KR101666729B1 - Mgat2 억제제로서의 아릴 디히드로피리디논 및 피페리디논 - Google Patents

Mgat2 억제제로서의 아릴 디히드로피리디논 및 피페리디논 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 상기 화합물은 의약으로서 사용될 수 있는 모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 유형 2 (MGAT2) 억제제이다.
<화학식 I>
Figure 112014060569601-pct00370

상기 식에서, 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

MGAT2 억제제로서의 아릴 디히드로피리디논 및 피페리디논{ARYL DIHYDROPYRIDINONE AND PIPERIDINONE AS MGAT2 INHIBITORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2011년 12월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 61/566,039의 우선권 이점 및 2012년 11월 29일에 출원된 미국 비-가출원 번호 13/688,584의 우선권 이점을 주장하며, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 MGAT2 억제제인 신규 아릴 디히드로피리디논 및 피페리디논 화합물 및 그의 유사체, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 관련 상태의 치료 또는 예방을 위해 그를 사용하는 방법을 제공한다.
비만 및 당뇨병의 유병률은 급속도로 증가하고 있다. WHO에 따르면, 2008년에 미국 성인 인구의 70%는 과체중이었고, 그들 중 33%는 비만이었다. 2008년에, 과체중 및 비만이 되는 사람들의 폭발적인 수와 평행하게, 미국 인구의 12.3%가 상승된 혈액 글루코스를 가진 것으로 추정되었다 [http://www.who.int/diabetes/facts/en/]. 비만/당뇨병 유행성은 미국에서만 볼 수 있는 것은 아니다. WHO에 따르면 (정보지 번호 312, 2012년 9월), 전세계 3억 4천 7백만명의 사람들이 당뇨병을 앓고 있다. 효과적이고 안전하게 비만을 치료하고 혈당 조절을 개선하는 것은 현대 의약에 대한 주요 도전으로 남아 있다.
모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 (MGAT2)는 비만 및 제II형 당뇨병의 치료를 위한 매력적인 표적으로 부상해왔다 (문헌 [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]). MGAT2는 소장에서 고도로 및 선택적으로 발현되고, 여기서 식이 지방의 흡수를 위한 모노아실글리세롤-경로에서 중추적 역할을 발휘한다. 식이 지방이 섭취될 때, 췌장 리파제는 트리글리세리드를 유리 지방산 및 2-모노아실글리세롤로 소화시키고, 이들은 장 상피 장세포에 의해 흡수된다. 장세포 내로 들어오면, 유리 지방산 및 2-모노아실글리세롤은 2개의 순차적 아실화 단계에 의해; 먼저 MGAT에 의해, 이어서 DGAT 효소 반응에 의해 트리글리세리드를 재합성하기 위한 빌딩 블록으로서 사용된다. 이어서, 트리글리세리드는 킬로마이크론 내로 혼입되고 림프 내로 분비되어, 신체를 위한 에너지 공급원으로서 이용된다. MGAT2 녹아웃 마우스는 건강한 대사 표현형을 나타내고, 고지방 식이 유발 비만에 대한 내성, 인슐린 감수성에서의 개선, 및 간 및 지방 조직에서의 감소된 지방 축적을 나타낸다. 또한, MGAT2의 유전자 결실은 GLP1의 증가된 수준을 갖는 마우스를 생성한다 (문헌 [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]). 종합하면, 이들 데이터는 MGAT2 억제제가 대사 장애, 예컨대 비만, 제II형 당뇨병 및 이상지혈증을 치료할 가능성을 가진다는 것을 보여준다.
발명의 개요
본 발명은 MGAT2 억제제로서 유용한 아릴 디히드로피리디논 및 피페리디논 화합물 및 그의 유사체 (그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 포함)를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, MGAT2와 연관된 다중 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 관련 상태, 예컨대 당뇨병과 연관된 미세혈관 및 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 성분 상태, 글루코스 및 지질 대사의 장애 및 다른 병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 MGAT2와 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합하여, 또는 1종 이상의 다른 작용제(들)와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
I. 본 발명의 화합물
제1 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112014060569601-pct00001
상기 식에서,
Figure 112014060569601-pct00002
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
x 및 y는 둘 다 단일 결합일 수 있고; x가 이중 결합인 경우에, y는 단일 결합이고 R4 및 R16은 부재하고; y가 이중 결합인 경우에, x는 단일 결합이고 R5 및 R16은 부재하고;
R1은 독립적으로 -CONH(C4 -18 알킬), -CONHC2 -8 할로알킬, -CONH(CH2)1-8Ph, -CONHCH2COC2-8 알킬, -(CH2)m-(0-2개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 C3 -10 카르보사이클), -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환됨), 및 0-3개의 Ra로 치환된 C1 -12 탄화수소 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고;
R2는 독립적으로 C1 -4 알킬, C3 -4 시클로알킬, 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, C1 -4 알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, F, Cl, 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
x가 단일 결합인 경우에, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 3- 내지 6-원 카르보사이클을 형성할 수 있고;
R6은 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬, CN, NO2, Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, NH2, -CONH(C1-6 알킬), -NHCOX1SO2Rj, -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCOCORj, -NHCOCH(OH)Rj, -NHCOCH2CORj, -NHCONHRj, 및 -OCONRfRj로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 O, S, NH, CONH, 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 C3 -4 시클로알킬로 임의로 치환된 C1 -4 탄화수소 쇄이고;
y가 단일 결합인 경우에, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 3- 내지 6-원 카르보사이클을 형성할 수 있고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H, 할로, 0-2개의 Ri로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, -(CH2)m-C3 -6 시클로알킬, CN, NRfRj, ORj, SRj, NHCO2(C1 -4 알킬), NHSO2(C1 -4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 5 내지 6-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
대안적으로, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 5 내지 6-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R16은 독립적으로 H 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, N(C1 -4 알킬)2, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, 및 -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, C1 -10 알킬, C1 -10 알콕시, C1 -10 할로알킬, C1 -10 할로알콕시, C1 -10 알킬티오, C1 -10 할로알킬티오, N(C1 -4 알킬)2, -CONH(CH2)4-20H, -O(CH2)sO(C1-6 알킬), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, 및 -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알케닐, -(CH2)m-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐), 및 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, CN, NO2, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, 테트라졸릴, OBn, 및 0-2개의 Rh로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 각 경우에 독립적으로 H, C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, C1 -4 알콕시로 임의로 치환된 벤질, CO(C1 -4 알킬) 및 COBn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg, Rh 및 Ri는 각 경우에 독립적으로 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 각 경우에 독립적으로 C1 -4 알킬, C3 -4 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 각 경우에 독립적으로 0 또는 1이고;
m은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 각 경우에 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
t는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1이고;
단 하기 화합물
Figure 112014060569601-pct00003
은 제외된다.
제2 측면에서, 본 발명은
R1이 독립적으로 -CONHC4 -18 알킬, -CONH(CH2)1-8Ph, 0-2개의 Ra로 치환된 C1 -12 알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 C1 -12 알케닐, 0-2개의 Ra로 치환된 C1 -12 알키닐, -(CH2)m-(0-1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 페닐), -(CH2)m-(0-1개의 Rb로 치환된 C3 -6 시클로알킬), 및 -(CH2)m-(0-1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴이 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 및
Figure 112014060569601-pct00004
로부터 선택되는 것인, 제1 측면의 범위 내에 있는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제3 측면에서, 본 발명은
R11 및 R15가 독립적으로 H, C1 -4 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R14가 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13이 독립적으로 H, 할로, 0-1개의 Ri로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, -(CH2)m-C3 -4 시클로알킬, CN, NRfRj, SRj, NHCO2(C1 -4 알킬), NHSO2(C1 -4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제1 또는 제2 측면의 범위 내에 있는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제4 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112014060569601-pct00005
제5 측면에서, 본 발명은
R1이 독립적으로 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, -CONHC4 -18 알킬, -CONHC2 -8 할로알킬, -CONH(CH2)1-8Ph, -(CH2)m-(1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 페닐), 및 0-1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴이 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 및
Figure 112014060569601-pct00006
로부터 선택되고;
R2가 독립적으로 C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가 독립적으로 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 CN, NH2, -CONH(C1 -6 알킬), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, -NHCO(CH2)SO2(C1-4 알킬), -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCOCO(C1 -4 알킬), -NHCOCH(OH)(C1 -4 알킬), -NHCOCH2CO(C1 -4 알킬), -NHCONH(C1 -4 알킬), 및 -OCONH(C1 -4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R15가 독립적으로 H, C1 -4 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R14가 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13이 독립적으로 H, 할로, 0-1개의 C1 -4 알콕시로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, -(CH2)m-C3 -4 시클로알킬, CN, N(C1 -4 알킬)2, NHCO2(C1-4 알킬), NHSO2(C1 -4 알킬), 피라졸릴, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R12 및 R13이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 5 내지 6-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb가 각 경우에 독립적으로 할로, OH, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, C1 -8 할로알킬, C1-10 할로알콕시, -O(CH2)sO(C1-6 알킬), N(C1 -4 알킬)2, -CONH(CH2)6-20H, -(CH2)m(C3 -6 시클로알킬), -(CH2)m(C4 -6 시클로알케닐), -O(CH2)m(C3-6 시클로알킬), 4-C1 -4 알콕시-Ph, -O(CH2)mPh, 모르폴리닐, 피리딜, 2-C1 -4 알콕시-피리딘-5-일, 피리미디닐, 피라지닐, 및 -O-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg가 각 경우에 독립적으로 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
s가 각 경우에 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
단 하기 화합물
Figure 112014060569601-pct00007
은 제외되는 것인, 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제6 측면에서, 본 발명은
R1이 독립적으로 C1 -6 알킬, -CONHC4 -18 알킬, -CONH(CH2)1-8Ph, 및
Figure 112014060569601-pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 CN, NH2, -CONH(C1 -6 알킬), -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCO(CH2)SO2(C1-4 알킬), Rc, ORc, -CONHRc, 및 -NHCORc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12가 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13이 독립적으로 H, 할로, 0-1개의 C1 -4 알콕시로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, -(CH2)m-C3 -4 시클로알킬, CN, N(C1 -4 알킬)2, NHCO2(C1-4 알킬), NHSO2(C1 -4 알킬), 피라졸릴, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R12 및 R13이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 5 내지 6-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 1-2개의 산소 원자를 포함하는 5 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R14가 독립적으로 H 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가 각 경우에 독립적으로 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -10 할로알콕시, -O(CH2)sO(C1-6 알킬), -CONH(CH2)6-20H, -(CH2)m(C3 -6 시클로알킬), -(CH2)m(C4-6 시클로알케닐), -O(CH2)m(C3-6 시클로알킬), 페녹시, 벤족시, 모르폴리닐, 2-C1 -4 알콕시-피리딘-5-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 및 -O-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc가 각 경우에 독립적으로 0-2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, -(CH2)m-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐), 및 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜 및 피라지닐로부터 선택된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로아릴이 0-2개의 Rd로 치환되고;
단 하기 화합물
Figure 112014060569601-pct00009
은 제외되는 것인, 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제7 측면에서, 본 발명은
R1이
Figure 112014060569601-pct00010
이고;
R6이 독립적으로 NH2, CN, -CONH(C1 -4 알킬), OPh, -CONH(C3 -6 시클로알킬), -CONHPh, -CONH-(2-할로-Ph), -CONH-(3-할로-Ph), -CONH-(4-할로-Ph), -CONH-(4-C1 -4 알킬-Ph), -CONH(4-OH-Ph), -CONH-(3-C1 -4 알콕시-Ph), -CONH-(4-C1 -4 알콕시-Ph), -CONH-(4-C1-4 할로알킬-Ph), -CONH-(4-C1 -4 할로알콕시-Ph), -CONH-(4-CN-Ph), -CONH-(4-테트라졸릴-Ph), -CONH-(3-할로-4-C1 -4 알킬-Ph), -CONH-(3-할로-4-C1 -4 알콕시-Ph), -CONH(CH2)2Ph, -CONH(4-(4-C1 -4 알콕시-Ph)-티아졸-2-일), -CONH(1-C1 -4 알킬-피라졸-3-일), -CONH(5-C1 -4 알콕시-피리드-2-일), -CONH(6-C1 -4 알콕시-피리드-3-일), -CONH(5-C1 -4 알콕시-피라진-2-일), -CONH(6-C1 -4 알콕시-피리다진-3-일), -NHCO(CH2)SO2(C1-4 알킬), -NHCOPh, -NHCO(2-C1 -4 알킬-Ph), -NHCO(3-C1 -4 알킬-Ph), -NHCO(4-C1-4 알킬-Ph), -NHCO(2-할로-Ph), -NHCO(3-할로-Ph), -NHCO(2-C1 -4 할로알킬-Ph), -NHCO(2-C1 -4 할로알콕시-Ph), -NHCO(2-할로-4-할로-Ph), -NHCO(2-할로-5-할로-Ph), -NHCO(옥사졸릴), -NHCO(이속사졸릴), -NHCO(3-C1 -4 알킬-이속사졸-5-일), -NHCO(4-C1-4 알킬-이속사졸-5-일), -NHCO(3-C1 -4 알콕시-이속사졸-5-일), -NHCO(4-C1 -4 알콕시-이속사졸-5-일), -NHCO(3-할로-이속사졸-5-일), -NHCO(3-OBn-이속사졸-5-일), -NHCO(3-(2-할로-Ph)-이속사졸-5-일), -NHCO(3-(3-할로-Ph)-이속사졸-5-일), -NHCO(5-C1-4 알킬-1H-피라졸-3-일), 이미다졸릴, -NHCO(5-C1 -4 알킬-1,3,4-옥사디아졸-2-일), -NHCO(1-C1 -4 알킬-1,2,3-트리아졸-4-일), -NHCO(6-C1 -4 알콕시-피리드-3-일), -NHCO(피라지닐), -NHCO(6-할로-피리다진-3-일), 5-C1 -4 할로알킬-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 3-NO2-1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 테트라졸릴 및 5-C1 -4 알킬-테트라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가 독립적으로 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -8 할로알콕시, -CONH(CH2)6-20H, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 시클로알케닐, -O(CH2)m(C3-6 시클로알킬), 페녹시, 벤족시, 피리미디닐, 피라지닐 및 -O-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg가 독립적으로 할로 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 하기 화합물
Figure 112014060569601-pct00011
은 제외되는 것인, 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제8 측면에서, 본 발명은
R2가 독립적으로 CF3 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가 독립적으로 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 NH2, CN, -CONHMe, OPh, -CONH(시클로프로필), -CONH(시클로부틸), -CONH(시클로펜틸), -CONH(시클로헥실), -CONHPh, -CONH(4-F-Ph), -CONH(2-Cl-Ph), -CONH(4-Cl-Ph), -CONH(4-Me-Ph), -CONH(4-OH-Ph), -CONH(3-OMe-Ph), -CONH(4-OMe-Ph), -CONH(4-CF3-Ph), -CONH(4-OCF3-Ph), -CONH(1-Me-피라졸-3-일), -CONH(4-(1H-테트라졸-2-일)-Ph), -CONH(4-(2H-테트라졸-5-일)-Ph), -CONH(3-F-4-Me-Ph), -CONH(3-F-4-OMe-Ph), -CONH(CH2)2Ph, -CONH(5-OMe-피리드-2-일), -CONH(6-OMe-피리드-3-일), -CONH(5-OMe-피라진-2-일), -CONH(6-OMe-피리다진-3-일), -NHCO(CH2)SO2Me, -NHCOPh, -NHCO(2-Me-Ph), -NHCO(3-Me-Ph), -NHCO(4-Me-Ph), -NHCO(2-Cl-Ph), -NHCO(3-Cl-Ph), -NHCO(2-Cl-4-F-Ph), -NHCO(2-Cl-5-F-Ph), -NHCO(이속사졸-5-일), -NHCO(3-Me-이속사졸-5-일), -NHCO(4-Me-이속사졸-5-일), -NHCO(3-OMe-이속사졸-5-일), -NHCO(3-Br-이속사졸-5-일), -NHCO(3-(2-Cl-Ph)-이속사졸-5-일), -NHCO(3-(3-F-Ph)-이속사졸-5-일), -NHCO(3-OBn-이속사졸-5-일), 1H-이미다졸-1-일, -NHCO(5-Me-1,3,4-옥사디아졸-2-일), -NHCO(1-Me-1,2,3-트리아졸-4-일), -NHCO(6-OMe-피리드-3-일), -NHCO(6-Cl-피리다진-3-일), 5-CF3-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1H-테트라졸-1-일, 1H-테트라졸-3-일, 및 2H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R15가 독립적으로 H, Me, F, 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12가 독립적으로 H, F, Cl, Me 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13이 독립적으로 H, F, Cl, Br, Me, OMe, OEt, CH2OMe, CF3, CH2CF3, OCHF2, OCF3, CN, N(Me)2, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R12 및 R13이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 5 내지 6-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 1-2개의 산소 원자를 포함하는 5 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R14가 H이고;
Rb가 각 경우에 독립적으로 n-펜틸, 메톡시, n-부톡시, i-부톡시, i-펜톡시, -O(CH2)1-6CF3, -O(CH2)1-4CF2CF3, -CONH(CH2)6-20H, 시클로프로필, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, -O(CH2)2(시클로펜틸), 페녹시, 벤족시, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 및 -O-피리미딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg가 F이고;
단 하기 화합물
Figure 112014060569601-pct00012
은 제외되는 것인, 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제9 측면에서, 본 발명은
R1이
Figure 112014060569601-pct00013
이고;
R2가 독립적으로 CF3 및 CH3으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 CN, Rc, -CONHRc, -NHCORc, 및 -NHCOCH2SO2 (C1 -4 알킬)로부터 선택되고;
Rb가 독립적으로 -O(CH2)1-6CF3, -O(CH2)1-4CF2CF3, -CONH(CH2)6-20H, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, -O(CH2)2(시클로펜틸), 페녹시, 벤족시, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 및 -O-피리미딘-2-일로부터 선택되고;
Rc가 각 경우에 독립적으로 -(CH2)m-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐), 및 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜 및 피라지닐로부터 선택된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로아릴이 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd가 각 경우에 독립적으로 할로, OH, CN, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, 테트라졸릴 및 OBn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제1 내지 제6 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1이
Figure 112014060569601-pct00014
이고;
R2가 독립적으로 CF3 및 CH3으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 CN, Rc, -CONHRc, -NHCORc, 및 -NHCOCH2SO2 (C1 -4 알킬)로부터 선택되고;
R11, R12, R14 및 R15가 H이고;
R13이 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가 독립적으로 -O(CH2)1-6CF3 및 -O(CH2)1-4CF2CF3으로부터 선택되는 것인, 제1 내지 제6 측면 및 제9 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1이
Figure 112014060569601-pct00015
이고;
R2가 독립적으로 CF3 및 CH3으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 H이고;
R6이 독립적으로 5-원 질소 헤테로아릴이고;
R11, R12, R14 및 R15가 H이고;
R13이 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가 독립적으로 -O(CH2)1-6CF3 및 -O(CH2)1-4CF2CF3으로부터 선택되는 것인, 제4 또는 제5 측면의 범위 내에 있는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1이
Figure 112014060569601-pct00016
이고;
R2가 독립적으로 CF3 및 CH3으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 H이고;
R6이 독립적으로 1H-이미다졸-1-일, 1H-테트라졸-1-일, 1H-테트라졸-3-일, 및 2H-테트라졸-5-일로부터 선택되고;
R11, R12, R14 및 R15가 H이고;
R13이 독립적으로 H, Me, OMe, 및 OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가 독립적으로 -O(CH2)1-6CF3 및 -O(CH2)1-4CF2CF3으로부터 선택되는 것인, 제4 측면 또는 제5 측면의 범위 내에 있는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제10 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112014060569601-pct00017
상기 식에서,
Figure 112014060569601-pct00018
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
x 및 y는 둘 다 단일 결합일 수 있고; x가 이중 결합인 경우에, y는 단일 결합이고 R4 및 R16은 부재하고; y가 이중 결합인 경우에, x는 단일 결합이고 R5 및 R16은 부재하고;
R1은 독립적으로 -(CH2)m-(0-3개의 Rb로 치환된 C3 -10 카르보사이클) 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1 -12 탄화수소 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고;
R2는 독립적으로 C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
x가 단일 결합인 경우에, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 3- 내지 6-원 카르보사이클을 형성할 수 있고;
R6은 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬, CN, NO2, 및 -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 O, S, NH, CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
y가 단일 결합인 경우에, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 3- 내지 6-원 카르보사이클을 형성할 수 있고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, CN, 및 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 독립적으로 H 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, N(C1 -4 알킬)2, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, 및 -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rb는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, 및 -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rc는 독립적으로 0-2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 페닐, 및 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, CN, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 H, C1 -4 알킬, 벤질, CO(C1 -4 알킬) 및 COBn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 각 경우에 독립적으로 0 또는 1이고;
m은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1이고;
단 하기 화합물
Figure 112014060569601-pct00019
은 제외된다.
제11 측면에서, 본 발명은
R1이 독립적으로 0-2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, -(CH2)m-(0-3개의 Rb로 치환된 페닐), 및 -(CH2)m-(0-2개의 Rb로 치환된 C3 -6 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제10 측면의 범위 내에 있는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제12 측면에서, 본 발명은
R11 및 R15가 독립적으로 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R14가 독립적으로 H, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13이 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, CN 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제10 또는 제11 측면의 범위 내에 있는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제13 측면에서, 본 발명은 제10 내지 제12 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112014060569601-pct00020
제14 측면에서, 본 발명은
R1이 독립적으로 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, -(CH2)mPh 및
Figure 112014060569601-pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 독립적으로 C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H이고;
R4가 H이고;
R6이 독립적으로 CN, NO2, -CONH(C1 -6 알킬), -CONHPh, -CONH-(3-할로-Ph), -CONH-(4-할로-Ph), -CONH-(4-C1 -4 알킬-Ph), -CONH-(3-C1 -4 알콕시-Ph), -CONH-(4-C1-4 알콕시-Ph), -CONH-(4-C1 -4 할로알킬-Ph), -CONH-(4-C1 -4 할로알콕시-Ph), -CONH-(3-할로-4-C1 -4 알킬-Ph), -CONH-(3-할로-4-C1 -4 알콕시-Ph), -CONH(CH2)2Ph, 및 2H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R15가 독립적으로 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 및 R14가 독립적으로 H, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13이 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, CN 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가 독립적으로 할로, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -O(CH2)mO(C1-4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, -O(CH2)m(C3-6 시클로알킬), 4-C1 -4 알콕시-Ph, -O(CH2)mPh, 피리딘-2-일, 2-C1 -4 알콕시-피리딘-5-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 및 -O-피리미딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인, 제10 내지 제13 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제15 측면에서, 본 발명은
R1이 독립적으로 C1 -6 알킬 및
Figure 112014060569601-pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 CN, -CONH(C1 -6 알킬), -CONHPh, -CONH-(3-할로-Ph), -CONH-(4-할로-Ph), -CONH-(4-C1 -4 알킬-Ph), -CONH-(3-C1 -4 알콕시-Ph), -CONH-(4-C1 -4 알콕시-Ph), -CONH-(4-C1 -4 할로알킬-Ph), -CONH-(4-C1 -4 할로알콕시-Ph), -CONH-(3-할로-4-C1 -4 알콕시-Ph), -CONH(CH2)2Ph, 및 2H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12가 독립적으로 H, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로 H 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13이 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -O(CH2)mO(C1-4 알킬), -O(CH2)m(C3-6 시클로알킬), 페녹시, 벤족시, 2-C1 -4 알콕시-피리딘-5-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 및 -O-피리미딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
단 하기 화합물
Figure 112014060569601-pct00023
은 제외되는 것인, 제10 내지 제14 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제16 측면에서, 본 발명은
R1이
Figure 112014060569601-pct00024
이고;
R6이 독립적으로 CN, -CONHPh, -CONH-(4-할로-Ph), -CONH-(4-C1 -4 알킬-Ph), -CONH-(3-C1-4 알콕시-Ph), -CONH-(4-C1 -4 알콕시-Ph), -CONH-(4-C1 -4 할로알킬-Ph), -CONH-(4-C1-4 할로알콕시-Ph), -CONH-(3-할로-4-C1 -4 알콕시-Ph), -CONH(CH2)2Ph, 및 2H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -O(CH2)m(C3-6 시클로알킬), 페녹시, 벤족시, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 및 -O-피리미딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 하기 화합물
Figure 112014060569601-pct00025
은 제외되는 것인, 제9 내지 제15 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제17 측면에서, 본 발명은
R2가 독립적으로 CF3 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 CN, -CONHPh, -CONH-(4-F-Ph), -CONH-(4-Cl-Ph), -CONH-(4-Me-Ph), -CONH-(3-OMe-Ph), -CONH-(4-OMe-Ph), -CONH-(4-CF3-Ph), -CONH-(4-OCF3-Ph), -CONH-(3-F-4-OMe-Ph), -CONH(CH2)2Ph, 및 2H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R15가 독립적으로 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12가 독립적으로 H, Me 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13이 독립적으로 H, F, Cl, Me, OMe, OEt, CF3, OCHF2, OCF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 H이고;
Rb가 독립적으로 n-펜틸, 메톡시, n-부톡시, i-부톡시, -O(CH2)1-3CF3, -O(CH2)2(시클로펜틸), 페녹시, 벤족시, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 및 -O-피리미딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 하기 화합물
Figure 112014060569601-pct00026
은 제외되는 것인, 제9 내지 제16 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제18 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에 있는 예시된 실시예로부터의 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물 또는 단일 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
(S)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-(p-톨릴)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온,
(S)-N-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
(S)-3-(2H-테트라졸-5-일)-4-(p-톨릴)-6-(4-((6,6,6-트리플루오로헥실)옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온,
(S)-2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴,
(S)-2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
(S)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
(S)-N-시클로프로필-2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
(S)-N-(4-히드록시페닐)-2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
(S)-4-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴,
(S)-2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(트리플루오로메틸)-6-(4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴,
(S)-4-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온,
(S)-3-메틸-N-(2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)이속사졸-5-카르복스아미드,
(S)-5-메틸-N-(2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드,
N2-헵틸-N5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-(p-톨릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드,
(S)-3-(1H-테트라졸-1-일)-4-(p-톨릴)-6-(4-((6,6,6-트리플루오로헥실)옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온,
(S)-2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(4-((6,6,6-트리플루오로헥실)옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴,
(S)-4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온,
(S)-2-(메틸술포닐)-N-(2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드,
(S)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온, 및
(S)-N-(5-메톡시피라진-2-일)-2-옥소-4-(p-톨릴)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드
로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 -CONH(C4 -18 알킬), -CONHC2 -8 할로알킬 또는 -CONH(CH2)1-8Ph이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -(CH2)m-(0-2개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 C3 -10 카르보사이클), 또는 -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환됨)이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -(CH2)m-(0-2개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 C3 -10 카르보사이클)이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -(CH2)m-(0-2개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 페닐)이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환됨)이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 0-3개의 Ra로 치환된 C1 -12 탄화수소 쇄이고; 여기서 상기 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, -CONHC4 -18 알킬, -CONHC2-8 할로알킬, -CONH(CH2)1-8Ph, -(CH2)m-(1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 페닐), 또는 0-1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 및
Figure 112014060569601-pct00027
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 C1 -6 알킬, -CONHC4 -18 알킬, -CONH(CH2)1-8Ph, 또는
Figure 112014060569601-pct00028
이다.
또 다른 실시양태에서, R1은
Figure 112014060569601-pct00029
이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로
Figure 112014060569601-pct00030
이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 할로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 C1 -4 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 C1 -4 할로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 독립적으로 CF3 또는 Me이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 Me이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 독립적으로 H 또는 F이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 F이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 독립적으로 H 또는 F이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 F이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 독립적으로 H 또는 F이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 F이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 독립적으로 C1 -4 알킬, CN, Rc, 또는 -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 독립적으로 -CONH(C1 -6 알킬), -NHCOX1SO2Rj, -NHCOCORj, -NHCOCH(OH)Rj, -NHCOCH2CORj, -NHCONHRj, 또는 -OCONRfRj이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 독립적으로 CN, NH2, -CONH(C1 -6 알킬), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, -NHCO(CH2)SO2(C1-4 알킬), -NHCOCO(C1 -4 알킬), -NHCOCH(OH)(C1 -4 알킬), -NHCOCH2CO(C1 -4 알킬), -NHCONH(C1 -4 알킬), 또는 -OCONH(C1 -4 알킬)이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 독립적으로 CN, NH2, -CONH(C1 -6 알킬), -NHCO(CH2)SO2(C1-4 알킬), Rc, ORc, -CONHRc, 또는 -NHCORc이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 독립적으로 CN, NH2, -CONH(C1 -6 알킬), -NHCO(CH2)SO2(C1-4 알킬), Rc, ORc, -CONHRc, 또는 -NHCORc이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 독립적으로 CN, Rc, -CONHRc, -NHCORc, 또는 -NHCOCH2SO2 (C1 -4 알킬)이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 독립적으로 5-원 질소 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 독립적으로 1H-이미다졸-1-일, 1H-테트라졸-1-일, 1H-테트라졸-3-일, 또는 2H-테트라졸-5-일이다.
또 다른 실시양태에서, R11은 독립적으로 H, C1 -4 알킬 또는 할로이다.
또 다른 실시양태에서, R11은 독립적으로 H, Me, F, 또는 Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R11은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R11은 C1 -4 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R11은 Me이다.
또 다른 실시양태에서, R11은 할로이다.
또 다른 실시양태에서, R11은 독립적으로 F 또는 Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R12는 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이다.
또 다른 실시양태에서, R12는 독립적으로 H, F, Cl, Me 및 OMe이다.
또 다른 실시양태에서, R12는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R12는 C1 -4 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R12는 Me이다.
또 다른 실시양태에서, R12는 C1 -4 알콕시이다.
또 다른 실시양태에서, R12는 OMe이다.
또 다른 실시양태에서, R12는 할로이다.
또 다른 실시양태에서, R12는 독립적으로 F 또는 Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R13은 독립적으로 H, 할로, 0-1개의 Ri로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, C3 -4 시클로알킬, CN, NRfRj, SRj, NHCO2(C1 -4 알킬), NHSO2(C1 -4 알킬), 또는 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이다.
또 다른 실시양태에서, R13은 독립적으로 H, 할로, 0-1개의 C1 -4 알콕시로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, CN, C3 -4 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, NHCO2(C1 -4 알킬), NHSO2(C1 -4 알킬), 피라졸릴, 또는 모르폴리닐이다.
또 다른 실시양태에서, R13은 독립적으로 H, 할로, 0-1개의 C1 -4 알콕시로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, CN 또는 C3 -4 시클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R13은 독립적으로 NRfRj, NHCO2(C1 -4 알킬), NHSO2(C1 -4 알킬), 또는 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이다.
또 다른 실시양태에서, R14는 독립적으로 H, 할로, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이다.
또 다른 실시양태에서, R14는 독립적으로 H, F, Cl, Me 및 OMe이다.
또 다른 실시양태에서, R14는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R14는 C1 -4 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R14는 Me이다.
또 다른 실시양태에서, R14는 C1 -4 알콕시이다.
또 다른 실시양태에서, R14는 OMe이다.
또 다른 실시양태에서, R14는 할로이다.
또 다른 실시양태에서, R14는 독립적으로 F 또는 Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R15는 독립적으로 H, C1 -4 알킬 또는 할로이다.
또 다른 실시양태에서, R15는 독립적으로 H, Me, F, 또는 Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R15는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R15는 C1 -4 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R15는 Me이다.
또 다른 실시양태에서, R15는 할로이다.
또 다른 실시양태에서, R15는 독립적으로 F 또는 Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R16은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R16은 C1 -4 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, X는 독립적으로 O, S 또는 NH이다.
또 다른 실시양태에서, X는 독립적으로 O 또는 S이다.
또 다른 실시양태에서, X는 O이다.
또 다른 실시양태에서, X는 독립적으로 CONH 또는 NHCO이다.
또 다른 실시양태에서, X는 CONH이다.
또 다른 실시양태에서, X는 NHCO이다.
또 다른 실시양태에서, Rb는 각 경우에 독립적으로 C1 -10 알킬, C1 -10 알콕시, C1-10 할로알킬, C1 -10 할로알콕시, C1 -10 알킬티오, C1 -10 할로알킬티오, -CONH(CH2)4-20H, -O(CH2)sO(C1-6 알킬), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, 또는 -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf이다.
또 다른 실시양태에서, Rb는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, C1 -8 할로알킬, C1 -10 할로알콕시, -O(CH2)sO(C1-6 알킬), N(C1 -4 알킬)2, -CONH(CH2)6-20H, -(CH2)m(C3 -6 시클로알킬), -(CH2)m(C4 -6 시클로알케닐), -O(CH2)m(C3-6 시클로알킬), 4-C1 -4 알콕시-Ph, -O(CH2)mPh, 모르폴리닐, 피리딜, 2-C1 -4 알콕시-피리딘-5-일, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 -O-피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, Rb는 각 경우에 독립적으로 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -10 할로알콕시, -O(CH2)sO(C1-6 알킬), -CONH(CH2)6-20H, -(CH2)m(C3 -6 시클로알킬), -(CH2)m(C4-6 시클로알케닐), -O(CH2)m(C3-6 시클로알킬), 페녹시, 벤족시, 모르폴리닐, 2-C1 -4 알콕시-피리딘-5-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 또는 -O-피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, Rb는 각 경우에 독립적으로 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -8 할로알콕시, -CONH(CH2)6-20H, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 시클로알케닐, -O(CH2)m(C3-6 시클로알킬), 페녹시, 벤족시, 피리미디닐, 피라지닐 및 -O-피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, Rb는 각 경우에 독립적으로 -O(CH2)1-6CF3 및 -O(CH2)1-4CF2CF3이다.
또 다른 실시양태에서, Rc는 각 경우에 독립적으로 0-2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알케닐, 또는 -(CH2)m-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐)이다.
또 다른 실시양태에서, Rc는 각 경우에 독립적으로 0-2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬 또는 0-2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알케닐이다.
또 다른 실시양태에서, Rc는 각 경우에 독립적으로 -(CH2)m-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐)이다.
또 다른 실시양태에서, Rc는 각 경우에 독립적으로 0-2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, Rc는 각 경우에 독립적으로 0-2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알케닐이다.
또 다른 실시양태에서, Rc는 각 경우에 독립적으로 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개의 Rd로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Rc는 각 경우에 독립적으로 -(CH2)m-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐), 또는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜 및 피라지닐로부터 선택된 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 Rd로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Rc는 각 경우에 독립적으로 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜 및 피라지닐로부터 선택된 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 Rd로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 SPA 검정을 이용하여 ≤ 10 μM의 hMGAT2 IC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 SPA 검정을 이용하여 ≤ 5 μM의 hMGAT2 IC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 SPA 검정을 이용하여 ≤ 1 μM의 hMGAT2 IC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 SPA 검정을 이용하여 ≤ 0.5 μM의 hMGAT2 IC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 LCMS 검정을 이용하여 ≤ 10 μM의 hMGAT2 IC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 LCMS 검정을 이용하여 ≤ 5 μM hMGAT2 IC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 LCMS 검정을 이용하여 ≤ 2.5 μM의 hMGAT2 IC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 LCMS 검정을 이용하여 ≤ 1 μM의 hMGAT2 IC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 LCMS 검정을 이용하여 ≤ 0.5 μM의 hMGAT2 IC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 LCMS 검정을 이용하여 ≤ 0.1 μM의 hMGAT2 IC50 값을 갖는다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가, 예를 들어 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어, 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원)인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합하여 MGAT2와 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, MGAT2와 연관된 다중 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 예방, 조절 또는 치료될 수 있는 MGAT2의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 예는 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 비알콜성 지방간염 (NASH)을 비롯한 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신병증, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 이상지혈증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고밀도 지단백질 (HDL), 높은 저밀도 지단백질 (LDL), 비-심장 허혈, 지질 장애, 및 녹내장을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합하여 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 고혈압의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 고혈압을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합하여 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합하여 고혈당증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈당증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합하여 비만의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합하여 이상지혈증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합하여 고혈압의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 MGAT2와 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 MGAT2와 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 MGAT2와 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인, MGAT2와 연관된 다중 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 치료제는, 예를 들어 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어, 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 MGAT2와 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여될 수 있는 1종 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 MGAT2 억제제와 조합하여 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성할 수 있는 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있다.
본 발명의 MGAT2 억제제와 조합하여 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 MGAT2 억제제 또는 다른 항당뇨병제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 작용제는 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴 및 빌다글립틴), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 및 펜포르민), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드 및 글리피지드), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), PPARγ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 테사글리타자르 및 알레글리타자르), 글루코키나제 활성화제, GPR40 수용체 조절제 (예를 들어, TAK-875), GPR119 수용체 조절제 (예를 들어, MBX-2952, PSN821, 및 APD597), 나트륨-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진 및 레마글리플로진), 11b-HSD-1 억제제 (예를 들어 MK-0736, BI35585, BMS-823778 및 LY2523199), 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 및/또는 인슐린을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 MGAT2 억제제는 또한 임의로 1종 이상의 식욕저하제 및/또는 체중-감량제, 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조절제, NPY Y2 수용체 조절제, NPY Y4 수용체 조절제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조절제 등과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 주사를 통해, 비강내로, 또는 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있는 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GPR-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37)과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 MGAT2 억제제는 또한 임의로 1종 이상의 다른 유형의 치료제, 예컨대 DGAT 억제제, 스타틴 (HMG CoA 리덕타제의 억제제)과 같은 LDL 강하 약물 또는 콜레스테롤 흡수의 억제제, PCSK9의 조절제, CETP 억제제와 같은 HDL을 증가시키는 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 모든 실시양태는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 또한 이해된다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 실시양태로부터의 임의의 모든 다른 요소와 조합되는 것으로 의도된다.
III. 화학
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학 명칭은 그의 모든 입체 및 광학 이성질체 및 라세미체 (이러한 이성질체가 존재하는 경우)를 포함할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 수많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되고, 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분할에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용된 모든 방법 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우에, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 형태 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범위 내에 있다. 원한다면, 화합물의 한 형태를 또 다른 형태로 전환시킬 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환시킬 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환시킬 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리할 수 있다. 그의 유리 형태 및 염인 본 발명의 화합물은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하여 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 존재할 수 있는 한, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C12 알킬" 또는 "C1 -12 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 알킬 기를 포함하도록 의도되고; "C4 내지 C18 알킬" 또는 "C4 -18 알킬" (또는 알킬렌)은 C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 및 C18 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 추가로, 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내도록 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위 중 어느 하나의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2 -6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위 중 어느 하나의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2 -6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하도록 의도된다.
용어 "탄화수소 쇄"가 사용되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 이는 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"을 포함하도록 의도된다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시) 및 t-부톡시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 -6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 고리화 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C3 내지 C6 시클로알킬" 또는 "C3 -6 시클로알킬"은 C3, C4, C5 및 C6 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필이 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하도록 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기에 나타낸 바와 같이, 가교된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인다닐 및 테트라히드로나프틸이다. 용어 "카르보사이클"이 사용되는 경우에, 이는 "아릴"을 포함하도록 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주의한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정하다면 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 비롯한 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 익히 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary (15th ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York, 2007]에 기재되어 있다. "C6 -10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하도록 의도되고; 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 팬던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하도록 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 포함한다 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에 제1 고리는 벤조가 아님).
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하도록 의도된다. 헤테로아릴 기는 제한 없이 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리가 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주의한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종, 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4 및 m=0-4) 등을 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이는 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호에 대해 유기 합성 분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 적합한 이러한 아민 보호기는 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 나열된 것을 포함한다. 아민 보호기의 예는 하기: (1) 아실 유형, 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형, 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란, 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형, 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸, 메틸 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형, 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형, 예컨대 트리메틸실란을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 지칭된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가, 정상적인 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자가 존재하는 경우에 (예를 들어, 아민), 이것을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내고 청구한 질소 원자는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포함하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0 내지 3개의 R로 치환되는 것으로 나타난 경우에, 상기 기는 3개 이하의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 독립적으로 R의 정의로부터 선택된다.
치환기에의 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 지정하지 않고 치환기가 나열되는 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 것인 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 당업계에 익히 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌을 참조한다.
Figure 112014060569601-pct00031
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 화학식 I의 화합물 그 자체를 생성함으로써 전구약물로서 작용하는 생리학상 가수분해성인 에스테르를 형성할 수 있다. 다수의 경우에 가수분해는 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 에스테르 그 자체가 활성인 경우 또는 가수분해가 혈액 중에서 일어나는 경우에는 비경구 투여가 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성인 에스테르의 예는 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1 -6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1-6알콕시카르보닐옥시-C1 - 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 다른 익히 공지된 생리학상 가수분해성인 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 당업계에 공지된 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다.
전구약물의 제조는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량수는 상이한 원자를 포함한다. 일반적 예로서 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 다른 경우에 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기이든 무기이든 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합물을 의미한다. 상기 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물 내 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-질서적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 예시적 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저(Overhauser) 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓음, "Hz"는 헤르츠, 그리고 "α", "β", "R", "S", "E", "Z" 및 "ee"는 당업자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
Me 메틸
Et 에틸
Pr 프로필
i-Pr 이소프로필
Bu 부틸
i-Bu 이소부틸
t-Bu tert-부틸
Ph 페닐
Bn 벤질
Hex 헥산
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
i-PrOH 또는 IPA 이소프로판올
AcOH 또는 HOAc 아세트산
Ag2CO3 탄산은
AgOAc 아세트산은
CDCl3 듀테로-클로로포름
CHCl3 클로로포름
cDNA 상보적 DNA
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DMA 디메틸아민
DME 디메틸에테르
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
AlCl3 염화알루미늄
Boc tert-부틸옥시카르보닐
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 또는 ACN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
HCl 염산
H2SO4 황산
K2CO3 탄산칼륨
KCN 시안화칼륨
mCPBA 또는 m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
Pd/C 탄소상 팔라듐
PhSO2Cl 벤젠술포닐 클로라이드
i-Pr2NEt 디이소프로필에틸아민
PS 폴리스티렌
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SiO2 실리카 산화물
SnCl2 염화주석(II)
TBAT 테트라부틸암모늄 트리페닐디플루오로실리케이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
KOAc 아세트산칼륨
MgSO4 황산마그네슘
NaCl 염화나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO3 아황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH3 암모니아
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
LG 이탈기
Pd2dba3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
셀렉트플루오르(selectFluor) N-플루오로-N'-메틸-트리에틸렌디아민 비스(테트라플루오로보레이트)
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 이용하거나, 또는 당업자가 인지하는 바와 같은 이들의 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 당업자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 당업자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것을 이해하여야 한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적인 방법이 이용되어야 한다.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 작업 실시예에 기재된 예시적 방법, 뿐만 아니라 당업자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서의 보호 및 탈보호는 당업계에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)] 참조). 유기 합성 및 관능기 변환의 일반적 방법은 문헌 [Trost, B.M. and Fleming, I., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M. B. and March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. and Taylor, R. J. K., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)], 및 그 안의 참고문헌에서 발견된다.
예를 들어, R3 = R4 = H이고 R6 = CN인 화학식 II의 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 케톤 1 및 2 및 2-시아노에틸 아세테이트 (3)을 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 아세트산암모늄과 함께 80℃ 내지 110℃로 가열한다. 케톤 1 및 2는 상이하거나 또는 동일할 수 있다.
반응식 1
Figure 112014060569601-pct00032
대안적으로, R3 = R4 = H인 화학식 II의 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. α-브로모케톤 4를 실온 내지 환류의 온도에서 용매, 예컨대 THF, CH2Cl2 또는 1,4-디옥산 중에서 트리페닐포스핀과 합한다. 중간체 트리페닐포스포늄 브로마이드를 용매, 예컨대 메탄올 및 물 중에서 염기, 예컨대 NaOH로 처리하여 인 일리드 5를 형성한다. 인 일리드 5를 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMSO 중에서 케톤 2와 함께 80℃로 가열하여 E/Z 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있는 α,β-불포화 케톤 6을 수득한다. 마이크로웨이브 조사를 사용하여 반응 시간을 단축시킬 수 있다. α,β-불포화 케톤 6을 밀봉된 용기 내에서 용매, 예컨대 DMSO 중에서 진한 수성 NH4OH로 처리하여 아민 7을 제공한다. 대안적으로, 알켄 6을 밀봉된 용기 내에서 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMSO 및 메탄올 중에서 NH3으로 처리하여 아민 7을 제공할 수 있다. 아민 7을 다양한 아미드 결합 형성 반응을 사용하여 카르복실산 8과 커플링시킨다. 예를 들어, 카르복실산 8을 용매, 예컨대 CH2Cl2 및 촉매 DMF 중에서 옥살릴 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, R6이 아미드 또는 헤테로사이클인 경우에, 카르복실산 8을 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 트리페닐포스핀 및 트리클로로아세토니트릴을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 이에 따라 형성된 산 클로라이드를 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 CH2Cl2 및 DMF 중에서 아민 7과 합한다. R2가 CF3인 경우에, 아미드 9의 화학식 I의 화합물로의 고리화는 전형적으로 아미드 9에 대한 후처리 절차 동안; 예를 들어, 아미드 9의 EtOAc 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 세척할 때 발생한다. 고리화가 이들 조건 하에 발생하지 않는 경우에는, 고리화를 실온 내지 환류의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 약염기, 예컨대 피페리딘의 존재 하에 아미드 9를 교반함으로써 실행할 수 있다.
반응식 2
Figure 112014060569601-pct00033
R1이 -(CH2)m-(0-3개의 Rb로 치환된 페닐)이고 m = 0인 α,β-불포화 케톤 6에 대한 대안적 합성은 반응식 3에 나타낸다. 아릴 브로마이드 10 및 α,β-불포화 에스테르 11을 110℃에서 DMA 중 아세트산팔라듐(II), 테트라부틸암모늄 클로라이드 및 디시클로헥실아민을 사용하여 커플링시킨다. α,β-불포화 에스테르 12를 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 강염기, 예컨대 이소-프로필마그네슘 브로마이드의 존재 하에 O,N-디메틸히드록실-아민 13과 합한다. α,β-불포화 아미드 14를 아릴 마그네슘 할라이드 15와 합하여 α,β-불포화 케톤 6을 제공한다. 아릴 마그네슘 할라이드에서 할라이드의 정체는 그리냐르(Grignard) 시약을 제조하는데 사용된 아릴 할라이드의 이용률에 의존하고; 전형적으로 할라이드는 클로라이드 또는 브로마이드이다.
반응식 3
Figure 112014060569601-pct00034
R2 = CF3인 비-상업용 α,α,α-트리플루오로케톤 2는 반응식 4에 나타낸 바와 같이 상응하는 알데히드 16으로부터 제조할 수 있다. 알데히드 16을 실온에서 적합한 용매, 예컨대 디메톡시에탄을 사용하여 플루오라이드 공급원, 예를 들어 플루오린화세슘의 존재 하에 트리메틸-(트리플루오로메틸)실란과 반응시킨다. 또한, 다른 플루오라이드 공급원, 예컨대 칼륨 플루오린화수소 또는 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트, 및 다른 용매, 예컨대 THF 또는 아세토니트릴 및 메탄올을 사용할 수도 있다. 트리플루오로메틸 알콜 17을 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서, 예를 들어 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난을 사용하여 산화시킨다.
반응식 4
Figure 112014060569601-pct00035
화학식 2의 케톤은 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, X = 브로민이고 아릴 기가 그리냐르 시약을 형성하는데 적합한 화학적 모이어티인 아릴 할라이드 18을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 개시제, 예컨대 아이오딘의 존재 하에 마그네슘 금속과 합한다. 그리냐르 시약의 형성에 적합한 화학적 모이어티를 갖는 다른 알킬 할라이드, 다른 할라이드, 예컨대 염소 또는 아이오딘, 다른 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 1,4-디옥산, 및 다른 개시제, 예컨대 1,2-디브로모에텐을 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다. 그리냐르 시약 19를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 아미드 20과 합하여 케톤 2를 제공한다. 다른 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 디에틸 에테르를 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다.
반응식 5
Figure 112014060569601-pct00036
R3 = R4 = H이고, R1 = -(CH2)m-(0-3개의 Rb로 치환된 페닐)이고, 여기서 m = 0이고, 적어도 1개의 Rb = -(CH2)n-(X)t-(CH2)m-Rc이고, 여기서 n = m = t = 0이거나, 또는 n = m = 0 및 t = 1이고, 여기서 X = O 또는 NH이고, Rc가 팔라듐 교차 커플링 반응에 참여하는데 적합한 화학적 모이어티인 화학식 23의 화합물은 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 화합물 21을 적합한 용매, 예컨대 물을 포함하거나 또는 포함하지 않는 1,4-디옥산, 톨루엔, DMF를 사용하여 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에, R = H인 보론산 22와 함께 가열한다. 보론산 22는 대안적 보론산 유사체, 예컨대 보로네이트 에스테르, 트리플루오로보레이트 및 당업자에게 공지된 다른 것으로 치환될 수 있다. 통상적으로 사용되는 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4 및 PdCl2(dppf)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 당업자에게 공지된 다른 팔라듐 촉매를 사용할 수도 있다. 통상적으로 사용되는 염기는 K3PO4 및 K2CO3을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 당업자에게 공지된 다른 염기를 사용할 수도 있다. n = m = 0 및 t = 1이고, 여기서 X = O 또는 NH인 경우에, 비아릴에테르 또는 비아릴아민, 예컨대 23은 G = OH인 21로부터 수득할 수 있다. 대안적으로, 비아릴 에테르 및 아민은 또한 G = 보론산 또는 등가물인 21로부터 적합한 페놀 또는 아민과의 금속-촉매화 커플링을 통해 수득할 수도 있다.
반응식 6
Figure 112014060569601-pct00037
R3 = R4 = H이고, R1 = -(CH2)m-(0-3개의 Rb로 치환된 페닐)이고, 여기서 m = 0이고, 적어도 1개의 Rb = -(CH2)n-(X)t-(CH2)m-Rc이고, 여기서 n = 0, t = 1, m = 1-4 및 X = O인 화학식 27의 화합물은 반응식 7에 따라 제조할 수 있다. 용매로서의 1,4-디옥산 및 물 및 염기로서의 KOH를 사용하여 비스(1,1-디메틸에틸)[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]-포스핀(t-부틸-Xphos)의 존재 하에 브로마이드 24를 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)으로 처리한다. 페놀 25 및 알콜 26을 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재 하에 교반한다.
반응식 7
Figure 112014060569601-pct00038
R6 = CONHRc인 카르복실산 8은 반응식 8에 따라 제조할 수 있다. PG = 벤질 기인 말론산 28의 모노-에스테르, 및 아민 29를 표준 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 함께 커플링시킨다. 예를 들어, CH2Cl2 및 DMF 중 옥살릴 클로라이드로 카르복실산 28을 처리하여 산 클로라이드를 제공한다. 이어서, 산 클로라이드를 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 피리딘의 존재 하에 아민 29와 합한다. 당업자에게 공지된 다른 아미드 결합 형성 반응을 사용할 수도 있다. 벤질 기를 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 메탄올 및 EtOAc 중에서 수소 기체 및 탄소상 10% 팔라듐의 조합을 사용하여 제거한다. 당업자에게 공지된 다른 PG 모이어티 및 그의 제거 방법을 사용할 수도 있다.
반응식 8
Figure 112014060569601-pct00039
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 3-6원 카르보사이클을 형성하거나, 또는 R3 = R4 = F인 화학식 I의 화합물은 반응식 9에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 3-원 고리 (즉, 시클로프로필)를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해, β-케토에스테르 30을 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재 하에 1,2-디브로모에탄과 함께 교반하여 시클로프로필 β-케토에스테르 31을 제공한다. 시클로프로필 β-케토에스테르 31을 0℃에서 출발하여 실온으로 가온시키면서 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 적합한 루이스 산, 예컨대 TiCl4의 존재 하에 적합한 아민, 예컨대 벤질 아민과 함께 교반한다. 다른 아민, 루이스 산, 용매 및 온도를 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다. 벤질아민의 사용은 PG = 벤질인 이민 32를 제공한다. 이민 32를 아세토니트릴 및 DMF를 사용하여 플루오라이드 공급원, 예컨대 칼륨 플루오린화수소 및 TFA의 존재 하에, 예를 들어 트리메틸(트리플루오로메틸)실란으로 알킬화시킨다. 다른 플루오라이드 공급원, 예컨대 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 또는 플루오린화세슘, 다른 산, 예컨대 HOAc 또는 HCl, 및 다른 용매를 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다. 트리메틸(트리플루오로메틸)실란의 사용은 R2 = CF3인 아미노 에스테르 33을 제공한다. 아미노 에스테르 33의 에스테르 가수분해를 환류 피리딘 중 아이오딘화리튬의 존재 하에 수행하여 아미노산 34를 제공한다. 당업자에게 공지된 다른 가수분해 조건을 사용할 수도 있다. 아미노산 34의 β-락탐 35로의 고리화를 적합한 용매, 예컨대 촉매 DMF를 함유하는 CH2Cl2 중에서 아미노산 34의 카르복실산을 옥살릴 클로라이드로 활성화시킴으로써 실행한다. 고리화는 실온에서 자발적으로 발생하여 β-락탐 35를 제공한다. 카르복실산을 활성화시키기 위한 다른 방법을 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다. β-락탐 35를 유기금속 시약을 사용하여 아릴화시킨다. 유기금속 시약은 예를 들어, 금속교환을 통해 원소 마그네슘과 반응하여 그리냐르 시약을 형성할 수 있거나 또는 알킬 리튬 시약과 반응하여 페닐 리튬 시약을 형성할 수 있는 할라이드 원자를 함유하는, 적합하게 치환된 페닐 고리로부터 형성된 그리냐르 시약 또는 유기리튬 시약을 포함할 수 있다. 이들 페닐 유기금속 종을 형성하는데 요구되는 정확한 조건은 당업자에 의해 결정되어야 한다. 적합한 비양성자성 용매, 예를 들어 THF를 사용한다. 다른 적합한 용매를 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다. 반응은 사용된 유기금속 시약의 정체 및 β-락탐 35 상에서의 치환 패턴에 따라 실온 내지 환류 하에 수행한다. 이에 따라 형성된 β-아미노 케톤 37을 적합한 용매, 예컨대 4.4% 포름산을 함유하는 메탄올 중에서 수소 기체 및 탄소상 10% 팔라듐을 사용하여 탈보호시켜 β-아미노 케톤 38을 제공한다. 벤질 기를 제거하기 위한 다른 조건을 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다. β-아미노 케톤 38을 반응식 2에 기재된 조건을 사용하여 카르복실산 8로 아실화시켜 β-케토 아미드 39를 수득한다. β-케토 아미드 39를 실온에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 염기, 예컨대 소듐 에톡시드와 함께 교반하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 9
Figure 112014060569601-pct00040
y가 단일 결합이고 R5 = F인 화학식 I의 화합물은 반응식 10에 따라 제조할 수 있다. 상기 합성을 R6 = CN인 화학식 I의 화합물에 대해 예시한다. 따라서, x가 단일 결합이고 R6 = CN인 화학식 I의 화합물을 염기, 예컨대 Na2CO3의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서, 플루오린화 시약인 1-플루오로-4-히드록시-1,4-디아조니아비시클로[2,2,2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)의 존재 하에 80℃로 가열하여, y가 단일 결합이고, R5 = F이고, R6 = CN인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 플루오린화 시약, 용매 및 염기를 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다.
반응식 10
Figure 112014060569601-pct00041
x 및 y가 둘 다 단일 결합이고 R5 = H인 화학식 I의 화합물은 반응식 11에 따라 제조할 수 있다. x가 단일 결합이고 y가 이중 결합인 화학식 I의 화합물의 환원을 적합한 압력, 예컨대 50 psi에서 수소 기체의 분위기 하에 적합한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용하여 수행하여 이중 결합 y를 단일 결합으로 환원시킨다. 적합한 용매는 메탄올을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
반응식 11
Figure 112014060569601-pct00042
R3 = R4 = H인 단일 거울상이성질체, 화학식 II의 화합물은 반응식 12에 따라 제조할 수 있다. 케톤 2를 환류 온도에서 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 루이스 산, 예컨대 Ti(OEt)4의 존재 하에 2-메틸프로판-2-술핀아미드와 함께 교반하여 이민 40을 제공한다. 다른 루이스 산, 용매 및 온도를 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다. 이민 40을 -78℃ 내지 주위 범위의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 에테르 중에서 염기, 예컨대 LiHMDS, KHMDS, NaHMDS 또는 LDA의 존재 하에 케톤 1로 알킬화시켜 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 β-아미노 케톤 41을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 목적하는 이성질체 42를 수득할 수 있다. 다른 금속 엔올레이트 (예컨대 티타늄 엔올레이트), 용매 및 온도를 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다 (문헌 [T. P. Tang, J. A Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12-13, J. Org. Chem. 2002, 67, 7819-7832]). 바람직하게는, 키랄 S- 또는 R-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 임의로 사용하여 이민 40의 광학적으로 순수한 거울상이성질체 각각을 생성시킬 수 있고, 이는 키랄 유도로 부분입체이성질체적으로 풍부한 케톤 42를 제조할 수 있게 한다. 이들 경우에서, 생성물 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 >97%의 부분입체이성질체 과잉률을 갖는 목적 생성물을 수득할 수 있다. 이에 따라 형성된 β-아미노 케톤 42를 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 HCl을 사용하여 탈보호시켜 β-아미노 케톤 43을 제공한다. t-부틸술피닐 기를 제거하기 위한 다른 조건을 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다. β-아미노 케톤 43을 반응식 2에 기재된 조건을 사용하여 카르복실산 8로 아실화시켜 β-케토 아미드 44를 수득한다. β-케토 아미드 44를 실온에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 염기, 예컨대 소듐 에톡시드와 함께 교반하여 화학식 II의 화합물을 제공한다.
반응식 12
Figure 112014060569601-pct00043
대안적으로, R3 = R4 = H인 화학식 II의 화합물은 반응식 13에 따라 제조할 수 있다. 케톤 2를 주위 내지 환류 범위의 온도에서 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 루이스 산, 예컨대 Ti(OEt)4의 존재 하에 2-메틸프로판-2-술핀아미드와 반응시켜 이민 45를 제공할 수 있다. 다른 루이스 산, 용매 및 온도를 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다. 이민 45를 -78℃에서 출발하여 0℃ 또는 실온으로 가온시키면서 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 에테르 중에서 에스테르의 엔올레이트로 알킬화시켜 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 보호된 β-아미노 케톤 46을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 개별적 키랄 화합물 각각을 수득할 수 있다. 에스테르 엔올레이트의 생성은 -78℃ 내지 주위 범위의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 에테르 중에서 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트를 적합한 염기, 예컨대 LHMDS, KHMDS, NaHMDS 또는 LDA로 처리함으로써 달성한다. 다른 금속 엔올레이트 (예컨대 티타늄 엔올레이트), 용매 및 온도를 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다 (문헌 [T. P. Tang, J. A Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12-13, J. Org. Chem. 2002, 67, 7819-7832]). 바람직하게는, 키랄 S- 또는 R-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 임의로 사용하여 이민 45의 광학적으로 순수한 거울상이성질체 각각을 생성시킬 수 있고, 이는 키랄 유도로 부분입체이성질체적으로 풍부한 에스테르 46을 제조할 수 있게 한다. 이들 경우에서, 생성물 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 >97%의 부분입체이성질체 과잉률을 갖는 목적 생성물을 수득할 수 있다. 46의 tert-부틸 술피닐 기를 적합한 용매, 예컨대 MeOH 또는 디옥산 중에서 산, 예컨대 HCl 및 TFA를 사용하여 제거하여 아미노 에스테르 47을 생성시킨다. t-부틸술피닐 기를 제거하기 위한 다른 조건을 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수도 있다. β-아미노 케톤 47을 반응식 2에 기재된 조건을 사용하여 카르복실산 8로 아실화시켜 β-케토 아미드 48을 수득한다. β-케토 아미드 48을 실온 내지 80℃에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 염기, 예컨대 소듐 에톡시드와 함께 교반하여 시클릭 엔올 49를 제공한다. 또한, 다른 조건을 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용하여 고리화를 실행할 수도 있다. 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 승온에서 화학량론적 양의 염소화제, 예컨대 POCl3으로 처리할 때, 화합물 49는 모노-클로라이드 50으로 전환된다. 이어서, 클로라이드 50을 스즈키(Suzuki)-유형의 교차 커플링 반응을 통해 다양한 보론산 시약과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성시킬 수 있다. 보론산 시약, 촉매, 리간드, 염기, 용매 및 온도의 선택은 문헌에 잘 기록되어 있고, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
반응식 13
Figure 112014060569601-pct00044
R3 = R4 = H이고 R1 = CONHC4 -18 알킬 또는 CONH(CH2)1-8Ph인 화학식 II의 화합물은 반응식 14에 따라 제조할 수 있다. 인 일리드 5를 마이크로웨이브 조사를 사용하여 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMSO 중에서 α-케토에스테르 52와 함께 150℃로 가열하여 α,β-불포화 케톤 53을 수득한다. α,β-불포화 케톤 53을 밀봉된 용기 내에서 용매, 예컨대 DMSO 중에서 농축 수성 NH4OH로 처리하여 아민 54를 제공한다. 대안적으로, 알켄 53을 밀봉된 용기 내에서 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMSO 및 메탄올 중에서 NH3으로 처리하여 아민 54를 제공할 수 있다. 아민 54를 다양한 아미드 결합 형성 반응을 사용하여 카르복실산 8과 커플링시킨다. 예를 들어, 카르복실산 8을 용매, 예컨대 CH2Cl2 및 촉매 DMF 중에서 옥살릴 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 카르복실산 8을 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-엔-1-아민을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 이에 따라 형성된 산 클로라이드를 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 CH2Cl2 및 DMF 중에서 아민 54와 합한다. 당업자에게 공지된 다른 아미드 결합 형성 반응을 사용할 수도 있다. 카르복실산 56으로의 아미드 55의 고리화 및 후속적 가수분해는 전형적으로 실온 내지 환류의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 약염기, 예컨대 피페리딘의 존재 하에, 또는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 THF 및 물 중에서 염기, 예컨대 수산화리튬의 존재 하에 아미드 55를 교반함으로써 발생한다. 대안적으로, R6이 니트릴인 경우에, 아미드 55의 고리화는 전형적으로 실온에서 적합한 용매, 예컨대 THF 및 물 중에서 염기, 예컨대 수산화리튬의 존재 하에 아미드 55를 교반함으로써 발생한다. 이어서, 가수분해를 실온 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세트산 중에서 강산, 예컨대 HCl을 사용하는 산성 조건 하에 수행한다. 카르복실산 56 및 아민을 표준 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 함께 커플링시킨다. 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 피리딘의 존재 하에 카르복실산 56 및 아민을 HOBt, EDC 및 DIEA로 처리하여 화학식 II의 화합물을 제공한다. 당업자에게 공지된 다른 아미드 결합 형성 반응을 사용할 수도 있다.
반응식 14
Figure 112014060569601-pct00045
Re = 알킬 및 R6 = 시아노를 갖는 화학식 60의 화합물은 전형적인 아미드 결합 형성 반응을 사용하여 산 56을 N,O-디메틸히드록실아민과 커플링시킴으로써 합성할 수 있다. 예를 들어, 카르복실산 56을 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 염기, 바람직하게는 N-메틸모르폴린의 존재 하에 EDC를 사용하여 N,O-디메틸히드록실아민과 커플링시켜 웨인렙(Weinreb) 아미드 57을 제공한다. 또한, 당업자에게 공지된 다른 아미드 형성 반응을 사용할 수도 있다. 중간체 웨인렙 아미드 57을 0-35℃에서 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 에티닐마그네슘 브로마이드와 반응시켜 아실아세틸리드 중간체 58을 제공한다. 화학식 60의 화합물은, 아실아세틸리드 중간체 58을 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 히드라진 59와 반응시킬 때 수득된다.
반응식 15
Figure 112014060569601-pct00046
Rb = 알킬 및 R6 = 시아노를 갖는 화학식 63의 화합물은 먼저 전형적인 아미드 결합 형성 반응을 사용하여 산 56을 β-케토아민 61과 커플링시킴으로써 합성할 수 있다. 예를 들어, 카르복실산 56을 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 염기, 바람직하게는 DIEA의 존재 하에 EDC 및 HOBt를 사용하여 α-케토아민 61과 커플링시켜 β-케토아미드 62를 제공한다. 또한, 당업자에게 공지된 다른 아미드 형성 반응을 사용할 수도 있다. 이어서, 80-120℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 중에서 적합한 염기, 예컨대 DIEA의 존재 하에 탈수제, 바람직하게는 POCl3을 사용하여 β-케토아미드 62를 탈수 고리화시켜 5-알킬 치환된 옥사졸 63을 수득한다.
반응식 16
Figure 112014060569601-pct00047
IV. 생물학
포유동물에는, 2개의 트리글리세리드 합성 경로: 글리세롤-3-포스페이트 경로 및 모노아실글리세롤 경로가 존재한다. 전자는 주로 말초 조직, 예컨대 지방, 간, 골격근에서 에너지 저장을 담당하고; 후자는 소장에서 일어나는 식이 지방 흡수에 필수적이다. 식이 지방이 섭취될 때, 췌장 리파제는 트리글리세리드를 유리 지방산 및 2-모노아실글리세롤로 소화시키고, 이들은 장 상피 장세포에 의해 흡수된다. 장세포 내로 들어오면, 유리 지방산 및 2-모노아실글리세롤은 2개의 순차적 아실화 단계에 의해; 먼저 MGAT에 의해, 이어서 DGAT 효소 반응에 의해 트리글리세리드를 재합성하기 위한 빌딩 블록으로서 사용된다. 이어서, 트리글리세리드는 킬로마이크론 내로 혼입되고 림프 내로 분비되어 신체를 위한 에너지 공급원으로서 이용된다.
모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 (MGAT2)는 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 유전자 패밀리에 속하는 막 결합 아실트랜스퍼라제이다. 이는 소장에서 고도로 및 선택적으로 발현된다. 마우스에서 MGAT2의 유전자 결실은 경구로 섭취된 트리글리세리드에 대한 흡수 비율을 감소시켰고, 이는 MGAT2가 장 MGAT/DGAT 경로에 대해 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다 (문헌 [Yen, C.L. et al, Nat. Med., 15(4):442-446 (2009); Okawa, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 390(3):377-381 (2009)]). 고지방 식이로 장기간 시험접종한 경우에, 비만이 된 야생형 마우스와 달리, MGAT2 녹아웃 마우스는 고지방 섭식의 영향에 내성이었고, 보다 낮은 체중, 보다 적은 지방증, 및 보다 적은 간 지방 축적을 나타내었다. 고지방 시험접종 후의 고인슐린혈증 야생형 마우스와 달리, MGAT2 결실은 인슐린 수준을 정상화시키고, 공복 글루코스를 감소시켰다. 글루코스 내성 검사에서, 그들은 또한 개선된 글루코스 변동을 나타내었다. 그들의 개선된 혈당 프로파일과 일치하게, MGAT2 녹아웃 마우스는 또한 글루코스 대사에 크게 영향을 주는 인크레틴 소화관 호르몬인 GLP1의 증가된 수준을 나타내었다 (문헌 [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]). 종합하면, 약리학적 개입을 통한 MGAT2의 억제는 녹아웃 마우스에서 나타나는 것과 동일한 이익, 예를 들어 체중 증가에 대한 내성, 또는 반대로 지방 체질량에서의 감소를 제공할 것으로 예상된다. 또한, MGAT2 억제는 개선된 인슐린 감수성 및 글루코스 대사로 이어져 제II형 당뇨병의 발생률에서의 감소, 또는 당뇨병성 상태의 치료로 이어질 것이다.
예로서 주어지고 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 카테고리 중 하나 이상에서, 공지된 항당뇨병제와 비교하여 유리하고 개선된 특징을 갖는 화합물을 밝혀내는 것이 또한 필요하고 바람직하다: (a) 경구 생체이용률, 반감기, 및 클리어런스를 비롯한 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈중 약물 농도 최고효과 대 최저효과 특징을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용에 대한 부담을 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적에 대한 선택성을 비롯한 유해 부작용에 대한 잠재력을 감소시키는 인자; 및 (h) 저혈당증에 대해 보다 낮은 경향을 갖는 개선된 치료 지수.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 MGAT2 억제제로의 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 대사 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의 연령의 인간을 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 성별, 체중, 가족력, 또는 인슐린 저항성의 신호, 예컨대 흑색 극세포증, 고혈압, 이상지혈증 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 질환-상태를 치료하는 것을 포함하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발달을 정지시키는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료를 포함한다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 겪을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 예방적 치료를 위한 환자가 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 1차 예방은 아직 임상 질환 상태를 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되는 한편, 2차 예방은 동일하거나 또는 유사한 임상 질환 상태의 제2 발생을 방지하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병의 발생률을 저하시키는 요법을 포함한다. 이에 따라, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 MGAT2를 억제하고/거나 본원에 나열된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 관계없이, 예방 또는 치료 효과를 유발하는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
A. 검정 방법
MGAT SPA 검정
문헌 [Seethala et al. [Anal. Biochem., 383(2):144-150 (Dec. 15, 2008)]]에 기재된 바와 같이 기질로서의 2-모노올레오일글리세롤 및 [3H]-올레오일-CoA와 재조합 인간 MGAT2 cDNA를 발현하는 Sf9 세포로부터 단리된 막을 사용하여 MGAT2 효소를 검정하였다. 간략하게, 25℃에서 30 μL의 총 부피로 384-웰 플레이트에서 검정을 수행하였다. 각각의 검정에서, 재조합 인간 MGAT2 막 200 ng을 DMSO 중에 전달되는 다양한 농도의 화합물과 함께 20분 동안 100 mM 인산칼륨 (pH 7.4) 중 10 μM의 2-모노올레오일글리세롤 및 15 μM의 [3H]-올레오일-CoA와 인큐베이션하였다. 20 μl의 정지 용액 (50 mM 헤페스 중 7.5 mg/ml 이트륨 옥시드 폴리리신 비드, 3.3 mg/ml 분획 V BSA 및 200 μM 염화제2수은, pH 7.4)을 첨가함으로써 검정을 종결시켰다. 반응물을 켄칭하고 1시간 후에 리드시커(LEADSEEKER)SM를 사용하여 5분 동안 신호를 측정하였다. 억제의 정도를 계산하기 위해, 효소 활성의 제로 수준 (블랭크)은 바큘로바이러스로 감염시키지 않은 막 형성 Sf9 세포 (나이브(Naive))를 사용하여 상기 검정 절차에 의해 정의하였고, MGAT2 효소 활성의 100% 수준은 비히클 DMSO를 사용하여 인간 MGAT2 검정에 의해 정의하였다. XL-피트에서 로지스틱 4 파라미터 방정식에 의해 억제제의 IC50을 결정하였다.
MGAT LCMS 검정
100 μM 2-올레오일글리세롤, 15 μM 올레오일-조효소 A 및 Sf9 세포에서 발현되는 0.0013 μg/μL 인간 또는 마우스 MGAT-2 또는 0.0026 μg/μL 래트 재조합 MGAT-2 막의 최종 농도를 함유하는 총 부피 60 μL의 50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7.4 중에서, 코닝(CORNING)® 팔콘(Falcon) 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 MGAT 효소 반응을 수행하였다. 검정 플레이트를 완전히 자동화된 로봇공학 시스템을 통해 실행시키고 총 10분 동안 매 분마다 5초씩 진탕하였다. 이어서, 반응물을 내부 표준물로서 1 μg/mL 1,2-디스테아로일-rac-글리세롤을 함유하는 빙냉 메탄올 120 μL로 켄칭하였다. 플레이트를 2분 동안 진탕하고, 스핀 다운시켜 단백질 침전물을 제거하였다. 스핀 후에, 샘플을 LC/MS 상용성 PCR 플레이트로 전달하였다. LC/MS 분석을 위해, 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8, 50 x 2.1 mm 칼럼을 이용하는 써모피셔 서베이어(ThermoFisher Surveyor) 펌프를 효소 생성물의 크로마토그래피를 위해 사용하였다. 완충제 시스템은 메탄올 중 0.1% 포름산으로 이루어진 이동상과 물 중 0.1% 포름산으로 이루어진다. 얕은 구배는 2.3분의 총 실행 시간을 갖는 0.2분 내의 90-100% 이동상이다. 각 주입의 처음 0.5분은 효소적 반응에서 포스페이트 완충제의 존재를 제거하기 위해 폐기로 전환하였다. 칼럼을 0.6 ml/분 및 65℃의 온도에서 실행시켰다. 써모피셔 양자 삼중 사중극자 상에서 이온화의 모드로서 APCI (+)를 이용하여 샘플의 질량 분광측정법 분석을 수행하였다. 디올레인 = m/z 603.6 (생성물) 및 1,2-디스테아로일-rac-글리세롤 (IS) = m/z 607.6을 분석하는 단일 이온 모니터링 (SIM) 모드에서 데이터를 획득하였다. 내부 표준물에 대한 디올레인의 비 (피크 면적 비)를 이용하여 IC50 값을 계산하였다.
하기 개시된 예시적 실시예를 상기 기재된 MGAT2 시험관내 검정에서 시험하여, 이들이 MGAT2 억제 활성을 갖는 것을 밝혀내었다. 하기 표 1은 하기 실시예에 대해 측정된 인간 MGAT2 IC50 값을 나열한다. "NT"는 "시험하지 않음"을 나타낸다.
표 1
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본 발명의 화합물은 MGAT2의 억제제로서의 활성을 보유하며, 따라서 MGAT2 활성과 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다. MGAT2의 조절을 통해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 인슐린 및/또는 소화관 호르몬, 예컨대 GLP1, GIP, CCK, PYY, PP, 아밀린의 생성/분비를 향상시키거나 또는 감소시키는 조절에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 성분 상태, 염증성 질환 및 다른 병의 치료, 예방 또는 그의 진행의 둔화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 상태 및 장애의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근 허혈, 졸중, 심부전), 대사 증후군, 고혈압, 비만, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL, 높은 LDL, 지질 장애, PCOS 및 녹내장을 예방, 억제 또는 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
대사 증후군 또는 "증후군 X"는 문헌 [Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) 및 Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)]에 기재되어 있다.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 산제, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산액 포함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서); 코 점막으로의 투여를 비롯하여 비내로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 본원에 기재된 용도 중 임의의 것을 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 선택되는 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 추가적 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 특성에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질, 즉 예를 들어 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동성 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분산화제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 당업자의 충분한 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이들은 제한 없이 제제화될 활성제의 유형 및 특성; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 목적하는 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태도 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 부가적 성분은 당업자에게 익히 공지된 다양한 목적을 위해, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체의 설명 및 그의 선택과 관련된 인자는 용이하게 입수가능한 다양한 공급원, 예컨대 예를 들어 문헌 [Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press]에서 발견된다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은, 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 명시된 효과를 위해 사용되는 경우에 1일당 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일당 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일당 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여할 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2, 3 또는 4회의 분리된 용량으로 투여할 수 있다.
화합물은 전형적으로 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대하여 적합하게 선택되며, 통상적인 제약 실무에 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로, 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합하여 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 대개 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
전형적인 경구 투여용 캡슐은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 상기 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 1호 젤라틴 캡슐 내로 패키징한다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 적어도 하나의 화합물 (250 mg)을 바이알 내로 무균적으로 넣고, 무균적으로 동결-건조시키고, 밀봉시킴으로써 제조한다. 사용하기 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 단독으로, 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범위 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합하여, 또는 하나 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 항당뇨병제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 MGAT2 억제제, 또는 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화증제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 또는 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제 및 항염증제를 비롯한 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 적합한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여될 수 있는 1종 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 MGAT2 억제제와 조합하여 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성할 수 있는 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 MGAT2 억제제 또는 다른 항당뇨병제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 작용제는 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 빌다글립틴 등), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민 등), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피지드 등), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨 등), PPARγ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존, 피오글리타존 등), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 알레글리타자르 등), 글루코키나제 활성화제 (본원에 참조로 포함되는 문헌 [Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641-653 (2009)]에 기재된 바와 같은 것), GPR40 수용체 조절제, GPR119 수용체 조절제 (MBX-2952, PSN821, APD597 등), SGLT2 억제제 (다파글리플로진, 카나글리플로진, 레마글리플로진 등), 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 및/또는 인슐린을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 당뇨병의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1):125-195 (2009), 및 Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 임의로 당뇨병의 합병증을 치료하기 위한 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 작용제는 PKC 억제제 및/또는 AGE 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 임의로 1종 이상의 식욕저하제, 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조절제, NPY Y2 수용체 조절제, NPY Y4 수용체 조절제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조절제 등과 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 주사를 통해, 비강내로, 또는 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있는 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GPR-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 하베너(Habener)의 미국 특허 번호 5,614,492에 개시된 바와 같은 것)과 조합하여 사용될 수 있다. 비만의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones, D., Nature Reviews: Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obici, S., Endocrinology, 150(6):2512-2517 (2009); 및 Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1):10-24 (2009)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 임의로 1종 이상의 다른 유형의 치료제, 예컨대 DGAT 억제제, 스타틴 (HMG CoA 리덕타제의 억제제)과 같은 LDL 강하 약물 또는 콜레스테롤 흡수의 억제제, PCSK9의 조절제, CETP 억제제와 같은 HDL을 증가시키는 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우에, 상기 다른 치료제는, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 명시된 양으로, 상기 설명된 특허에서와 같이, 또는 당업자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합된 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 하나를 위장관 전반에 걸친 지속-방출에 영향을 주며 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 물질로 코팅할 수 있다. 또한, 지속-방출 성분을 이 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용 코팅할 수 있다. 또 다른 접근법은, 하나의 성분은 지속 방출 및/또는 장 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅하여, 활성 성분을 추가로 분리하는 조합 생성물의 제제를 포함할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과 상호작용하는 추가의 장벽을 형성하는 기능을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지, 또는 개별 형태로 (그러나 동일한 방식으로 동시에) 투여하든지에 관계없이, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방법 뿐만 아니라 다른 방법은 본 개시내용을 숙지한 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. "조합하여 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에게 동시에 투여됨을 의미한다. 조합하여 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 MGAT2 효소를 포함하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 MGAT2 또는 항당뇨병 활성을 포함하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 기지의 활성을 미지의 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 정확하게 수행하도록 보장하며, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜의 개발 시, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 MGAT2를 포함하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조품을 포함한다. 본원에 사용된 제조품은 키트 및 패키지를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내부에 위치한 제약 조성물; 및 (c) (상기 정의된 바와 같이) 제약 조성물이 MGAT2와 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있음을 명시한 포장 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 포장 삽입물은 제약 조성물이 (상기 정의된 바와 같이) MGAT2와 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있음을 명시한다. 제조품은 제2 용기를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 (d) 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 위치하고 성분 (c)는 제2 용기 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내부에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 상기 품목을 수용한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 수용하기 위해 사용되는 저장소이다. 상기 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 수용, 저장 또는 유통에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포함하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 포장 삽입물을 수용하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 쌕을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 포장 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 위치할 수 있다. 대안적으로, 포장 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 포장 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적 부착 없이 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
포장 삽입물은 제1 용기 내부에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 기재한 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 기재한다. 포장 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 목적하는 정보를 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 도포)시킬 수 있는 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명을 설명하기 위해 주어지지만 이를 제한하려는 것은 아닌 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다.
VI. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 일부 범위 및 특정한 실시양태로서, 예시로서 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 약어 및 화학적 기호는 달리 나타내지 않는 한 그의 통상적이며 관습적인 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특성화되었거나, 또는 이를 사용하여 제조될 수 있다.
실시예의 특성화 또는 정제에 사용된 HPLC/MS, 정제용/분석용 HPLC, 및 키랄 분리 방법
분석용 HPLC/MS는 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈(Shimadzu) SCL-10A 액체 크로마토그래프 및 워터스 마이크로매스(Waters MICROMASS)® ZQ 질량 분광계 (탈용매화 기체: 질소; 탈용매화 온도 250℃; 이온 공급원 온도: 120℃; 양성 전기분무 조건) 상에서 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
2분에 걸친 용매 B 0％ → 100％의 선형 구배, 및 B 100％에서 1분 유지, 또는
4분에 걸친 용매 B 0％ → 100％의 선형 구배, 및 B 100％에서 1분 유지;
220 nm에서의 UV 시각화;
칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나(Luna) C18 (2) 30mm x 4.6 mm; 5 μ 입자 (40℃ 온도로 가열함);
유량: 1.0 mL/분 (2분 구배) 또는 0.8 ml/분 (4분 구배);
용매 A: 10% ACN, 90% 물, 0.1% TFA; 또는 10% MeOH, 90% 물, 0.1% TFA 및
용매 B: 90% ACN, 10% 물, 0.1% TFA; 또는 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA.
정제용 HPLC는 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈 SCL-10A 액체 크로마토그래프 상에서 당업자에 의해 결정된 바와 같은 10 내지 30분에 걸친 용매 B 20-100%의 선형 구배, 및 용매 B 100%에서 2 내지 5분 유지로 수행하였다;
220 nm에서의 UV 시각화;
칼럼: 페노메넥스® 루나 액시아(Luna Axia) 5 μ C18 30 x 100 mm;
유량: 20 mL/분;
용매 A: 10% ACN, 90% 물, 0.1% TFA; 또는 10% MeOH, 90% 물, 0.1% TFA; 및
용매 B: 90% ACN, 10% 물, 0.1% TFA; 또는 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA.
정제용 키랄 SFC 크로마토그래피는 (달리 나타내지 않는 한) 베르게르 멀티그램(Berger Multigram) II SFC 크로마토그래프 상에서 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다:
정제용 키랄 SFC 방법 A:
칼럼: 키랄셀(CHIRALCEL)® OD-H, 30 x 250mm ID, 5 μ
유량: 90 mL/분, 100 bar BP, 40℃
이동상: 15% 메탄올/85% CO2
검출기 파장: 254 nm
주입 부피 및 샘플 용액: 35 mL 메탄올 중 4.65 g (133 mg/mL)의 0.5 mL
정제용 키랄 SFC 방법 B:
기기: 베르게르 SFC MGII (HPW-2501)
칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK)® IA 25 x 3 cm ID, 5 μm
유량: 85.0 mL/분
이동상: 85/15/0.1, CO2/IPA/DEA, 150 bar
검출기 파장: 225 nm (람다 맥스)
샘플 제제 및 주입 부피: ~13 mg/0.5 mL IPA (~26 mg/mL)의 300 μL
정제용 키랄 SFC 방법 C
칼럼: 키랄팩® IA 25 x 3 cm ID, 5 μm
유량: 90 ml/분
이동상: 85/15/0.1, CO2/MeOH/DEA, 150 bar
검출기 파장: 270 nm (람다 맥스)
샘플 제제 및 주입 부피: ~90 mg/2 mL MeOH (~45 mg/mL)의 300 μL
정제용 키랄 SFC 방법 D
유량: 40 mL/분, 100 bar, 35℃
이동상: 20% 메탄올/80% CO2
검출기 파장: 224 nm (람다 맥스)
주입 부피: 300 μL
샘플 제제: 0.5 mL MeCN 중에 용해시킨 10 mg (20 mg/mL);
0.5 mL MeCN 중에 용해시킨 17 mg (34 mg/mL).
분석용 키랄 SFC 크로마토그래피는 (달리 나타내지 않는 한) 오로라(Aurora) 분석용 SFC 또는 베르게르 분석용 SFC 상에서 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다:
분석용 키랄 SFC 방법 A:
칼럼: 키랄셀® OD-H, 4.6 x 250mm ID, 5 μm
유량: 3.0 mL/분, 100 bar BP, 35℃.
이동상: 15% 메탄올/85% CO2
검출기 파장: 220 nm
샘플 용액: 메탄올 중 1 mg/ml (농축/재구성됨)
주입 부피: 10 μL
분석용 키랄 SFC 방법 B:
칼럼: 키랄팩® IA 250 x 4.6 mm ID, 5μm
유량: 2.0 ml/분
이동상: 85/15/0.1, CO2/IPA/DEA, 150 bar
검출기 파장: 225 nm (람다 맥스)
주입 부피: 10 μL
분석용 키랄 SFC 방법 C:
칼럼: 키랄팩® IA 250 x 4.6 mm ID, 5 μm
유량: 3.0 ml/분
이동상: 65/35/0.1, CO2/MeOH/DEA, 150 bar
검출기 파장: 270 nm (람다 맥스)
주입 부피: 10 μL
분석용 키랄 SFC 방법 D:
칼럼: 키랄셀® OD, 250 x 4.6 mm ID, 10 μm
유량: 2.0 mL/분, 100 bar, 35℃
이동상: 20% 메탄올/80% CO2
검출기 파장: 223 nm
주입 부피: 10 μL.
실시예의 특성화에 사용된 NMR
1H NMR 스펙트럼은 (달리 나타내지 않는 한) 400 MHz 또는 500 MHz에서 작동하는 제올(JEOL) 또는 브루커 푸리에(Bruker FOURIER)® 변환 분광계로 얻었다. 일부 경우에 위치화학 명시를 위해 400 MHz 브루커 푸리에® 변환 분광계로 1H-nOe 실험을 수행하였다.
스펙트럼 데이터는 화학적 이동 (다중도, 수소의 수, 커플링 상수 (Hz))으로서 기록하였고, 1H NMR 스펙트럼에 대한 내부 표준물 (테트라메틸실란 = 0 ppm)에 대해 ppm (δ 단위)으로 기록하거나, 또는 잔류 용매 피크 (CD3SOCD2H의 경우에 2.49 ppm, CD2HOD의 경우에 3.30 ppm, CHD2CN의 경우에 1.94, CHCl3의 경우에 7.26 ppm, CDHCl2의 경우에 5.32 ppm)를 참조하였다.
마이크로웨이브 기기를 가열 반응에 사용하였다.
바이오타지(BIOTAGE)® 개시제 2.5, 최대 전력 400 W, 반응 부피 범위 0.2 - 10 mL. 반응은 상기 기기를 위해 특별히 제조된 밀봉된 압력 용기 내에서 실행하였다.
실시예 1. 6-메틸-2-옥소-6-페닐-4-p-톨릴-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00059
무수 DMF (0.6 mL) 중 헵탄-2-온 (51 mg, 0.45 mmol), 1-p-톨릴에타논 (60 mg, 0.45 mmol), 에틸-2-시아노아세테이트 (51 mg, 0.45 mmol) 및 아세트산암모늄 (42 mg, 0.55 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물 (8 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00060
실시예 2. 3-(1H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
Figure 112014060569601-pct00061
중간체 2A. 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈알데히드
Figure 112014060569601-pct00062
Ar 하에 0℃에서 무수 CH2Cl2 (500 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (20 g, 164 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 (25 g, 195 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (200 mL) 중 PPh3 (51.5 g, 196 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가한 다음, 무수 CH2Cl2 (150 mL) 중 DIAD (36.4 g, 180 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2로 3회 연화처리하여 불용성 고체를 제거하였다. 합한 CH2Cl2 세척물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 2A (27 g, 71%)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00063
중간체 2B. 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)에탄올
Figure 112014060569601-pct00064
무수 DME (112 mL) 중 중간체 2A (26.7 g, 114 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (16.9 g, 119 mmol)의 용액에 CsF (500 mg, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 4 N 수성 HCl (114 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물, 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 2B (42.5 g, 122%)를 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014060569601-pct00065
중간체 2C. 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)에타논
Figure 112014060569601-pct00066
무수 CH2Cl2 (320 mL) 중 중간체 2B (115 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (50.2 g, 118 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 수성 Na2CO3 100 mL 및 EtOAc 250 mL를 첨가하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 Na2CO3으로 세척하였다. 밤새 정치시켜 형성된 추가의 고체를 제거하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 액체를 수득하였고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 2C (26 g, 76%)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 2D. 트리페닐포스포늄 p-톨릴카르보닐릴리드
Figure 112014060569601-pct00067
아르곤 하에 무수 THF (220 mL) 중 PPh3 (6.15 g, 23.47 mmol)의 환류하는 용액에 THF (60 mL) 중 2-브로모-1-p-톨릴에타논 (5 g, 23.47 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 헹구었다. 고체를 1:1 MeOH 및 H2O (500 mL) 중에 현탁시킨 다음, 2 N 수성 NaOH (55 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH을 진공 하에 제거하고, 수성 용액을 CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 2D (9 g, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00068
중간체 2E. (Z)-4,4,4-트리플루오로-1-p-톨릴-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부트-2-엔-1-온
Figure 112014060569601-pct00069
중간체 2D (5.13 g, 13 mmol) 및 중간체 2C (3.90 g, 13 mmol)를 DMSO (15 mL) 중에 현탁시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 조건 하에 160℃로 1000초 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (60 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 2E (5.9 g, 98%)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 2F, 이성질체 1. (R)-3-아미노-4,4,4-트리플루오로-1-p-톨릴-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-부탄-1-온
Figure 112014060569601-pct00070
중간체 2F, 이성질체 2. (S)-3-아미노-4,4,4-트리플루오로-1-p-톨릴-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-부탄-1-온
Figure 112014060569601-pct00071
DMSO (50 mL) 중 중간체 2E (2.1 g, 5.04 mmol)의 용액에 15 N 수성 NH4OH (25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 압력 용기 중에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 (헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 라세미 중간체 2F (2.2 g, 101%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00072
중간체 2F의 개별 거울상이성질체의 분리는 정제용 키랄 SFC 방법 A를 사용하여 수행하였다: 라세미 중간체 2F (2200 mg)는 중간체 2F, 이성질체 1 (817 mg) 및 중간체 2F, 이성질체 2 (790 mg)를 제공하였다. 중간체 2F, 이성질체 1 및 2의 거울상이성질체 순도 결정은 분석용 SFC 방법 A를 사용하여 수행하였다. 중간체 2F, 이성질체 1: RT = 2.2분, 99% ee. 중간체 2F, 이성질체 2: RT = 2.8분, 99% ee. 중간체 2F, 이성질체 1의 캄포르술폰산 염에 대해 수집된 X선 결정 데이터는 R-배위를 갖는 키랄 중심을 나타내었고; 따라서, 중간체 2F, 이성질체 2에 대한 키랄 중심은 S-배위를 갖는다.
중간체 2G. 2-(1H-테트라졸-5-일)-N-(1,1,1-트리플루오로-4-옥소-4-p-톨릴-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐)부탄-2-일)아세트아미드
Figure 112014060569601-pct00073
0℃에서 무수 THF (9 ml) 중 중간체 2F (789 mg, 1.82 mmol)의 용액에 DCC (1.13 g, 5.46 mmol)를 첨가하였다. 2-테트라졸 아세트산 (700 mg, 5.46 mmol)을 무수 THF (8 mL) 중 현탁액으로서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 THF로 헹구었다. 여과물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 포화 Na2CO3 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 2G (1.5 g, 152%)를 적갈색 고체로서 수득하였다. 중간체 2G를 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014060569601-pct00074
실시예 2
EtOH (11 mL) 중 중간체 2G (1.5 g)의 용액에 피페리딘 (0.33 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 바이알에서 78℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 건조시키고, 생성물을 MeOH 중에 재용해시키고, 다시 농축시켰다. 유성 갈색 생성물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 재용해시키고, 진공 하에 농축시켜 실시예 2 (2 단계에 걸쳐 552 mg, 57%)를 적색빛 발포체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00075
실시예 2-1. (S)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
Figure 112014060569601-pct00076
실시예 2의 개별 거울상이성질체의 분리는 정제용 키랄 SFC 방법 C를 사용하여 수행하였다: 라세미 실시예 2 (89 mg)는 실시예 2-1 (21 mg)을 제공하였다. 실시예 2-1의 거울상이성질체 순도 결정은 분석용 SFC 방법 C를 사용하여 수행하였다. RT = 6.0분, 99% ee.
실시예 2-1은 중간체 2F의 실시예 2로의 전환에 사용된 것과 유사한 순서를 사용하여 중간체 2F, 이성질체 2로부터 대안적으로 수득할 수 있다.
실시예 2-2. (R)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
Figure 112014060569601-pct00077
실시예 2의 개별 거울상이성질체의 분리는 정제용 키랄 SFC 방법 C를 사용하여 수행하였다: 라세미 실시예 2 (89 mg)는 실시예 2-2 (22 mg)를 제공하였다. 실시예 2-2의 거울상이성질체 순도 결정은 분석용 SFC 방법 C를 사용하여 수행하였다. RT = 15.1분, 99% ee.
실시예 2-2는 중간체 2F의 실시예 2로의 전환에 사용된 것과 유사한 순서를 사용하여 중간체 2F, 이성질체 1로부터 대안적으로 수득할 수 있다.
실시예 3. 6-(4-브로모페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00078
중간체 3A. (Z)-3-(4-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로-1-p-톨릴부트-2-엔-1-온
Figure 112014060569601-pct00079
중간체 2D (1.84 g, 4.74 mmol) 및 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (1.2 g, 4.74 mmol)을 THF (8 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 조건 하에 150℃로 1000초 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 3A (1.51 g, 86%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00080
중간체 3B. 3-아미노-3-(4-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로-1-p-톨릴부탄-1-온
Figure 112014060569601-pct00081
DMSO (23 mL) 중 중간체 3A (1.53 g, 4.14 mmol)의 용액에 15 N 수성 NH4OH (10 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 DMSO (3 mL) 및 15 N 수성 NH4OH (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMSO (4 mL)의 첨가를 반복하고 반응물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시킨 후, 동결건조시켜 중간체 3B (1.8 g, 100%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00082
중간체 3C. 2-시아노아세틸 클로라이드
Figure 112014060569601-pct00083
0℃에서 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 2-시아노아세트산 (893 mg, 10.5 mmol) 및 DMF (16 μL)의 혼합물에 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드 (6 mL, 12 mmol)의 2 M 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 3C를 수득하였고, 이것을 후속 반응에서 정제 없이 사용하였다.
실시예 3
0℃에서 무수 CH2Cl2 (15 mL) 중 중간체 3B (1.6 g, 4.1 mmol)의 용액에 무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 중간체 3C (1.1 g, 10.5 mmol), 피리딘 (0.85 mL), 및 DMAP (20 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2/디에틸 에테르로 연화처리하여 실시예 3 (1.27 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 상청액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 실시예 3의 제2 배치 (0.22 g)를 수득하였다. 합한 수율은 1.49 g (80%)이었다.
Figure 112014060569601-pct00084
실시예 4. 6-(4-히드록시페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00085
실시예 3 (1.49 g, 3.42 mmol), Pd2dba3 (78 mg, 0.086 mmol), KOH (403 mg, 7.2 mmol) 및 비스(1,1-디메틸에틸)[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]-포스핀 (73 mg, 0.17 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. 바이알을 배기시키고 Ar으로 재충전하였다. 1,4-디옥산 (23 mL) 및 물 (13 mL)을 바이알에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 140℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl로 중화시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 4 (1.14 g, 85%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00086
실시예 5. 6-(4-부톡시페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00087
Ar 하에 무수 CH2Cl2 (0.3 mL) 중 실시예 4 (20 mg, 0.054 mmol) 및 n-부탄올 (6 mg, 0.081 mmol)의 용액에 순차적으로 CH2Cl2 (0.3 mL) 중 트리페닐포스핀 (21 mg, 0.081 mmol) 및 CH2Cl2 (0.3 mL) 중 DEAD (14 mg, 0.081 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아르곤 하에 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 생성물을 정제용 HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 실시예 5 (5.6 mg, 24%)를 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00088
실시예 6. N-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로-메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014060569601-pct00089
중간체 6A. 벤질 3-(4-(메틸아미노)페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트
Figure 112014060569601-pct00090
0℃에서 무수 CH2Cl2 (100 mL) 중 모노벤질 말로네이트 (12.2 g, 63.1 mmol) 및 DMF (90 μL)의 용액에 CH2Cl2 중 2 M 옥살릴 클로라이드 (35 mL, 70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 새로이 제조한 산 클로라이드를 수득하였다. 이를 무수 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고 0℃에서 무수 CH2Cl2 (50 mL) 중 4-메톡시아닐린 (7.76 g, 63 mmol)의 용액에 적가한 후, 피리딘 (5.35 mL, 66.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH2Cl2로 연화처리하여 중간체 6A의 제1 배치를 담갈색 고체 (6.95 g)로서 수득하였다. 상청액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 6A의 제2 배치를 담갈색 고체 (7.4 g)로서 수득하였다. 합한 수율은 14.4 g (76%)이었다.
Figure 112014060569601-pct00091
중간체 6B. 3-(4-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로판산
Figure 112014060569601-pct00092
10:1 EtOAc/MeOH (220 mL) 중 중간체 6A (14.4 g, 4.8 mmol)의 용액에 10% Pd/C (250 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소의 분위기 (40 psi) 하에 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 추가의 10% Pd/C (250 mg)를 첨가하고, 반응물을 50 psi 수소 하에 추가로 1시간 동안 교반하였다. 추가의 10% Pd/C (500 mg)를 첨가하고, 반응물을 50 psi 수소 하에 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 중간체 6B (11.1 g, 96%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00093
중간체 6C. N1-(4-메톡시페닐)-N3-(1,1,1-트리플루오로-4-옥소-4-p-톨릴-2-(4-(4,4,4-트리플루오로-부톡시)페닐)-부탄-2-일)말론아미드
Figure 112014060569601-pct00094
무수 CH2Cl2 (70 mL) 중 트리페닐포스핀 (8.42 g, 32.1 mmol)에 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중 중간체 6B (2.24 g, 10.7 mmol)에 이어서 트리클로로아세토니트릴 (1.86 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 새로이 제조한 산 클로라이드를 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 중간체 2F (1.13 g, 2.61 mmol)의 용액에 첨가한 후, 피리딘 (1.04 mL, 1.02 g, 12.85 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (40 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 및 트리페닐포스핀 옥시드를 함께 용리시켰다. 둘 다를 함유하는 분획을 합하고, 증발 건조시켰다. 고체를 헥산/EtOAc로 연화처리하여 대부분의 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하였다. 생성물을 다시 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 6C (1.03 g, 63%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00095
실시예 6
MeOH (10 mL) 중 중간체 6C (1.03 g, 1.65 mmol)의 용액에 피페리딘 (100 μL, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 제1 칼럼으로부터의 혼합된 분획을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 다시 정제하여 실시예 6 (546 mg, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00096
실시예 6-1. (R)-N-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로-메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014060569601-pct00097
중간체 2F를 중간체 2F, 이성질체 1로 대체함으로써 실시예 6과 유사한 절차를 사용하여 실시예 6-1을 제조하였다.
실시예 6-2. (S)-N-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로-메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014060569601-pct00098
중간체 2F를 중간체 2F, 이성질체 2로 대체함으로써 실시예 6과 유사한 절차를 사용하여 실시예 6-2를 제조하였다.
실시예 7. 6-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00099
Ar으로 폭기한 DMF (0.6 mL) 중 실시예 3 (20 mg, 0.046 mmol), 6-에톡시피리딘-3-일 보론산 (11 mg, 0.07 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (5 mg, 10 mol%)의 용액에 2 N 수성 K2CO3 (46 μL, 0.096 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 반응물을 80℃로 22시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 2회 (순차적으로 CH3CN/H2O/TFA 및 CH3OH/H2O/TFA) 정제하여 실시예 7 (10 mg, 45%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00100
실시예 8. (S)-3-(2H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(4-(6,6,6-트리플루오로헥실옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
Figure 112014060569601-pct00101
중간체 8A. 4-(6,6,6-트리플루오로헥실옥시)벤즈알데히드
Figure 112014060569601-pct00102
MeCN (10 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (488 mg, 4 mmol) 및 6-브로모-1,1,1-트리플루오로헥산 (657 mg, 3 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (829 mg, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 불용성 물질을 여과하고, MeCN으로 헹구었다. 합한 여과물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 백색 고체를 EtOAc와 1 N NaOH 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 8A를 투명한 액체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00103
중간체 8B. 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(6,6,6-트리플루오로헥실옥시)페닐)에타논
Figure 112014060569601-pct00104
중간체 2A를 중간체 8A로 대체한 것을 제외하고 중간체 2C와 유사한 절차를 사용하여 중간체 8B를 제조하였다.
Figure 112014060569601-pct00105
중간체 8C. (S,E)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(6,6,6-트리플루오로헥실옥시)페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드
Figure 112014060569601-pct00106
THF (10 mL) 중 중간체 8B (717 mg, 2.184 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (529 mg, 4.37 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 테트라에톡시티타늄 (1993 mg, 8.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. TLC (헥산 중 20% EtOAc)는 출발 케톤이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 황색 오일을 EtOAc 중에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3 (25 mL)으로 세척하였고, 다량의 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 셀라이트®의 층을 통한 여과에 의해 제거하였다. 백색 침전물을 EtOAc로 헹구었다. 합한 EtOAc 용액을 다시 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 8C (620 mg, 66%)를 수득하였다.
중간체 8D. (S)-2-메틸-N-((S)-1,1,1-트리플루오로-4-옥소-4-p-톨릴-2-(4-(6,6,6-트리플루오로헥실옥시)페닐)부탄-2-일)프로판-2-술핀아미드
Figure 112014060569601-pct00107
THF (10 mL) 중 1-(p-톨릴)에타논 (609 mg, 4.31 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (4.31 mL, 4.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, THF (3 mL) 중 중간체 8C (620 mg, 1.437 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 8D (482 mg, 59%)를 실리카 겔 칼럼 상에서 보다 천천히 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00108
중간체 8E. (S)-3-아미노-4,4,4-트리플루오로-1-p-톨릴-3-(4-(6,6,6-트리플루오로헥실옥시)페닐)부탄-1-온
Figure 112014060569601-pct00109
MeOH (4 mL) 중 중간체 8D (482 mg, 0.852 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 녹이고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 중간체 (386 mg, 58%)를 무색 오일로서 수득하였고, 이것을 후속 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014060569601-pct00110
실시예 8
0℃에서 THF (3 mL) 중 중간체 8E (140 mg, 0.303 mmol) 및 2-(2H-테트라졸-5-일)아세트산 (117 mg, 0.910 mmol)의 용액에 DCC (188 mg, 0.910 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 EtOAc에 녹였다. 유기 용액을 포화 NaHCO3, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 EtOH (3 mL) 중에 용해시키고, 피페리딘 (300 μL, 3.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (MeCN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 실시예 8 (86 mg, 51%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00111
실시예 9. 3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
Figure 112014060569601-pct00112
무수 CH2Cl2 (0.6 mL) 중 실시예 2 (30 mg, 0.057 mmol)에 아이오도에탄 (9 mg, 0.057 mmol) 및 트리에틸아민 (24 μL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 10분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 실시예 9 (2.3 mg, 7%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00113
실시예 10. 4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-3-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
Figure 112014060569601-pct00114
무수 CH2Cl2 (0.3 mL) 중 실시예 2 (29 mg, 0.055 mmol)에 무수 CH2Cl2 (0.2 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (23.2 mg, 0.11 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 10 (19 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00115
실시예 11. 6-메틸-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-N-(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014060569601-pct00116
중간체 11A. 1-브로모-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤젠
Figure 112014060569601-pct00117
무수 DMF (15 mL) 중 4-브로모페놀 (2.2 g, 12.7 mmol) 및 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄 (2.4 g, 12.7 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.5 g, 25.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (120 mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 11A (3.05 g, 85%)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 11B. (E)-에틸 3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부트-2-에노에이트
Figure 112014060569601-pct00118
중간체 11A (2.81 g, 9.93 mmol), (E)-에틸 부트-2-에노에이트 (1.25 g, 10.9 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.11 g, 0.5 mmol), 테트라에틸암모늄 클로라이드 (1.65 g, 9.9 mmol), N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (2.91 g, 14.9 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (30 ml)를 오븐-건조된 바이알에 넣고, 아르곤으로 5분 동안 폭기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 110℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (75 mL)로 희석하고, 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 중간체 11B (1.81 g, 49%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00119
중간체 11C. (E)-N-메톡시-N-메틸-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부트-2-엔아미드
Figure 112014060569601-pct00120
무수 THF (35 mL) 중 중간체 11B (2.67 g, 8.44 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.65 g, 16.9 mmol)의 용액을 Ar의 분위기 하에 -61℃로 냉각시켰다 (CHCl3/드라이 아이스). 이 용액에 THF 중 0.5 M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (16.9 mL, 33.8 mmol)를 시린지를 통해 천천히 첨가하였다. 반응물을 -61℃에서 1.5시간 동안 교반하고, -20℃로 가온시키고 (포화 수성 NaCl/얼음) 40분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온시키고 20분 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 포화 수성 NH4Cl 및 12 mL의 물에 부은 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 중간체 11C (1.62 g, 58%)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00121
중간체 11D. (E)-1-p-톨릴-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부트-2-엔-1-온
Figure 112014060569601-pct00122
-78℃에서 무수 THF (25 mL) 중 중간체 11C (1.62 g, 4.89 mmol)의 용액에 에테르 (25 mL, 12.5 mmol) 중 0.5 M p-톨릴마그네슘 브로마이드를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 40분 동안 교반한 다음, 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응물을 1:1 포화 수성 NH4Cl 및 물 (60 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 11D (1.34 g, 76%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00123
중간체 11E. 3-아미노-1-p-톨릴-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-1-온
Figure 112014060569601-pct00124
암모니아를 EtOH (20 mL) 및 DMSO (12 mL) 중 중간체 11D (1.34 mg, 0.64 mmol)의 용액으로 0℃에서 10분 동안 버블링시켰다. 반응물을 밀봉된 압력 용기 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 분석용 HPLC는 반응이 단지 약 10%만 진행되었음을 나타내었다. 혼합물을 -15℃로 냉각시킨 다음, 이를 통해 암모니아를 7분 동안 버블링시켰다. 용기를 밀봉하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분석용 HPLC는 반응이 약 25-30% 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 11E (281 mg, 20%)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00125
중간체 11F. 3-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)프로판산
Figure 112014060569601-pct00126
중간체 6A 및 6B에 대한 절차의 순차적 적용에 의해, 4-트리플루오로메톡시아닐린 (2.3 g, 13 mmol)을 중간체 11F (2.8 g, 11 mmol)로 전환시켰고, 이것을 백색 고체로서 단리시켰다.
Figure 112014060569601-pct00127
중간체 11G. N1-(4-옥소-4-p-톨릴-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-2-일)-N3-(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)말론아미드
Figure 112014060569601-pct00128
무수 CH2Cl2 (0.6 mL) 중 중간체 11F (41.6 mg, 0.158 mmol)의 용액에 PPh3 (124 mg, 0.474 mmol)을 첨가한 후, 트리클로로아세토니트릴 (27.4 mg, 0.19 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 새로이 제조한 산 클로라이드에 무수 CH2Cl2 (0.3 mL) 중 중간체 11E (20 mg, 0.053 mmol)의 용액에 이어서 피리딘 (19 μL, 0.237 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하여 중간체 11G (11 mg, 33%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00129
실시예 11
MeOH (0.8 ml) 중 중간체 11G (11 mg, 0.018 mmol)의 용액에 피페리딘 (15 μL)을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 정제용 HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 단리시켜 실시예 11 (5.2 mg, 44%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00130
실시예 12. 3-(2H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(트리플루오로메틸)-6-(1-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
Figure 112014060569601-pct00131
중간체 12A. 4-아이오도-1-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1H-피라졸
Figure 112014060569601-pct00132
DMF (10 mL) 중 4-아이오도-1H-피라졸 (337 mg, 1.737 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (104 mg, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 5-브로모-1,1,1-트리플루오로펜탄 (427 mg, 2.085 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 3:1 헥산:에테르 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 헥산 중 0-60% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (460 mg, 83%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00133
중간체 12B. 2,2,2-트리플루오로-1-(1-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1H-피라졸-4-일)에타논
Figure 112014060569601-pct00134
0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 중간체 12A (460 mg, 1.446 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.795 mL, 1.591 mmol)를 신속하게 첨가하였다. 30분 후, 추가의 0.25 당량의 iPrMgCl을 첨가하고, 30분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 2,2,2-트리플루오로-1-(피페리딘-1-일)에타논 (288 mg, 1.591 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (265 mg, 64%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00135
실시예 12
중간체 2C를 중간체 12B로 대체함으로써 실시예 2와 유사한 절차를 사용하여 실시예 12를 제조하였다.
Figure 112014060569601-pct00136
실시예 13. 3-니트로-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
Figure 112014060569601-pct00137
중간체 13A. 2-니트로-N-(1,1,1-트리플루오로-4-옥소-4-p-톨릴-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-2-일)-아세트아미드
Figure 112014060569601-pct00138
0℃에서 무수 THF (1 mL) 중 중간체 2F (130 mg, 0.3 mmol)의 용액에 DCC (204 mg, 0.99 mmol)를 첨가한 후, 무수 THF (0.5 mL) 중 2-니트로아세트산 (104 mg, 0.99 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 70℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (3 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 13A (129 mg, 83%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00139
실시예 13
MeOH (2 mL) 중 중간체 13A (126 mg, 0.24 mmol)의 용액에 피페리딘 (35 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 생성물을 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 단리시켜 실시예 13 (21 mg, 17%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00140
실시예 14. 8-(4-메톡시페닐)-6-옥소-4-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-4-(트리플루오로-메틸)-5-아자스피로[2.5]옥트-7-엔-7-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00141
중간체 14A. 메틸 3-옥소-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)프로파노에이트
Figure 112014060569601-pct00142
0℃에서 CH2Cl2 (201 mL) 중 메틸 3-(4-히드록시페닐)-3-옥소프로파노에이트 (7.8 g, 40.2 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 (5.15 g, 40.2 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (12.6 g, 48.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수 분 동안 교반한 다음, DIAD (9.37 mL, 48.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 3일 동안 교반하였다. 반응물을 300 g 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고, 헥산 중 EtOAc로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 14A (9.9 g, 80%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00143
중간체 14B. 메틸 1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112014060569601-pct00144
DMF (197 mL) 중 중간체 14A (6.0 g, 19.7 mmol)의 용액에 K2CO3 (8.18 g, 59.2 mmol)에 이어서 1,2-디브로모에탄 (2.6 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 부피를 감소시킨 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaCl 및 물의 1:1 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 단리시켜 중간체 14B (4.2 g, 61%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00145
중간체 14C. 메틸 1-((벤질이미노)(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)메틸)시클로프로판 카르복실레이트
Figure 112014060569601-pct00146
0℃에서 디에틸 에테르 (63 mL) 중 중간체 14B (4.2 g, 13 mmol) 및 벤질아민 (5.5 mL, 50 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (7.6 mL, 7.5 mmol) 중 1.0 M TiCl4를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 수 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트®를 반응물에 첨가하고, 고체를 셀라이트®의 층을 통해 여과함으로써 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 14C (4.6 g, 83%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00147
중간체 14D. 메틸 1-(1-(벤질아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)에틸)-시클로프로판 카르복실레이트
Figure 112014060569601-pct00148
0℃에서 아세토니트릴 (22 mL) 및 DMF (2.6 mL, 33 mmol) 중 중간체 14C (4.6 g, 11 mmol)의 용액에 순수한 TFA (1.1 mL, 13.7 mmol)에 이어서 칼륨 플루오린화수소 (0.64 g, 8.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 약 5분 동안 교반한 다음, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (2.4 mL, 16.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 14D (1.8 g, 31%)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00149
중간체 14E. 1-(1-(벤질아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)에틸)-시클로프로판 카르복실산
Figure 112014060569601-pct00150
피리딘 (5.7 mL) 중 중간체 14D (558 mg, 1.140 mmol)의 용액에 아이오딘화리튬 (1.53 g, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 1 N HCl로 산성화시키고 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 14E (506 mg, 84%)를 수득하였고, 이것을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014060569601-pct00151
중간체 14F. 5-벤질-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5-아자스피로[2.3]-헥산-4-온
Figure 112014060569601-pct00152
CH2Cl2 (11 mL) 중 중간체 14E (506 mg, 1.1 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.12 mL, 2.2 mmol)에 이어서 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 14F (389 mg, 72%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00153
중간체 14G. (1-(1-(벤질아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)에틸)-시클로프로필)-(4-메톡시페닐)메타논
Figure 112014060569601-pct00154
마그네슘 선삭분 (130 mg, 5.4 mmol)을 무수 THF (13 mL) 중에 현탁시켰다. 4-브로모아니솔 (1 g, 670 μL, 5.4 mmol)에 이어서 몇 방울의 1,2-디브로모에탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 대부분의 마그네슘은 용해되었다. 반응물을 50℃로 30분 동안 가온시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그리냐르 시약의 최종 농도는 0.4 M이었고, 이는 완전한 전환으로 추정되었다. THF (4.4 mL) 중 중간체 14F (200 mg, 0.44 mmol)의 차가운 용액 (-40℃)에 새로이 제조한 그리냐르 시약을 첨가하였다. 반응물을 -40℃로부터 실온으로 가온시킨 다음, 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)를 사용하여 단리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공 하에 부피를 감소시켰다. 생성된 수용액을 포화 수성 NaHCO3에 의해 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 14G (6.1 mg, 2.5%)를 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00155
중간체 14H. (1-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)에틸)시클로프로필)(4-메톡시-페닐)메타논
Figure 112014060569601-pct00156
4.4% 포름산을 함유하는 MeOH (1 mL) 중 중간체 14G (6 mg, 10.6 μmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (2 mg, 2 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 염기성화시킨 다음, 증발시켜 MeOH을 제거하였다. 수성 잔류물을 포화 수성 NaCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 14H (4 mg, 71%)를 황갈색 유리로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00157
중간체 14I. 2-시아노-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-(4-메톡시벤조일)시클로프로필)-1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112014060569601-pct00158
CH2Cl2 (9.1 mL) 중 2-시아노아세트산 (320 mg, 3.8 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (523 mg, 360 μL, 4.1 mmol)에 이어서 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-시아노아세틸 클로라이드의 최종 농도는 0.4 M이었고, 이는 완전한 전환으로 추정되었다. 0℃에서 CH2Cl2 (100 μL) 중 중간체 14H (4 mg, 8.4 μmol) 및 피리딘 (2.0 μL, 0.025 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (0.032 mL, 0.013 mmol) 중 새로이 제조한 0.4 M 2-시아노아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 한 방울의 MeOH로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고 1:1 포화 수성 NaCl 및 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 14I (7 mg, 153%)를 수득하였고, 이것을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014060569601-pct00159
실시예 14
EtOH (2 mL) 중 중간체 14I (7 mg, 0.013 mmol)의 용액에 25% w/w 소듐 메톡시드 (0.015 mL, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 몇 방울의 1 N 수성 HCl로 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 단리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 부피를 감소시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실시예 14 (2.9 mg, 42%)를 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00160
실시예 15-1 및 실시예 15-2. 3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00161
DMF (1.4 mL) 중 실시예 77 (70 mg, 0.140 mmol)의 용액에 Na2CO3 (30 mg, 0.28 mmol)에 이어서 1-플루오로-4-히드록시-1,4-디아조니아비시클로[2,2,2]옥탄-비스-(테트라플루오로보레이트) (196 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하여 생성물 (44 mg, 61%)을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 2개의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 SFC 방법 B로 분리하여 실시예 15-1 (14.6 mg, 20%) 및 실시예 15-2 (17.2 mg, 23%)를 수득하였다.
실시예 15-1에 대한 데이터:
Figure 112014060569601-pct00162
분석용 키랄 HPLC 방법 B: RT = 3.23분, 99% ee.
실시예 15-2에 대한 데이터:
Figure 112014060569601-pct00163
분석용 키랄 HPLC 방법 B: RT = 4.84분, 99% ee.
실시예 15-3 및 실시예 15-4. 3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00164
실시예 15-1 및 실시예 15-2에 대해 기재된 방법을 적용하여 실시예 65의 R-이성질체 (10 mg, 0.02 mmol)로부터 실시예 15-3 (4.6 mg, 43%) 및 실시예 15-4 (4.6 mg, 43%)를 수득하였다.
실시예 15-3에 대한 데이터:
Figure 112014060569601-pct00165
분석용 키랄 HPLC 방법 B: RT = 5.13분, 99% ee.
실시예 15-4에 대한 데이터:
Figure 112014060569601-pct00166
분석용 키랄 HPLC 방법 B: RT = 5.13분, 99% ee.
실시예 16-1 및 실시예 16-2. N-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014060569601-pct00167
MeOH (2 mL) 중 실시예 6-2 (90 mg, 0.15 mol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (5 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 (50 psi) 하에 밤새 교반하였다. 추가의 탄소 상 팔라듐 (5 mg)을 첨가하고, 반응물을 수소 (50 psi) 하에 추가로 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (CH3CN/H2O/TFA)에 의해 부분적으로 분리하였다. 2개의 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 키랄 HPLC 방법 D에 의해 분리하여 실시예 16-1 및 실시예 16-2를 수득하였다.
실시예 16-1에 대한 데이터:
Figure 112014060569601-pct00168
분석용 키랄 HPLC 방법 D: RT = 6.75분, 99% ee.
실시예 16-2에 대한 데이터:
Figure 112014060569601-pct00169
정제용 키랄 HPLC 방법 D: RT = 10.9분, 99% ee.
표에서 언급되지 않는 한, 하기 화학식 IIa에 의해 나타낸 실시예 17-101은 실시예 1-16에 대해 기재된 절차의 적절한 적용에 의해 당업자에 의해 제조될 수 있다. 표에서 언급되지 않는 한, R11 내지 R15는 수소이다.
표 2
Figure 112014060569601-pct00170
Figure 112014060569601-pct00171
Figure 112014060569601-pct00172
Figure 112014060569601-pct00173
Figure 112014060569601-pct00174
Figure 112014060569601-pct00175
Figure 112014060569601-pct00176
Figure 112014060569601-pct00177
Figure 112014060569601-pct00178
Figure 112014060569601-pct00179
Figure 112014060569601-pct00180
Figure 112014060569601-pct00181
Figure 112014060569601-pct00182
Figure 112014060569601-pct00183
Figure 112014060569601-pct00184
Figure 112014060569601-pct00185
Figure 112014060569601-pct00186
Figure 112014060569601-pct00187
Figure 112014060569601-pct00188
Figure 112014060569601-pct00189
Figure 112014060569601-pct00190
Figure 112014060569601-pct00191
Figure 112014060569601-pct00192
Figure 112014060569601-pct00193
*전기분무 질량 분광측정법 결과에 기초하여 화합물의 분자량으로서 보고된 데이터.
실시예 102. N5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-p-톨릴-N2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드
Figure 112014060569601-pct00194
중간체 102A. (E)-에틸 2-메틸-4-옥소-4-p-톨릴부트-2-에노에이트
Figure 112014060569601-pct00195
교반용 자석이 구비된 5 mL 마이크로웨이브 바이알 중에서 THF (12 mL) 중 중간체 2D (3.02 g, 7.65 mmol) 및 에틸 2-옥소프로파노에이트 (0.74 g, 6.37 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조건 하에 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.067 g, 72%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00196
중간체 102B. 에틸 2-아미노-2-메틸-4-옥소-4-p-톨릴부타노에이트
Figure 112014060569601-pct00197
아르곤 하에 DMSO (20 mL) 중 중간체 102A (1.067 g, 4.59 mmol)의 용액에 NH4OH (18.04 mL, 271 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 물 (40 mL) 및 염수 (20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.632 g, 55%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00198
중간체 102C. 에틸 2-(3-(4-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)-2-메틸-4-옥소-4-p-톨릴부타노에이트
Figure 112014060569601-pct00199
아르곤 하에 DCM (10 mL) 중 중간체 6B (0.388 g, 1.855 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (0.293 g, 2.192 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. DCM (1.000 mL) 중 중간체 102B (0.4204 g, 1.686 mmol)의 용액에 이어서 피리딘 (0.409 mL, 5.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 암색 오일을 수득하였고, 이것을 EtOAc (15 mL) 중에 용해시키고, 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.650 g, 88%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00200
중간체 102D. 5-(4-메톡시페닐카르바모일)-2-메틸-6-옥소-4-p-톨릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-카르복실산
Figure 112014060569601-pct00201
THF (8 mL) 및 물 (1.600 mL) 중 중간체 102C (0.033 g, 0.075 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (3.77 mg, 0.090 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH (5 방울)로 산성화시키고, EtOAc (10 mL) 및 물 (3 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 (0.0213 g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00202
실시예 102
아르곤 하에 DCM (2 mL) 중 중간체 102D (0.0213 g, 0.054 mmol)의 용액에 EDC (0.014 g, 0.076 mmol), HOBT (9.92 mg, 0.065 mmol), 4,4,4-트리플루오로부탄-1-아민 (8.24 mg, 0.065 mmol), 및 DIEA (0.019 mL, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 용액을 물 (2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC (ACN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물 (4.6 mg, 15%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00203
실시예 103. N-(4-시아노페닐)-5,5-디플루오로-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014060569601-pct00204
중간체 103A. 메틸 2,2-디플루오로-3-옥소-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)프로파노에이트
Figure 112014060569601-pct00205
아세토니트릴 (10 mL) 중 중간체 14A (3 g, 9.86 mmol) 및 셀렉트플루오르 (10.48 g, 29.6 mmol)의 용액에 1 M 메탄올성 테트라부틸암모늄 히드록시드 (19.72 mL, 19.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 82℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 1:1 ACN 및 MeOH로 희석하고 1:1의 MeOH 중 ACN (50 mL)으로 헹구어 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.34 g, 69%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00206
중간체 103B. 2,2-디플루오로-1-(피페리딘-1-일)-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)프로판-1,3-디온
Figure 112014060569601-pct00207
피페리딘 (175 μL, 1.763 mmol)을 중간체 103A (500 mg, 1.470 mmol)에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 12 g SiO2 칼럼 상에 로딩하고, 헥산 중 EtOAc로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발 건조시켜 생성물 (520 mg, 81%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00208
중간체 103C. N-(2,2-디플루오로-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112014060569601-pct00209
무수 THF (25.04 mL) 중 중간체 103B (1.97 g, 5.01 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.821 g, 15.02 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4 (5.19 mL, 25.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수에 붓고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 산화티타늄을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과함으로써 제거하였다. 여과물 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.62 g, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00210
중간체 103D. 2-메틸-N-(1,1,1,3,3-펜타플루오로-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-2-일)프로판-2-술핀아미드
Figure 112014060569601-pct00211
DMF (5.89 mL) 중 TBAT (3.43 g, 6.36 mmol)의 용액에 THF (5.89 mL) 중 중간체 103C (1.17 g, 2.356 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중 2 M TMSCF3 (3.53 mL, 7.07 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 염수 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (773 mg, 58%)을 황색 검로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00212
중간체 103E. N-벤질-2-메틸-N-(1,1,1,3,3-펜타플루오로-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-2-일)프로판-2-술핀아미드
Figure 112014060569601-pct00213
무수 DMF (0.5 mL) 중 중간체 103D (461 mg, 0.814 mmol)의 용액을 0℃에서 NaH (65 mg, 1.627 mmol)의 현탁액 (광유 중 60%)에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, BnBr (0.484 mL, 4.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (260 mg, 44%)을 황색 검로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00214
중간체 103F. 2-메틸-N-(1,1,1,3,3-펜타플루오로-4-옥소-4-p-톨릴-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-2-일)프로판-2-술핀아미드
Figure 112014060569601-pct00215
Mg 선삭분을 0.1 N 수성 HCl 중에 수 분 동안 현탁시키고, 물, MeOH로 헹구고, 진공 하에 건조시켰다. 교반용 막대가 구비된 화염 건조 플라스크에 무수 THF (4.4 mL) 중 Mg 선삭분 (0.243 g, 10 mmol), 무수 THF (4.4 mL) 및 4-브로모톨루엔 (1.71 g, 10 mmol)에 이어서 몇 방울의 1,2-디브로모에탄을 채웠다. 반응이 수 분 내에 개시되었고 혼합물은 가온되었다. 그리냐르 시약의 대략적인 농도는 1 M이었다. 혼합물을 10 mL 무수 THF로 희석하여 p-톨릴마그네슘 브로마이드의 투명한 용액 (~0.5 M)을 제조하였다. 0℃에서 THF (3959 μL) 중 중간체 103E (260 mg, 0.396 mmol)의 용액에 새로이 제조한 p-톨릴마그네슘 브로마이드 (3959 μL, 1.980 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 원래 부피의 절반으로 농축시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (60 mg, 24%)을 황색 검으로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00216
중간체 103G. 3-아미노-2,2,4,4,4-펜타플루오로-1-p-톨릴-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-1-온, HCl
Figure 112014060569601-pct00217
MeOH (0.5 mL) 중 중간체 103F (30 mg, 0.052 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (0.026 mL, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014060569601-pct00218
중간체 103H. 에틸 5,5-디플루오로-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112014060569601-pct00219
중간체 103G (268 mg, 0.530 mmol)를 MeOH 중에 용해시킨 다음, NaHCO3 수지 (500 mg; 0.9 mmol)에 통과시켰다. 용액을 농축시켜 유리 염기 (230 mg)를 수득하였다. 유리 염기를 9:1 CH2Cl2/피리딘 (3 mL) 중에 용해시키고 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (160 mg, 1.060 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (1 mL)로 녹이고, 피페리딘 (20 uL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물 (100 mg, 33%)을 발포체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00220
중간체 103I. 5,5-디플루오로-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112014060569601-pct00221
MeOH (2 mL) 중 중간체 103H (100 mg, 0.177 mmol)의 용액에 2 M LiOH (0.4 mL, 0.800 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 15분 동안 교반하였다. LC-MS는 생성물이 미량의 SM 및 14%의 상응하는 메틸 에스테르와 함께 주 성분임을 나타내었다. 이어서, 2 M LiOH (100 uL)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (75 mg, 78%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00222
실시예 103
MeCN (1 mL) 중 중간체 103I (20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (7.60 mg, 0.056 mmol), 4-아미노벤조니트릴 (6.59 mg, 0.056 mmol), 및 EDC (10.70 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN으로 희석하고, 정제용 HPLC (MeCN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물 (11 mg, 46%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00223
실시예 104. (S)-3-아미노-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
Figure 112014060569601-pct00224
중간체 104A. (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로-4-옥소-4-p-톨릴-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-2-일)아세트아미드
Figure 112014060569601-pct00225
건조 DCM (10 mL) 중 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 (592 mg, 2.88 mmol)의 용액에 PPh3 (2269 mg, 8.65 mmol)을 매우 급속하게 첨가한 다음, CCl3CN (500 mg, 3.46 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 건조 DCM (3 mL) 중 중간체 2F, 이성질체 2 (500 mg, 1.15 mmol)의 용액에 이어서 피리딘 (0.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2 x 8 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (620 mg, 87%)을 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00226
중간체 104B. (S)-2-(2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112014060569601-pct00227
중간체 104A (145 mg, 0.234 mmol)를 MeOH (2.2 mL) 중에 용해시킨 다음, 1 N NaOH (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 69℃에서 45분 동안 교반하고, 추가의 1 N NaOH 0.2 mL를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조건 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (80 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00228
실시예 104
EtOH 1 mL 중 중간체 104B (80 mg, 0.133 mmol)의 용액에 MeOH 중 2 N MeNH2 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 67℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (32.3 mg, 52%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00229
실시예 105. (S)-2-메틸-N-(2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112014060569601-pct00230
건조 DCM (0.5 mL) 중 104 (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 2-메틸벤조일 클로라이드 (5.4 mg, 0.035 mmol) 및 피리딘 (2.8 μL, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (MeCN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00231
실시예 106. (S)-3-페녹시-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
Figure 112014060569601-pct00232
중간체 106A. (S)-2-페녹시-N-(1,1,1-트리플루오로-4-옥소-4-p-톨릴-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-2-일)아세트아미드
Figure 112014060569601-pct00233
건조 DCM (0.8 mL) 중 트리페닐포스핀 (138 mg, 0.318 mmol)의 혼합물에 2-페녹시아세트산 (26 mg, 0.173 mmol)에 이어서 트리클로로아세토니트릴 (30 mg, 0.208 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 건조 DCM (0.5 mL) 중 중간체 2F, 이성질체 2 (30 mg, 0.069 mmol)의 용액에 이어서 피리딘 (17 μL, 0.208 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물 (27 mg, 69%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00234
실시예 106
MeOH (0.5 mL) 중 중간체 106A (26 mg, 0.046 mmol)의 용액에 1 N NaOH (60 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (MeCN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.5 mg, 6%)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00235
실시예 107. 6-(4-부톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-4-p-톨릴-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00236
중간체 107A. (Z)-N-(1-(4-부톡시페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112014060569601-pct00237
THF (50 mL) 중 1-(4-부톡시페닐)에타논 (3 g, 15.60 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.84 g, 23.41 mmol)의 교반 용액에 테트라에톡시티타늄 (8.90 g, 39.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 3일 동안 가열하였다. 냉수를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과된 것을 EtOAc로 희석하였다. 유기 용액을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (4 g, 87%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00238
중간체 107B. 메틸 3-(4-부톡시페닐)-3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)부타노에이트
Figure 112014060569601-pct00239
-78℃에서 THF (40 mL) 중 디이소프로필아민 (3.86 mL, 27.1 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (22.57 mL, 27.1 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -20℃까지 천천히 가온시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 메틸 아세테이트 (2.006 g, 27.1 mmol)를 적가하였다. 30분 후, THF (40 mL) 중 클로로티타늄 트리이소프로폭시드 (8.09 mL, 33.8 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (15 mL) 중 중간체 107A (4 g, 13.54 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하고 실온으로 가온시키면서 격렬히 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (4.33 g, 87%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00240
중간체 107C. 메틸 3-아미노-3-(4-부톡시페닐)부타노에이트
Figure 112014060569601-pct00241
MeOH (6 mL) 중 중간체 107B (1 g, 2.71 mmol)의 교반 용액에 4 N HCl (3.38 mL, 13.53 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (700 mg, 97%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00242
중간체 107D. 메틸 3-(4-부톡시페닐)-3-(2-시아노아세트아미도)부타노에이트
Figure 112014060569601-pct00243
CH2Cl2 (5 mL) 중 2-시아노아세트산 (128 mg, 1.507 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.754 mL, 1.507 mmol) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 산 클로라이드를 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시킨 다음, CH2Cl2 (5 mL) 중 중간체 107C (200 mg, 0.754 mmol) 및 피리딘 (0.183 mL, 2.261 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (218 mg, 87%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00244
중간체 107E. 6-(4-부톡시페닐)-4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00245
MeOH (5 mL) 중 중간체 107D (218 mg, 0.656 mmol)의 교반 용액에 메탄올 용액 중 4.37 M NaOMe (0.750 mL, 3.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 55℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 1 M HCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (200 mg, 102%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00246
중간체 107F. 6-(4-부톡시페닐)-4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00247
ClCH2CH2Cl (3 mL) 중 중간체 107E (130 mg, 0.433 mmol)의 교반 용액에 POCl3 (0.056 mL, 0.606 mmol) 및 휘니그 염기 (0.113 mL, 0.649 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (102 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00248
실시예 107
디옥산 (1 mL) 중 중간체 107F (11 mg, 0.035 mmol), p-톨릴보론산 (5.63 mg, 0.041 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (2.270 mg, 3.45 μmol)의 교반 용액에 CsF (10.48 mg, 0.069 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 탈기하고, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물 (5.7 mg, 44%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00249
실시예 108. 6-(5-헥실옥사졸-2-일)-6-메틸-2-옥소-4-p-톨릴-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00250
중간체 108A. 에틸 2-(2-시아노아세트아미도)-2-메틸-4-옥소-4-p-톨릴부타노에이트
Figure 112014060569601-pct00251
아르곤 하에 DCM (30 mL) 중 중간체 3C (2.192 g, 21.18 mmol)의 용액에 중간체 102C (1.2 g, 4.81 mmol), 피리딘 (0.779 mL, 9.63 mmol) 및 DMAP (0.059 g, 0.481 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (25 g) 상에 로딩하고, EtOAc (4 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 암적색 오일로 농축시켰다. 오일을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.28 g, 84%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00252
중간체 108B. 에틸 5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-p-톨릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112014060569601-pct00253
중간체 108A (1.2837 g, 4.06 mmol)를 교반용 자석이 구비된 25 mL 1 목 배 형상의 플라스크 중에서 THF (15 mL) 및 물 (3.00 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (0.204 g, 4.87 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH로 pH4로 산성화시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 용액을 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 (1.40 g, 115%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00254
중간체 108C. 5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-p-톨릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-카르복실산
Figure 112014060569601-pct00255
중간체 108B (1.211 g, 4.06 mmol)를 교반용 자석이 구비된 250 mL 1 목 배 형상의 플라스크 중에서 아세트산 (95 mL) 중에 용해시켰다. HCl (11.67 mL, 142 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00256
중간체 108D. 에틸 5-헥실옥사졸-4-카르복실레이트
Figure 112014060569601-pct00257
에틸 2-이소시아노아세테이트 (1.0 g, 8.84 mmol)를 교반용 자석 및 Ar 유입구가 구비된 25 mL 1 목 배 형상의 플라스크 중에서 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. DBU (1.999 mL, 13.26 mmol) 및 헵타노일 클로라이드 (1.770 mL, 11.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상을 분리하고 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 암색 오일을 수득하였다. 목적 생성물을 90 내지 95℃에서 0.3 mmHg에서 증류시킴으로써 투명한 오일 (0.89 g, 45%)로서 단리시켰다.
Figure 112014060569601-pct00258
중간체 108E. 1-아미노옥탄-2-온, HCl 염
Figure 112014060569601-pct00259
중간체 108D (0.8889 g, 3.95 mmol)를 교반용 자석이 구비된 100 mL 1 목 배 형상의 플라스크 중에서 HCl (16.44 mL, 99 mmol) 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 황갈색 고체로 농축시키고, 이것을 에테르 (15 mL)로 연화처리하였다. 슬러리를 여과하고, 에테르 (3 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (0.57 g, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00260
중간체 108F. 5-시아노-2-메틸-6-옥소-N-(2-옥소옥틸)-4-p-톨릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014060569601-pct00261
중간체 108C (0.1 g, 0.370 mmol)를 교반용 자석 및 Ar 유입구가 구비된 10 mL 1 목 배 형상의 플라스크 중에서 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. EDC (0.099 g, 0.518 mmol), HOBT (0.068 g, 0.444 mmol), 중간체 108E (0.080 g, 0.444 mmol) 및 DIEA (0.194 mL, 1.110 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 오렌지색 오일로 농축시키고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.09 g, 61%)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 108
중간체 108F (0.045 g, 0.114 mmol)를 교반용 자석 및 Ar 유입구가 구비된 10 mL 1 목 배 형상의 플라스크 중에서 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. POCl3 (0.042 mL, 0.455 mmol) 및 DIEA (0.089 mL, 0.512 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/수조에서 냉각시키고, 물 (3 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.5 mg, 8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00262
실시예 109. 6-(1-헵틸-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-2-옥소-4-p-톨릴-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00263
중간체 109A. 5-시아노-N-메톡시-N,2-디메틸-6-옥소-4-p-톨릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014060569601-pct00264
중간체 108C (0.25 g, 0.925 mmol)를 교반용 자석 및 Ar 유입구가 구비된 25 mL 1 목 rb 플라스크 중에서 DCM (15 mL) 중에 용해시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 (0.062 g, 1.017 mmol), EDC (0.195 g, 1.017 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.112 mL, 1.017 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 암색 고체로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.089 g, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00265
중간체 109B. 6-메틸-2-옥소-6-프로피올로일-4-p-톨릴-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112014060569601-pct00266
중간체 109A (0.0887 g, 0.283 mmol)를 교반용 자석 및 Ar 유입구가 구비된 25 mL 1 목 배 형상의 플라스크 중에서 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시켰다. 에티닐마그네슘 브로마이드 (5.66 mL, 2.83 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.06 g, 78%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00267
실시예 109
중간체 109B (0.0613 g, 0.220 mmol)를 교반용 자석이 구비된 25 mL 1 목 배 형상의 플라스크 중에서 에탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. 헵틸히드라진, HCl (0.073 g, 0.441 mmol) 및 TEA (0.061 mL, 0.441 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.2 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060569601-pct00268
표에서 언급되지 않는 한, 하기 화학식 II에 의해 나타낸 실시예 110-273은 실시예 1-16 및 실시예 102-에 대해 기재된 절차의 적절한 적용에 의해 당업자에 의해 제조될 수 있다. 표에서 언급되지 않는 한, R11 내지 R15는 수소이다.
Figure 112014060569601-pct00269
Figure 112014060569601-pct00270
Figure 112014060569601-pct00271
Figure 112014060569601-pct00272
Figure 112014060569601-pct00273
Figure 112014060569601-pct00274
Figure 112014060569601-pct00275
Figure 112014060569601-pct00276
Figure 112014060569601-pct00277
Figure 112014060569601-pct00278
Figure 112014060569601-pct00279
Figure 112014060569601-pct00280
Figure 112014060569601-pct00281
Figure 112014060569601-pct00282
Figure 112014060569601-pct00283
Figure 112014060569601-pct00284
Figure 112014060569601-pct00285
Figure 112014060569601-pct00286
Figure 112014060569601-pct00287
Figure 112014060569601-pct00288
Figure 112014060569601-pct00289
Figure 112014060569601-pct00290
Figure 112014060569601-pct00291
Figure 112014060569601-pct00292
Figure 112014060569601-pct00293
Figure 112014060569601-pct00294
Figure 112014060569601-pct00295
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Claims (21)

  1. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물:
    3-(1H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온;
    (S)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온;
    (R)-3-(1H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온;
    N-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (S)-3-(2H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(4-(6,6,6-트리플루오로헥실옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온;
    3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온;
    4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-3-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온;
    6-메틸-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-N-(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    3-(2H-테트라졸-5-일)-4-p-톨릴-6-(트리플루오로메틸)-6-(1-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온;
    3-니트로-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온;
    N-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복스아미드;
    R1, R2 및 R6는 하기 표에 제시된 치환기이고, R11 내지 R15은 표에서 달리 언급되지 않는 한 수소인, 하기 화학식 (IIa)의 화합물
    Figure 112016026897014-pct00371

    Figure 112016026897014-pct00372

    Figure 112016026897014-pct00373

    Figure 112016026897014-pct00374

    Figure 112016026897014-pct00375

    ;
    N5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-p-톨릴-N2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-5,5-디플루오로-2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (S)-3-아미노-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온;
    (S)-2-메틸-N-(2-옥소-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)벤즈아미드;
    (S)-3-페녹시-4-p-톨릴-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온; 및
    R1, R2, R3, R4 및 R6는 하기 표에 제시된 치환기이고, R11 내지 R15은 표에서 달리 언급되지 않는 한 수소인, 하기 화학식 (II)의 화합물
    Figure 112016026897014-pct00376

    Figure 112016026897014-pct00377

    Figure 112016026897014-pct00378

    Figure 112016026897014-pct00379

    Figure 112016026897014-pct00380

    Figure 112016026897014-pct00381

    Figure 112016026897014-pct00382

    Figure 112016026897014-pct00383

    Figure 112016026897014-pct00384

    Figure 112016026897014-pct00385

    Figure 112016026897014-pct00386

    Figure 112016026897014-pct00387

    Figure 112016026897014-pct00388

    Figure 112016026897014-pct00389

    Figure 112016026897014-pct00390

    Figure 112016026897014-pct00391

    Figure 112016026897014-pct00392

    Figure 112016026897014-pct00393

    Figure 112016026897014-pct00394

    .
  2. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112016026897014-pct00395
    .
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112016026897014-pct00396
    .
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112016026897014-pct00397
    .
  5. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112016026897014-pct00398
    .
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112016026897014-pct00399
    .
  7. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112016026897014-pct00400
    .
  8. 하기 화학식을 갖는 화합물의 라세미 혼합물을 포함하는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112016026897014-pct00401
    .
  9. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112016026897014-pct00402
    .
  10. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112016026897014-pct00403
    .
  11. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112016026897014-pct00404
    .
  12. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112016026897014-pct00405
    .
  13. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112016026897014-pct00406
    .
  14. 하기 화학식을 갖는 화합물의 라세미 혼합물을 포함하는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112016026897014-pct00407
    .
  15. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure 112016026897014-pct00408
    .
  16. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112016026897014-pct00409
    .
  17. 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 비알콜성 지방간염 (NASH)을 비롯한 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신병증, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고밀도 지단백질 (HDL), 높은 저밀도 지단백질 (LDL), 비-심장 허혈, 지질 장애, 또는 녹내장의 예방, 조절 또는 치료에 사용하기 위한, 제약상 허용되는 담체, 및 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 당뇨병의 예방, 조절 또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 임의로 1종 이상의 추가의 치료제와 동시, 개별적 또는 순차적 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화증제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 지질 강하제, 식욕감퇴제 및 식욕 억제제로부터 선택된 1종 이상의 다른 적합한 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제, 나트륨-글루코스 수송체-2 억제제 및 11b-HSD-1 억제제로부터 선택된 1종 이상의 다른 적합한 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
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