JP2015500237A - Mgat2阻害剤としてのアリールジヒドロピリジノンおよびピペリジノン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年12月2日出願の米国仮出願第61/566,039号の優先権および2012年11月29日出願の米国非仮出願第13/688,584号の優先権を主張する、その両方とも全体が本明細書によって引用される。
モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2(MGAT2)は、肥満症およびII型糖尿病の治療の魅力的な標的として浮上している[Yen、C.L.et al.、Nat.Med.、15(4):442−446(2009)]。MGAT2は、食物脂肪の吸収のためのモノアシルグリセロール経路において極めて重要な役割を担う場合に小腸において高度かつ選択的に発現される。食物脂肪を摂取する場合、膵臓リパーゼは、トリグリセリドを遊離脂肪酸および2−モノアシルグリセロールに分解し、腸管上皮細胞(intestinal epithelial enterocyte)によって吸収される。一旦腸細胞に入ると、遊離脂肪酸および2−モノアシルグリセロールは、2つの逐次的アシル化工程によってトリグリセリドを再合成するためにビルディングブロックとして用いられる;最初はMGAT酵素反応、次いでDGAT酵素反応による。次いで、トリグリセリドがカイロミクロンに取り込まれ、体内に供給されるエネルギーとして利用されるようにリンパに分泌される。MGAT2ノックアウトマウスは、正常な代謝性表現型を示し、高脂肪食誘導性肥満症に対する抵抗性、インスリン感受性の改善ならびに肝臓および脂肪組織における脂肪蓄積の低下を示す。さらに、MGAT2の遺伝子欠失は、GLP1レベルが増加したマウスをもたらす[Yen、C.L.et al.、Nat.Med.、15(4):442−446(2009)]。総合すると、これらのデータは、MGAT2阻害剤が、代謝性障害、例えば肥満症、II型糖尿病および脂質異常症を治療する可能性があることを示す。
I.本発明の化合物
第1の態様において、本発明は、特に、式(I):
xおよびyは、両方とも単結合であってもよく;xが二重結合である場合、yは単結合であり、R4およびR16は不存在であり;yが二重結合である場合、xは単結合であり、R5およびR16は不存在であり;
R1は、独立して、−CONH(C4−18アルキル)、−CONHC2−8ハロアルキル、−CONH(CH2)1−8Ph、−CONHCH2COC2−8アルキル、−(CH2)m−(0〜2個のRbおよび0〜2個のRgで置換されているC3−10炭素環)、−(CH2)m−(炭素原子および1〜4個のN、NRe、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含む5員ないし6員のヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリールは、0〜1個のRbおよび0〜2個のRgで置換されている))、および0〜3個のRaで置換されているC1−12炭化水素鎖(ここで、前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖であって、飽和または不飽和であってもよい)からなる群から選択され;
R2は、独立して、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキル、およびC1−4ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、C1−4アルキルおよびCNからなる群から選択され;
R4およびR5は、独立して、H、F、Cl、およびC1−4アルキルからなる群から選択され;
xが単結合である場合、R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と結合して、3員ないし6員の炭素環を形成してもよく;
R6は、独立して、H、ハロ、C1−4アルキル、CN、NO2、Rc、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、NH2、−CONH(C1−6アルキル)、−NHCOX1SO2Rj、−NHCOCH2PO(OEt)2、−NHCOCORj、−NHCOCH(OH)Rj、−NHCOCH2CORj、−NHCONHRj、および−OCONRfRjからなる群から選択され;
Xは、独立して、O、S、NH、CONH、およびNHCOからなる群から選択され;
X1は、独立して、C1−4炭化水素鎖であり、所望によりC1−4アルキルまたはC3−4シクロアルキルで置換されていてもよく;
yが単結合である場合、R5およびR6は、それらが結合する炭素原子と結合して、3員ないし6員の炭素環を形成してもよく;
R11、R12、R13、R14およびR15は、独立して、H、ハロ、0〜2個のRiで置換されているC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−(CH2)m−C3−6シクロアルキル、CN、NRfRj、ORj、SRj、NHCO2(C1−4アルキル)、NHSO2(C1−4アルキル)、ならびに炭素原子およびN、NRe、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員ないし6員の複素環からなる群から選択され;
あるいは、R11およびR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5員ないし6員の炭素環または炭素原子およびN、NRe、O、もしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ないし6員の複素環を形成し;
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5員ないし6員の炭素環または炭素原子およびN、NRe、O、もしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ないし6員の複素環を形成し;
R16は、独立して、HおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
Raは、各場合において独立して、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、N(C1−4アルキル)2、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、および−(CH2)n−(CH2O)m−(CH2)nRfからなる群から選択され;
Rbは、各場合において独立して、ハロ、OH、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10ハロアルキルチオ(alkyltho)、N(C1−4アルキル)2、−CONH(CH2)4−20H、−O(CH2)sO(C1−6アルキル)、Rc、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、および−(CH2)n−(CH2O)m−(CH2)nRfからなる群から選択され;
Rcは、各場合において独立して、0〜2個のRdで置換されているC3−6シクロアルキル、0〜2個のRdで置換されているC3−6シクロアルケニル、−(CH2)m−(0〜3個のRdで置換されているフェニル)、ならびに炭素原子およびN、NRe、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員ないし6員の複素環からなる群から選択され;ここで、前記複素環は、0〜2個のRdで置換されており;
Rdは、各場合において独立して、ハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、テトラゾリル、OBnおよび0〜2個のRhで置換されているフェニルからなる群から選択され;
Reは、各場合において独立して、H、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、所望によりC1−4アルコキシで置換されていてもよいベンジル、CO(C1−4アルキル)およびCOBnからなる群から選択され;
Rfは、各場合において独立して、HおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
Rg、RhおよびRiは、各場合において独立して、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシからなる群から選択され;
Rjは、各場合において独立して、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
nは、各場合において独立して、0または1であり;
mは、各場合において独立して、0、1、2、3、または4であり;
sは、各場合において独立して、1、2、または3であり;および
tは、各場合において独立して、0または1である]
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する、ただし、以下の化合物は除外される:
R11およびR15は、独立して、H、C1−4アルキルおよびハロからなる群から選択され;
R12およびR14は、独立して、H、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;および
R13は、独立して、H、ハロ、0−1個のRiで置換されているC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−(CH2)m−C3−4シクロアルキル、CN、NRfRj、SRj、NHCO2(C1−4アルキル)、NHSO2(C1−4アルキル)、ならびに炭素原子およびN、NRe、O、またはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む4員ないし6員の複素環からなる群から選択される。
R1は、独立して、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−CONHC4−18アルキル、−CONHC2−8ハロアルキル、−CONH(CH2)1−8Ph、−(CH2)m−(1個のRbおよび0〜2個のRgで置換されているフェニル)、ならびに0〜1個のRbおよび0〜2個のRgで置換されている5員ないし6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルまたは
R2は、独立して、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、独立して、HおよびFからなる群から選択され;
R4は、独立して、HおよびFからなる群から選択され;
R6は、独立して、CN、NH2、−CONH(C1−6アルキル)、Rc、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、−NHCO(CH2)SO2(C1−4アルキル)、−NHCOCH2PO(OEt)2、−NHCOCO(C1−4アルキル)、−NHCOCH(OH)(C1−4アルキル)、−NHCOCH2CO(C1−4アルキル)、−NHCONH(C1−4アルキル)、および−OCONH(C1−4アルキル)からなる群から選択され;
R11およびR15は、独立して、H、C1−4アルキルおよびハロからなる群から選択され;
R12およびR14は、独立して、H、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
R13は、独立して、H、ハロ、0〜1個のC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−(CH2)m−C3−4シクロアルキル、CN、N(C1−4アルキル)2、NHCO2(C1−4アルキル)、NHSO2(C1−4アルキル)、ピラゾリル、およびモルホリニルからなる群から選択され;
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5員ないし6員の炭素環または炭素原子およびN、NRe、O、またはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含む5員ないし6員の複素環を形成し;
Rbは、各場合において独立して、ハロ、OH、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、−O(CH2)sO(C1−6アルキル)、N(C1−4アルキル)2、−CONH(CH2)6−20H、−(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、−(CH2)m(C4−6シクロアルケニル)、−O(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、4−C1−4アルコキシ−Ph、−O(CH2)mPh、モルホリニル、ピリジル、2−C1−4アルコキシ−ピリジン−5−イル、ピリミジニル、ピラジニル、および−O−ピリミジニルからなる群から選択され;
Rgは、各場合において独立して、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシからなる群から選択され;
mは、各場合において独立して、0、1、2または3;および
sは、各場合において独立して、1、2、または3である、ただし、以下の化合物は除外される:
R1は、独立して、C1−6アルキル、−CONHC4−18アルキル、−CONH(CH2)1−8Ph、および
R6は、独立して、CN、NH2、−CONH(C1−6アルキル)、−NHCOCH2PO(OEt)2、−NHCO(CH2)SO2(C1−4アルキル)、Rc、ORc、−CONHRc、および−NHCORcからなる群から選択され;
R12は、独立して、H、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
R13は、独立して、H、ハロ、0−1個のC1−4アルコキシで置換されているC1−4 アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−(CH2)m−C3−4シクロアルキル、CN、N(C1−4アルキル)2、NHCO2(C1−4アルキル)、NHSO2(C1−4アルキル)、ピラゾリル、およびモルホリニルからなる群から選択され;
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5員ないし6員の炭素環または炭素原子および1〜2個の酸素原子を含む5員ないし6員の飽和複素環を形成し;
R14は、独立して、HおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
Rbは、各場合において独立して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、−O(CH2)sO(C1−6アルキル),−CONH(CH2)6−20H、−(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、−(CH2)m(C4−6シクロアルケニル),−O(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、フェノキシ、ベンゾキシ、モルホリニル、2−C1−4アルコキシ−ピリジン−5−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イルおよび−O−ピリミジニルからなる群から選択され;および
Rcは、各場合において独立して、0〜2個のRdで置換されているC3−6シクロアルキル、−(CH2)m−(0〜3個のRdで置換されているフェニル)、およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはピラジニルから選択されるヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記ヘテロアリールは、0〜2個のRdで置換されている、ただし、以下の化合物は除外される:
R1は、
R6は、独立して、NH2、CN、−CONH(C1−4アルキル)、OPh、−CONH(C3−6シクロアルキル)、−CONHPh、−CONH−(2−ハロ−Ph)、−CONH−(3−ハロ−Ph)、−CONH−(4−ハロ−Ph)、−CONH−(4−C1−4アルキル−Ph)、−CONH(4−OH−Ph)、−CONH−(3−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH−(4−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH−(4−C1−4ハロアルキル−Ph)、−CONH−(4−C1−4ハロアルコキシ−Ph)、−CONH−(4−CN−Ph)、−CONH−(4−テトラゾリル−Ph)、−CONH−(3−ハロ−4−C1−4アルキル−Ph)、−CONH−(3−ハロ−4−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH(CH2)2Ph、−CONH(4−(4−C1−4アルコキシ−Ph)−チアゾール−2−イル)、−CONH(1−C1−4アルキル−ピラゾール−3−イル)、−CONH(5−C1−4アルコキシ−ピリド−2−イル)、−CONH(6−C1−4アルコキシ−ピリド−3−イル)、−CONH(5−C1−4アルコキシ−ピラジン−2−イル)、−CONH(6−C1−4アルコキシ−ピリダジン−3−イル)、−NHCO(CH2)SO2(C1−4アルキル)、−NHCOPh、−NHCO(2−C1−4アルキル−Ph)、−NHCO(3−C1−4アルキル−Ph)、−NHCO(4−C1−4アルキル−Ph)、−NHCO(2−ハロ−Ph)、−NHCO(3−ハロ−Ph)、−NHCO(2−C1−4ハロアルキル−Ph)、−NHCO(2−C1−4ハロアルコキシ−Ph)、−NHCO(2−ハロ−4−ハロ−Ph)、−NHCO(2−ハロ−5−ハロ−Ph)、−NHCO(オキサゾリル)、−NHCO(イソオキサゾリル)、−NHCO(3−C1−4アルキル−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(4−C1−4アルキル−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−C1−4アルコキシ−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(4−C1−4アルコキシ−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−ハロ−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−OBn−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−(2−ハロ−Ph)−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−(3−ハロ−Ph)−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(5−C1−4アルキル−1H−ピラゾール−3−イル)、イミダゾリル,−NHCO(5−C1−4アルキル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、−NHCO(1−C1−4アルキル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)、−NHCO(6−C1−4アルコキシ−ピリド−3−イル)、−NHCO(ピラジニル)、−NHCO(6−ハロ−ピリダジン−3−イル),5−C1−4ハロアルキル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、3−NO2−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾリルおよび5−C1−4アルキル−テトラゾール−1−イルからなる群から選択され;
Rbは、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−8ハロアルコキシ、−CONH(CH2)6−20H、C3−6シクロアルキル、C4−6シクロアルケニル、−O(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジニル、ピラジニルおよび−O−ピリミジニルからなる群から選択され;および
Rgは、独立して、ハロおよびC1−4アルキルからなる群から選択される、ただし、以下の化合物は除外される:
R2は、独立して、CF3およびMeからなる群から選択され;
R3は、独立して、HおよびFからなる群から選択され;
R4は、独立して、HおよびFからなる群から選択され;
R6は、独立して、NH2、CN、−CONHMe、OPh、−CONH(シクロプロピル)、−CONH(シクロブチル)、−CONH(シクロペンチル)、−CONH(シクロヘキシル)、−CONHPh、−CONH(4−F−Ph)、−CONH(2−Cl−Ph)、−CONH(4−Cl−Ph)、−CONH(4−Me−Ph)、−CONH(4−OH−Ph)、−CONH(3−OMe−Ph)、−CONH(4−OMe−Ph)、−CONH(4−CF3−Ph)、−CONH(4−OCF3−Ph)、−CONH(1−Me−ピラゾール−3−イル)、−CONH(4−(1H−テトラゾール−2−イル)−Ph)、−CONH(4−(2H−テトラゾール−5−イル)−Ph)、−CONH(3−F−4−Me−Ph)、−CONH(3−F−4−OMe−Ph)、−CONH(CH2)2Ph、−CONH(5−OMe−ピリド−2−イル)、−CONH(6−OMe−ピリド−3−イル)、−CONH(5−OMe−ピラジン−2−イル)、−CONH(6−OMe−ピリダジン−3−イル)、−NHCO(CH2)SO2Me、−NHCOPh、−NHCO(2−Me−Ph)、−NHCO(3−Me−Ph)、−NHCO(4−Me−Ph)、−NHCO(2−Cl−Ph)、−NHCO(3−Cl−Ph)、−NHCO(2−Cl−4−F−Ph)、−NHCO(2−Cl−5−F−Ph)、−NHCO(イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−Me−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(4−Me−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−OMe−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−Br−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−(2−Cl−Ph)−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−(3−F−Ph)−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−OBn−イソオキサゾール−5−イル)、1H−イミダゾール−1−イル、−NHCO(5−Me−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、−NHCO(1−Me−1,2,3−トリアゾール−4−イル)、−NHCO(6−OMe−ピリド−3−イル)、−NHCO(6−Cl−ピリダジン−3−イル)、5−CF3−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1H−テトラゾール−1−イル、1H−テトラゾール−3−イル、および2H−テトラゾール−5−イルからなる群から選択され;
R11およびR15は、独立して、H、Me、F、およびClからなる群から選択され;
R12は、独立して、H、F、Cl、MeおよびOMeからなる群から選択され;
R13は、独立して、H、F、Cl、Br、Me、OMe、OEt、CH2OMe、CF3、CH2CF3、OCHF2、OCF3、CN、N(Me)2、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され;
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5員ないし6員の炭素環または炭素原子および1〜2個の酸素原子を含む5員ないし6員の飽和複素環を形成し;
R14は、Hであり;
Rbは、各場合において独立して、n−ペンチル、メトキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、i−ペントキシ、−O(CH2)1−6CF3、−O(CH2)1−4CF2CF3、−CONH(CH2)6−20H、シクロプロピル、シクロペンタ−1−エン−1−イル、シクロヘキサ−1−エン−1−イル、−O(CH2)2(シクロペンチル)、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イルおよび−O−ピリミジン−2−イルからなる群から選択され;および
Rgは、Fである、ただし、以下の化合物は除外される:
R1は、
R2は、独立して、CF3またはCH3から選択され;
R6は、独立して、CN、Rc、−CONHRc、−NHCORc、または−NHCOCH2SO2(C1−4アルキル)から選択され;
Rbは、独立して、−O(CH2)1−6CF3、−O(CH2)1−4CF2CF3、−CONH(CH2)6−20H、シクロペンタ−1−エン−1−イル、シクロヘキサ−1−エン−1−イル、−O(CH2)2(シクロペンチル)、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、または−O−ピリミジン−2−イルから選択され;
Rcは、各場合において独立して、−(CH2)m−(0−3個のRdで置換されているフェニル)、およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはピラジニルから選択されるヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記ヘテロアリールは、0〜2個のRdで置換されており;および
Rdは、各場合において独立して、ハロ、OH、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、テトラゾリルおよびOBnからなる群から選択される。
R1は、
R2は、独立して、CF3またはCH3から選択され;
R3は、独立して、CN、Rc、−CONHRc、−NHCORc、または−NHCOCH2SO2(C1−4アルキル)からなる群から選択され;
R11、R12、R14およびR15は、Hであり;
R13は、独立して、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、およびC1−4ハロアルコキシからなる群から選択され;および
Rbは、独立して、−O(CH2)1−6CF3または−O(CH2)1−4CF2CF3から選択される。
R1は、
R2は、独立して、CF3またはCH3から選択され;
R3およびR4は、Hであり;
R6は、独立して、5員の窒素ヘテロアリールであり;
R11、R12、R14およびR15は、Hであり;
R13は、独立して、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、およびC1−4ハロアルコキシからなる群から選択され;および
Rbは、独立して、−O(CH2)1−6CF3または−O(CH2)1−4CF2CF3から選択される。
R1は、
R2は、独立して、CF3またはCH3から選択され;
R3およびR4は、Hであり;
R6は、独立して、1H−イミダゾール−1−イル、1H−テトラゾール−1−イル、1H−テトラゾール−3−イル、または2H−テトラゾール−5−イルから選択され;
R11、R12、R14およびR15は、Hであり;
R13は、独立して、H、Me、OMe、およびOCHF2からなる群から選択され;および
Rbは、独立して、−O(CH2)1−6CF3または−O(CH2)1−4CF2CF3から選択される。
xおよびyは両方とも、単結合であってもよく;xが二重結合である場合、yは単結合であり、R4およびR16は不存在であり;yが二重結合である場合、xは単結合であり、R5およびR16は不存在であり;
R1は、独立して、−(CH2)m−(0〜3個のRbで置換されているC3−10炭素環)および0〜3個のRaで置換されているC1−12炭化水素鎖(ここで、前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖であって、飽和または不飽和であってもよい)からなる群から選択され;
R2は、独立して、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、独立して、H、ハロ、C1−4アルキルおよびCNからなる群から選択され;
R4およびR5は、独立して、H、ハロおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
xが単結合である場合、R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と結合して、3員ないし6員の炭素環を形成してもよく;
R6は、独立して、H、ハロ、C1−4アルキル、CN、NO2、および−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRcからなる群から選択され;
Xは、独立して、O、S、NH、CONHおよびNHCOからなる群から選択され;
yが単結合である場合、R5およびR6は、それらが結合する炭素原子と結合して、3員ないし6員の炭素環を形成してもよく;
R11、R12、R13、R14およびR15は、独立して、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CNならびに炭素原子およびN、NRe、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員ないし6員の複素環からなる群から選択され;
R16は、独立して、HおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
Raは、各場合において独立して、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、N(C1−4アルキル)2、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、および−(CH2)n−(CH2O)m−(CH2)nRfからなる群から選択され;
Rbは、各場合において独立して、ハロ、OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、および−(CH2)n−(CH2O)m−(CH2)nRfからなる群から選択され;
Rcは、独立して、0〜2個のRdで置換されているC3−6シクロアルキル、0〜3個のRdで置換されているフェニル、ならびに炭素原子およびN、NRe、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員ないし6員の複素環からなる群から選択され;ここで、前記複素環は、0〜2個のRdで置換されており;
Rdは、各場合において独立して、ハロ、OH、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシからなる群から選択され;
Reは、独立して、H、C1−4アルキル、ベンジル、CO(C1−4アルキル)およびCOBnからなる群から選択され;
Rfは、独立して、HおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
nは、各場合において独立して、0または1であり;
mは、各場合において独立して、0、1、2、3または4であり;および
tは、各場合において独立して、0または1である]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ただし、以下の化合物は除外される:
R11およびR15は、独立して、Hおよびハロからなる群から選択され;
R12およびR14は、独立して、H、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;および
R13は、独立して、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CNおよびモルホリニルからなる群から選択される。
R1は、独立して、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)mPhおよび
R2は、独立して、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、Hであり;
R4は、Hであり;
R6は、独立して、CN、NO2、−CONH(C1−6アルキル)、−CONHPh、−CONH−(3−ハロ−Ph)、−CONH−(4−ハロ−Ph)、−CONH−(4−C1−4アルキル−Ph)、−CONH−(3−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH−(4−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH−(4−C1−4ハロアルキル−Ph)、−CONH−(4−C1−4ハロアルコキシ−Ph)、−CONH−(3−ハロ−4−C1−4アルキル−Ph)、−CONH−(3−ハロ−4−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH(CH2)2Ph、および2H−テトラゾール−5−イルからなる群から選択され;
R11およびR15は、独立して、Hおよびハロからなる群から選択され;
R12およびR14は、独立して、H、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
R13は、独立して、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CNおよびモルホリニルからなる群から選択され;
Rbは、独立して、ハロ、OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、−O(CH2)mO(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、−O(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、4−C1−4アルコキシ−Ph、−O(CH2)mPh、ピリジン−2−イル、2−C1−4アルコキシ−ピリジン−5−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イルおよび−O−ピリミジン−2−イルからなる群から選択され;および
mは、各場合において独立して、0、1、2または3である。
R1は、独立して、C1−6アルキルおよび
R6は、独立して、CN、−CONH(C1−6アルキル)、−CONHPh、−CONH−(3−ハロ−Ph)、−CONH−(4−ハロ−Ph)、−CONH−(4−C1−4アルキル−Ph)、−CONH−(3−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH−(4−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH−(4−C1−4ハロアルキル−Ph)、−CONH−(4−C1−4ハロアルコキシ−Ph)、−CONH−(3−ハロ−4−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH(CH2)2Ph、および2H−テトラゾール−5−イルからなる群から選択され;
R12は、独立して、H、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
R14は、独立して、HおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
R13は、独立して、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシおよびCNからなる群から選択され;
Rbは、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、−O(CH2)mO(C1−4アルキル)、−O(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、フェノキシ、ベンゾキシ、2−C1−4アルコキシ−ピリジン−5−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イルおよび−O−ピリミジン−2−イルからなる群から選択され;および
mは、各場合において独立して、0、1、2または3である、ただし、以下の化合物は除外される:
R1は、
R6は、独立して、CN、−CONHPh、−CONH−(4−ハロ−Ph)、−CONH−(4−C1−4アルキル−Ph)、−CONH−(3−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH−(4−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH−(4−C1−4ハロアルキル−Ph)、−CONH−(4−C1−4ハロアルコキシ−Ph)、−CONH−(3−ハロ−4−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH(CH2)2Ph、および2H−テトラゾール−5−イルからなる群から選択され;および
Rbは、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、−O(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イルおよび−O−ピリミジン−2−イルからなる群から選択される、ただし、以下の化合物は除外される:
R2は、独立して、CF3およびMeからなる群から選択され;
R6は、独立して、CN、−CONHPh、−CONH−(4−F−Ph)、−CONH−(4−Cl−Ph)、−CONH−(4−Me−Ph)、−CONH−(3−OMe−Ph)、−CONH−(4−OMe−Ph)、−CONH−(4−CF3−Ph)、−CONH−(4−OCF3−Ph)、−CONH−(3−F−4−OMe−Ph)、−CONH(CH2)2Ph、および2H−テトラゾール−5−イルからなる群から選択され;
R11およびR15は、独立して、HおよびFからなる群から選択され;
R12は、独立して、H、MeおよびOMeからなる群から選択され;
R13は、独立して、H、F、Cl、Me、OMe、OEt、CF3、OCHF2、OCF3およびCNからなる群から選択され;
R14は、Hであり;および
Rbは、独立して、n−ペンチル、メトキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、−O(CH2)1−3CF3、−O(CH2)2(シクロペンチル)、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イルおよび−O−ピリミジン−2−イルからなる群から選択される、ただし、以下の化合物は除外される:
(S)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(S)−N−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
(S)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−4−(p−トリル)−6−(4−((6,6,6−トリフルオロヘキシル)オキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(S)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボニトリル、
(S)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
(S)−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
(S)−N−シクロプロピル−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
(S)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
(S)−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−オキソ−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボニトリル、
(S)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(トリフルオロメチル)−6−(4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボニトリル、
(S)−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(S)−3−メチル−N−(2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)イソキサゾール−5−カルボキサミド、
(S)−5−メチル−N−(2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド、
N2−ヘプチル−N5−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−6−オキソ−4−(p−トリル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
(S)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−4−(p−トリル)−6−(4−((6,6,6−トリフルオロヘキシル)オキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(S)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−((6,6,6−トリフルオロヘキシル)オキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボニトリル、
(S)−4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(S)−2−(メチルスルホニル)−N−(2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)アセトアミド、
(S)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、または
(S)−N−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の実施態様において、本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
明細書および添付の特許請求の範囲において、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合、その立体異性体および光学異性体ならびにラセミ化合物全てを包含する。特に明記しない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ形態は、本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多数の幾何異性体はまた、化合物中に存在することができ、全てのかかる安定な異性体は、本発明において考慮されている。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはE−およびZ−)幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離されうる。本願化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離されうる。光学活性体は、ラセミ体の分割によってまたは光学活性な出発物質からの合成によって調製されうる。本発明の化合物を調製するために用いられる全ての方法およびその中で製造される中間体は、本発明の一部であると考えられている。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物を調製する場合、それらは、慣習的方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。方法条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離形態(中性形態)または塩形態のいずれかで得られる。最終生成物の遊離形態および塩の両方とも、本発明の範囲内にある。場合により、化合物の一つの形態は別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は、塩に変換されうる;塩は、遊離化合物または別の塩に変換されうる;本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されうる。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部分に移動し、その結果、分子の原子間の化学結合が転位する、多数の互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、存在しうる範囲において、本発明の範囲に含まれることを理解すべきである。
a)Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)、およびWidder,K.et al.,eds.,Methods in Enzymology,112:309−396、Academic Press(1985);
b)Bundgaard,H.,Chapter 5,「Design and Application of Produgs,」 A Textbook of Drug Design and Development,pp.113−191,Krosgaard−Larsen,P.et al.,eds.,Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1−38(1992);
d)Bundgaard,H.et al.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988);
e)Kakeya,N.et al.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984);および
f)Rautio,J(Editor).Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry),Vol47,Wiley−VCH、2011。
式(I)の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載の例示的方法、ならびに当業者によって用いられる関連のある公開された文献の製法によって調製されうる。これらの反応の例示的試薬および製法は、以下および実施例で見られる。以下の方法における保護および脱保護は、当該分野にて一般的に知られている製法によって行われうる(例えば、Wuts,P.G.M.およびGreene,T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley(2007)を参照)。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Trost,B.M.およびFleming,I.,eds.,Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991);Smith,M.B.およびMarch,J.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.第6版,Wiley & Sons,New York,NY(2007);Katritzky,A.R.およびTaylor,R.J.K.,eds.,Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II,第2版,Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(2004);Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1999),およびその中の参考資料にて見出される。
哺乳類には、2つのトリグリセリド合成経路:グリセロール−3−リン酸経路およびモノアシルグリセロール経路が存在する。前者は、主に、末梢組織、例えば脂肪、肝臓、骨格筋におけるエネルギー貯蔵に関与している;後者は、小腸で起こる食物脂肪吸収に不可欠である。食物脂肪を摂取する場合、膵臓リパーゼは、トリグリセリドを遊離脂肪酸および2−モノアシルグリセロールに分解し、それらは腸管上皮細胞によって吸収される。腸細胞に入ると、遊離脂肪酸および2−モノアシルグリセロールは、2つの逐次的アシル化工程;最初のMGAT酵素反応、続いてDGAT酵素反応によって、トリグリセリドを再合成するためにビルディングブロックとして用いられる。次いで、トリグリセリドは、カイロミクロンに取り込まれ、体内に供給されるエネルギーとして利用されるようにリンパに分泌される。
MGAT SPAアッセイ
MGAT2酵素を、Seethala et al.によって記載されるように、基質として2−モノオレオイルグリセロールおよび[3H]−オレオイル−CoAを有する組換えヒトMGAT2 cDNAを発現するSf9細胞から単離された膜を用いて、アッセイした[Anal.Biochem.,383(2):144−150(Dec.15,2008)]。簡単に言えば、25℃にて全量30μLの384ウェルプレート中でアッセイを行った。各アッセイにおいて、200ngの組換えヒトMGAT2膜を、DMSO中に加えられる種々の濃度の化合物を用いて20分間100mM リン酸カリウム(pH7.4)中で10μMの2−モノオレオイルグリセロールおよび15μMの[3H]−オレオイル−CoAを用いてインキュベートした。該アッセイを、20mLの停止溶液(50mM HEPES中7.5mg/ml 酸化イットリウム ポリリジンビーズ、3.3mg/ml 画分V BSAおよび200μM 塩化第二水銀、pH 7.4)を加えて終了させた。LEADSEEKER(サービスマーク)を用いて5分間反応物をクエンチした後に1時間、シグナルを測定した。阻害度を算出するために、酵素活性レベルゼロ(ブランク)を、バキュロウイルス(ナイーブ)に感染していない膜形成Sf9細胞を用いて上記のアッセイ製法によって定義し、100%のMGAT2酵素活性レベルを、ビヒクルDMSOでのヒトMGAT2アッセイによって定義した。阻害剤のIC50を、XL−fitにおける4パラメータロジスティック方程式によって測定した。
最終濃度が100μM 2−オレオイルグリセロール、15μM オレオイル−コエンザイムAおよび0.0013μg/μL ヒトもしくはマウスMGAT−2または0.0026μg/μL Sf9細胞において発現されるラット組換えMGAT−2膜を含有する、50mM リン酸カリウムバッファーpH7.4が全量60μLである、CORNING(登録商標)Falcon 96ウェルポリプロピレンプレート中でMGAT酵素反応を行った。アッセイプレートを、完全自動化ロボットシステムにかけて、1分ごとに5秒間計10分振盪させた。次いで、反応物を、120μLの氷冷メタノール(内部標準として1μg/mL 1,2−ジステアロイル−rac−グリセロールを含有)でクエンチした。プレートを2分間振盪し、沈降させて、タンパク質沈殿物を除去した。沈降後、サンプルをLC/MS適合PCRプレートに移した。LC/MS解析について、Waters Symmetry C8、50x2.1mmカラムを利用する、ThermoFisher Surveyorポンプを、酵素生成物のクロマトグラフィーに用いた。バッファー系は、メタノール中0.1%ギ酸からなる移動相を有する水中0.1%ギ酸からなる。シャローグラジエントは、2.3分の全実行時間のうち0.2分間が90〜100%の移動相である。各注入の最初の0.5分は、酵素反応におけるリン酸バッファーを消費するのに回された。カラムは、0.6mL/分および65℃の温度で操作された。イオン化モードとしてAPCI(+)を利用するThermoFisher Quantum Triple quadでサンプルの質量分析を行った。データは、ジオレイン=m/z 603.6(PRODUCT)および1,2−ジステアロイル−rac−グリセロール(IS)=m/z 607.6を解析するシングルイオンモニタリング(Single Ion Monitoring)(SIM)モードにおいて得られた。内部標準に対するジオレインの比率(ピーク面積比)を利用して、IC50値を算出する。
本発明の化合物は、任意の適当な手段によって、例えば、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤(各々、持続放出型または時限放出型製剤を含む)、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、スプレードライ分散液を含む)、シロップ、および乳濁液で;舌下に;口腔に;非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射、または注入技法によって(例えば、無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液として);経鼻的に(鼻粘膜投与を含む)、例えば吸入噴霧によって;局所的に、例えばクリーム剤または軟膏剤の形態で;あるいは、直腸に、例えば坐薬の形態で、本明細書に記載の用途のいずれかのために投与されうる。それらは、単独で投与されうるが、一般的に、選択された投与経路および標準的製剤業務に基づいて選択された医薬担体と投与されうる。
以下の実施例は、本発明の部分的範囲および特定の実施態様として説明するためのものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略称および化学記号は、特に明記しない限り、それらの通常のおよび慣習的意味を有する。特に明記しない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のスキームおよび他の方法を用いて、調製、単離および特徴付けされているかまたは同一の方法を用いて調製されうる。
分析的HPLC/MS(特に明記しない限り)は、以下の方法を用いて、Shimadzu SCL−10A液体クロマトグラフィーおよびWaters MICROMASS(登録商標)ZQ質量分析計(脱溶媒和気体:窒素;脱溶媒和温度250℃;イオン源温度:120℃;陽性エレクトロスプレー条件)で行われた:
100%Bで1分間保持する、2分間の0%〜100%溶媒Bの線形グラジエント、または
100%Bで1分間保持する、4分間の0%〜100%溶媒Bの線形グラジエント;
220nmでのUV可視化;
カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna C18(2) 30mmx4.6mm;5μ粒子(温度40℃まで加熱);
流速:1.0mL/分(2分グラジエント)または0.8ml/分(4分グラジエント);
溶媒A:10%ACN、90%水、0.1%TFA;または、10%MeOH、90%水、0.1%TFAおよび
溶媒B:90%ACN、10%水、0.1%TFA;または、90%MeOH、10%水、0.1%TFA。
220nmでのUV可視化;
カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia 5μ C18 30x100mm;
流速:20mL/分;
溶媒A:10%ACN、90%水、0.1%TFA;または10%MeOH、90%水、0.1%TFA;および
溶媒B:90%ACN、10%水、0.1%TFA;または90%MeOH、10%水、0.1%TFA
である、Shimadzu SCL−10A液体クロマトグラフィーで行われた
プレパラティブキラルSFC法A:
カラム:CHIRALCEL(登録商標)OD−H、30x250mmID、5μ
流速:90mL/分、100bar BP、40℃
移動相:15%メタノール/85%CO2
検出器波長:254nm
注入量およびサンプル溶液:0.5mLの35mL メタノール中4.65g(133mg/mL)
プレパラティブキラルSFC法B:
装置:Berger SFC MGII(HPW−2501)
カラム:CHIRALPAK(登録商標)IA 25x3cmID、5μm
流速:85.0mL/分
移動相:85/15/0.1,CO2/IPA/DEA、150bar
検出器波長:225nm(λ最大)
サンプル調製および注入量:300μLの約13mg/0.5mL IPA(約26mg/mL)
プレパラティブキラルSFC法C
カラム:CHIRALPAK(登録商標)IA 25x3cmID、5μm
流速:90mL/分
移動相:85/15/0.1,CO2/MeOH/DEA、150bar
検出器波長:270nm(λ最大)
サンプル調製および注入量:300μLの約90mg/2mL MeOH(約45mg/mL)
プレパラティブキラルSFC法D
流速:40mL/分、100Bar、35℃
移動相:20%メタノール/80%CO2
検出器波長:224nm(λ最大)
注入量:300μL
サンプル調製:10mgを0.5mL MeCNに溶解(20mg/mL);
17mgを0.5mL MeCNに溶解(34mg/mL)
分析的キラルSFC法A:
カラム:CHIRALCEL(登録商標)OD−H、4.6x250mmID、5μm
流速:3.0mL/分、100bar BP、35℃.
移動相:15%メタノール/85%CO2
検出器波長:220nm
サンプル溶液:メタノール中1mg/mL(濃縮/再構成)
注入量:10μL
分析的キラルSFC法B:
カラム:CHIRALPAK(登録商標)IA 250x4.6mmID、5μm
流速:2.0mL/分
移動相:85/15/0.1、CO2/IPA/DEA、150bar
検出器波長:225nm(λ最大)
注入量:10μL
分析的キラルSFC法C:
カラム:CHIRALPAK(登録商標)IA 250x4.6mmID、5μm
流速:3.0mL/分
移動相:65/35/0.1、CO2/MeOH/DEA、150bar
検出器波長:270nm(λ最大)
注入量:10μL
分析的キラルSFC法D:
カラム:CHIRALCEL(登録商標)OD、250x4.6mmID、10μm
流速:2.0mL/分、100bar、35℃
移動相:20%メタノール/80%CO2
検出器波長:223nm
注入量:10μL
1H NMRスペクトル(特に明記しない限り)は、400MHzまたは500MHzで操作する、EOLまたはBruker FOURIER(登録商標)変換分光計を用いて得られた。いくつかの場合において、1H−nOe実験は、位置化学解明のために400MHzのBruker FOURIER(登録商標)変換分光計を用いて行われた。
中間体2G(1.5g)のEtOH(11mL)中溶液に、ピペリジン(0.33mL)を加えた。密封したバイアルにおいて、反応物を16時間78℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(MeOH/H2O/TFA)に供して精製した。生成物を含有する画分を真空中で乾燥し、生成物をMeOHに再溶解し、再度濃縮した。油状の褐色生成物をCH2Cl2(5mL)に再溶解し、真空中で濃縮し、赤色の泡抹物として実施例2を得た(552mg、2工程で57%)。LCMS解析.C24H21F6N5O2の計算値525.45、実測値[M+H]526.2.1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.61(d、J=9.1Hz、2H)、7.11(d、J=8.0Hz、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.90(d、J=8.3Hz、2H)、4.10(t、J=6.1Hz、2H)、3.84−3.64(m、2H)、2.48−2.35(m、2H)、2.30(s、3H)、2.14−2.00(m、2H).
0℃にて、中間体3B(1.6g、4.1mmol)の無水CH2Cl2(15mL)中溶液に、中間体3C(1.1g、10.5mmol)、ピリジン(0.85mL)、およびDMAP(20mg)の無水CH2Cl2(5mL)中溶液を加えた。反応物を0℃で20分間撹拌し、続けて室温で2.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をEtOAc(30mL)に溶解し、飽和水性Na2CO3および飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色の固形物を得た。固形物を、CH2Cl2/ジエチルエーテルでトリチュレートし、オフホワイト色の固形物として実施例3を得た(1.27g)。上清を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAcで溶出)に供して精製し、第2群の実施例3を得た(0.22g)。合わせた収率は、1.49g(80%)であった。LCMS解析.C20H14BrF3N2Oの計算値435.24、実測値[M+H]437.0.1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.42(s、3H)、3.45−3.67(m、2H)、7.30(d、J=7.70Hz、2H)、7.39(d、J=8.25Hz、2H)、7.45(d、J=7.70Hz、2H)、7.60(d、J=8.80Hz、2H).
中間体6C(1.03g、1.65mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、ピペリジン(100μL、1.01mmol)を加えた。反応物を75℃で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(120gシリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)に供して精製した。第1カラムからの混合した画分を、シリカゲルクロマトグラフィー(40gシリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)に供して再度精製し、オフホワイト色の固形物として実施例6を得た(546mg、55%)。LCMS解析.C31H28F6N2O4の計算値606.56、実測値[M+H]607.3.1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.97−2.08(m、2H)、2.30(s、3H)、2.32−2.44(m、2H)、3.45−3.67(m、2H)、3.72(s、3H)、4.06(t、J=6.05Hz、2H)、6.77(d、J=9.35Hz、2H)、6.97(d、J=8.80Hz、2H)、7.13−7.24(m、4H)、7.28(d、J=8.25Hz、2H)、7.52(d、J=8.80Hz、2H).
0℃にて、中間体8E(140mg、0.303mmol)および2−(2H−テトラゾール−5−イル)酢酸(117mg、0.910mmol)のTHF(3mL)中溶液に、DCC(188mg、0.910mmol)を加えた。生じた混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をEtOAcに溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3、1N HClおよび食塩水で洗浄し、(MgSO4)乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色の油状物を得た。該油状物をEtOH(3mL)に溶解し、ピペリジン(300μL、3.03mmol)を加えた。生じた混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(MeCN/H2O/TFA)に供して精製し、固形物として実施例8を得た(86mg、51%)。LCMS解析.C26H25F6N5O2の計算値553.19、実測値[M+H]554.0.1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.46(d、J=8.8Hz、2H)、7.19(d、J=8.0Hz、3H)、7.02−6.93(m、4H)、3.99(t、J=6.3Hz、2H)、3.68−3.56(m、2H)、2.39(s、3H)、2.19−2.07(m、2H)、1.89−1.79(m、2H)、1.71−1.63(m、2H)、1.62−1.53(m、2H).
中間体11G(11mg、0.018mmol)のMeOH(0.8ml)中溶液に、ピペリジン(15μL)を加えた。反応物を75℃で1.5時間撹拌した。生成物をプレパラティブHPLC(CH3CN/H2O/TFA)で単離し、褐色の固形物として実施例11を得た(5.2mg、44%)。LCMS解析.C31H28F6N2O4の計算値606.56、実測値[M+H]607.4.1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.68(s、3H)、1.95−2.07(m、2H)、2.27(s、3H)、2.30−2.41(m、2H)、3.11−3.26(m、2H)、4.03(t、J=6.05Hz、2H)、6.91(d、J=8.80Hz、2H)、7.08−7.18(m、4H)、7.22(d、J=8.25Hz、2H)、7.38(d、J=8.80Hz、2H)、7.45(d、J=8.80Hz、2H).
実施例12を、中間体2Cを中間体12Bに置き換えることによって、実施例2に類似の製法を用いて調製した。LCMS解析.C22H21F6N7Oの計算値513.2、実測値[M+H]514.3.1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.75(s、1H)、7.63(s、1H)、7.54−7.59(m、1H)、7.06(d、J=8.0Hz、2H)、6.88(d、J=8.0Hz、2H)、4.16(t、J=7.0Hz、2H)、3.58(d、J=18.2Hz、1H)、3.39(d、J=17.9Hz、1H)、2.28(s、3H)、2.02−2.17(m、2H)、1.93(quin、J=7.4Hz、2H)、1.46−1.55(m、2H).
中間体13A(126mg、0.24mmol)のMeOH(2mL)中溶液に、ピペリジン(35μL)を加えた。反応混合物を75℃で1.5時間加熱した。生成物をプレパラティブHPLC(MeOH/H2O/TFA)に供して単離し、オフホワイト色の固形物として実施例13を得た(21mg、17%)。LCMS解析.C23H20F3N2O4の計算値502.41、実測値[M+H]503.1.1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.98−2.08(m、2H)、2.28−2.45(m、5H)、3.58(d、J=17.60Hz、1H)、3.76(d、J=17.60Hz、1H)、4.08(t、J=6.05Hz、2H)、7.02(d、J=8.80Hz、2H)、7.12−7.19(m、2H)、7.22−7.30(m、2H)、7.53(d、J=8.80Hz、2H).
中間体14I(7mg、0.013mmol)のEtOH(2mL)中溶液に、25重量%ナトリウムメトキシド(0.015mL、0.065mmol)を加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を数滴の1N 水性HClで酸性にし、次いで、濃縮した。生成物を、プレパラティブHPLC(MeOH/H2OTFA)に供して単離した。生成物を含有する画分の容量を真空中で減少させ、飽和水性NaHCO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、実施例14を得た(2.9mg、42%)。LCMS解析.C26H22F6N2O3の計算値524.46、実測値[M+H]525.2.1H NMR(500MHz、CD3OD)δ0.65(t、J=8.80Hz、2H)、1.18−1.25(m、2H)、1.99−2.08(m、2H)、2.31−2.43(m、2H)、3.85(s、3H)、4.09(t、J=6.05Hz、2H)、7.03(d、J=8.80Hz、2H)、7.06(br.s.、2H)、7.23(br.s.、2H)、7.58(d、J=9.35Hz、2H).
アルゴン下、中間体102D(0.0213g、0.054mmol)のDCM(2mL)中溶液に、EDC(0.014g、0.076mmol)、HOBT(9.92mg、0.065mmol)、4,4,4−トリフルオロブタン−1−アミン(8.24mg、0.065mmol)、およびDIEA(0.019mL、0.108mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、溶液を水(2mL)および食塩水(2mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、橙色の固形物を得、プレパラティブHPLC(ACN/H2O/TFA)に供して精製し、淡黄色の固形物として所望の生成物を得た(4.6mg、15%)。LCMS解析.C26H28F3N3O4の計算値503.2、実測値[M+H]504.1.1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.46(br.s.、1H)、7.61(br.s.、1H)、7.24−7.32(m、4H)、7.16(d、J=7.83Hz、2H)、6.79(d、J=8.84Hz、2H)、3.75(s、3H)、3.56(d、J=17.18Hz、1H)、3.22−3.37(m、2H)、3.14(br.s.、1H)、2.73(d、J=17.18Hz、1H)、2.34(s、3H)、2.00−2.15(m、2H)、1.70−1.80(m、2H)、1.54(s、3H).
中間体103I(20mg、0.037mmol)のMeCN(1mL)中溶液に、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(7.60mg、0.056mmol)、4−アミノベンゾニトリル(6.59mg、0.056mmol)、およびEDC(10.70mg、0.056mmol)を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をMeCNで希釈し、プレパラティブHPLC(MeCN/H2O/TFA)に供して精製し、固形物として所望の生成物を得た(11mg、46%)。LCMS解析.C31H23F8N3O3の計算値637.16、実測値[M+H]637.9.1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.67(d、J=9.08Hz、2H)、7.56−7.63(m、4H)、7.22−7.26(m、2H)、7.15−7.20(m、2H)、7.04−7.09(m、2H)、4.12(t、J=6.05Hz、2H)、2.33−2.44(m、2H)、2.30(s、3H)、2.02−2.09(m、2H).
中間体104B(80mg、0.133mmol)の1mLのEtOH中溶液に、1mLのMeOH中2N MeNH2を加えた。混合物を67℃で24時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(4gシリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)に供して精製し、淡褐色の固形物として所望の生成物を得た(32.3mg、52%)。LCMS解析.C23H22F6N2O2の計算値472.16、実測値[M+H]473.2.1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.49(d、J=8.8Hz、2H)、7.31−7.17(m、4H)、7.04−6.92(m、2H)、4.08(s、2H)、3.46(d、J=16.2Hz、1H)、3.21(d、J=16.2Hz、1H)、2.44−2.30(m、5H)、2.09−1.99(m、2H).
中間体106A(26mg、0.046mmol)のMeOH(0.5mL)中溶液に、1N NaOH(60μL)を加えた。混合物を、マイクロ波条件下130℃で10分間加熱した。混合物を1N HClで中和し、濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(MeCN/H2O/TFA)に供して精製し、淡褐色の油状物として所望の生成物を得た(1.5mg、6%)。LCMS解析.C29H25F6NO3の計算値549.17、実測値[M+H]550.3.1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.59(d、J=8.80Hz、2H)、7.33(d、J=8.25Hz、2H)、7.13(d、J=8.25Hz、2H)、7.01−7.08(m、4H)、6.85−6.90(m、1H)、6.38(dd、J=8.67、0.96Hz、2H)、4.10−4.15(m、2H)、3.71−3.76(m、1H)、3.61−3.67(m、1H)、2.34−2.45(m、2H)、2.30(s、3H)、2.02−2.11(m、2H).
中間体107F(11mg、0.035mmol)、p−トリルボロン酸(5.63mg、0.041mmol)、および二塩化1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(2.270mg、3.45μmol)のジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、CsF(10.48mg、0.069mmol)を加えた。反応物を10分間脱気し、80℃まで2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をプレパラティブHPLC(MeOH/H2O/TFA)に供して精製し、褐色の固形物として所望の生成物を得た(5.7mg、44%)。LCMS解析.C24H26N2O2の計算値374.20、実測値[M+H]375.2.1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.41(d、J=8.14Hz、2H)、7.32(d、J=8.80Hz、2H)、7.28(d、J=8.14Hz、2H)、6.89(d、J=8.80Hz、2H)、3.96(t、J=6.38Hz、2H)、3.46(d、J=18.05Hz、1H)、3.24(d、J=17.83Hz、1H)、2.38(s、3H)、1.69−1.78(m、2H)、1.65(s、3H)、1.43−1.55(m、2H)、0.97(t、J=7.48Hz、3H).
中間体108D.5−ヘキシルオキサゾール−4−カルボン酸エチル
マグネットスターラーおよびAr注入口を備えた10mLの一口梨型フラスコにおいて、中間体108F(0.045g、0.114mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解した。POCl3(0.042mL、0.455mmol)およびDIEA(0.089mL、0.512mmol)を加え、反応混合物を85℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷/水浴中で冷却し、水(3mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(2s5mL)で抽出し、有機相を合わせて、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮し、褐色の油状物を得た。粗生成物をプレパラティブHPLC(MeOH/H2O/TFA)に供して精製し、黄色の固形物として所望の生成物を得た(3.5mg、8%)。LCMS解析.C23H27N3O2の計算値377.2、実測値[M+H]378.2.1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.60(d、J=8.0Hz、2H)、7.31(d、J=8.0Hz、2H)、6.81(br.s.、1H)、3.65(d、J=17.9Hz、1H)、3.09(d、J=17.9Hz、1H)、2.63(t、J=7.4Hz、2H)、2.43(s、3H)、1.76(s、3H)、1.57−1.67(m、2H)、1.23−1.42(m、6H)、0.89(t、J=6.7Hz、3H).
マグネットスターラーを備えた25mLの一口梨型フラスコにおいて、中間体109B(0.0613g、0.220mmol)をエタノール(3mL)に溶解した。ヘプチルヒドラジン、HCl(0.073g、0.441mmol)およびTEA(0.061mL、0.441mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブHPLC(MeOH/H2O/TFA)に供して精製し、白色の固形物として所望の生成物を得た(3.2mg、4%)。LCMS解析.C24H30N4Oの計算値390.2、実測値[M+H]391.2.1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.55(d、J=8.3Hz、2H)、7.25−7.30(m、2H)、6.35(s、1H)、6.15(d、J=1.7Hz、1H)、3.98−4.08(m、2H)、3.57(d、J=17.9Hz、1H)、3.01(d、J=17.9Hz、1H)、2.41(s、3H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.70−1.77(m、2H)、1.68(s、3H)、1.16−1.34(m、6H)、0.87(t、J=7.0Hz、3H).
Claims (15)
- 式(I):
xおよびyは、両方とも単結合であってもよく;xが二重結合である場合、その場合、yは単結合であって、R4およびR16は不存在であり;yが二重結合である場合、その場合、xは単結合であって、R5およびR16は不存在であり;
R1は、独立して、−CONH(C4−18アルキル),−CONHC2−8ハロアルキル、−CONH(CH2)1−8Ph、−CONHCH2COC2−8アルキル、−(CH2)m−(0〜2個のRbおよび0〜2個のRgで置換されているC3−10炭素環)、−(CH2)m−(炭素原子およびN、NRe、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5ないし6員のヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリールは、0〜1個のRbおよび0〜2個のRgで置換されている))、および0〜3個のRaで置換されているC1−12炭化水素鎖(ここで、前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖であって、飽和または不飽和であってもよい)からなる群から選択され;
R2は、独立して、C1−4アルキル,C3−4シクロアルキル、およびC1−4ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、C1−4アルキルおよびCNからなる群から選択され;
R4およびR5は、独立して、H、F、Cl、およびC1−4アルキルからなる群から選択され;
xが単結合である場合、R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と結合して、3ないし6員の炭素環を形成してもよく;
R6は、独立して、H、ハロ、C1−4アルキル、CN、NO2、Rc、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、NH2、−CONH(C1−6アルキル)、−NHCOX1SO2Rj、−NHCOCH2PO(OEt)2、−NHCOCORj、−NHCOCH(OH)Rj、−NHCOCH2CORj、−NHCONHRj、および−OCONRfRjからなる群から選択され;
Xは、独立して、O、S、NH、CONH、およびNHCOからなる群から選択され;
X1は、独立して、C1−4炭化水素鎖であり、C1−4アルキルまたはC3−4シクロアルキルで置換されていてもよく;
yが単結合である場合、R5およびR6は、それらが結合する炭素原子と結合して、3員ないし6員の炭素環を形成してもよく;
R11、R12、R13、R14およびR15は、独立して、H、ハロ、0〜2個のRiで置換されているC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−(CH2)m−C3−6シクロアルキル、CN、NRfRj、ORj、SRj、NHCO2(C1−4アルキル)、NHSO2(C1−4アルキル)、ならびに炭素原子およびN、NRe、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員ないし6員の複素環からなる群から選択され;
あるいは、R11およびR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5員ないし6員の炭素環または炭素原子およびN、NRe、O、もしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ないし6員の複素環を形成し;
あるいは、R12およびR13は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5員ないし6員の炭素環または炭素原子およびN、NRe、O、もしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ないし6員の複素環を形成し;
R16は、独立して、HおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
Raは、各場合において独立して、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、N(C1−4アルキル)2、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、および−(CH2)n−(CH2O)m−(CH2)nRfからなる群から選択され;
Rbは、各場合において独立して、ハロ、OH、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10ハロアルキルチオ、N(C1−4アルキル)2、−CONH(CH2)4−20H、−O(CH2)sO(C1−6アルキル)、Rc、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、および−(CH2)n−(CH2O)m−(CH2)nRfからなる群から選択され;
Rcは、各場合において独立して、0〜2個のRdで置換されているC3−6シクロアルキル、0〜2個のRdで置換されているC3−6シクロアルケニル、−(CH2)m−(0〜3個のRdで置換されているフェニル)、ならびに炭素原子およびN、NRe、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員ないし6員の複素環からなる群から選択され;ここで、前記複素環は、0〜2個のRdで置換されており;
Rdは、各場合において独立して、ハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、テトラゾリル、OBnおよび0〜2個のRhで置換されているフェニルからなる群から選択され;
Reは、各場合において独立して、H、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−4アルコキシで置換されていてもよいベンジル、CO(C1−4アルキル)およびCOBnからなる群から選択され;
Rfは、各場合において独立して、HおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
Rg、RhおよびRiは、各場合において独立して、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシからなる群から選択され;
Rjは、各場合において独立して、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
nは、各場合において独立して、0または1であり;
mは、各場合において独立して、0、1、2、3、または4であり;
sは、各場合において独立して、1、2、または3であり;および
tは、各場合において独立して、0または1である]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除外される:
- R1が、独立して、−CONHC4−18アルキル、−CONH(CH2)1−8Ph、0〜2個のRaで置換されているC1−12アルキル、0〜2個のRaで置換されているC1−12アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC1−12アルキニル、−(CH2)m−(0〜1個のRbおよび0〜2個のRgで置換されているフェニル)、−(CH2)m−(0〜1個のRbで置換されているC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)m−(0〜1個のRbおよび0〜2個のRgで置換されている5員ないし6員のヘテロアリール)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールが、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルまたは
- R11およびR15が、独立して、H、C1−4アルキルおよびハロからなる群から選択され;
R12およびR14が、独立して、H、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;および
R13が、独立して、H、ハロ、0−1個のRiで置換されているC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−(CH2)m−C3−4シクロアルキル、CN、NRfRj、SRj、NHCO2(C1−4アルキル)、NHSO2(C1−4アルキル)、ならびに炭素原子およびN、NRe、O、またはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む4員ないし6員の複素環からなる群から選択される、請求項1または2記載の化合物。 - R1が、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−CONHC4−18アルキル、−CONHC2−8ハロアルキル、−CONH(CH2)1−8Ph、−(CH2)m−(1個のRbおよび0〜2個のRgで置換されているフェニル)、ならびに0〜1個のRbおよび0〜2個のRgで置換されている5員ないし6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルまたは
R2が、独立して、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から選択され;
R3が、独立して、HおよびFからなる群から選択され;
R4が、独立して、HおよびFからなる群から選択され;
R6が、CN、NH2、−CONH(C1−6アルキル)、Rc、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、−NHCO(CH2)SO2(C1−4アルキル)、−NHCOCH2PO(OEt)2、−NHCOCO(C1−4アルキル)、−NHCOCH(OH)(C1−4アルキル)、−NHCOCH2CO(C1−4アルキル)、−NHCONH(C1−4アルキル)、および−OCONH(C1−4アルキル)からなる群から選択され;
R11およびR15が、独立して、H、C1−4アルキルおよびハロからなる群から選択され;
R12およびR14が、独立して、H、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
R13が、独立して、H、ハロ、0−1個のC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−(CH2)m−C3−4シクロアルキル、CN、N(C1−4アルキル)2、NHCO2(C1−4アルキル)、NHSO2(C1−4アルキル)、ピラゾリル、およびモルホリニルからなる群から選択され;
あるいは、R12およびR13が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5員ないし6員の炭素環または炭素原子およびN、NRe、O、またはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ないし6員の複素環を形成し;
Rbは、各場合において独立して、ハロ、OH、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、−O(CH2)sO(C1−6アルキル)、N(C1−4アルキル)2、−CONH(CH2)6−20H、−(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、−(CH2)m(C4−6シクロアルケニル)、−O(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、4−C1−4アルコキシ−Ph、−O(CH2)mPh、モルホリニル、ピリジル、2−C1−4アルコキシ−ピリジン−5−イル、ピリミジニル、ピラジニル、および−O−ピリミジニルからなる群から選択され;
Rgが、各場合において独立して、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシからなる群から選択され;
mが、各場合において独立して、0、1、2または3であり;および
sが、各場合において独立して、1、2、または3である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、ただし、以下の化合物は除外される:
- R1が、独立して、C1−6アルキル、−CONHC4−18アルキル、−CONH(CH2)1−8Ph、および
R6が、独立して、CN、NH2、−CONH(C1−6アルキル)、−NHCOCH2PO(OEt)2、−NHCO(CH2)SO2(C1−4アルキル)、Rc、ORc、−CONHRc、および−NHCORcからなる群から選択され;
R12が、独立して、H、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
R13が、独立して、H、ハロ、0〜1個のC1−4アルコキシで置換されているC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−(CH2)m−C3−4シクロアルキル、CN、N(C1−4アルキル)2、NHCO2(C1−4アルキル)、NHSO2(C1−4アルキル)、ピラゾリル、およびモルホリニルからなる群から選択され;
あるいは、R12およびR13が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5員ないし6員の炭素環または炭素原子および1〜2個の酸素原子を含む5員ないし6員の飽和複素環を形成し;
R14が、独立して、HおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
Rbが、各場合において独立して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、−O(CH2)sO(C1−6アルキル),−CONH(CH2)6−20H、−(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、−(CH2)m(C4−6シクロアルケニル),−O(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、フェノキシ、ベンゾキシ、モルホリニル、2−C1−4アルコキシ−ピリジン−5−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イルおよび−O−ピリミジニルからなる群から選択され;および
Rcが、各場合において独立して、0〜2個のRdで置換されているC3−6シクロアルキル、−(CH2)m−(0〜3個のRdで置換されているフェニル)、およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはピラジニルから選択されるヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記ヘテロアリールは、0〜2個のRdで置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、ただし、以下の化合物は除外される:
- R1が、
R6が、独立して、NH2、CN、−CONH(C1−4アルキル)、OPh、−CONH(C3−6シクロアルキル)、−CONHPh、−CONH−(2−ハロ−Ph)、−CONH−(3−ハロ−Ph)、−CONH−(4−ハロ−Ph)、−CONH−(4−C1−4アルキル−Ph)、−CONH(4−OH−Ph)、−CONH−(3−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH−(4−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH−(4−C1−4ハロアルキル−Ph)、−CONH−(4−C1−4ハロアルコキシ−Ph)、−CONH−(4−CN−Ph)、−CONH−(4−テトラゾリル−Ph)、−CONH−(3−ハロ−4−C1−4アルキル−Ph)、−CONH−(3−ハロ−4−C1−4アルコキシ−Ph)、−CONH(CH2)2Ph、−CONH(4−(4−C1−4アルコキシ−Ph)−チアゾール−2−イル)、−CONH(1−C1−4アルキル−ピラゾール−3−イル)、−CONH(5−C1−4アルコキシ−ピリド−2−イル)、−CONH(6−C1−4アルコキシ−ピリド−3−イル)、−CONH(5−C1−4アルコキシ−ピラジン−2−イル)、−CONH(6−C1−4アルコキシ−ピリダジン−3−イル)、−NHCO(CH2)SO2(C1−4アルキル)、−NHCOPh、−NHCO(2−C1−4アルキル−Ph)、−NHCO(3−C1−4アルキル−Ph)、−NHCO(4−C1−4アルキル−Ph)、−NHCO(2−ハロ−Ph)、−NHCO(3−ハロ−Ph)、−NHCO(2−C1−4ハロアルキル−Ph)、−NHCO(2−C1−4ハロアルコキシ−Ph)、−NHCO(2−ハロ−4−ハロ−Ph)、−NHCO(2−ハロ−5−ハロ−Ph)、−NHCO(オキサゾリル)、−NHCO(イソオキサゾリル)、−NHCO(3−C1−4アルキル−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(4−C1−4アルキル−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−C1−4アルコキシ−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(4−C1−4アルコキシ−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−ハロ−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−OBn−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−(2−ハロ−Ph)−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−(3−ハロ−Ph)−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(5−C1−4アルキル−1H−ピラゾール−3−イル)、イミダゾリル,−NHCO(5−C1−4アルキル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、−NHCO(1−C1−4アルキル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)、−NHCO(6−C1−4アルコキシ−ピリド−3−イル)、−NHCO(ピラジニル)、−NHCO(6−ハロ−ピリダジン−3−イル),5−C1−4ハロアルキル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、3−NO2−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾリルおよび5−C1−4アルキル−テトラゾール−1−イルからなる群から選択され;
Rbが、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−8ハロアルコキシ、−CONH(CH2)6−20H、C3−6シクロアルキル、C4−6シクロアルケニル、−O(CH2)m(C3−6シクロアルキル)、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジニル、ピラジニルおよび−O−ピリミジニルからなる群から選択され;および
Rgが、独立して、ハロおよびC1−4アルキルからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、ただし、以下の化合物は除外される:
- R2が、独立して、CF3およびMeからなる群から選択され;
R3が、独立して、HおよびFからなる群から選択され;
R4が、独立して、HおよびFからなる群から選択され;
R6が、独立して、NH2、CN、−CONHMe、OPh、−CONH(シクロプロピル)、−CONH(シクロブチル)、−CONH(シクロペンチル)、−CONH(シクロヘキシル)、−CONHPh、−CONH(4−F−Ph)、−CONH(2−Cl−Ph)、−CONH(4−Cl−Ph)、−CONH(4−Me−Ph)、−CONH(4−OH−Ph)、−CONH(3−OMe−Ph)、−CONH(4−OMe−Ph)、−CONH(4−CF3−Ph)、−CONH(4−OCF3−Ph)、−CONH(1−Me−ピラゾール−3−イル)、−CONH(4−(1H−テトラゾール−2−イル)−Ph)、−CONH(4−(2H−テトラゾール−5−イル)−Ph)、−CONH(3−F−4−Me−Ph)、−CONH(3−F−4−OMe−Ph)、−CONH(CH2)2Ph、−CONH(5−OMe−ピリド−2−イル)、−CONH(6−OMe−ピリド−3−イル)、−CONH(5−OMe−ピラジン−2−イル)、−CONH(6−OMe−ピリダジン−3−イル)、−NHCO(CH2)SO2Me、−NHCOPh、−NHCO(2−Me−Ph)、−NHCO(3−Me−Ph)、−NHCO(4−Me−Ph)、−NHCO(2−Cl−Ph)、−NHCO(3−Cl−Ph)、−NHCO(2−Cl−4−F−Ph)、−NHCO(2−Cl−5−F−Ph)、−NHCO(イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−Me−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(4−Me−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−OMe−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−Br−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−(2−Cl−Ph)−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−(3−F−Ph)−イソオキサゾール−5−イル)、−NHCO(3−OBn−イソオキサゾール−5−イル)、1H−イミダゾール−1−イル、−NHCO(5−Me−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、−NHCO(1−Me−1,2,3−トリアゾール−4−イル)、−NHCO(6−OMe−ピリド−3−イル)、−NHCO(6−Cl−ピリダジン−3−イル)、5−CF3−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1H−テトラゾール−1−イル、1H−テトラゾール−3−イル、および2H−テトラゾール−5−イルからなる群から選択され;
R11およびR15が、独立して、H、Me、F、およびClからなる群から選択され;
R12が、独立して、H、F、Cl、MeおよびOMeからなる群から選択され;
R13が、独立して、H、F、Cl、Br、Me、OMe、OEt、CH2OMe、CF3、CH2CF3、OCHF2、OCF3、CN、N(Me)2、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され;
あるいは、R12およびR13が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5員ないし6員の炭素環または炭素原子および1〜2個の酸素原子を含む5員ないし6員の飽和複素環を形成し;
R14が、Hであり;
Rbが、各場合において独立して、n−ペンチル、メトキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、i−ペントキシ、−O(CH2)1−6CF3、−O(CH2)1−4CF2CF3、−CONH(CH2)6−20H、シクロプロピル、シクロペント−1−エン−1−イル、シクロヘキサ−1−エン−1−イル、−O(CH2)2(シクロペンチル)、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イルおよび−O−ピリミジン−2−イルからなる群から選択され;および
Rgが、Fである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、ただし、以下の化合物は除外される:
- R1が、
R2が、独立して、CF3およびCH3からなる群から選択され;
R6が、独立して、CN、Rc、−CONHRc、−NHCORc、または−NHCOCH2SO2(C1−4アルキル)から選択され;
Rbが、独立して、−O(CH2)1−6CF3、−O(CH2)1−4CF2CF3、−CONH(CH2)6−20H、シクロペント−1−エン−1−イル、シクロヘキサ−1−エン−1−イル、−O(CH2)2(シクロペンチル)、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イルまたは−O−ピリミジン−2−イルから選択され;
Rcが、各場合において独立して、−(CH2)m−(0〜3個のRdで置換されているフェニル)、およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはピラジニルから選択されるヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前記ヘテロアリールは、0〜2個のRdで置換されており;および
Rdが、各場合において独立して、ハロ、OH、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、テトラゾリルおよびOBnからなる群から選択される、請求項4または5記載の化合物。 - (S)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(S)−N−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
(S)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−4−(p−トリル)−6−(4−((6,6,6−トリフルオロヘキシル)オキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(S)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボニトリル、
(S)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
(S)−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
(S)−N−シクロプロピル−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
(S)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
(S)−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−オキソ−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボニトリル、
(S)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(トリフルオロメチル)−6−(4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボニトリル、
(S)−4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(S)−3−メチル−N−(2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)イソキサゾール−5−カルボキサミド、
(S)−5−メチル−N−(2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド、
N2−ヘプチル−N5−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−6−オキソ−4−(p−トリル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
(S)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−4−(p−トリル)−6−(4−((6,6,6−トリフルオロヘキシル)オキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(S)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−((6,6,6−トリフルオロヘキシル)オキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボニトリル、
(S)−4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(S)−2−(メチルスルホニル)−N−(2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)アセトアミド、
(S)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、または
(S)−N−(5−メトキシピラジン−2−イル)−2−オキソ−4−(p−トリル)−6−(4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド
から選択される請求項1記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容される担体および請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満症剤、抗脂質異常症剤、抗脂質異常症剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵癌剤、脂質低下剤、食欲抑制剤、記憶増強剤、抗認知症剤または認知促進剤、食欲抑制剤、心不全治療剤、末梢動脈性疾患治療剤および抗炎症剤を含む、前記障害の治療に有用な1種またはそれ以上の他の適当な治療剤をさらに含む、請求項11記載の医薬組成物。
- ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤をさらに含む、請求項11記載の医薬組成物。
- 糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリック・シンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低い高比重タンパク(HDL)、高い低比重タンパク(LDL)、心臓以外の虚血、脂質障害、および緑内障を予防、調節または治療するのに用いるための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物が、さらなる治療剤と同時に、別々にまたは連続的に用いられる、請求項14記載の用いられる化合物。
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