 mmol)中攪拌中間體108D(0.8889 g，3.95 mmol)。將反應混合物加熱至100℃並攪拌6 h。將反應混合物在真空中濃縮成黃褐色固體，在乙醚(15 mL)中研磨該黃褐色固體。過濾漿液且使用乙醚(3 mL)洗滌。在真空下乾燥濾餅以得到灰白色固體形式之期望產物(0.57 g，80%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 3.97(s,2H),2.56(t,J=7.4 Hz,2H),1.62(五重峰，J=7.4 Hz,2H),1.26-1.40(m,6H),0.88-0.93(m,3H).)。
中間體108F. 5-氰基-2-甲基-6-側氧基-N-(2-側氧基辛基)-4-對甲苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲醯胺
在配備有磁力攪拌器及Ar入口之10 mL 1頸梨形燒瓶中，將中間體108C(0.1 g，0.370 mmol)溶於DCM(4 mL)中。添加EDC(0.099 g，0.518 mmol)、HOBT(0.068 g，0.444 mmol)、中間體108E(0.080 g，0.444 mmol)及DIEA(0.194 mL，1.110 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮成橙色油狀物，藉由矽膠層析(40 g矽膠，使用存於己烷中之0-100% EtOAc洗脫)純化該橙色油狀物以得到黃色油狀物形式之期望產物(0.09 g，61%)。
實例108
在配備有磁力攪拌器及Ar入口之10 mL 1頸梨形燒瓶中，將中間體108F(0.045 g，0.114 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(2 mL)中。添加POCl3 (0.042 mL，0.455 mmol)及DIEA(0.089 mL，0.512 mmol)且將反應混合物在85℃下攪拌過夜。在冰/水浴中冷卻反應混合物且使用水(3 mL)驟冷。使用EtOAc(2×5 mL)萃取混合物且合併有機相，藉由MgSO4乾燥並在真空中濃縮成褐色油狀物。藉由製備型HPLC(MeOH/H2O/TFA)純化粗產物以得到黃色固體形式之期望產物(3.5 mg，8%)。分析型LCMS[M+H]：對於C23H27N3O2而言，計算值為377.2，實驗值為378.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.0 Hz,2H),7.31(d,J=8.0 Hz,2H),6.81(br.s.,1H),3.65(d,J=17.9 Hz,1H),3.09(d,J=17.9 Hz,1H),2.63(t,J=7.4 Hz,2H),2.43(s,3H),1.76(s,3H),1.57-1.67(m,2H),1.23-1.42(m,6H),0.89(t,J=6.7 Hz,3H)。
實例109. 6-(1-庚基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-2-側氧基-4-對甲苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈
中間體109A. 5-氰基-N-甲氧基-N,2-二甲基-6-側氧基-4-對甲苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲醯胺
在配備有磁力攪拌器及Ar入口之25 mL 1頸梨形燒瓶中，將中間體108C(0.25 g，0.925 mmol)溶於DCM(15 mL)中。添加N,O-二甲基羥 基胺(0.062 g，1.017 mmol)、EDC(0.195 g，1.017 mmol)及N-甲基嗎啉(0.112 mL，1.017 mmol)且將反應混合物在室溫攪拌下過夜。在真空下去除反應溶劑。將殘餘物溶於EtOAc(10 mL)中並使用水(5 mL)洗滌。藉由MgSO4乾燥有機相並在真空中濃縮成深色固體。藉由矽膠層析(40 g矽膠，使用存於己烷中之0-100% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到白色固體形式之期望產物(0089 g，31%)。分析型LCMS[M+H]：對於C17H19N3O3而言，計算值為313.3，實驗值為314.1。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.67(d,J=8.3 Hz,2H),7.30(d,J=8.0 Hz,2H),3.81(s,3H),3.69-3.75(m,1H),3.22(s,3H),2.72(d,J=17.6 Hz,1H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。
中間體109B. 6-甲基-2-側氧基-6-丙炔醯基-4-對甲苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈
在配備有磁力攪拌器及Ar入口之25 mL 1頸梨形燒瓶中，將中間體109A(0.0887 g，0.283 mmol)溶於四氫呋喃(1 mL)中。逐滴添加乙炔基溴化鎂(5.66 mL，2.83 mmol)且將反應混合物在35℃下攪拌4 h。將反應混合物冷卻至室溫，使用NH4Cl飽和水溶液(5 mL)驟冷並使用EtOAc(2×10 mL)萃取。合併有機相並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(24 g矽膠，使用存於己烷中之0-100% EtOAc洗脫)純化殘餘物以得到橙色固體形式之期望產物(0.06 g，78%)。分析型LCMS[M+H]：對於C17H14N2O2而言，計算值為278.1，實驗值為279.0。
實例109
在配備有磁力攪拌器之25 mL 1頸梨形燒瓶中，將中間體109B(0.0613 g，0.220 mmol)溶於乙醇(3 mL)中。添加庚基肼鹽酸鹽(0.073 g，0.441 mmol)及TEA(0.061 mL，0.441 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC(MeOH/H2O/TFA)進行純化以得到白色固體形式之期望產物(3.2 mg，4%)。分析型LCMS[M+H]：對於C24H30N4O而言，計算值為390.2，實驗值為391.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=8.3 Hz,2H),7.25-7.30(m,2H),6.35(s,1H),6.15(d,J=1.7 Hz,1H),3.98-4.08(m,2H),3.57(d,J=17.9 Hz,1H),3.01(d,J=17.9 Hz,1H),2.41(s,3H),1.81(五重峰，J=7.3 Hz,2H),1.70-1.77(m,2H),1.68(s,3H),1.16-1.34(m,6H),0.87(t,J=7.0 Hz,3H)。
除非在表中進行陳述，否則由式(II)表示之實例110-273可由熟習此項技術者藉由適當應用針對實例1-16及實例102-所闡述之程式製得。除非在表中進行陳述，否則R11至R15係氫。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中：表示單鍵或雙鍵；x及y可皆係單鍵；在x係雙鍵時，則y係單鍵且R4及R16不存在；在y係雙鍵時，則x係單鍵且R5及R16不存在；R1係獨立地選自由以下組成之群：-CONH(C4-18烷基)、-CONHC2-8鹵代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-CONHCH2COC2-8烷基、-(CH2)m-(經0至2個Rb及0至2個Rg取代之C3-10碳環)、-(CH2)m-(包括碳原子及1至4個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜芳基；其中該雜芳基經0至1個Rb及0至2個Rg取代)及經0至3個Ra取代之C1-12烴鏈；其中該烴鏈可為直鏈或具支鏈、飽和或不飽和；R2係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、C3-4環烷基及C1-4鹵代烷基；R3係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1-4烷基及CN；R4及R5係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl及C1-4烷基；在x係單鍵時，R3及R4可與其所附接之碳原子組合形成3至6員 碳環；R6係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、CN、NO2、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCOX1SO2Rj、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCOCORj、-NHCOCH(OH)Rj、-NHCOCH2CORj、-NHCONHRj及-OCONRfRj；X係獨立地選自由以下組成之群：O、S、NH、CONH及NHCO；X1獨立地係視情況經C1-4烷基或C3-4環烷基取代之C1-4烴鏈；在y係單鍵時，R5及R6可與其所附接之碳原子組合形成3至6員碳環；R11、R12、R13、R14及R15係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、經0至2個Ri取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、-(CH2)m-C3-6環烷基、CN、NRfRj、ORj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)及包括碳原子及1至4個選自N、NRe、O及S之雜原子之4至6員雜環；另一選擇為，R11及R12與其所附接之碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1至3個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜環；另一選擇為，R12及R13與其所附接之碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1至3個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜環；R16係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、 C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10鹵代烷基、C1-10鹵代烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10鹵代烷硫基、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)4-20H、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經0至2個Rd取代之C3-6環烷基、經0至2個Rd取代之C3-6環烯基、-(CH2)m-(經0至3個Rd取代之苯基)及包括碳原子及1至4個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜環；其中該雜環經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、四唑基、OBn及經0至2個Rh取代之苯基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、視情況經C1-4烷氧基取代之苄基、CO(C1-4烷基)及COBn；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；Rg、Rh及Ri在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基及C1-4鹵代烷氧基；Rj在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、C3-4環烷基及苯基；n在每次出現時獨立地為0或1；m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4s在每次出現時獨立地為1、2或3；且t在每次出現時獨立地為0或1；前提係不包含下列化合物：
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1係獨立地選自由以下組成之群：-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、經0至2個Ra取代之C1-12烷基、經0至2個Ra取代之C1-12烯基、經0至2個Ra取代之C1-12炔基、-(CH2)m-(經0至1個Rb及0至2個Rg取代之苯基)、-(CH2)m-(經0至1個Rb取代之C3-6環烷基)及-(CH2)m-(經0至1個Rb及0至2個Rg取代之5至6員雜芳基)，其中該雜芳基係選自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及
  3. 如請求項1或2之化合物，其中：R11及R15係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及鹵基；R12及R14係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基及C1-4烷氧基；且R13係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、經0至1個Ri取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、-(CH2)m-C3-4環烷基、CN、NRfRj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)及包括碳原子及1至4個選自N、NRe、O及S之雜 原子之4至6員雜環。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(II)： 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中：R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C3-6環烷基、-CONHC4-18烷基、-CONHC2-8鹵代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-(CH2)m-(經1個Rb及0至2個Rg取代之苯基)及經0至1個Rb及0至2個Rg取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基係選自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及；R2係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基及C1-4鹵代烷基；R3係獨立地選自由以下組成之群：H及F；R4係獨立地選自由以下組成之群：H及F；R6係獨立地選自由以下組成之群：CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCOCO(C1-4烷基)、-NHCOCH(OH)(C1-4烷基)、-NHCOCH2CO(C1-4烷基)、-NHCONH(C1-4烷基)及-OCONH(C1-4烷基)；R11及R15係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及鹵基；R12及R14係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基 及C1-4烷氧基；R13係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、經0至1個C1-4烷氧基取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、-(CH2)m-C3-4環烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及嗎啉基；另一選擇為，R12及R13與其所附接之碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1至3個選自N、NRe、O及S之雜原子之5至6員雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵代烷基、C1-10鹵代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6環烷基)、-(CH2)m(C4-6環烯基)、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、4-C1-4烷氧基-Ph、-O(CH2)mPh、嗎啉基、吡啶基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基；Rg在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基及C1-4鹵代烷氧基；m在每次出現時獨立地為0、1、2或3；且s在每次出現時獨立地為1、2或3；前提係不包含下列化合物：
  6. 如請求項1或2之化合物，其中： R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph及；R6係獨立地選自由以下組成之群：CN、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、Rc、ORc、-CONHRc及-NHCORc；R12係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基及C1-4烷氧基；R13係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、經0至1個C1-4烷氧基取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、-(CH2)m-C3-4環烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及嗎啉基；另一選擇為，R12及R13與其所附接之碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1至2個氧原子之5至6員飽和雜環；R14係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷氧基；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-10鹵代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6環烷基)、-(CH2)m(C4-6環烯基)、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、苯氧基、苄醯氧基、嗎啉基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶基；且Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經0至2個Rd取代之C3-6環烷基、-(CH2)m-(經0至3個Rd取代之苯基)及選自噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基；其中該雜芳基經0至2 個Rd取代；且前提係不包含下列化合物：
  7. 如請求項1或2之化合物，其中：R1係；R6係獨立地選自由以下組成之群：NH2、CN、-CONH(C1-4烷基)、OPh、-CONH(C3-6環烷基)、-CONHPh、-CONH-(2-鹵基-Ph)、-CONH-(3-鹵基-Ph)、-CONH-(4-鹵基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷基-Ph)、-CONH(4-OH-Ph)、-CONH-(3-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH-(4-C1-4鹵代烷基-Ph)、-CONH-(4-C1-4鹵代烷氧基-Ph)、-CONH-(4-CN-Ph)、-CONH-(4-四唑基-Ph)、-CONH-(3-鹵基-4-C1-4烷基-Ph)、-CONH-(3-鹵基-4-C1-4烷氧基-Ph)、-CONH(CH2)2Ph、-CONH(4-(4-C1-4烷氧基-Ph)-噻唑-2-基)、-CONH(1-C1-4烷基-吡唑-3-基)、-CONH(5-C1-4烷氧基-吡啶-2-基)、-CONH(6-C1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-CONH(5-C1-4烷氧基-吡嗪-2-基)、-CONH(6-C1-4烷氧基-噠嗪-3-基)、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOPh、-NHCO(2-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(3-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(4-C1-4烷基-Ph)、-NHCO(2-鹵基-Ph)、-NHCO(3-鹵基-Ph)、-NHCO(2-C1-4鹵代烷基-Ph)、-NHCO(2-C1-4鹵代烷氧基-Ph)、-NHCO(2-鹵基-4-鹵基-Ph)、-NHCO(2- 鹵基-5-鹵基-Ph)、-NHCO(噁唑基)、-NHCO(異噁唑基)、-NHCO(3-C1-4烷基-異噁唑-5-基)、-NHCO(4-C1-4烷基-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-C1-4烷氧基-異噁唑-5-基)、-NHCO(4-C1-4烷氧基-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-鹵基-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-OBn-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-(2-鹵基-Ph)-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-(3-鹵基-Ph)-異噁唑-5-基)、-NHCO(5-C1-4烷基-1H-吡唑-3-基)、咪唑基、-NHCO(5-C1-4烷基-1,3,4-噁二唑-2-基)、-NHCO(1-C1-4烷基-1,2,3-三唑-4-基)、-NHCO(6-C1-4烷氧基-吡啶-3-基)、-NHCO(吡嗪基)、-NHCO(6-鹵基-噠嗪-3-基)、5-C1-4鹵代烷基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-NO2-1H-1,2,4-三唑-1-基、四唑基及5-C1-4烷基-四唑-1-基；Rb係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-8鹵代烷氧基、-CONH(CH2)6-20H、C3-6環烷基、C4-6環烯基、-O(CH2)m(C3-6環烷基)、苯氧基、苄醯氧基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基；且Rg係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及C1-4烷基；前提係不包含下列化合物：
  8. 如請求項1或2之化合物，其中：R2係獨立地選自由以下組成之群：CF3及Me；R3係獨立地選自由以下組成之群：H及F； R4係獨立地選自由以下組成之群：H及F；R6係獨立地選自由以下組成之群：NH2、CN、-CONHMe、OPh、-CONH(環丙基)、-CONH(環丁基)、-CONH(環戊基)、-CONH(環己基)、-CONHPh、-CONH(4-F-Ph)、-CONH(2-Cl-Ph)、-CONH(4-Cl-Ph)、-CONH(4-Me-Ph)、-CONH(4-OH-Ph)、-CONH(3-OMe-Ph)、-CONH(4-OMe-Ph)、-CONH(4-CF3-Ph)、-CONH(4-OCF3-Ph)、-CONH(1-Me-吡唑-3-基)、-CONH(4-(1H-四唑-2-基)-Ph)、-CONH(4-(2H-四唑-5-基)-Ph)、-CONH(3-F-4-Me-Ph)、-CONH(3-F-4-OMe-Ph)、-CONH(CH2)2Ph、-CONH(5-OMe-吡啶-2-基)、-CONH(6-OMe-吡啶-3-基)、-CONH(5-OMe-吡嗪-2-基)、-CONH(6-OMe-噠嗪-3-基)、-NHCO(CH2)SO2Me、-NHCOPh、-NHCO(2-Me-Ph)、-NHCO(3-Me-Ph)、-NHCO(4-Me-Ph)、-NHCO(2-Cl-Ph)、-NHCO(3-Cl-Ph)、-NHCO(2-Cl-4-F-Ph)、-NHCO(2-Cl-5-F-Ph)、-NHCO(異噁唑-5-基)、-NHCO(3-Me-異噁唑-5-基)、-NHCO(4-Me-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-OMe-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-Br-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-(2-Cl-Ph)-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-(3-F-Ph)-異噁唑-5-基)、-NHCO(3-OBn-異噁唑-5-基)、1H-咪唑-1-基、-NHCO(5-Me-1,3,4-噁二唑-2-基)、-NHCO(1-Me-1,2,3-三唑-4-基)、-NHCO(6-OMe-吡啶-3-基)、-NHCO(6-Cl-噠嗪-3-基)、5-CF3-1,3,4-噁二唑-2-基、1H-四唑-1-基、1H-四唑-3-基及2H-四唑-5-基；R11及R15係獨立地選自由以下組成之群：H、Me、F及Cl；R12係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Me及OMe；R13係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、Me、OMe、OEt、CH2OMe、CF3、CH2CF3、OCHF2、OCF3、CN、N(Me)2、環丙基及環丙基甲基； 另一選擇為，R12及R13與其所附接之碳原子一起組合形成5至6員碳環或包括碳原子及1至2個氧原子之5至6員飽和雜環；R14係H；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：正戊基、甲氧基、正丁氧基、異丁氧基、異戊氧基、-O(CH2)1-6CF3、-O(CH2)1-4CF2CF3、-CONH(CH2)6-20H、環丙基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、-O(CH2)2(環戊基)、苯氧基、苄醯氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基；且Rg係F；前提係不包含下列化合物：
  9. 如請求項4之化合物，其中： R1係；R2係獨立地選自CF3及CH3；R6係獨立地選自：CN、Rc、-CONHRc、-NHCORc及-NHCOCH2SO2(C1-4烷基)；Rb係獨立地選自：-O(CH2)1-6CF3、-O(CH2)1-4CF2CF3、-CONH(CH2)6-20H、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、-O(CH2)2(環戊基)、苯氧基、苄醯氧基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶-2-基； Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-(CH2)m-(經0至3個Rd取代之苯基)及選自噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基；其中該雜芳基經0至2個Rd取代；且Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、四唑基及OBn。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自：(S)-3-(1H-四唑-5-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，(S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺，(S)-3-(2H-四唑-5-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，(S)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，(S)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺，(S)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺，(S)-N-環丙基-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺，(S)-N-(4-羥基苯基)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺，(S)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-側氧基-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈， (S)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(三氟甲基)-6-(4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，(S)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，(S)-3-甲基-N-(2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)異噁唑-5-甲醯胺，(S)-5-甲基-N-(2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺，N2-庚基-N5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-側氧基-4-(對甲苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-2,5-二甲醯胺，(S)-3-(1H-四唑-1-基)-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，(S)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈，(S)-4-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，(S)-2-(甲基磺醯基)-N-(2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)乙醯胺，(S)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮，及(S)-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-側氧基-4-(對甲苯基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包括：醫藥上可接受之載劑及如請求項1至10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可 接受之鹽。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其進一步包括一或多種可用於治療上述病症之其他適宜治療劑，該等治療劑包含：抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血症劑、抗視網膜病變劑、抗神經病變劑、抗腎病變劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗缺血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗血脂異常劑、抗血脂異常劑、抗高血脂症劑、抗高甘油三酸酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰腺劑、降脂劑、厭食劑、記憶增強劑、抗癡呆劑或認知促進劑、食欲抑制劑、心臟衰竭治療劑、周邊動脈病治療劑及抗炎劑。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其進一步包括二肽基肽酶-IV抑制劑。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用以製造用於預防、調節或治療以下疾病之藥劑：糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、視網膜病變、神經病變、腎病變、傷口癒合延遲、動脈粥樣硬化及其後遺症、異常心臟功能、心肌缺血、中風、代謝症候群、高血壓、肥胖症、血脂異常、血脂異常、高血脂症、高甘油三酸酯血症、高膽固醇血症、低量高密度脂蛋白(HDL)、高量低密度脂蛋白(LDL)、非心臟性缺血、脂質病症及青光眼。
  15. 如請求項14之用途，其中該藥劑係與另一治療劑同時、分開或依序使用。
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