ES2584070T3 - Aril dihidropiridinonas y piperidinonas como inhibidores de MGAT2 - Google Patents

Aril dihidropiridinonas y piperidinonas como inhibidores de MGAT2 Download PDF

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Jon J. Hangeland
R. Michael Lawrence
Dong Cheng
Saleem Ahmad
Wei Meng
Robert Paul Brigance
Pratik Devasthale
Guohua Zhao
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de Formula (I):**Fórmula** o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que: indica un enlace simple o doble; x e y pueden ser ambos un enlace simple; cuando x es un enlace doble, entonces y es un enlace simple y R4 y R16 estan ausentes; cuando y es un enlace doble, entonces x es un enlace simple y R5 y R16 estan ausentes; R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CONH(alquilo C4-18), -CONH-haloalquilo C2-8, -CONH(CH2)1-8Ph, -CONHCH2CO-alquilo C2-8, -(CH2)m-(carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Rb y 0-2 Rg), - (CH2)m-(heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRe, O y S; en donde dicho heteroarilo esta sustituido con 0-1 Rb y 0-2 Rg) y una cadena hidrocarbonada C1-12 sustituida con 0-3 Ra; en donde dicha cadena hidrocarbonada puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada; R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y haloalquilo C1-4; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, alquilo C1-4 y CN; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl y alquilo C1-4; cuando x es un enlace simple, R3 y R4 pueden combinarse con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un carbociclo de 3 a 6 miembros; R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, NO2, Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, NH2, -CONH(alquilo C1-6), -NHCOX1SO2Rj, -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCOCORj, - NHCOCH(OH)Rj, -NHCOCH2CORj, -NHCONHRj y -OCONRfRj; X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: O, S, NH, CONH y NHCO; X1 es independientemente una cadena hidrocarbonada C1-4 opcionalmente sustituida con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4; cuando y es un enlace simple, R5 y R6 pueden combinarse con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un carbociclo de 3 a 6 miembros; R11, R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Ri, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -(CH2)m-cicloalquilo C3-6, CN, NRfRj, ORj, SRj, NHCO2(alquilo C1-4), NHSO2(alquilo C1-4) y un heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRe, O y S; como alternativa, R11 y R12, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, se combinan para formar un anillo carbociclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados entre N, NRe, O y S; como alternativa, R12 y R13, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, se combinan para formar un anillo carbociclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados entre N, NRe, O y S; R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4; Ra, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, OH, alcoxi C1- 6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, N(alquilo C1-4)2, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc y -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf; Rb, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, OH, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, haloalcoxi C1-10, alquiltio C1-10, haloalquiltio C1-10, N(alquilo C1-4)2, -CONH(CH2)4-20H, -O(CH2)sO(alquilo C1-6), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc y -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf; Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, cicloalquenilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, -(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-3 Rd) y un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRe, O y S; en donde dicho heterociclo esta sustituido con 0-2 Rd; Rd, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, OH, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, tetrazolilo, OBn y fenilo sustituido con 0-2 RH; Re, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, bencilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4) y COBn; Rf, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4; Rg, Rh y Ri, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; Rj, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y fenilo; n, cada vez que aparece, es independientemente 0 o 1; m, cada vez que aparece, es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; s, cada vez que aparece, es independientemente 1, 2 o 3; y t, cada vez que aparece, es independientemente 0 o 1; siempre que se excluya el siguiente compuesto:**Fórmula**

Description

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Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más de otros agentes.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (I):
imagen2R13
R12 R14
R15 R16 R11
R4 R5
R3 R6
xy R2 NO
R1 H
(I)
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que:
imagen3indica un enlace simple o doble; x e y pueden ser ambos un enlace simple; cuando x es un enlace doble, entonces y es un enlace simple y R4 y R16 están ausentes; cuando y es un enlace doble, entonces x es un enlace simple y R5 y R16 están ausentes; R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CONH(alquilo C418), -CONH-haloalquilo C28, -CONH(CH2)18Ph, -CONHCH2CO-alquilo C28, -(CH2)m-(carbociclo C310 sustituido con 0-2 Rb y 0-2 Rg), (CH2)m-(heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRe , O y S; en el que dicho heteroarilo está sustituido con 0-1 Rb y 0-2 Rg) y una cadena hidrocarbonada C112 sustituida con 0-3 Ra; en el que la cadena hidrocarbonada puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada; R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C14, cicloalquilo C34 y haloalquilo C14; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, alquilo C14 y CN; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl y alquilo C14; cuando x es un enlace simple, R3 y R4 pueden combinarse con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo de 3 a 6 miembros; R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C14, NO2,Rc , -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc , NH2, -CONH(alquilo C16), -NHCOX1SO2Rj, -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCOCORj,NHCOCH(OH)Rj, -NHCOCH2CORj, -NHCONHRj y -OCONRfRj; X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: O, S, NH, CONH y NHCO; X1 es independientemente una cadena hidrocarbonada C14 opcionalmente sustituida con alquilo C14 o cicloalquilo C34; cuando y es un enlace simple, R5 y R6 pueden combinarse con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo de 3 a 6 miembros; R11,R12,R13,R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C14 sustituido con 0-2 Ri, alcoxi C14, haloalquilo C14, haloalcoxi C14, -(CH2)m-cicloalquilo C36, CN, NRfRj, ORj, SRj, NHCO2(alquilo C14), NHSO2(alquilo C14) y un heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, O y S; como alternativa, R11 y R12, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se combinan para formar un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, Oy S; como alternativa, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se combinan para formar un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, Oy S; R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y alquilo C14; Ra, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, OH, alcoxi C16, haloalquilo C16, haloalcoxi C16, N(alquilo C14)2, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc y -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf; Rb, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, OH, alquilo
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C110, alcoxi C110, haloalquilo C110, haloalcoxi C110, alquiltio C110, haloalquiltio C110, N(alquilo C14)2, -CONH(CH2)420H, -O(CH2)sO(alquilo C16), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc y -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf; Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: cicloalquilo C36 sustituido con 0-2 Rd , cicloalquenilo C36 sustituido con 0-2 Rd , -(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-3 Rd) y un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, O y S; en el que el heterociclo está sustituido con 0-2 Rd; Rd, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, OH, CN, NO2, alquilo C14, alcoxi C14, haloalquilo C14, haloalcoxi C14, tetrazolilo, OBn y fenilo sustituido con 0-2 RH; Re, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C18, haloalquilo C18, bencilo opcionalmente sustituido con alcoxi C14, CO(alquilo C14) y COBn; Rf, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y alquilo C14; Rg, RH y Ri, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C14, alcoxi C14, haloalquilo C14 y haloalcoxi C14; Rj, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C14, cicloalquilo C34 y fenilo; n, cada vez que aparece, es independientemente 0 o 1; m, cada vez que aparece, es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; s, cada vez que aparece, es independientemente 1, 2 o 3; y t, cada vez que aparece, es independientemente 0 o 1;
siempre que se excluya el siguiente compuesto:
Ph
Ph imagen4
NO
Me H
,
En un segundo aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), o un estereoisómero, un
tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de del mismo, dentro del alcance del primer aspecto,
en la que:
R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CONH-alquilo C418, -CONH(CH2)18Ph, alquilo C112 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C112 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C112 sustituido con 0-2 Ra , -(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-1 Rb y 0-2 Rg), -(CH2)m-(cicloalquilo C36 sustituido con 0-1 Rb) y -(CH2)m(heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-1 Rb y 0-2 Rg), en el que dicho heteroarilo se selecciona entre: piridilo, oxazolilo, tiazolilo y
En un tercer aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I),o un estereoisómero, un tautómero, imagen5una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance del primer o segundo aspecto, en la que:
R11 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C14 y halo; R12 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C14 y alcoxi C14;y
R13
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C14 sustituido con 0-1 Ri , alcoxi C14, haloalquilo C14, haloalcoxi C14, -(CH2)m-cicloalquilo C34, CN, NRfRj, SRj, NHCO2(alquilo C14), NHSO2(alquilo C14) y un heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, Oy S.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II):
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Rb, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: n-pentilo, metoxi, n-butoxi, i-butoxi, i-pentoxi, -O(CH2)16CF3, -O(CH2)14CF2CF3, -CONH(CH2)620H, ciclopropilo, ciclopent-1-en-1-ilo, ciclohex-1-en-1-ilo, -O(CH2)2(ciclopentilo), fenoxi, benzoxi, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo y -O-pirimidin-2-ilo; y Rg es F.
En un noveno aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance de cualquiera del primer, segundo, tercer, cuarto, quinto y sexto aspectos anteriores, en la que:
R1 es
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;
R2 se selecciona independientemente entre CF3 y CH3;
15 R6 se selecciona independientemente entre: Rc, -CONHRc, -NHCORc y -NHCOCH2SO2 (alquilo C14); Rb se selecciona independientemente entre: -O(CH2)16CF3, -O(CH2)14CF2CF3, -CONH(CH2)620H, ciclopent-1-en1-ilo, ciclohex-1-en-1-ilo, -O(CH2)2(ciclopentilo), fenoxi, benzoxi, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo y -O-pirimidin-2-ilo; Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-3 Rd) y un heteroarilo seleccionado entre: oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo y pirazinilo; en el que dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 Rd;y Rd, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, OH, CN, alquilo C14, alcoxi C14, haloalquilo C14, haloalcoxi C14, tetrazolilo y OBn.
En otro aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un estereoisómero, un 25 tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance de cualquiera del primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto y noveno aspectos anteriores, en la que:
R1 es
imagen5
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;
R2 se selecciona independientemente entre CF3 y CH3; R6 se selecciona independientemente entre: Rc, -CONHRc, -NHCORc y -NHCOCH2SO2 (alquilo C14); R11,R12,R14 y R15 son H; R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C14, haloalquilo C14, alcoxi C14 y haloalcoxi C14;y Rb se selecciona independientemente entre: -O(CH2)16CF3 y -O(CH2)14CF2CF3.
En otro aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance del cuarto o quinto aspecto, en la que:
R1 es
Rb imagen12
45 ;
R2 se selecciona independientemente entre CF3 y CH3; R3 y R4 son H; R6 es independientemente un heteroarilo de nitrógeno de 5 miembros; R11,R12,R14 y R15 son H; R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C14, haloalquilo C14, alcoxi C14 y haloalcoxi C14;y
Rb se selecciona independientemente entre: -O(CH2)16CF3 y -O(CH2)14CF2CF3.
En otro aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance del cuarto o quinto aspecto, en la 5 que:
R1 es
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10 R2 se selecciona independientemente entre CF3 y CH3; R3 y R4 son H; R6 se selecciona independientemente entre: 1H-imidazol-1-ilo, 1H-tetrazol-1-ilo, 1H-tetrazol-3-ilo y 2H-tetrazol-5-ilo;
15 R11,R12,R14 y R15 son H; R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, Me, OMe y OCHF2;y Rb se selecciona independientemente entre: -O(CH2)16CF3 y -O(CH2)14CF2CF3.
En un decimosexto aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un estereoisómero, 20 un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance del noveno aspecto, en la que:
R1 es
Rb imagen14
25 ;
R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CONHPh, -CONH-(4-halo-Ph), -CONH-(4-alquil C14-Ph), -CONH-(3-alcoxi C14-Ph), -CONH-(4-alcoxi C14-Ph), -CONH-(4-haloalquil C14-Ph), -CONH-(4-haloalcoxi C14-Ph), -CONH-(3-halo-4-alcoxi C14-Ph), -CONH(CH2)2Ph y 2H-tetrazol-5-ilo; y
30 Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C16, alcoxi C16, haloalquilo C16, haloalcoxi C16, -O(CH2)m(cicloalquilo C36), fenoxi, benzoxi, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo y -O-pirimidin-2-ilo;
En un decimoseptimo aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance del 35 noveno aspecto, en la que:
R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CF3 y Me; R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CONHPh, -CONH-(4-F-Ph), -CONH-(4-Cl-Ph), -CONH-(4-Me-Ph), -CONH-(3-OMe-Ph), -CONH-(4-OMe-Ph), -CONH-(4-CF3-Ph),
40 -CONH-(4-OCF3-Ph), -CONH-(3-F-4-OMe-Ph), -CONH(CH2)2Ph y 2H-tetrazol-5-ilo; R11 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H y F; R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, Me y OMe;
R13
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, Me, OMe, OEt, CF3, OCHF2, OCF3 y CN;
45 R14 es H; y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: n-pentilo, metoxi, n-butoxi, i-butoxi, -O(CH2)13CF3, -O(CH2)2(ciclopentilo), fenoxi, benzoxi, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo y -O-pirimidin-2-ilo;
En un decimaoctavo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos 50 ejemplificados o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier lista de subconjuntos de compuestos o un solo compuesto de los ejemplos ejemplificados dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores.
55 En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado entre:
(S)-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona, (S)-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3
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.
En otra realización, R1 es independientemente
Rb imagen17
5 . En otra realización, R2 es independientemente alquilo C14 o haloalquilo C14. En otra realización, R2 es alquilo C14.
10 En otra realización, R2 es haloalquilo C14. En otra realización, R2 es independientemente CF3 o Me. 15 En otra realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es Me. En otra realización, R3 es independientemente H o F. 20 En otra realización, R3 es H. En otra realización, R3 es F. 25 En otra realización, R4 es independientemente H o F. En otra realización, R4 es H. En otra realización, R4 es F. 30 En otra realización, R5 es independientemente H o F. En otra realización, R5 es H. 35 En otra realización, R5 es F. En otra realización, R6 es independientemente alquilo C14,Rc o -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc . En otra realización, R6 es independientemente -CONH(alquilo C16), -NHCOX1SO2Rj, -NHCOCORj,
40 NHCOCH(OH)Rj, -NHCOCH2CORj, -NHCONHRj u -OCONRfRj. En otra realización, R6 es independientemente NH2, -CONH(alquilo C16), Rc , -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc ,NHCO(CH2)SO2(alquilo C14), -NHCOCO(alquilo C14), -NHCOCH(OH)(alquilo C14), -NHCOCH2CO(alquilo C14), NHCONH(alquilo C14) o -OCONH(alquilo C14).
45 En otra realización, R6 es independientemente NH2, -CONH(alquilo C16), -NHCO(CH2)SO2(alquilo C14), Rc, ORc , -CONHRc o -NHCORc .
En otra realización, R6 es independientemente NH2, -CONH(alquilo C16), -NHCO(CH2)SO2(alquilo C14), Rc, ORc , 50 -CONHRc o -NHCORc . En otra realización, R6 es independientemente Rc, -CONHRc, -NHCORc o -NHCOCH2SO2(alquilo C14). En otra realización, R6 es independientemente un heteroarilo de nitrógeno de 5 miembros.
55 En otra realización, R6 es independientemente: 1H-imidazol-1-ilo, 1H-tetrazol-1-ilo, 1H-tetrazol-3-ilo o 2H-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, R11 es independientemente H, alquilo C14 o halo. En otra realización, R11 es independientemente H, Me, F o Cl.
5 En otra realización, R11 es H. En otra realización, R11 es alquilo C14. En otra realización, R11 es Me.
10 En otra realización, R11 es halo. En otra realización, R11 es independientemente F o Cl. 15 En otra realización, R12 es independientemente H, halo, alquilo C14 o alcoxi C14. En otra realización, R12 es independientemente H, F, Cl, Me y OMe. En otra realización, R12 es H. 20 En otra realización, R12 es alquilo C14. En otra realización, R12 es Me. 25 En otra realización, R12 es alcoxi C14. En otra realización, R12 es OMe. En otra realización, R12 es halo.
30
En otra realización, R12 es independientemente F o Cl.
En otra realización, R13 es independientemente: H, halo, alquilo C14 sustituido con 0-1 Ri, alcoxi C14, haloalquilo C14,C14 haloalcoxi, cicloalquilo C34, CN, NRfRj, SRj, NHCO2(alquilo C14), NHSO2(alquilo C14) o un heterociclo de 4 a 6 35 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, O y S.
En otra realización, R13 es independientemente: H, halo, alquilo C14 sustituido con 0-1 alcoxi C14, alcoxi C14, haloalquilo C14, haloalcoxi C14, CN, cicloalquilo C34, N(alquilo C14)2, NHCO2(alquilo C14), NHSO2(alquilo C14), pirazolilo o morfolinilo.
40 En otra realización, R13 es independientemente: H, halo, alquilo C14 sustituido con 0-1 alcoxi C14, alcoxi C14, haloalquilo C14, haloalcoxi C14, CN o cicloalquilo C34.
En otra realización, R13 es independientemente: NRfRj, NHCO2(alquilo C14), NHSO2(alquilo C14) o un heterociclo de 45 4 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, O y S.
En otra realización, R14 es independientemente H, halo, alquilo C14 o alcoxi C14.
En otra realización, R14 es independientemente H, F, Cl, Me y OMe.
50
En otra realización, R14 es H. En otra realización, R14 es alquilo C14.
55 En otra realización, R14 es Me. En otra realización, R14 es alcoxi C14. En otra realización, R14 es OMe.
60 En otra realización, R14 es halo. En otra realización, R14 es independientemente F o Cl. 65 En otra realización, R15 es independientemente H, alquilo C14 o halo.
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MGAT2.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados a la actividad de la MGAT2 que pueden prevenirse, modularse o tratarse usando compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la
5 diabetes, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa, la diabetes gestacional, la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia, la hepatopatía grasa no alcohólica (HGNA) que incluye la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la retinopatía, la neuropatía, la nefropatía, la cicatrización retardada, la ateroesclerosis y sus secuelas, la actividad cardíaca anormal, la isquemia de miocardio, el ictus, el síndrome metabólico, la hipertensión, la obesidad, la dislipidemia, la dislipidemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, los niveles reducidos de lipoproteínas de baja densidad (HDL), los niveles elevados de lipoproteínas de alta densidad (LDL), la isquemia no cardíaca, los trastornos lipídicos y el glaucoma.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de
15 agente terapéutico, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes, la hiperglucemia, la diabetes gestacional, la obesidad, la dislipidemia y la hipertensión.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la hiperglucemia.
25 En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la dislipidemia.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención,
35 solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la hipertensión.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapéutica.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a MGAT2.
En otra realización, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención
45 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a MGAT2.
En otra realización, la presente invención proporciona un primer y un segundo agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a MGAT2, en los que el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención. Preferentemente, el segundo agente terapéutico es, por ejemplo, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP4) (por ejemplo, un miembro seleccionado entre saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, linagliptina y alogliptina).
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente
55 invención y un agente o agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapéutica.
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y un agente o agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a MGAT2.
Si se desea, el compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con uno o más de otros tipos de agentes antidiabéticos y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que pueden administrarse por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o mediante inyección. El otro tipo de 65 agente antidiabético que puede emplearse opcionalmente en combinación con el inhibidor de MGAT2 de la presente invención puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucemiantes que pueden administrarse
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documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en los que existan átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención,
5 estos pueden convertirse en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de la presente invención. Por tanto, se considera que los átomos de nitrógeno que se muestran y se reivindican incluyen tanto el nitrógeno que se muestra como su derivado de N-óxido (N→O).
Cuando cualquier variable aparezca más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones. Por tanto, por ejemplo, si un grupo se muestra sustituido con 0-3 R, entonces, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta 3 grupos R y, cada vez que aparece, R se selecciona independientemente entre la definición de R.
15 Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo de dicho sustituyente.
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico válido, son
25 adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni/u otros problemas o complicaciones, proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto parental se modifica haciendo sales de ácido o de base del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos orgánicos o minerales de grupos básicos, tales como las aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como los ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales atóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos
35 atóxicos. Por ejemplo, dichas sales atóxicas convencionales incluyen las que derivan de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido adecuados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos;
45 en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012).
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen el deuterio y el tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13Cy 14C. En general, los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los que se describen en el presente documento, usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado
55 en lugar de un reactivo no marcado que de otro modo se emplearía.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disovente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente del solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o en una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca tanto los solvatos de fase de solución como los solvatos aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. En general, se conocen métodos de solvatación en la técnica.
65 Las abreviaturas que se usan en el presente documento se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x"
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NaCl cloruro de sodio NaH hidruro de sodio NaHCO3 bicarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio Na2SO3 sulfito de sodio Na2SO4 sulfato de sodio NH3 amoníaco NH4Cl cloruro de amonio NH4OH hidróxido de amonio GS grupo saliente Pd2dba3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) selectFluor bis(tetrafluoroborato) de N-fluoro-N′-metil-trietilendiamina
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras conocidas para un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos que se describen a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica 5 de síntesis, o mediante variaciones de los mismos apreciadas por los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o en una mezcla de disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y adecuadas para las transformaciones que se realicen. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica comprenderá que el grupo funcional presente en la molécula debe ser coherente con las transformaciones que se proponen. En ocasiones,
10 esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema particular del proceso en lugar de otro con el fin de obtener el compuesto deseado de la invención.
Los nuevos compuestos de la presente invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas que se describen en esta sección. Además, en la descripción de los métodos de síntesis que se describen a continuación,
15 debe apreciarse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluso la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento se eligen para ser las condiciones convencionales para esa reacción, que deben reconocerse fácilmente por un experto en la materia. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la materia y, entonces, deberán usarse métodos alternativos.
20 SÍNTESIS
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse mediante los procesos de ejemplo que se describen en los siguientes esquemas y ejemplos de trabajo, así como mediante los procedimientos pertinentes de la bibliografía 25 publicada que son usados por un experto en la materia. Los reactivos y procedimientos de ejemplo para estas reacciones aparecen a continuación en el presente documento y en los ejemplos de trabajo. La protección y la desprotección en los procesos a continuación pueden realizarse mediante procedimientos conocidos en general en la técnica (véase, por ejemplo, Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis,4a edición, Wiley (2007)). Los métodos generales de síntesis orgánicas y transformaciones de grupos funcionales se 30 encuentran en: Trost, B.M. and Fleming, I., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); Smith, M. B. and March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure.6a edición, Wiley & Sons, Nueva York, NY (2007); Katritzky, A.R. y Taylor, R. J. K., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II,2a edición, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH
35 Publishers, Inc., Nueva York, NY (1999) y las referencias en ellos citadas.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (II), donde R3 =R4 =Hy R6 = CN, pueden hacerse de acuerdo con el Esquema 2. Se combina α-bromocetona 4 con trifenilfosfina en un disolvente tal como THF, CH2Cl2 o 1,4-dioxano, a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. El intermedio bromuro de trifenilfosfonio se 40 trata con una base, tal como NaOH, en un disolvente, tal como metanol y agua para formar el iluro de fósforo 5. El iluro de fósforo 5 se calienta a 80 ºC con cetona 2 en un disolvente adecuado, tal como THF o DMSO, para proporcionar la α,β-cetona insaturada 6, que puede existir como una mezcla de isómeros E/Z. Puede emplearse irradiación de microondas para acortar el tiempo de reacción. La α,β-cetona insaturada 6 se trata con NH4OH acuoso concentrado en un disolvente, tal como DMSO, en un recipiente cerrado herméticamente para proporcionar 45 la amina 7. Como alternativa, el alqueno 6 puede tratarse con NH3 en un disolvente, tal como DMSO o DMSO, y metanol en un recipiente cerrado herméticamente para obtener la amina 7. La amina 7 se acopla con el ácido carboxílico 8 usando diversas reacciones formadoras de enlaces amida. Por ejemplo, el ácido carboxílico 8 puede convertirse en el cloruro ácido correspondiente usando cloruro de oxalilo en un disolvente, tal como CH2Cl2 y DMF catalítica. Como alternativa, cuando R6 es una amida o un heterociclo, el ácido carboxílico 8 puede activarse usando 50 trifenilfosfina y tricloroacetonitrilo en un disolvente adecuado, tal como CH2Cl2. Los cloruros de ácido formados de este modo se combinan con la amina 7 en un disolvente adecuado, tal como CH2Cl2 o CH2Cl2 y DMF en presencia de una base, preferentemente, piridina. Cuando R2 es CF3, la ciclación de la amida 9 en un compuesto de Fórmula
(I) normalmente ocurre durante el proceso de tratamiento de la amida 9; por ejemplo, cuando una solución de EtOAc de la amida 9 se lava con NaHCO3 acuoso saturado. Cuando la ciclación no ocurre en estas condiciones, la ciclación
puede efectuarse mediante la agitación de la amida 9 en presencia de una base débil, tal como piperidina, en un disolvente adecuado, tal como EtOH, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
Esquema 2
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Una síntesis alternativa a la α,β-cetona insaturada 6, donde R1 es -(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-2 Rb) y m = 0, se muestra en el Esquema 3. El bromuro de arilo 10 y el α,β-éster insaturado 11 se acoplan usando acetato de paladio
10 (II), cloruro de tetrabutilamonio y diciclohexilamina en DMA a 110 ºC. El α,β-éster insaturado 12 se combina con O,N-dimetilhidroxil-amina 13 en presencia de una base fuerte, tal como bromuro de iso-propilmagnesio en un disolvente aprótico, tal como THF. La α,β-amida insaturada 14 se combina con haluro de arilmagnesio 15 para obtener la α,β-cetona insaturada 6. La identidad del haluro en el haluro de arilmagnesio depende de la disponibilidad del haluro de arilo que utilizado para hacer el reactivo de Grignard; normalmente el haluro es cloruro o bromuro.
15
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boronato, trifluoroboratos y otros conocidos por los expertos en la materia. Los catalizadores de paladio empleados habitualmente incluyen, pero no se limitan a, Pd(PPh3)4 y PdCl2(dppf). Puede emplearse otro catalizador de paladio conocido por los expertos en la materia. Las bases empleadas habitualmente incluyen, pero no se restringen a, K3PO4 y K2CO3. También pueden emplearse otras bases conocidas por los expertos en la materia. Cuando n = m =
5 0 y t = 1 cuando X = O o NH, pueden obtenerse biariléteres o biarilaminas, tales como 23 a partir de 21 cuando G = OH. Como alternativa, también pueden obtenerse aminas y éteres de biarilo a partir de 21, cuando G = ácido borónico o un equivalente, a través del acoplamiento catalizado por metal con fenoles o aminas adecuados.
Esquema 6 10
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Los compuestos de Fórmula 27 que tienen R3 =R4 = H, R1 = -(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-2 Rb) donde m = 0, y al menos un Rb = -(CH2)n-(X)t-(CH2)m-Rc donde n = 0, t = 1, m = 1-4 y X = O, pueden hacerse de acuerdo con el
15 Esquema 7. El bromuro 24 se trata con tris(dibencilidenacetona)paladio (0) en presencia de bis(1,1-dimetiletil)[2′,4′,6′-tris(1-metiletil)[1,1′-bifenil]-2-il]-fosfina (t-butil-Xphos) usando 1,4-dioxano y agua como disolvente y KOH como base. El fenol 25 y el alcohol 26 se agitaron en presencia de trifenilfosfina y DIAD en un disolvente adecuado, tal como CH2Cl2.
20 Esquema 7
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Esquema 9
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Los compuestos de Fórmula (I), donde y es un enlace simple y R5 = F, pueden hacerse de acuerdo con el Esquema
10. Esquema 10
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Los compuestos de Fórmula (I), donde x e y son ambos enlaces simples y R5 = H, pueden hacerse de acuerdo con el Esquema 11. La reducción de los compuestos de Fórmula (I), donde x es igual a un enlace simple e y es igual a un enlace doble, se realiza usando un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono, en una atmósfera de
15 gas hidrógeno a una presión adecuada, tal como 50 psi (344,74 MPa), para efectuar la reducción del enlace doble y a un enlace simple. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se restringen a, metanol.
Esquema 11
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5 Los compuestos de Fórmula (II), un enantiómero simple, donde R3 =R4 =H, pueden hacerse de acuerdo con el Esquema 12. La cetona 2 se agitó con 2-metilpropan-2-sulfinamida en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como Ti(OEt)4, en un disolvente, tal como THF, a temperatura de reflujo para proporcionar la imina 40. Pueden usarse otros ácidos de Lewis, disolventes y temperaturas, según se determine por los expertos en la materia. La imina 40 se alquila con la cetona 1 en presencia de una base, tal como LiHMDS, KHMDS, NaHMDS o LDA, en un
10 disolvente aprótico, tal como THF o éter, a una temperatura que varía de -78 ºC a la temperatura ambiente para obtener la β-aminocetona 41 como una mezcla de dos diastereómeros, que se pueden separar mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el isómero deseado 42. Pueden usarse otros enolatos de metal (tal como enolato de titanio), disolventes y temperaturas, según se determine por los expertos en la materia (T. P. Tang,
J. A Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12-13, J. Org. Chem. 2002, 67, 7819-7832). Preferentemente, la So R-2
15 metilpropan-2-sulfinamida quiral puede usarse opcionalmente para generar cada uno de los enantiómeros ópticamente puros de la imina 40 que pueden permitir la inducción quiral, para preparar la cetona diastereoméricamente enriquecida 42. En estos casos, la mezcla de producto se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice para obtener los productos deseados con un exceso diastereomérico del > 97 %. La β-aminocetona 42 formada de este modo se desprotege usando HCl en un disolvente adecuado, tal como
20 MeOH, para obtener la β-aminocetona 43. Pueden emplearse otras condiciones para retirar el grupo t-butilsulfinilo, según se determine por los expertos en la materia. La β-aminocetona 43 se acila con ácido carboxílico 8 usando las condiciones descritas en el Esquema 2 para proporcionar la β-cetoamida 44. La agitación de la β-cetoamida 44 con una base, tal como etóxido de sodio, en un disolvente adecuado, tal como etanol, a temperatura ambiente proporciona compuestos que tienen la Fórmula (II).
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Esquema 13
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5 Los compuestos de Fórmula (II), donde R3 =R4 =H y R1 = CONH-alquilo C418 o CONH(CH2)18Ph pueden obtenerse de acuerdo con el Esquema 14. El iluro de fósforo 5 se calienta, usando irradiación de microondas, a 150 ºC con αcetoéster 52 en un disolvente adecuado, tal como THF o DMSO, para obtener la α,β-cetona insaturada 53. La α,βcetona insaturada 53 se trata con NH4OH acuoso concentrado en un disolvente, tal como DMSO, en un recipiente cerrado herméticamente para obtener la amina 54. Como alternativa, el alqueno 53 puede tratarse con NH3 en un
10 disolvente, tal como DMSO o DMSO y metanol en un recipiente cerrado herméticamente para obtener la amina 54. La amina 54 se acopla con el ácido carboxílico 8 usando diversas de reacciones formadoras de enlaces de amida. Por ejemplo, el ácido carboxílico 8 puede convertirse en el cloruro de ácido correspondiente usando cloruro de oxalilo en un disolvente, tal como CH2Cl2 y DMF catalítica. Como alternativa, el ácido carboxílico 8 puede activarse con 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-en-1-amina en un disolvente adecuado, tal como CH2Cl2. Los cloruros de ácido
15 formados de este modo se combinan con la amina 54 en un disolvente adecuado, tal como CH2Cl2 o CH2Cl2 y DMF en presencia de una base, preferentemente, piridina. Puede emplearse otra reacción formadora de enlaces de amida conocida por los expertos en la materia. Normalmente, la ciclación de la amida 55 y la posterior hidrólisis en el ácido carboxílico 56 se producen mediante la agitación de la amida 55 en presencia de una base débil, tal como piperidina, en un disolvente adecuado, tal como EtOH, a una temperatura entre temperatura ambiente y la
20 temperatura de reflujo, o una base, tal como hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, tal como THF y agua, a temperatura ambiente. Después, la hidrólisis se realiza en condiciones ácidas con un ácido fuerte, tal como HCl, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, a temperaturas entre la temperatura ambiente y 50 ºC. El ácido carboxílico 56 y una amina se acoplan usando condiciones convencionales formadoras de enlaces de amida. Por ejemplo, el tratamiento de ácido carboxílico 56 y una amina con HOBt, EDC y DIEA, en presencia de piridina en un
25 disolvente adecuado, tal como DCM, a temperatura ambiente proporciona compuestos que tienen la Fórmula (II). Puede emplearse otra reacción formadora de enlaces de amida conocida por los expertos en la materia.
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reducción de la masa corporal grasa. Además, la inhibición de MGAT2 conduciría a una sensibilidad a la insulina y un metabolismo de la glucosa mejorados, lo que conduce a una disminución de la incidencia de la diabetes de tipo II
o al tratamiento de una afección diabética.
5 Asimismo, es deseable y se prefiere encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con los agentes antidiabéticos conocidos, en una o más de las siguientes categorías que se proporcionan como ejemplo y no pretenden ser limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, que incluyen la biodisponibilidad oral, la semivida y el aclaramiento; (b) propiedades farmacéuticas; (c) necesidades de dosis; (d) factores que disminuyen las características de máximo a mínimo de la concentración del fármaco en sangre; (e) factores que aumentan la concentración del fármaco activo en el receptor; (f) factores que disminuyen el riesgo de interacciones farmacológicas clínicas; (g) factores que disminuyen los posibles efectos secundarios adversos, que incluyen la selectividad contra otras dianas biológicas; y (h) un índice terapéutico mejorado menos propenso a la hipoglucemia.
15 Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo humano o no humano que se podría beneficiar potencialmente del tratamiento con un inhibidor de MGAT2. Los sujetos de ejemplo incluyen los seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo para enfermedades metabólicas. Los factores de riesgo habituales incluyen, entre otros, la edad, el sexo, el peso, los antecedentes familiares o los signos de resistencia a la insulina, tales como la acantosis pigmentaria, la hipertensión, la dislipidemia o el síndrome del ovario poliquístico (SOPQ).
Como se usan en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluyen el tratamiento de una patología en un 25 mamífero, particularmente, en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo y/o
(b) aliviar la patología, es decir, ocasionar el retroceso de la patología.
Como se usan en el presente documento, "profilaxis" o "prevención" incluyen el tratamiento preventivo de una la patología subclínica en un mamífero, en particular, en un ser humano, dirigido a reducir la probabilidad de aparición de una patología clínica. Se seleccionan pacientes para la terapia preventiva sobre la base de factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. Las terapias "profilácticas" se pueden dividir en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no presenta una patología clínica, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda aparición de la misma patología clínica o una similar.
35 Como se usa en el presente documento, "reducción del riesgo" incluye terapias que disminuyen la incidencia de desarrollo de una patología clínica. Como tales, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.
Se pretende "Cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea eficaz cuando se administra sola o en combinación para inhibir MGAT2 y/o para prevenir o tratar los trastornos enumerados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de principios activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapéutico, ya sea que se administren en combinación, en serie o simultáneamente.
45
A. MÉTODOS DE ENSAYO
Ensayo SPA de MGAT
La enzima MGAT2 se ensayó usando membranas aisladas de células Sf9 que expresan el cADN recombinante humano de MGAT2 con 2-monooleoilglicerol y [3H]-oleoil-CoA como sustratos, como se describe por Seethala et al. [Anal. Biochem., 383(2): 144-150 (15 de diciembre de 2008)]. En resumen, los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos en un volumen total de 30 µl a 25 ºC. En cada ensayo, se incubaron 200 ng de membrana de MGAT2 recombinante humana con 10 µM de 2-monooleoilglicerol y 15 µM de [3H]-oleoil-CoA en fosfato de potasio 100 mM
55 (pH 7,4) durante 20 min con diversas concentraciones de compuestos suministrados en DMSO. El ensayo finalizó mediante la adición de 20 µl de solución de parada (perlas de óxido de itrio y polilisina 7,5 mg/ml, albúmina de suero bovino 3,3 mg/ml (BSA), fracción V y cloruro de mercurio 200 µM en HEPES 50 mM, pH 7,4). La señal se midió 1 h después de inactivar la reacción usando LEADSEEKERSM durante 5 minutos. Para calcular el grado de inhibición, se definió el nivel cero de actividad enzimática (blanco) mediante el procedimiento de ensayo anterior usando membranas de células Sf9 no infectadas con baculovirus (no sometidas a tratamiento previo), y el nivel de 100 % de actividad enzimática de MGAT2 se definió mediante el ensayo de MGAT2 humana con el vehículo DMSO. Las CI50 de los inhibidores se determinaron mediante la ecuación logística de 4 parámetros en XL-fit.
Ensayo de CLEM de MGAT
65 Las reacciones enzimáticas de MGAT se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos CORNING® Falcon, en
un volumen total de 60 µl de tampón de fosfato de potasio 50 mM a pH 7,4, que contenía una concentración final de 2-oleoilglicerol 100 µM, oleoil-coenzima A 15 µM y MGAT-2 0,0013 µg/µl de ratón o humano, o membranas de MGAT-2 recombinantes de rata 0,0026 µg/µl expresadas en células Sf9. Las placas de ensayo se desarrollaron a través de un sistema robótico totalmente automatizado y se agitaron durante 5 segundos cada minuto durante un 5 total de 10 minutos. Después, las reacciones se inactivaron con 120 µl de metanol enfriado con hielo, que contenía 1,2-diestearoil-rac-glicerol 1 µg/ml como patrón interno. Las placas se agitaron durante 2 minutos y se centrifugaron para retirar la precipitación de proteínas. Después de la centrifugación, las muestras se transfirieron a placas PRC compatibles con CL/EM. Para el análisis por CL/EM, se usó una bomba ThermoFisher Surveyor, utilizando una columna Waters Symmetry C8 de 50 × 2,1 mm, para la cromatografía de los productos enzimáticos. El sistema 10 tampón consistía en ácido fórmico al 0,1 % en agua con una fase móvil que consistía en ácido fórmico al 0,1 % en metanol. El gradiente superficial era el 90-100 % de fase móvil en 0,2 min con un tiempo de desarrollo total de 2,3 min. Los primeros 0,5 minutos de cada inyección se desecharon para eliminar la presencia de tampón de fosfato en la reacción enzimática. La columna se desarrolló a 0,6 ml/min a una temperatura de 65 ºC. El análisis de espectrometría de masas de las muestras se realizó en un triple cuadrupolo ThermoFisher Quantum con IQPA (+)
15 como modo de ionización. Los datos se obtuvieron en modo de control selectivo de iones (SIM) que analiza dioleína = m/z 603,6 (PRODUCTO) y 1,2-diestearoil-rac-glicerol (PI) = m/z 607,6. La relación entre la dioleína y el patrón interno (relación del área del pico) se utilizó para calcular los valores de CI50.
Los Ejemplos ejemplificados a continuación se ensayaron en los ensayos de MGAT2 in vitro descritos anteriormente
20 y se descubrió que tienen actividad inhibidora de la MGAT2. La siguiente Tabla 1 enumera valores de CI50 de la MGAT2 humana medidos para los siguientes ejemplos. "NE" indica "no ensayado".
Tabla 1
Ejemplo N.º
CI50 de h-MGAT2 (nM)
Ensayo SPA
Ensayo CLEM
2
85 5
21
35 8
22
1400 261
6
15 7
61
1435 NE
62
14 2
8
NE 7
9
33330 121
10
2716 138
11
48 13
12
NE 374
13
3333 35
161
25 7
162
8430 416
21
913 NE
38
2143 NE
41
170 15
48
226 7
49
127 64
50
242 95
51
63 13
52
477 99
54
258 20
55
846 20
56
6550 NA
57
412 16
58
275 29
59
53 4
60
441 12
61
709 NE
62
156 24
70
3404 NA
82
133 2
83
89 1
84
115 2
85
1465 7
86
201 1
87
NE 1215
88
28 5
90
815 18
92
NE 136
93
37 30
94
32 4
95
95
43
96
NE 1431
97
NE 1199
98
154 69
99
NE 795
100
NE 1575
101
379 108
102
NE 1088
103
NE 645
104
NE 103
105
672 24
106
NE 552
110
11 5
111
9 7
112
1297 204
113
158 8
114
NE 704
115
NE 40
116
48 4
117
22 18
118
32 4
119
94 21
120
58 6
121
231 20
122
14 1
123
743 5
124
4264 55
125
NE 282
126
1874 33
127
655 10
128
NE 328
129
NE 222
130
20 1
131
NE 1050
132
NE 163
133
1518 127
134
NE 168
135
NE 778
136
NE 328
137
NE 252
140
NE 356
141
NE 459
142
93 10
143
156 4
148
102 9
149
53 6
150
11 3
151
NE 5115
152
NE 252
153
NE 247
154
34 8
155
NE 484
156
NE 254
157
168 84
158
302 75
159
NE 16710
161
NE 1261
162
NE 214
163
1176 47
164
NE 162
165
60 8
166
237 102
167
8 2
168
NE 113
169
NE 421
170
NE 210
171
724 57
172
16 3
173
43 63
174
237 60
175
NE 264
176
NE 3
178
47 78
179
24 2
180
36 30
181
NE 2049
182
NE 2049
183
NE 50
185
NE 121
186
NE 229
187
NE 4
188
NE 1524
189
NE 1159
190
NE 155
191
NE 797
192
NE 433
193
NE 46
194
NE 6
195
NE 33
196
NE 826
197
NE 178
198
NE 16
199
NE 16
200
NE 37
201
NE 24
202
NE 89
203
NE 59
204
NE 41
205
NE 13
206
NE 78
207
NE 11
208
NE 30
209
NE 37
210
NE 2
211
NE 97
212
NE 416
213
NE 1096
214
NE 12
228
NE 7
229
NE 25
231
NE 34
232
NE 6
233
NE 639
234
NE 40
235
NE 22
236
NE 489
237
NE 130
238
NE 7
239
NE 15
240
NE 7
242
NE 44
243
NE 14
244
NE 61
245
NE 46
246
NE 36
247
NE 51
248
NE 8
249
NE 185
250
NE 243
251
NE 3
252
NE 7
253
NE 411
254
NE 170
255
NE 702
265
NE 40
266
NE 10
267
NE 796
268
NE 8
270
NE 407
271
NE 12
272
NE 112
273
21 10
274
NE 1
275
NE 2
276
NE 2
277
NE 2
278
NE 2
279
NE 2
280
NE 2
281
NE 3
282
NE 3
283
NE 3
284
NE 4
285
NE 4
286
NE 4
287
NE 13
288
NE 19
289
NE 19
290
NE 56
291
NE 178
292
NE 304
293
NE 7
294
NE 84
295
NE 183
296
NE 2
297
NE 639
298
NE 2
299
NE 11
300
NE 11
301
NE 19
302
NE 105
303
NE 28
304
NE 6
305
NE 94
306
NE 3
307
NE 3
308
NE 61
309
NE 1
310
NE 4
311
NE 3
312
NE 21
313
NE 4
314
NE 109
usarse para el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de la MGAT2. A través de la modulación de la MGAT2, los compuestos de la presente invención pueden usarse preferentemente para modular, ya sea potenciar o disminuir, la producción/secreción de insulina y/u hormonas intestinales, tales como GLP1, GIP, CCK, PYY, PP, Amilina.
5 En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento de diversas afecciones y trastornos incluyendo, pero no limitados a, tratar, prevenir o ralentizar la progresión de la diabetes y las afecciones relacionadas, las complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes, las complicaciones macrovasculares asociadas a la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, el síndrome metabólico y sus afecciones constituyentes, las enfermedades inflamatorias y otros trastornos. En consecuencia, se cree que los compuestos de la presente invención pueden usarse para prevenir, inhibir o tratar la diabetes, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa, la diabetes gestacional, la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia, la retinopatía, la neuropatía, la nefropatía, la cicatrización, la ateroesclerosis y sus secuelas (síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica,
15 claudicación intermitente, isquemia de miocardio, ictus, insuficiencia cardíaca), el síndrome metabólico, la hipertensión, la obesidad, la dislipidemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, el bajo nivel de HDL, el alto nivel de LDL, los trastornos lipídicos, el síndrome del ovario poliquístico (SOPQ) y el glaucoma.
El síndrome metabólico o "síndrome X" se describe en Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287: 356-359 (2002) y Arbeeny et al., Curr. Med. Chem.  Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1: 1-24 (2001).
V. COMPOSICIONES, FORMULACIONES Y COMBINACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse para cualquiera de los usos descritos en el presente
25 documento mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como comprimidos, cápsulas (cada uno de los cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (incluyendo nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones secadas por pulverización), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como suspensiones o soluciones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, incluyendo la administración en las membranas nasales, tal como mediante pulverización para inhalación; por vía tópica, tal como en forma de crema o pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. También pueden administrarse solos, pero en general, se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica convencional.
35 La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, a mamíferos, incluyendo, entre otros, adyuvantes, excipientes o vehículos, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores del flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulgentes, agentes de suspensión, agentes endulzantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las formas de administración.
45 Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores que se encuentran dentro del ámbito de los expertos habituales en la materia. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se le administra la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y las indicaciones terapéuticas a las que se dirige. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del agente activo; estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, la estabilización del agente activo, los aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos habituales en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y los factores involucrados en su selección pueden encontrarse en diversas fuentes de fácil acceso, tales como, por ejemplo, Allen, L. V. Jr. et al., Remington:
55 The Science and Practice of Pharmacy (2 volúmenes), 22a edición (2012), Pharmaceutical Press.
La pauta de dosificación de los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la afección médica y el peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado.
A modo de orientación general, la dosis oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5000 mg por día, preferentemente de
65 aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg por día y mucho más preferentemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg por día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente
0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una velocidad de infusión constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatros veces por día.
5 Los compuestos normalmente se administran mezclados con diluyentes, excipientes o medios de soporte farmacéuticos adecuados (conjuntamente denominados en el presente documento vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, elíxires y jarabes orales, de forma coherente con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 2000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. Habitualmente, en estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso sobre la base del peso total de la composición.
15 Una cápsula típica para la administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se hace pasar a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina N.° 1.
Una preparación inyectable típica se produce mediante la colocación aséptica de al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, el secado por congelación aséptico y el sellado. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o en
25 combinación con un vehículo farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con otros inhibidores de MGAT2 o uno
o más de otros agentes terapéuticos adecuados adicionales útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados incluyendo: agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucemiantes, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiateroescleróticos, agentes antiisquémicos, agentes antihipertensores, agentes contra la obesidad, agentes antidislipidémicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes contra la
35 reestenosis, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexígenos, agentes que potencian la memoria, agentes contra la demencia o agentes promotores del las funciones cognitivas, supresores del apetito, tratamientos para la insuficiencia cardíaca, tratamientos para la arteriopatía periférica y agentes antiinflamatorios.
Si se desea, el compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con uno o más de otros tipos de agentes antidiabéticos y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral diferente o mediante inyección. El otro tipo de agente antidiabético que puede usarse opcionalmente en combinación con el inhibidor de MGAT2 de la presente invención puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucemiantes que pueden administrarse por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral diferente o mediante inyección para
45 producir un beneficio farmacológico adicional.
Los agentes antidiabéticos que se usan en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP4) (por ejemplo, sitagliptina, saxagliptina, alogliptina, linagliptina, vildagliptina y similares), biguanidas (por ejemplo, metformina, fenformina y similares), sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, glimepirida, glipizida y similares), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol y similares), agonistas de PPARγ tales como las tiazolidindionas (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona y similares), agonistas duales de PPAR α/γ (por ejemplo, muraglitazar, tesaglitazar, aleglitazar y similares), activadores de glucocinasa (como se describen en Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8): 641-653 (2009)), moduladores del receptor GRP40, moduladores del receptor GPR119 (MBX-2952, PSN821, APD597 y similares), inhibidores del
55 SGLT2 (dapagliflozina, canagliflozina, remagliflozina y similares), análogos de amilina tales como pramlintida y/o insulina. Pueden encontrarse revisiones de las terapias actuales y emergentes para el tratamiento de la diabetes en: Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1): 125-195 (2009), y Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008).
Los compuestos de la presente invención también pueden emplearse opcionalmente en combinación con agentes para tratar complicaciones de la diabetes. Estos agentes incluyen inhibidores de PKC y/o inhibidores de AGE.
Los compuestos de la presente invención también pueden emplearse opcionalmente en combinación con uno o más agentes hipofágicos, tales como dietilpropión, fendimetrazina, fentermina, orlistat, sibutramina, lorcaserina, 65 pramlintida, topiramato, antagonistas del receptor de MCHR1 , oxintomodulina, naltrexona, péptido amilina, moduladores del receptor NPY Y5, moduladores del receptor NPY Y2, moduladores del receptor NPY Y4, cetilistat,
imagen36
imagen37
imagen38
Método D de SFC analítica quiral:
Columna: CHIRALCEL® OD, DI 250 × 4,6 mm, 10 µM
5 Caudal: 2,0 ml/min, 100 bar, 35 ºC Fase móvil: 20 % de metanol/80 % de CO2 Longitud de onda del detector: 223 nm Volumen de inyección: 10 µl
10 RMN EMPLEADA EN LA CARACTERIZACIÓN DE LOS EJEMPLOS
Los espectros de RMN 1H (a menos que se indique lo contrario) se obtuvieron con espectrómetos de transformación JEOL o Bruker FOURIER® que funcionan a 400 MHz o 500 MHz. En algunos casos, se realizaron experimentos 15 nOe-1H para la aclaración regioquímica con un espectrómetro de transformación Bruker FOURIER® a 400 MHz.
Los datos espectrales se notifican como desplazamientos químicos (multiplicidad, número de hidrógenos, constantes de acoplamiento en Hz) y se notifican en ppm (unidades δ) con respecto a un patrón interno (tetrametilsilano = 0 ppm) para los espectros de RMN 1H, o hacen referencia al pico de disolvente residual (2,49 ppm para
20 CD3SOCD2H, 3,30 ppm para CD2HOD, 1,94 para CHD2CN, 7,26 ppm para CHCl3, 5,32 ppm para CDHCl2).
Se emplearon instrumentos de microondas en las reacciones de calentamiento.
Iniciador BIOTAGE® 2,5, potencia máxima 400 W, intervalo de volumen de reacción 0,2 - 10 ml. Las reacciones se 25 desarrollaron en recipientes a presión cerrados herméticamente fabricados especialmente para este instrumento.
Ejemplo 2. 3-(1H-tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona
imagen39CH3 N
N N N H
imagen40O
N O
F3CH F3C
30 Intermedio 2A. 4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzaldehído
imagen41
35 A una solución de 4-hidroxibenzaldehído (20 g, 164 mmol) y 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (25 g, 195 mmol) en CH2Cl2 anhidro (500 ml) a 0 ºC en atmósfera de Ar se le añadió una solución de PPh3 (51,5 g, 196 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) durante 15 min, y después se añadió DIAD (36,4 g, 180 mmol) en CH2Cl2 anhidro (150 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 0,5 h. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 3 h. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se trituró con CH2Cl2 tres veces para retirar los sólidos insolubles. Los
40 lavados de CH2Cl2 combinados se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (330 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el Intermedio 2A (27 g, 71 %) en forma de un aceite de color marrón claro. Análisis por CLEM. Calc. para C11H11F3O2 232,20, encontrado [M+H] 233,0.
Intermedio 2B. 2,2,2-trifluoro-1-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)etanol 45
imagen42
A la solución del Intermedio 2A (26,7 g, 114 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (16,9 g, 119 mmol) en DME anhidro (112 ml) se le añadió CsF (500 mg, 3,29 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla se le añadió HCl acuoso 4 N (114 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La
5 reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el Intermedio 2B (42,5 g, 122 %) en forma de un aceite. El producto en bruto se usó sin purificación adicional. Análisis por CLEM. Calc. para C12H12F6O2 302,21, encontrado [M-H] 301,2.
10 Intermedio 2C. 2,2,2-trifluoro-1-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)etanona
imagen43
A una solución del Intermedio 2B (115 mmol) en CH2Cl2 anhidro (320 ml) se le añadió periodinano de Dess-Martin
15 (50,2 g, 118 mmol) en porciones a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 0,5 h y después a temperatura ambiente durante 3 h. A la reacción se le agregaron 100 ml de Na2CO3 acuoso saturado y 250 ml de EtOAc. La reacción se agitó durante 2 h más. El material insoluble se retiró mediante filtración. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso saturado. Se retiraron los sólidos adicionales formados tras estar en reposo durante la noche. La solución orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se
20 concentró para proporcionar un líquido de color marrón oscuro, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (220 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el Intermedio 2C (26 g, 76 %) en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 2D. p-tolilcarbonililuro de trifenilfosfonio 25
A una solución de PPh3 a reflujo (6,15 g, 23,47 mmol) en THF anhidro (220 ml) en atmósfera de argón se le añadió gota a gota una solución de 2-bromo-1-p-toliletanona (5 g, 23,47 mmol) en THF (60 ml). La reacción se calentó a
30 reflujo durante 2,5 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración y se enjuagó con éter dietílico. Los sólidos se suspendieron en MeOH y H2O 1:1 (500 ml), y después se añadió NaOH acuoso 2 N (55 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se retiró el MeOH al vacío, y la solución acuosa se extrajo con CHCl3. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el Intermedio 2D (9 g, 97 %) en
35 forma de un sólido de color blanco. Análisis por CLEM. Calc. para C27H23OP 394,44, encontrado [M+H] 395,2.
Intermedio 2E. (Z)-4,4,4-trifluoro-1-p-tolil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)but-2-en-1-ona
40 Se suspendieron el Intermedio 2D (5,13 g, 13 mmol) y el Intermedio 2C (3,90 g, 13 mmol) en DMSO (15 ml). La reacción se calentó a 160 ºC durante 1000 s en condiciones de microondas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (60 ml). La mezcla se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 g de
45 gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el Intermedio 2E (5,9 g, 98 %) en forma de un aceite
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imagen45
de color marrón claro. Intermedio 2F, isómero 1. (R)-3-amino-4,4,4-trifluoro-1-p-tolil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-butan-1-ona
5
Intermedio 2F, isómero 2. (S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-1-p-tolil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-butan-1-ona
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10 A una solución del Intermedio 2E (2,1 g, 5,04 mmol) en DMSO (50 ml) se le añadió NH4OH acuoso 15 N (25 ml). La mezcla se agitó en un recipiente cerrado herméticamente a presión durante 2 días. La reacción se diluyó con EtOAc (60 ml), se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluida con EtOAc en hexanos) para proporcionar el
15 Intermedio racémico 2F (2,2 g, 101 %) en forma de un sólido de color blanco. Análisis por CLEM. Calc. para C21H21F6NO2 433,39, encontrado [M+H] 434,2. La separación de los enantiómeros individuales del Intermedio 2F se realizó usando el método A de SFC preparativa quiral: El Intermedio racémico 2F (2200 mg) proporcionó el Intermedio 2F, isómero 1 (817 mg) y el Intermedio 2F, isómero 2 (790 mg). La determinación de la pureza enantiomérica del Intermedio 2F, isómero 1 y 2 se llevó a cabo usando el método A de SFC analítica. Intermedio 2F,
20 isómero 1: TR = 2,2 min, 99 % de ee. Intermedio 2F, isómero 2: TR = 2,8 min, 99 % de ee. Los datos de cristalografía de rayos X recogidos para la sal del ácido canforsulfónico del Intermedio 2F, isómero 1 mostraron que el centro tiene la configuración R; por tanto, el centro quiral del Intermedio 2F, isómero 2 tiene la configuración S.
Intermedio 2G. 2-(1H-tetrazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)-fenil)butan-225 il)acetamida
imagen48CH3
CF3
A una solución del Intermedio 2F (789 mg, 1,82 mmol) en THF anhidro (9 ml) a 0 ºC se le añadió DCC (1,13 g,
30 5,46 mmol). Se añadió ácido 2-tetrazolacético (700 mg, 5,46 mmol) gota a gota como una suspensión en THF anhidro (8 ml). La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró, y los sólidos se aclararon con THF. El filtrado se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con Na2CO3 saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el Intermedio 2G (1,5 g, 152 %) en forma de un sólido de color marrón rojizo. El Intermedio 2G se usó en la siguiente
35 etapa sin purificación adicional. Análisis por CLEM. Calc. para C24H23F6N5O3 543,46, encontrado [M+H] 543,9.
Ejemplo 2
A una solución del Intermedio 2G (1,5 g) en EtOH (11 ml) se le añadió piperidina (0,33 ml). La reacción se calentó a
5 78 ºC durante 16 h en un vial cerrado herméticamente. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA). Las fracciones que contenían el producto se secaron al vacío, y el producto se volvió a disolver en MeOH y se concentró de nuevo. El producto oleoso de color marrón se volvió a disolver en CH2Cl2 (5 ml) y se concentró al vacío para proporcionar el Ejemplo 2 (552 mg, 57 % en 2 etapas) en forma de una espuma de color rojizo. Análisis por CLEM. Calc. para C24H21F6N5O2
10 525,45, encontrado [M+H] 526,2. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 - 7,01 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,84 - 3,64 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,14 - 2,00 (m, 2H).
Ejemplo 2-1. (S)-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)15 ona
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N N N
H
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N O
F3CH F3C
La separación de los enantiómeros individuales del Ejemplo 2 se realizó usando el método C de SFC preparativa 20 quiral: El Ejemplo racémico 2 (89 mg) proporcionó el Ejemplo 2-1 (21 mg). La determinación de la pureza enantiomérica del Ejemplo 2-1 se realizó usando el método C de SFC analítica. TR = 6,0 min, 99 % de ee.
El Ejemplo 2-1 puede obtenerse como alternativa a partir del Intermedio 2F, isómero 2 usando una secuencia similar a una utilizada para la conversión del Intermedio 2F en el Ejemplo 2.
25 Ejemplo 2-2. (R)-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)ona
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N N N
H
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N O
F3CH F3C
30 La separación de los enantiómeros individuales del Ejemplo 2 se realizó usando el método C de SFC preparativa quiral: El Ejemplo racémico 2 (89 mg) proporcionó el Ejemplo 2-2 (22 mg). La determinación de la pureza enantiomérica del Ejemplo 2-2 se realizó usando el método C de SFC analítica. TR = 15,1 min, 99 % de ee.
35 El Ejemplo 2-2 puede obtenerse como alternativa a partir del Intermedio 2F, isómero 1 usando una secuencia similar a una utilizada para la conversión del Intermedio 2F en el Ejemplo 2.
Ejemplo 6. N-(4-metoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluoro-metil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin3-carboxamida 40
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Intermedio 6A. 3-(4-(metilamino)fenilamino)-3-oxopropanoato de bencilo
5
A una solución de malonato de monobencilo (12,2 g, 63,1 mmol) y DMF (90 µl) en CH2Cl2 anhidro (100 ml) a 0 ºC se le añadió cloruro de oxalilo 2 M (35 ml, 70 mmol) en CH2Cl2. La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2,5 h. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar cloruro de ácido recién 10 preparado. Éste se disolvió en CH2Cl2 anhidro (50 ml) y se añadió gota a gota a una solución de 4-metoxianilina (7,76 g, 63 mmol) en CH2Cl2 anhidro (50 ml) a 0 ºC seguido de la adición de piridina (5,35 ml, 66,2 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 0,5 h, después a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc/CH2Cl2 para proporcionar el primer lote del Intermedio 6A en forma de un sólido de color marrón claro
15 (6,95 g). El sobrenadante se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluida con EtOAc en hexanos) para proporcionar un segundo lote del Intermedio 6A en forma de un sólido de color marrón claro (7,4 g). El rendimiento combinado fue de 14,4 g (76 %). Análisis por CLEM. Calc. para C17H18N2O3 298,34, encontrado [M+H] 300,2.
20 Intermedio 6B. Ácido 3-(4-metoxifenilamino)-3-oxopropanoico
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H
A una solución del Intermedio 6A (14,4 g, 4,8 mmol) en EtOAc/MeOH 10:1 (220 ml) se le añadió Pd al 10 %/C
25 (250 mg). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno (40 psi (275,79 MPa)) durante 2 h. Se añadió más Pd al 10 %/C (250 mg), y la reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a 50 psi (344,74 MPa) durante 1 h más. Se añadió Pd al 10 %/C adicional (500 mg), y la reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a 50 psi (344,74 MPa) durante 1 h más. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el Intermedio 6B (11,1 g, 96 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
30 Análisis por CLEM. Calc. para C10H11NO4 209,20, encontrado [M+H] 210,1.
Intermedio 6C. N1-(4-metoxifenil)-N3-(1,1,1-trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)fenil)-butan-2il)malonamida
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A trifenilfosfina (8,42 g, 32,1 mmol) en CH2Cl2 anhidro (70 ml) se le añadió el Intermedio 6B (2,24 g, 10,7 mmol) en CH2Cl2 anhidro (30 ml) seguido de tricloroacetonitrilo (1,86 g, 12,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura 5 ambiente durante 3 h. El cloruro ácido recién preparado se añadió a una solución del Intermedio 2F (1,13 g, 2,61 mmol) en CH2Cl2 anhidro (20 ml), seguido de la adición de piridina (1,04 ml, 1,02 g, 12,85 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante la noche. La reacción se enfrió a 0 ºC, y se añadió MeOH (40 ml). La reacción se agitó a 0 ºC durante 10 min, después a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró al vacío, y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 g de gel
10 de sílice, eluido con EtOAc en hexanos). El producto y el óxido de trifenilfosfina coeluyeron. Las fracciones que contenían los dos se combinaron y se evaporaron a sequedad. Los sólidos se trituraron con hexanos/EtOAc para retirar la mayor parte del óxido de trifenilfosfina. El producto se volvió a purificar mediante cromatografía en gel de sílice (40 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el Intermedio 6C (1,03 g, 63 %) en forma de un aceite de color marrón. Análisis por CLEM. Calc. para C31H30F6N2O5 624,57, encontrado [M+H] 625,3.
15
Ejemplo 6
A una solución del Intermedio 6C (1,03 g, 1,65 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió piperidina (100 µl, 1,01 mmol). La reacción se agitó a 75 ºC durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío, y el producto en bruto se purificó mediante 20 cromatografía en gel de sílice (120 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos). Las fracciones mezcladas de la primera columna se volvieron a purificar mediante cromatografía en gel de sílice (40 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el Ejemplo 6 (546 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Análisis por CLEM. Calc. para C31H28F6N2O4 606,56, encontrado [M+H] 607,3. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 1,972,08 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,32-2,44 (m, 2 H), 3,45-3,67 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,06 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 6,77 (d, J
25 = 9,35 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,13-7,24 (m, 4 H), 7,28 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,80 Hz, 2 H).
Ejemplo 6-1. (R)-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluoro-metil)-1,2,5,6tetrahidropiridin-3-carboxamida
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El Ejemplo 6-1 se preparó usando un procedimiento análogo al Ejemplo 6 reemplazando el Intermedio 2F por el Intermedio 2F, isómero 1.
35 Ejemplo 6-2. (S)-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluoro-metil)-1,2,5,6tetrahidropiridin-3-carboxamida
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El Ejemplo 6-2 se preparó usando un procedimiento análogo al Ejemplo 6 reemplazando el Intermedio 2F por el Intermedio 2F, isómero 2.
Ejemplo 8. (S)-3-(2H-tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(6,6,6-trifluorohexiloxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)ona
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Intermedio 8A. 4-(6,6,6-trifluorohexiloxi)benzaldehído
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15 A una suspensión de 4-hidroxibenzaldehído (488 mg, 4 mmol) y 6-bromo-1,1,1-trifluorohexano (657 mg, 3 mmol) en MeCN (10 ml) se le añadió K2CO3 (829 mg, 6,00 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. El material insoluble se retiró por filtración y se aclaró con MeCN. El filtrado combinado se concentró para proporcionar un sólido de color blanco. Este sólido de color blanco se repartió entre EtOAc y solución de NaOH 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con NH4Cl saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para
20 proporcionar el Intermedio 8A en forma de un líquido transparente. Análisis por CLEM. Calc. para C13H15F3O2 260,10, encontrado [M+H] 261,0.
Intermedio 8B. 2,2,2-trifluoro-1-(4-(6,6,6-trifluorohexiloxi)fenil)etanona
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F3C
25 El Intermedio 8B se preparó usando un procedimiento análogo al Intermedio 2C, con la excepción de que el Intermedio 2A se reemplazó por el Intermedio 8A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 8,02 (m, 2 H), 6,99 - 6,97 (m, 1 H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,19 - 2,06 (m, 2 H), 1,92 - 1,82 (m, 2 H), 1,71 - 1,55 (m, 4 H).
30 Intermedio 8C. (S,E)-2-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(6,6,6-trifluorohexiloxi)fenil)etiliden)propan-2-sulfinamida
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A una solución del Intermedio 8B (717 mg, 2,184 mmol) y (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (529 mg, 4,37 mmol) en THF (10 ml) se le añadió tetraetoxititanio (1993 mg, 8,74 mmol) en THF (20 ml). La mezcla resultante se calentó a 5 reflujo durante 5 h. La TLC (20 % de EtOAc en hexano) indicó que la cetona de partida se había consumido por completo. El disolvente se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo. Este aceite de color amarillo se disolvió en EtOAc y después se lavó con NaHCO3 saturado (25 ml); se formó una gran cantidad de precipitado de color blanco, que se retiró mediante filtración por medio de un lecho de Celite®. El precipitado de color blanco se aclaró con EtOAc. La solución de EtOAc combinada se lavó de nuevo con NaHCO3 saturado, se secó (MgSO4) y se
10 concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el Intermedio 8C (620 mg, 66 %).
Intermedio 8D. (S)-2-metil-N-((S)-1,1,1-trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(6,6,6-trifluorohexiloxi)fenil)butan-2-il)propan-2sulfinamida 15
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Una solución de 1-(p-tolil)etanona (609 mg, 4,31 mmol) en THF (10 ml) se enfrió a -78 ºC, y a esta solución se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (4,31 ml, 4,31 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 20 min, y
20 después se añadió el Intermedio 8C (620 mg, 1,437 mmol) en THF (3 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 1,5 h y después a 0 ºC durante 1,5 h. La reacción se inactivó con NH4Cl y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (80 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el Intermedio 8D (482 mg, 59 %) en forma del diastereómero de elución más lenta en una columna de gel de sílice. Análisis por CLEM. Calc. para C27H33F6NO3S 565,21, encontrado [M+H] 566,0.
25 Intermedio 8E. (S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-1-p-tolil-3-(4-(6,6,6-trifluorohexiloxi)fenil)butan-1-ona
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30 A una solución del Intermedio 8D (482 mg, 0,852 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió HCl 4 M (1 ml, 4,00 mmol) en dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el Intermedio (386 mg, 58 %) en forma de un aceite incoloro, que se usó para la reacción posterior sin purificación adicional. Análisis por CLEM. Calc. para C23H25F6NO2 461,18, encontrado [M+H] 461,9.
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Ejemplo 8
A una solución del Intermedio 8E (140 mg, 0,303 mmol) y ácido 2-(2H-tetrazol-5-il)acético (117 mg, 0,910 mmol) en THF (3 ml) a 0 ºC se le añadió DCC (188 mg, 0,910 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó, y la mezcla en bruto se recogió en EtOAc. La solución orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, HCl 1 N y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite de color marrón. Este aceite se disolvió en EtOH (3 ml), y se añadió piperidina (300 µl, 3,03 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O/TFA) para proporcionar el Ejemplo 8 (86 mg, 51 %) en forma de un sólido. Análisis por CLEM. Calc. para C26H25F6N5O2 553,19, encontrado [M+H] 554,0. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,19 (d, J= 8,0 Hz, 3 H), 7,02 - 6,93 (m, 4 H), 3,99 (t, J= 6,3 Hz, 2 H), 3,68 - 3,56 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,19 - 2,07 (m, 2 H), 1,89 - 1,79 (m, 2 H), 1,71 - 1,63 (m, 2 H), 1,62 - 1,53 (m, 2 H).
Ejemplo 9. 3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)ona
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N N N
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NO F3CH F3C
Al Ejemplo 2 (30 mg, 0,057 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0,6 ml) se le añadieron yodoetano (9 mg, 0,057 mmol) y trietilamina (24 µl, 0,17 mmol). La reacción se calentó a 120 ºC durante 10 min en condiciones de microondas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (CH3CN/H2O/TFA) para proporcionar el Ejemplo 9 (2,3 mg, 7 %) en forma de un sólido de color marrón claro. Análisis por CLEM. Calc. para C26H25F6N5O2 553,50, encontrado [M+H] 554,3. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,51 (t, J = 7,42 Hz, 2 H), 1,98 - 2,13 (m, 2 H), 2,21 - 2,39 (m, 5 H), 3,51 (d, J = 17,60 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 17,60 Hz, 1 H), 4,04 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 4,56 (c, J = 7,52 Hz, 2 H) 6,87 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,93 (s, 1 H).
Ejemplo 10. 4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-3-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5,6dihidropiridin-2(1H)-ona
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CF3 O
imagen68O
NO
F3CH F3C
Al Ejemplo 2 (29 mg, 0,055 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0,3 ml) se le añadió una solución de anhídrido trifluoroacético (23,2 mg, 0,11 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0,2 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 10 (19 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanco. Análisis por CLEM. Calc. para C26H20F9N3O3 593,44, encontrado [M+H] 594,2. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 1,97 - 2,11 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,34 - 2,44 (m, 2 H), 3,64 3,88 (m, 2 H), 4,08 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,80 Hz, 2 H).
Ejemplo 11. 6-metil-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-N-(4-(trifluorometoxi)-fenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin3-carboxamida
imagen69CH3
imagen70O imagen71CF3O
N H imagen72O
NO H3CH F3C
Intermedio 11A. 1-bromo-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benceno
F3C
5 A una solución de 4-bromofenol (2,2 g, 12,7 mmol) y 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (2,4 g, 12,7 mmol) en DMF anhidro (15 ml) se le añadió K2CO3 (3,5 g, 25,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (120 ml), y los sólidos se retiraron mediante filtración. El filtrado se lavó con agua y
10 NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el Intermedio 11A (3,05 g, 85 %) en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 11B. 3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)but-2-enoato de (E)-etilo 15
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Se colocaron el Intermedio 11A (2,81 g, 9,93 mmol), but-2-enoato de (E)-etilo (1,25 g, 10,9 mmol), acetato de paladio (II) (0,11 g, 0,5 mmol), cloruro de tetraetilamonio (1,65 g, 9,9 mmol), N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina 20 (2,91 g, 14,9 mmol) y dimetilacetamida (30 ml) en un vial secado al horno y se rociaron con argón durante 5 min. El vial se cerró herméticamente, y la reacción se calentó a 110 ºC durante 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (75 ml), se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc en hexanos para proporcionar el Intermedio 11B (1,81 g, 49 %) en forma de un aceite incoloro. Análisis por CLEM. Calc. para
25 C16H19F3O3 316,32, encontrado [M+H] 317,2.
Intermedio 11C. (E)-N-metoxi-N-metil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)but-2-enamida
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30 Una solución del Intermedio 11B (2,67 g, 8,44 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,65 g, 16,9 mmol) en THF anhidro (35 ml) se enfrió a -61 ºC (CHCl3/hielo seco) en una atmósfera de Ar. A esta solución se le añadió cloruro de isopropilmagnesio 0,5 M (16,9 ml, 33,8 mmol) en THF lentamente mediante una jeringa. La reacción se agitó a -61 ºC durante 1,5 h, se calentó a -20 ºC (NaCl acuoso saturado/hielo) y se agitó durante 40 min; después se
35 calentó a 0 ºC y se agitó durante 20 min. La reacción se vertió en 10 ml de NH4Cl acuoso saturado y 12 ml de agua, y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos para proporcionar el Intermedio 11C (1,62 g, 58 %) en forma de un aceite de color marrón claro. Análisis
por CLEM. Calc. para C16H20F3NO3 331,33, encontrado [M+H] 332,2.
Intermedio 11D. (E)-1-p-totil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)but-2-en-1-ona
5
A una solución del Intermedio 11C (1,62 g, 4,89 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78 ºC se le añadió gota a gota bromuro de p-tolilmagnesio 0,5 M en éter (25 ml, 12,5 mmol). La reacción se agitó a -78 ºC durante 40 min, después se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se vertió en NH4Cl acuoso saturado y agua 1:1 10 (60 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluida con EtOAc en hexanos) para proporcionar el Intermedio 11D (1,34 g, 76 %) en forma de un sólido de color marrón claro. Análisis por CLEM. Calc. para C21H21F3O2 362,39, encontrado [M+H] 363,2. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,01 - 2,11 (m, 2 H), 2,29 - 2,37 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 4,07 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,14 (s, 1 H),
15 7,23 - 7,34 (m, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,25 Hz, 2 H).
Intermedio 11E. 3-amino-1-p-tolil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)butan-1-ona
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20 Se hizo burbujear amoníaco en una solución del Intermedio 11D (1,34 mg, 0,64 mmol) en EtOH (20 ml) y DMSO (12 ml) durante 10 min a 0 ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en un recipiente a presión cerrado herméticamente. La HPLC analítica mostró que la reacción había progresado solo aproximadamente al 10 %. La mezcla se enfrió a -15 ºC, después se hizo burbujear amoníaco durante 7 min. El recipiente se cerró
25 herméticamente, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La HPLC analítica mostró que la reacción estaba completa aproximadamente al 25-30 %. La mezcla se diluyó con EtOAc (75 ml), se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el Intermedio 11E (281 mg, 20 %) en forma de un aceite de color marrón claro. Análisis por CLEM. Calc. para C21H24F3NO2 379,42, encontrado [M+H] 380,3.
30 Intermedio 11F. Ácido 3-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)propanoico
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H
35 Mediante la aplicación secuencial de los procedimientos para los Intermedios 6A y 6B, se convirtió 4trifluorometoxianilina (2,3 g, 13 mmol) en el Intermedio 11F (2,8 g, 11 mmol), que se aisló en forma de un sólido de color blanco. Análisis por CLEM. Calc. para C10H8F3NO4 263,17, encontrado [M+H] 264,1.
Intermedio 11G. N1-(4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)butan-2-il)-N3-(4-(trifluorometoxi)-fenil)malonamida 40
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A una solución del Intermedio 11F (41,6 mg, 0,158 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0,6 ml) se le añadió PPh3 (124 mg, 0,474 mmol) seguido de la adición gota a gota de tricloroacetonitrilo (27,4 mg, 0,19 mmol). La reacción se agitó a
5 temperatura ambiente durante 3 h. Al cloruro de ácido recién preparado se le añadió una solución del Intermedio 11E (20 mg, 0,053 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0,3 ml) seguido de piridina (19 µl, 0,237 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA) para proporcionar el Intermedio 11G (11 mg, 33 %) en forma de un sólido de color marrón. Análisis por CLEM. Calc. para C31H30F6N2O5 624,57, encontrado [M+H] 625,4.
10
Ejemplo 11
A una solución del Intermedio 11G (11 mg, 0,018 mmol) en MeOH (0,8 ml) se le añadió piperidina (15 µl). La reacción se agitó a 75 ºC durante 1,5 h. El producto se aisló mediante HPLC preparativa (CH3CN/H2O/TFA) para
15 proporcionar el Ejemplo 11 (5,2 mg, 44 %) en forma de un sólido de color marrón. Análisis por CLEM. Calc. para C31H28F6N2O4 606,56, encontrado [M+H] 607,4. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 1,68 (s, 3 H), 1,95 -2,07 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,30 - 2,41 (m, 2 H), 3,11 - 3,26 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,08 - 7,18 (m, 4 H), 7,22 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 2 H).
20 Ejemplo 12. 3-(2H-tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(trifluorometil)-6-(1-(5,5,5-trifluoropentyl)-1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidropiridin2(1H)-ona
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25 Intermedio 12A. 4-iodo-1-(5,5,5-trifluoropentil)-1H-pirazol
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A una solución agitada de 4-yodo-1H-pirazol (337 mg, 1,737 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió hidruro de sodio
30 (104 mg, 2,61 mmol). Después de 30 min, se añadió 5-bromo-1,1,1-trifluoropentano (427 mg, 2,085 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron hexano:éter 3:1 y agua. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g de gel de sílice, eluido con 0-60 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (460 mg, 83 %) en forma de un aceite transparente. Análisis por CLEM. Calc. para C8H10F3IN2
35 318,0, encontrado [M+H] 319,0. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 4,12 (t, J= 6,9 Hz, 2 H), 2,00 - 2,15 (m, 2 H), 1,85 - 1,96 (m, 2 H), 1,47 - 1,61 (m, 2 H).
Intermedio 12B. 2,2,2-trifluoro-1-(1-(5,5,5-trifluoropentil)-1H-pirazol-4-il)etanona
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A una solución agitada del Intermedio 12A (460 mg, 1,446 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 ºC se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (0,795 ml, 1,591 mmol) rápidamente. Después de 30 min, se añadieron 0,25 eq. 5 adicionales de iPrMgCl y, después de 30 min, la mezcla se enfrió a -78 ºC. Se añadió 2,2,2-trifluoro-1-(piperidin-1il)etanona (288 mg, 1,591 mmol) rápidamente, y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 g de gel de sílice, eluido con 0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el
10 producto deseado (265 mg, 64 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 2 H), 4,22 (t, J= 7,0 Hz, 2 H), 2,07 -2,20 (m, 2 H), 1,98 - 2,05 (m, 2 H), 1,55 - 1,65 (m, 2 H).
Ejemplo 12
15 El Ejemplo 12 se preparó usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, reemplazando el Intermedio 2C por el Intermedio 12B. Análisis por CLEM. Calc. para C22H21F6N7O 513,2, encontrado [M+H] 514,3. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,54 - 7,59 (m, 1 H), 7,06 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 6,88 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 4,16 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,58 (d, J= 18,2 Hz, 1 H), 3,39 (d, J= 17,9 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,02 - 2,17 (m, 2 H), 1,93 (quin, J= 7,4 Hz, 2 H), 1,46 -1,55 (m, 2 H).
20 Ejemplo 13. 3-nitro-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona
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25 Intermedio 13A. 2-nitro-N-(1,1,1-trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)butan-2-il)-acetamida
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A una solución del Intermedio 2F (130 mg, 0,3 mmol) en THF anhidro (1 ml) a 0 ºC se le añadió DCC (204 mg,
30 0,99 mmol) seguido de una solución de ácido 2-nitroacético (104 mg, 0,99 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) gota a gota. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se calentó a 70 ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (3 ml). Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluida con EtOAc en hexanos) para proporcionar el Intermedio 13A (129 mg, 83 %) en forma de un aceite de
35 color marrón. Análisis por CLEM. Calc. para C23H22F6N2O5 520,42, encontrado [M+H] 521,1.
Ejemplo 13
A una solución del Intermedio 13A (126 mg, 0,24 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió piperidina (35 µl). La mezcla 40 de reacción se calentó a 75 ºC durante 1,5 h. El producto se aisló mediante HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA)
para proporcionar el Ejemplo 13 (21 mg, 17 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Análisis por CLEM. Calc. para C23H20F3N2O4 502,41, encontrado [M+H] 503,1. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 1,98 - 2,08 (m, 2 H), 2,28 - 2,45 (m, 5 H), 3,58 (d, J = 17,60 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 17,60 Hz, 1 H), 4,08 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,12 - 7,19 (m, 2 H), 7,22 - 7,30 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 8,80 Hz, 2 H).
5 Ejemplo 16-1 y Ejemplo 16-2. N-(4-metoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6(trifluorometil)piperidin-3-carboxamida
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imagen86O imagen87O CH3
N H imagen88O NO F3CH
F3C
10 A una solución del Ejemplo 6-2 (90 mg, 0,15 mol) en MeOH (2 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (5 mg). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (50 psi (344,74 MPa)) durante la noche. Se añadió paladio sobre carbono adicional (5 mg), y la reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (50 psi (344,74 MPa)) durante 1 h adicional. El catalizador se retiró mediante filtración a través de un lecho de Celite® y la solución se concentró al
15 vacío. Los productos se separaron parcialmente mediante HPLC preparativa (CH3CN/H2O/TFA). Las fracciones que contenían los dos productos se combinaron y se separaron mediante el método D de HPLC quiral para proporcionar el Ejemplo 16-1 y el Ejemplo 16-2. Datos para el Ejemplo 16-1: Análisis por CLEM. Calc. para C31H30F6N2O4 608,57, encontrado [M+H] 609,2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,97 - 2,14 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,32 - 2,46 (m, 2 H), 2,54 2,69 (m, 2 H), 3,17 (td, J = 11,82, 3,85 Hz, 1 H), 3,60 (d, J = 11,54 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 4,10 (t, J = 6,05 Hz, 2 H),
20 6,76 (d, J = 8,79 Hz, 2 H), 6,99 - 7,12 (m, 6 H), 7,13 - 7,23 (m, 2 H), 7,55 (d, J = 8,79 Hz, 2 H). Método D de HPLC analítica quiral, TR = 6,75 min, 99 % de ee. Datos para el Ejemplo 16-2: Análisis por CLEM. Calc. para C31H30F6N2O4 608,57, encontrado [M+H] 609,2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 -7,20 (m, 2H), 7,19 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 7,02 - 6,97 (m, 2H), 6,81 - 6,75 (m, 2H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 - 3,84 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 14,8, 3,3 Hz, 1H), 2,45 -2,32 (m, 2H), 2,31 (dd, 1H,
25 superposiciones con pico a δ 2,27), 2,27 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 2H). Método D de HPLC preparativa quiral: TR = 10,9 min, 99 % de ee.
Los ejemplos 17-101 expresados por la Fórmula (IIa), a menos que se indique en la tabla, pueden ser fabricados por un experto en la materia mediante la aplicación apropiada de los procedimientos descritos para los Ejemplos 1-16. 30 R11 aR15 son hidrógeno, a menos que se indique en la tabla.
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Ejemplo 102. N5-(4-metoxifenil)-2-metil-6-oxo-4-p-tolil-N2-(4,4,4-trifluorobutil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2,5dicarboxamida
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O N H
NO
O
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H F3C
Intermedio 102A. 2-metil-4-oxo-4-p-tolilbut-2-enoato de (E)-etilo
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10 Una solución del Intermedio 2D (3,02 g, 7,65 mmol) y 2-oxopropanoato de etilo (0,74 g, 6,37 mmol) en THF (12 ml) en un vial para microondas de 5 ml equipado con un agitador magnético se calentó a 150 ºC en condiciones de microondas durante 20 min. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (80 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (1,067 g, 72 %) en forma de un aceite de color amarillo. Análisis por CLEM. Calc. para C14H16O3 232,11, encontrado [M+H] 233,1. RMN
15 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,87 (d, J= 8,25 Hz, 2 H), 7,69 (c, J= 1,56 Hz, 1 H), 7,28 (d, J= 7,98 Hz, 2 H), 4,30 (c, J= 7,15 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,16 (d, J= 1,38 Hz, 3 H), 1,36 (t, J= 7,02 Hz, 3 H).
Intermedio 102B. 2-amino-2-metil-4-oxo-4-p-tolilbutanoato de etilo
20
A una solución del Intermedio 102A (1,067 g, 4,59 mmol) en DMSO (20 ml) en atmósfera de argón se le añadió NH4OH (18,04 ml, 271 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y se lavó secuencialmente con agua (40 ml) y salmuera (20 ml). La fase 25 orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 g de gel de sílice) para proporcionar el producto deseado (0,632 g, 55 %) en forma de un aceite transparente. Análisis por CLEM. Calc. para C14H19NO3 249,14, encontrado [M+H] 250,1. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J= 8,25 Hz, 2 H), 7,24 (d, J= 7,98 Hz, 2 H), 4,14 (dd, J= 7,15, 2,75 Hz, 2 H), 3,65 (d, J= 17,61 Hz, 1 H), 3,20 (d, J= 17,61 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,18 - 2,27 (m, 2 H), 1,39 (s, 3
30 H), 1,19 (t, J= 7,01 Hz, 3 H).
Intermedio 102C. 2-(3-(4-metoxifenilamino)-3-oxopropanamido)-2-metil-4-oxo-4-p-tolilbutanoato de etilo
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5
10
15
20
25
30
35
40
A una solución del Intermedio 6B (0,388 g, 1,855 mmol) en DCM (10 ml) en atmósfera de argón se le añadió 1-cloroN,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,293 g, 2,192 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió una solución del Intermedio 102B (0,4204 g, 1,686 mmol) en DCM (1,000 ml) seguida de piridina (0,409 ml, 5,06 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite oscuro que se disolvió en EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (80 g de gel de sílice) para proporcionar el producto deseado (0,650 g, 88 %) en forma de un aceite de color naranja. Análisis por CLEM. Calc. para C24H28N2O6 440,19, encontrado [M+H] 441,2. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J= 8,25 Hz, 2 H), 7,24 (d, J= 7,98 Hz, 2 H), 4,14 (dd, J= 7,15, 2,75 Hz, 2 H), 3,65 (d, J= 17,61 Hz, 1 H), 3,20 (d, J= 17,61 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,18 - 2,27 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,19 (t, J= 7,01 Hz, 3 H).
Intermedio 102D. Ácido 5-(4-metoxifenilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-4-p-tolil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-carboxílico
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O N
H
NO O
HO H
A una solución del Intermedio 102C (0,033 g, 0,075 mmol) en THF (8 ml) y agua (1,600 ml) se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (3,77 mg, 0,090 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con AcOH (5 gotas) y se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (3 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado (0,0213 g, 72 %) en forma de un sólido de color blanco. Análisis por CLEM. Calc. para C22H22N2O5 394,15, encontrado [M+H] 395,0.
Ejemplo 102
A una solución del Intermedio 102D (0,0213 g, 0,054 mmol) en DCM (2 ml) en atmósfera de argón se le añadieron EDC (0,014 g, 0,076 mmol), HOBT (9,92 mg, 0,065 mmol), 4,4,4-trifluorobutan-1-amina (8,24 mg, 0,065 mmol) y DIEA (0,019 ml, 0,108 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), y la solución se lavó con agua (2 ml) y salmuera (2 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color naranja que se purificó mediante HPLC preparativa (ACN/H2O/TFA) para proporcionar el producto deseado (4,6 mg, 15 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Análisis por CLEM. Calc. para C26H28F3N3O4 503,2, encontrado [M+H] 504,1. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s. a., 1 H), 7,61 (s. a., 1 H), 7,24 - 7,32 (m, 4 H), 7,16 (d, J= 7,83 Hz, 2 H), 6,79 (d, J= 8,84 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,56 (d, J= 17,18 Hz, 1 H), 3,22 - 3,37 (m, 2 H), 3,14 (s. a., 1 H), 2,73 (d, J= 17,18 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,00 - 2,15 (m, 2 H), 1,70 - 1,80 (m, 2 H), 1,54 (s, 3 H).
Ejemplo 103. N-(4-cianofenil)-5,5-difluoro-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6tetrahidropiridin-3-carboxamida
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O F
FN H F3C imagen105
NO OH
F3C
Intermedio 103A. 2,2-difluoro-3-oxo-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)propanoato de metilo
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A una solución del Intermedio 14A (3 g, 9,86 mmol) y SelectFluor (10,48 g, 29,6 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió hidróxido de tetrabutilamonio metanólico 1 M (19,72 ml, 19,72 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 5 82 ºC durante 10 min en condiciones de microondas. La reacción se diluyó con ACN y MeOH 1:1 y se filtró aclarando con ACN 1:1 en MeOH (50 ml). El filtrado se evaporó a sequedad y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (80 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (2,34 g, 69 %) en forma de un aceite incoloro transparente. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, J = 9,08 Hz, 2 H), 6,98 (d, J= 9,08 Hz, 2 H), 4,13 (t, J= 6,05 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,27 - 2,39 (m, 2 H), 2,07 - 2,15
10 (m,2H).
Intermedio 103B. 2,2-difluoro-1-(piperidin-1-il)-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)propan-1,3-diona
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15 Se añadió piperidina (175 µl, 1,763 mmol) lentamente al Intermedio 103A (500 mg, 1,470 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con CH2Cl2, se cargó en una columna de SiO2 de 12 g y se eluyó con EtOAc en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto (520 mg, 81 %) en forma de un aceite
20 transparente. Análisis por CLEM. Calc. para C18H20F5NO3 393,14, encontrado [M+H] 394,2. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, J= 9,1 Hz, 2 H), 6,98 - 6,91 (m, 2 H), 4,10 (t, J= 5,9 Hz, 2 H), 3,61 - 3,56 (m, 2 H), 3,54 -3,50 (m, 2 H), 2,39 - 2,26 (m, 2 H), 2,14 - 2,05 (m, 2 H), 1,69 - 1,61 (m, 2 H), 1,60 - 1,51 (m, 4 H).
Intermedio 103C. N-(2,2-difluoro-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)propiliden)-2-metilpropan-225 sulfinamida
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A una solución del Intermedio 103B (1,97 g, 5,01 mmol) y 2-metilpropan-2-sulfinamida (1,821 g, 15,02 mmol) en THF
30 anhidro (25,04 ml) se le añadió Ti(OEt)4 (5,19 ml, 25,04 mmol). La reacción se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en salmuera, se diluyó con EtOAc y se agitó durante 30 min. El óxido de titanio se retiró filtrando a través de un lecho de Celite®. Las capas de filtrado se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (80 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para
35 proporcionar el producto deseado (1,62 g, 59 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J= 8,80 Hz, 2 H), 6,95 (d, J= 9,08 Hz, 2 H), 4,07 (t, J= 6,05 Hz, 2 H), 3,62 - 3,69 (m, 1 H), 3,52 - 3,58 (m, 1 H), 3,39 (t, J= 5,09 Hz, 2 H), 2,26 -2,37 (m, 2 H), 2,05 -2,11 (m, 2 H), 1,53 -1,70 (m, 7 H), 1,25 (s, 9 H).
Intermedio 103D. 2-metil-N-(1,1,1,3,3-pentafluoro-4-oxo-4-(piperidin-1-il)-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)butan-240 il)propan-2-sulfinamida
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FF F3Cimagen113O
A una solución de TBAT (3,43 g, 6,36 mmol) en DMF (5,89 ml) se le añadió una solución del Intermedio 103C (1,17 g, 2,356 mmol) en THF (5,89 ml). La solución se enfrió a 0 ºC, y después se añadió TMSCF3 2 M (3,53 ml, 5 7,07 mmol) en THF gota a gota. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h y después se inactivó con salmuera (20 ml) a 0 ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (80 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (773 mg, 58 %) en forma de una goma
10 de color amarillo. Análisis por CLEM. Calc. para C23H30F8N2O3S 566,18, encontrado [M+H] 567,1. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J= 8,53 Hz, 2 H), 6,91 (d, J= 9,08 Hz, 2 H), 4,03 (t, J= 5,91 Hz, 2 H), 3,50 - 3,62 (m, 2 H), 3,34 - 3,45 (m, 2 H), 2,23 - 2,35 (m, 2 H), 1,98 - 2,07 (m, 2 H), 1,48 - 1,69 (m, 6 H), 1,26 (s, 9 H).
Intermedio 103E. N-bencil-2-metil-N-(1,1,1,3,3-pentafluoro-4-oxo-4-(piperidin-1-il)-2-(4-(4,4,415 trifluorobutoxi)fenil)butan-2-il)propan-2-sulfinamida
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Una solución del Intermedio 103D (461 mg, 0,814 mmol) en DMF anhidro (0,5 ml) se añadió a una suspensión de
20 NaH (65 mg, 1,627 mmol) (al 60 % en aceite mineral) a 0 ºC. Después de agitar durante 5 min, se añadió BnBr (0,484 ml, 4,07 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (4 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (260 mg, 44 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J=
25 8,5 Hz, 2 H), 7,33 - 7,27 (m, 3 H), 7,14 (dd, J= 7,3, 2,1 Hz, 2 H), 6,80 (d, J= 9,1 Hz, 2 H), 4,46 - 4,38 (m, 2 H), 4,00 - 3,95 (m, 2 H), 3,72 (s. a., 1 H), 3,51 (s. a., 1 H), 3,35 - 3,10 (m, 2 H), 2,37 - 2,25 (m, 2 H), 2,09 - 1,99 (m, 2 H), 1,70 1,39 (m, 6 H), 1,34 - 1,29 (m, 9 H).
Intermedio 103F. 2-metil-N-(1,1,1,3,3-pentafluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)butan-2-il)propan-230 sulfinamida
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Oimagen116S imagen117 imagen118F3C NH O
FF F3Cimagen119O
Se suspendieron virutas de Mg en HCl acuoso 0,1 N durante algunos minutos, se aclararon con agua, MeOH y se
35 secaron al vacío. Un matraz secado al fuego equipado con una barra agitadora se cargó con virutas de Mg (0,243 g, 10 mmol), THF anhidro (4,4 ml) y 4-bromotolueno (1,71 g, 10 mmol) en THF anhidro (4,4 ml), seguidos de varias gotas de 1,2-dibromoetano. La reacción se inició en unos pocos minutos y la mezcla se calentó. La concentración aproximada del reactivo de Grignard era 1 M. La mezcla se diluyó con 10 ml de THF anhidro para producir una solución transparente de bromuro de p-tolilmagnesio (~0,5 M). A una solución del Intermedio 103E (260 mg,
40 0,396 mmol) en THF (3959 µl) a 0 ºC se le añadió bromuro de p-tolilmagnesio recién preparado (3959 µl, 1,980 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se concentró a la mitad del volumen original y se agitó durante 3 h. La reacción se enfrió a 0 ºC, se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y después se diluyó con EtOAc.
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Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (60 mg, 24 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,19 (s, 1H), 4,01 (s. a., 2H), 2,40 (s, 3H), 2,31 (dd, J= 16,2, 10,2 Hz, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).
Intermedio 103G. 3-amino-2,2,4,4,4-pentafluoro-1-p-tolil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)butan-1-ona, HCl
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FF F3Cimagen121O
A una solución del Intermedio 103F (30 mg, 0,052 mmol) en MeOH (0,5 ml) se le añadió HCl 4,0 M (0,026 ml, 0,105 mmol) en dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Análisis por CLEM. Calc. para C21H19F8NO2 469,13, encontrado [M+H] 470,1.
Intermedio 103H. 5,5-difluoro-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin3-carboxilato de etilo
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NO OH
F3C
Se disolvió el Intermedio 103G (268 mg, 0,530 mmol) en MeOH y después se hizo pasar a través de una resina de NaHCO3 (500 mg, 0,9 mmol). La solución se concentró para proporcionar la base libre (230 mg). La base libre se disolvió en CH2Cl2/piridina 9:1 (3 ml) y se añadió 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (160 mg, 1,060 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró. El residuo se recogió con EtOH (1 ml) y se trató con piperidina (20 ul). La mezcla resultante se agitó a 65 ºC durante 24 h y después se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA) para proporcionar el producto deseado (100 mg, 33 %) en forma de una espuma. Análisis por CLEM. Calc. para C26H23F8NO4 565,15, encontrado [M+H] 566,1.
Intermedio 103I. Ácido 5,5-difluoro-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6tetrahidropiridin-3-carboxílico
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NO OH
F3C
A una solución del Intermedio 103H (100 mg, 0,177 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió LiOH 2 M (0,4 ml, 0,800 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante 15 min. La CL-EM indicó que el producto era el componente mayoritario junto con una cantidad traza de material de partida y un 14 % del metiléster correspondiente. Después se añadió LiOH 2 M (100 ul) y la reacción se agitó a 100 ºC durante 15 min adicionales. La reacción se concentró, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (75 mg, 78 %) en forma de un sólido. Análisis por CLEM. Calc. para C24H19F8NO4 537,12, encontrado [M+H] 537,9.
Ejemplo 103
A una solución del Intermedio 103I (20 mg, 0,037 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadieron 3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-3-ol (7,60 mg, 0,056 mmol), 4-aminobenzonitrilo (6,59 mg, 0,056 mmol) y EDC (10,70 mg, 0,056 mmol). La
5 mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeCN y se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O/TFA) para proporcionar el producto deseado (11 mg, 46 %) en forma de un sólido. Análisis por CLEM. Calc. para C31H23F8N3O3 637,16, encontrado [M+H] 637,9. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,67 (d, J= 9,08 Hz, 2 H), 7,56 - 7,63 (m, 4 H), 7,22 -7,26 (m, 2 H), 7,15 -7,20 (m, 2 H), 7,04 7,09 (m, 2 H), 4,12 (t, J= 6,05 Hz, 2 H), 2,33 -2,44 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,02 - 2,09 (m, 2 H).
10 Ejemplo 104.(S)-3-amino-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona
CH3
NH2
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F3C
15 Intermedio 104A. (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(1,1,1-trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)butan2-il)acetamida
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20 A una solución del ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acético (592 mg, 2,88 mmol) en DCM seco (10 ml) se le añadió PPh3 (2269 mg, 8,65 mmol) bastante rápido y después se añadió CCl3CN (500 mg, 3,46 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se añadió una solución del Intermedio 2F, isómero 2 (500 mg, 1,15 mmol) en DCM seco (3 ml), seguida de piridina (0,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (8 ml, 2 veces). La capa orgánica se
25 secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el producto deseado (620 mg, 87 %). Análisis por CLEM. Calc. para C31H26F6N2O5 620,17, encontrado [M+H] 621,3.
Intermedio 104B. (S)-2-(2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-330 il)isoindolin-1,3-diona
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NO H
F3C
Se disolvió el Intermedio 104A (145 mg, 0,234 mmol) en MeOH (2,2 ml), y después se añadió NaOH 1 N (0,2 ml). La mezcla se agitó a 69 ºC durante 45 min y se añadieron otros 0,2 ml de NaOH 1 N. La reacción se calentó a 130 ºC
5 en condiciones de microondas durante 10 min. La mezcla se neutralizó con HCl 1 N y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (80 mg, 57 %). Análisis por CLEM. Calc. para C31H24F6N2O4 602,16, encontrado [M+H] 603,3.
10 Ejemplo 104
A una solución del Intermedio 104B (80 mg, 0,133 mmol) en 1 ml de EtOH se le añadió 1 ml de MeNH2 2N en MeOH. La mezcla se agitó a 67 ºC durante 24 h. El disolvente se retiró al vacío, y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (4 g de gel de sílice, eluido con EtOAc en hexanos) para proporcionar el
15 producto deseado (32,3 mg, 52 %) en forma de un sólido de color marrón claro. Análisis por CLEM. Calc. para C23H22F6N2O2 472,16, encontrado [M+H] 473,2. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,31 - 7,17 (m, 4 H), 7,04 - 6,92 (m, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 3,46 (d, J= 16,2 Hz, 1 H), 3,21 (d, J= 16,2 Hz, 1 H), 2,44 - 2,30 (m, 5 H), 2,09 - 1,99 (m, 2 H).
20 Ejemplo 105.(S)-2-metil-N-(2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3il)benzamida
CH3
H N imagen132
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25 A una solución de 104 (15 mg, 0,032 mmol) en DCM seco (0,5 ml) se le añadieron cloruro de 2-metilbenzoílo (5,4 mg, 0,035 mmol) y piridina (2,8 µl, 0,035 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O/TFA) para proporcionar el producto deseado. Análisis por CLEM. Calc. para C31H28F6N2O3 590,20, encontrado [M+H] 591,3. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,56 (d, J= 8,80 Hz, 2 H), 7,11 - 7,29 (m, 8 H), 6,98 (d, J= 9,08 Hz, 2 H), 4,06 (t, J= 6,05 Hz,
30 2 H), 3,73 (d, J= 17,06 Hz, 1 H), 3,46 (d, J= 16,78 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,30 - 2,42 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,98 2,06 (m, 2 H).
Ejemplo 106.(S)-3-fenoxi-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona
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NO H F3C
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Intermedio 106A. (S)-2-fenoxi-N-(1,1,1-trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)butan-2-il)acetamida
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5 A una mezcla of trifenilfosfina (138 mg, 0,318 mmol) en DCM seco (0,8 ml) se le añadió ácido 2-fenoxiacético (26 mg, 0,173 mmol), seguido de tricloroacetonitrilo (30 mg, 0,208 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. A la mezcla se le añadió una solución del Intermedio 2F, isómero 2 (30 mg, 0,069 mmol) en DCM seco (0,5 ml) seguida de piridina (17 µl, 0,208 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA) para proporcionar el
10 producto deseado (27 mg, 69 %) en forma de un aceite de color marrón. Análisis por CLEM. Calc. para C29H27F6NO4 567,18, encontrado [M+H] 568,3.
Ejemplo 106
15 A una solución del Intermedio 106A (26 mg, 0,046 mmol) en MeOH (0,5 ml) se le añadió NaOH 1 N (60 µl). La mezcla se calentó a 130 ºC en condiciones de microondas durante 10 min. La mezcla se neutralizó con HCl 1 N y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN/H2O/TFA) para proporcionar el producto deseado (1,5 mg, 6 %) en forma de un aceite de color marrón claro. Análisis por CLEM. Calc. para C29H25F6NO3 549,17, encontrado [M+H] 550,3. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,59 (d, J= 8,80 Hz, 2 H), 7,33 (d, J= 8,25 Hz, 2 H),
20 7,13 (d, J= 8,25 Hz, 2 H), 7,01 - 7,08 (m, 4 H), 6,85 - 6,90 (m, 1 H), 6,38 (dd, J= 8,67, 0,96 Hz, 2 H), 4,10 - 4,15 (m, 2 H), 3,71 - 3,76 (m, 1 H), 3,61 - 3,67 (m, 1 H), 2,34 - 2,45 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,02 - 2,11 (m, 2 H).
Los Ejemplos 110-273 expresados por la Fórmula (II), a menos que se indique en la tabla, pueden ser fabricados por un experto en la materia mediante la aplicación apropiada de los procedimientos descritos para los Ejemplos 1-16 y
25 los Ejemplos 102-. R11 aR15 son hidrógeno, a menos que se indique en la tabla.
imagen139
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Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (I):
    imagen1R13
    R12 R14
    R15 R16 R11
    R4 R5
    R3 R6
    xy R2 NO
    R1 H
    (I)
    o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que:
    indica un enlace simple o doble; x e y pueden ser ambos un enlace simple; cuando x es un enlace doble, entonces y es un enlace simple y R4 y R16 están ausentes; cuando y es un enlace doble, entonces x es un enlace simple y R5 y R16 están ausentes; R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CONH(alquilo C418), -CONH-haloalquilo C28, -CONH(CH2)18Ph, -CONHCH2CO-alquilo C28, -(CH2)m-(carbociclo C310 sustituido con 0-2 Rb y 0-2 Rg), (CH2)m-(heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRe , O y S; en donde dicho heteroarilo está sustituido con 0-1 Rb y 0-2 Rg) y una cadena hidrocarbonada C112 sustituida con 0-3 Ra; en donde dicha cadena hidrocarbonada puede ser lineal o ramificada, saturada o insaturada; R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C14, cicloalquilo C34 y haloalquilo C14; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, alquilo C14 y CN; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl y alquilo C14; cuando x es un enlace simple, R3 y R4 pueden combinarse con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo de 3 a 6 miembros; R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C14, NO2,Rc , -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc , NH2, -CONH(alquilo C16), -NHCOX1SO2Rj, -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCOCORj,NHCOCH(OH)Rj, -NHCOCH2CORj, -NHCONHRj y -OCONRfRj; X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: O, S, NH, CONH y NHCO; X1 es independientemente una cadena hidrocarbonada C14 opcionalmente sustituida con alquilo C14 o cicloalquilo C34; cuando y es un enlace simple, R5 y R6 pueden combinarse con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo de 3 a 6 miembros; R11,R12,R13,R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C14 sustituido con 0-2 Ri, alcoxi C14, haloalquilo C14, haloalcoxi C14, -(CH2)m-cicloalquilo C36, CN, NRfRj, ORj, SRj, NHCO2(alquilo C14), NHSO2(alquilo C14) y un heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, O y S; como alternativa, R11 y R12, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se combinan para formar un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, Oy S; como alternativa, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se combinan para formar un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, Oy S; R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y alquilo C14; Ra, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, OH, alcoxi C16, haloalquilo C16, haloalcoxi C16, N(alquilo C14)2, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc y -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf; Rb, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, OH, alquilo C110, alcoxi C110, haloalquilo C110, haloalcoxi C110, alquiltio C110, haloalquiltio C110, N(alquilo C14)2, -CONH(CH2)420H, -O(CH2)sO(alquilo C16), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc y -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf; Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: cicloalquilo C36 sustituido con 0-2 Rd , cicloalquenilo C36 sustituido con 0-2 Rd , -(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-3 Rd) y un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, O y S; en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd; Rd, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, OH, CN, NO2, alquilo C14, alcoxi C14, haloalquilo C14, haloalcoxi C14, tetrazolilo, OBn y fenilo sustituido con 0-2 RH;
    99
    Re, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C18, haloalquilo C18, bencilo opcionalmente sustituido con alcoxi C14, CO(alquilo C14) y COBn; Rf, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y alquilo C14; Rg,Rh y Ri, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: halo,
    5 alquilo C14, alcoxi C14, haloalquilo C14 y haloalcoxi C14; Rj, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C14, cicloalquilo C34 y fenilo; n, cada vez que aparece, es independientemente 0 o 1; m, cada vez que aparece, es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
    10 s, cada vez que aparece, es independientemente 1, 2 o 3; y t, cada vez que aparece, es independientemente 0 o 1;
    siempre que se excluya el siguiente compuesto:
    Ph
  2. 15 .
  3. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CONH-alquilo C418, -CONH(CH2)18Ph,
    20 alquilo C112 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C112 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C112 sustituido con 0-2 Ra , -(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-1 Rb y 0-2 Rg), -(CH2)m-(cicloalquilo C36 sustituido con 0-1 Rb) y -(CH2)m(heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-1 Rb y 0-2 Rg), en donde dicho heteroarilo se selecciona entre: piridilo, oxazolilo, tiazolilo y
    imagen2
    imagen3
  4. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:
    R11 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C14 y halo; 30 R12 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C14 y alcoxi C14;y
    R13
    se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C14 sustituido con 0-1 Ri , alcoxi C14, haloalquilo C14, haloalcoxi C14, -(CH2)m-cicloalquilo C34, CN, NRfRj, SRj, NHCO2(alquilo C14), NHSO2(alquilo C14) y un heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRe, Oy S.
    35
  5. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es de Fórmula (II):
    imagen4(II)
    40 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  6. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que: 45 R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C16, cicloalquilo C36, -CONH-alquilo
    imagen5
    imagen6
    100
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    Rac
    CF3 imagen10 R13 = CH3
    Rac
    imagen11 CF3 imagen10 R13 = CH3
    Rac
    imagen12 CF3 R13 = CH3
    Rac
    imagen13 CF3 R13 = CH3
    Rac
    CF3 imagen14 R13 = CH3
    Rac
    imagen15 CF3 imagen16 R13 = CH3
    Rac
    imagen15 CF3 R13 = CH3
    Rac
    CF3 imagen17 R13 = CH3
    Rac
    CF3 R13 = CH3
    Rac
    CF3 imagen18 R13 = CH3
    Rac
    imagen19 CF3 R13 = CH3
    Rac
    imagen15 CF3 R13 = CH3
    Rac
    imagen15 CF3 imagen20 R13 = CH3
    104 105
    Rac
    CF3 H R13 = CH3
    Rac
    imagen21 CF3 imagen22 R13 = CH3
    Rac
    imagen23 CF3 R13 = CH3
    Rac
    imagen15 CF3 R13 = CH3
    Rac
    imagen24 CF3 R13 = CH3
    Rac
    imagen25 CF3 imagen26 R13 = CH3
    Rac Isómero S
    imagen21 CF3 R13 = CH3
    Rac
    imagen27 CF3 R13 = CH3
    Rac
    imagen28 CF3 R13 = CH3
    Rac
    imagen29 CF3 R13 = OCH2CH3
    Rac
    imagen29 CF3 R13 = OCHF2
    Isómero S
    imagen29 CF3 R13 = CH3
    Isómero S
    imagen30 CF3 R11 = F R13 = OCH3
    Rac
    imagen31 CF3 R12 = CH3
    imagen32
    imagen33
    imagen34
    imagen35
    imagen36
    110
    imagen37
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    112 113 114
    imagen39
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    117 118 119
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    imagen63
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