EA026367B1 - Арилдигидропиридиноновые и пиперидиноновые ингибиторы mgat2 - Google Patents

Арилдигидропиридиноновые и пиперидиноновые ингибиторы mgat2 Download PDF

Info

Publication number
EA026367B1
EA026367B1 EA201491079A EA201491079A EA026367B1 EA 026367 B1 EA026367 B1 EA 026367B1 EA 201491079 A EA201491079 A EA 201491079A EA 201491079 A EA201491079 A EA 201491079A EA 026367 B1 EA026367 B1 EA 026367B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
independently selected
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
EA201491079A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491079A1 (ru
Inventor
Худжи Турди
Джон Дж. Хангеланд
Р. Майкл Лоуренс
Дун Чэн
Салиим Ахмад
Вэй Мэн
Роберт Пол Бриганс
Пратик Девастхале
Гуохуа Чжао
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201491079A1 publication Critical patent/EA201491079A1/ru
Publication of EA026367B1 publication Critical patent/EA026367B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)или его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где все переменные являются такими, как определено в настоящем описании. Эти соединения представляют собой ингибиторы моноацилглицерол-ацилтрансферазы типа 2 (MGAT2), которые могут применяться в качестве лекарственных средств.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям арилдигидропиридинона и пиперидинона и их аналогам, которые являются ингибиторами МСАТ2, композициям, содержащим их, и способам их применения, например, для лечения или профилактики диабета, ожирения, дислипидемии и связанных с ними патологических состояний.
Уровень техники
Уровень распространения ожирения и диабета растет с угрожающей скоростью. По данным ВОЗ в 2008 г. 70% взрослого населения США имело избыточный вес, и среди них 33% страдали ожирением. Параллельно с тем, что число людей с избыточным весом и ожирением лавинообразно растет, в 2008 г. было подсчитано, что 12,3% населения США имеют повышенный уровень глюкозы в крови |1Шр://\у\у\у.\у1ю.т1/б1аЬс1сСГас15/сп/|. Эпидемия ожирения/диабета характерна не только для США. По данным ВОЗ (Бюллетень № 312, сентябрь 2012), 347 миллионов человек в мире больны диабетом. Эффективное и безопасное лечение ожирения и улучшение гликемического контроля остаются основными проблемами для современной медицины.
Моноацилглицерол-ацилтрансфераза 2 (МСАТ2) стала привлекательной целью для лечения ожирения и диабета II типа [Уеи, С.Ь. е! а1., Ν;·ιΙ. Меб., 15(4):442-446 (2009)]. МСАТ2 в высокой степени и селективно экспрессируется в тонком кишечнике, где она играет ключевую роль в метаболическом пути моноацилглицерола для усвоения жиров из пищи. Когда пищевой жир попадает в организм, панкреатическая липаза расщепляет триглицериды на свободные жирные кислоты и 2-моноацилглицерол, которые абсорбируются энтероцитами кишечного эпителия. Оказавшись внутри энтероцитов, свободные жирные кислоты и 2-моноацилглицерол используются в качестве строительных блоков для повторного синтеза триглицеридов путем двух последовательных стадий ацилирования; сначала с помощью МСАТ, а затем путем ферментативных реакций ЭСАТ. Триглицериды затем встраиваются в хиломикроны и секретируются в лимфу, чтобы использоваться в качестве источника энергии для тела. Мыши с заблокированным геном МСАТ2 демонстрируют здоровый метаболический фенотип и показывают устойчивость к рациону с высоким содержанием жиров, вызывающих ожирение, улучшение чувствительности к инсулину и снижение накопления жира в печени и жировой ткани. В дополнение генетическим удалением МСАТ2 получают мышей с повышенными уровнями СЬР1 [Уеи, С.Ь. е! а1., Να!. Меб., 15(4):442-446 (2009)]. Вместе взятые эти данные показывают, что ингибиторы МСАТ2 являются перспективными для лечения метаболических расстройств, таких как ожирение, диабет II типа и дислипидемия.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям арилдигидропиридинона и пиперидинона и их аналогам, которые пригодны в качестве ингибиторов МСАТ2, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Соединения по изобретению могут применяться в лечении и/или профилактике множества заболеваний или расстройств, связанных с МСАТ2, таких как диабет, ожирение, дислипидемия и связанных с ними патологических состояний, таких как микрососудистые и макрососудистые осложнения, связанные с сахарным диабетом, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром и его составляющие, нарушения метаболизма глюкозы и липидов и другие заболевания.
Соединения по изобретению могут применяться в терапии.
Соединения по изобретению могут использоваться для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, связанных с МСАТ2.
Соединения по изобретению могут применяться отдельно, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более другим веществом(веществами).
Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
I. Соединения по изобретению.
В первом аспекте настоящее изобретение относится, ш!ет аПа, к соединению формулы (I)
- 1 026367
или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где — обозначает одинарную или двойную связь;
х и у, оба, могут представлять собой одинарную связь; когда х представляет собой двойную связь, тогда у является одинарной связью и К4 и К16 отсутствуют; когда у представляет собой двойную связь, тогда х является одинарной связью и К5 и К16 отсутствуют;
К1 независимо выбран из группы, состоящей из -СОХЩСф^алкил), -СОХНСг-згалоалкила, -СОИНССНгЬ-вРЬ, -СОМНСН2СОС2-8алкила, -(СН2)т-(С3-10карбоцикл, замещенный 0-2 Кь и 0-2 Кд), -(СН2)т-(5-6-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ЫКе, О и 8; где указанный гетероарил замещен 0-1 Кь и 0-2 Кд), и углеводородная цепь С1-12 замещена 0-3 Ка; где указанная углеводородная цепь может быть линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной;
К2 независимо выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила, С3-4 циклоалкила и С1-4 галоалкила;
К3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р, О, С1-4 алкила и ΟΝ;
К4 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Р, О и С1-4 алкила;
когда х представляет собой одинарную связь, К3 и К4 могут быть объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членного карбоцикла;
К6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, ΟΝ, NО2, Кс, -(СН2)П-(Х)±(СН2)тКс, ΝΧ -СО^(Сь6алкил), -\НСО\-8О;Н'. ^СОСН2РО(ОЕ1)2, А'НСОСОК, -\НСОСН(ОН)Н'. -\НСОСН;СОН'. -ХНСОХНН' и -ОСОСК'К;
X независимо выбран из группы, состоящей из О, 8, N4, СОХН и ХНСО;
XI независимо представляет собой углеводородную цепь С1-4, необязательно замещенную С1-4 алкилом или С3-4 циклоалкилом;
когда у представляет собой одинарную связь, К5 и К6 могут быть объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членного карбоцикла;
К11, К12, К13, К14 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, замещенного 0-2 К1, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, -(СН2)т-С3-6 циклоалкила, ΟΝ, ΝΡ'Ρ·1. ОК-ζ 8К1, ХНСО2(С1-4 алкил), NН8О2(С1-4 алкил) и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΡί О и 8;
в качестве альтернативы К11 и К12 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, объединены с образованием 5-6-членного карбоциклического кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΕ?5, О и 8;
в качестве альтернативы К12 и К13 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, объединены с образованием 5-6-членного карбоциклического кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΡί О и 8;
К16 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила;
Ка, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из гало, ОН, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкила, С1-6галоалкокси, ХС^алкилЦ -(СН2)п-(Х)г(СН2)тКс и -(СН2)п-(СН2О)т-(СН2)пКг;
Кь, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из гало, ОН, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С1-10 галоалкила, С1-10 галоалкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 галоалкилтио, Ν(Χ4 алкил)2, -СОNН(СН2)4-2οН, -О(С1 М,О(С. алкил), Кс, ЧСН2МХМСН2)тК0 и -(СЩпДСЩОЦДОДпХ
Кс, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из С3-6 циклоалкила, замещенного 02 К4, С3-6 циклоалкенила, замещенного 0-2 К4, -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-3 К4), и 5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΡί О и 8; где указанный гетероцикл замещен 0-2 К4;
К4, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из гало, ОН, 6Ν, NО2, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, тетразолила, ОВп и фенила, замещенного 0-2 Кь;
Ке, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из Н, С1-8 алкила, С1-8 галоалкила, бензила, необязательно замещенного С1-4 алкокси, СО(С1-4 алкил) и СОВп;
Кг, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила;
Кд, Кь и К1, в каждом случае независимо, выбраны из группы, состоящей из гало, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила и С1-4 галоалкокси;
К.-1, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила, С3-4 циклоалкила и
- 2 026367 фенила;
η, в каждом случае независимо, имеет значения 0 или 1; т, в каждом случае независимо, имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4; 5, в каждом случае независимо, имеет значения 1, 2 или 3 и ΐ, в каждом случае независимо, имеет значения 0 или 1; при условии, что исключаются следующие соединения:
Во втором аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках первого аспекта, где
К1 независимо выбран из группы, состоящей из -СОМНС4-18 алкила, -ΟΟΝΗ(ΟΗ2)1.8ΡΗ, С1-12 алкила, замещенного 0-2 Ка, С1-12 алкенила, замещенного 0-2 Ка, С1-12 алкинила, замещенного 0-2 Ка, -(СН2)т(фенила, замещенного 0-1 Кь и 0-2 Кд), -(СН2)т-(С3-6 циклоалкила, замещенного 0-1 Кь), и -(СН2)т-(5-6членного гетероарила, замещенного 0-1 Кь и 0-2 Кд), где указанный гетероарил выбран из пиридила, окУ сазолила, тиазолила и ·
В третьем аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках первого или второго аспекта, где
К11 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-4 алкила и гало;
К12 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила и С1-4 алкокси;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, замещенного 0-1 К1, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, -(СН2)т-С3-4 циклоалкила, СН Ν^'Β·1. §К\ МНСО2(С1-4 алкил), ΝΗδΟ2(ί.’ι-4 алкил) и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΡ6, О и 8.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II)
или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату в рамках любого из указанных выше аспектов.
В пятом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках любого из указанных выше аспектов, где
К1 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С3-6 циклоалкила, -СОМНС4-18 алкила, -СОМНС2-8 галоалкила, -СОМН(СН2)1-8РЬ, -(СН2)т-(фенила, замещенного 1 Кь и 0-2 Кд) и 5- 6-членного гетероарила, замещенного 0-1 Кь и 0-2 Кд, где указанный гетероарил выбран из пиридила, оксазолила,
тиазолила и
К2 независимо выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила и С1-4 галоалкила;
К3 независимо выбран из группы, состоящей из Н и Р;
К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н и Р;
К6 независимо выбран из группы, состоящей из ΟΝ, ΝΗ2, -ίΌΝΗ(Οι_6 алкил), Кс, -(СН2)П-(Х\(СН2)тКс, -МНСО(СН2)8О2(С1-4 алкил), -МНСОСН2РО(ОЕ1)2, -МНСОСО(С1-4 алкил), -МНСОСН(ОН)(С1-4 алкил), -МНСОСН2СО(С1-4 алкил), -МНСОМН(С1-4 алкил) и -ОСОМН(С1-4 алкил);
- 3 026367
К11 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1.4 алкила и гало;
К12 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила и С1-4 алкокси;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, замещенного 0-1 С1-4 алкокси, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, -(СН2)т-С3-4 циклоалкила, СЫ, Ы(С1-4 алкил)2, ЫНСО2(С1-4 алкил), ЫН8О2(С1-4 алкил), пиразолила и морфолинила;
в качестве альтернативы К12 и К13 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, объединены с образованием 5-6-членного карбоциклического кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, ЫКе, О и 8;
Кь, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из гало, ОН, С1-8 алкила, С1-8 алкокси, С1-8 галоалкила, С1-10 галоалкокси, -О(СН2)8О(С1-6 алкил), Ы(С1-4 алкил)2, -СОЫН(СН2)6-20Н, -(СН2)т(С3-6 циклоалкил), -(СН2)т(С4-6 циклоалкенил), -О(СН2)т(С3-6 циклоалкил), 4-С1-4 алкокси-РЬ, -О(СН2)тРЬ, морфолинила, пиридила, 2-С1-4 алкоксипиридин-5-ил, пиримидинил, пиразинил и -Опиримидинил;
Кд, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из гало, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила и С1-4 галоалкокси;
т, в каждом случае независимо, имеет значения 0, 1, 2 или 3;
8, в каждом случае независимо, имеет значения 1, 2 или 3; при условии, что исключаются следующие соединения:
В шестом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках любого из указанных выше аспектов, где
К1 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, -СОЫНС4-18 алкила, -СОЫН(СН2)1-8РЬ и
К6 независимо выбран из группы, состоящей из СЫ, ЫН2, -СОЫН(С1-6 алкил), -ЫНСОСН2РО(ОЕ1)2, -ЫНСО(СН2)8О2(С1-4 алкил), Кс, ОКС, -СОЫНКС и -ЫНСОКС;
К12 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила и С1-4 алкокси;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, замещенного 0-1 С1-4 алкокси, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, -(СН2)т-С3-4 циклоалкила, СЫ, Ы(С1-4 алкил)2, ЫНСО2(С1-4 алкил), ЫН8О2(С1-4 алкил), пиразолила и морфолинила;
в качестве альтернативы К12 и К13 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, объединены с образованием 5-6-членного карбоциклического кольца или 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода и 1-2 атома кислорода;
К14 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкокси;
Кь, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из гало, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкила, С1-10 галоалкокси, -О(СН2)8О(С1-6 алкил), -СОЫН(СН2)6-20Н, -(СН2)т(С3-6циклоалкил), -(СН2)т(С4-6 циклоалкенил), -О(СН2)т(С3-6 циклоалкил), фенокси, бензокси, морфолинила, 2-С1-4 алкоксипиридин-5-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила и -О-пиримидинила;
КС, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из С3-6 циклоалкила, замещенного 02 К'1. -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-3 К'1) и гетероарила, выбранного из оксазолила, изоксазолила, тиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила и пиразинила; где указанный гетероарил замещен 0-2 К';
при условии, что исключаются следующие соединения:
В седьмом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках любого из указанных
- 4 026367 выше аспектов, где
К1 представляет собой ·
К6 независимо выбран из группы, состоящей из ΝΗ2, ΟΝ, -ΟΘΝΗ(Ο1.4 алкил), ОРЬ, -ΟΘΝΗ(Ο3.6 циклоалкил), -СОМ1РП. -СΘNΗ-(2-гало-РЬ), -СО^-(З-гало-РЬ), -СОЯН-(4-гало-РЬ), -ΟΘΝΗ-(4-Ο1-4 алкилРЬ), -ί'ΌΝΗ(4-ΘΗ-Ρ1ι). ^ΘΝΗ-(3-^-4 алкокси-РЬ), ^ΘΝΗ-(4-^-4 алкокси-РЬ), ^ΘΝΗ-(4-^-4 галоалкилРЬ), ^ΘΝΗ-(4-^_4 галоалкокси-РЬ), -СΘNΗ-(4-СN-РЬ), -СΘNΗ-(4-тетразолил-РЬ), -СΘNΗ-(3-гало-4-С1-4 алкил-РЬ), -СΘNΗ-(3-гало-4-С1-4 алкокси-РЬ), ^ΘΝΗ^Η^^^ -СΘNΗ(4-(4-С1-4алкокси-РЬ)-тиазол-2-ил), ^ΘΝΗ(1-^_4 алкилпиразол-3-ил), ^ΘΝΗ(5-^-4 алкоксипирид-2-ил), ^ΘΝΗ(6-^-4 алкоксипирид-3-ил), ^ΘΝΗ(5-^-4 алкоксипиразин-2-ил), ^ΘΝΗ(6-^-4 алкоксипиридазин-3-ил), -NΗСΘ(СΗ2)§Θ2(С1-4 алкил), -NΗСΘРЬ, -NΗСΘ(2-С1-4 алкил-РЬ), -Ν^Θ(3-^-4 алкил-РЬ), -Ν^Θ(4-^-4 алкил-РЬ), -ΝΗ^(2гало-РЬ), -NΗСΘ(3-гало-РЬ), -NΗСΘ(2-С1-4 галоалкил-РЬ), -NΗСΘ(2-С1-4 галоалкокси-РЬ), -NΗСΘ(2-гало4-гало-РЬ), -NΗСΘ(2-гало-5-гало-РЬ), -NΗСΘ(оксазолил), -NΗСΘ(изоксазолил), -NΗСΘ(3-С1-4 алкилизоксазол-5-ил), -NΗСΘ(4-С1-4 алкилизоксазол-5-ил), -ΝΗ№(3Τι4 алкоксиизоксазол-5-ил), -ΝΗ^(4-^_4 алкоксиизоксазол-5-ил), -NΗСΘ(3-гало-изоксазол-5-ил), -NΗСΘ(3-ΘΒη-изоксазол-5-ил), -NΗСΘ(3-(2гало-РЬ)-изоксазол-5 -ил), -NΗСΘ(3 -(3 -гало-РЬ)-изоксазол-5-ил), -ΝΗί.Ό(5 -С1-4 алкил-Ш-пиразол-3 -ил), имидазолила, -NΗСΘ(5-С1-4 алкил-1,3,4-оксадиазол-2-ил), -NΗСΘ(1-С1-4 алкил-1,2,3-триазол-4-ил), -NΗСΘ(6-С1-4 алкоксипирид-3-ил), -NΗСΘ(пиразинил), -NΗСΘ(6-галопиридазин-3-ил), 5-С1-4 галоалкил1,3,4-оксадиазол-2-ила, 3-NΘ2-1Η-1,2,4-триазол-1-ила, тетразолила и 5-С1-4 алкилтетразол-1-ила;
Кь независимо выбран из группы, состоящей из гало, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкила, С1-8 галоалкокси, ^ΘΝΗ^Η2)6-20Η, С3-6 циклоалкила, С4-6 циклоалкенила, ^СН^^С^ циклоалкил), фенокси, бензокси, пиримидинила, пиразинила и -О-пиримидинила;
Кд независимо выбран из группы, состоящей из гало и С1-4 алкила; при условии, что исключаются следующие соединения:
В восьмом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках любого из указанных выше аспектов, где
К2 независимо выбран из группы, состоящей из СР3 и Ме;
К3 независимо выбран из группы, состоящей из Н и Р;
К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н и Р;
К6 независимо выбран из группы, состоящей из ΝΗ2, СН -СΘNΗМе, ΘРЬ, -СΘNΗ(циклопропил), -СΘNΗ(циклобутил), -СΘNΗ(циклопентил), -СΘNΗ(циклогексил), ^ΘΝ^^ ^ΘΝΗ^-Ρ^^, ^ΘΝΗ(2С1-РЬ), -СΘNΗ(4-С1-РЬ), ^ΘΝΗ^^-ΓΕ), -СΘNΗ(3-ΘМе-РЬ), -СΘNΗ(4-ΘМе-РЬ),
-СΘNΗ(4-СΡ3-РЬ), -СΘNΗ(4-ΘСΡ3-РЬ), -СΘNΗ(1-Ме-пиразол-3-ил), -СΘNΗ(4-(1Η-тетразол-2-ил)-РЬ), -СΘNΗ(4-(2Η-тетразол-5-ил)-РЬ), ^1^(3^-4^^), -СΘNΗ(3-Ρ-4-ΘМе-РЬ), ^ΘΝΗ^Η)^ -СΘNΗ(5-ОМе-пирид-2-ил), -СΘNΗ(6-ОМе-пирид-3-ил), -СΘNΗ(5-ОМе-пиразин-2-ил), -СΘNΗ(6-ОМепиридазин-3-ил), -Ν^Θ^Η2)8Θ^, -NΗСΘРЬ, -NΗСΘ(2-Ме-РЬ), -NΗСΘ(3-Ме-РЬ), -NΗСΘ(4-Ме-РЬ), -NΗСΘ(2-С1-РЬ), -NΗСΘ(3-С1-РЬ), -NΗСΘ(2-С1-4-Ρ-РЬ), -NΗСΘ(2-С1-5-Ρ-РЬ), -NΗСΘ(изоксазол-5-ил), -NΗСΘ(3-Ме-изоксазол-5-ил), -NΗСΘ(4-Ме-изоксазол-5-ил), -NΗСΘ(3-ОМе-изоксазол-5-ил), -NΗСΘ(3Вг-изоксазол-5-ил), -NΗСΘ(3-(2-С1-РЬ)-изоксазол-5-ил), -NΗСΘ(3-(3-Ρ-РЬ)-изоксазол-5-ил), -NΗСΘ(3ΘВη-изоксазол-5-ил), Ш-имидазол-1-ил, -NΗСΘ(5-Ме-1,3,4-оксадиазол-2-ил), -NΗСΘ(1-Ме-1,2,3триазол-4-ил), -NΗСΘ(6-ОМе-пирид-3-ил), -NΗСΘ(6-С1-пиридазин-3-ил), 5-СР3-1,3,4-оксадиазол-2-ила, Ш-тетразол-1-ила, Ш-тетразол-3-ила и 2Η-тетразол-5-ила;
К11 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Ме, Р и О;
К12 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, Ме и ОМе;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, Вг, Ме, ΘМе, ΘΕΙ, Ш^Ме, СР3, СЩСР3, ΘίΉΡ. ΘСΡ3, ΟΝ, НМе)2, циклопропила и циклопропилметила;
в качестве альтернативы К12 и К13 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, объединены с образованием 5-6-членного карбоциклического кольца или 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода и 1-2 атома кислорода;
К14 представляет собой Н;
Кь, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из η-пентила, метокси, п-бутокси, ί- 5 026367 бутокси, ί-пентокси, -О(СН2)1-6СР3, -О(СН2)1-4СР2СР3, -СОЫН(СН2)6-20Н, циклопропила, циклопент-1-ен1-ила, циклогекс-1-ен-1-ила, -О(СН2)2(циклопентил), фенокси, бензокси, пиримидин-5-ила, пиразин-2ила и -О-пиримидин-2-ила;
К6 представляет собой Р;
при условии, что исключается следующее соединение:
В девятом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках любого из первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого аспектов, где кД' „1 , „
К представляет собой
К независимо выбран из СР3 и СН3;
К6 независимо выбран и: СЫ, Кс, -СОЫНКС, -ЫНСОКС и -ЫНСОСН2§О2(С1-4 алкил);
К независимо выбран из -О(СН2)1-6СР3, -О(СН2)1-4СР2СР3, -СОЫН(СН2)6-20Н, циклопент-1-ен-1-ила, циклогекс-1-ен-1-ила, -О(СН2)2(циклопентил), фенокси, бензокси, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила и -Опиримидин-2-ила;
Кс, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-3 К) и гетероарила, выбранного из оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила и пиразинила; где указанный гетероарил замещен 0-2 К1;
К1, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из гало, ОН, СЫ, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, тетразолила и ОВп.
В другом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках любого из первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого и девятого аспектов, где η1 г - ^>0-1
К представляет собой ’
К2 независимо выбран из СР3 и СН3;
К6 независимо выбран из СЫ, Кс, -СОЫНКС, -ЫНСОКС и -ЫНСОСН2§О2(С1-4 алкил);
К11, К12, К14 и К15 представляют собой Н;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-4 алкила, С1-4 галоалкила, С1-4 алкокси и С1-4 галоалкокси;
Кь независимо выбран из -О(СН2)1-6СР3 и -О(СН2)1-4СР2Р3.
В другом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках четвертого или пятого аспекта, где
К1 представляет собой К2 независимо выбран из СР3 и СН3;
К3 и К4 представляют собой Н;
К6 независимо представляет собой 5-членный азотный гетероарил;
К11, К12, К14 и К15 представляют собой Н;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-4 алкила, С1-4 галоалкила, С1-4 алкокси и С1-4 галоалкокси;
Кь независимо выбран из -О(СН2)1-6СР3 и -О(СН2)1-4СР2СР3.
В другом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках четвертого или пятого аспекта, где 1 Нь'
К представляет собой
К2 независимо выбран из СР3 и СН3;
- 6 026367
К3 и К4 представляют собой Н;
К6 независимо выбран из 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-тетразол-1-ила, 1Н-тетразол-3-ила и 2Н-тетразол5-ила;
К11, К12, К14 и К15 представляют собой Н;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Ме, ОМе и ОСНР2;
Кь независимо выбран из -О(СН2)1-6СР3 и -О(СН2)1-4СР2СР3.
В десятом аспекте настоящее изобретение относится, ш1ет аПа, к соединению формулы (I)
или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где — обозначает одинарную или двойную связь;
х и у, оба, могут представлять собой одинарную связь; когда х представляет собой двойную связь, тогда у является одинарной связью и К4 и К16 отсутствуют; когда у представляет собой двойную связь, тогда х является одинарной связью и К5 и К16 отсутствуют;
К1 независимо выбран из группы, состоящей из -(СН2)т-(С3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 Кь) или С1-12 углеводородной цепи, замещенной 0-3 Ка; где указанная углеводородная цепь может быть линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной;
К2 независимо выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила и С1-4 галоалкила;
К3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила и ί','Ν;
К4 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало и С1-4 алкила;
когда х представляет собой одинарную связь, К3 и К4 могут быть объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членного карбоцикла;
К6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, ΟΝ, NО2 и -(СН2)П-(Х)1(СН2)тКс;
X независимо выбран из группы, состоящей из О, δ, ΝΉ, СОЯН и ЯНСО;
когда у представляет собой одинарную связь, К5 и К6 могут быть объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членного карбоцикла;
К11, К12, К13, К14 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, СН и 5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΡΛ О и δ;
К16 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила;
Ка, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из гало, ОН, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкила, С1-6 галоалкокси, Ν(Οι_4 алкил)2, -(СН2)п-(Х)г(СН2)тКс и -(СН2)п-(СН2О)т-(СН2)пКг;
Кь, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из гало, ОН, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкила, С1-6 галоалкокси, -(СН2)п-(Х\-(СН2)тКс и -(СН2)п-(СН2О)т-(СН2)пКг;
Кс независимо выбран из группы, состоящей из С3-6 циклоалкила, замещенного 0-2 К4, фенила, замещенного 0-3 К4, и 5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΡ?’, О и δ; где указанный гетероцикл замещен 0-2 К4;
К4, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из гало, ОН, ΟΝ, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила и С1-4 галоалкокси;
Ке независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-4 алкила, бензила, СО(С1-4 алкил) и СОВп;
Кг независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила;
п, в каждом случае независимо, имеет значения 0 или 1;
т, в каждом случае независимо, имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
1, в каждом случае независимо, имеет значения 0 или 1; при условии, что исключаются следующие соединения:
- 7 026367
В одиннадцатом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках десятого аспекта, где
К1 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, замещенного 0-2 К3, -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-3 Кь) и -(СН2)т-(С3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 Кь).
В двенадцатом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках десятого или одиннадцатого аспектов, где
К11 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и гало;
К12 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-4 алкила и С1-4 алкокси;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, ί'.’Ν и морфолинила.
В тринадцатом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II)
или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату в рамках любого из десятого, одиннадцатого и двенадцатого аспектов.
В четырнадцатом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках любого из десятого, одиннадцатого, двенадцатого и тринадцатого аспектов, где
К1 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С3-6 циклоалкила, -(СН2)тРЬ
К2 независимо выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила и С1-4 галоалкила;
К3 представляет собой Н;
К4 представляет собой Н;
К6 независимо выбран из группы, состоящей из ΟΝ, ΝΟ2, -СОМН(С1-6 алкил), -ί',ΌΝΗΡΙι. -ί.ΌΝΗ-(3гало-РЬ), -СОМН-(4-гало-РЬ), -СОНН-(4-С1-4 алкил-РЬ), -СОНН-(3-С1-4 алкокси-РЬ), -СОНН-(4-С1-4 алкокси-РЬ), -СОНН-(4-С1-4 галоалкил-РЬ), -СОНН-(4-С1-4 галоалкокси-РЬ), -СОНН-(3-гало-4-С1-4 алкил-РЬ), СОНН-(3-гало-4-С1-4 алкокси-РЬ), -СОНН(СН2)2РЬ и 2Н-тетразол-5-ила;
К11 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и гало;
К12 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-4 алкила и С1-4 алкокси;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, ί'.’Ν и морфолинила;
Кь независимо выбран из группы, состоящей из гало, ОН, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкила, С1-6 галоалкокси, -О(СН2)тО(С1-4 алкил), Ы(С1-4 алкил)2, -О(СН2)т(С3-6 циклоалкил), 4-С1-4 алкокси-РЬ, -О(СН2)тРЬ, пиридин-2-ила, 2-С1-4 алкоксипиридин-5-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила и -Опиримидин-2-ила;
т, в каждом случае независимо, имеет значения 0, 1, 2 или 3.
В пятнадцатом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках любого из десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого и четырнадцатого аспектов, где
- 8 026367
Рк),
Рк),
К1 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила и
К6 независимо выбран из группы, состоящей из СЫ, -СОЫН((С1-4 алкил), -СОЫНРк, -СОЫН-(3-гало-СОЫН-(4-гало-Рк), -СОЫН-(4-С1-4 алкил-Рк), -СОЫН-(3-С1-4 алкокси-Рк), -СОЫН-(4-С1-4 алкокси-СОЫН-(4-С1-4 галоалкил-Рк), -СОЫН-(4-С1-4 галоалкокси-Рк), -СОЫН-(3-гало-4-С1-4 алкокси-Рк),
-СОЫН(СН2)2Рк и 2Н-тетразол-5-ила;
К12 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-4 алкила и С1-4 алкокси;
К14 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкокси;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси и СЫ;
Кь независимо выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкила, С1-6 галоалкокси, -О(СН2)тО(С1-4 алкил), -О(СН2)т(С3-6 циклоалкил), фенокси, бензокси, 2-С1-4 алкоксипиридин-5ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила и -О-пиримидин-2-ила;
т, в каждом случае независимо, имеет значения 0, 1, 2 или 3; при условии, что исключаются следующие соединения:
В шестнадцатом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват в рамках любого из девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого и пятнадцатого аспектов, где
К1 представляет собой ’
К6 независимо выбран из группы, состоящей из СЫ, -СОЫНРк, -СОЫН-(4-гало-Рк), -СОЫН-(4-С1-4 алкил -Рк), -СОЫН-(3-С1-4 алкокси-Рк), -СОЫН-(4-С1-4 алкокси-Рк), -СОЫН-(4-С1-4 галоалкил-Рк), -СОЫН-(4-С1-4 галоалкокси-Рк), -СОЫН-(3-гало-4-С1-4 алкокси-Рк), -СОЫН(СН2)2Рк и 2Н-тетразол-5-ила;
Кь независимо выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкила, С1-6 галоалкокси, -О(СН2)т(С3-6 циклоалкил), фенокси, бензокси, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила и -Опиримидин-2-ила;
при условии, что исключаются следующие соединения:
В семнадцатом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или (II) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват, в рамках любого из девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого и шестнадцатого аспектов, где
К2 независимо выбран из группы, состоящей из СР3 и Ме;
К6 независимо выбран из группы, состоящей из СЫ, -СОЫНРк, -СОЫН-(4-Р-Рк), -СОЫН-(4-С1-Рк), -СОЫН-(4-Ме-Рк), -СОЫН-(3-ОМе-Рк), -СОЫН-(4-ОМе-Рк), -СОЫН-(4-СР3-Рк), -СОЫН-(4-ОСР3-Рк), -СОЫН-(3-Р-4-ОМе-Рк), -СОЫН(СН2)2Рк и 2Н-тетразол-5-ила;
К11 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и Р;
К12 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Ме и ОМе;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, Ме, ОМе, ОЕ1, СР3, ОСНР2, ОСР3 и СЫ;
К14 представляет собой Н;
Кь независимо выбран из группы, состоящей из η-пентила, метокси, п-бутокси, ί-бутокси, -О(СН2)1-3СР3, -О(СН2)2(циклопентил), фенокси, бензокси, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила и -Опиримидин-2-ила;
при условии, что исключается следующее соединение:
- 9 026367
В восемнадцатом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из представленных в качестве примеров, или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любого перечня подгрупп соединений или одного соединения из представленных в качестве примеров в пределах объема любого из представленных выше аспектов.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из (8)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6дигидропиридин-2 (1Н)-она, (8)-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамида, (8)-3-(2Н-тетразол-5-ил)-4-(р-толил)-6-(4-((6,6,6-трифторгексил)окси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6дигидропиридин-2 (1Н)-она, (8)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбонитрила, (8)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)-6(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамида, (8)-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамида, (8)-Ы-циклопропил-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамида, (8)-Ы-(4-гидроксифенил)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)1.2.5.6- тетрагидропиридин-3-карбоксамида, (8)-4-(4-(дифторметокси)фенил)-2-оксо-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)1.2.5.6- тетрагидропиридин-3 -карбонитрила, (8)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(трифторметил)-6-(4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбонитрила, (8)-4-(4-(дифторметокси)фенил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-она, (8)-3-метил-Ы-(2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамида, (8)-5-метил-Ы-(2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6тетрагидропиридин-3 -ил) -1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида,
Ы2-гептил-М5-(4-метоксифенил)-2-метил-6-оксо-4-(р-толил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2,5дикарбоксамида, (8)-3-(1Н-тетразол-1-ил)-4-(р-толил)-6-(4-((6,6,6-трифторгексил)окси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6дигидропиридин-2(1Н)-она, (8)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-((6,6,6-трифторгексил)окси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6тетрагидропиридин-3-карбонитрила, (8)-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-6-(4(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-она, (8)-2-(метилсульфонил)-Ы-(2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил) -1,2,5,6 -тетрагидропиридин-3 -ил)ацетамид, (8)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-4-(4-(2,2,2-трифторэтил)фенил)-6(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-она и (8)-Ы-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления К1 независимо представляет собой -СОЫН(С4-18 алкил), -СОИНС2-8 галоалкил или -СОИН(СН2)1-8РЬ.
В другом варианте осуществления К1 представляет собой -(СН2)т-(С3-ю карбоцикл, замещенный 0-2 Кь и 0-2 Кд) или -(СН2)т-(5-6-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ЫКе, О и 8; где указанный гетероарил замещен 0-1 Кь и 0-2 Кд).
В другом варианте осуществления К1 представляет собой -(СН2)т-(С3.10 карбоцикл, замещенный 0-2 Кь и 0-2 К).
В другом варианте осуществления К1 представляет собой -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-2 Кь и 0-2
- 10 026367
К6).
В другом варианте осуществления К1 представляет собой -(СН2)т-(5-6-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΡ?’. О и 8; где указанный гетероарил замещен 0-1 Кь и 0-2 К).
В другом варианте осуществления К1 представляет собой С1-12 углеводородную цепь, замещенную 0-3 Ка; где указанная углеводородная цепь может быть линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной.
В другом варианте осуществления К1 независимо представляет собой С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, -ΟΘΝΗΟ4-18 алкил, -ΟΟΝΗί^ галоалкил, -ί.ΌΝΗ(ί.Ή2)ι-8Ρ1ι. -(СН2)т-(фенил, замещенный 1 Кь и 0-2 Кд), или 5-6-членный гетероарил, замещенный 0-1 Кь и 0-2 Кд, где указанный гетероарил выбран из пиридила, оксазолила, тиазолила и
4-18 алкил,
В другом варианте осуществления К1 независимо представляет собой С1-6 алкил, -ΟΟΝΗΟ.
-(Ό\Ι 1(С11;)·8ΙΡι или (Кв)о-1 ,γ представляет собой б - Υν независимо представляет собой независимо представляет собой С1-4 алкил или С1-4 галоалкил.
представляет собой С1-4 алкил.
представляет собой С1-4 галоалкил.
независимо представляет собой СР3 или Ме.
представляет собой СР3.
представляет собой Ме.
независимо представляет собой Н или Р.
представляет собой Н.
представляет собой Р.
независимо представляет собой Н или Р.
представляет собой Н.
представляет собой Р.
независимо представляет собой Н или Р.
представляет собой Н.
представляет собой Р.
К6 независимо представляет собой С1-4 алкил, ΟΝ, Кс, или
В другом варианте осуществления К1
В другом варианте осуществления К1 В другом варианте осуществления К2 В другом варианте осуществления К2 В другом варианте осуществления К2 В другом варианте осуществления К2 В другом варианте осуществления К2 В другом варианте осуществления К2 В другом варианте осуществления К3 В другом варианте осуществления К3 В другом варианте осуществления К3 В другом варианте осуществления К4 В другом варианте осуществления К4 В другом варианте осуществления К4 В другом варианте осуществления К5 В другом варианте осуществления К5 В другом варианте осуществления К5 В другом варианте осуществления
-(ОДЛХфЧОДтКБ
В другом варианте осуществления К6 независимо представляет собой -СОМЩС^ алкил), -\ΗΓΟΧ·8Ο;Η'. -XI ΚΌίΌΗ. -XI 1С()С11(ΟΙ 1Ж'. -XI 1С()С11;С(Ж. -XI ΙίΌΧΊ 1К или -ОСОМБН .
В другом варианте осуществления К6 независимо представляет собой СЫ, ΝΗ2, ^ΟΝΗ(Υ6 алкил), Кс, -(СВДЛХфЧСВДтК1; -ΝΗαΟ^Η2)8Ο2(Υ4 алкил), -ΝΗϋΟϋΟ^ алкил), -ΝΗϋΟϋΗΟΗχϋΜ алкил), -ΝΗΟΟΟΗ2θΟ(Οι_4 алкил), -ΝΗΟΟΝΗ(Οι_4 алкил) или -ΟΟΟΝΗ(Οι_4 алкил).
В другом варианте осуществления К6 независимо представляет собой СМ, ΝΗ2, -ΟΟΝΗ(Οι_6 алкил), -ΝΗ^(ΟΗ2)8Ο2(Υ4 алкил), Кс, (Жс. -«ΟΝΗ^ или -ΝΗ^^.
В другом варианте осуществления К6 независимо представляет собой СН, ΝΗ2, -ΟΟΝΗ(Οι_6 алкил), -ΝΗΟΟ(€Η2)8Ο2(Οι_4 алкил), Кс, (Жс. -«ΟΝΗ^ или -ΝΗ^^.
В другом варианте осуществления К6 независимо представляет собой ΟΝ, Кс, -ΓΟΝΗΕ0, -ΝΗ^^ или -NнСοСΗ2802 (С1-4 алкил).
В другом варианте осуществления К6 независимо представляет собой 5-членный азотный гетероарил.
В другом варианте осуществления К6 независимо представляет собой Ш-имидазол-1-ил, 1Ηтетразол-1-ил, Ш-тетразол-3-ил или 2Штетразол-5-ил.
В другом варианте осуществления К11 независимо представляет собой Н, С1-4 алкил или гало.
В другом варианте осуществления К11 независимо представляет собой Н, Ме, Р или О.
В другом варианте осуществления К11 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления К11 представляет собой С1-4 алкил.
В другом варианте осуществления К11 представляет собой Ме.
В другом варианте осуществления К11 представляет собой гало.
В другом варианте осуществления К11 независимо представляет собой Р или С1.
В другом варианте осуществления К12 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил или С1-4
- 11 026367 алкокси.
В другом варианте осуществления К12 независимо представляет собой Н, Р, С1, Ме и ОМе.
В другом варианте осуществления К12 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления К12 представляет собой С1-4 алкил.
В другом варианте осуществления К12 представляет собой Ме.
В другом варианте осуществления К12 представляет собой С1-4 алкокси.
В другом варианте осуществления К12 представляет собой ОМе.
В другом варианте осуществления К12 представляет собой гало.
В другом варианте осуществления К12 независимо представляет собой Р или С1.
В другом варианте осуществления К13 независимо представляет собой: Н, гало, С1-4 алкил, замещенный 0-1 К1, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкил, С1-4 галоалкокси, С3-4 циклоалкил, СЫ, Ν^'Β·1. 8В·1. ЫНСО2(С1-4 алкил), ЫН8О2(С1-4 алкил) или 4-6-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ЫКе, О и 8.
В другом варианте осуществления К13 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, замещенный 0-1 С1-4 алкокси, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкил, С1-4 галоалкокси, СЫ, С3-4 циклоалкил, Ы(С1-4 алкил)2, ЫНСО2(С1-4 алкил), ЫН8О2(С1-4 алкил), пиразолил или морфолинил.
В другом варианте осуществления К13 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, замещенный 0-1 С1-4 алкокси, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкил, С1-4 галоалкокси, СЫ или С3-4 циклоалкил.
В другом варианте осуществления К13 независимо представляет собой ЫКГК·’, ЫНСО2(С1-4 алкил), ЫН8О2(С1-4 алкил) или 4-6-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ЫКе, О и 8.
В другом варианте осуществления К14 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил или С1-4 алкокси.
В другом варианте осуществления К14 независимо представляет собой Н, Р, С1, Ме и ОМе.
В другом варианте осуществления К14 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления К14 представляет собой С1-4 алкил.
В другом варианте осуществления К14 представляет собой Ме.
В другом варианте осуществления К14 представляет собой С1-4 алкокси.
В другом варианте осуществления К14 представляет собой ОМе.
В другом варианте осуществления К14 представляет собой гало.
В другом варианте осуществления К14 независимо представляет собой Р или С1.
В другом варианте осуществления К15 независимо представляет собой Н, С1-4 алкил или гало.
В другом варианте осуществления К15 независимо представляет собой Н, Ме, Р или О.
В другом варианте осуществления К15 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления К15 представляет собой С1-4 алкил.
В другом варианте осуществления К15 представляет собой Ме.
В другом варианте осуществления К15 представляет собой гало.
В другом варианте осуществления К15 независимо представляет собой Р или С1.
В другом варианте осуществления К16 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления К16 представляет собой С1-4 алкил.
В другом варианте осуществления X независимо представляет собой О, 8 или ЫН.
В другом варианте осуществления X независимо представляет собой О или 8.
В другом варианте осуществления X представляет собой О.
В другом варианте осуществления X независимо представляет собой СОЫН или ЫНСО.
В другом варианте осуществления X представляет собой СОЫН.
В другом варианте осуществления X представляет собой ЫНСО.
В другом варианте осуществления Кь представляет собой, в каждом случае независимо, С1-10 алкил, С1-10 алкокси, С1-10 галоалкил, С1-10 галоалкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 галоалкилтио, -СОЫН(СН2)4-20Н, -О(СН2),О(С1-6 алкил), Кс, -(ОДп-^ХДОДтК или -(СН2)п-(СН2О)т-(СН2)пКг.
В другом варианте осуществления Кь представляет собой, в каждом случае независимо, гало, ОН, С1-8 алкил, С1-8 алкокси, С1-8 галоалкил, С1-10 галоалкокси, -О(СН2)8О(С1-6 алкил), Ы(С1-4 алкил)2, -СОЫН(СН2)6-20Н, -(СН2)т(С3-6 циклоалкил), -(СН2)т(С4-6 циклоалкенил), -О(СН2)т(С3-6 циклоалкил), 4-С1-4 алкокси-Рй, -О(СН2)тРй, морфолинил, пиридил, 2-С1-4 алкоксипиридин-5-ил, пиримидинил, пиразинил или -О-пиримидинил.
В другом варианте осуществления Кь представляет собой, в каждом случае независимо, гало, С1-6 алкил, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкил, С1-10 галоалкокси, -О(СН2)8О(С1-6 алкил), -СОЫН(СН2)6-20Н, -(СН2)т(С3-6 циклоалкил), -(СН2)т(С4-6 циклоалкенил), -О(СН2)т(С3-6циклоалкил), фенокси, бензокси, морфолинил, 2-С1-4 алкоксипиридин-5-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил или -О-пиримидинил.
В другом варианте осуществления Кь представляет собой, в каждом случае независимо, гало, С1-6 алкил, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкил, С1-8 галоалкокси, -СОЫН(СН2)6-20Н, С3-6 циклоалкил, С4-6 циклоалкенил, -О(СН2)т(С3-6 циклоалкил), фенокси, бензокси, пиримидинил, пиразинил и -О-пиримидинил.
В другом варианте осуществления Кь представляет собой, в каждом случае независимо,
- 12 026367
-О(СН2)1.6СРз и -О(СН2)1.4СР2СРз.
В другом варианте осуществления Кс представляет собой, в каждом случае независимо, С3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 К0, С3-6 циклоалкенил, замещенный 0-2 К.'1, или -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-3 К').
В другом варианте осуществления Кс представляет собой, в каждом случае независимо, С3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 К', или С3-6 циклоалкенил, замещенный 0-2 К'.
В другом варианте осуществления Кс представляет собой, в каждом случае независимо, -(СН2)т(фенил, замещенный 0-3 К1).
В другом варианте осуществления Кс представляет собой, в каждом случае независимо, С3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 К'.
В другом варианте осуществления Кс представляет собой, в каждом случае независимо, С3-6 циклоалкенил, замещенный 0-2 К'.
В другом варианте осуществления Кс представляет собой, в каждом случае независимо, 5-6членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ6, О и 8; где указанный гетероцикл замещен 0-2 К'.
В другом варианте осуществления Кс представляет собой, в каждом случае независимо, -(СН2)т(фенил, замещенный 0-3 К') или гетероарил, выбранный из оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила и пиразинила; где указанный гетероарил замещен 0-2 К'.
В другом варианте осуществления Кс представляет собой, в каждом случае независимо, гетероарил, выбранный из оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила и пиразинила; где указанный гетероарил замещен 0-2 К'.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения НМСАТ2 1С50 <10 мкМ, применяя для МОЛТ2 8РА анализ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения НМСАТ2 1С50 <5 мкМ, применяя для МОАТ2 8РА анализ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения НМСАТ2 1С50 <1 мкМ, применяя для МОАТ2 8РА анализ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения НМСАТ2 1С50 <0,5 мкМ, применяя для МОАТ2 8РА анализ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения НМСАТ2 1С50 <10 мкМ, применяя для МОАТ2 ЖХ/МС анализ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения НМСАТ2 1С50 <5 мкМ, применяя для МОАТ2 ЖХ/МС анализ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения НМСАТ2 1С50 <2,5 мкМ, применяя для МОАТ2 ЖХ/МС анализ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения НМСАТ2 1С50 <1 мкМ, применяя для МОАТ2 ЖХ/МС анализ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения НМСАТ2 1С50 <0,5 мкМ, применяя для МОАТ2 ЖХ/МС анализ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения НМСАТ2 1С50 <0,1 мкМ, применяя для МОАТ2 ЖХ/МС анализ.
II. Другие варианты осуществления изобретения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для приготовления соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, также содержащей дополнительное терапевтическое средст- 13 026367 во (средства). В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство представляет собой, например, ингибитор дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ4) (например, вещество, выбранное из саксаглиптина, ситаглиптина, вилдаглиптина и алоглиптина). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, связанных с МОЛТ2, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению в чистом виде или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического средства.
Примеры заболеваний или расстройств, связанных с активностью МОЛТ2, которые можно предотвратить, снизить их частоту или излечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, диабет, гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, гестационный диабет, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, неалкогольную жировую болезнь печени (ΝΆΡΈΌ), включая неалкогольный стеатогепатит (ΝΆ8Η), ретинопатию, невропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз и его осложнения, патологическую сердечную деятельность, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидимию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеролемию, низкий уровень липопротеина высокой плотности (НОЬ), высокий уровень липопротеина низкой плотности (ЬПЬ), несердечную ишемию, расстройство липидного обмена и глаукому.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики диабета, гипергликемии, гестационного диабета, ожирения, дислипидемии и гипертензии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению в чистом виде или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики диабета, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению в чистом виде или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики гипергликемии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению в чистом виде или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики ожирения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению в чистом виде или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики дислипидемии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению в чистом виде или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики гипертензии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению в чистом виде или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапии для лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, связанных с МОЛТ2.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к использованию соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, связанных с МОЛТ2.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, связанных с МОЛТ2, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтического средства, где первое терапевтическое средство представляет собой соединение по настоящему изо- 14 026367 бретению. Предпочтительно второе терапевтическое средство представляет собой, например, ингибитор дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ4) (например, вещество, выбранное из саксаглиптина, ситаглиптина, вилдаглиптина, линаглиптина и алоглиптина).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной композиции соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной композиции соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении и/или профилактике множества заболеваний или расстройств, связанных с МСАТ2.
Когда это желательно, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с одним или несколькими другими типами антидиабетических средств и/или с одним или несколькими другими типами терапевтических средств, которые могут быть введены перорально в такой же лекарственной форме, в отдельной пероральной лекарственной форме или в виде инъекций. Другой тип антидиабетического средства, которое необязательно может применяться в комбинации с ингибитором МСАТ2 по настоящему изобретению, может представлять собой одно, два, три или более антидиабетических средств или антигипергликемических средств, которые могут быть введены перорально в такой же лекарственной форме, в отдельной пероральной лекарственной форме или в виде инъекций для получения дополнительного фармакологического эффекта.
Антидиабетические средства, применяемые в комбинации с ингибитором МСАТ2 по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, секретоген инсулина или усилитель чувствительности рецепторов к инсулину, другие ингибиторы МСАТ2 или другие антидиабетические средства. Такие средства включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ4) (например, ситаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин и вилдаглиптин), бигуаниды (например, метформин и фенформин), сульфонилмочевины (например, глибурид, глимепирид и глипизид), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбозу, миглитол), агонисты РРАКу, такие как тиазолидиндионы (например, росиглитазон и пиоглитазон), двойные агонисты РРАКа/γ (например, мураглитазар, тезаглитазар и алеглитазар), активаторы глюкокиназы, модуляторы рецепторов СРК40 (например, ТАК-875), модуляторы рецепторов СРК119 (например, МВХ-2952, Р8Ж21 и АРЭ597). ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы-2 (§СЬТ2) (например, дапаглифлозин, канаглифлозин и ремаглифлозин), ингибиторы 11ЬΗδΌ-1 (например МК-0736, Ы35585, ВМ8-823778 и ΕΥ2523199), аналоги амилина, такие как прамлинтид, и/или инсулин.
Ингибиторы МСАТ2 по настоящему изобретению также могут необязательно применяться в комбинации с одним или более гипофагическими средствами и/или средствами для снижения веса, такими как диэтилпропион, фендиметразин, фентермин, орлистат, сибутрамин, лоркасерин, прамлинтид, топирамат, антагонисты рецепторов МСНК1, оксинтомодулин, налтрексон, пептид амилин, модуляторы рецепторов №Υ Υ5, модуляторы рецепторов №Υ Υ2, модуляторы рецепторов №Υ Υ4, цетилистат, модуляторы рецепторов 5НТ2с и т.п. Соединения по настоящему изобретению также могут применяться в комбинации с агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (СЬР-1К), такого как эксенатид, лираглутид, СРК-1(1-36) амид, СЬР-1(7-36) амид, СЬР-1(7-37) амид, которые могут быть введены путем инъекции, интраназально, или с помощью трансдермальных или буккальных устройств. Ингибиторы МСАТ2 по настоящему изобретению также могут необязательно применяться в комбинации с одним или более другими типами терапевтических средств, такими как ингибиторы ОСАТ, препараты, снижающие ЬПЬ, такие как статины (ингибиторы НМС СоА редуктазы) или ингибиторы абсорбции холестерина, модуляторы РС8К9, лекарственные средства, повышающие уровень ΗΌΕ, такие как ингибиторы СЕТР.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отступления от его сущности или существенных признаков. Это изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, упомянутых в данном документе. Понятно, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом или вариантами, чтобы описать дополнительные варианты осуществления. Понятно также, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления является своим собственным независимым вариантом осуществления. Кроме того, любой элемент варианта осуществления предназначен для объединения с любыми и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для изложения дополнительного варианта осуществления.
III. Химия.
Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название будут охватывать все их стерео- и оптические изомеры и рацематы, где такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы включены в объем настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры по двойным связям С=С, двойным связям С=^ циклическим системам и т.п. могут также присутствовать в соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. цис- и транс- (или Е- и Ζ-) Геометрические
- 15 026367 изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных формах. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Оптически активные формы могут быть получены путем разделения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению и промежуточных соединений, образованных в нем, считаются частью настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов они могут быть разделены с помощью обычных методик, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий способа конечные продукты по настоящему изобретению получают или в свободной (нейтральной) форме или в форме соли. Как свободная форма, так и соли этих конечных продуктов включены в объем настоящего изобретения. При желании, одна форма соединения может быть преобразована в другую форму. Свободное основание или кислота может быть превращена в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на индивидуальные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, свободная форма и ее соли, могут существовать в многочисленных таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещены в другие части молекул, и химические связи между атомами молекул, вследствие этого, перегруппировываются. Следует понимать, что все таутомерные формы, если они могут существовать, включены в объем настоящего изобретения.
В данном контексте термин алкил или алкилен предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющих конкретно указанное число атомов углерода. Например, С1 до С12 алкил или С1-12 алкил (или алкилен) предназначен для включения С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11 и С12 алкильных групп; С4 до С18 алкил или С4-18 алкил (или алкилен) предназначен для включения С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17 и С18 алкильных групп. В дополнение, например, С1 до С6 алкил или С1-6 алкил обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть не замещена или замещена по меньшей мере одним водородом, который замещается другой химической группой. Пример алкильных групп включает, но не ограничивается ими, метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (е.д., н-пропил и изопропил), бутил (е.д., н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (е.д., н-пентил, изопентил, неопентил). Когда используется термин С0 алкил или С0 алкилен, он предназначен для обозначения прямой связи.
Алкенил или алкенилен предназначен для включения углеводородных цепей либо прямой, либо разветвленной конфигурации, имеющих конкретно указанное число атомов углерода, и одну или более, предпочтительно от одной до двух, углерод-углерод двойные связи, которые могут возникать в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, С2 до С6 алкенил или С2-6 алкенил (или алкенилен) предназначен для включения С2, С3, С4, С5 и С6 алкенильных групп. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3, пентенил, 4пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-3-пентенил.
Алкинил или алкинилен предназначен для включения углеводородных цепей либо прямой, либо разветвленной конфигурации, имеющих одну или более, предпочтительно от одной до трех, углеродуглерод тройных связей, которые могут возникать в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, С2 до С6 алкинил или С2-6 алкинил (или алкинилен) предназначен для включения С2, С3, С4, С5 и С6 алкинильных групп; таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
Когда используется термин углеводородная цепь, он предназначен для включения терминов алкил, алкенил и алкинил, если не указано иное.
Термин алкокси или алкилокси относится к -О-алкильной группе. Например, С1 до С6 алкокси или С1-6 алкокси (или алкилокси) предназначен для включения С1, С2, С3, С4, С5, и С6 алкоксигрупп. Пример алкоксигрупп включает, но не ограничивается ими, метокси, этокси, пропокси (е.д., н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Подобным образом, алкилтио или тиоалкокси обозначает алкильную группу, согласно вышеприведенному определению, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например метил-8- и этил-8-.
Гало или галоген включает фтор, хлор, бром и иод. Галоалкил предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющих конкретно указанное число атомов углерода, замещенных 1 или более галогенами. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галоалкила также включают фторалкил, который предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющих конкретно указанное число атомов углерода, замещенных 1 или более атомами фтора.
Галоалкокси или галоалкилокси представляет галоалкильную группу, согласно вышеприведенному определению, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, С1-8 галоалкокси предназначен для включения С1, С2, С3, С4, С5 и С8 галоалкоксигрупп. Примеры галоалкокси включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, галоалкилтио или тиогалоалкокси представляет галоалкиль- 16 026367 ную группу, согласно вышеприведенному определению, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например трифторметил-δ- и пентафторэтил-8-. Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, включающим моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Например, С3 до С6 циклоалкил или С3-6 циклоалкил предназначен для включения С3, С4, С5 и С6 циклоалкильных групп. Пример циклоалкильных групп включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение циклоалкил. Термин циклоалкенил относится к циклическим алкенильным группам. С4-6 циклоалкенил предназначен для включения С4, С5 и С6 циклоалкенильных групп. Пример циклоалкенильных групп включает, но не ограничивается ими, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
В данном контексте карбоцикл, карбоциклил или карбоциклический остаток предназначен для обозначения любого стабильного 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членного моноциклического или бициклического или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членного бициклического или трициклического кольца, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флюоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, мостиковые кольца также включены в определение карбоцикла (е.д., [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительные примеры карбоциклов, если не указано иное, представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, инданил и тетрагидронафтил. Когда используется термин карбоцикл, он предназначен для включения термина арил. Кольцо с мостиковой связью встречается, когда один или более, предпочтительно от одного до трех, атомов углерода связывают два несмежных атома углерода. Предпочтительные мостиковые связи представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостиковая связь всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединено мостиковой связью, заместители, перечисленные для этого кольца, также могут присутствовать на мостиковой связи.
В данном контексте термин бициклический карбоцикл или бициклическая карбоциклическая группа предназначен для обозначения стабильной 9- или 10-членной карбоциклической кольцевой системы, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из этих двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, сочлененное со вторым кольцом; и второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может быть присоединена к ее боковой группе через любой атом углерода, что приводит к стабильной структуре. Бициклическая карбоциклическая группа, описанная здесь, может быть замещена на любом углероде, если полученное в результате соединение стабильно. Примеры бициклической карбоциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил. Арил группы относятся к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил и нафтил. Арильные фрагменты хорошо известны и описаны, например, в НаШеу'8 Соийеикей СЬетюа1 Июйоиагу (1511' ей.), К.1. Бс\у15, ей., 1. \УПеу & 8ои8, Шс., Νθ\υ Уогк, 2007. С6-10 арил относится к фенилу и нафтилу.
Термин бензил в данном контексте относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода заменен на фенильную группу.
В данном контексте термины гетероцикл, гетероциклил или гетероциклическая группа предназначены для обозначения стабильного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного моноциклического или бициклического или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членного полициклического гетероциклического кольца, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8; и включающего любую полициклическую группу, в которой любое из вышеопределенных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероатомы азот и сера необязательно могут быть окислены (Ге., Ν^-О и 8(О)Р, где р имеет значения 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещен или не замещен (ί. е., Ν или ΝΡ, где К представляет собой Н или другой заместитель, если они определены). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещены на атоме углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизован. Является предпочтительным, что когда общее число атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, то эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Является предпочтительным, что общее число атомов 8 и О в гетероцикле не более 1. Когда используется термин гетероцикл, он предназначен для включения гетероарила. Примеры гетероцикла включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН- 17 026367 карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, синнолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2дитиоазинил, дигидрофуро[2,3-Ъ]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4пиперидонил, пиперопил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хиноклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включаются все конденсированные кольца и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Примеры 5-10-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, охиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил. Примеры 5-6-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включаются конденсированное кольцо и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
В данном контексте термин бициклический гетероцикл или бициклическая гетероциклическая группа предназначен для обозначения стабильной 9- или 10-членной гетероциклической кольцевой системы, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Из этих двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, каждое конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным и содержит 5членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при этом первое кольцо не является бензольным, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к ее боковой группе в любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит в результате к стабильной структуре. Бициклическая гетероциклическая группа, описанная здесь, может быть замещена на атоме углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Является предпочтительным, что когда общее число атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, то эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Является предпочтительным, что общее число атомов 8 и О в гетероцикле не превышает 1.
Примеры бициклической гетероциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Ниндазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4тетрагидрохиназолинил.
В данном контексте термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил предназначен для обозначения стабильных моноциклических и полициклических ароматических углеводородов, которые включают по меньшей мере один гетероатом в кольце, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильная группа включает, без ограничений, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Г етероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (Бе., N или ЫК, где К представляет собой Н или другой заместитель, если это определено). Гетероатомы азот и сера необязательно могут быть окислены (Бе., Ν^Ό и 8(О)Р,
- 18 026367 где р имеет значения 0, 1 или 2).
Примеры 5-6-членных гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, имидазолил, имидазолидинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил.
Кольца с мостиковыми связями также включены в определение гетероцикла. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более, предпочтительно от одного до трех, атомов (1.е., С, О, Ν или δ) связывают два несмежных атома углерода или азота. Примеры колец с мостиковой связью включают, но не ограничиваются ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо связано мостиковой связью, заместители, перечисленные для кольца, могут также присутствовать на мостике.
Термин противоион используется для отображения отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат, или положительно заряженных частиц, таких как натрий (№+), калий (К+), аммоний (КпПНт+, где п=0-4 и т=0-4) и т. п.
Когда обозначенное пунктиром кольцо используется в кольцевой структуре, это означает, что эта кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной.
В данном контексте термин аминовая защитная группа означает любую группу, известную специалисту в органическом синтезе, для защиты аминовых групп, которая является устойчивой к сложноэфирному восстановителю, дизамещенному гидразину, К4-М и К7-М, нуклеофилу, гидразиновому восстановителю, активатору, сильному основанию, пространственно затрудненному аминовому основанию и агенту циклизации. Такие аминовые защитные группы, соответствующие этим критериям, включают группы, перечисленные в ХУШз, Р.О.М. ап4 Огеепе, Τ.ν. Рго1ес1тд Огоир ш Огдашс δνπΐΗ’δίδ, 4ΐ1ι Ε4ίΙίοπ, \νί1’γ (2007) и ТНе РерЧ4ез: ЛпаЕПз, δνπΐΗ’δίδ, Вю1оду, Уо1. 3, Аса4етю Ргезз, Ν’\ν Уогк (1981), описания которых включены в настоящее изобретение посредством ссылки. Примеры аминовых защитных групп включают, но не ограничиваются ими, следующие: (1) ацилового типа, такие как формил, трифторацетил, фталил и р-толуолсульфонил; (2) ароматические карбаматы, такие как бензилоксикарбонил (СЬ/) и насыщенные бензилоксикарбонилы, 1-(р-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9флюоренилметилоксикарбонил (Ртос); (3) алифатические карбаматы, такие как трет-бутилоксикарбонил (Вос), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; (4) циклические алкильные карбаматы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; (δ) алкилы, такие как трифенилметил и бензил; (6) триалкилсилан, такой как триметилсилан; (7) тиол содержащие виды, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил; и (8) алкилы, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещенные алкилы, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2-фенилэтил и трет-бутил; и триалкилсиланы, такие как триметилсилан. Упомянутый здесь термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой при условии, что нормальные валентности сохраняются и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Кольцевые двойные связи в данном контексте представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя смежными атомами в кольце (е.д., С=С, С=N или Ν=Ν). В случаях, когда присутствуют атомы азота (е.д., амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могу быть преобразованы в Ν-оксиды обработкой окисляющим агентом (е.д., тСРВА и/или пероксидами водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, указанные и заявленные атомы азота рассматриваются охватывающими как указанный азот, так и его производное Ν-оксид (Ν^Θ).
Когда любая переменная встречается более одного раза в любой составляющей части или формуле для соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Так, например, если группа, как показано, замещена 0-3 К, то указанная группа может быть необязательно замещена до трех групп К включительно, и в каждом случае К выбран независимо от определения К.
Когда связь с заместителем показана пересекающей связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель приведен без указания атома, через который такой заместитель присоединен к остальной части соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе.
Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят в результате к стабильным соединениям.
Фраза фармацевтически приемлемый используется здесь для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках медицинской точки зрения пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск. В данном контексте термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано путем изготовления его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения,
- 19 026367 образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтионовая и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, с помощью обычных химических методик. Обычно, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси этих двух; как правило, предпочтительны неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей можно найти в РенипдЮп: ТЬе 8с1епсе апб Ргасбсе о£ РЬагтасу, 22'1 ЕбШоп, А11еп, Ь. V. 1г., Еб.; РЬагтасеибса1 Ргекк, Ьопбоп, ИК (2012), описание которых включено сюда посредством ссылки. Кроме того, соединения формулы I могут иметь пролекарственные формы. Любое соединение, которое будет преобразовано ш У1уо с получением биологически активного вещества (т.е. соединения формулы I), является пролекарством в пределах объема и сущности изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области. Примеры таких производных пролекарств см.
a) Випбдаагб, Н., еб., Ие81дп о£ Ргобгидк, Е18еу1ег (1985), апб ^1ббег, К. е1 а1., ебк., Мебюбк ш Еп/уто1оду, 112:309-396, Асабепис Ргекк (1985);
b) Випбдаагб, Н., СЬар(ег 5, Ие81дп апб АррЬсабоп о£ Ргобгидк, А ТехФоок о£ Эгид Ие81дп апб Эеуе1ортеп(, рр. 113-191, Кгокдаагб-Ьагкеп, Р. е1 а1., ебк., Наптооб Асабепис РиЬбкЬегк (1991);
c) Випбдаагб, Н., Абу. ИгидИебу. Кеу., 8:1-38 (1992); б) Випбдаагб, Н. е1 а1., 1. РЬагт. 8сЕ, 77:285 (1988);
е) Какеуа, Ν. е1 а1, СЬет. РЬагт. Втк1, 32:692 (1984); апб
ί) Каибо, 1. (Еббог). Ргобгидк апб Тагде1еб Иебуегу (Мебюбк апб Ргбкар1е5 ш Мебюта1 СЬет18бу), Ш. 47, Абе\-\ПЕ 2011.
Соединения, содержащие карбоксильную группу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, будучи гидролизованными в организме человека с образованием соединений формулы I в чистом виде. Такие пролекарства предпочтительно вводить перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит, главным образом, под воздействием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, где сложный эфир сам по себе активен, или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают С1-6алкил, С1-6алкилбензил, 4метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-6 алканоилокси-С1-6алкил (е.д., ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), С1-6алкоксикарбонилокси-С1-6алкил (е.д., метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо1,3-диоксолен-4-ил)метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, применяемые, например, в области техники пенициллина и цефалоспорина. Такие сложные эфиры могут быть получены обычными способами, известными в данной области.
Получение пролекарств хорошо известно в данной области и описано, например, в Кшд, Ρ.Ό., еб, Мебю1иа1 СЬеникЦу: Рбпар1е8 апб Ргасбсе, ТЬе Коуа1 8оае1у о£ СЬет18бу, СатЬпбде, ИК (2пб ебШоп, гергобисеб, 2006); Те8(а, В. е1 а1., Нубго1у818 ш Эгид апб Ргобгид Ме(аЬоб8т. СЬет18бу, ВюсЬет18бу апб Еп7уто1оду, VСНА апб ΧνίΚν-νΤΉ, 2ибсЬ, 8\\б/ег1апб (2003); ХУегтибг С.С., еб., ТЬе Ргасбсе о£ Мебюп па1 СЬет18бу, 3гб ебШоп, Асабетю Ргекк, 8ап И1едо, СА (2008).
Настоящее изобретение предназначено для включения всех изотопов атомов, входящих в состав настоящих соединений. Изотопы включают атомы, имеющие один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены по общепринятым методикам, известным специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в настоящем изобретении, с использованием соответствующего меченного изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае.
Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или более молекулой растворителя, или органического, или неорганического. Эта физическая ассоциация включает водородное связывание. В определенных случаях сольват будет способен к выделению, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в регулярном расположении и/или не упорядоченном размещении. Сольват может включать либо стехиометрическое или нестехиометрическое количество молекул растворителя. Термин сольват охватывает как растворную фазу, так и выделяемые сольваты. Примеры сольватов включают, но не ограничиваются ими, гидраты,
- 20 026367 этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации, как правило, известны в данной области. Сокращения в данном контексте определяются следующим образом: 1х - однократно, 2х - дважды, 3х - трижды, °С - градусов Цельсия, ед - эквивалент или эквиваленты, д - грамм или граммы, тд - миллиграмм или миллиграммы, Ь - литр или литры, тЬ - миллилитр или миллилитры, мкл микролитр или микролитры, Ы - нормальность, М - молярность, тто1 - миллимоль или миллимоли, тт - минута или минуты, к - час или часы, й - комнатная температура, КТ - время удерживания, а!т - атмосферы, ρδί - фунт на квадратный дюйм, сопс. - концентрация, за! или 8а1ига1ей - насыщенный, М\У - молекулярная масса, тр - точка плавления, М8 или Мазз 8рес - массспектрометрия, Е8Г1 - масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением, НК - высокое разрешение, НКМС - масс-спектрометрия с высоким разрешением, ЖХ/МС - жидкостная хроматография с масс-спектрометрией, ВЭЖХ - жидкостная хроматография высокого давления, КР ВЭЖХ - обращено-фазовая ВЭЖХ, ТЬС или Нс - тонкослойная хроматография, ЫМК - ядерно-магнитнорезонансная спектроскопия, пОе - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера, 1Н - протон, δ дельта, з - синглет, й - дублет, ΐ - триплет, д - квартет, т - мультиплет, Ът - широкий, Н/ герц и α, β, К, 8, Е, Ζ и ее представляют собой стереохимические обозначения, хорошо известные специалисту в данной области техники.
Ме метил
Е1 этил
Рг пропил
/-Рг изопропил
Ви бутил
/-Ви изобутил
/-Ви трет-бутил
РЬ фенил
Вп бензил
Нех гексаны
- 21 026367
МеОН метанол
ЕЮН этанол
ι-РгОН или ΙΡΑ изопропанол
АсОН или НОАс уксусная кислота
А§2СО3 карбонат серебра
А§ОАс ацетат серебра
СОС13 дейтеро-хлороформ
СНС13 хлороформ
сПХА комплиментарная ϋΝΑ
ОСС Ν, Ν'- дициклогексил карбо диимид
ϋΙΑϋ диизо пропил азодикарбоксилат
ϋΜΑ диметиламин
ϋΜΕ ди метиловый эфир
ϋΜΡ диметилформамид
ϋΜδΟ диметилсульфоксид
ϋΜΑΡ 4-диметиламинопиридин
ΕϋΤΑ этилеидиаминтетрауксусная кислота
ЕЮАс этил ацетат
Ε(2Ο диэтиловый эфир
А1С13 хлорид алюминия
Вое трети-бутилоксикарбонил
СН2С12 дихлорметан
СН3С\ или АСА ацетонитрил
С52СО3 карбонат цезия
НС1 соляная кислота
Н28О4 серная кислота
К2СО3 карбонат калия
ΚΧΖΝ цианид калия
тСРВ А или т-СРВА л/елго-хлорпербензойная кислота
Ρά/С палладий на угле
РЬ8О2С1 бензолсульфонил хлорид
ζ-Ργ2ΝΕΙ диизо пропилэтилам ин
- 22 026367
Р8 полистирол
5РС сверхкритическая жидкостная хроматография
8)О2 оксид кремния
5пС12 хлорид олова (II)
ТВАТ тетрабутиламмония трифенилдифторсиликат
ТЕА триэтиламин
ТРА трифторуксусная кислота
ТНР тетрагидрофуран
КОАс ацетат калия
Μ§δΟ4 сульфат магния
\аС1 хлорид натрия
ХаН гидрид натрия
ИаНСОз бикарбонат натрия
ХаОН гидроксид натрия
Ν32δΟ3 сульфит натрия
Να2δΟ4 сульфат натрия
ΝΗ3 аммиак
ΝΗ4ει хлорид аммония
νη4οη гидроксид аммония
ьс замещаемая группа
Р(Т(1Ьа; трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
$е1ес1Р1иог Лг-фтор-№-метил-триэтилендиамин бис(тетрафторборат)
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, наравне со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариациями, как понятно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или в смеси растворителей, соответствующих используемым реагентам и материалам и подходящих для осуществляемых преобразований. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны быть совместимы с предполагаемыми преобразованиями. В ряде случаев потребуется решение изменить порядок стадий синтеза или выбрать схему одного конкретного способа по сравнению с другим для того, чтобы получить целевое соединение по изобретению.
Новые соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием реакций и методик, описанных в данном разделе. Кроме того, в изложении способов синтеза, описанных ниже, следует понимать, что все предлагаемые реакционные условия, в том числе выбор растворителя, реакционная среда, температура реакции, продолжительность эксперимента и методики исследования, выбираются таким образом, чтобы условия были стандартными для такой реакции, которая должна быть легко определена специалистом в данной области. Ограничения для заместителей, которые представляют собой совместимость с условиями реакции, будут совершенно очевидны специалистам в данной области, и тогда должны быть использованы альтернативные методики.
Синтез
Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью иллюстративных способов, описанных в следующих схемах и рабочих примерах, а также относящихся к данной теме опубликованных в литературе методик, которые используются специалистом в данной области техники. Иллюстративные реагенты и методики для этих реакций будут представлены в дальнейшем в этом документе и в рабочих примерах. Защита и снятие защиты в нижеследующих способах могут осуществляться с помощью методик, обычно известных в данной области (см., например, \УШк, Р.С.М. аиб Сгееие, Т.'ЭД'. Рто(есбпд Сгоирк ίη Отдашс 8уп1кек1к, 4(1г Εάίίίοη, \УПеу (2007)). Общие методики органического синтеза и преобразования функциональных групп рассматриваются в Тгок1, В.М. апб Непипд, I., ебк., СотргекепкАе Огдатс 8уп(Ьек1к: 8е1ес11У11у, 81га1еду & ЕГПтепсу ίη Мобегп Огдатс Скетщйу, Регдатоп Ргекк, Νον Уогк, ΝΥ (1991); 8ιηί11ι, М.В. апб Магск, ί., Матск’к Абуапсеб Огдатс СЬетгкйу: Кеасбопк, Мескатктк, апб 81гис- 23 026367 (иге. 6ΐ1ι Εάίίίοη, \УПеу & δοηκ, №ν Уогк, ΝΥ (2007); Ка1п1/ку. А.К. апй Тау1ог, К.1.К., СЙ5.. СотртеЬепмус Огдатс Еипсйопа1 Огоирз Тгап8&гтайоп8 II, 2пй ЕйФоп, Е15е\'1ег 8с1епсе 1пс., ТаггуЮ\уп, ΝΥ (2004); Ьагоск, КС., СотргеЬепзгуе Огдатс ТгапзГогтайопз, νΟΗ РиЪНкЬет, 1пс., №ν Υο^к, ΝΥ (1999), и ссылках в них.
Например, соединения формулы (II), где К3 = К4 = Н и К6 = ΟΝ, могут быть получены в соответствии со схемой 1. Кетоны 1 и 2 и 2-цианоэтил ацетат (3) нагревают до температуры между 80 и 110°С с ацетатом аммония в растворителе, таком как ОМЕ или ЭМ8О. Кетоны 1 и 2 могут различаться или быть одинаковыми.
В качестве альтернативы соединения формулы (II), где К3 = К4 = Н, могут быть получены согласно схеме 2. α-Бромкетон 4 соединяли с трифенилфосфином в растворителе, таком как ТНЕ, СН2С12 или 1,4диоксан, при температурах между комнатной и температурой дефлегмации. Промежуточное соединение трифенилфосфоний бромид обрабатывали основанием, таким как №ЮН, в растворителе, таком как метанол и вода, с образованием фосфористого илида 5. Фосфористый илид 5 нагревали до 80°С с кетоном 2 в подходящем растворителе, таком как ТНЕ или ОМ§О, с получением α,β-ненасыщенный кетон 6, который может существовать в виде смеси Ε/Ζ-изомеров. Можно применять микроволновое облучение для сокращения времени реакции. α,β-Ненасыщенный кетон 6 обрабатывали концентрированным водным ИН4ОН в растворителе, таком как ЭМ^О, в герметично закрытом сосуде с получением амина 7. В качестве альтернативы алкен 6 может быть обработан ИН3 в растворителе, таком как ЭМ8О или ЭМ8О и метанол, в герметично закрытом сосуде с получением амина 7. Амин 7 связывают с карбоновой кислотой 8, применяя ряд реакций образования амидной связи. Например, карбоновая кислота 8 может быть преобразована в соответствующий хлорангидрид кислоты с использованием оксалилхлорида в растворителе, таком как СН2С12, и каталитического ОМЕ. В качестве альтернативы, когда К6 представляет собой амид или гетероцикл, карбоновая кислота 8 может быть активирована применением трифенилфосфина и трихлорацетонитрила в подходящем растворителе, таком как СН2С12. Хлорангидриды, образованные таким образом, соединяли с амином 7 в подходящем растворителе, таком как СН2С12 или СН2С12 и ОМЕ, в присутствии основания, предпочтительно пиридина.
Когда К2 представляет собой СЕ3, циклизация амида 9 в соединение формулы (I) обычно происходит во время выполнения методики для амида 9; например, когда ЕЮАс раствор амида 9 промывают насыщенным водным раствором NаΗСО3. Когда циклизация не происходит при этих условиях, на процесс циклизации можно воздействовать перемешиванием амида 9 в присутствии слабого основания, такого как пиперидин, в подходящем растворителе, таком как ЕЮН, при температуре между комнатной и температурой дефлегмации.
- 24 026367
Схема 2
9 (II)
Альтернативный синтез в α,β-ненасыщенный кетон 6, где К1 представляет собой -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-3 Кь) и т = 0, показан на схеме 3. Арилбромид 10 и α,β-ненасыщенный сложный эфир 11 связывают, применяя ацетат палладия(11), хлорид тетрабутиламмония и дициклогексиламин в ИМА при 110°С. α,β-Ненасыщенный сложный эфир 12 соединяют с Ο,Ν-диметилгидроксиламином 13 в присутствии сильного основания, такого как изопропилмагний бромид, в апротонном растворителе, таком как ТНР. α,β-Ненасыщенный амид 14 соединяют с (арил)магния галогенидом 15, с получением α,βненасыщенного кетона 6. Природа галогенида в (арил)магния галогениде зависит от доступности арилгалогенида, используемого для изготовления реактива Гриньяра; обычно галогенид представляет собой хлорид или бромид.
Некоммерческие α,α,α-трифторкетоны 2, где К2 = СР3, могут быть получены из соответствующего альдегида 16, как показано на схеме 4. Альдегид 16 подвергают взаимодействию с триметил(трифторметил)силаном в присутствии источника фторида, например, фторида цезия, применяя подходящий растворитель, такой как диметоксиэтан, при комнатной температуре. Также могут быть использованы другие источники фторида, такие как калий двуфтористый кислый или тетрабутиламмония дифтортрифенилсиликат, и другие растворители, такие как ТНР или ацетонитрил и метанол. Трифторметиловый спирт 17 окисляют с использованием, например, периодинана Десса-Мартина в подходящем растворителе, таком как СН2С12.
- 25 026367
Схема 4
Кетоны формулы 2 могут быть получены в соответствии со схемой 5. Например, арилгалогенид 18, где X = бром и арильная группа является подходящим химическим фрагментом для образования реактива Гриньяра, соединяют с металлическим магнием в присутствии инициатора, такого как иод, в подходящем растворителе, таком как ΤΗΕ. Другие алкилгалогениды, имеющие химический фрагмент, подходящий для формирования реактивов Гриньяра, другие галогениды, такие как хлор или иод, другие растворители, такие как диэтиловый эфир или 1,4-диоксан, и другие инициаторы, такие как 1,2-дибромэтен, могут быть использованы, как определено специалистом в данной области техники. Реактив Гриньяра 19 соединяют с амидом 20 в подходящем растворителе, таком как ΤΗΕ, с получением кетона 2. Другие растворители, такие как 1,4-диоксан или диэтиловый эфир, могут быть использованы, как определено специалистом в данной области.
Схема 5
о
Соединения формулы 23, в которых К3 = К4 = Н, К1 = -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-3 Кь), где т = 0, и по меньшей мере один Кь = -(СΗ2)η-(X)1-(СΗ2)т-Кс, где η = т = 1 = 0 или η = т = 0 и 1 = 1, когда X = О или ΝΗ, и Кс является подходящим химическим фрагментом для участия в реакциях кросс-сочетания с палладием, могут быть получены в соответствии со схемой 6. Соединение 21 нагревают с бороновой кислотой 22, где К = Н, в присутствии палладиевого катализатора и основания с использованием подходящего растворителя, такого как 1,4-диоксан, толуол, ЭМР с или без воды. Бороновая кислота 22 может быть заменена альтернативными аналогами бороновой кислоты, такими как боронатные эфиры, трифторбораты, и другими, известными специалистам в данной области. Обычно используемый палладиевый катализатор включает, но не ограничивается ими, РД(РРЬ3)4 и РДС12(ДррР). Может быть использован другой палладиевый катализатор, известный специалисту в данной области. Обычно используемые основания, включают, но не ограничиваются ими, Κ3РΘ4 и Κ^Θ3. Также могут быть использованы другие основания, известные специалисту в данной области.
При η = т = 0 и 1=1, когда X = О или ΝΗ, диарилэфиры или диариламины, такие как 23, могут быть получены из 21, когда О = ОН. В качестве альтернативы диарилэфиры и амины также могут быть получены из 21, когда О = бороновая кислота или эквивалент, путем катализируемого металлом сочетания с соответствующими фенолами или аминами.
Схема 6
О = С1, Вг, I, ΘМ5, ΘΤδ, ΘΤ£, ОН, ΝΗ2
Соединения формулы 27, в которых К3 = К4 = Н, К1 = -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-3 Кь), где т = 0, и по меньшей мере один Кь = -(СΗ2)η-(X)1-(СΗ2)т-Кс, где η = 0, 1 = 1, т = 1-4 и X = О, могут быть получены в соответствии со схемой 7. Бромид 24 обрабатывают трис(дибензилиденацетон)палладием(0) в присутствии бис(1,1 -диметилэтил) [2',4',6'-трис(1 -метилэтил) [1,1 '-бифенил] -2-ил] фосфин (трет-бутилXрЬο8) с использованием 1,4-диоксана и воды в качестве растворителя и ΚΘΗ в качестве основания. Фенол 25 и спирт 26 перемешивают в присутствии трифенилфосфина и ЭМЭ в подходящем растворителе, таком как ΘΗ2Ο2.
- 26 026367
Схема 7
Карбоновая кислота 8, где К6 = СОNΗКс, может быть получена в соответствии со схемой 8. Моноэфир малоновой кислоты 28, где РС = бензильная группа, и амин 29 соединяют вместе в условиях для стандартного образования амидной связи. Например, обработкой карбоновой кислоты 28 оксалилхлоридом в СН2С12 и ЭМЕ получают хлорангидрид кислоты. Хлорангидрид затем объединяют с амином 29 в присутствии пиридина в подходящем растворителе, таком как СН2С12. Могут быть использованы другие реакции формирования амидной связи, известные специалистам в данной области. Бензильную группу удаляют, используя комбинацию газообразного водорода и 10% палладия на углероде в подходящем растворителе, таком как метанол или метанол и Е!ОАс. Могут быть использованы другие РС фрагменты и способы их удаления, известные специалистам в данной области.
Схема 8
29 8: Η6 = ΟΟΝΗΗ0
Соединения формулы (I), где К3 и К4 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членного карбоцикла или К3 = К4 = Е, могут быть получены в соответствии со схемой 9. Например, для синтеза соединений формулы (I), где К3 и К4 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-членного кольца (например, циклопропила), β-кетоэфир 30 перемешивают при комнатной температуре с 1,2-дибромэтаном в присутствии основания, например К2СО3, в подходящем растворителе, таком как ОМЕ, с получением циклопропил β-кетоэфира 31. Циклопропил β-кетоэфир 31 перемешивают с подходящим амином, таким как бензиламин, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как Т1С14, в растворителе, таком как СН2С12, начиная при температуре 0°С, затем нагревая до комнатной температуры. Другие амины, кислоты Льюиса, растворители и температуры могут быть использованы, как определит специалист в данной области. С применением бензиламина получают имин 32, где РС = бензил. Имин 32 алкилируют, например, триметил(трифторметил)силаном в присутствии источника фторида, такого как калий двуфтористый кислый и ТЕА, с использованием ацетонитрила и ОМЕ. Другие источники фторида, такие как тетрабутиламмоний дифтортрифенилсиликат или фторид цезия, другие кислоты, такие как НОАс или НС1, и другие растворители могут быть использованы, как определит специалист в данной области. При применении триметил(трифторметил)силана получают аминоэфир 33, в котором К2 = СЕ3. Сложноэфирный гидролиз аминоэфира 33 проводят в присутствии иодида лития в кипящем пиридине с получением аминокислоты 34. Могут применяться другие условия гидролиза, известные специалистам в данной области. Циклизацию аминокислоты 34 до β-лактама 35 вызывали активацией карбоновой кислоты аминокислоты 34 оксалилхлоридом в подходящем растворителе, таком как СН2С12, содержащем каталитический ОМЕ. Циклизация происходила спонтанно при комнатной температуре с получением β-лактама 35. Могут быть использованы другие способы активации карбоновой кислоты, как определено специалистами в данной области. β-Лактам 35 арилировали, применяя металлоорганический реагент. Металлоорганические реагенты могут включать, например, реактивы Гриньяра или литийорганические реагенты, образованные из подходящим образом замещенного фенильного кольца, содержащего атом галогенида, способного вступать в реакцию с любым элементарным магнием с образованием реактива Гриньяра, или с алкиллитиевым реагентом с образованием фениллитиевого реагента путем трансметаллирования. Точные условия, необхо- 27 026367 димые для формирования этих фенилметаллоорганических соединений должны определять специалисты в данной области. Используется подходящий апротонный растворитель, например ТНР. Другие подходящие растворители могут быть использованы, как определят специалисты в данной области. Реакцию проводят при температуре между комнатной и температурой дефлегмации в зависимости от природы используемого металлоорганического реагента и особенностей замещения β-лактама 35. С βаминокетона 37, образованного таким образом, снимают защиту, применяя газообразный водород и 10% палладий на углероде в подходящем растворителе, таком как метанол, содержащем 4,4% муравьиной кислоты, с получением β-аминокетона 38. Могут быть использованы другие условия для удаления бензильной группы, как определено специалистами в данной области. β-Аминокетон 38 ацилируют карбоновой кислотой 8, применяя условия, описанные в схеме 2, с получением β-кетоамида 39. Перемешиванием β-кетоамида 39 с основанием, таким как этоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре получают соединения, имеющие формулу (I).
Соединения формулы (I), где у представляет собой одинарную связь и К5 = Р, могут быть получены в соответствии со схемой 10. Этот синтез является примерным для соединения формулы (I), где К6 = СИ. Таким образом, соединение формулы (I), где х представляет собой одинарную связь и К6 = СИ, нагревали до 80°С в присутствии фторирующего реагента, 1-фтор-4-гидрокси-1,4-диазониабицикло[2,2,2]октан бис(тетрафторборат), в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ, в присутствии основания, такого как Иа2СО3, с получением соединений формулы (I), где у представляет собой одинарную связь, К5 = Р и К6 = СИ. Другие фторирующие реагенты, растворители и основания могут быть использованы, как определит специалист в данной области.
Соединения формулы (I), где х и у представляют собой одинарные связи и К5 = Н, могут быть получены в соответствии со схемой 11. Восстановление соединений формулы (I), где х эквивалентен одинарной связи и у эквивалентен двойной связи, осуществляют с использованием подходящего катализатора, такого как палладий на угле, в атмосфере газообразного водорода при соответствующем давлении, например, 50 фунтов на квадратный дюйм, чтобы осуществить восстановление двойной связи у до одинарной связи. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются им, метанол.
- 28 026367
Соединения формулы (II), единственный энантиомер, где К3 = К4 = Н, могут быть получены в соответствии со схемой 12. Смешиванием кетона 2 с 2-метилпропан-2-сульфинамидом в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как Т1(ОЕ1)4, в растворителе, таком как ТНР, при температуре дефлегмации получают имин 40. Другие кислоты Льюиса, растворители и температуры могут быть использованы, как определят специалисты в данной области. Имин 40 алкилируют кетоном 1 в присутствии основания, такого как ЫНМОЗ, КНМО8, ИаНМИЗ или БЭА, в апротонном растворителе, таком как ТНР или простой эфир, при температуре в интервале от -78°С до комнатной, с получением β-аминокетона 41 в виде смеси двух диастереомеров, которые могут быть разделены хроматографией на силикагеле с получением целевого изомера 42. Другие еноляты металлов (такие как енолят титана), растворители и температуры могут быть использованы, как определят специалисты в данной области (Т.Р. Тапд, 1. А Е11тап, 1. Огд. СЬет. 1999, 64, 12-13, 1. Огд. СЬет. 2002, 67, 7819-7832). Предпочтительно хиральный 8- или К-2метилпропан-2-сульфинамид необязательно может быть использован для образования каждого из оптически чистых энантиомеров имина 40, что может предоставить хиральной индукции сформировать диастереомерно обогащенный кетон 42. В этих случаях смесь продуктов может быть дополнительно очищена с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевых продуктов с диастереомерным избытком >97%. С β-аминокетона 42, образованного таким образом, снимают защиту с использованием НС1 в подходящем растворителе, таком как МеОН, с получением β-аминокетона 43. Другие условия для удаления трет-бутилсульфинильной группы могут быть использованы, как определят специалисты в данной области. β-Аминокетон 43 ацилируют карбоновой кислотой 8 с использованием условий, описанных в схеме 2, с получением β-кетоамида 44. Смешиванием β-кетоамида 44 с основанием, таким как этоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре получают соединения, имеющие формулу (II).
Схема 12 о н
обогащенный диастереомер
В качестве альтернативы соединения формулы (II), где К3 = К4 = Н, могут быть получены в соответствии со схемой 13. Кетон 2 может вступать в реакцию с 2-метилпропан-2-сульфинамидом в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как Т1(ОЕ1)4, в растворителе, таком как ТНР, при температуре в
- 29 026367 диапазоне от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации, с получением имина 45. Другие кислоты Льюиса, растворители и температуры могут быть использованы, как определят специалисты в данной области. Имин 45 алкилируют енолятом сложного эфира в подходящем апротонном растворителе, таком как ТНР или простой эфир, начиная при -78°С, затем нагревая до 0°С, или при комнатной температуре, с получением защищенного β-аминокетона 46 в виде смеси двух диастереомеров, которые могут быть разделены с помощью хроматографии на силикагеле с получением каждого отдельного хирального соединения. Образование енолята сложного эфира достигается путем обработки сложного эфира, такого как метилацетат, подходящим основанием, таким как ЬНМ08, КНМ08, ЫаНМЭ8 или БЭА, в апротонном растворителе, таком как ТНР или простой эфир, при температуре в пределах от -78°С до комнатной. Другие еноляты металлов (например, енолят титана), растворители и температуры могут быть использованы, как определят специалисты в данной области (Т.Р. Тапд, 1. А Е11тап, 1. Огд. СЬет. 1999, 64, 12-13, 1. Огд. СЬет. 2002, 67, 7819-7832). Предпочтительно хиральный 8- или К-2-метилпропан2-сульфинамид необязательно может быть использован для образования каждого из оптически чистых энантиомеров имина 45, что может предоставить хиральной индукции сформировать диастереомерно обогащенный сложный эфир 46. В этих случаях смесь продуктов может быть дополнительно очищена с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевых продуктов с диастереомерным избытком >97%. трет-Бутилсульфинильную группу из 46 удаляют с помощью кислот, таких как НС1 и ТРА, в подходящем растворителе, таком как МеОН или диоксан, с образованием аминоэфира 47. Другие условия для удаления трет-бутилсульфинильной группы могут быть использованы, как определено специалистами в данной области. β-Аминокетон 47 ацилируют карбоновой кислотой 8, с использованием условий, описанных в схеме 2, с получением β-кетоамида 48. Смешиванием β-кетоамида 48 с основанием, таким как этоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, при температуре от комнатной до 80°С получают циклический енол 49. Могут также применяться другие условия для осуществления циклизации, как определено специалистами в данной области. Соединение 49 при обработке стехиометрическим количеством хлорирующего агента, такого как РОС13, при повышенной температуре, в инертном растворителе, таком как толуол, преобразуется в монохлорид 50. Хлорид 50 может затем вступать в реакцию с различными бороновыми реагентами путем реакции кросс-сочетания по Сузуки с образованием соединений формулы (II). Выбор бороновых реагентов, катализаторов, лигандов, оснований, растворителей и температур хорошо описаны в литературе, и могут быть соответствующим образом выбраны специалистами в данной области.
Соединения формулы (II), где К3 = К4= Н, а К1 = СОЫНС4-18 алкил или СОЫН(СН2)1-8РЬ, могут быть получены в соответствии со схемой 14. Фосфористый илид 5 нагревают с помощью микроволнового излучения до 150°С с α-кетоэфиром 52 в подходящем растворителе, таком как ТНР или ЭМ8О, с получением α,β-ненасыщенного кетона 53. α,β-Ненасыщенный кетон 53 обрабатывают концентрированным водным ЫН4ОН в растворителе, таком как ЭМ8О, в герметично закрытом сосуде с получением амина 54. В качестве альтернативы алкен 53 может быть обработан ЫН3 в растворителе, таком как ЭМ8О или ЭМ8О и метанол, в герметично закрытом сосуде с получением амина 54. Амин 54 связывается с карбоновой кислотой 8 с использованием различных реакций образования амидной связи. Например, карбоновая кислота 8 может быть преобразована в соответствующий хлорангидрид кислоты, применяя оксалилхлорид в растворителе, таком как СН2С12, и каталитический ЭМР. В качестве альтернативы карбоновая кислота 8 может быть активирована с помощью 1-хлор-Ы,Ы,2-триметилпроп-ен-1-амина в подходящем растворителе, таком как СН2С12. Хлорангидриды кислот, образованные таким образом, соединяют с ами- 30 026367 ном 54 в подходящем растворителе, таком как СН2С12 или СН2С12 и ЭМР, в присутствии основания, предпочтительно пиридина. Могут быть использованы другие реакции образования амидной связи, известные специалистам в данной области. Циклизация амида 55 и последующий гидролиз до карбоновой кислоты 56 обычно происходит путем перемешивания амида 55 в присутствии слабого основания, такого как пиперидин, в подходящем растворителе, таком как Е(ОН, при температуре между комнатной и температурой дефлегмации, или основания, такого как гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как ТНР и вода, при комнатной температуре. В качестве альтернативы, когда К6 представляет собой нитрил, циклизация амида 55 обычно происходит при перемешивании амида 55 в присутствии основания, такого как гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как ТНР и вода, при комнатной температуре. Затем проводят гидролиз в кислых условиях с применением сильной кислоты, такой как НС1, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре между комнатной и 50°С. Карбоновая кислота 56 и амин связываются вместе в стандартных условиях образования амидной связи. Например, обработкой карбоновой кислоты 56 и амина НОВ!, БОС и ΌΙΕΆ в присутствии пиридина в подходящем растворителе, таком как ЭСМ, при комнатной температуре получают соединения формулы (II). Могут быть использованы другие реакции образования амидной связи, известные специалистам в данной области.
Схема 14
(II): К1 = СОЖСмвалкил С< >М Ιί(.'Ι Μ'ΜΊι
К3 = К4 = Н
Соединения формулы 60, где Ке = алкил и К6 = циано, могут быть синтезированы путем сочетания кислоты 56 с Ν,Ν-диметилгидроксиламином, используя типичные реакции образования амидной связи. Например, карбоновую кислоту 56 связывают с N,Ο-диметилгидроксиламином, применяя ΕΌΕ в присутствии основания, предпочтительно Ν-метилморфолина, в подходящем растворителе, таком как СН2С12, с получением амида Вайнреба 57. Также могут быть использованы другие реакции образования амида, известные специалистам в данной области. Промежуточный амид Вайнреба 57 подвергают взаимодействию с этинилмагния бромидом в апротонном растворителе, таком как ТНР, при 0-35°С с получением промежуточного соединения ацилацетилид 58. Соединения формулы 60 получают, когда промежуточный ацилацетилид 58 подвергают взаимодействию с гидразином 59 в присутствии основания, такого как ТЕА, в подходящем растворителе, таком как Е!ОН.
- 31 026367
Схема 15
р®= алкид ре_ циано
Соединения формулы 63, где Кь = алкил и Кь = циано, могут быть синтезированы предпочтительно путем сочетания кислоты 56 с β-кетоамином 61 с использованием типичных реакций образования амидной связи. Например, карбоновую кислоту 56 связывают с α-кетоамином 61, применяя БОС и НОВ! в присутствии основания, предпочтительно ΌΙΕΑ, в подходящем растворителе, таком как СН2С12, с получением β-кетоамида 62. Также могут быть использованы другие реакции образования амидов, известные специалистам в данной области. Затем получают 5-алкилзамещенный оксазол 63 путем дегидратационной циклизации β-кетоамида 62, применяя дегидратирующий агент, предпочтительно РОС13, в присутствии подходящего основания, такого как ΌΙΕΆ, в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан, при температуре 80-120°С.
IV. Биология.
У млекопитающих существует два пути синтеза триглицеридов: глицерин-3-фосфатный путь и моноацилглицерольный путь. Первый, в основном, отвечает за накопление энергии в периферических тканях, таких как жир, печень, скелетные мышцы; второй имеет важное значение для всасывания жиров из пищи, которое проходит в тонком кишечнике. При попадании пищевого жира в организм, панкреатическая липаза расщепляет триглицериды на свободные жирные кислоты и 2-моноацилглицерол, которые всасываются энтероцитами кишечного эпителия. После всасывания энтероцитами, свободные жирные кислоты и 2-моноацилглицерол используются в качестве строительных блоков для повторного синтеза триглицеридов путем двух последовательных стадий ацилирования; сначала путем ферментативных реакций МОЛТ, а затем ΌΟΆΤ. Триглицериды затем встраиваются в хиломикроны и секретируются в лимфу, чтобы быть использованными в качестве источника энергии для организма.
Моноацилглицеролацилтрансфераза 2 (МОАТ2) представляет собой связанную с мембраной ацилтрансферазу, что является частью семейства генов диацилглицеролацилтрансферазы 2 (ΌΟΑΤ2). Она в
- 32 026367 высокой степени и селективно экспрессируется в тонком кишечнике. Генетическая делеция МОЛТ2 у мышей снизила скорость всасывания для орально принимаемых триглицеридов, показывая, что МОЛТ2 играет важную роль для кишечного пути МОЛТ/ЭОЛТ [Уеп, С.Ь. е! а1., Ыа!. Мей., 15(4):442-446 (2009); Ока\\а. М. е! а1., Вюскет. Вюркуз. Кез. Соттип., 390(3):377-381 (2009)]. При длительном применении диеты с высоким содержанием жиров в отличие от мышей дикого типа, которые стали страдать ожирением, нокаутные по МОАТ2 мыши сопротивлялись питанию с высоким содержанием жира и демонстрировали более низкий вес, меньшую степень ожирения и меньшее накопление печеночного жира. В отличие от гиперинсулинемических мышей дикого типа после применения диеты с высоким содержанием жира делеция МОАТ2 нормализует уровень инсулина и снижает уровень глюкозы в крови натощак. В тесте на толерантность к глюкозе они также имели лучшие показатели колебания уровня глюкозы. В соответствии с их улучшенным гликемическим профилем нокаутные по МОАТ2 мыши также имели повышенный уровень ОЬР1, гастроинтестинального гормона инкретина, который сильно влияет на метаболизм глюкозы [Уеп, С.Ь. е! а1., Ыа!. Мей., 15(4):442-446 (2009)]. В совокупности ожидается, что ингибирование МОАТ2 с помощью фармакологического воздействия обеспечит такую же пользу, как продемонстрировано на нокаутных мышах, например устойчивость к увеличению веса, или, наоборот, снижение жировой массы тела. Кроме того, ингибирование МОАТ2 приведет к улучшению чувствительности к инсулину и метаболизма глюкозы, что либо приводит к снижению заболеваемости диабетом II типа, или лечению диабетического состояния. Также желательно и предпочтительно определить соединения с преимущественными и улучшенными характеристиками по сравнению с известными антидиабетическими средствами в одной или нескольких следующих категориях, которые приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения: (а) фармакокинетические свойства, в том числе биодоступность при пероральном введении, период полураспада и выведения; (Ъ) фармацевтические свойства; (с) условия дозирования; (й) факторы, которые уменьшают характеристики пик - впадина концентрации лекарства в крови; (е) факторы, которые повышают концентрацию активного лекарственного средства на рецепторе; (Г) факторы, которые уменьшают подверженность клиническим межлекарственным взаимодействиям; (д) факторы, которые снижают возможность неблагоприятных побочных эффектов, в том числе селективность, по сравнению с другими биологическими мишенями; и (к) повышение терапевтического индекса с меньшей предрасположенностью к гипогликемии. В данном контексте термин пациент охватывает все виды млекопитающих. В данном контексте термин субъект относится к любому человеку или не относящемуся к человеку организму, которые потенциально могли бы получить пользу от лечения с ингибитором МОАТ2. Приводимые в качестве примеров субъекты включают людей любого возраста с факторами риска нарушения метаболизма. Общие факторы риска включают, но не ограничиваются ими, возраст, пол, вес, семейный анамнез или признаки резистентности к инсулину, такие как акантокератодермия, гипертензия, дислипидемия или синдром поликистоза яичников (РСО8).
В данном контексте лечение или терапия охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включает: (а) ингибирование болезненного состояния, т.е. купирование его развития; и/или (Ъ) облегчение болезненного состояния, т.е. вызов регрессии болезненного состояния.
В данном контексте профилактика или предупреждение охватывает профилактическое лечение субклинического болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинического болезненного состояния. Пациенты выбираются для превентивной терапии на основе факторов, которые, как известно, увеличивают риск подвергнуться состоянию клинического заболевания по сравнению с населением в целом. Профилактическую терапию можно разделить на (а) первичную профилактику и (Ъ) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение субъекта, у которого еще не присутствует состояние клинического заболевания, в то время как вторичная профилактика определяется как предупреждающая второй случай того же или аналогичного состояния клинического заболевания.
В данном контексте снижение риска охватывает терапии, которые снижают частоту развития состояния клинического заболевания. Таким образом, первичные и вторичные профилактические методы лечения являются примерами снижения риска. Термин терапевтически эффективное количество предназначен для включения количества соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при введении отдельно или в комбинации для ингибирования МОАТ2 и/или для предотвращения или лечения расстройств, перечисленных в данном документе. Если применяется к комбинации, этот термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к профилактическому или терапевтическому эффекту, независимо от введения в комбинации, последовательно или одновременно.
А. Методы анализа.
МОАТ 8РА анализ.
Фермент МОАТ2 анализировали с использованием мембран, выделенных из клеток 8Г9, экспрессирующих рекомбинантную человеческую кДНК МОАТ2, с 2-моноолеоилглицеролом и [3Н]-олеоил-СоА в качестве субстратов, как описано 8ее!ка1а е! а1. [Апа1. Вюскет., 383(2):144-150 (Эес. 15, 2008)]. Кратко, анализы проводили в 384-луночных планшетах в общем объеме 30 мкл при 25°С. В каждом анализе 200
- 33 026367 нг мембраны рекомбинантного человеческого МСЛТ2 инкубировали с 10 мМ 2-моноолеоилглицерола и 15 мМ [3Н]-олеоил-СоА в 100 мМ фосфата калия (рН 7,4) в течение 20 мин с различными концентрациями соединений, предоставляемых в ЭМ8О. Испытание завершали добавлением 20 мкл останавливающего раствора (полилизиновые гранулы с 7,5 мг/мл оксида иттрия, 3,3 мг/мл фракции V В8А и 200 мкМ хлорида ртути в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4). Сигнал измеряли через 1 ч после остановки реакции, применяя ЬЕАО8ЕЕКЕК8М в течение 5 мин. Для вычисления степени ингибирования нулевой уровень активности фермента (контрольная проба) определяли с помощью вышеизложенной методики анализа с использованием мембранной формы 8Р9 клетки, неинфицированной бакуловирусом (Ν;·ιί\Ό), и 100% уровень активности фермента МСАТ2 определялся с помощью анализа человеческого МСАТ2 в среде ИМ8О. Значения 1С50 ингибиторов определяли с помощью логистического уравнения с 4 параметрами в программе ХЬ-Й1.
ЖХ/МС анализ МСАТ.
Ферментативные реакции МСАТ проводили в ί'ΌΡΝΙΝΟ®® Ра1соп 96-луночных полипропиленовых планшетах, в общем объеме 60 мкл 50 мМ калий-фосфатного буфера с рН 7.4, содержащего конечную концентрацию 100 мкМ 2-олеоилглицерола, 15 мкМ олеоил-коэнзима А и 0,0013 мкг/мкл МСАТ-2 человека или мыши, или 0,0026 мкг/мкл рекомбинантных МСАТ-2 мембран крысы, экспресированных в клетках 819. Аналитические планшеты проводили через полностью автоматизированную роботизированную систему и встряхивали в течение 5 с каждую минуту в течение всего 10 мин. Реакции затем останавливали 120 мкл ледяного метанола, содержащего 1 мкг/мл 1,2-дистеароил-рац-глицерол в качестве внутреннего эталона. Планшеты встряхивали в течение 2 мин и центрифугировали для удаления протеинового осадка. После центрифугирования образцы переносили на ЖХ/МС совместимые РСК планшеты. Для анализа ЖХ/МС насос ТНегтоРХНег 8игуеуог, использующий колонку ^а1ег8 8утте1гу С8, 50x2,1 мм, применяли для хроматографии ферментативных продуктов. Буферная система состоит из 0,1% муравьиной кислоты в воде с подвижной фазой, состоящей из 0,1% муравьиной кислоты в метаноле. Градиент широкого диапазона представляет собой 90-100% подвижной фазы в 0,2 мин с общим временем анализа 2,3 мин. Первые 0,5 мин каждой пробы было отправляли в отходы, чтобы исключить присутствие фосфатного буфера в ферментативной реакции. Колонка работала при 0,6 мл/мин и температуре 65°С. Массспектрометрический анализ образцов проводили на ТБегтоИкБег ОиапШт Тпр1е цна4 с использованием АРС1 (+) в качестве режима ионизации. Данные были получены в аналитическом режиме мониторинга заданных ионов (81М). Диолеин = т/ζ 603,6 (продукт) и 1,2-дистеароил-рац-глицерол (Ι8) = т/ζ 607,6. Соотношение диолеина к внутреннему эталону (отношение площадей пика) использовали для вычисления значений 1С50.
Приведенные примеры, описанные ниже, были испытаны в тестах на МСАТ2 ш У11го, описанных выше, и были обнаружены имеющие ингибирующую МСАТ2 активность. В табл. 1 ниже приведены значения 1С50 МСАТ2 человека, измеренные для следующих примеров. ΝΤ1 обозначает Не тестировался.
Таблица 1
- 34 026367
13 3333 35
14 ΝΤ 2050
15-1 3306 12
15-2 33330 431
15-3 33330 756
15-4 33330 2049
16-1 25 7
16-2 8430 416
17 1931 ΝΤ
18 5762 ΝΤ
19 2905 ΝΤ
20 3456 ΝΤ
21 913 ΝΤ
22 801 ΝΤ
23 1292 ΝΤ
24 1731 ΝΤ
25 4569 ΝΤ
26 6428 ΝΤ
27 2519 ΝΤ
28 564 ΝΤ
29 7602 ΝΤ
30 774 ΝΤ
31 1510 ΝΤ
32 9956 ΝΤ
33 167 12
34 656 126
35 5199 13
36 396 57
37 263 15
38 2143 ΝΤ
39 401 20
40 2546 164
41 170 15
42 403 77
43 5387 60
44 1458 ΝΤ
45 569 ΝΤ
46 871 ΝΤ
47 756 ΝΤ
48 226 7
49 127 64
50 242 95
51 63 13
52 477 99
53 111 3
54 258 20
55 846 20
56 6550 ΝΑ
57 412 16
58 275 29
59 53 4
60 441 12
61 709 ΝΤ
62 156 24
63 116 28
64 761 280
65 96 3
66 731 265
67 1935 253
68 7523 1282
69 9230 983
70 3404 ΝΑ
71 2931 1917
72 3519 214
73 684 15
74 2476 697
- 35 026367
75 873 209
76 5073 370
77 89 27
78 151 4
79 1856 45
80 310 5
81 55 4
82 133 2
83 89 1
84 115 2
85 1465 7
86 201 1
87 ΝΤ 1215
88 28 5
89 731 20
90 815 18
91 916 2
92 ΝΤ 136
93 37 30
94 32 4
95 95 43
96 ΝΤ 1431
97 ΝΤ 1199
98 154 69
99 ΝΤ 795
100 ΝΤ 1575
101 379 108
102 ΝΤ 1088
103 ΝΤ 645
104 ΝΤ 103
105 672 24
106 ΝΤ 552
107 ΝΤ 93
108 ΝΤ 189
109 ΝΤ 39
ПО 11 5
111 9 7
112 1297 204
113 158 8
114 ΝΤ 704
115 ΝΤ 40
116 48 4
117 22 18
118 32 4
119 94 21
120 58 6
121 231 20
122 14 1
123 743 5
124 4264 55
125 ΝΤ 282
126 1874 33
127 655 10
128 ΝΤ 328
129 ΝΤ 222
130 20 1
131 ΝΤ 1050
132 ΝΤ 163
133 1518 127
134 ΝΤ 168
135 ΝΤ 778
136 ΝΤ 328
137 ΝΤ 252
138 ΝΤ 5799
140 ΝΤ 356
141 ΝΤ 459
- 36 026367
143 156 4
144 175 16
145 130 25
146 397 25
147 91 14
148 102 9
149 53 6
150 11 3
151 ΝΤ 5115
152 ΝΤ 252
153 ΝΤ 247
154 34 8
155 ΝΤ 484
156 ΝΤ 254
157 168 84
158 302 75
159 ΝΤ 16710
160 ΝΤ 5401
161 ΝΤ 1261
162 ΝΤ 214
163 1176 47
164 ΝΤ 162
165 60 8
166 237 102
167 8 2
168 ΝΤ 113
169 ΝΤ 421
170 ΝΤ 210
171 724 57
172 16 3
173 43 63
174 237 60
- 37 026367
- 38 026367
Соединения по настоящему изобретению обладают активностью в качестве ингибиторов МСАТ2 и, следовательно, могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с активностью МСАТ2. Путем модуляции МСАТ2 соединения по настоящему изобретению предпочтительно могут быть использованы для регулирования, либо увеличивая, либо уменьшая выработку/секрецию инсулина и/или гормонов желудочно-кишечного тракта, таких как СЬР1, СЕР, ССК, ΡΥΥ, РР, амилина.
Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены млекопитающим, предпочтительно человеку, для лечения различных состояний и расстройств, включая, но не ограничиваясь этим, лечение, предупреждение или замедление прогрессирования диабета и связанных с ним патологических состояний, микрососудистых осложнений, связанных с диабетом, макроваскулярных осложнений, связанных с диабетом, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и связанных с ним патологических состояний, воспалительных заболеваний и других заболеваний. Следовательно, считается, что соединения по настоящему изобретению могут применяться для предупреждения, ингибирования или лечения диабета, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, гестационного диабета, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, ретинопатии, невропатии, нефропатии, заживления ран, атеросклероза и его осложнений (острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, стенокардии, заболевания периферических сосудов, перемежающейся хромоты, ишемии миокарда, инсульта, сердечной недостаточности), метаболического синдрома, артериальной гипертензии, ожирения, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеролемии, низкого уровня 111)1. (липопротеинов высокой плотности), высокого уровня 1.1)1. (липопротеинов низкой плотности), расстройства липидного обмена, РСО8 и глаукомы.
Метаболический синдром или синдром X описан в Еогб е! а1., I. Ат. Меб. Аззос, 287:356-359 (2002) и АгЬеепу е! а1., Сигг. Меб. С1ет. ^т., Епбос. & Ме!аЬ. Адеп!з, 1:1-24 (2001).
V. Фармацевтические композиции, составы и комбинации.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены для любого применения, описанного в настоящем документе, с помощью любых подходящих средств, например, перорально, таких как таб- 39 026367 летки, капсулы (каждая из которых включает замедленное высвобождение или составы, спланированные по времени высвобождения), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии (в том числе наносуспензии, микросуспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропы и эмульсии; сублингвально; буккально; парентерально, например подкожно, внутривенно, внутримышечно, или внутримышечные инъекции, или способы инфузии (например, в виде стерильных инъецируемых водных или неводных растворов или суспензий); назально, в том числе введение в носовые мембраны, например, путем ингаляционного орошения; местно, например в виде крема или мази; или ректально, например в форме суппозиториев. Они могут быть введены отдельно, но обычно будут введены с фармацевтическим носителем, выбранным на основе выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин фармацевтическая композиция обозначает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к средствам, общепринятым в данной области, для введения биологически активных веществ животным, в частности млекопитающим, включающим, например, адъювант, вспомогательное вещество или наполнитель, такие как разбавители, консерванты, наполнители, вещества, препятствующие слеживанию и комкованию, вещества для улучшения распадаемости таблеток, смачивающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые вещества, ароматизаторы, антибактериальные вещества, противогрибковые вещества, смазывающие вещества и диспергирующие вещества, в зависимости от характера способа введения и лекарственных форм.
Рецептуры фармацевтически приемлемых носителей разработаны в соответствии с рядом факторов в пределах компетенции специалистов в данной области техники. Они включают, без ограничения, тип и природу активного вещества, включенного в композицию; пациента, которому композиция, содержащая вещество, должна быть введена; предполагаемый путь введения композиции и терапевтическое показание, являющееся целью. Фармацевтически приемлемые носители включают как водную, так и неводную жидкую среду, а также разнообразные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать несколько различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному веществу, при этом такие дополнительные ингредиенты включаются в состав по множеству причин, например, для стабилизации активного вещества, связующих веществ и тому подобное, хорошо известных специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей, а также факторов, играющих роль в их выборе, можно найти в различных доступных источниках, таких как, например, А11еп, Ь.У. 1г. е! а1. Кет1пд1оп: ТЬе 8с1епсе апб Ртасйсе о' РЬагтасу (2 Уо1ите$), 22пб ЕбШоп (2012), РЬагтасеибса1 Рге55.
Режим дозирования для соединений по настоящему изобретению будет, конечно, варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного вещества, и способа и пути его введения; вида, возраста, пола, состояния здоровья, медицинских показаний и веса реципиента; характера и степени симптомов; вида сопутствующего лечения; частоты лечения; пути введения, функции почек и печени пациента и желаемого результата.
В качестве общих рекомендаций суточная пероральная доза каждого активного ингредиента при использовании для указанных результатов будет варьироваться между около 0,001 до около 5000 мг в день, предпочтительно от около 0,01 до около 1000 мг в день и наиболее предпочтительно от около 0,1 до около 250 мг в день. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут варьироваться в интервале от около 0,01 до около 10 мг/кг/мин в процессе инфузии с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде разовой суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена в виде разделенных доз два, три или четыре раза в день.
Соединения обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (в совокупности упоминаемыми здесь как фармацевтические носители), подходяще выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, например, пероральных таблеток, капсул, эликсиров и сиропов, и как предусмотрено обычной фармацевтической практикой.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), пригодные для введения, могут содержать от около 1 до около 2000 мг активного ингредиента на дозированную единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент, как правило, будет присутствать в количестве около 0,1-95 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито 60 меш и упаковывают в желатиновую капсулу № 1. Типичный препарат для инъекций получают путем помещения в асептических условиях по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению (250 мг) во флакон, сублимационной сушкой и герметизацией в асептических условиях. Для применения содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора с получением инъецируемого препарата.
Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соеди- 40 026367 нений по настоящему изобретению, в чистом виде или в комбинации с фармацевтическим носителем. Необязательно, соединения по настоящему изобретению могут применяться отдельно, в комбинации с другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или более другими терапевтическим средством(средствами), например антидиабетическим средством или другим фармацевтически активным веществом.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с другими ингибиторами МСАТ2 или одним или более другими подходящими терапевтическими средствами, пригодными при лечении указанных выше нарушений, в том числе антидиабетическими средствами, антигипергликемическими средствами, средствами против гиперинсулинемии, средствами против ретинопатии, антинейропатическими средствами, антинефропатическими средствами, средствами против атеросклероза, антиишемическими средствами, антигипертензивными средствами, средствами против ожирения, средствами против дислипидемии, средствами против гиперлипидемии, антигипертриглицеридемическими средствами, средствами против гиперхолестеринемии, антирестенотическими средствами, противопанкреатическими средствами, гиполипидемическими средствами, аноректическими средствами, средствами, улучшающими память, средствами против деменции или активаторами когнитивной функции, препаратами для подавления аппетита, лечения сердечной недостаточности, лечения заболевания периферических артерий и противовоспалительными средствами.
Когда это желательно, соединение по настоящему изобретению может применяться в комбинации с одним или более другими типами антидиабетических средств и/или одним или более другими типами терапевтических средств, которые могут быть введены перорально в той же самой лекарственной форме, в отдельной пероральной лекарственной форме или в виде инъекции. Другой тип антидиабетического средства, которое необязательно может применяться в комбинации с ингибиторами МСАТ2 по настоящему изобретению, может представлять собой одно, два, три или более антидиабетических средств или антигипергликемических средств, которые могут вводиться перорально в той же самой лекарственной форме, в отдельной пероральной лекарственной форме или в виде инъекции, для получения дополнительного фармакологического эффекта. Антидиабетические средства, используемые в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, секретоген инсулина или усилитель чувствительности рецепторов к инсулину, другие ингибиторы МСАТ2 или другие антидиабетические средства.
Эти средства включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ4) (например, ситаглиптин, саксаглиптин, алоглиптина, вилдаглиптин и тому подобное), бигуаниды (например, метформин, фенформин и тому подобное), сульфонилмочевины (например, глибурид, глимепирид, глипизид и тому подобное), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбозу, миглитол и тому подобное), агонисты РРАКу, такие как тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон и тому подобное), двойные агонисты РРАК α/γ (например, мураглитазар, тезаглитазар, алеглитазар и тому подобное), активаторы глюкокиназы (как описано в Рукс, М.С.Т. с! а1., Огидк о£ 1Нс Ри1игс, 34(8):641-653 (2009) и включено в настоящую заявку посредством ссылки), модуляторы рецепторов СРК40, модуляторы рецепторов СРК119 (МВХ-2952, Р8И821, АРЭ597 и тому подобное), ингибиторы 8СЬТ2 (дапаглифлозин, канаглифлозин, ремаглифлозин и тому подобное), аналоги амилина, такие как прамлинтид и/или инсулин. Отзывы о текущих и новых видах терапий для лечения диабета можно найти в МоЫсг, М.Ь. с! а1., МсФс1иа1 КсксагсБ Ксуюук, 29(1): 125-195 (2009), и М|/ипо, С.8. с! а1., Сиггсп! Мсйю1иа1 СБсткРу, 15:61-74 (2008).
Соединения по настоящему изобретению также могут необязательно применяться в комбинации со средствами для лечения осложнений диабета. Эти средства включают ингибиторы РКС и/или ингибиторы АСЕ.
Соединения по настоящему изобретению также могут необязательно применяться в комбинации с одним или более гипофагическими средствами, такими как диэтилпропион, фендиметразин, фентермин, орлистат, сибутрамин, лоркасерин, прамлинтид, топирамат, антагонисты рецепторов МСНК1, оксинтомодулин, налтрексон, пептид амилин, модуляторы рецепторов ИРУ Υ5, модуляторы рецепторов ИРУ Υ2, модуляторы рецепторов ИРУ Υ4, цетилистат, модуляторы рецепторов 5НТ2с и тому подобное. Соединение формулы I также может применяться в комбинации с агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (СЬР-1 К), таким как эксенатид, лираглутид, СРК-1(1-36) амид, СЬР-1(7-36) амид, СЬР-1(737) (как описано в патенте США № 5614492 НаЬсисг, раскрытие которого включено в настоящую заявку посредством ссылки), которые могут быть введены путем инъекции, интраназально или с помощью трансдермальных или буккальных устройств. Отзывы о текущих и новых видах терапий для лечения ожирения можно найти в Мс1ткоуа, I. с! а1., Иа1игс Ксуюу Эгид □Гсоусгу, 5:369-370 (2006); 1опс5, Ό., Иа1игс Ксуюук: Эгид 0|5соусгу, 8:833-834 (2009); ОЫс1, 8., Еийосгшо1оду, 150(6):2512-2517 (2009) и Е1апдЬат, С.8., ν^. Ра1Бо1, 46(1):10-24 (2009). Соединения по настоящему изобретению также могут необязательно применяться в комбинации с одним или более другими типами терапевтических средств, таких как ингибиторы ЭСАТ, препараты, снижающие уровень ЬПЬ, такие как статины (ингибиторы редуктазы НМС СоА), или ингибиторы абсорбции холестерина, модуляторы РС8К9, лекарственные сред- 41 026367 ства, повышающие уровень ΗΌΕ, такие как ингибиторы СЕТР. Другие вышеуказанные терапевтические средства при применении в комбинации с соединениями по настоящему изобретению могут применяться, например, в количествах, указанных в Πινδίαπηδ' Эехк КеГегенсе, как указано выше в патентах, или как в противном случае определит специалист в данной области.
В частности, в тех случаях, когда предоставлены в виде разовой дозированной единицы существует потенциальная возможность химического взаимодействия между объединенными активными ингредиентами. По этой причине, когда соединение по настоящему изобретению и второе терапевтическое средство объединены в одной дозированной единице, они составлены таким образом, что хотя активные ингредиенты объединены в одной дозированной единице, физический контакт между активными ингредиентами минимизируется (т.е. уменьшается). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильной оболочкой. Путем покрытия энтеросолюбильной оболочкой одного из активных ингредиентов возможно не только минимизировать контакт между объединенными активными ингредиентами, но также возможно контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочнокишечном тракте таким образом, что один из этих компонентов высвобождается не в желудке, а в кишечнике. Один из активных ингредиентов также может быть покрыт веществом, которое вызывает пролонгированное высвобождение на протяжении желудочно-кишечного тракта, а также служит для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильной оболочкой таким образом, что высвобождение этого компонента происходит только в кишечнике. Еще один подход предусматривает разработку комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт замедляющим высвобождение и/или кишечнорастворимым полимером, и другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) с низкой вязкостью, или другими соответствующими материалами, известными в данной области, с целью дополнительного разделения активных компонентов. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера для взаимодействия с другим компонентом. Эти, а также другие способы минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов по настоящему изобретению, вводимых в виде единичной лекарственной форме или в отдельных формах, но в то же время одинаковым способом, будут очевидны для специалистов в данной области, вооружившихся настоящим изобретением.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами. Термины вводятся в комбинации или комбинированное лечение означают, что соединение по настоящему изобретению и одно или более дополнительных терапевтических средств вводятся одовременно млекопитающему, подвергаемому лечению. При введении в комбинации, каждый компонент может быть введен в то же время или последовательно в любом порядке в различные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может быть вводен отдельно, но достаточно близко по времени с тем, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.
Соединения по настоящему изобретению также пригодны в качестве стандартных или эталонных соединений, например в качестве стандарта качества или контроля, в тестах или анализах, включающих фермент МОΑΤ2. Такие соединения могут быть представлены в коммерческом наборе, например, для использования в фармацевтических исследованиях с участием МОΑΤ2 или антидиабетической активности. Например, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве образца в анализе для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это гарантирует экспериментатору, что проводимый анализ выполняется должным образом и обеспечивает основу для сравнения, особенно если тестируемое соединение было производным от эталонного соединения. При разработке новых анализов или протоколов соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для проверки их эффективности.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в диагностических анализах, включающих МОΑΤ2.
Настоящее изобретение также охватывает изделие. В данном контексте изделие предназначено для включения, но не ограничивается ими, наборов и упаковок. Изделие по настоящему изобретению содержит (а) первый контейнер; (Ь) фармацевтическую композицию, расположенную в первом контейнере, где указанная композиция содержит первое терапевтическое средство, содержащее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль; и (с) листовку-вкладыш, в котором указывается, что фармацевтическая композиция может применяться для лечения и/или профилактики нескольких заболеваний или расстройств, связанных с МОΑΤ2 (как определено ранее). В другом варианте осуществления в листовке-вкладыше указывается, что фармацевтическая композиция может применяться в комбинации (как определено выше) со вторым терапевтическим средством для лечения и/или профилактики нескольких заболеваний или расстройств, связанных с МОΑΤ2. Изделие может дополнительно содержать (ά) второй контейнер, в котором компоненты (а) и (Ь) расположены внутри второго контейнера, и компонент (с) расположен внутри или за пределами второго контейнера. Расположение внутри первого и второго контейнеров означает, что соответствующий контейнер содержит изделие внутри своих границ. Первый контейнер представляет собой емкость, используемую для размещения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть для изготовления, хранения, перевозки и/или индиви- 42 026367 дуальной/оптовой продажи. Первый контейнер предназначен для защиты бутылки, банки, флакона, колбы, шприца, тубы (например, для приготовления крема) или любого другого контейнера, используемого для производства, содержания, хранения или распространения фармацевтического продукта.
Второй контейнер используется для размещения первого контейнера и, необязательно, листовкивкладыша. Примеры второго контейнера включают, но не ограничиваются ими, футляры (например, из картона или пластмассовые), ящики, картонные коробки, сумки (например, бумажные и пластиковые), пакеты и мешки. Листовка-вкладыш может быть физически прикреплена снаружи первого контейнера с помощью ленты, клея, скоб или другим способом крепления, или она может находиться внутри второго контейнера без каких-либо физических средств крепления к первому контейнеру. В качестве альтернативы вкладыш в упаковку располагается снаружи второго контейнера. При расположении на внешней стороне второго контейнера предпочтительно, чтобы вкладыш был физически прикреплен с помощью ленты, клея, скоб или другим способом крепления. В качестве альтернативы он может быть рядом или соприкасаться с наружной поверхностью второго контейнера без физического прикрепления.
Листовка-вкладыш представляет собой этикетку, бирку, ярлык и т.д., на которых излагается информация, относящаяся к фармацевтической композиции, расположенной внутри первого контейнера. Изложенная информация, как правило, будет определяться регулирующим органом, регламентирующим область, в которой изделие должно продаваться (например, Управление по продовольствию и лекарствам США). Предпочтительно на листовке-вкладыше специально излагают показания, для которых фармацевтическая композиция была одобрена. Листовка-вкладыш может быть изготовлена из любого материала, на котором человек может прочитать информацию, содержащуюся в нем или на нем. Предпочтительно листовка-вкладыш представляет собой материал, пригодный для печати (например, бумага, пластик, картон, фольга, наклеиваемая бумага или пластик и т.д.), на котором нужная информация была сформирована (например, напечатана или нанесена).
Другие признаки настоящего изобретения станут очевидными в ходе следующих описаний примерных вариантов осуществления, которые даны для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения.
VI. Примеры.
Следующие примеры предлагаются как иллюстративные, в качестве частичного объема и конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения. Аббревиатуры и химические символы имеют их обычные и общепринятые значения, если не указано иное. Если не указано иное, соединения, описанные здесь, были получены, выделены и охарактеризованы с помощью схем и других описанных здесь методик или могут быть получены с использованием аналогичных.
ВЭЖХ/МС, подготовительная/аналитическая ВЭЖХ и методы хирального разделения, применяемые при исследовании или очистке примеров.
Аналитическую ВЭЖХ/МС (если не указано иное) проводили на жидкостных хроматографах 8Штаб/и 8СБ-10А и масс-спектрометрах \Уа1ег5 М1СКОМА88® Ζ0 (газ десольватации: азот; температура десольватации 250°С; температура источника ионов 120°С; условия электрораспыления в положительном режиме) с использованием следующих методик:
линейный градиент от 0 до 100% растворитель В на протяжении 2 мин, с 1 мин удерживания при 100% В, или линейный градиент от 0 до 100% растворитель В на протяжении 4 мин, с 1 мин удерживания при 100% В;
υν визуализация при 220 нм;
колонка: РНΕNОМΕNΕX® Ьипа С18 (2) 30 мм х 4.6 мм; частицы 5 мкм (нагрев до температуры 40°С);
скорость потока: 1.0 мл/мин (градиент 2 мин) или 0.8 мл/мин (градиент 4 мин); растворитель А: 10% АСЫ, 90% вода, 0.1% ТРА или 10% МеОН, 90% вода, 0.1% ТРА и растворитель В: 90% АСЫ, 10% вода, 0.1% ТРА или 90% МеОН, 10% вода, 0.1% ТРА. Подготовительную ВЭЖХ (если не указано иное) проводили на жидкостном хроматографе 81итаб/и 8СБ-10А с линейным градиентом 20-100% растворителя В на протяжении от 10 до 30 мин, при одном из двух времен удерживания: 2 до 5 мин при 100% растворителя В, как будет определено специалистом в данной области;
υν визуализация при 220 нм;
колонка: РНΕNОМΕNΕX® Ьипа Ах1а 5 мкм С18 30 х 100 мм; скорость потока: 20 мл/мин;
растворитель А: 10% АСЫ, 90% вода, 0.1% ТРА или 10% МеОН, 90% вода, 0.1% ТРА и растворитель В: 90% АСЫ, 10% вода, 0.1% ТРА или 90% МеОН, 10% вода, 0.1% ТРА. Подготовительную хиральную хроматографию 8РС (если не указано иное) проводили на хроматографе Вегдег МиШдгат II 8РС, применяя одну из следующих методик: препаративная хиральная 8РС, методика А:
- 43 026367 колонка: СНГОАЬСЕЬ® ОЭ-Н, 30 х 250 мм ГО, 5 мкм; скорость потока: 90 мл/мин, 100 бар ВР, 40°С; подвижная фаза: 15% метанол/85% СО2; длина волны детектора: 254 нм;
объем вводимой пробы и раствор образца: 0.5 мл 4.65 г в 35 мл метанола (133 мг/мл);
препаративная хиральная 8ЕС, методика В:
прибор: Вегдег 8ЕС МОИ (НР^-2501);
колонка: СН ГОАР-РАК® ГО 25 х 3 см ГО, 5 мкМ;
скорость потока: 85.0 мл/мин;
подвижная фаза: 85/15/0.1, СО2ЛРАГОЕА, 150 бар; длина волны детектора: 225 нм (лямбда максимальная);
пробоподготовка и объем вводимой пробы: 300 мкл ~13 мг / 0.5 мл ГРА (~26 мг/мл); препаративная хиральная 8ЕС, методика С: колонка: СН ГОАР-РАК® ГО 25 х 3 см ГО, 5 мкм; скорость потока: 90 мл/мин;
подвижная фаза: 85/15/0.1,СО2/МеОН/ПЕА, 150 бар; длина волны детектора: 270 нм (Лямбда максимальная);
пробоподготовка и объем вводимой пробы: 300 мкл ~90 мг/2 мл МеОН (~45 мг/мл);
препаративная хиральная 8ЕС, методика Ό:
скорость потока: 40 мл/мин, 100 бар, 35°С;
подвижная фаза: 20% метанол/80% СО2;
длина волны детектора: 224 нм (Лямбда максимальная);
объем вводимой пробы: 300 мкл;
подготовка образца: 10 мг растворяли в 0.5 мл МеСЫ (20 мг/мл); 17 мг растворяли в 0.5 мл МеСЫ (34 мг/мл).
Аналитическую хиральную 8ЕС хроматографию (если не указано иное) проводили на Ашота Апа1уйса1 8ЕС или Вегдег Апа1уйса1 8ЕС с использованием одной из следующих методик:
аналитическая хиральная 8ЕС, методика А: колонка: СΗIКА^СΕ^®О^-Η, 4.6 х 250 мм ГО, 5 мкм; скорость потока: 3.0 мл/мин, 100 бар ВР, 35°С; подвижная фаза: 15% метанол/85% СО2;
длина волны детектора: 220 нм;
раствор образца: 1 мг/мл в метаноле (концентрированный/восстановленный);
объем вводимой пробы: 10 мкл;
аналитическая хиральная 8ЕС, методика В:
колонка: СНГОАВРАК® ГО 250 х 4.6 мм ГО, 5мкм;
скорость потока: 2.0 мл/мин;
подвижная фаза: 85/15/0.1, СО^ГОА/ПЕА, 150 бар;
длина волны детектора: 225 нм (Лямбда максимальная);
объем вводимой пробы: 10 мкл;
аналитическая хиральная 8ЕС, методика С:
колонка: СНГОАВРАК® ГО 250 х 4.6 мм ГО, 5 мкм;
скорость потока: 3.0 мл/мин;
подвижная фаза: 65/35/0.1, СО2/МеОΗ/^ΕΛ, 150 бар; длина волны детектора: 270 нм (Лямбда максимальная); объем вводимой пробы: 10 мкл;
аналитическая хиральная 8ЕС, методика Ό: колонка: СНГОАЬСЕЬ® ОЭ, 250 х 4.6 мм ГО, 10 мкм; скорость потока: 2.0 мл/мин, 100 бар, 35°С; подвижная фаза: 20% метанол/80% СО2;
длина волны детектора: 223 нм; объем вводимой пробы: 10 мкл.
ЯМР, применяемый в исследовании примеров.
Спектры 1Н ЯМР (если не указано иное) были получены на спектрометрах 1ЕОЬ или Вгикег ЕОИИЕК® ТгапЛогт, работающих на частоте 400 или 500 МГц.
Эксперименты 1Н-пОе проводились в некоторых случаях для выяснения региохимии на спектрометре Вгикег ЕОиМЕК® ТгапзРогт с частотой 400 МГц.
Спектральные данные представлены в виде химического сдвига (мультиплетность, количество атомов водорода, константы взаимодействия в Гц) и представлены в миллионных долях (ррт) (единицы δ) относительно либо внутреннего стандарта (тетраметилсилан = 0 ррт) для спектров 1Н ЯМР, или относительно пика остаточного растворителя (2.49 ррт для СЭ3ЗОСП2Н, 3,30 ррт для СЭ2НОП, 1,94 для
- 44 026367 ί'.ΉΩ2ί'.’Ν. 7,26 ррт для СНС13, 5,32 ррт для СОНСЕ).
Микроволновые приборы использовали в реакциях с нагревом.
ВЮТАСЕ® [ηίΙίαΙΟΓ 2.5, максимальная мощность 400 Вт, диапазон реакционного объема 0,2-10 мл. Реакции проводили в герметично закрытых сосудах под давлением, специально изготовленных для этого прибора.
Пример 1. 6-Метил-2-оксо-6-фенил-4-р-толил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбонитрил
Раствор гептан-2-она (51 мг, 0.45 ммоль), 1-р-толилэтанона (60 мг, 0.45 ммоль), этил-2цианоацетата (51 мг, 0.45 ммоль) и ацетата аммония (42 мг, 0.55 ммоль) в безводном ЭМР (0.6 мл) нагревали с перемешиванием при 100°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Растворитель удаляли под вакуумом, и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/Н2О/ТРА) с получением целевого продукта (8 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С^Н^^О 297.41, найдено [М+Н] 297.2.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 0.89 (ΐ, I = 6.87 Гц, 3Н), 1.24 - 1.40 (т, 9Н), 1.51 - 1.71 (т, 2Н), 2.42 (5, 3Н), 2.73 - 2.97 (т, 2Н), 6.09 (5, 1Н), 7.30 (', I = 7.70 Гц, 2Н), 7.52 (', I = 7.70 Гц, 2Н).
Пример 2. 3-(1Н-Тетразол-5-ил)-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)5,6-дигидропиридин-2(1Н)-он
Промежуточное соединение 2А. 4-(4,4,4-Трифторбутокси)бензальдегид
К раствору 4-гидроксибензальдегида (20 г, 164 ммоль) и 4,4,4-трифторбутан-1-ола (25 г, 195 ммоль) в безводном СН2С12 (500 мл) при 0°С в атмосфере Аг добавляли раствор РР13 (51.5 г, 196 ммоль) в СН2С12 (200 мл) на протяжении 15 мин и затем добавляли по каплям ΩΜΩ (36.4 г, 180 ммоль) в безводном СН2С12 (150 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч. Реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток три раза растирали с СН2С12 для удаления нерастворимых твердых веществ. Объединенное количество промывного СН2С12 концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (330 г силикагеля, элюируя ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 2А (27 г, 71%) в виде светлокоричневого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для СцНпР3О2 232.20, найдено [М+Н] 233.0.
Промежуточное соединение 2В. 2,2,2-Трифтор-1-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)этанол
ОН
К раствору промежуточного соединения 2А (26.7 г, 114 ммоль) и триметил(трифторметил)силана (16.9 г, 119 ммоль) в безводном ЭМЕ (112 мл) добавляли СкР (500 мг, 3.29 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляли 4н. водную НС1 (114 мл) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс (300 мл) и промывали водой, насыщенным водным NаНСΟ3, насыщенным водным №С1, высушивали над безводным М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 2В (42.5 г, 122%) в виде масла. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С12Н12Р6О2 302.21, найдено [М-Н] 301.2.
Промежуточное соединение 2С. 2,2,2-Трифтор-1-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)этанон
- 45 026367
К раствору промежуточного соединения 2В (115 ммоль) в безводном СН2С12 (320 мл) добавляли порциями периодинан Десса-Мартина (50.2 г, 118 ммоль) при 0°С. Реакцию перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакции добавляли 100 мл насыщенного водного №-ьСО3 и 250 мл ЕЮАс. Реакцию перемешивали в течение еще 2 ч. Нерастворимый материал удаляли путем фильтрации. Слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным №-ьСО3. Дополнительные твердые вещества, которые образовались при стоянии в течение ночи, удаляли. Органический раствор промывали насыщенным водным ЫаС1, высушивали над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением темной коричневой жидкости, которую очищали с помощью хроматографии на силикагеле (220 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 2С (26 г, 76%) в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 2Ό. Трифенилфосфоний р-толилкарбонилилид
К нагреваемому с обратным холодильником раствору РРЬ3 (6.15 г, 23.47 ммоль) в безводном ТНЕ (220 мл) в атмосфере аргона добавляли по каплям раствор 2-бром-1-р-толилэтанона (5 г, 23.47 ммоль) в ТНЕ (60 мл). Реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 2.5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием и прополаскивали диэтиловым эфиром. Твердые вещества суспендировали в 1:1 МеОН и Н2О (500 мл) и затем добавляли 2н. водный ЫаОН (55 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. МеОН удаляли под вакуумом и водный раствор экстрагировали СНС13. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным №С1, высушивали над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 2Ό (9 г, 97%) в виде белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С27Н23ОР 394.44, найдено [М+Н] 395.2.
Промежуточное соединение 2Е. (2)-4,4,4-Трифтор-1-р-толил-3-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бут2-ен-1-он
Промежуточное соединение 2Ό (5.13 г, 13 ммоль) и промежуточное соединение 2С (3.90 г, 13 ммоль) суспендировали в ИМ8О (15 мл). Реакцию нагревали до 160°С в течение 1000 с под воздействием микроволн. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (60 мл). Смесь промывали водой и насыщенным водным ЫаС1, высушивали над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (120 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 2Е (5.9 г, 98%) в виде светлокоричневого масла.
Промежуточное соединение 2Е, изомер 1. (К)-3-Амино-4,4,4-трифтор-1-р-толил-3-(4-(4,4,4-
Промежуточное соединение 2Е, изомер 2. (8)-3-Амино-4,4,4-трифтор-1-р-толил-3-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)-бутан-1-он
- 46 026367
К раствору промежуточного соединения 2Е (2.1 г, 5.04 ммоль) в И1^О (50 мл) добавляли 15н. водный ХН4ОН (25 мл). Смесь перемешивали в герметично закрытом сосуде под давлением в течение 2 дней. Реакцию разбавляли Е1ОАс (60 мл), промывали водой и насыщенным водным №С1, высушивали над безводным МдδО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование Е1ОАс в гексанах с получением рацемического промежуточного соединения 2Р (2.2 г, 101%) в виде белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С21Н21Р&ЫО2 433.39, найдено [М+Н] 434.2. Разделение индивидуальных энантиомеров промежуточного соединения 2Р проводили с использованием препаративной хиральной δΡί'.\ методика А: рацемическое промежуточное соединение 2Р (2200 мг) давало промежуточное соединение 2Р, изомер 1 (817 мг) и промежуточное соединение 2Р, изомер 2 (790 мг). Определение энантиомерной чистоты промежуточного соединения 2Р, изомеры 1 и 2, проводили с использованием аналитической δΡί'.\ методика А. Промежуточное соединение 2Р, изомер 1: КТ = 2.2 мин, 99% ее. Промежуточное соединение 2Р, изомер 2: КТ = 2.8 мин, 99% ее. Данные рентгеноструктурного анализа, полученные для камфорсульфокислой соли промежуточного соединения 2Р, изомер 1, показали, что хиральный центр имеет К-конфигурацию; следовательно, хиральный центр промежуточного соединения 2Р, изомер 2, имеет δ-кофигурацию.
Промежуточное соединение 2О. 2-(1Н-Тетразол-5-ил)-Х-(1,1,1-трифтор-4-оксо-4-р-толил-2-(4(4,4,4-трифторбутокси)-фенил)бутан-2-ил)ацетамид
К раствору промежуточного соединения 2Р (789 мг, 1.82 ммоль) в безводном ТНР (9 мл) при 0°С добавляли ИСС (1.13 г, 5.46 ммоль). 2-Тетразолуксусную кислоту (700 мг, 5.46 ммоль) добавляли по каплям в виде суспензии в безводном ТНР (8 мл). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию фильтровали и твердые вещества прополаскивали ТНР. Фильтрат разбавляли Е1ОАс (40 мл), промывали насыщенным №-ьСО3 и насыщенным водным №С1, высушивали над безводным МдδО4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 2О (1.5 г, 152%) в виде красновато-коричневого твердого вещества. Промежуточное соединение 2О использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н23Р6НО3 543.46, найдено [М+Н] 543.9.
Пример 2.
К раствору промежуточного соединения 2О (1.5 г) в Е1ОН (11 мл) добавляли пиперидин (0.33 мл). Реакцию нагревали до 78°С в течение 16 ч в герметично закрытом сосуде. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/Н2О/ТРА). Фракции, содержащие продукт, высушивали под вакуумом, и продукт повторно растворяли в МеОН и снова концентрировали. Маслянистый продукт коричневого цвета повторно растворяли в СН2С12 (5 мл) и концентрировали под вакуумом с получением примера 2 (552 мг, 57% за 2 стадии) в виде красноватой пены. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н21Р6НО2 525.45, найдено [М+Н] 526.2.
1Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 7.61 (4, 1= 9.1 Гц, 2Н), 7.11 (4, 1= 8.0 Гц, 2Н), 7.07 - 7.01 (т, 2Н), 6.90 (4, 1= 8.3 Гц, 2Н), 4.10 (1, 1= 6.1 Гц, 2Н), 3.84 - 3.64 (т, 2Н), 2.48 - 2.35 (т, 2Н), 2.30 (5, 3Н), 2.14 - 2.00 (т, 2Н).
Пример 2-1. ^)-3-(1Н-Тетразол-5-ил)-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-он
- 47 026367
Разделение индивидуальных энантиомеров примера 2 проводили с использованием препаративной хиральной §ЕС, методика С: из рацемического примера 2 (89 мг) получали пример 2-1 (21 мг). Определение энантиомерной чистоты примера 2-1 выполняли, используя аналитическую 8ЕС, методика С. КТ = 6.0 мин, 99% ее.
Пример 2-1 в качестве альтернативы может быть получен из промежуточного соединения 2Е, изомер 2, используя порядок действий, сходный с использованным для преобразования промежуточного соединения 2Е в пример 2.
Пример 2-2. (К)-3-(1Н-Тетразол-5-ил)-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-он
Разделение индивидуальных энантиомеров примера 2 проводили с использованием препаративной хиральной §ЕС, методика С: из рацемического примера 2 (89 мг) получали пример 2-2 (22 мг). Определение энантиомерной чистоты примера 2-2 выполняли, используя аналитическую 8ЕС, методика С. КТ = 15.1 мин, 99% ее.
Пример 2-2 в качестве альтернативы может быть получен из промежуточного соединения 2Е, изомер 1, используя порядок действий, сходный с использованным для преобразования промежуточного соединения 2Е в пример 2.
Пример 3. 6-(4-Бромфенил)-2-оксо-4-р-толил-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3карбонитрил
Промежуточное соединение 3А. ^)-3-(4-Бромфенил)-4,4,4-трифтор-1-р-толилбут-2-ен-1-он
Промежуточное соединение 2Ό (1.84 г, 4.74 ммоль) и 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанон (1.2 г, 4.74 ммоль) растворяли в ТНЕ (8 мл) и нагревали до 150°С в течение 1000 с в условиях микроволн. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г силикагеля, элюирование Е!ОАс в гексанах) с выходом промежуточного соединения 3А (1.51 г, 86%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С^Н^ВгЕзО 369.18, найдено [М+Н] 371.0.
Промежуточное соединение 3В. 3-Амино-3-(4-бромфенил)-4,4,4-трифтор-1-р-толилбутан-1-он
- 48 026367
К раствору промежуточного соединения 3А (1.53 г, 4.14 ммоль) в ИМ8О (23 мл) добавляли 15н. водного NН4ОН (10 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Дополнительное количество ИМ8О (3 мл) и 15н. водного NН4ОН (1 мл) добавляли и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Повторяли добавление ИМ8О (4 мл) и реакцию перемешивали в течение еще 16 ч. Раствор концентрировали под вакуумом с последующей лиофилизацией с получением промежуточного соединения 3В (1.8 г, 100%) в виде коричневого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С17Н15В^РзNО 386.21, найдено [М+Н] 388.1.
Промежуточное соединение 3С. 2-Цианоацетил хлорид О “-А
К смеси 2-цианоуксусной кислоты (893 мг, 10.5 ммоль) и ИМР (16 мкл) в безводном СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляли по каплям 2М раствор оксалилхлорида (6 мл, 12 ммоль) в СН2С12. Реакцию перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением промежуточного соединения 3С, которое использовали в следующей реакции без очистки.
Пример 3.
К раствору промежуточного соединения 3В (1.6 г, 4.1 ммоль) в безводном СН2С12 (15 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 3С (1.1 г, 10.5 ммоль), пиридин (0.85 мл) и ИМАР (20 мг) в безводном СН2С12 (5 мл). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Сырой продукт растворяли в ЕЮАс (30 мл), промывали насыщенным водным №-ьСО3 и насыщенным водным №С1, высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали с выходом коричневого твердого вещества. Твердое вещество растирали с СН2С12/диэтиловым эфиром с получением примера 3 (1.27 г) в виде не совсем белого твердого вещества. Надосадочную жидкость выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением второй порции примера 3 (0.22 г). Объединенный выход составил 1.49 г (80%). Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С^^ВгР^Ю 435.24, найдено [М+Н] 437.0.
1Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 2.42 (5, 3 Н), 3.45 - 3.67 (т, 2Н), 7.30 (4, 1= 7.70 Гц, 2Н), 7.39 (4, 1= 8.25 Гц, 2Н), 7.45 (4, 1= 7.70 Гц, 2Н), 7.60 (4, 1= 8.80 Гц, 2Н).
Пример 4. 6-(4-Гидроксифенил)-2-оксо-4-р-толил-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-3карбонитрил
Пример 3 (1.49 г, 3.42 ммоль), Р424Ьа3 (78 мг, 0.086 ммоль), КОН (403 мг, 7.2 ммоль) и бис(1,1диметилэтил)[2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин (73 мг, 0.17 ммоль) помещали в сосуд под воздействием микроволн. Сосуд вакуумировали и заполняли аргоном. В сосуд добавляли 1,4диоксан (23 мл) и воду (13 мл), и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 15 мин в условиях микроволн. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали 1н. НС1, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным водным №С1, высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением примера 4 (1.14 г, 85%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С20Н15р3N2О2 372.34, найдено [М+Н] 373.2.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-46) δ 2.30 (5, 3Н), 3.65 (ц, 1 = 18.15 Гц, 2Н), 6.73 (4, 1= 8.25 Гц, 2Н), 7.28 (4, 1= 8.25 Гц, 2Н), 7.38 (4, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.47 (4, 1= 8.25 Гц, 2Н), 9.63 (5, 1Н), 9.70 (5, 1Н).
Пример 5. 6-(4-Бутоксифенил)-2-оксо-4-р-толил-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3карбонитрил
- 49 026367
К раствору примера 4 (20 мг, 0.054 ммоль) и п-бутанола (6 мг, 0.081 ммоль) в безводном СН2С12 (0.3 мл) в атмосфере Аг добавляли последовательно трифенилфосфин (21 мг, 0.081 ммоль) в СН2С12 (0.3 мл) и ЭЕАЭ (14 мг, 0.081 ммоль) в СН2С12 (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере аргона в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (СН3СЫ/Н2О/ТРА) с получением примера 5 (5.6 мг, 24%). Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н23Р3Ы2О2 428.45, найдено [М+Н] 429.3.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 0.98 (ί, 1= 7.42 Гц, 3Н), 1.41 - 1.56 (т, 2Н), 1.73 - 1.84 (т, 2Н), 2.41 (5, 3Н), 3.56 (ц, 1= 18.15 Гц, 2Н), 3.92-4.03 (т, 2Н), 6.94 (б, 1= 8.25 Гц, 3Н), 7.29 (б, 1= 8.25 Гц, 2Н), 7.37 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.45 (б, 1= 7.70 Гц, 2Н).
Пример 6. Ы-(4-Метоксифенил)-2-оксо-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамид
Промежуточное соединение 6А. Бензил 3-(4-(метиламино)фениламино)-3-оксопропаноат
К раствору монобензил малоната (12.2 г, 63.1 ммоль) и ЭМР (90 мкл) в безводном СН2С12 (100 мл) при 0°С добавляли 2М оксалилхлорид (35 мл, 70 ммоль) в СН2С12. Реакцию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением свежеприготовленного хлорангидрида. Его растворяли в безводном СН2С12 (50 мл) и добавляли по каплям к раствору 4-метоксианилина (7.76 г, 63 ммоль) в безводном СН2С12 (50 мл) при 0°С с последующим добавлением пиридина (5.35 мл, 66.2 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию промывали водой и насыщенным водным ЫаС1, высушивали над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с Е!ОАс/СН2С12 с выходом первой части промежуточного соединения 6А в виде светло-коричневого твердого вещества (6.95 г). Надосадочную жидкость выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением второй части промежуточного соединения 6А в виде светло-коричневого твердого вещества (7.4 г). Общий выход составил 14.4 г (76%). Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С17Н18Ы2О3 298.34, найдено [М+Н] 300.2.
Промежуточное соединение 6В. 3-(4-Метоксифениламино)-3-оксопропановая кислота
К раствору промежуточного соединения 6А (14.4 г, 4.8 ммоль) в 10:1 ЕЮАс/МеОН (220 мл) добавляли 10% Рб/С (250 мг). Реакционную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода (40 ρδί) в течение 2 ч. Добавляли более 10% Рб/С (250 мг) и реакцию перемешивали под давлением водорода 50 ρ$ί в течение еще 1 ч. Добавляли дополнительные 10% Рб/С (500 мг) и реакцию перемешивали под давлением водорода 50 ρ$ί в течение дополнительного 1 ч. Реакцию фильтровали через слой СеШе® и фильтрат концентрировали под вакуумом с выходом промежуточного соединения 6В (11.1 г, 96%) в виде не совсем белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С10Н11ЫО4 209.20, найдено [М+Н] 210.1.
Промежуточное соединение 6С. Ы1-(4-Метоксифенил)-Ы3-(1,1,1-трифтор-4-оксо-4-р-толил-2-(4(4,4,4-трифтор-бутокси)фенил)-бутан-2-ил)малонамид
- 50 026367
К трифенилфосфину (8.42 г, 32.1 ммоль) в безводном СН2С12 (70 мл) добавляли промежуточное соединение 6В (2.24 г, 10.7 ммоль) в безводном СН2С12 (30 мл) с последующим добавлением трихлорацетонитрила (1.86 г, 12.8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Свежеприготовленный хлорангидрид добавляли к раствору промежуточного соединения 2Р (1.13 г, 2.61 ммоль) в безводном СН2С12 (20 мл), с последующим добавлением пиридина (1.04 мл, 1.02 г, 12.85 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Реакцию охлаждали до 0°С и добавляли МеОН (40 мл). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом и сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (120 г силикагеля, элюирование Е(ОАс в гексанах). Продукт и трифенилфосфин оксид элюировали одновременно. Фракции, содержащие оба соединения, объединяли и выпаривали досуха. Твердые вещества растирали со смесью гексаны/ЕЮАс для удаления большей части оксида трифенилфосфина. Продукт снова очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 6С (1.03 г, 63%) в виде коричневого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С31Н30Р^2О5 624.57, найдено [М+Н] 625.3.
Пример 6.
К раствору промежуточного соединения 6С (1.03 г, 1.65 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли пиперидин (100 мкл, 1.01 ммоль). Реакцию перемешивали при 75°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (120 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах). Смешанные фракции из первой колонки снова очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением примера 6 (546 мг, 55%) в виде не совсем белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С3!Н28Р6О4 606.56, найдено [М+Н] 607.3.
Ή ЯМР (500 МГц, С1ТО1)) δ 1.97-2.08 (т, 2Н), 2.30 (к, 3Н), 2.32-2.44 (т, 2Н), 3.45-3.67 (т, 2Н), 3.72 (к, 3Н), 4.06 (ΐ, 1 = 6.05 Гц, 2Н), 6.77 (б, 1= 9.35 Гц, 2Н), 6.97 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.13-7.24 (т, 4Н), 7.28 (б, 1= 8.25 Гц, 2Н), 7.52 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н).
Пример 6-1. (К)-^(4-Метоксифенил)-2-оксо-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифтор-метил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамид
Пример 6-1 получали с использованием методики, аналогичной для примера 6, путем замены промежуточного соединения 2Р на промежуточное соединение 2Р, изомер 1.
Пример 6-2. (8)^-(4-Метоксифенил)-2-оксо-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифтор-метил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамид
Пример 6-2 получали с использованием методики, аналогичной для примера 6, путем замены промежуточного соединения 2Р на промежуточное соединение 2Р, изомер 2.
Пример 7. 6-(4-(6-Этоксипиридин-3-ил)фенил)-2-оксо-4-р-толил-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -карбонитрил
- 51 026367
К раствору примера 3 (20 мг, 0.046 ммоль), 6-этоксипиридин-3-ил бороновой кислоты (11 мг, 0.07 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) (5 мг, 10 мол.%) в ЭМР (0.6 мл), барботируемому Аг, добавляли 2н. водный К2СО3 (46 мкл, 0.096 ммоль). Сосуд герметично закрывали и реакцию нагревали до 80°С в течение 22 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и продукт дважды очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (последовательно СН3СЫ/Н2О/ТРА и СН3ОН/Н2О/ТРА) с получением примера 7 (10 мг, 45%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С27Н22Р3Ы3О2 477.48, найдено [М+Н] 478.3.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ 1.40 (!, 1 = 6.87 Гц, 3Н), 2.40 (з, 3Н), 3.71 - 3.88 (т, 2Н), 4.37 (φ 1= 7.15 Гц, 2Н), 6.94 (й, 1= 8.25 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1= 7.70 Гц, 2Н), 7.54 (й, 1= 8.25 Гц, 2Н), 7.66 - 7.78 (т, 4Н), 8.05 (йй, 1 = 8.80, 2.20 Гц, 1Н), 8.42 (й, 1= 2.20 Гц, 1Н).
Пример 8. (8)-3-(2Н-Тетразол-5-ил)-4-р-толил-6-(4-(6,6,6-трифторгексилокси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-он
Промежуточное соединение 8А. 4-(6,6,6-Трифторгексилокси)бензальдегид
К суспензии 4-гидроксибензальдегида (488 мг, 4 ммоль) и 6-бром-1,1,1-трифторгексана (657 мг, 3 ммоль) в МеСЫ (10 мл) добавляли К2СО3 (829 мг, 6.00 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Нерастворившийся материал отфильтровывали и прополаскивали МеСЫ. Объединенный фильтрат концентрировали с получением белого твердого вещества. Это белое твердое вещество разделяли между Е!ОАс и 1н. раствором ЫаОН. Органический слой отделяли, промывали насыщенным ЫН4С1, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 8А в виде прозрачной жидкости. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С13Н15Р3О2 260.10, найдено [М+Н] 261.0.
Промежуточное соединение 8В. 2,2,2-Трифтор-1-(4-(6,6,6-трифторгексилокси)фенил)этанон
Промежуточное соединение 8В получали с использованием методики, аналогичной для промежуточного соединения 2С, за исключением того, что промежуточное соединение 2А заменяли на промежуточное соединение 8А.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8.06-8.02 (т, 2Н), 6.99 - 6.97 (т, 1Н), 4.08 (!, 1= 6.2 Гц, 2Н), 2.19 - 2.06 (т, 2Н), 1.92 - 1.82 (т, 2Н), 1.71 -1.55(т, 4Н).
Промежуточное соединение 8С. (8,Е)-2-Метил-Ы-(2,2,2-трифтор-1-(4-(6,6,6-трифторгексилокси) фенил)этилиден)пропан-2-сульфинамид
К раствору промежуточного соединения 8В (717 мг, 2.184 ммоль) и (8)-2-метилпропан-2- 52 026367 сульфинамида (529 мг, 4.37 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли тетраэтоксититан (1993 мг, 8.74 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. ТЬС (20% ЕЮАс в гексане) показала, что исходный кетон израсходован полностью. Растворитель выпаривали с получением желтого масла. Это желтое масло растворяли в ЕЮАс и затем промывали насыщенным ЫаНСО3 (25 мл) и образовалось большое количество белого осадка, который удаляли путем фильтрования через слой СеШе®. Белый осадок прополаскивали ЕЮАс. Объединенный раствор ЕЮАс снова промывали насыщенным ЫаНСО3, высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 8С (620 мг, 66%).
Промежуточное соединение 8Ό. (8)-2-Метил-Ы-((8)-1,1,1-трифтор-4-оксо-4-р-толил-2-(4-(6,6,6трифторгексилокси)фенил)бутан-2-ил)пропан-2-сульфинамид
Раствор 1-(р-толил)этанона (609 мг, 4.31 ммоль) в ТНЕ (10 мл) охлаждали до -78°С и к этому раствору добавляли бис(триметилсилил)амид лития (4.31 мл, 4.31 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем добавляли по каплям промежуточное соединение 8С (620 мг, 1.437 ммоль) в ТНЕ (3 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1.5 ч и затем при 0°С в течение 1.5 ч. Реакцию останавливали ЫН4С1 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (80 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 8Ό (482 мг, 59%) в виде медленно элюируемого диастереомера на силикагельной колонке. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С27Н33Е6ЫО38 565.21, найдено [М+Н] 566.0.
Промежуточное соединение 8Е. (8)-3-Амино-4,4,4-трифтор-1-р-толил-3-(4-(6,6,6-трифторгексилокси)фенил)бутан- 1-он
К раствору промежуточного соединения 8Ό (482 мг, 0.852 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли 4М НС1 (1 мл, 4.00 ммоль) в диоксане. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали. Остаток переносили в ЕЮАс, промывали насыщенным ЫаНСО3 и рассолом, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения (386 мг, 58%) в виде бесцветного масла, которое использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С23Н25Е6МО2 461.18, найдено [М+Н] 461.9.
Пример 8.
К раствору промежуточного соединения 8Е (140 мг, 0.303 ммоль) и 2-(2Н-тетразол-5-ил)уксусной кислоты (117 мг, 0.910 ммоль) в ТНЕ (3 мл) при 0°С добавляли ЭСС (188 мг, 0.910 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и сырую смесь переносили в ЕЮАс. Органический раствор промывали насыщенным ЫаНСО3, 1н. НС1 и рассолом, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с выходом коричневого масла. Это масло растворяли в ЕЮН (3 мл) и добавляли пиперидин (300 мкл, 3.03 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли МеОН и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеСЫ/Н2О/ТЕА) с выходом примера 8 (86 мг, 51%) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для СЭНзЮМЮ: 553.19, найдено [М+Н] 554.0.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7.46 (й, 1 = 8.8 Гц, 2Н), 7.19 (й, 1 = 8.0 Гц, 3Н), 7.02 - 6.93 (т, 4Н), 3.99 (1, 1 = 6.3 Гц, 2Н), 3.68 - 3.56 (т, 2Н), 2.39 (5, 3Н), 2.19-2.07 (т, 2Н), 1.89- 1.79 (т, 2Н), 1.71 - 1.63 (т, 2Н), 1.62 - 1.53 (т, 2Н).
Пример 9. 3-(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-он
- 53 026367
К примеру 2 (30 мг, 0.057 ммоль) в безводном СН2С12 (0.6 мл) добавляли иодэтан (9 мг, 0.057 ммоль) и триэтиламин (24 мкл, 0.17 ммоль). Реакцию нагревали до 120°С в течение 10 мин в условиях микроволн. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (СН3СЫ/Н2О/ТРА) с получением примера 9 (2.3 мг, 7%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С26Н25Р6Ы5О2 553.50, найдено [М+Н] 554.3.
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 1.51 (ΐ, 1 =7.42 Гц, 2Н), 1.98-2.13 (т, 2Н), 2.21 - 2.39 (т, 5Н), 3.51 (б, 1 = 17.60 Гц, 1Н), 3.72 (б, 1= 17.60 Гц, 1Н), 4.04 (ΐ, 1= 6.05 Гц, 2Н), 4.56 (д, 1= 7.52 Гц, 2Н) 6.87 (б, 1 = 8.25 Гц, 2Н), 6.95 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.02 (б, 1= 8.25 Гц, 2Н), 7.46 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.93 (к, 1Н).
Пример 10. 4-р-Толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-3-(5-(трифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-он
К примеру 2 (29 мг, 0.055 ммоль) в безводном СН2С12 (0.3 мл) добавляли по каплям раствор трифторуксусный ангидрид (23.2 мг, 0.11 ммоль) в безводном СН2С12 (0.2 мл).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 10 (19 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С26Н20ОР9Ы3О3 593.44, найдено [М+Н] 594.2.
1Н ЯМР (500 МГц, С1);О1)) δ 1.97 - 2.11 (т, 2Н), 2.31 (к, 3Н), 2.34 - 2.44 (т, 2Н), 3.64 - 3.88 (т, 2Н), 4.08 (ΐ, 1= 6.05 Гц, 2Н), 6.98 (б, 1 = 8.25 Гц, 2Н), 7.03 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.16 (б, 1= 8.25 Гц, 2Н), 7.57 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н).
Пример 11. 6-Метил-2-оксо-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамид
Промежуточное соединение 11А. 1-Бром-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензол
К раствору 4-бромфенола (2.2 г, 12.7 ммоль) и 4-бром-1,1,1-трифторбутана (2.4 г, 12.7 ммоль) в безводном ИМР (15 мл) добавляли К2СО3 (3.5 г, 25.4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс (120 мл) и твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали водой и насыщенным водным ЫаС1, высушивали над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 11А (3.05 г, 85%) в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 11В. (Е)-Этил 3-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бут-2-еноат
- 54 026367
Промежуточное соединение 11А (2.81 г, 9.93 ммоль), (§)-этил бут-2-еноат (1.25 г, 10.9 ммоль), ацетат палладия(П) (0.11 г, 0.5 ммоль), тетраэтиламмония хлорид (1.65 г, 9.9 ммоль), ^циклогексилАметилциклогексанамин (2.91 г, 14.9 ммоль) и диметилацетамид (30 мл) помещали в высушенный в печи сосуд и барботировали аргоном в течение 5 мин. Сосуд герметично закрывали и реакцию нагревали до 110°С в течение 6 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е!ОАс (75 мл), промывали водой и насыщенным водным №С1, высушивали над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя Е!ОАс в гексанах, с получением промежуточного соединения 11В (1.81 г, 49%) в виде бесцветного масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С16Н1ЭЕ3О3 316.32, найдено [М+Н] 317.2.
Промежуточное соединение 11С. (Е)-^Метокси-^метил-3-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бут-2енамид
Раствор промежуточного соединения 11В (2.67 г, 8.44 ммоль) и ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (1.65 г, 16.9 ммоль) в безводном ТНЕ (35 мл) охлаждали до -61°С (СНС13/сухой лед) в атмосфере аргона. К этому раствору медленно при помощи шприца добавляли 0.5М изопропилмагния хлорид (16.9 мл, 33.8 ммоль) в ТНЕ. Реакцию перемешивали при -61°С в течение 1.5 ч, нагревали до -20°С (насыщенным водным №-1С1/лед) и перемешивали в течение 40 мин, затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 20 мин. Реакцию выливали в 10 мл насыщенного водного N^01 и 12 мл воды и затем экстрагировали Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным водным №С1, высушивали над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя Е!ОАс в гексанах, с получением Промежуточного соединения 11С (1.62 г, 58%) в виде светлокоричневого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С16Н20ОЕАО3 331.33, найдено [М+Н] 332.2.
Промежуточное соединение 11Ό. (Е)-1-р-Толил-3-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бут-2-ен-1-он
К раствору промежуточного соединения 11С (1.62 г, 4.89 ммоль) в безводном ТНЕ (25 мл) при -78°С добавляли по каплям 0.5М р-толилмагний бромид в простом эфире (25 мл, 12.5 ммоль). Реакцию перемешивали при -78°С в течение 40 мин, затем постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакцию выливали в смесь 1:1 насыщенного водного Ν^Ο и воды (60 мл). Смесь экстрагировали Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным водным №С1, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование Е!ОАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 11Ό (1.34 г, 76%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С21Н2!Е3О2 362.39, найдено [М+Н] 363.2.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 2.01 - 2.11 (т, 2Н), 2.29 - 2.37 (т, 2Н), 2.42 (з, 3Н), 2.58 (з, 3Н), 4.07 (!, 1= 6.05 Гц, 2Н), 6.92 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.14 (з, 1Н), 7.23 - 7.34 (т, 1= 8.25 Гц, 2Н), 7.55 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.90 (б, 1= 8.25 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 11. 3-Амино-1-р-толил-3-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бутан-1-он
Аммиак барботировали через раствор промежуточного соединения 11Ό (1.34 мг, 0.64 ммоль) в Е!ОН (20 мл) и ЭМ8О (12 мл) в течение 10 мин при 0°С. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в герметично закрытом сосуде под давлением. Аналитическая ВЭЖХ показала, что реакция прошла приблизительно только на 10%. Смесь охлаждали до -15°С, затем аммиак барботировали в течение 7 мин. Сосуд герметично закрывали, и реакцию перемешивали при комнатной темпера- 55 026367 туре в течение ночи. Аналитическая ВЭЖХ показала, что реакция завершена приблизительно на 25-30%. Смесь разбавляли ЕЮАс (75 мл), промывали водой и насыщенным водным №С1. высушивали над безводным Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 11 (281 мг, 20%) в виде светлокоричневого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С21Η24РзNΟ2 379.42, найдено [М+Н] 380.3.
Промежуточное соединение 11Р. 3-Оксо-3-(4-(трифторметокси)фениламино)пропановая кислота
н
В результате последовательного применения методик для промежуточных соединений 6А и 6В 4трифторметоксианилин (2.3 г, 13 ммоль) преобразовывали в промежуточное соединение 11Р (2.8 г, 11 ммоль), которое выделяли в виде белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для ΥΗΥ^ 263.17, найдено [М+Н] 264.1.
Промежуточное соединение 110. N-(4-оксо-4-ρ-толил-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бутан-2ил)-Х3-(4-(трифторметокси)-фенил)малонамид
К раствору промежуточного соединения 11Р (41.6 мг, 0.158 ммоль) в безводном ΟΗ2Ο12 (0.6 мл) добавляли ΡΡ1ι3, (124 мг, 0.474 ммоль) с последующим добавлением по каплям трихлорацетонитрила (27.4 мг, 0.19 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К свежеприготовленному хлорангидриду добавляли раствор промежуточного соединения 11Е (20 мг, 0.053 ммоль) в безводном ΟΗ2Ο12 (0.3 мл) с последующим добавлением пиридина (19 мкл, 0.237 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом. Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ΜеΟΗ/Η2Ο/ΤРА) с выходом промежуточного соединения 110 (11 мг, 33%) в виде коричневого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для Сз1Ηз0Р6N2Ο5 624.57, найдено [М+Н] 625.4.
Пример 11.
К раствору промежуточного соединения 110 (11 мг, 0.018 ммоль) в МеОН (0.8 мл) добавляли пиперидин (15 мкл). Реакцию перемешивали при 75°С в течение 1.5 ч. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (СΗзСN/Η2Ο/ΤРА) с получением примера 11 (5.2 мг, 44%) в виде коричневого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для Сз1Η28Р6N2Ο4 606.56, найдено [М+Н] 607.4.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΧΟΙ)) δ 1.68 (5, 3 Н), 1.95 - 2.07 (т, 2Н), 2.27 (5, 3Н), 2.30 - 2.41 (т, 2Н), 3.11 3.26 (т, 2Н), 4.03 (1, 1= 6.05 Гц, 2Н), 6.91 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.08 - 7.18 (т, 4Н), 7.22 (б, 1= 8.25 Гц, 2Н), 7.38 (б, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.45 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н).
Пример 12. 3-(2Η-Теτразол-5-ил)-4-ρ-τолил-6-(τрифτормеτил)-6-(1-(5,5,5-τрифτорпенτил)-1Ηпиразол-4 -ил) -5,6 -дигидропиридин-2 (Ш)-он
Промежуточное соединение 12А. 4-Иод-1-(5,5,5-трифторпентил)-1Η-пиразол
Е3С'
К перемешанному раствору 4-иод-Ш-пиразола (337 мг, 1.737 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли гидрид натрия (104 мг, 2.61 ммоль). Через 30 мин добавляли 5-бром-1,1,1-трифторпентан (427 мг, 2.085 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 3:1 гексан:простой эфир и воду. Органический слой промывали Н2О, высушивали над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г силикагеля,
- 56 026367 элюируя 0-60% ЕЮАс в гексанах) с получением целевого продукта (460 мг, 83%) в виде прозрачного масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для 318.0, найдено [М+Н] 319.0.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.49 (5, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 4.12 (ΐ, I = 6.9 Гц, 2Н), 2.00 - 2.15 (т, 2Н), 1.851.96 (т, 2Н), 1.47 - 1.61 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 12В. 2,2,2-Трифтор-1-(1-(5,5,5-трифторпентил)-1Н-пиразол-4ил)этанон
К перемешанному раствору промежуточного соединения 12А (460 мг, 1.446 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С быстро добавляли изопропилмагний хлорид (0.795 мл, 1.591 ммоль). Через 30 мин добавляли дополнительное количество 0.25 экв. |РгМдС1 и через 30 мин смесь охлаждали до -78°С. Быстро добавляли 2,2,2-трифтор-1-(пиперидин-1-ил)этанон (288 мг, 1.591 ммоль), и реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным ИН4С1 и разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным НН4С1 высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексанах) с получением целевого продукта (265 мг, 64%) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.08 (5, 2Н), 4.22 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2Н), 2.07 - 2.20 (т, 2Н), 1.98 - 2.05 (т, 2Н), 1.55 - 1.65 (т, 2Н).
Пример 12.
Пример 12 получали с использованием методики, аналогичной для примера 2, путем замены промежуточного соединения 2С на промежуточное соединение 12В. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С^Н^Р^О 513.2, найдено [М+Н] 514.3.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 7.75 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.54 - 7.59 (т, 1Н), 7.06 (', I = 8.0 Гц, 2Н), 6.88 (', 1 = 8.0 Гц, 2Н), 4.16 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2Н), 3.58 (', I = 18.2 Гц, 1Н), 3.39 (', I = 17.9 Гц, 1Н), 2.28 (5, 3Н), 2.02 - 2.17 (т, 2Н), 1.93 (ςυΐη, 1 = 7.4 Гц, 2Н), 1.46 - 1.55 (т, 2Н).
Пример 13. 3-Нитро-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6дигидропиридин-2(1Н)-он
Промежуточное соединение 13А. 2-Нитро-N-(1,1,1-трифтор-4-оксо-4-р-толил-2-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)бутан-2-ил)-ацетамид
К раствору промежуточного соединения 2Р (130 мг, 0.3 ммоль) в безводном ТНР (1 мл) при 0°С добавляли ОСС (204 мг, 0.99 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора 2-нитроуксусной кислоты (104 мг, 0.99 ммоль) в безводном ТНР (0.5 мл). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию нагревали до 70°С в течение 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (3 мл). Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 13А (129 мг, 83%) в виде коричневого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С^Н^Р^Юз 520.42, найдено [М+Н] 521.1.
Пример 13.
К раствору промежуточного соединения 13А (126 мг, 0.24 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли пиперидин (35 мкл). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 1.5 ч. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/Н2О/ТРА) с получением примера 13 (21 мг, 17%) в виде не совсем белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С23Н20ΟР3N2Ο4 502.41, найдено [М+Н] 503.1.
- 57 026367 1Н ЯМР (500 МГц, ΕΩ^Ω) δ 1.98 - 2.08 (т, 2Н), 2.28 - 2.45 (т, 5Н), 3.58 (б, 1= 17.60 Гц, 1Н), 3.76 (б, 1 = 17.60 Гц, 1Н), 4.08 (ΐ, 1= 6.05 Гц, 2Н), 7.02 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.12 - 7.19 (т, 2Н), 7.22 -7.30 (т, 2Н), 7.53 (б, 1= 8.80 Гц, 2Н).
Пример 14. 8-(4-Метоксифенил)-6-оксо-4-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-4-(трифтор-метил)-5азаспиро[2.5]окт-7-ен-7-карбонитрил
Промежуточное соединение 14А. Метил 3-оксо-3-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)пропаноат
К раствору метил 3-(4-гидроксифенил)-3-оксопропаноата (7.8 г, 40.2 ммоль) и 4,4,4-трифторбутан1-ола (5.15 г, 40.2 ммоль) в СН2С12 (201 мл) при 0°С добавляли трифенилфосфин (12.6 г, 48.2 ммоль). Смесь перемешивали в течение нескольких минут и затем добавляли ΩΜΩ (9.37 мл, 48.2 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Реакцию загружали непосредственно на 300 г силикагельную колонку и элюировали Е!ОАс в гексанах. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением промежуточного соединения 14А (9.9 г, 80%) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 2.03 - 2.13 (т, 2Н), 2.26 - 2.39 (т, 2Н), 3.75 (5, 3Н), 3.96 (5, 2Н), 4.09 (ΐ, 1= 6.05 Гц, 2Н), 6.92 - 6.96 (т, 2Н), 7.86 - 7.97 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 14В. Метил 1-(4-(4,4,4-трифторбутокси)бензоил)циклопропанкарбоксилат
К раствору промежуточного соединения 14А (6.0 г, 19.7 ммоль) в ΩΜΕ (197 мл) добавляли К2СО3 (8.18 г, 59.2 ммоль) с последующим добавлением 1,2-дибромэтана (2.6 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Объем реакции уменьшали в вакууме, затем разбавляли Е!ОАс, промывали 1:1 раствором насыщенного водного ЫаС1 и воды, высушивали над безводным МдЗО4, фильтровали и концентрировали. Продукт выделяли с помощью хроматографии на силикагеле (220 г силикагеля, элюирование Е!ОАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 14В (4.2 г, 61%) в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 1.45 - 1.49 (т, 2Н), 1.56 - 1.61 (т, 2Н), 2.03 - 2.14 (т, 2Н), 2.26 - 2.39 (т, 2Н), 3.60 (5, 3Н), 4.09 (ΐ, 1= 6.05 Гц, 2Н), 6.90 - 6.94 (т, 2Н), 7.86 - 7.93 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 14С. Метил 1-((бензилимино)(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)метил) циклопропан карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 14В (4.2 г, 13 ммоль) и бензиламина (5.5 мл, 50 ммоль) в диэтиловом эфире (63 мл) при 0°С добавляли 1.0М ТЮ4 в СН2С12 (7.6 мл, 7.5 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение нескольких минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. К реакции добавляли СеШе® и твердые вещества удаляли фильтрованием через слой СеШе®. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (120 г силикагеля, элюирование Е!ОАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 14С (4.6 г, 83%) в виде
- 58 026367 бесцветного масла.
1Н ЯМР (500 МГц, СНСР) δ 7.82 (б, 1= 8.8 Гц, 2Н), 7.42 - 7.38 (т, 2Н), 7.34 (ΐ, 1 = 7.7 Гц, 2Н), 7.27 7.24 (т, 1Н), 6.87 (б, 1= 8.8 Гц, 2Н), 4.90 (5, 2Н), 4.04 (ΐ, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 3.69 (5, 3Н), 2.39 - 2.26 (т, 2Н), 2.11 - 2.02 (т, 2Н), 1.78 - 1.72 (т, 2Н), 1.11 (б, 1 = 3.3 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 14Ό. Метил 1-(1-(бензиламино)-2,2,2-трифтор-1-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)этил)циклопропан карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 14С (4.6 г, 11 ммоль) в ацетонитриле (22 мл) и ЭМР (2.6 мл, 33 ммоль) при 0°С добавляли беспримесный ТРА (1.1 мл, 13.7 ммоль) с последующим добавлением кислого фторида калия (0.64 г, 8.2 ммоль). Реакцию перемешивали в течение приблизительно 5 мин, затем добавляли триметил(трифторметил)силан (2.4 мл, 16.4 ммоль) и реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. К реакции добавляли насыщенный водный ЫаНСО3 и смесь экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным ЫаС1, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (220 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 14Ό (1.8 г, 31%) в виде масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н25Р6ЫО3 489.45, найдено [М+Н] 490.1.
Промежуточное соединение 14Е. 1-(1-(Бензиламино)-2,2,2-трифтор-1-(4-(4,4,4-трифторбутокси) фенил)этил)циклопропан карбоновая кислота
К раствору промежуточного соединения 14Ό (558 мг, 1.140 ммоль) в пиридине (5.7 мл) добавляли иодид лития (1.53 г, 11.4 ммоль). Реакцию нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и ЕЮАс. Водный слой подкисляли 1н. НС1 и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным ЫаС1, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 14Е (506 мг, 84%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С23Н23Р6ЫО3 475.42, найдено [М+Н] 476.2.
Промежуточное соединение 14Р. 5-Бензил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-5азаспиро [2.3] гексан-4 -он
К раствору промежуточного соединения 14Е (506 мг, 1.1 ммоль) в СН2С12 (11 мл) добавляли оксалилхлорид (0.12 мл, 2.2 ммоль) с последующим добавлением нескольких капель ЭМР. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 14Р (389 мг, 72%) в виде желтого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С23Н21Р6ЫО2 457.41, найдено [М+Н] 458.2.
Промежуточное соединение 14О. (1-(1-(Бензиламино)-2,2,2-трифтор-1-(4-(4,4,4-трифторбутокси) фенил)этил)циклопропил)(4-метоксифенил)метанон
- 59 026367
Магниевую стружку (130 мг, 5.4 ммоль) суспендировали в безводном ΤΗΕ (13 мл). Добавляли 4броманизол (1 г, 670 мкл, 5.4 ммоль) с последующим добавлением нескольких капель 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, после чего большая часть магния растворилась. Реакцию нагревали до 50°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Конечная концентрация реактива Гриньяра составила 0.4М, допуская полное преобразование. К холодному раствору (-40°С) промежуточного соединения 14Р (200 мг, 0.44 ммоль) в ΤΗΕ (4.4 мл) добавляли свежеприготовленный реактив Гриньяра. Реакцию нагревали от -40°С до комнатной температуры, затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и останавливали насыщенным водным ΝΗ4Ο. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным ЫаО, высушивали над М§δΘ4, фильтровали и концентрировали. Продукт выделяли с использованием препаративной ВЭЖХ (МеΘΗ/Η2Θ/ΤΡА). Фракции, содержащие продукт, объединяли и уменьшали в объеме под вакуумом. Полученный в результате водный раствор подщелачивали насыщенным водным NаΗСΘ3 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным №О, высушивали над Να2δΘ4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 14О (6.1 мг, 2.5%). Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С3οΗ29Ρ6NΘ3 565.55, найдено [М+Н] 566.3.
Промежуточное соединение 14Н. (1-(1-Амино-2,2,2-трифтор-1-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил) этил)циклопропил)(4-метоксифенил)метанон
К раствору промежуточного соединения 14О (6 мг, 10.6 мкмоль) в МеОН (1 мл), содержащему 4.4% муравьиной кислоты, добавляли 10% палладия на угле (2 мг, 2 мкмоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию фильтровали через Се1Пе®. Фильтрат подщелачивали насыщенным водным NаΗСΘ3 и затем выпаривали для удаления МеОН. Водный остаток разбавляли насыщенным водным ΝαΟ и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным ΝαΟ, высушивали над Να2δΘ4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 14Н (4 мг, 71%) в виде рыжевато-коричневого стекла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С23Η23Ρ6NΘ3 475.42, найдено [М+Н] 476.2.
Промежуточное соединение 14I. 2-Циано-Х-(2,2,2-трифтор-1-(1-(4-метоксибензоил)циклопропил)1-(4-(4,4,4-трифторбутокси)-фенил)этил)ацетамид
К раствору 2-цианоуксусной кислоты (320 мг, 3.8 ммоль) в ΘΗ2Ο2 (9.1 мл) добавляли оксалилхлорид (523 мг, 360 мкл, 4.1 ммоль) с последующим добавлением нескольких капель ЭМР. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Конечная концентрация 2-цианоацетилхлорида составила 0.4М, предполагая полное превращение. К раствору промежуточного соединения 14Н (4 мг, 8.4 мкмоль) и пиридина (2.0 мкл, 0.025 ммоль) в ΘΗ2Ο2 (100 мкл) при 0°С добавляли свежеприготовленный 0.4М 2-цианоацетилхлорид в ΘΗ2Ο2 (0.032 мл, 0.013 ммоль). Реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию останавливали одной каплей МеОН, разбавляли ЕЮАс и промывали 1: 1 насыщенным водным ΝαΟ и водой, высушивали над М§δΘ4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 141 (7 мг, 153%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С26Η24Ρ6N2Θ4 542.47, найдено [М+Н] 543.3.
Пример 14.
К раствору промежуточного соединения Ш (7 мг, 0.013 ммоль) в Ε1ΘΗ (2 мл) добавляли 25 мас.% метоксида натрия (0.015 мл, 0.065 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение
- 60 026367
1.5 ч. Реакцию подкисляли несколькими каплями 1н. водного НС1 и затем концентрировали. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/Н2ОТРА). Фракцию, содержащую продукт, уменьшали в объеме под вакуумом, подщелачивали насыщенным водным NаНСО3 и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным №С1, высушивали над МдδО4, фильтровали и концентрировали с получением примера 14 (2.9 мг, 42%). Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С26Н22Р&Ы2О3 524.46, найдено [М+Н] 525.2.
1Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 0.65 (1, 1= 8.80 Гц, 2Н), 1.18 - 1.25 (т, 2Н), 1.99-2.08 (т, 2Н), 2.31 - 2.43 (т, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 4.09 (1, 1= 6.05 Гц, 2Н), 7.03 (4, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.06 (Ьг. 5., 2Н), 7.23 (Ьг. 5., 2Н), 7.58 (4, 1= 9.35 Гц, 2Н).
Примеры 15-1 и 15-2. 3-Фтор-4-(4-метоксифенил)-2-оксо-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3 -карбонитрил
К раствору примера 77 (70 мг, 0.140 ммоль) в ИМР (1.4 мл) добавляли №-ьСО3 (30 мг, 0.28 ммоль) с последующим добавлением 1-фтор-4-гидрокси-1,4-диазониабицикло[2,2,2]октан-бис-(тетрафторборат) (196 мг, 0.28 ммоль). Реакцию нагревали до 80°С в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Е1ОАс и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным №С1, высушивали над МдδО4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/Н2ОТРА) с выходом продукта (44 мг, 61%) в виде смеси двух диастереоизомеров. Два диастереоизомера разделяли с помощью препаративной хиральной δΡί'.', методика В, с получением примера 15-1 (14.6 мг, 20%) и примера 15-2 (17.2 мг, 23%). Данные для 15-1: аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н19Р7НО3 516.41, найдено [М+Н] 517.2.
Ή ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 2.00 - 2.08 (т, 2Н), 2.32 - 2.44 (т, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 4.10 (1, 1= 6.05 Гц, 2Н), 6.92 (4, 1= 1.10 Гц, 1Н), 7.02 (4, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.07 (4, 1 = 9.35 Гц, 2Н), 7.50 (4, 1 = 8.25 Гц, 2Н), 7.57 (4, 1 = 8.80 Гц, 2Н).
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод В: КТ = 3.23 мин, 99% ее. Данные для 15-2: аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н19Р7НО3 516.41, найдено [М+Н] 517.2.
Ή ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 2.00 - 2.08 (т, 2Н), 2.32 - 2.44 (т, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 4.10 (1, 1 = 6.05 Гц, 2Н), 6.92 (4, 1= 1.10 Гц, 1Н), 7.02 (4, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.07 (4, 1= 9.35 Гц, 2Н), 7.50 (4, 1= 8.25 Гц, 2Н), 7.57 (4, 1= 8.80 Гц, 2Н).
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод В: КТ = 4.84 мин, 99% ее.
Примеры 15-3 и 15-4. 3-Фтор-4-(4-метоксифенил)-2-оксо-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3 -карбонитрил
Применяя методику, описанную для примера 15-1 и примера 15-2, получали пример 15-3 (4.6 мг, 43%) и пример 15-4 (4.6 мг, 43%) из К-изомера примера 65 (10 мг, 0.02 ммоль). Данные для 15-3: аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н19Р7нО3 516.41, найдено [М+Н] 517.1.
Ή ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 2.00 - 2.08 (т, 2Н), 2.31 - 2.44 (т, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 4.10 (1, 1 = 6.05 Гц, 2Н), 6.92 (4, 1 = 1.65 Гц, 1Н), 7.02 (4, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.07 (4, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.50 (4, 1 = 8.25 Гц, 2Н), 7.57 (4, 1 = 8.80 Гц, 2Н).
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод В: КТ = 5.13 мин, 99% ее. Данные для 15-4: Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н19Р2Ы2О3 516.41, найдено [М+Н] 517.1.
Ή ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 1.99 - 2.07 (т, 2Н), 2.30 - 2.43 (т, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 4.09 (1, 1 = 6.05 Гц, 2Н), 6.78 (5, 1Н), 7.02 (4, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.05 (4, 1 = 9.35 Гц, 2Н), 7.54 (44, 1 = 8.25, 4.95 Гц, 4Н). Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод В: КТ = 5.13 мин, 99% ее.
Примеры 16-1 и 16-2. N-(4-Метоксифенил)-2-оксо-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)пиперидин-3-карбоксамид
- 61 026367
К раствору примера 6-2 (90 мг, 0.15 моль) в МеОН (2 мл) добавляли 10% палладия на угле (5 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 рз1) в течение ночи. Добавляли дополнительное количество палладия на угле (5 мг) и реакцию перемешивали в атмосфере водорода (50 рз1) в течение дополнительного 1 ч. Катализатор удаляли путем фильтрации через слой СеШе® и раствор концентрировали под вакуумом. Продукты частично разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (СН3СЫ/Н2О/ТРА). Фракции, содержащие два продукта, объединяли и разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, метод Э. с получением примера 16-1 и примера 16-2. Данные для 16-1: аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С31Н30Р6Ы2О4 608.57, найдено [М+Н] 609.2.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 1.97 - 2.14 (т, 2Н), 2.25 (з, 3Н), 2.32 - 2.46 (т, 2Н), 2.54 - 2.69 (т, 2Н), 3.17 (!й, 1= 11.82, 3.85 Гц, 1Н), 3.60 (й, 1= 11.54 Гц, 1Н), 3.71 (з, 3Н), 4.10 (!, 1= 6.05 Гц, 2Н), 6.76 (й, 1 = 8.79 Гц, 2Н), 6.99 - 7.12 (т, 6Н), 7.13 - 7.23 (т, 2Н), 7.55 (й, 1 = 8.79 Гц, 2Н).
Аналитическая хиральная ВЭЖХ, метод Ό, КТ = 6.75 мин, 99% ее. Данные для 16-2: аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С31Н30Р6Ы2О4 608.57, найдено [М+Н] 609.2.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7.52 (й, 1= 8.8 Гц, 2Н), 7.25 - 7.20 (т, 2Н), 7.19 - 7.15 (т, 2Н), 7.14 7.10 (т, 2Н), 7.02 - 6.97 (т, 2Н), 6.81 - 6.75 (т, 2Н), 4.07 (!, 1= 6.0 Гц, 2Н), 3.94 - 3.84 (т, 1Н), 3.73 (з, 3Н), 3.60 (й, 1= 12.1 Гц, 1Н), 2.90 (йй, 1= 14.8, 3.3 Гц, 1Н), 2.45 - 2.32 (т, 2Н), 2.31 (йй, 1Н, перекрывается с пиком при 5 2.27), 2.27 (з, 3Н), 2.08 - 1.98 (т, 2Н).
Препаративная хиральная ВЭЖХ, метод Ό: КТ = 10.9 мин, 99% ее.
Примеры 17-101, представленные формулой (Па), если не указаны в таблице, могут быть получены специалистом в данной области путем соответствующего применения методик, описанных для примеров 1-16. К11 до К15 представляют собой водород, если не указано в таблице.
Таблица 2
(На)
Пример к· Ц2 Кб К11.Ц15 [М+Н] *Н ЯМР (400 МГц, МеОО)
17 Рацемиче ский СН3 ΟΝ К13 = морфолин 459.2*
18 Рацемиче ский д/ сн3 ΟΝ ЦП = сн3 к13 = сн3 345.1*
19 Рацемиче ский СН3 ΟΝ К13 = ОСН2СН3 377.2*
- 62 026367
- 63 026367
= 6 32 Гц, 2 Н) 6.55 (5, 1 Н) 6.93(4,7 = 8.80 Гц, 2 Н) 7.21 (4,7= 7.15 Гц, ЗН) 7.25 - 7.31 (т, 4 Н) 7.37 (4,7 = 8 25 Гц, 2 Н) 7.45 (4,7 = 8.25 Гц, 2 Н).
36 СР3 сы к|3 = сн3 469 3 1.16(44,7= 12.10, 8.25 Гц,
Рацемиче ский 2 Н) 1.54 (44,7= 7.42,4.67 Гц, 2 Н) 1.60 - 1.70 (т,2Н) 1 81 1(|. 7 = 6.60 Гц, 4 Н) 1.96 (т, 7 = 7.70 Гц, 1 Н) 2.41 (8, 3 Н) 3.45 - 3.64 (т, 2 Н) 3.98 (1,7 = 6.60 Гц. 2 Н) 6.50(8,1 Н) 6.94 (4,7 = 9 35 Гц, 2 Н) 7.23 - 7.32 (т,2Н) 7.37 (4,7 = 8.80 Гц, 2 Н) 7 44 (4,7 = 8.25 Гц, 2 Н).
37 Рацемиче ский СР3 СИ К‘3 = СН3 443 3
38 Рацемиче ский / о к СР3 )/ N ъ Н к|3 = сн3 430,1
39 8-изомер о / СР3 СИ к13 =сн3 387,2
40 Рацемиче ский / о ν) СРз 0Ν К13-пр 463 2
41 Рацемиче ский Ъ о / СРз АУ * н к13 =сн3 499,2
42 Рацемиче ский ,.=,=А СРз 0Ν К'3 =сн3 427.4 0.85 - 0.96 (т, 3 Н) 1.33 (4,7 = 2.75 Гц, 4 Н) 1.47- 1.69 (т. 4Н)2 41 (5, ЗН)2.56- 2.67 (т, 2 Н) 3.45-3.66 (т, 2 Н) 6.46 (Ьг. 5., 1 Н) 7 20 - 7.31 (т, 4 Н) 7 37 (4,7 = 7 15 Гц, 2 Н) 7.45(4,7 = 6.60 Гц, 2 Н).
43 СР, СИ к.13=сн3 434.3
Рацемиче ский с/О4
44 Рацемиче ский СРз СИ И'3 = сн3 450 3
45 Рацемиче ский сххх4 СРз 0Ν К13=СН3 449.3
46 Рацемиче ский ι^Ν ккк’ зг 'с+ 'Г СРз СИ к13=сн3 451 3
- 64 026367
- 65 026367
51 Рацемиче ский дУ СГ3 0 ДД н ин = сн3 605.4 2.02 (44,7 = 9.90, 6.05 Гц, 2 Н) 2.28 - 2 40 (т, 5 Н) 2.45 - 2.58 (т, 2 Н) 3.12-3.35 (т, 2 Н) 3.37 - 3 60 (т, 2 Н) 4.05 (1,7 = 6.05 Гц, 2 Н) 6 91 -7 01 (т, 4Н) 7 097.20 (т, 5 Н) 7 21 -7 26 (т, 2 Н) 7.50 017- 8.80 Гц, 2 Н).
58 СР3 ° гЧ «13 = сн3 607,3 1 96-207 (т,2Н) 2 26-
Рацемиче ский ,4 γ4Ν-440-·εΗ3 л н 2.32 (т, 3 Н) 2.32 - 2.42 (т, 2 Н) 3.45 -3.67 (т,2Н) 4.06 ((, 7 = 6.05 Гц, 2 Н) 6.61 (44,7 = 8.25, 2.20 Гц, 1 Н) 6 83 (4,7 = 8.25 Гц, 1 Н) 6.98 (4,7= 8.80 Гц, 2 Н) 7 03 (5, 1 Н) 7.09(1,7 = 8.25 Гц, 1Н) 7.16 (4,7 = 8.25 Гц, 2 Н) 7.28 (4,7 = 8.25 Гц, 2 Н) 7.52 (4,7 = 8.80 Гц, 2 Н).
59 СР3 о Дк Г<13 = СН3 577,3 1 95-208 (т, 2 Н) 2 28 (5,3
Рацемиче ский ,4 γ4 н Н) 2.32 - 2.42 (т, 2 Н) 3.42 - 3.70 (т,2Н) 4 05(1,7 = 6.05 Гц, 2 Н) 6.97 (4,7 = 8,80 Гц, 2 Н) 7.00 - 7.06 (т, 1 Н) 7 15 (4,7 = 8.25 Гц, 2 Н) 7.20 (1,7 = 7.97 Гц, 2 Н) 7.30(44,7= 16.77, 7.97 Гц, 4 Н) 7.52 (4,7 = 8 80 Гц, 2 Н).
60 / о > СРз о К1' = СН3 611.3
Рацемиче ский д/ С1
61 Рацемиче РзС-'''-''''' .4 СР3 Д.ДД к13 = сн3 611.3
ский
62 Рацемиче ский Р3Сх^ч/' ДА4 СРз ДА н к'' = сн. 611.3
63 Рацемиче ский д/ СР3 СИ К13 = СН3 469.1 2.40 (8, 3 Н) 2.63 - 2.75 (т, 2 Н) 3.65-3.77 (т, 2 Н) 4.24 (1,7 = 6.05 Гц, 2 Н) 7,01(4, 7 = 9.35 Гц, 2 Н) 7 33 (4,7 = 7.70 Гц, 2 Н) 7.50 (4,7 = 8.25 Гц, 2 Н) 7 54 (4,7 = 8.80 Гц, 2 Н)
64 Рацемиче дд СРз ΓΝ К12 = осн3 499.2
ский Е3С< -сД'··^
65 Рацемиче ский СРз СИ К.13 = ОСН3 499.2 1.95 - 2.07 (т, 2 Н) 2.292.43 (т, 2 Н) 3.88 (5, 3 Н) 3.92(4,7= 16.51 Гц, 1 Н) 4.06 (1,7 = 6.05 Гц, 2 Н) 4.55(4,7= 16.23 Гц, 1 Н)
- 66 026367
- 67 026367
- 68 026367
1Н), 4.07 0,7 = 6.0 Гц, 2Н), 3 64((1../- 17.6 Гц, 1Н), 3 49(4,7 = 17 0 Гц, 1Н), 2 43-2.32 (гц, 2Н), 2 30 (5, ЗН), 2.16(8, ЗН), 2.08-1.97 (т, 2Н).
86 Рацемиче ский -~аУ СРз ау н к13 = СН, 645.2 7.58-7.48 (т, 6Н), 7.27(4,7 = 8.2 Гц, 2Н), 7.15(4,7 = 8 2 Гц, 2Н), 7.00 - 6.95 (т, 2Н), 4.06 0,7 = 6.0 Гц, 2Н), 3 65(4,7= 17.6 Гц, 1Н), 3 50(4,7 = 17.0 Гц, 1Н), 2.43 - 2.31 (т, 2Н), 2.28 (8, ЗН), 2.09 -1.95 (т,2Н)
87 Рацемиче ский РзС^4 СРз / чл> к|3 = сн3 538.2
8-изомер 88 Рацемиче ский Р3сУ СР3 0 |У СН3 4 Η к'3 = сн3 579.2 2 31 (5, 3 Н) 3 45 - 3.69 (т, 2 Н) 3.70-3.76 (5, ЗН) 4.56 (4,1 = 8.25 Гц, 2 Н) 6.78(4, 1 = 9.35 Гц, 2 Н) 7.07 (4,1 = 9.35 Гц, 2 Н) 7.13-7.22 (т, 4 Н) 7.29 (4, ) = 8.25 Гц, 2 Н) 7.59 (4,1 = 8.80 Гц, 2 Н).
89 Рацемиче ский .дУ СР3 ΟΝ к13 =сн3 455.1
90 Рацемиче ский Р3С^ -дУ СРз Η к!3 = сн3 498.1 2.28 (δ, 3 Н) 3.63 - 3.82 (т, 2 Н) 4 58 (ц, 1 = 8.61 Гц, 2 Н) 6 88 (4, 1 = 8.25 Гц, 2 Н) 7.10(44,1= 12.65, 8.80 Гц, 4 Н) 7.65 (4,1 = 8.80 Гц, 2 Н).
91 8-изомер -/У СРз ΟΝ Кц = Р К13 = осн3 517.2 7.51 (4,7 = 9.1 Гц, 2Н), 7.36 0,7 = 8.8 Гц, 1Н), 7.03 -
6.99 (т, 2Н), 6.90 - 6.84 (т, 2Н), 5.49(8, 1Н), 4.08 0,7 = 6.1 Гц, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 3.65 (я, 2Н), 2.46 - 2.28 (т, 2Н), 2.10-1.97 (т, 2Н)
92 Рацемиче ский ПС''''' .иУ СРз Η νΆ ϊ ,,Ν χ Ν К‘3=ОСН2СН3 556.3 1.34(1,1 = 6.87 Гц, ЗН) 1.96 - 2.09 (т, 2 Н) 2.26 - 2.43 (т, 2 Н) 3.70 (а, 2 Н) 3 98 (4, 1 = 6.78 Гц, 2Н) 4.06(1,1 = 6.05 Гц, 2 Н) 6 78(4,1 = 8.80 Гц, 2 Н) 6.92(4,1 = 8.80 Гц, 2 Н) 7 01 (4,1 = 8.80 Гц, 2 Н) 7.58 (4,1 = 8.80 Гц, 2 Н)
93 Рацемиче ский ПС'' СРз Η νΛ 1® К13 = ОСНР2 578 3 1.96 - 2.12 (т, 2 Н) 2.282.45 (т, 2 Н) 3.63 - 3.85 (т, 2 Н) 4 07 (1,1 = 6.05 Гц, 2 Н) 6.95 - 7.08 (т, 7 Н) 7.59
- 69 026367
спектрометрии с электрораспылением.
Пример 102. N5-(4-Метоксифенил)-2-метил-6-оксо-4-р-толил-N2-(4,4,4-трифторбутил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-2,5-дикарбоксамид
Р3С
Промежуточное соединение 102А. (Е)-Этил 2-метил-4-оксо-4-р-толилбут-2-еноат
- 70 026367
Раствор промежуточного соединения 2Ό (3.02 г, 7.65 ммоль) и этил 2-оксопропаноата (0.74 г, 6.37 ммоль) в ТНР (12 мл) в 5 мл сосуде СВЧ, оборудованном магнитной мешалкой, нагревали при 150°С в условиях микроволн в течение 20 мин. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (80 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением целевого продукта (1.067 г, 72%) в виде желтого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для СмНкЮз 232.11, найдено [М+Н] 233.1.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ ррт 7.87 (ά I = 8.25 Гц, 2Н), 7.69 (д, I = 1.56 Гц, 1Н), 7.28 (ά I = 7.98 Гц, 2Н), 4.30 (д, I = 7.15 Гц, 2Н), 2.42 (5, 3Н), 2.16 (ά, I = 1.38 Гц, 3Н), 1.36 (ΐ, I = 7.02 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 102В. Этил 2-амино-2-метил-4-оксо-4-р-толилбутаноат
К раствору промежуточного соединения 102А (1.067 г, 4.59 ммоль) в ЭМ8О (20 мл) в атмосфере аргона добавляли ИН4ОН (18.04 мл, 271 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (75 мл) и промывали последовательно водой (40 мл) и рассолом (20 мл). Органическую фазу высушивали над Мд§О4 и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла. Масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (120 г силикагеля) с получением целевого продукта (0.632 г, 55%) в виде прозрачного масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С14Н19ИО3 249.14, найдено [М+Н] 250.1.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 7.83 (ά, ί = 8.25 Гц, 2Н), 7.24 (ά, ί = 7.98 Гц, 2Н), 4.14 (άά, ί = 7.15, 2.75 Гц, 2Н), 3.65 (ά, ί = 17.61 Гц, 1 Н), 3.20 (ά, ί = 17.61 Гц, 1 Н), 2.40 (5, 3Н), 2.18 - 2.27 (т, 2Н), 1.39 (5, 3Н),
1.19 (ΐ, I = 7.01 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 102С. Этил 2-(3-(4-метоксифениламино)-3-оксопропанамидо)-2-метил4-оксо-4-р-толилбутаноат
К раствору промежуточного соединения 6В (0.388 г, 1.855 ммоль) в ЭСМ (10 мл) в атмосфере аргона добавляли 1-хлор-И,И,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (0.293 г, 2.192 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 102В (0.4204 г, 1.686 ммоль) в ЭСМ (1.000 мл) с последующим добавлением пиридина (0.409 мл, 5.06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением темного масла, которое растворяли в ЕЮАс (15 мл) и промывали водой (5 мл). Органическую фазу высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (80 г силикагеля) с получением целевого продукта (0.650 г, 88%) в виде оранжевого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н28И2О6 440.19, найдено [М+Н] 441.2.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 7.83 (ά, ί = 8.25 Гц, 2Н), 7.24 (ά, ί = 7.98 Гц, 2Н), 4.14 (άά, ί = 7.15, 2.75 Гц, 2Н), 3.65 (ά, ί = 17.61 Гц, 1 Н), 3.20 (ά, ί = 17.61 Гц, 1 Н), 2.40 (5, 3Н), 2.18 - 2.27 (т, 2Н), 1.39 (5, 3Н),
1.19 (ΐ, 1= 7.01 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 102Ό. 5-(4-Метоксифенилкарбамоил)-2-метил-6-оксо-4-р-толил-1,2,3,6тетрагидропиридин-2-карбоновая кислота
- 71 026367
К раствору промежуточного соединения 102С (0.033 г, 0.075 ммоль) в ТНР (8 мл) и воды (1.600 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (3.77 мг, 0.090 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли АсОН (5 капель) и разбавляли ЕЮАс (10 мл) и водой (3 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (10 мл). Органические фазы объединяли и высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением целевого продукта (0.0213 г, 72%) в виде белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С22Н22^О5 394.15, найдено [М+Н] 395.0.
Пример 102.
К раствору промежуточного соединения 102Ό (0.0213 г, 0.054 ммоль) в ИСМ (2 мл) в атмосфере аргона добавляли ЕЭС (0.014 г, 0.076 ммоль), НОВТ (9.92 мг, 0.065 ммоль), 4,4,4-трифторбутан-1-амин (8.24 мг, 0.065 ммоль) и И1ЕА (0.019 мл, 0.108 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (5 мл) и раствор промывали водой (2 мл) и рассолом (2 мл). Органическую фазу высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением оранжевого твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (АС№/Н2О/ТРА) с выходом целевого продукта (4.6 мг, 15%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С26Н28Р^3О4 503.2, найдено [М+Н] 504.1.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.46 (Ьт. к., 1Н), 7.61 (Ьт. к., 1Н), 7.24 - 7.32 (т, 4Н), 7.16 (б, 1 = 7.83 Гц, 2Н), 6.79 (б, 1 = 8.84 Гц, 2Н), 3.75 (к, 3Н), 3.56 (б, 1 = 17.18 Гц, 1Н), 3.22 - 3.37 (т, 2Н), 3.14 (Ьг. к., 1Н), 2.73 (б, 1 = 17.18 Гц, 1Н), 2.34 (к, 3Н), 2.00 - 2.15 (т, 2Н), 1.70- 1.80 (т, 2Н), 1.54 (к, 3Н).
Пример 103. ^(4-Цианофенил)-5,5-дифтор-2-оксо-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамид
Промежуточное соединение 103А. Метил 2,2-дифтор-3-оксо-3-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил) пропаноат
О о
К раствору промежуточного соединения 14А (3 г, 9.86 ммоль) и ке1ес!Р1иот (10.48 г, 29.6 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1М метанольный тетрабутиламмония гидроксид (19.72 мл, 19.72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 82°С в течение 10 мин в условиях микроволн. Реакцию разбавляли 1:1 АСN и МеОН и фильтровали, прополаскивая 1:1 АСN в МеОН (50 мл). Фильтрат выпаривали досуха и сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (80 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с выходом целевого продукта (2.34 г, 69%) в виде прозрачного бесцветного масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.08 (б, 1 = 9.08 Гц, 2Н), 6.98 (б, 1 = 9.08 Гц, 2Н), 4.13 (ΐ, 1 = 6.05 Гц, 2Н), 3.93 (к, 3Н), 2.27 - 2.39 (т, 2Н), 2.07 - 2.15 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 103В. 2,2-Дифтор-1-(пиперидин-1-ил)-3-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)пропан- 1,3-дион
О О
Пиперидин (175 мкл, 1.763 ммоль) медленно добавляли к промежуточному соединению 103А (500 мг, 1.470 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию разбавляли СН2С12, загружали на 12 г 8Ю2 колонку и элюировали ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали досуха с получением продукта (520 мг, 81%) в виде прозрачного масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С18Н20Ор5NО3 393.14, найдено [М+Н] 394.2.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.10 (б, 1 = 9.1 Гц, 2Н), 6.98 - 6.91 (т, 2Н), 4.10 (ΐ, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 3.61 3.56 (т, 2Н), 3.54 - 3.50 (т, 2Н), 2.39 - 2.26 (т, 2Н), 2.14 - 2.05 (т, 2Н), 1.69 -1.61 (т, 2Н), 1.60 - 1.51 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 103С. ^(2,2-Дифтор-3-оксо-3-(пиперидин-1-ил)-1-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
- 72 026367
К раствору промежуточного соединения 103В (1.97 г, 5.01 ммоль) и 2-метилпропан-2сульфинамида (1.821 г, 15.02 ммоль) в безводном ТНЕ (25.04 мл) добавляли Т1(ОЕ1)4 (5.19 мл, 25.04 ммоль). Реакцию нагревали при температуре кипения в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, выливали в рассол, разбавляли Е1ОАс и перемешивали в течение 30 мин. Оксид титана удаляли фильтрованием через пробку из СеШе®. Фильтрационные слои разделяли и органический слой промывали рассолом, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (80 г силикагеля, элюирование Е1ОАс в гексанах) с выходом целевого продукта (1.62 г, 59%) в виде желтого масла.
'Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.56 (й, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 6.95 (й, 1 = 9.08 Гц, 2Н), 4.07 (1, 1 = 6.05 Гц, 2Н), 3.62 - 3.69 (т, 1Н), 3.52 - 3.58 (т, 1Н), 3.39 (1, 1 = 5.09 Гц, 2Н), 2.26 - 2.37 (т, 2Н), 2.05 - 2.11 (т, 2Н), 1.53 - 1.70 (т, 7Н), 1.25 (5, 9Н).
Промежуточное соединение 103Ό. 2-Метил-Ы-(1,1,1,3,3-пентафтор-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)-2-(4(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бутан-2-ил)пропан-2-сульфинамид
К раствору ТВАТ (3.43 г, 6.36 ммоль) в ИМЕ (5.89 мл) добавляли раствор промежуточного соединения 103С (1.17 г, 2.356 ммоль) в ТНЕ (5.89 мл). Раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли по каплям 2М ТМ8СЕ3 (3.53 мл, 7.07 ммоль) в ТНЕ. Реакцию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем останавливали рассолом (20 мл) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и разбавляли водой и Е1ОАс. Слои разделяли. Водный слой промывали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (80 г силикагеля, элюирование Е1ОАс в гексанах) с получением целевого продукта (773 мг, 58%) в виде желтой смолы. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С23Н30Е8Ы2О38 566.18, найдено [М+Н] 567.1.
'Н ЯМР (500 МГц, С1ХО1)) δ 7.69 (й, 1 = 8.53 Гц, 2Н), 6.91 (й, 1 = 9.08 Гц, 2Н), 4.03 (1, 1 = 5.91 Гц, 2Н), 3.50 - 3.62 (т, 2Н), 3.34 - 3.45 (т, 2Н), 2.23 - 2.35 (т, 2Н), 1.98 - 2.07 (т, 2Н), 1.48 - 1.69 (т, 6Н), 1.26 (5, 9Н).
Промежуточное соединение 103Е. Ы-Бензил-2-метил-М-(1,1,1,3,3-пентафтор-4-оксо-4-(пиперидин1-ил)-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бутан-2-ил)пропан-2-сульфинамид
Раствор промежуточного соединения 103Ό (461 мг, 0.814 ммоль) в безводном ИМЕ (0.5 мл) добавляли к суспензии ЫаН (65 мг, 1.627 ммоль) (60% в минеральном масле) при 0°С. После перемешивания в течение 5 мин добавляли ВпВг (0.484 мл, 4.07 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию разбавляли Е1ОАс, промывали рассолом, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (4 г силикагеля, элюирование Е1ОАс в гексанах) с выходом целевого продукта (260 мг, 44%) в виде желтой смолы. 'Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.75 (й, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.33 - 7.27 (т, 3Н), 7.14 (йй, 1 = 7.3, 2.1 Гц, 2Н), 6.80 (й, 1 = 9.1 Гц, 2Н), 4.46 - 4.38 (т, 2Н), 4.00 - 3.95 (т, 2Н), 3.72 (Ьг. 5., 1Н), 3.51 (Ьг. 5., 1 Н), 3.35 - 3.10 (т, 2 Н), 2.37 - 2.25 (т, 2 Н), 2.09 -1.99 (т, 2 Н), 1.70 - 1.39 (т, 6 Н), 1.34 - 1.29 (т, 9 Н).
Промежуточное соединение 103Е. 2-Метил-Ы-(1,1,1,3,3-пентафтор-4-оксо-4-р-толил-2-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)бутан-2-ил)пропан-2-сульфинамид
- 73 026367
Магниевую стружку суспендировали в 0.1н. водной НС1 в течение нескольких минут, прополаскивали водой, МеОН и высушивали под вакуумом. В высушенную над пламенем колбу, оборудованную мешалкой, загружали магниевую стружку (0.243 г, 10 ммоль), безводный ТНР (4.4 мл) и 4-бромтолуол (1.71 г, 10 ммоль) в безводном ТНР (4.4 мл) с последующим добавлением нескольких капель 1,2дибромэтана. Реакцию инициировали в течение нескольких минут, и смесь становилась теплой. Приблизительная концентрация реактива Гриньяра составила 1М. Смесь разбавляли 10 мл безводного ТНР с получением прозрачного раствора бромида р-толилмагния (~0.5М). К раствору промежуточного соединения 103Е (260 мг, 0.396 ммоль) в ТНР (3959 мкл) при 0°С добавляли свежеприготовленный бромид ртолилмагния (3959 мкл, 1.980 ммоль). Реакцию нагревали до комнатной температуры, концентрировали до половины первоначального объема и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию охлаждали до 0°С, останавливали насыщенным водным МН4С1 и затем разбавляли Е!ОАс. Слои разделяли и органический слой промывали рассолом, высушивали над МдЗО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г силикагеля, элюирование Е!ОАс в гексанах) с получением целевого продукта (60 мг, 24%) в виде желтой смолы.
'II ЯМР (500 МГц, СЭС1;) δ 7.73 (б, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 7.55 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.19 (б, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 6.83 (б, 1 = 8.8 Гц, 2Н), 4.19 (5, 1Н), 4.01 (Ьг. 5., 2Н), 2.40 (5, 3Н), 2.31 (бб, 1= 16.2, 10.2 Гц, 2Н), 2.10-1.99 (т, 2Н), 1.25 (5, 9Н).
Промежуточное соединение 1030. 3-Амино-2,2,4,4,4-пентафтор-1-р-толил-3-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бутан-1-он, НС1
К раствору промежуточного соединения 103Р (30 мг, 0.052 ммоль) в МеОН (0.5 мл) добавляли 4.0М НС1 (0.026 мл, 0.105 ммоль) в диоксане. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию концентрировали и сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С21Н19Р8ЫО2 469.13, найдено [М+Н] 470.1.
Промежуточное соединение 103Н. Этил 5,5-дифтор-2-оксо-4-р-толил-6-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 1030 (268 мг, 0.530 ммоль) растворяли в МеОН и затем пропускаличерез ЫаНСО3 смолу (500 мг; 0.9 ммоль). Раствор концентрировали с выходом свободного основания (230 мг). Свободное основание растворяли в 9:1 СН2С12/пиридин (3 мл) и добавляли этил 3-хлор-3оксопропаноат (160 мг, 1.060 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем концентрировали. Остаток объединяли с Е!ОН (1 мл) и обрабатывали пиперидином (20 мкл). Полученную в результате смесь перемешивали при 65°С в течение 24 ч и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/Н2О/ТРА) с выходом целевого продукта (100 мг, 33%) в виде пены. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С26Н23Р8ЫО4 565.15, найдено [М+Н] 566.1.
Промежуточное соединение 1030 5,5-Дифтор-2-оксо-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновая кислота
К раствору промежуточного соединения 103Н (100 мг, 0.177 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 2М
- 74 026367
ЫОН (0.4 мл, 0.800 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 15 мин. ЖХ/МС показала, что продукт является основным компонентом наряду со следовым количеством 8М и 14% соответствующего метилового эфира. Затем добавляли 2М ЫОН (100 мкл) и реакцию перемешивали при 100°С в течение дополнительных 15 мин. Реакцию концентрировали, подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с выходом целевого продукта (75 мг, 78%) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н19р8NО4 537.12, найдено [М+Н] 537.9.
Пример 103.
К раствору промежуточного соединения 103Ι (20 мг, 0.037 ммоль) в МеСN (1 мл) добавляли 3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (7.60 мг, 0.056 ммоль), 4-аминобензонитрил (6.59 мг, 0.056 ммоль) и ЕИС (10.70 мг, 0.056 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли МеСN и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МсСА/НзО/ТРА) с выходом целевого продукта (11 мг, 46%) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С31Н23Р8N3О3 637.16, найдено [М+Н] 637.9.
Ή ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 7.67 (4, 1 = 9.08 Гц, 2Н), 7.56 - 7.63 (т, 4Н), 7.22 - 7.26 (т, 2Н), 7.15 7.20 (т, 2Н), 7.04 - 7.09 (т, 2Н), 4.12 (ΐ, 1 = 6.05 Гц, 2Н), 2.33 - 2.44 (т, 2Н), 2.30 (5, 3Н), 2.02 - 2.09 (т, 2Н).
Пример 104. (8)-3-Амино-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6дигидропиридин-2(1Н)-он
Промежуточное соединение 104А. (8)-2-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-N-(1,1,1 -трифтор-4-оксо-4-ртолил-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бутан-2-ил)ацетамид
К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (592 мг, 2.88 ммоль) в сухом ИСМ (10 мл) быстро добавляли РРй3 (2269 мг, 8.65 ммоль) и затем добавляли по каплям СС13СN (500 мг, 3.46 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляли раствор промежуточного соединения 2Р, изомер 2, (500 мг, 1.15 ммоль) в сухом ИСМ (3 мл) с последующим добавлением пиридина (0.3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ИСМ (10 мл) и промывали насыщенным NаНСО3 (2x8 мл). Органический слой высушивали над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с выходом целевого продукта (620 мг, 87%). Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С^Н^Р^Юз 620.17, найдено [М+Н] 621.3.
Промежуточное соединение 104В. (8)-2-(2-оксо-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)изоиндолин- 1,3-дион
Промежуточное соединение 104А (145 мг, 0.234 ммоль) растворяли в МеОН (2.2 мл) и затем добавляли 1н. №ЮН (0.2 мл). Смесь перемешивали при 69°С в течение 45 мин и добавляли еще 0.2 мл 1н. №ЮН. Реакцию нагревали при 130°С в условиях микроволн в течение 10 мин. Смесь нейтрализовали 1н.
- 75 026367
ΗΟ и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (12 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с выходом целевого продукта (80 мг, 57%). Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для Сз1Η24Р6N2Ο4 602.16, найдено [М+Н] 603.3.
Пример 104.
К раствору промежуточного соединения 104В (80 мг, 0.133 ммоль) в 1 мл Ε1ΟΗ добавляли 1 мл 2н. МеИ^ в МеОН. Смесь перемешивали при 67°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (4 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с выходом целевого продукта (32.3 мг, 52%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С2зΗ22Р6N2Ο2 472.16, найдено [М+Н] 473.2.
Ή ЯМР (500 МГц, ΠλΟΙ)) δ 7.49 (б, 1 = 8.8 Гц, 2Н), 7.31 - 7.17 (т, 4 Н), 7.04 - 6.92 (т, 2Н), 4.08 (5, 2Н), 3.46 (б, 1 = 16.2 Гц, 1Н), 3.21 (б, 1 = 16.2 Гц, 1Н), 2.44 - 2.30 (т, 5Н), 2.09 -1.99 (т, 2Н).
Пример 105. (8)-2-Метил-Х-(2-оксо-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)бензамид
К раствору 104 (15 мг, 0.032 ммоль) в сухом ОСМ (0.5 мл) добавляли 2-метилбензоил хлорид (5.4 мг, 0.035 ммоль) и пиридин (2.8 мкл, 0.035 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ΜеСN/Η2Ο/ΤРА) с выходом целевого продукта. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для Сз^^Р^Юз 590.20, найдено [М+Н] 591.3.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΧΟΙ)) δ 7.56 (б, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.11 - 7.29 (т, 8Н), 6.98 (б, 1 = 9.08 Гц, 2Н), 4.06 (1, 1 = 6.05 Гц, 2Н), 3.73 (б, 1 = 17.06 Гц, 1Н), 3.46 (б, 1 = 16.78 Гц, 1Н), 2.33 (5, 3Н), 2.30 - 2.42 (т, 2Н), 2.22 (5, 3Н), 1.98 - 2.06 (т, 2Н).
Пример 106. (8)-3-Фенокси-4-р-толил-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6дигидропиридин-2(Ш)-он
Промежуточное соединение 106А. (8)-2-Фенокси-Х-(1,1,1-трифтор-4-оксо-4-р-толил-2-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)бутан-2-ил)ацетамид
К смеси трифенилфосфина (138 мг, 0.318 ммоль) в сухом ОСМ (0.8 мл) добавляли 2феноксиуксусную кислоту (26 мг, 0.173 ммоль) с последующим добавлением трихлорацетонитрила (30 мг, 0.208 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. К смеси добавляли раствор промежуточного соединения 2Р, изомер 2 (30 мг, 0.069 ммоль) в сухом ОСМ (0.5 мл) с последующим добавлением пиридина (17 мкл, 0.208 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/Н2О/ТРА) с выходом целевого продукта (27 мг, 69%) в виде коричневого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С29Η27р6NΟ4 567.18, найдено [М+Н] 568.3.
Пример 106.
К раствору промежуточного соединения 106А (26 мг, 0.046 ммоль) в МеОН (0.5 мл) добавляли 1н.
- 76 026367
ЫаОН (60 мкл). Смесь нагревали при 130°С в условиях микроволн в течение 10 мин. Смесь нейтрализовали 1н. НС1 и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеСЫ/Н2О/ТРА) с выходом целевого продукта (1.5 мг, 6%) в виде светло-коричневого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С29Н25Р6ЫО3 549.17, найдено [М+Н] 550.3.
1Н ЯМР (500 МГц, (ΌΌΙ)ί δ 7.59 (б, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.33 (б, 1 = 8.25 Гц, 2Н), 7.13 (б, 1 = 8.25 Гц, 2Н), 7.01 - 7.08 (т, 4Н), 6.85 - 6.90 (т, 1Н), 6.38 (бб, 1 = 8.67, 0.96Гц, 2Н), 4.10 -4.15 (т, 2Н), 3.71 - 3.76 (т, 1Н), 3.61 -3.67 (т, 1Н), 2.34 - 2.45 (т, 2Н), 2.30 (5, 3Н), 2.02 - 2.11 (т, 2Н).
Пример 107. 6-(4-Бутоксифенил)-6-метил-2-оксо-4-р-толил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3карбонитрил
Промежуточное соединение 107А. ^)-Ы-(1-(4-Бутоксифенил)этилиден)-2-метилпропан-2сульфинамид
К перемешанному раствору 1-(4-бутоксифенил)этанона (3 г, 15.60 ммоль) и 2-метилпропан-2сульфинамида (2.84 г, 23.41 ммоль) в ТНР (50 мл) добавляли тетраэтоксититан (8.90 г, 39.0 ммоль). Реакцию нагревали до 70°С в течение 3 дней. Добавляли холодную воду и реакцию энергично перемешивали в течение 20 мин. Смесь фильтровали через СеШе® и фильтрат разбавляли Е!ОАс. Органический раствор промывали Н2О, рассолом, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (220 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с выходом целевого продукта (4 г, 87%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.88 (б, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 6.91 (б, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 4.02 (ΐ, 1 = 6.46 Гц, 2Н), 2.73 (5, 3Н), 1.75 - 1.83 (т, 2Н), 1.46 - 1.56 (т, 2Н), 1.32 (5, 9 Н), 0.99 (ΐ, 1 = 7.43 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 107В. Метил 3-(4-бутоксифенил)-3-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)бутаноат
К перемешанному раствору диизопропиламина (3.86 мл, 27.1 ммоль) в ТНР (40 мл) при -78°С добавляли по каплям п-бутиллитий (22.57 мл, 27.1 ммоль). Реакцию медленно нагревали до -20°С и перемешивали в течение 45 мин. Реакцию охлаждали до -78°С и добавляли по каплям метилацетат (2.006 г, 27.1 ммоль). Через 30 мин добавляли по каплям триизопропоксида хлортитан (8.09 мл, 33.8 ммоль) в ТНР (40 мл). Реакцию перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям промежуточное соединение 107А (4 г, 13.54 ммоль) в ТНР (15 мл) и реакцию перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора ЫН4С1 и энергично перемешивали, одновременно нагревая до комнатной температуры. Смесь фильтровали через Се1йе® и промывали ЕЮАс. Фильтрат промывали Н2О, рассолом, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (220 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с выходом целевого продукта (4.33 г, 87%) в виде светло-желтого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С19Н31ЫО48 369.20, найдено [М+Н] 370.2.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.31 (б, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 6.85 (б, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 3.95 (ΐ, 1 = 6.46 Гц, 2Н), 3.62 (5, 3Н), 2.05 (5, 2Н), 1.74 - 1.80 (т, 2Н), 1.74 (5, 3Н), 1.44 - 1.54 (т, 2Н), 1.29 (5, 9 Н), 0.98 (ΐ, 1 = 7.43 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 107С. Метил 3-амино-3-(4-бутоксифенил)бутаноат
- 77 026367
К перемешанному раствору промежуточного соединения 107В (1 г, 2.71 ммоль) в МеОН (6 мл) добавляли 4н. НС1 (3.38 мл, 13.53 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным NаΗСО3, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с выходом целевого продукта (700 мг, 97%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.38 (б, I = 8.80 Гц, 2Н), 6.86 (б, I = 8.80 Гц, 2Н), 3.95 (!, I = 6.46 Гц, 2Н), 3.59 (5, 3Н), 1.73 - 1.80 (т, 2Н), 1.53 (з, 2Н), 1.45 -1.52 (т, 2Н), 1.19 (з, 3Н), 0.98 (!, I = 7.29 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 107Ό. Метил 3-(4-бутоксифенил)-3-(2-цианоацетамидо)бутаноат
К перемешанному раствору 2-цианоуксусной кислоты (128 мг, 1.507 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли оксалилхлорид (0.754 мл, 1.507 ммоль) и 1 каплю ОМЕ. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Полученный в результате хлорангидрид растворяли в СН2С12 (1 мл) и затем добавляли к промежуточному соединению 107С (200 мг, 0.754 ммоль) и пиридину (0.183 мл, 2.261 ммоль) в СН2С12 (5 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным Ν^Ο, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г силикагеля, элюирование Е!ОАс в гексанах) с выходом целевого продукта (218 мг, 87%) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.22 (б, I = 8.80 Гц, 2Н), 6.85 (б, I = 8.80 Гц, 2Н), 3.94 (!, I = 6.46 Гц, 2Н), 3.65 (з, 3Н), 3.30 (з, 2Н), 3.03 (б, I = 15.13 Гц, 1Н), 2.85 (б, I = 15.13 Гц, 1Н), 1.80 (з, 3Н), 1.71 - 1.78 (т, 2Н), 1.44 - 1.53 (т, 2Н), 0.97 (!, I = 7.29 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 107Е. 6-(4-Бутоксифенил)-4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2,5,6-
К перемешанному раствору промежуточного соединения 107Ό (218 мг, 0.656 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 4.37М №ОМе (0.750 мл, 3.28 ммоль) в метанольном растворе. Реакцию нагревали до 55°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли Е!ОАс. Органический слой промывали 1М НС1, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с выходом целевого продукта (200 мг, 102%) в виде светло-желтого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С17Н2(у2О3 300.15, найдено [М+Н] 301.1.
Промежуточное соединение 107Е. 6-(4-Бутоксифенил)-4-хлор-6-метил-2-оксо-1,2,5,6тетрагидропиридин-3 -карбонитрил
К перемешанному раствору промежуточного соединения 107Е (130 мг, 0.433 ммоль) в С1СН2СН2С1 (3 мл) добавляли РОС13 (0.056 мл, 0.606 ммоль) и основание Хунига (0.113 мл, 0.649 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали до 85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным МН4С1, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г силикагеля, элюирование Е!ОАс в гексанах) с выходом целевого продукта (102 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для СПН19СШ2О2 318.11, найдено [М+Н] 319.2.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.23 (б, I = 8.80 Гц, 2Н), 6.90 (б, I = 8.80 Гц, 2Н), 3.97 (!, I = 6.60 Гц, 2Н), 2.05 (з, 2Н), 1.74 - 1.82 (т, 2Н), 1.69 (з, 3Н), 1.46 - 1.55 (т, 2Н), 0.99 (!, I = 7.43 Гц, 3Н).
Пример 107.
К перемешанному раствору промежуточного соединения 107Е (11 мг, 0.035 ммоль), βтолилбороновой кислоты (5.63 мг, 0.041 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфин)ферроцен палладия дихлорида (2.270 мг, 3.45 мкмоль) в диоксане (1 мл) добавляли СзЕ (10.48 мг, 0.069 ммоль). Реакцию дегазировали в течение 10 мин и нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Ос- 78 026367 таток разбавляли ЕЮАс. промывали Н2О, рассолом, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/Н2О/ТРА) с выходом целевого продукта (5.7 мг, 44%) в виде коричневого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н2&Ы2О2 374.20, найдено [М+Н] 375.2.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХОП) δ 7.41 (', I = 8.14 Гц, 2Н), 7.32 (', I = 8.80 Гц, 2Н), 7.28 (', I = 8.14 Гц, 2Н), 6.89 (', I = 8.80 Гц, 2Н), 3.96 (ΐ, I = 6.38 Гц, 2Н), 3.46 (', I = 18.05 Гц, 1Н), 3.24 (', I = 17.83 Гц, 1Н), 2.38 (5, 3Н), 1.69 - 1.78 (т, 2Н), 1.65 (5, 3Н), 1.43 - 1.55 (т, 2Н), 0.97 (ΐ, I = 7.48 Гц, 3Н).
Пример 108. 6-(5-Гексилоксазол-2-ил)-6-метил-2-оксо-4-р-толил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3карбонитрил
Промежуточное соединение 108А. Этил 2-(2-цианоацетамидо)-2-метил-4-оксо-4-р-толилбутаноат
К раствору промежуточного соединения 3С (2.192 г, 21.18 ммоль) в ЭСМ (30 мл) в атмосфере аргона добавляли промежуточное соединение 102С (1.2 г, 4.81 ммоль), пиридин (0.779 мл, 9.63 ммоль) и ОМАР (0.059 г, 0.481 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь загружали на силикагель (25 г) и промывали ЕЮАс (4x50 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом до темно-красного масла. Масло растворяли в ЕЮАс (100 мл) и промывали водой (2x50 мл). Органическую фазу высушивали над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (80 г силикагеля, элюирование ЕЮАс в гексанах) с получением целевого продукта (1.28 г, 84%) в виде желтого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С17Н20N2Ο4 316.1, найдено [М+Н] 317.1.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.82 (', I = 8.0 Гц, 2Н), 7.39 (5, 1Н), 7.24 - 7.29 (т, 2Н), 4.45 (', I = 18.2 Гц, 1Н), 4.22 - 4.31 (т, 2Н), 3.47 (', I = 18.2 Гц, 1Н), 3.28 - 3.38 (т, 2Н), 2.42 (5, 3Н), 1.74 (5, 3Н), 1.24 (ΐ, 1= 7.0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение тетрагидропиридин-2-карбоксилат
108В. Этил 5-циано-2-метил-6-оксо-4-р-толил-1,2,3,6-
Промежуточное соединение 108А (1.2837 г, 4.06 ммоль) растворяли в смеси ТНР (15 мл) и воды (3.00 мл) в 25 мл 1-горлой грушевидной колбе, оборудованной магнитной мешалкой. Добавляли гидроксид лития моногидрат (0.204 г, 4.87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли АсОН до значения рН 4, разбавляли ЕЮАс (50 мл) и раствор промывали водой (20 мл). Органическую фазу высушивали над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом с получением целевого продукта (1.40 г, 115%) в виде желтого масла. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С17Н18N2Ο3 298.1, найдено [М+Н] 299.1.
Промежуточное соединение 108С. 5-Циано-2-метил-6-оксо-4-р-толил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2карбоновая кислота
- 79 026367
Промежуточное соединение 108В (1.211 г, 4.06 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (95 мл) в 250 мл 1-горлой грушевидной колбе, оборудованной магнитной мешалкой. Добавляли ΗΟ (11.67 мл, 142 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для Ο5Ηι4Ν2Θ3 270.1, найдено [М+Н] 271.0.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7.48 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.23 (ά, 1 = 7.7 Гц, 2Н), 3.39 (ά, 1 = 18.2 Гц, 1Н), 2.83 (ά, 1 = 18.2 Гц, 1Н), 2.35 (δ, 3Η), 1.54 (δ, 3Η).
Промежуточное соединение 108Ό. Этил 5-гексилоксазол-4-карбоксилат
Этил 2-изоцианоацетат (1.0 г, 8.84 ммоль) растворяли в ЭМР (5 мл) в 25 мл 1-горлой грушевидной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, и вводили Аг. Добавляли ΌΒυ (1.999 мл, 13.26 ммоль) и гептаноил хлорид (1.770 мл, 11.49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Фазы разделяли и органическую фазу высушивали над М§δΘ4 и концентрировали под вакуумом до темного масла. Целевой продукт выделяли дистилляцией при 90-95°С при 0.3 мм Η§ в виде прозрачного масла (0.89 г, 45%). Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для Ο2Η19ΝΘ3 225.1, найдено [М+Н] 226.1.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7.76 (5, 1Η), 4.37 (ц, 1= 7.2 Гц, 2Н), 3.03 (1, 1 = 7.6 Гц, 2Н), 1.71 - 1.64 (т, 2Η), 1.38 (1, 1 = 7.2 Гц, 3Н), 1.35 - 1.26 (т, 6Η), 0.86 (1, 1 = 6.3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 108Е. 1-Аминооктан-2-он, ΗΟ соль
Промежуточное соединение 108Ό (0.8889 г, 3.95 ммоль) перемешивали в ΗΟ (16.44 мл, 99 ммоль) в 100 мл 1-горлой грушевидной колбе, оборудованной магнитной мешалкой. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом до рыжевато-коричневого твердого вещества, которое растирали в простом эфире (15 мл). Кашицу фильтровали и промывали простым эфиром (3 мл). Фильтровальный осадок высушивали под вакуумом с получением целевого продукта (0.57 г, 80%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, \1е()1)) δ 3.97 (5, 2Н), 2.56 (1, 1 = 7.4 Гц, 2Н), 1.62 (ςυΐη, 1 = 7.4 Гц, 2Н), 1.26 - 1.40 (т, 6Н), 0.88-0.93 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 108Р. 5-Циано-2-метил-6-оксо-Ы-(2-оксооктил)-4-р-толил-1,2,3,6тетрагидропиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 108С (0.1 г, 0.370 ммоль) растворяли в ЭСМ (4 мл) в 10 мл 1-горлой грушевидной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, и вводили Аг. Добавляли ЕЭС (0.099 г, 0.518 ммоль), НОВТ (0.068 г, 0.444 ммоль), промежуточное соединение 108Е (0.080 г, 0.444 ммоль) и ОША (0.194 мл, 1.110 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом до оранжевого масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексанах) с получением целевого продукта (0.09 г, 61%) в виде желтого масла.
Пример 108.
- 80 026367
Промежуточное соединение 108Р (0.045 г, 0.114 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (2 мл) в 10 мл 1-горлой грушевидной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, и вводили Аг. Добавляли РОС13 (0.042 мл, 0.455 ммоль) и И1ЕА (0.089 мл, 0.512 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали на бане лед/вода и останавливали водой (3 мл). Смесь экстрагировали Е1ОАс (2x5 мл) и органические фазы объединяли, высушивали над МдδО4 и концентрировали под вакуумом до коричневого масла. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/Н2О/ТРА) с выходом целевого продукта (3.5 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С23Н27НО2 377.2, найдено [М+Н] 378.2.
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 7.60 (4, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 7.31 (4, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 6.81 (Ьг. 5., 1Н), 3.65 (4, 1=17.9 Гц, 1Н), 3.09 (4, 1 = 17.9 Гц, 1Н), 2.63 (1, 1 = 7.4 Гц, 2 Н), 2.43 (5, 3Н), 1.76 (5, 3Н), 1.57 - 1.67 (т, 2Н), 1.23- 1.42 (т, 6 Н), 0.89 (1, 1 = 6.7 Гц, 3Н).
Пример 109. 6-(1-Гептил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метил-2-оксо-4-р-толил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3карбонитрил
Промежуточное соединение 109А. 5-Циано-М-метокси-Н2-диметил-6-оксо-4-р-толил-1,2,3,6тетрагидропиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 108С (0.25 г, 0.925 ммоль) растворяли в ИСМ (15 мл) в 25 мл 1-горлой грушевидной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, и вводили Аг. Добавляли ΝΌдиметилгидроксиламин (0.062 г, 1.017 ммоль), ЕЭС (0.195 г, 1.017 ммоль) и Ν-метилморфолин (0.112 мл, 1.017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в Е1ОАс (10 мл) и промывали водой (5 мл). Органическую фазу высушивали над МдδО4 и концентрировали под вакуумом до темного твердого вещества. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, элюируя 0-100% Е1ОАс в гексанах) с получением целевого продукта (0089 г, 31%) в виде белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для СгНкНО’ 313.3, найдено [М+Н] 314.1.
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 7.67 (4, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.30 (4, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 3.69 - 3.75 (т, 1Н), 3.22 (5, 3Н), 2.72 (4, 1 = 17.6 Гц, 1Н), 2.42 (5, 3Н), 1.63 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 109В. 6-Метил-2-оксо-6-пропиолоил-4-р-толил-1,2,5,6тетрагидропиридин-3 -карбонитрил
Промежуточное соединение 109А (0.0887 г, 0.283 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) в 25 мл 1-горлой грушевидной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, и вводили Аг. Добавляли по каплям этинилмагний бромид (5.66 мл, 2.83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, останавливали насыщенным водным МН4С1 (5 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x10 мл). Органические фазы объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г силикагеля, элюируя 0100% Е1ОАс в гексанах) с получением целевого продукта (0.06 г, 78%) в виде оранжевого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для 278.1, найдено [М+Н] 279.0.
Пример 109.
Промежуточное соединение 109В (0.0613 г, 0.220 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) в 25 мл 1- 81 026367 горлой грушевидной колбе, оборудованной магнитной мешалкой. Добавляли гептилгидразин, НС1 (0.073 г, 0.441 ммоль) и ТЕА (0.061 мл, 0.441 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/Н2О/ТРА) с выходом целевого продукта (3.2 мг, 4%) в виде белого твердого вещества. Аналитическая ЖХ/МС. Рассчитано для С24Н30Ы4О 390.2, найдено [М+Н] 391.2.
!Н ЯМР (500 МГц, СБС1э) δ 7.55 (й, I = 8.3 Гц, 2Н), 7.25 - 7.30 (т, 2Н), 6.35 (з, 1Н), 6.15 (й, I = 1.7 Гц, 1Н), 3.98 - 4.08 (т, 2Н), 3.57 (й, I = 17.9 Гц, 1Н), 3.01 (й, I = 17.9 Гц, 1Н), 2.41 (з, 3Н), 1.81 (цит, 1= 7.3 Гц, 2Н), 1.70- 1.77 (т, 2Н), 1.68 (з, 3Н), 1.16 - 1.34 (т, 6Н), 0.87 (!, I = 7.0 Гц, 3Н).
Примеры 110-273, выраженные формулой (II), если не указано в таблице, могут быть получены специалистом в данной области путем надлежащего применения методик, описанных в примерах 1-16 и в примере 102. К11 до К15 представляют собой водород, если не указано в таблице.
- 82 026367
4.00 (5, 1Н), 3.92 (6,7 = 17.6 Гц, 1Н), 3.77 (6,7 = 17.6 Гц, 1Н), 2.46-2.34 (т, 2Н), 2.30 (5, ЗН), 2.12-2.02 (т, 2Н).
114 δ-изомер Р3С 0 СР3 н г> К13 = СН3 524.1
115 δ-изомер ^хУ ср3 н уу г н К13 = сн3 577.2
116 Рацемич еский ср3 н Ν-ΝΗ II ,Ν «13 = сн3 554.2 7.42 (6,7 =8.5 Гц, 2Н), 7.16(6,7 = 8.0Гц, 2Н), 7.10 (Ьг. 5., 1Н), 6.95 (66,7 = 15.0, 8.4 Гц, 4Н), 3.97 (1, 7 = 6.3 Гц, 2Н), 3.59 (6,7 = 5.5 Гц, 2Н), 2.36 (5, ЗН), 2.16-2.04 (т, 2Н), 1.861.77 (т, 2Н), 1.69- 1.59 (т.
2Н), 1.59- 1.50 (т, 2Н), 0.93-0,79 (т, ЗН)
117 Рацемич еский ср3 н Ν'ΝΗ )/ ,Ν γ%ζ К13 = сн3 540.1 7 43 (6,7= 8 5 Гц, 2Н), 7.17(6,7=7.7Гц, 2Н), 7.03-6.91 (т, 5Н), 3.99 (1,7 = 5.9 Гц, 2Н), 3.65-3.53 (т, 2Н), 2.37 (5, ЗН), 2.23 - 2.11 (т, 2Н), 1.92- 1.82(т, 2Н), 1.82- 1.72 (т, 2Н)
118 Рацемич еский охУ ср3 н ν-νη II ,Ν γ%ζ К13 = сн3 576.1 7 44 (6,7= 8 5 Гц, 2Н), 7.17 (6,7= 8.0 Гц, 2Н), 6.96 (66,7= 11.4, 8.7 Гц, 4Н), 6 80 (Ьг 5., 1Н), 4.074.01 (т, 2Н), 3.59 (6,7 = 7.4 Гц, 2Н), 2 37(5, ЗН), 2.33- 2.19 (т, 2Н), 2.10(66, 7 = 9.5, 5 6 Гц, 2Н)
119 δ-изомер ^,хУ ср3 н /л г Η «13 = сн3 541.2 7.44 (6,7 =8.3 Гц, 2Н), 7 21 -7.16(т, 2Н), 7 147.09 (т, 2Н), 6.96 (6,7 = 8.8 Гц, 2Н), 4.06 (1,7 = 59 Гц, ЗН), 3 58 - 3 27 (т, 2Н), 2.48 - 2.27 (т, 5Н), 2.09 (66, 7 = 9.5, 5.9 Гц, 2Н), 0.970.80 (т, 2Н), 0.75 - 0.61 (т, 2Н), 0 38 (6,7 = 3.6 Гц, 2Н)
120 δ-изомер ГзС'''~'''^^ ср3 н У^ 4 Η К13 = сн3 555.2 7.43 (6,7 =8.5 Гц, 2Н), 7.20 - 7.03 (т, 5Н), 6.97 - 6.88 (т, 2Н), 4.36-4.22 (т, 1Н), 4.08 - 3.98 (т, 2Н), 3.53-3.27 (т, 2Н), 2.442.16 (т, 8Н), 2.12-2.02 (т, 2Н), 1 78-1 51 (т, 4Н)
121 δ-изомер _лУ РзС'^^^О'^ХЛ ср3 н УУ Η «13 = СН3 583.3 7.49-7.37 (т, 2Н), 7.227.07 (т, 4Н), 6.97-6.84 (т,
- 83 026367
ЗН), 6 74 (4,7 = 8.0 Гц, 1Н), 4.10-3.95 (ш, ЗН), 3 77 -3.62 (т, 1Н), 3.523.26 (т, 2Н), 2.42-2.25 (т, 6Н), 2.15-1.96 (т, ЗН), 1.86-1.64 (т, 2Н), 1.641.44 (т, 4Н), 1.35 -1.16 (т, ЗН), 1.14-0.93 (т, 4Н)
122 δ-изомер р3сх'х СР3 н ΥΗ лХУ Ц13 = СН, 593.3 7.55 (¢7 = 8.5 Гц, 2Н), 7.32 (¢7 = 8.3 Гц, 2Н), 7 20 (4,7 = 8.0 Гц, 2Н), 7.14-7.09 (4,7=8.8 Гц, 2Н), 7.02-6.97 (¢7 = 8.8 Гц, 2Н). 6.68-6.62 (т, 2Н), 4 08 (1,7 = 6.1 Гц, 2Н),3.67 (¢7= 17.1 Гц, 1Н), 3.51 (4, 7= 17 1 Гц, 1Н), 2.45-2.35 (т, 2Н). 2.34 (5, ЗН), 2.09 -
2.00 (т, 2Н)
123 δ-изомер γ/ СР3 н /ж 4 н кр = сн3 515.2 7.57 -7.50 (т, 7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.27 -7.23 (т,7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.23 - 7.19 (т, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.02 - 6.97 (т,7 = 9 1 Гц, 2Н), 4.08(1,7 = 6.1 Гц, 2Н), 3.60 (¢7 = 17 1 Гц. 1Н), 3.46(4.7 = 17.1 Гц, 1Н), 2.57 (з, ЗН), 2,45-2 37 (т, 2Н), 2.36 (б, ЗН), 211-199(т, 2Н).
124 Рацемич еский РзС^ γΥ СР3 Р 0 γΥ'* 4 Η ΚΡ = сн3 643.3 7.90 (з, 1Н), 7.62 (4,7=8 8 Гц. 2Н), 7.25-7.17 (т, 6Н), 6.98 (4,7 =8.8 Гц, 2Н), 6.95 (Ьг. з , 1Н), 6.78 (4,7 = 9 1 Гц, 2Н), 4.05 (1,7 = 5.9 Гц, 2Н), 3.81 - 3.71 (т, ЗН), 2.44-2.27 (т, 5Н), 2 132 03 (т, 2Н)
125 Рацемич г3с^. СР3 н ν_νη // ,Ν Υ Κ.15 = СН3 512.1 7.45 (¢7= 8.5 Гц, ЗН), 7.13 (4,7 = 7.7 Гц, 2Н),
еский 6.93 (4,7 =7.7 Гц, 4Н),
4.18 (ΐ, 7 = 6.5 Гц, 2Н), 3.68
-3.52 (т, 2Н), 2.67-2.56
(т. 2Н)
126 Рацемич еский € Υ СРз н ν-νη (/ , Ν γγ к13 = сн3 466.2
127 Рацемич с \γυ4 СРз н Ν-νη // . Ν γΥ к|; = сн3 480.1 7.50-7.40 (т, 4Н), 7.16(4, 7 =7.7 Гц, 2Н), 7.09 (Ьг. б.,
еский и 1Н), 6.98 (4,7 = 7.7 Гц, 2Н), 6.17 (Ьг. 5 , 1Н). 2.36 (з, 5Н), 221 (4,7=3.6Гц, 2Н), 1,82 - 1.74 (т, 2Н), 1.70- 1.62 (т, 2Н)
- 84 026367
128 δ-изомер СР3 н н гч о «13 = сн3 591.3
129 δ-изомер СР3 н о К13 = сн3 591.3
130 δ-изомер ..^дУ СР3 н Η ίΓ^Ν о К13 = СН3 568.2 8.47 (4,7= 1.9 Гц, 1Η), 7.61 - 7.54 (аЬ квартет, 7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.24 - 7.20 (аЬ квартет, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.19 - 7.15 (аЬ квартет, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.04 - 6.98 (т, 2Н), 6.93 - 6.87 (т, 1Н), 4.09 (1,7 = 61 Гц, 2Н), 3.75 (¢1,7 = 17.1 Гц, 1Н), 3.51 (ά, 7= 16 8 Гц, 1Н), 2.46-2.34 (т, 2Н), 2.32(5, ЗН), 2.122.01 (т, ЗН).
131 δ-изомер ср3 н Η ΙαΝΗ о «13 = сн3 581.3
132 δ-изомер ср3 н ίΐ=Ν - ίί <^ΝΟ2 V Ν К13 = сн3 570.2
133 Рацемич еский ср3 Р о ^У0Ме г н К.13 = СНз 643.1 8.07 (Ьг. 5., 1Н), 7.63 (¢1,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.24 -7.15 (т, 6Н), 6.96 (¢1,7 = 9.1 Гц, 2Н), 6.76 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 4.09 - 3.97 (т, 2Н), 3.75 (5, ЗН), 2.39-2.25 (т, 5Н), 2 12-202 (т, 2Н)
134 Рацемич еский ,^дУ ср3 Р ν=ν ί ΝΗ ДУУ н К13 = сн3 680.9
135 Рацемич еский Р3С ^хх СР3 Р АЛД К13 = СН3 626.9
136 8-изомер Р3С -~ду СРз Н К13 = сн3 594.1
137 δ-изомер Р3С СР3 н уА О ОСР3 К13 = сн3 661.1
138 Рацемич еский X о / СРз Р СИ К13 = сн3 422.8
140 Рацемич еский г3сУ ^дУ СРз Р ,ОМе К13 = сн3 643.9
141 Рацемич еский Р3сх -^дУ СРз Р н К.13 = СН3 604.9
- 85 026367
- 86 026367
152 δ-изомер Р3С'Х^' ср3 н г-Ν н Г \\ γΝγΑ/ О К13 = сн3 568.2
153 δ-изомер Р3С/'Х ср3 н УВ^ о К13 = сн3 579.2
154 δ-изомер Р3СХХ' ср3 н Ν'Ν уУо>- О К13 = сн3 583.1 7.58 - 7.49 (аЬ квартет, А = 8.8 Гц, 2Н), 7.20 (4,7 = 8 3 Гц, 2Н), 7.15 (4,7 = 8.3 Гц, 2Н), 7.03-6.92 (т, 2Н), 4.06 (1,7 = 6.1Гц, 2Н),3.72 (4,7= 17 3 Гц, 1Н), 3.49 (4, 7= 17.1 Гц, 1Н), 2.55 (з, ЗН), 2.43 - 2.33 (т, 2Н), 2.30 (5, ЗН), 2.09- 1.97 (т, 2Н)
155 Рацемич Н <, о сн3 н 0 ί^Υ0Μθ 4 н К13 = сн3 478.4
еский
156 δ-изомер РзС^^ СР3 н Ν'Ν II N уф КП = СН3 К13 = сн3 540.1
157 δ-изомер р3с-^ ср3 н уф О КД3 = сн3 582.2
158 δ-изомер Р3СХХ' ср3 н ^гС1 н II V Τι Ν о К13 = сн3 613.2
159 Рацемич еский РзС-^· ср3 Р Ум'~ КД3 = сн3 562.2
160 Рацемич еский РзС·^ ср3 Р СИ К13 = сн3 5192
161 Рацемич еский Н <. — ф О сн3 н 0 ζν0Μθ 4 н К13 = сн3 464.3
- 87 026367
- 88 026367
6.91 (т, 2Н), 6.89 - 6.82 (т, ЗН), 4 05 (1,7=61 Гц, 2Н). 3.78 (5, ЗН), 3.68 (4,7 = 16.8 Гц, 1Н), 3.42 (<1,7 = 17.1 Гц, 1Н), 2.45-2.23 (т, 2Н), 2 10-198 (т, 2Н).
173 Рацемич еский СН3 н >ЭМе 0 г я χΝΧΤ г н К13 = СН3 618.4 7.34 (4,7 = 8.0 Гц, 2Н), 7.26 (4,7 = 91 Гц, 2Н), 7.15(4,7 = 8.0Гц, 2Н), 6.79 (4,7 = 91 Гц, 2Н), 3.76(5, ЗН), 3.43-3.37 (4,7 = 17.5 Гц, 1Н), 3.22 (1,7 = 7.1 Гц, 2Н), 2.86-2.80 (4,7 = 17.2 Гц, 1Н), 2.32 (5, ЗН), 1 53 (5, ЗН), 1.31 - 1.21 (т, 28Н), 0.88 (1,7 = 7.1 Гц, ЗН)
174 Рацемич еский н «» О СН3 н 0 ггоме уЧХД 4 н К13 = сн3 506.4
175 Рацемич еский о СН3 н ° Аг0Мв χΝΧΤ 4 н К13 = сн3 512.4
176 8-изомер _XXх ср3 н и О К13 =осн3 598.2 7.54 (4,7= 8.8 Гц, 2Н), 7.32 - 7.23 (т, 2Н), 6.97 (4, 7 = 8 8 Гц, 2Н), 6 88 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 6 73 (5, 1Н), 4.06 (1,7 = 6.1 Гц, 2Н),3.76 (5, ЗН),3 71 (4,7= 17 1 Гц, 1Н), 3.49 (4,7 = 17.1 Гц, 1Н), 2.45 - 2.32 (т, 2Н), 2.31 -2.26(т, ЗН), 2.081.97 (т, 2Н)
177 Рацемич Н ч О сн3 н СИ К13 = сн3 382.3
еский
178 Рацемич еский сн3 н .-ОМе 0 г¥ члАХ 4 н К13 = сн3 526.4
179 8-изомер СР3 н νφ О К13 = сн3 648.2 7.54 (4,7= 8.8 Гц, 2Н), 7.23- 7.11 (т, 4Н), 7.036.93 (т, ЗН), 4.06 (1,7= 6.1 Гц, 2Н), 3.72 (4,7=16.9 Гц, 1Н), 3.48 (4,7= 17.2 Гц, 1Н), 2.44 - 2.32 (т, 2Н), 2.30 (5, ЗН), 2.08- 1.97 (т, 2Н)
180 8-изомер Р3С о СР3 н ? О К13 = сн3 674.3
- 89 026367
181 Рацемич еский -А ср3 Р О А хгг=\х0Ме А н «13 = СН3 547.0
182 ζ^Λ ср3 Н Ν-ΝΗ к13 = сн3 5103
Рацемич а а \Α-ν'
еский XV
183 ΧΎ4 СР? Н К13 = сн3 554.3 7.57-7.48 (т, 2Н), 7.13-
Рацемич ЧГА' 7.05 (т, 2Н), 7.02 - 6.94 (т,
еский 2Н), 6.88-6.77 (т, 2Н),
8-изомер 4.07-3.99 (т, 2Н), 2.29 (5, ЗН), 2.19-2.07 (т, 2Н), 1.89- 1.78 (т, 2Н), 1.691.55 (т,4Н)
184 ΙΎ4 СР? Н ск К13 = сн3 511.1 7.46 (άά, 7 = 12.1, 8.5 Гц,
8-изомер 4Н), 7.31 (ά, 7 = 8.3 Гц, 2Н), 6.95 (ά, 7 = 9.1 Гц, 2Н), 4.32 - 4.22 (т, 1Н), 4.00 (5, 2Н), 3.67-3.55 (т, 1Н), 2.41 (5, ЗН), 2.23-1.99 (т, 2Н), 1.88- 1.76 (т, 2Н), 1.70- 1.50 (т, 5Н)
185 8-изомер СР3 н с-р к13 = сн3 678.3
Н Л 14
О
186 О4 СР? н У=ч Λ ?Ν К13 = сн3 540.3
о-изомер
187 АчУ СР? н \ о к13 = сн3 598.3 7.57-7.50 (т, 7 = 8.8 Гц,
8-изомер Р3С^^<Дк н гл, 2Н), 7.21 -7.12(т,4Н),
ч -ΝΛ 7.01-6.94 (т, 2Н), 6.48 (5,
о 1Н), 4 06 (1,7 = 6 1 Гц, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 3.71 (ά, 7 = 17 1 Гц, 1Н), 3.47 (ά, 7 = 17.1 Гц, 1Н), 2 44-2 32 (т, 2Н), 2.30 (5, ЗН), 2.07-1.98
(т, 2Н).
188 Рацемич 0 СН? н Vя А К13 = сн3 450.1
еский О
189 Рацемич θΑ^γ-Ч О СН? н Vй X К13 = сн3 484.1
еский п о
190 8-изомер V СР? н ГУр к13 = сн3 662.3
V- д Ίι'0'
О
191 О СНз н ΑΥΟΜβ К13 = сн3 520.2
Рацемич Vй V
еский О
192 8-изомер ^/У РзС'^^'^О'^кк СРз н ν^ν К13 = сн3 526.3
- 90 026367
193 8-изомер __дУ СР3 н Ν-ΝΗ II ,Ν Λ ν' КС = ОСН3 542.1 *Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ; МеОО(1:1))б7.65 (δ, 1Н>, 7.54 (¢7= 8.4 Гц, 2Н), 6.98 (4,7=8.6Гц, 2Н), 693 (¢7 = 8.4 Гц, 2Н), 6 79 (ά, 7 = 8.4 Гц, 2Н), 4.07 (1,7 =6.0 Гц, 2Н), 3.77 (з, ЗН), 3.69 (¢7= 17.7 Гц, 1Н), 3.60(0, 7= 17.7 Гц, 1Н), 2.41-2.28 (т. 2Н), 2.06(4ς,7 = 12.1, 6.3 Гц, 2Н)
194 СРз н ν-νη к1’ = СН3 432.3 721 (4,7=7.9Гц, 2Н),
Рацемич ,ΛΝ \ Ν 7.08 (¢7= 8.1 Гц, 2Н),
еский 6.25 (5, 1Н), 3.39 (4,7 = 18.5 Гц, 1Н), 3.34 (¢7 = 18.9 Гц, 1Н), 2 39 (з, ЗН), 2.23 (1,7 = 7.2 Гц, 2Н), 1 55
-1.47(т, 2Н), 1.40- 1.23
(т, 6Н), 0.87 (1,7 =6.9 Гц, ЗН).
195 СР3 н Ν-ΝΗ Λ ,Ν Λ ν' К1' = СН3 460.4 7.21 (¢7= 7 9 Гц, 2Н), 7.08
Рацемич (¢7=8.1 Гц, 2Н), 6.32(8,
еский 1Н), 3 37 (АВ квартет, 7 = 18.7 Гц, 2Н), 2.39 (з, ЗН), 2.23 (1,7= 7.0 Гц, 2Н), 1.51 (цшп,7= 7.2 Гц, 2Н), 1.391.20 (ш, ЮН), 0.91-0.84 (т, ЗН).
196 СР3 н ν-νη К13 = СН3 460.4 7.17 (¢7 = 7.9 Гц, 2Н),
К- II ,Ν 7 04 (¢7 = 8 1 Гц, 2Н),
изомер 6.74 (з, 1Н), 3.43 -3.32 (т,
2Н), 2.37 (з, ЗН), 2.23 (1,7 =
7.0 Гц, 2Н), 1.55- 1.47 (т.
2Н), 1.37-1.22 (т, ЮН)
197 Л СРз н Ν-νη К13 = сн3 388.3 7.20 (4,7 = 7.9 Гц, 2Н).
8-изомер II ,Ν 7.07(4,7 = 8.1 Гц, 2Н),
6.34(3, 1Н), 3.38, 3.32 (АВц, 7 = 18 9 Гц, 2Н), 2.39 (з, ЗН), 1.28 (¢7=8.3, 5.0 Гц, 1Н), 0.89- 0.83 (т, 2Н), 0.76-0.71 (т, 2Н).
198 СРз н Ν-νη к13 = сн3 452.3 7.30-7.23 (т, 2Н), 7.22 -
8-изомер II ,Ν 7.13(т, 5Н), 699 (¢7 =
8.1 Гц, 2Н), 6.57 (з, 1Н), 3 33 (4,7 = 18.9 Гц, 1Н), 3.26(4,7= 18.9 Гц, 1Н), 2.85-2.80 (т, 2Н), 2.57 - 2.53 (т, 2Н), 2.38 (з, ЗН)
199 л СРз н Ν-νη к13 = сн3 418.3 7.19 (4,7 = 7.9 Гц, 2Н>,
8-изомер II ,Ν 00 7.06(4,7 = 8.1 Гц, 2Н), 6.68(5, 1Н), 3.38, 3 35 (АВЧ, 7 = 18.9 Гц, 2Н); 2.37 (з, ЗН), 2.24 (1,7 = 7.4 Гц, 2Н), 1.63 (4цит,7 = 13.4,
- 91 026367
6 7 Гц, ΙΗ), 141 (¢,7 = 73 Гц, 2Η), 0,88 (¢1,7 = 6 6 Гц, 6Н)
200 <Г% Ν'' СР3 н ^х.0СР3 К13 = СН3 663.2 9.63 <5, 1Н), 7.62 (5, 1Н),
Рацемич Vй Ж 7,54(5, 1Н), 7.50(4,7=8.9
еский Р3С^ 0 Гц, 2Н), 7.22(0,7 = 8.1 Гц, 2Н), 7.18(4,7 = 8 1 Гц, 2Н), 7 13 (4,7 = 8.5 Гц, 2Н), 6.87 (ε, 1Н), 4.13(1,7 = 7.2 Гц, 2Н), 3.48 (4,7 = 18.4 Гц, 1Н), 3.25 (4,7 = 18.4 Гц, 1Н), 2.42-2.31 (ш, ЗН), 2.08 - 2.03 (т. 2Н), 1.96- 1 85 (т, 2Н), 1.62 - 153 (т, 2Н), 1.41-1.31 (т, 2Н)
201 сг5 н ХОНСР2 Β.13 = <11; 645.3 10.16(5,1Н), 9.00(5, 1Н),
Рацемич <г Кг н Vм' 7,99(5, 1Н), 7.70(5, 1Н),
еский Г3сЖ о 7.51 (<3,7= 8.8 Гц, 2Н), 7.39(4,7= 8.0 Гц, 2Н), 7.19(0,7=8.3 Гц,2Н), 7.12(1,7 = 74.3 Гц, 1Н), 7.09(0,7= 8.8 Гц, 2Н), 4.11 (1,7 = 6.9 Гц, 2Н), 3.41-3.37 (ό, 7 = 17.4 Гц, 1Н), 3.35-3.31 (4,7=17.4 Гц, 1Н), 2.28 (5, ЗН), 2.23 - 2.17 (т, 2Н), 1.85 - 1.75 (т, 2Н), 1.52 - 1.44 (т, 2Н), 1.31 - 1.22 (т, 2Н).
202 δ-изомер Р3с^^- СГ; н Ν'ΝΗ / ,Ν Υ^Ν κπ = СНэОСНз 556.3 ’НЯМР (500 МГц, ϋΜ80- 7ό)δ 9,57(5, ΙΗ), 7,64(4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.20 (4,7 = 8.1 Гц, 2Н), 7.04(4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 6 99 (4,7 = 7.9 Гц, 2Н), 4.36 (б, 2Н), 4.09 (^ = 6 1 Гц, 2Н), 3.75 (4,7 = 17.5 Гц, 1Н), 3.69(4,7 = 17.5 Гц, 1Н), 3.27 (з, ЗН), 2.48-2.37 (т, 2Н), 2.01 - 1.89 (т, 2Н)
203 λ СГ3 н ν-νη ΚΙ2 = Ρ 574.3
$-изомер р3с·^ II ,Ν Υ^ΝΖ Κ.13 =
ОСН2СН3
204 сг5 н ν-νη к.13 = сн. 512.1 ‘н ЯМР (500 МГц,
δ-изомер Р3С^, II ,Ν МеОО:СОСЬ (1:1)) δ 7.61 (5, 2Н), 7.55 (4,7=8.6Гц, 2Н), 6.97 (44,7= 10.4, 8 3 Гц, 4Н), 6.84 (4,7 =8.1 Гц, 2Н), 4.24 (1,7= 6.4 Гц, 2Н), 3.71 (4,7= 17.2 Гц, 1Н), 3.50(4,7= 17.2 Гц, 1Н),
- 92 026367
3.08 -3.03 (т, 4Н>, 2.67 (ςΐ, 7=10.8, 6.3 Гц, 2Н), 1.78 (скь 7 = 11.3, 5 5 Гц, 4Н), 1.69 (ς, 7= 5.9 Гц. 2Н).
205 δ-изомер СРз Н Ν'ΝΗ £1 ΖΝ ΑΝ' К15 = ОСНР2 578.1 А ЯМР (500 МГц, СОСЬ: ΜβΟϋ (1:1))5 7.61 (δ, 2Н), 7.54 (4,7= 8.6 Гц, 2Н), 7.05 -6.96(т, 5Н), 6.66 (1,7 = 73 4 Гц. 1Н>, 4.07(1,7=6.0 Гц, 2Н), 3 70 (4,7=17.9 Гц. 1Н), 3.57 (0,7=17.8 Гц, 1Н), 2 41 - 2 28 (т, 2Н), 2.11 -2.02 (т, 2Н>.
206 8-изомер Ρ3Α А СР3 Н ν-νη Η ,Ν \Ύ к13 = сн3 498.1 ГН ЯМР (500 МГц, ΜβΟϋ- СОС13 (1:1))57.60-7.57 (т, 2Н), 7.07 (ά,7=8.6 Гц, 2Н), 6.86 (4,7= 8.0 Гц, 1Н), 4.48 (ς, 7=8.2 Гц, 1Н), 3.70 (4,7=17.8 Гц, 1Н), 3.58 (4, 7= 17.8Гц, 1Н), 2 30 (5, 1Н).
207 δ-изомер Р3С^^ СРз н Ν'ΜΗ 11 ,Ν Α'1' 11 /=\ ? СА а£ 5 562.1 Ή ЯМР (500 МГц,СОС1з: ΜβΟϋ (1:1)) 5 7.81-7.73 (т, 2Н), 7.72 (¢1,7=8.6 Гц, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.60-7.55 (т, ЗН), 7.53 - 7.46 (т, 2Н), 7.01 (¢1,7= 8 8 Гц, 2Н), 6.98 (44,7= 8.5,1.8 Гц, 1Н), 4.08 (1,7= 6.0 Гц, 2Н), 3.83 (4,7= 17.8 Гц, 1Н), 3.70 (4, 7= 17.8 Гц, 1Н); 2.41-2.28 (т, 2Н), 2.11 -2 01 (т, 2Н)
208 СРз н ν-νη 1! ,ν Υ^Ν к'3 = 556.1 ‘Н ЯМР (500 МГц, СБС13:
δ-изомер Р3с^- ОСНэСНз МеСШ (1:1)) δ 7.62 (а, 1Н), 7 54 (¢1,7= 8.5 Гц, 2Н), 6 98 (4,7=8.9Гц, 2Н), 6.91 (4,7
= 8.7 Гц, 2Н), 6.77 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 4.07 (1,7 =6,0 Гц, 2Н), 4.00(я,7= 7.0Гц, 2Н), 3,68 (4.7= 17 8 Гц, 1Н), 3.59(4,7=17.7 Гц, 1Н), 2.40-2.28 (т, 2Н), 2.10-2.01 (т, 2Н), 1.38 (1,7 = 7.0 Гц, ЗН).
209 δ-изомер Р3с^^ γ>4 СРз н ν-νη ή ,Ν Αν' к12 в.13 = о ЛР .0 570.2 *Н ЯМР (500 МГц, ЭМ80- 76) δ 9.51 (5, 1Н), 7.61(4,7 = 8.4 Гц, 2Н), 7.01 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 6.70 (4,7= 8.4 Гц, 1Н), 6 57 (4,7= 2 2 Гц, 1Н), 6.41 (44,7=8.5, 2.2 Гц, 1Н), 4.25-4.14 (т, 4Н), 4.06 (1,7 =6.2 Гц, 2Н), 3.68 (4,7= 18.2 Гц, 1Н), 3.63 (4, 7=18.5 Гц, 1Н), 2 42 (444,
- 93 026367
- 94 026367
7.36 (сИ, 7=10.3, 8.2 Гц, 4Н), 7.13 (а. У = 7.9 Гц, 2Н), 6.96 0,7=8.5 Гц, 2Н), 6.85 0,У=9.ОГц, 2Н), 4.824.73 (ш, 1Н), 4.05 (1,7= 6.2 Гц, 2Н), 3.83 - 3.72 (ηι, 1Н), 3.71 (з, ЗН), 2.88 04, У = 17.0, 7.6 Гц, 1Н), 2.48-2.35 (ш, 2Н), 2.25 (б, ЗН), 1.94 (4ц,7=12.5, 6.4Гц,2Н)
215 3-изомер 216 3-изомер 217 3-изомер 218 8-изомер _хУ Р3С 0 „л Р3С 0 СРз СГ; СРз СГ; н н н н си СИ СМ си а12 = сн3 к.13 = 0СН3 к.12 = осн3 К13 = осн3 К.'2 = сн3 а'3 = сн3 а|2 = г к13 = осн3 513.1 529.1 497.1 517.1 'Н ЯМР (500 МГц, МеОО) 8 7.61 (к, 1Н), 7.58 (б, 1Н), 7.54-7.41 (т, 1Н), 7.30 04, 1 = 8.4, 2.0 Гц, 1Н), 7 22 (б, 1Н), 7.03 (ά, 1 = 9.4 Гц, 1Н), 6.96 (ά, 1 = 8.9 Гц, 1Н), 6.89 (а, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 4.32(8, 2Н), 4.10-4.03 (т, 2Н), 3.86 (з, 2Н), 3.67-3.55 (т, 1Н), 2.40-2,27 (т. 2Н), 2.27 - 2.23 (т, 1Н), 2.22 (з, 2Н), 2.10-2.00 (т, 2Н) 'н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ 7.61 (з, 1Н), 7,49 - 7.43 (т, 2Н), 7.35 - 7.23 (т, ЗН), 6.99-6.94 (т, 2Н), 4.32 (б, 2Н), 406(1,1 = 5 9 Гц, 2Н), 3.61 (б. 2Н), 2 38 -2 33 (т, 2Н), 2.31-2.28 (т, 1Н), 2.09-2.01 (т, 2Н) *Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ 7.49-7.43(т, ЗН), 7.40 (аа,1 = 11.9,2.о гц, ίη), 7.14(1,1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.00
-6 93 (т, 2Н), 4,32 (5,2Н), 4 05 (1,1 = 5 9 Гц, 2Н), 3.96 (б. зн), з.б1 (а, 1 = з.о гц, 2Н), 2.39-2.27 (т, 2Н), 2,09-2.01 (т, 2Н)
219 8-изомер хУ Р3<Г 0' СР3 н СИ К12 = г а13 = сн3 501.1 *Н ЯМР (500 МГц, МеОП) δ 7.49 - 7.43 (т, 2Н), 7.397.32 (т, 1Н), 7.30-7.21 (т, 2Н), 7.00-6.93 (т, 2Н), 4.29(5, 1Н), 4.08-4.04 (т, 2Н), 3 60 (4,1 = 2.0 Гц, 2Н), 2.35 (а, 1 = 5.4 Гц, 1Н), 2.32 -2.28 (т, 1Н), 2.09 - 2.00 (т, 2Н)
220 8-изомер _ХУ Р3С 0 СРз н СИ ан = г а>3 = с1 521.0 'н ЯМР (500 МГц, МеОП) δ 7.48 - 7.43 (т, 2Н), 7.36- 7,28 (т, ЗН), 7,00-6.95 (т, 2Н), 4 07 (1,1 = 5.9 Гц, 2Н),
- 95 026367
3.59 (ς, Л = 1.0 Гц, 2Η), 2.40 -2.28 (т, 2Н), 2.10-2.02 (т, 2Н)
221 8-изомер СРз Н С1Ч κ12 = сн3 Κ.13 = С1 517.1 *Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ 7.61 (δ, ΙΗ), 7.58(3,1Н), 7.54- 7 41 (т, 1Н), 7.30(0(1, Л = 8.4, 2.0 Гц, 1Н), 7.22 (з, 1Н), 7.03 (ά, Л =9.4 Гц, 1Н), 6.96 (ά, Л = 8.9 Гц, 1Н), 6.89 (с1,1 = 8.4 Гц, 1Н), 4.32 (5, 2Н), 4 10-403 (т, 2Н), 3.86(5, 2Н), 3.67 - 3.55 (т, 1Н), 2.40-2.27 (т, 2Н), 2.27-2.23 (т, 1Н), 2.22 (з, 2Н), 2.10-2.00 (т. 2Н)
222 8-изомер ,Υ СРз Н С1Ч Β.12 = С1 в.13 = οι 5390
223 8-изомер СРз н С1Ч а11 = с! Κ13 = осн3 532.8
224 8-изомер /У СР3 н €Ν Κ'3 = (.Ν 493,9
225 $-изомер СРз н €Ν Κ13 = ΝΗ80ϊΟΗϊ 562.1
226 8-изомер СРз н ΟΝ к.11 = с! Κ13 = осн.сн, 547.1 'Н ЯМР (500 МГц, МеОП) δ 7.61 -7.58(т, 1Н),7.44 (с1, ) = 8.4 Гц, 2Н), 7,067.00 (т, 2Н), 7.00-6.95 (т, 2Н), 6.89 (άά, Л = 8 4, 2.5 Гц, 1Н), 4 11 -4 04 (т, 4Н), 3.66 (ό, Л =18.3 Гц, 1Н), 3 43 (ά, Л = 18 3 Гц, 1Н), 2,40-2.28 (т, 2Н), 2.102.02 (т, 2Н), 1.45- 1.39(т, ЗН)
227 Рацемия еский л ιΎ Е3С СРз н ΟΝ κ15 = сн3 471.2
228 Рацемия еский Л ΐΎ СР3 н νΥ 0 Κ.13 = сн3 609,2 7.86(5, 1Н>, 7.66(5, 1Н), 7.37 (ά, Л = 8.25 Гц, 2Н), 7.26 (с1, Л = 9.08 Гц, 2Н), 7.21 (ά, Л = 7.98 Гц, 2Н), 6 82 (с1, Л = 9.08 Гц, 2Н), 4.18(1, Л = 6.88 Гц, 2Н), 3.76(3, ЗН), 3.58 (ά, 117.33 Гц, 1Н), 3.35 (ά, Л = 17.33 Гц, 1Н), 2.34(5, ЗН), 2.13 (т, 2Н), 1.89 (т, 2Н), 1.57 (т, 2Н), 1.35 (т, 2Н).
- 96 026367
- 97 026367
2Н)
236 δ-изомер Р3С^^ сг, Н ν-νη Ον Ν „ ι К13 = ζν> 578.0 'Н ЯМР (500МГц, ΟΜ5Θ) δ 9.42 (Ьг. з , 1Н)5 8.47(4,7 = 2.5 Гц, 1Н), 7.73 (4,7= 1.1 Гц, 1Н), 7.69(4,7=8.8 Гц, 2Н), 7 64 (4,7= 8.5 Гц, 2Н), 7.12 (4,7= 8.5 Гц, 2Н), 7.03 (4,7= 8.8 Гц, 2Н), 6.53 (4,7= 1.9 Гц. 1Н), 4.08 (1,7 = 6.2 Гц, 2Н), 3.78-3.63 (ш. 2Н), 2.46-2.34 (т, 2Н), 2.02 - 1.86 (т, 2Н).
237 δ-изомер р3с^^ сг, Н Ν-ΝΗ ή ,ν уА' κ13 κ13 = ο \ Ζ\Γ ? 554.0 *Н ЯМР (500МГц, ΟΜδΟ) δ 9.42 (Ьг. 5., 1Н), 7.62 (4,7 = 8.5 Гц, 2Н), 7.02 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 6.97(5, 1Н), 6.68 (4,7= 8.5 Гц, 1Н), 6.59 (4,7=8.3Гц, 1Н), 4.50(1,7
= 8.7 Гц, 2Н), 4.07 (1,7= 6.2 Гц, 2Н), 3.65 (Ьг. 5,. 2Н), 3.06 (1,7= 8.7 Гц, 2Н), 2.47
-2.34 (т,2Н), 2.00- 1.89
(т, 2Н).
238 δ-изомер СЬ, н ν-νη II ,Ν ‘Γ'Ν' ρΒ = ичг 555.1 'Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О) δ 9.41 (Ьг. 5., 1Н), 7.61 (4,7
= 8.3 Гц. 2Н), 7.01 (4,7 = 8.5 Гц, 2Н), 6.84 (4,7=8.5 Гц, 2Н), 6.52 (4,7= 8.8 Гц, 2Н), 4.06 (1,7= 5 9 Гц, 2Н), 3.75 - 3.55 (т, 2Н), 2.89 (а, 6Н), 2.42 (44,7= 16.5, 11.0 Гц, 2Н), 2.02- 1.84 (т, 2Н)
239 δ-изомер РзС^^ СРз н у ΖΙ °ч 0. · О- \ К33 = СН, 593.3 Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 7.52 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.24-7.15 (т. 4Н), 6.96 (4, 7 =8.8 Гц, 2Н), 4.06 (1,7 = 6 1 Гц, 2Н), 3.97 (к, 2Н), 3.67 (4,7= 16.9 Гц, 1Н), 3.43 (4,7= 16.9 Гц, 1Н), 2.93 (б. ЗН), 2 44-228 (т, 5Н), 2.09- 1.96 (т, 2Н).
240 δ-изомер Р3С^ уУ СГ, н ν-νη Р ,Ν Υ^Ν К13=ОСН, 5143 ‘н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 7.65 (4,7 = 9.0 Гц, 2Н),
7.13-7.08 (т, 2Н), 6.976 93 (т, 2Н), 6.84-6.78 (т, 2Н), 4.57 (ч,7 = 8.4 Гц, 2Н), 3 75 (5, ЗН), 3 72 (4,7 = 2.4 Гц, 2Н).
241 δ-изомер СР3 н ν-νη ή ,ν уЧ' К.13 = оси. 528.3 *Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 7.61 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.03 (4,7 =9.0 Гц, 2Н), 6.95 (4,7= 8.8 Гц, 2Н), 6.81 (4,7= 8.8 Гц, 2Н), 4.25 (1,7 =6.1 Гц, 2Н), 3.76
- 98 026367
- 99 026367
2.11 (т, 2Н), 1.87-1.77 (т, 2Н), 1.69 - 1.53 (т, 4Н).
248 8-изомер СР; н Ы-ΝΗ 1! + У+'м' βφ = ОСНСР2 606.3 ГН ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ 7.61 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.08 (δ, 4Н), 7.05-7.01 (т, 7 = 9.0 Гц. 2Н), 6.90 (1,7 = 73.7 Гц, 1Н), 4.05 ((,7 = 6.2 Гц, 2Н), 3.76, 3.73 (АВЧ.7 = 18.5 Гц, 2Н), 2.28-2.14 (т, 2Н), 189 - 1.81 (т, 2Н), 1.72- 1.56 (т, 4Н)
249 8-изомер СРз н γΜγθ о К13=сНз 595.3 'Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 7.62 - 7.53 (т, ЗН), 7.51 - 7.45 (т, 1Н), 7.27- 7.09 (т, 6Н), 7.01 - 6.95 (т, 2Н), 4.07((,7= 6.1 Гц, 2Н), 3.71 (±7= 16.9 Гц. 1Н), 3.48(4. 7 = 16.9 Гц, 1Н), 2.43-2.29
(т, 5Н), 2.08 - 1.98 (т, 2Н)
250 8-изомер СР; н νΦ 0 К.1’ = СН; 543.4 8 35 (Ьг. з.,1Н), 7 44 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.18-7.13 (т, 2Н), 7.11 -7.06 (т, 2Н), 6.96 - 6.90 (т, 2Н), 6.30 (з, 1Н), 4.03 ((,7 =5.9 Гц, 2Н), 3 61 (4,7= 17 2 Гц, 1Н), 3.38 (4,7= 17.4 Гц, 1Н), 2 41 -2.25 (т, 8Н), 2 112.02 (т, 2Н>
251 8-изомер СР; н ννχ 0 0 0 К13 = ОСНСР; 645.4 *Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 7.52 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7 35 (4,7 = 8 8 Гц, 2Н), 7.12 (4,7 =8.8 Гц, 2Н), 6.97 (4,7 = 9 0 Гц, 2Н), 7.04-6.63 (т, 1Н), 4.06 (1,7 = 6.1 Гц, 2Н), 3.98 (5, 2Н), 3.69(4,7= 16.9 Гц, 1Н),
3.45 (4,7= 16.9 Гц, 1Н), 2 93 (з, ЗН), 2.44-2.29 (т, 2Н), 2.09- 1.98 (т, 2Н)
252 8-изомер СР, н νΎΦζ о 0 ° К>’ = ОСИ; 623.3 *Н ЯМР (400 МГц, МеОО) ” δ 7.51 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.30 (4,7 = 9.0 Гц, 2Н), 6.98-6.88 (т, 4Н), 4 02 (1,7 = 6.1 Гц, 2Н), 3.99 (з, 2Н), 3.79 (а, ЗН), 3.66(4,7 = 16.9 Гц, 1Н), 3.44 (4,7 = 16.7 Гц, 1Н), 2.97 ($, ЗН), 2.30-2.16 (т, 2Н),1.90- 1.81 (т,2Н), 1.79-1.69 (т, 2Н).
253 8-изомер СРз н он φγφ 0 К.1’ =СН; 545.4 ГН ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 7.56 (4,7 =8.8 Гц, 2Н), 7.22-7.17 (т, 4Н),7.03- 6.96 (т, 2Н), 4 09 (1,7 = 6.1
- 100 026367
Гц, 2Н), 4 02 (ц,7 = 6.8 Гц, 1Н), 3,66 (4,7 = 17.2 Гц, 1Н), 3.47 (4,7=16.9 Гц, 1Н), 2,46 - 2.32 (ιϊι, 5Н), 2.10-2.00 (т, 2Н), 1.19(0, 7 = 68 Гц, ЗН).
254 δ-изомер Р3С^ СРз Н н н νΎΝ- 0 К13 = ОСНСРэ 596.2 Ή ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ 7 53 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н). 7.39-7.33 (т, 2Н), 7.11 (4, = 8.6 Гц, 2Н), 7,00 - 6.95 (т, 2Н), 7.02 - 6.63 (т, 1Н), 4.06(1,7=6.1 Гц, 2Н), 3.65 (4,7 = 16.9 Гц, 1Н), 3.42 (¢1, 7= 16.7 Гц, 1Н), 2.96(ц,7 = 7.3 Гц, 2Н), 2 43-228 (т, 2Н), 2.07 - 1.97 (т, 2Н), 0.92(1,7= 7 3 Гц, ЗН)
255 8-изомер р2У^- СРз Н Ау 0 К13 = СНз 545.3 ’Н ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ) δ 7.53 (0,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.29-7.22 (т, 2Н), 7.21 - 7.14 (т, 2Н), 6.97 (4,7 = 9.0 Гц, 2Н), 4.06 (1,7 = 6.2 Гц, 2Н), 3.66(4,7=16.9 Гц, 1Н), 3.45 (4,7= 16 7 Гц, 1Н), 3.07 (¢,7 = 7.2 Гц, 2Н), 2.45 -2.29 (т, 5Н), 2 02 (44,7= 10.2,5 8 Гц, 2Н), 1.06 (1,7 =7.2 Гц, ЗН).
256 СР, н СК «11 =р 501.1 'н ЯМР (400 МГц, МеОИ)
δ-изомер К13 = СНз δ 1.96-2.13 (т, 2Н) 2.24- 2.39 (т, 2 Н) 2 41 (5, 3 Н) 3.49-3.68 (т, 2 Н) 3.75 <б, 1 Н) 4.06 (1, = 5.95 Гц, 2 Н) 4,33 (5, 1 Н) 6,97 (4,7 = 1.00 Гц, 2Н) 7.00-7.14 (т,
2 Н) 7.24 (1,7 =7.68 Гц, 1
Н) 7.45 (4,7= 1.00 Гц,2Н)
7 61 (5,1 Н)
257 δ-изомер Р3С^У уУ СРз н СК К = КНСОзМе 541.5
258 8-изомер Р3СХ~Х уУ СРз н СК К12 = С1 К13 = ОСНз 533.1
259 8-изомер Р3с^ ^У СРз н СК К“ = С1 К13 = СНз [М-Н] 515.0 Ή ЯМР (500 МГц, ΜβΟϋ) δ 2.05(т,7 = 9.90, 5.90 Гц, 2Н) 2.22-2.41 (т, 2 Н) 2 24-2.42 (т, 2 Н) 2.43 (з, 2 Н) 3.62 (Ьг. з , 1 Н) 4.06 ((, 7 = 5.95 Гц, 2 Н) 429-4 48 (т, 2 Н) 6,98 (4,7 = 8.92 Гц, 1 Н)7.40(Ьг. £., 1 Н) 7.47 (4,7= 8.42 Гц, 1 Н) 7.54 (з, 1 Н) 7.63 (Ьг. 5., 1
- 101 026367
ОСН2СН3 1.95 - 2.12 (т, 2 Н) 2.33 (5, 2 Н) 4 06 (1,7=5.95 Гц, 2 Η) 4.19 (ς, 7 = 6.90 Гц, 2 Н) 6.97 (4,7=8.92 Гц, 2Н) 7.12(1,7= 1.00 Гц, 1 Н) 7.37 - 7.53 (т, 4 Н) 7.62 (5, 1 Н)
265 δ-изомер Р3С о СР3 н А/? ОМе К15 = СН3 607.1 *Н ЯМР (500 МГц, МеОО) 5 7.88(44,7 = 8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.55 (4,7 = 88 Гц, 2Н), 7.25 (ά,7 = 8.0 Гц, 2Н), 7.16 (4,7 = 8.0 Гц, 2Н), 7.05 - 6.97 (т, ЗН), 6.89 (4,7 = 74 Гц, 1Н), 6.85-6.80 (т, 1Н), 4.07 (1,7 = 6.1 Гц, 2Н), 3.68 (5, ЗН), 3.63 (4,7= 17.3 Гц, 1Н), 3.51 (4,7= 17.3 Гц, 1Н),
- 102 026367
2 43-2.32 (т, 2Η), 2 31 (δ, ЗН), 2.07- 1.98 (т, 2Η)
266 δ-изомер СР3 Н Ν'ΝΗ II ΖΝ Υ^ΝΖ К13 = СНз 544.1 ’н ЯМР (500 МГц, МеОО) 5 7.50 (55,7= 12.7,2.5 Гц, 1Н), 7.45 - 7.38 (т, 1Н), 7.18 (1,7= 8.7 Гц, 1Н), 7.12 -7.06 (т, 2Н), 6.89 (5,7 = 8.2Гц,2Н), 4.16 (1,7= 6.1 Гц, 2Н), 3.74 (5,1 = 17 8 Гц, 1Н), 3.68(5, Д = 17 8 Гц, 1Н)„ 2.52-2.32 (т, 2Н), 2.29 (з,ЗН), 2.13-1.98 (т, 2Н)
267 δ-изомер (У СРз н Ν'ΝΗ II ΖΝ γ%' К13 = СНз 526.2
268 δ-изомер СРз н ΝΝΗ II ΖΝ Υ^ν' К13 = СНз 544.2 ‘НЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ- 76) 5 9.58 (5, 1Н), 7.59 (ζ 7 = 9.2Гц, 1Н), 7.09 (5,7=80
Гц, 2Н), 6.99 - 6.92 (т, 2Н), 6.89 (5,7=8 1 Гц, 2Н), 4.11 (1,7=6.1 Гц, 2Н), 3.81 (5,7 = 17.7 Гц, 1Н), 3.73 (5,7 = 17.8 Гц, 1Н), 2.49-2.30 (т, 2Н), 2.25 (5, ЗН), 2.03-1.78 (т, 2Н)
269 δ-изомер СУ СРз н С1Ч К13 = СНз 483 2 ‘НЯМР (400 МГц, МеОЭ) 5 8.18(5, 1Н), 7.56(5,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.25-7.19 (т, 2Н), 7 11 (5,7 = 7.9 Гц, 2Н), 6 98 (5,7 = 9.0 Гц, 2Н), 4.09 (5, ЗН), 4.07-4.03 (т, 2Н), 3.71 (5,7 =16.9 Гц, 1Н), 3.48 (5,7= 16.9 Гц, 1Н), 2 44-231 (т, 2Н), 2.28(5, ЗН), 2.08- 1.98 (т, 2Н).
270 К- изомер СРз Н Ν-ΝΗ II ΖΝ К13 = СНз 554.1 *Η ЯМР (400 МГц, МеОО) 5 7.51 (5,7 = 8 8 Гц, 2Н), 7.30 (5,7 =9.0 Гц, 2Н), 6.98-6.88 (т, 4Н), 4 02 (1,7 = 6.1 Гц, 2Н), 3 99 (5, 2Н), 3.79 (з, ЗН), 3.66 (5,7 = 16 9 Гц, 1Н), 3.44(5,7 = 16.7 Гц, 1Н), 2 97 (5, ЗН), 2.30-2.16 (т, 2Н), 1.901.81 (т, 2Н), 1.79-1.69 (т, 2Н)
271 8-изомер Р3С'^Х' СРз Н Ν-МН II /Ν К13=СН2СРз 594.1 *Н ЯМР (500 МГц, 1:1 МеОО/СОСЬ) δ 7 52 (5,7= 8.8 Гц, 2Н), 7.20 (5,7=8 0 Гц, 2Н), 6.96(55,7=8.4, 2.1 Гц,4Н),4.04(1,7=6.1 Гц, 2Н), 3.73 - 3.64 (т, 1Н), 3.60-3.49 (т, 1Н), 3.35 (5,
- 103 026367
- 104 026367
- 105 026367
17.7Гц, 1Н), 2.34-2.15 (т, 2Н), 1.85- 1.70 (т, 2Н), 1.65-1.42 (т, 4Н), 1.29 (ΐ, 7= 6.9 Гц, ЗН).
284 δ-изомер Ρ СР3 н Ν-ΝΗ II ,Ν νΝ' К13 = СНзСРз 640.1 *Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ- 76)δ 9.36 Ον, ΙΗ), 7.59(1,7 = 9.3 Гц, ΙΗ), 7.20 (6,7 = 7.9 Гц, 2Η), 7.07-6.74 (т, 4Н), 4.03 (ζ 7= 6.4 Гц, 2Н), 3.76 (6,7= 17.4 Гц, 1Н), 3.70 (6,7= 17.7 Гц, 1Н), 3.58(66,7=23.3,11.7Гц, 2Н), 2.33- 2.16 (т, 2Н), 1.86-1.68 (т, 2Н), 1.5451.60 (т, 4Н).
285 δ-изомер СГ3 н Ν-ΝΗ II ,Ν к13 = СН3 484.1 *Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ- 76)δ 9.58-9 48 (т, 1Н), 7.65 - 7.55 (т, 2Н), 7.07 (6,
7 = 8.0 Гц, 2Н), 7.04-6.97 (т, 2Н), 6.94- 6.85 (т, 2Н), 4.06 (5, 2Н), 3.69 (5, 2Н), 2.24 (5, ЗН), 1.63 (ς, 7=6.6 Гц, 2Н), 1.35- 1 08 (т, 1Н), 0.94-0.77 (т, 1Н), 0.51 - 0.38 (т, 2Н), 0.16-0.06 (т, 2Н)
286 δ-изомер СГ3 н Ν'ΝΗ II ,Ν у4 ν' К = р К13 = СНз 544.2 *Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ- 76)δ 7.62(6,1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.02 (6,1 = 880 Гц, 2Н), 7.01 (т, 1Н), 6.98 (1,1 = 7.98 Гц, 1Н), 6.93 (6,1 = 11.55 Гц, 1Н), 4.08(1,1 = 6.93 Гц, 2Н), 3.68 (6,1 = 18.16 Гц, 1Н), 3.62 (6,1 = 17.88 Гц, 1Н), 2.42 (т, 2Н), 2 28 (з, ЗН), 1.95 (т, 2Н).
287 δ-изомер СГ3 н ν-νη II ,Ν Xх4 ν' К13 = СНз 568.2 *Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ- 76) 5 9.47 (5, 1Н), 7.49 (з, 1Н), 7.45 (6,7 = 8.80 Гц, 1Н), 7.07 (6,7 = 7.98 Гц, 2Н), 6.98 (6,7 = 8.80 Гц, 1Н), 6.89 (6,7 = 8.25 Гц, 2Н), 4.00 (1,7=6.19 Гц, 2Н), 3.66 (5, 2Н), 2.24 (5, ЗН), 2.20-2.32 (т, 2Н), 2.17 (5, ЗН), 1.71-1.80 (т, 2Н), 1.47-1.61 (т, 4Н).
288 δ-изомер хУ Р СГ3 н ν-νη II ,Ν ν'Νζ К13 = СНз 520.0 *Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ- 76)δ 9.67(5, ΙΗ), 8.15(6,1 = 4.1 Гц, ΙΗ), 7.55 (6,1 = 8.8 Гц, 2Н), 7.05 (6,1 = 4 1 Гц, 1Н), 6 98 (6,1 = 8.8 Гц, 2Н), 4.03 (1,1 = 6.2 Гц, 2Н), 3 98 (6,1 = 17 6 Гц, 1Н),
- 106 026367
- 107 026367
295 8-изомер СРз Н Ν'ΝΗ II ΖΝ у'Ч' К15 = ОСНз 434.1 1Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ 7.01 (4,1 = 8.9 Гц, 2Н), 6.78 (4,1 = 8.9 Гц, 2Н), 3.77 (5, ЗН), 3.40 (5,2Н), 2,29 (ΐ, 1 = 7.4 Гц, 2Н), 1.69 (40 = 13.5, 6.9 Гц, 1Н), 1.45 (ς, I = 7.4 Гц, 2Н), 0.91 (44,1 = 6.9, 2.0 Гц, 6Н).
296 8-изомер _хУ Р3С 0 СРз н о Аг0Мв φΝΧΙ г н К = Р К13 = СНз 625.2 *Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О- 76)δ 7.55(4,1 = 8 80 Гц, 2Н), 7.31 (4,1 = 9.08 Гц, 2Н), 7.13(т, 1Н), 7.06(4, Ь = 11.83 Гц, 1Н), 7.00 (4,1 = 8 8 Гц, 2Н), 6 94 (4,1 = 7 70 Гц, 1Н), 6.80 (4,1 = 9.08 Гц, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.68 (з, ЗН), 2.43 (т, 2Н), 2.27 (5, ЗН), 1.95 (т,
2Н)
297 8-изомер __ХУ СРз н н £.//° о К13 = СНз 608.1 7 43 (4,7= 8.6 Гц, 2Н), 7.20- 7.16 (т, 2Н), 7.15- 7.10(т, 2Н),6.93 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 6.57(5, 1Н), 5.10 (Ьг 5., 1Н), 4.03 (1,7 = 5.9 Гц, 2Н), 3.72 (Ьг. 5.,2Н), 3.62 (4,7= 17.6 Гц, 1Н), 3.38(4,7= 17.8 Гц, 1Н), 2.80-2.74 (т, ЗН), 2.402.24 (т, 5Н), 2.12 - 2.02 (т, 2Н)
298 8-изомер СРз н о о о К13 = СНз 499.1 7.74 (Ьг. δ., 1Н), 7.26-7.20 (т, 4Н), 5.88(5, 1Н), 3.84 (5, 2Н), 3.29 (ΑΒς,7= 17.6 Гц, 2Н), 2.95 (5, ЗН), 2.37 ($, ЗН), 2.23 (1,7 = 7.0 Гц, 2Н), 1.57 - 1.48 (т,2Н),
1.41 -1.25 (т, 6Н), 0.89 (1,7 = 6.8 Гц, ЗН)
299 8-изомер СРз Н н γΝγν О К13 = СНз 578.1 9.08 (Ьг. 5., 1Н), 8.77 (4,7 = 4.2 Гц, 1Н), 8.37 (Ьг. 5 ,1Н), 8.25 (Ьг. 5., 1Н), 7.65 (Ьг. 5., 1Н), 7.46 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7 .19-7.11 (т, 4Н), 6.95 (4,7 =9.0 Гц, 2Н), 6.88(5, 1Н), 4.04 (1,7 = 5 9 Гц, 2Н), 3.66 (4,7=17.6 Гц, 1Н), 3.43 (4,7= 17.4 Гц, 1Н), 2.40 - 2.25 (т, 5Н), 2 12-2.03 (т, 2Н).
300 8-изомер СР3 н н Г^1 О К13 = СНз 4842 *Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 9.00 (Ьг. 5., 1Н), 8.79(44, 7 = 5.3, 1.3 Гц, 1Н), 8 46 (4, 7 = 7.3 Гц, 1Н), 7.78 (44,7 = 8.0, 5.4 Гц, 1Н), 7.33 (4,7
- 108 026367
= 8.1 Гц, 2Н), 7.21 (6,7 = 7.9 Гц, 2Н), 3 38 (5, 2Н), 2.35-2.27 (т, 5Н), 1.601.50 (т, 2Н), 1.48- 1.38 (т, 2Н), 1.35 - 1.27 (т, 4Н), 0.93 - 0.87 (т, ЗН).
301 8-изомер ДД СРз Н Ν'ΝΗ II ΖΝ К*' = ОСНР2 624.2 *Н ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο- А) 5 9.53 (5,1Н), 7.65 (66,7 = 13.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.49 (ά, 7= 7.4 Гц, 1Н), 7.46-6.88 (т, 6Н), 4.11 (1,7=6 3 Гц, 2Н),3.77 (ά, 7= 17.9 Гц, 1Н), 3.72 (6,7= 17.9 Гц, 1Н), 2.36-2.08 (т, 2Н), 1.88-1.71 (т, 2Н), 1.67- 1.34 (т, 4Н)
302 8-изомер СРз Н кУЧ о о θ К1' = СНз 525.0 ‘НЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ 7.50 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н),
7.23- 7.15 (т, 4Н), 6.93 (ά, 7 = 9.0 Гц, 2Н), 4.00-3.92 (т, 4Н), 3.66 (6,7=17.2 Гц, 1Н), 3.43 (6,7= 16.9 Гц, 1Н), 2.93 (5, ЗН), 2.32 (5, ЗН), 1.79 (5X1,7 = 7.0 Гц, 2Н), 1.04 (1,7 = 7.4 Гц, ЗН).
303 8-изомер Р3СХХ' СРз Н Ν^ΜΗ II ΖΝ К15 = СНз 572.3
304 8-изомер дд СРз Н Ν^ΜΗ II ΖΝ К12К13 = о чЛА 7 % 608.3 ‘НЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο- 76) δ 9.57 (Ьг. 5., 1Н), 7.84 (66,7 = 7.84, 13.34 Гц, 2Н), 7.71-7.77 (т, 2Н), 7.67 (6,7 = 12.93 Гц, 1Н), 7.47-7.57 (т, ЗН), 7.26 (1,7 = 8.94 Гц, 1Н), 6 93 (6,7 = 8.80 Гц, 1Н),5.56(6,7 = 7.70 Гц,
1Н), 4.10 (1,7 =6.19 Гц, 2Н), 3.79-3.92 (т, 2Н), 2.20-2.33 (т, 2Н), 1.68-1.83 (т, 2Н), 1.45-1.65 (т, 4Н).
305 8-изомер РзС^ СРз н Ν'ΝΗ II ΖΝ γ%' = ОСНэСНз 602.3 ‘НЯМР (500 МГц, ϋΜ80- 76) δ 9.38-9.54 (т, 1Н), 7.63 (6,7= 13.20 Гц, 1Н), 7 46 (6,7 = 8.80 Гц, 1Н), 7.24 (1, 7=8.80 Гц, 1Н), 6.96(6,7 = 8.53 Гц, 2Н), 6.79 (6,7 = 8.53 Гц, 2Н), 4.09 (1,7 = 6.33 Гц, 2Н), 3.98 (ц, 7 = 6.88 Гц, 2Н), 2.20-2.34 (т, 2Н), 1.77 (яшп, 7=6.81 Гц, 2Н), 1.46-1.61 (т, 4Н), 1.28 (1,7 = 7.02 Гц, ЗН).
306 8-изомер дд СРз н Ν-ΝΗ II ΖΝ V ΝΖ Кь=СН2СРз 640.2 ‘НЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο- А) δ 9.56 (Ьг. 5., 1Н), 7.65
- 109 026367
(4,7 = 12.93 Гц, ΙΗ), 7.49 (¢7= 8.80 Гц, ΙΗ), 7.207.28 (т, ЗН), 7.03 (¢7 = 7.98 Гц, 2Н), 4.10(1,7 = 6.33 Гц, 2Н), 3.71-3.81 (т, 2Н), 3.61 (ц,7 = 11.55 Гц, 2Н), 2 20-2 33 (т, 2Н), 1.78 (ςφη, 7=6.74 Гц, 2Н), 1 44-1.61 (т, 4Н)
307 δ-изомер СРз Η ΝΝΗ II ,ν к13 = ОСНР2 484.1 7.19(4,7= 8.8 Гц, 2Н), 7.12(4,7 = 8.6Гц, 2Н), 6.78 (Ьг. 5., 1Н), 6.56(1,7 = 73 1 Гц, 1Н), 3.37 (АВ квартет, 7= 18 9 Гц, 2Н), 2.24 (1,7 = 7.0 Гц, 2Н), 1.52 (цию,7 = 7.3 Гц, 2Н), 141 - 1.21 (т, 6Н), 0.87 (1,7=6 8 Гц, ЗН).
308 δ-изомер __Υ СРз Η Ν-νη II ,Ν Υ^ν' κ|3 = ОСН2СН3 462.1 7.10 (4,7 =9.0 Гц, 2Н), 6.85 (4,7 =8.8 Гц, 2Н), 6.72 (5, 1Н), 4.04 (ς, 7= 7.0 Гц, 2Н), 3 37 (АВ квартет, 7 = 18.9 Гц, 2Н), 2.22 (1,7 = 7.2 Гц, 2Н), 1 51 (циш,7 = 7.3 Гц, 2Н), 1.42 (1,7 = 7 0 Гц, ЗН), 1 39- 1 22 (т, 6Н), 0.87 (1,7 = 6.6 Гц, ЗН).
309 δ-изомер ρ |;+\/\/>0ΖΐΥ СРз Η Ν-νη II ,Ν γ%ζ К12 Κ13 = о 612.1 ‘НЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ- 76)δ9.52 (Ьг. 5., 1Н), 7.63 (4,7= 13.20 Гц, 1Н), 7.46 (¢7 = 8.53 Гц, 1Н), 7.25 (1, 7=8.94 Гц, 1Н), 6.88 (4,7 = 7 98 Гц, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 6.58(4,7 = 7.98 Гц, 1Н), 4.09 (1,7 = 6.19 Гц, 2Н), 3.64-3.75 (т, 2Н), 2.54-2.67
(т, 4Н), 2 20-2 34 (т, 2Н), 1.77 (ςφη, 7 = 6.74 Гц, 2Н), 1.67 (Ьг. 5.,4Н), 1.44-1.61 (т, 4Н)
310 δ-изомер СРз Н и νγΎ 0 К13 = СНз 569.0 ‘НЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ 7.56 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 7.26-7.21 (т, 2Н), 7.18- 7.12(т, 2Н),6 99 (¢7 = 9.0 Гц, 2Н), 4.07 (1,7=6 2 Гц, 2Н), 3.73 (4,7= 17.2 Гц, 1Н), 3.51 (¢7= 16 9 Гц, 1Н), 2.43-2.32 (т, 2Н), 2.29 (5, ЗН), 2.08- 1.98 (т, 2Н)
311 δ-изомер СР3 Н Ν'Ν XXX О К1' = СНз 475.1 ‘НЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ 7.34 (4,7 =8.1 Гц, 2Н), 7.19 (4,7 = 7.9 Гц, 2Н), 3.37(5, 2Н), 2.34-2.26 (т,
- 110 026367
5Н), 1.53 (4,7 = 7.3 Гц, 2Н),1.42(Ьг. з.,2Н),1.34- 1.25 (га, 4Н), 0.92 - 0.86 (ш, ЗН).
312 8-изомер СРз н к? = ОСН2СН5 529.4 7.73 (Ьг. з., 1Н), 7.31(4,7 = 8 6 Гц, 2Н), 6.92 (4,7 = 8.8 Гц, 2Н), 5.91(3, 1Н), 4.06 (ц, 7 = 7.0 Гц, 2Н), 3.86 (5, 2Н), 3.30, 3.28 (АВц, 7 = 18.3 Гц, 2Н), 2.99 (з, ЗН), 2.23 (1,7 =7.0 Гц, 2Н), 1.52 (ςιιιη. 7=7 3Гц, 2Н), 1.43 (1,7 = 6.9 Гц, ЗН), 1.41 - 1.22 (т, 7Н), 0.89 (1,7 = 6 9 Гц, 2Н).
313 8-изомер СР3 н К13 = ОСНР, 551.0 7.85 (Ьг. з , 1Н), 7.38(4,7 = 8 6 Гц, 2Н), 7 17(4,7 = 8 6 Гц, 2Н), 6.55 (1,7 = 72.4 Гц,
1Н), 5.97 (з, 1Н), 3.84(5, 2Н), 3.30, 3.28 (АВц,7 = 17.8 Гц, 2Н>, 2.89 (5, ЗН), 2.24 (1,7 = 7.0Гц, 2Н), 1 52 (41,7= 14.6, 7.2 Гц, 2Н), 1.43- 1.23 (т, 6Н), 0.89 (1,7 = 6.8 Гц, ЗН).
314 8-изомер Р3С Υ/ СРз н Ν-ΝΗ II ,Ν Υ' К13 = СНз 540.3
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (20)

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где — обозначает одинарную или двойную связь;
х и у, оба, могут представлять собой одинарную связь; когда х представляет собой двойную связь, тогда у является одинарной связью и К4 и К16 отсутствуют; когда у представляет собой двойную связь, тогда х является одинарной связью и К5 и К16 отсутствуют;
К1 независимо выбран из группы, состоящей из -СΘNΗ(С4-18 алкил), ^ΘΝΗ^^ галоалкила, -СΘNΗ(СΗ2)1-8РЬ, ^ΘΝΗ^^Θ^^ алкила, -(СΗ2)т-(С3-10 фенил, замещенный 0-2 КЬ и 0-2 Кд), -(СН2)т(5-6-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, ЫКе, О и δ; где указанный гетероарил замещен 0-1 КЬ и 0-2 Кд) и Сщ2 углеводородной цепи, замещенной 0-3 Ка; где указанная углеводородная цепь может быть линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной;
К2 независимо выбран из группы, состоящей из С!-4 алкила и С!-4 галоалкила;
К3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р и С1;
К4 и К5 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Р и С1;
когда х представляет собой одинарную связь, К3 И К4 могут быть объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-членного циклоалкила;
К6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, ΝΘ2, Кс, -(СΗ2)η-(X)1-(СΗ2)тКс, ΝΗ2, -СΘNΗ(С1-6 алкил), -М 1СС).\УС);К, -NΗСΘСΗ2РΘ(ΘΕ1)2, -NΗСΘСΘК^, -NΗСΘСΗ(ΘΗ)К^, -NΗСΘСΗ2СΘК^, -ΝΙ ΚΌΝΙ1К1 и -ΘСΘNКГК^;
X независимо выбран из группы, состоящей из О, СΘNΗ и NΗСΘ;
XI независимо представляет собой С1_4 углеводородную цепь;
- 111 026367
К11 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало и С1-4 алкила;
К12 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, С1-4 алкокси и СИ;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, замещенного 0-2 К1, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, -(СН2)т-С3-6 циклоалкила, СИ, ИК'К1, ИНСО2(С!-4 алкил), ИН§О2(С1-4 алкил), 5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из И, ИКс и О;
в качестве альтернативы К11 и К12 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, объединены с образованием 5-членного циклоалкила;
в качестве альтернативы К12 и К13 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, объединены с образованием 6-членного ароматического или насыщенного карбоциклического кольца или 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода и 1-2 атома кислорода;
К16 представляет собой Н;
Ка в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -(СН2)п-(Х)!-(СН2)тКс;
КЬ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из гало, ОН, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С1-10 галоалкила, С1-10 галоалкокси, И(С1-4 алкил)2, -О(СН2)5О(С!-6 алкил), Кс и -(СН2)п-(Х)!-(СН2)тКс;
Кс в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С3-6 циклоалкила, замещенного 0-2 Ка С5-6 циклоалкенила, замещенного 0-2 Ка -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-3 к1) и 5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из И, ИКс и О; где указанный гетероцикл замещен 0-2 Ка;
К11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из гало, ОН, СИ, ИО2, С1-4 алкила, С14 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, тетразолила, ОВп и фенила, замещенного 0-2 Кь;
Кс в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1.8 алкила, С1.8 галоалкила и бензила, необязательно замещенного С1-4 алкокси;
Кг в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила;
Кд, Кь и К1 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из гало, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила и С1-4 галоалкокси;
К.-1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила; п в каждом случае независимо имеет значения 0 или 1; т в каждом случае независимо имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
5 в каждом случае независимо имеет значения 1, 2 или 3; ΐ в каждом случае независимо имеет значения 0 или 1; при условии, что исключается следующее соединение:
2. Соединение по п.1, где К1 независимо выбран из группы, состоящей из -СОИНС4-!8 алкила, -СОИН(СН2)1-8РЬ, С1.12 алкила, замещенного 0-2 Ка, С1-12 алкенила, замещенного 0-2 Ка, С1-12 алкинила, замещенного 0-2 Ка, -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-1 КЬ и 0-2 Кд) и -(СН2)т-(5-6-членный гетероарил, замещенный 0-1 КЬ и 0Ν=\ν_
2 Кд), где указанный гетероарил выбран из пиридила, оксазолила, тиазолила и '
3. Соединение по п.1 или 2, где К11 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-4 алкила и гало;
К12 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила и С1-4 алкокси;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, замещенного 0-1 К1, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, -(СН2)т-С3-4 циклоалкила, СИ, ИК'К1, ИНСО2(С!-4 алкил), ИН§О2(С1-4 алкил) и 5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из И, ИКс и О.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где соединение имеет формулу (II)
- 112 026367 или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К1 независимо выбран из группы, состоящей из С1.6 алкила, -^ΝΉΥ^ алкила, -^ΝΉ^^ галоалкила, -СОNН(СН2)1-8 РН, -(СН2)т-(фенил, замещенный 1 КЬ и 0-2 Кд) и 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-1 КЬ и 0-2 Кд, где указанный гетероарил выбран из пиридила, оксазолила, тиазолила и
К2 независимо выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила и С1-4 галоалкила;
К3 независимо выбран из группы, состоящей из Н и Р;
К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н и Р;
К6 независимо выбран из группы, состоящей из Ν42, -СОЯН(С1-6 алкил), Кс, -(СН2)п-(Х)г(СН2)тКс, -ЯНСО(СН2)8О2(С1-4 алкил), -МНСОСН2РО(ОЕ1)2, ^НСОСО(С1-4 алкил), -ЯНСОСН(ОН)(С1-4 алкил), -ЯНСОСН2СО(С1-4 алкил), -ЯНСО^(С1-4 алкил) и -ОСО\Н(С- 4 алкил);
К11 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-4 алкила и гало;
К12 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила и С1-4 алкокси;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, замещенного 0-1 С1-4 алкокси, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, -(СН2)т-С3-4 циклоалкила, ΟΝ, Ν(Ο1.4 алкил)2, МНСО2(С1-4 алкил), МН8О2(С1-4 алкил), пиразолила и морфолинила;
в качестве альтернативы К12 И К13 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, объединены с образованием 6-членного ароматического или насыщенного карбоциклического кольца или 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода и 1-2 атома кислорода;
КЬ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из гало, ОН, С1-8 алкила, С1-8 алкокси, С1-8 галоалкила, С1-10 галоалкокси, -О(СН2)кО(С!-6 алкил), Ν(Ό1.4 алкил)2, -(СН2)т(С3-6 циклоалкил), -(СН2)т(С5-6 циклоалкенил), -О(СН2)т(С3-6 циклоалкил), 4-С1-4 алкокси-РН, -О(СН2)тРН, морфолинила, пиридила, 2-С1-4 алкоксипиридин-5-ила, пиримидинила, пиразинила и -О-пиримидинила;
Кд в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из гало, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила и С1-4 галоалкокси;
т в каждом случае независимо имеет значения 0, 1, 2 или 3; к в каждом случае независимо имеет значения 1, 2 или 3.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К1 независимо выбран из группы, состоящей из С1.6 алкила, -СОЯНС4-18 алкила, -СОХН(СН2),- 8РН и
К6 независимо выбран из группы, состоящей из Ν42, -СОХН(С]-6 алкил), -МНСОСН2РО(ОЕ1)2, -ЯНСО(СН2)8О2(С1-4 алкил), Кс, ОКс, -СОМ ПК и -М1СО1К;
К12 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила и С1-4 алкокси;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4 алкила, замещенного 0-1 С1-4 алкокси, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкила, С1-4 галоалкокси, -(СН2)т-С3-4 циклоалкила, СЫ, Ν(Υ4 алкил)2, МНСО2(С1-4 алкил), МН8О2(С1-4 алкил), пиразолила и морфолинила;
в качестве альтернативы К12 и К13 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, объединены с образованием 6-членного насыщенного или ароматического карбоциклического кольца или 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода и 1-2 атома кислорода;
К14 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкокси;
КЬ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из гало, С1.6 алкила, С1.6 алкокси, С1.6 галоалкила, С1.10 галоалкокси, -О(СН2)кО(С1-6 алкил), -(СН2)т(С3-6 циклоалкил), -(СН2)т(С5-6 циклоалкенил), -О(СН2)т(С3-6 циклоалкил), фенокси, бензокси, морфолинила, 2-С1-4 алкоксипиридин-5-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила и -О-пиримидинила;
Кс в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С3-6 циклоалкила, замещенного 0-2 Кб, -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-3 Кб) и гетероарила, выбранного из оксазолила, изоксазолила, тиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила и пиразинила, где
- 113 026367 указанный гетероарил замещен 0-2 Кб
7. Соединение по любому из пп.1-6, где К2 независимо выбран из группы, состоящей из СР3 и Ме;
К3 независимо выбран из группы, состоящей из Н и Р;
К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н и Р;
К6 независимо выбран из группы, состоящей из ЫН2, -СОЫНМе, ОР1, -СОЫН(циклопропил), -СОЫН(циклобутил), -СОЫН(циклопентил), -СОЫН(циклогексил), -СОЫНР1, -СОЫН(4-Р-Р1), -СОЫН(2С1-Р1), -СОЫН(4-С1-Р1), -СОЫН(4-Ме-Р1), -СОЫН(4-ОН-Р1), -СОЫН(3-ОМе-Р1), -СОЫН(4-ОМе-Р1), -СОЫН(4-СР3-Р1), -СОЫН(4-ОСР3-Р1), -СОЫН(1-Ме-пиразол-3-ил), -СОЫН(4-(1Н-тетразол-2-ил)-Р1), -СОЫН(4-(2Н-тетразол-5-ил)-Р1), -СОЫН(3-Р-4-Ме-Р1), -СОЫН(3-Р-4-ОМе-Р1), -СОЫН(СН2)2Р1, -СОЫН(5-ОМе-пирид-2-ил), -СОЫН(6-ОМе-пирид-3-ил), -СОЫН(5-ОМе-пиразин-2-ил), -СОЫН(6-ОМепиридазин-3-ил), -ЫНСО(СН2)8О2Ме, -ЫНСОР1, -ЫНСО(2-Ме-Р1), -ЫНСО(3-Ме-Р1), -ЫНСО(4-Ме-Р1), -ЫНСО(2-С1-Р1), -ЫНСО(3-С1-Р1), -ЫНСО(2-С1-4-Р-Р1), -ЫНСО(2-С1-5-Р-Р1), -ЫНСО(изоксазол-5-ил), -ЫНСО(3-Ме-изоксазол-5-ил), ЫНСО(4-Ме-изоксазол-5-ил), -ЫНСО(3-ОМе-изоксазол-5-ил), -ЫНСО(3Вг-изоксазол-5-ил), -ЫНСО(3-(2-С1-Р1)-изоксазол-5-ил), -ЫНСО(3-(3-Р-Р1)-изоксазол-5-ил), -ЫНСО(3ОВп-изоксазол-5-ил), 1Н-имидазол-1-ил, -ЫНСО(5-Ме-1,3,4-оксадиазол-2-ил), -ЫНСО(1-Ме-1,2,3триазол-4-ил), -ЫНСО(6-ОМе-пирид-3-ил), -ЫНСО(6-С1-пиридазин-3-ил), 5-СР3-1,3,4-оксадиазол-2-ила, 1Н-тетразол-1-ила, 1Н-тетразол-3-ила и 2Н-тетразол-5-ила;
К11 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Ме, Р и С1;
К12 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, Ме и ОМе;
К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, Вг, Ме, ОМе, ОЕ!, СН2ОМе, СР3, СН2СР3, ОСНР2, ОСР3, СЫ, Ы(Ме)2, циклопропила и циклопропилметила;
в качестве альтернативы К12 и К13 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, объединены с образованием 6-членного ароматического или насыщенного карбоциклического кольца или 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода и 1-2 атома кислорода;
К14 представляет собой Н;
Кь в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из п-пентила, метокси, п-бутокси, ίбутокси, ί-пентокси, -О(СН2)1-6СР3, -О(СН2)1-4СР2СР3, -СОЫН(СН2)6-20Н, циклопропила, циклопент-1-ен1-ила, циклогекс-1-ен-1-ила, -О(СН2)2(циклопентил), фенокси, бензокси, пиримидин-5-ила, пиразин-2ила и -О-пиримидин-2-ила; и
Кд представляет собой Р.
8. Соединение по п.4 или 5, где
К1 представляет собой ’
К2 независимо выбран из СР3 и СН3;
К6 независимо выбран из Кс, -СОЫНКс, -ЫНСОКс и -ЫНСОСН28О2(С1-4 алкил);
Кь независимо выбран из -О(СН2)1-6СР3, -О(СН2)1-4СР2СР3, циклопент-1-ен-1-ила, циклогекс-1-ен-1ила, -О(СН2)2(циклопентил), фенокси, бензокси, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила и -О-пиримидин-2-ила;
Кс в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -(СН2)т-(фенил, замещенный 0-3 Кб) и гетероарила, выбранного из оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила и пиразинила, где указанный гетероарил замещен 0-2 Кб;
Кб в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из гало, ОН, СЫ, С!-4 алкила, С!-4 алкокси, С1.4 галоалкила, С!-4 галоалкокси, тетразолила и ОВп.
9. Соединение по любому из пп.1-6 или 8, где К13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1.4 алкила, замещенного 0-1 С1.4 алкокси, С1.4 алкокси, С1.4 галоалкила, С1.4 галоалкокси, СЫ или С3-4 циклоалкила.
10. Соединение по любому из пп.1-5, 8 или 9, где К1 независимо представляет собой
11. Соединение по любому из пп.1-10, где Кь независимо выбран из -О(СН2)1-6СР3 и -О(СН2)!-4 СР2СР3.
12. Соединение по любому из пп.1-5, где К6 независимо представляет собой 5-членный азотный гетероарил.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где К6 независимо представляет собой 1Н-имидазол-1-ил, 1Н-тетразол-1-ил, 1Н-тетразол-3-ил или 2Н-тетразол-5-ил.
14. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из (8)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6- 114 026367 дигидропиридин-2(1Н)-она, (8)-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамида, (8)-3-(2Н-тетразол-5-ил)-4-(р-толил)-6-(4-((6,6,6-трифторгексил)окси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6дигидропиридин-2(1Н)-она, (8)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-Ы-(4-(трифторметокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамида, (8)-Ы-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамида, (8)-Ы-циклопропил-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамида, (8)-Ы-(4-гидроксифенил)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамида, (8)-4-(4-(дифторметокси)фенил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-она, (8)-3-метил-Ы-(2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамида, (8)-5-метил-Ы-(2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-1,2,5,6тетрагидропиридин-3 -ил) -1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида,
Ы2-гептил-М5-(4-метоксифенил)-2-метил-6-оксо-4-(р-толил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2,5-дикарбоксамида, (8)-3-(1Н-тетразол-1-ил)-4-(р-толил)-6-(4-((6,6,6-трифторгексил)окси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6дигидропиридин-2(1Н)-она, (8)-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-она, (8)-2-(метилсульфонил)-Ы-(2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил) -1,2,5,6 -тетрагидропиридин-3 -ил)ацетамида, (8)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-4-(4-(2,2,2-трифторэтил)фенил)-6(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-она, (8)-Ы-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-оксо-4-(р-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую формулу:
или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.15 или 16.
18. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний или расстройств, связанных с МСАТ2, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-16, его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтически приемлемую соль по п.17.
19. Применение соединения по любому из пп.1-16, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемой соли по п.17 в терапии для лечения и/или профилактики заболеваний или расстройств, связанных с МСАТ2.
20. Применение соединения по любому из пп.1-16, или его стереоизомера, или его фармацевтиче- 115 026367 ски приемлемой соли, или фармацевтически приемлемой соли по п.17 для предотвращения, модулирования или лечения диабета, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, гестационного диабета, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, неалкогольной жировой болезни печени (NΆР^^), включая неалкогольный стеатогепатит (NΆ8Н), ретинопатии, невропатии, нефропатии, замедленного заживления ран, атеросклероза и его осложнений, патологической сердечной деятельности, ишемии миокарда, инсульта, метаболического синдрома, артериальной гипертензии, ожирения, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеролемии, низкого уровня липопротеина высокой плотности (НОЬ), высокого уровня липопротеина низкой плотности (ЬПЬ), несердечной ишемии, расстройства липидного обмена или глаукомы.
EA201491079A 2011-12-02 2012-11-30 Арилдигидропиридиноновые и пиперидиноновые ингибиторы mgat2 EA026367B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161566039P 2011-12-02 2011-12-02
US13/688,584 US8791091B2 (en) 2011-12-02 2012-11-29 Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
PCT/US2012/067173 WO2013082345A1 (en) 2011-12-02 2012-11-30 Aryl dihydropyridinone and piperidinone as mgat2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491079A1 EA201491079A1 (ru) 2014-09-30
EA026367B1 true EA026367B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=48524439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491079A EA026367B1 (ru) 2011-12-02 2012-11-30 Арилдигидропиридиноновые и пиперидиноновые ингибиторы mgat2

Country Status (35)

Country Link
US (8) US8791091B2 (ru)
EP (2) EP2785693B1 (ru)
JP (2) JP5806417B2 (ru)
KR (2) KR20160120797A (ru)
CN (2) CN104080768B (ru)
AR (1) AR090041A1 (ru)
AU (1) AU2012345863B2 (ru)
BR (1) BR112014013228B1 (ru)
CA (1) CA2857689C (ru)
CL (1) CL2014001437A1 (ru)
CO (1) CO6990718A2 (ru)
CY (1) CY1118128T1 (ru)
DK (1) DK2785693T3 (ru)
EA (1) EA026367B1 (ru)
ES (2) ES2699905T3 (ru)
HK (1) HK1197231A1 (ru)
HR (1) HRP20161011T1 (ru)
HU (1) HUE030547T2 (ru)
IL (1) IL232727A (ru)
IN (1) IN2014CN03803A (ru)
MA (1) MA35753B1 (ru)
MX (1) MX355988B (ru)
MY (1) MY173478A (ru)
PE (1) PE20141307A1 (ru)
PH (1) PH12014501162A1 (ru)
PL (1) PL2785693T3 (ru)
PT (1) PT2785693T (ru)
RS (1) RS54985B1 (ru)
SG (2) SG11201402389PA (ru)
SI (1) SI2785693T1 (ru)
SM (1) SMT201600272B (ru)
TN (1) TN2014000238A1 (ru)
TW (1) TWI636044B (ru)
WO (1) WO2013082345A1 (ru)
ZA (1) ZA201404867B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8791091B2 (en) 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
EP2925726B1 (en) 2012-11-16 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole gpr40 modulators
MX358499B (es) 2012-11-16 2018-08-23 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de dihidropirazol del receptor acoplado a la proteína g (gpr40).
JP6322202B2 (ja) 2012-11-16 2018-05-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ピロリジンｇｐｒ４０修飾因子
MX2015005858A (es) 2012-11-16 2015-09-24 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del receptor acoplado a proteina g (gpr40) de dihidropirazol.
JP6290917B2 (ja) 2012-11-29 2018-03-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ アザキナゾリンカルボキサミド誘導体
EP3004059B1 (en) 2013-05-29 2017-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridinone mgat2 inhibitors
EP3114121B1 (en) 2014-03-07 2018-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridinone mgat2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders
KR102336371B1 (ko) * 2014-03-07 2021-12-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 테트라졸론-치환된 디히드로피리디논 mgat2 억제제
WO2015191681A2 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridinones as mgat2 inhibitors
KR101750392B1 (ko) * 2014-12-03 2017-06-26 한국도로공사 교량 점검용 거더의 유도 레일장치 및 그 교량 점검장치
WO2017069224A1 (ja) * 2015-10-22 2017-04-27 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有するスピロ環誘導体
EP3395798A4 (en) * 2015-12-21 2019-07-17 Shionogi & Co., Ltd NON-AROMATIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING MGAT2 INHIBITORY ACTIVITY
EP3301094A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-04 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
JP2020158390A (ja) * 2017-06-20 2020-10-01 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有する非芳香族複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
TWI782056B (zh) 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
CN107759498A (zh) * 2017-11-08 2018-03-06 南京大学 抗肿瘤化合物、制备方法及其用途
KR20210114001A (ko) 2019-01-11 2021-09-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Mgat2 저해 활성을 갖는 다이하이드로피라졸로피라지논 유도체
EP3936192A4 (en) 2019-03-06 2022-11-16 Daiichi Sankyo Company, Limited PYRROLOPYRAZOL DERIVATIVES

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100093771A1 (en) * 2006-09-28 2010-04-15 Keiji Nakamura Compound having bicyclic pyrimidine structure and pharmaceutical composition comprising the same
WO2010095767A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Pyrimidin-4(3h)-one derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3073838A (en) * 1963-01-15 Derivatives of hydkogenateb pyridones
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
BRPI0515489A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase
EP1893625A4 (en) * 2005-06-22 2012-12-26 Biocryst Pharm Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF 9-DEAZAPURINE DERIVATIVES
US8232447B2 (en) 2007-01-31 2012-07-31 Msd K.K. Animal having modification in MGAT2 gene
WO2012124744A1 (ja) 2011-03-14 2012-09-20 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
US8791091B2 (en) 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
KR102336371B1 (ko) 2014-03-07 2021-12-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 테트라졸론-치환된 디히드로피리디논 mgat2 억제제
EP3114121B1 (en) 2014-03-07 2018-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridinone mgat2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100093771A1 (en) * 2006-09-28 2010-04-15 Keiji Nakamura Compound having bicyclic pyrimidine structure and pharmaceutical composition comprising the same
WO2010095767A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Pyrimidin-4(3h)-one derivatives

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIO SAKURAI, HIROSHI MIDORIKAWA: "The Cyclization of Ethyl Cyanoacetate and Ketones by Ammonium Acetate", BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN., vol. 40, no. 7, 1 January 1967 (1967-01-01), pages 1680 - 1684, XP055055179, ISSN: 00092673, DOI: 10.1246/bcsj.40.1680 *
ATTIA, A.; ALY, A. S.; ABDEL MEGUID, S.: "Synthesis of some 3-cyano-5,6-dihydropyridin-2-ones and their N-substituted derivatives", EGYPTIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, THE EGYPTIAN CHEMICAL SOCIETY, CAIRO, vol. 26, no. 5, 1 January 1983 (1983-01-01), Cairo, pages 447 - 452, XP009167683, ISSN: 0367-0422 *
CARRIE R, ROCHARD J-C: "Sur la condensation de la benzalacetophenone et de la dypnone avec la cyanacetamide", COMPTES RENDUS HEBDOMADAIRES DES SEANCES DE L'ACADEMIE DES SCIENCES, GAUTHIER-VILLARS, PARIS,, FR, vol. 257, no. 18, 28 October 1963 (1963-10-28), FR, pages 2849 - 2851, XP009167680, ISSN: 0001-4036 *
NAGAI: "cmp.3; compounds with CAS-Registry numbers: 21000-35-1 and 21000-36-2", NIPPON KAGAKU ZASSHI - JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN,PURE CHEMISTRY SECTION, NIPPON KAGAKUKAI, TOKYO, JP, vol. 89, 1 January 1968 (1968-01-01), JP, pages 819 - 820, XP002693199, ISSN: 0369-5387, DOI: 10.1246/nikkashi1948.89.8_819 *
S. M. MCELVAIN, DAVID H. CLEMENS, JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, ¬AMERICAN CHEMICAL SOCIETY|, vol. 80, no. 15, 5 August 1958 (1958-08-05), pages 3915 - 3923, XP055055161, ISSN: 00027863, DOI: 10.1021/ja01548a030 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6078601B2 (ja) 2017-02-08
KR20140099519A (ko) 2014-08-12
WO2013082345A9 (en) 2014-09-25
EP2785693A1 (en) 2014-10-08
US9901572B2 (en) 2018-02-27
PH12014501162B1 (en) 2014-08-11
CN107266416B (zh) 2020-07-10
SMT201600272B (it) 2016-08-31
US9187424B1 (en) 2015-11-17
IN2014CN03803A (ru) 2015-10-16
CO6990718A2 (es) 2014-07-10
DK2785693T3 (en) 2016-09-05
WO2013082345A8 (en) 2014-01-23
RS54985B1 (sr) 2016-11-30
CN104080768B (zh) 2017-05-24
JP2016028059A (ja) 2016-02-25
US10695328B2 (en) 2020-06-30
US9663466B2 (en) 2017-05-30
US20210161869A1 (en) 2021-06-03
CA2857689C (en) 2016-06-21
CA2857689A1 (en) 2013-06-06
PL2785693T3 (pl) 2016-11-30
US20170216263A1 (en) 2017-08-03
WO2013082345A1 (en) 2013-06-06
NZ626751A (en) 2016-07-29
SG11201402389PA (en) 2014-09-26
US10966967B2 (en) 2021-04-06
EP3053912A1 (en) 2016-08-10
MX355988B (es) 2018-05-08
BR112014013228A2 (pt) 2017-06-13
BR112014013228B1 (pt) 2021-02-17
MA35753B1 (fr) 2014-12-01
AR090041A1 (es) 2014-10-15
HUE030547T2 (en) 2017-05-29
JP2015500237A (ja) 2015-01-05
US20200281905A1 (en) 2020-09-10
PH12014501162A1 (en) 2014-08-11
CL2014001437A1 (es) 2014-10-03
JP5806417B2 (ja) 2015-11-10
IL232727A0 (en) 2014-08-03
EP3053912B1 (en) 2018-09-12
CN104080768A (zh) 2014-10-01
EA201491079A1 (ru) 2014-09-30
ZA201404867B (en) 2017-04-26
CN107266416A (zh) 2017-10-20
US20130143843A1 (en) 2013-06-06
TN2014000238A1 (en) 2015-09-30
ES2699905T3 (es) 2019-02-13
US20190314346A1 (en) 2019-10-17
TW201329048A (zh) 2013-07-16
US20150315144A1 (en) 2015-11-05
IL232727A (en) 2017-09-28
SG10201607722TA (en) 2016-11-29
MX2014006318A (es) 2014-06-23
PE20141307A1 (es) 2014-10-01
SI2785693T1 (sl) 2016-09-30
US8791091B2 (en) 2014-07-29
CY1118128T1 (el) 2017-06-28
US20160031816A1 (en) 2016-02-04
PT2785693T (pt) 2016-07-29
TWI636044B (zh) 2018-09-21
EP2785693B1 (en) 2016-05-18
ES2584070T3 (es) 2016-09-23
KR101666729B1 (ko) 2016-10-17
AU2012345863B2 (en) 2017-07-27
US10369140B2 (en) 2019-08-06
MY173478A (en) 2020-01-28
US20180133198A1 (en) 2018-05-17
KR20160120797A (ko) 2016-10-18
HK1197231A1 (zh) 2015-01-09
AU2012345863A1 (en) 2014-07-24
HRP20161011T1 (hr) 2016-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10695328B2 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinone MGAT2 inhibitors
EP3004059B1 (en) Dihydropyridinone mgat2 inhibitors
EP3154944A2 (en) Substituted pyridinones as mgat2 inhibitors
NZ626751B2 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM