WO2018235785A1 - Ｍｇａｔ２阻害活性を有するジヒドロピリドン誘導体 - Google Patents

Ｍｇａｔ２阻害活性を有するジヒドロピリドン誘導体 Download PDF

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WO2018235785A1
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祐二 西浦
香菜 倉橋
巨樹 大藪
義一 佐々木
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塩野義製薬株式会社
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a monoacylglycerol acyltransferase 2 (monoacylglyceryl acyltransferase 2, hereinafter also referred to as MGAT2) inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • MGAT2 monoacylglycerol acyltransferase 2
  • the diacylglycerol produced is further converted to neutral fat by diacylglycerol acyltransferase (DGAT).
  • DGAT diacylglycerol acyltransferase
  • MGAT three isoforms of MGAT1, MGAT2 and MGAT3 have been identified. Among these, MGAT2 and MGAT3 are highly expressed in the small intestine, and are considered to be involved in fat absorption in the small intestine. It has been reported by experiments with MGAT2 knockout mice that expression of MGAT2 in the small intestine is enhanced by high fat diet loading, and MGAT activity is increased (Non-patent Document 1).
  • Patent Document 18 describes a compound having a similar structure to the compound of the present invention having MGAT2 inhibitory activity, which has been filed by the applicant, but does not describe the compound of the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a compound having MGAT2 inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present inventors have found excellent compounds having MGAT2 inhibitory activity. That is, the present invention relates to the following.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the above-mentioned [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the above-mentioned [2] which has an MGAT2 inhibitory action.
  • [4] The pharmaceutical composition of the above-mentioned [2] or [3], which is used for the prevention or treatment of an MGAT2 related disease.
  • [5] The above-mentioned [2], [5] used for the prevention or treatment of obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperVLDLemia, hyperlipidemia, diabetes or arteriosclerosis.
  • [6] A method for treating or preventing a disease involving MGAT2, which comprises administering the compound of the above-mentioned [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [7] The compound of the above-mentioned [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating or preventing a disease involving MGAT2.
  • the compound of the present invention has an MGAT2 inhibitory action, and is a preventive agent for obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperVLDLemia, hyperlipidemia, diabetes or arteriosclerosis, and / or Or useful as a therapeutic agent.
  • preferred compounds include the compounds of Examples II-7, II-16, II-17, II-19, II-20, II-27, II-120, and II-126.
  • the compounds to be selected are exemplified.
  • the feature of the compound of the present invention is that it has an MGAT2 inhibitory action by having a carbonylaminoalkyl side chain.
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of the present invention may be substituted with isotopes of hydrogen, carbon and / or other atoms, respectively.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and respectively.
  • hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compounds of the present invention also include such isotopically substituted compounds.
  • the isotopically substituted compounds are also useful as pharmaceuticals, and include all radioactive labels of the compounds of the present invention.
  • the present invention also includes a "radiolabeling method" for producing the "radioactive label", and the "radioactive label” is useful as a research and / or diagnostic tool in metabolism pharmacokinetic study, binding assay. It is.
  • Radiolabeled compounds of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • the tritium labeled compound of the compound of the present invention can be prepared by introducing tritium into the compound of the present invention by a catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method involves reacting tritium gas with a suitably halogen-substituted compound of the present invention in the presence or absence of a base in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C.
  • a suitable catalyst such as Pd / C.
  • Other suitable methods for preparing tritium labeled compounds can be found in "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)".
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the compound of the present invention, an alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium etc.), an alkaline earth metal (eg calcium, barium etc.), magnesium, a transition metal (Eg, zinc, iron etc.), ammonia, organic base (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline etc.) and salts with amino acids, or Inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, Tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, Del acid, gluta
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (eg, hydrate etc.), a co-crystal and / or a crystal polymorph, and the present invention relates to such various solvates Also included are substances, co-crystals and crystal polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with the compound of the present invention with any number of solvent molecules (eg, water molecule etc.). When the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is allowed to stand in the air, it absorbs water and may cause adsorbed water to adhere or form a hydrate. In addition, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be crystallized to form a crystalline polymorph.
  • “Co-crystal” means that the compound or salt of the present invention and the counter molecule are present in the same crystal lattice, and may be formed with any number of counter molecules.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention also encompasses such various prodrugs.
  • Prodrugs are derivatives of the compounds of the present invention having chemically or metabolically degradable groups and are compounds which become pharmaceutically active compounds of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • the prodrug is a compound which is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed or the like under physiological conditions in the living body to be converted into the compound of the present invention, or a compound which is hydrolyzed by gastric acid or the like to be converted into the compound of the present invention Include. Methods of selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985". Prodrugs may themselves have activity.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
  • prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives which are produced by reacting with or using a condensing agent.
  • the compound of the present invention (the following a12) can be produced, for example, by the following process. Extraction, purification and the like may be carried out by ordinary organic chemistry experiments.
  • the compounds of the present invention can be synthesized by referring to methods known in the art.
  • the compound a2 can be obtained by reacting the compound a1, tert-butylsulfinamide, tetraisopropoxytitanium, te
  • the reaction temperature is 20 ° C to 120 ° C, preferably 50 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 12 hours, preferably 3 hours to 6 hours.
  • the reaction solvent may, for example, be tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene, dioxane, 1,2-dimethoxyethane or the like.
  • a base such as lithium diisopropylamide or lithium hexamethyldisilazide and ketone a3
  • compound a4 can be obtained by reaction with compound a2.
  • the reaction temperature is ⁇ 78 ° C. to ⁇ 20 ° C.
  • reaction time is 30 minutes to 2 hours at the time of reaction of the base and the ketone a3, and 1 to 5 hours of the subsequent reaction with the compound a2.
  • the reaction solvent may, for example, be tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • R 2 by continuously performing reactions such as alkylation can be synthesized compounds such as alkyl.
  • Compound a4 can be obtained by reacting acid or Lewis acid with compound a4.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid-ethyl acetate, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-dioxane, sulfuric acid, formic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Examples of the Lewis acid include trimethylsilyl iodide, BBr 3 , AlCl 3 , BF 3 ⁇ (Et 2 O) and the like, which can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound a4.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the reaction solvent may, for example, be methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, DMF or the like, which may be used alone or in combination.
  • the compound a5 can be obtained by reacting the compound a5 with a carboxylic acid chloride or a sulfonic acid chloride or a thiocarboxylic acid chloride in the presence of a base.
  • a base pyridine, DIEA, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydride, sodium hydroxide and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours.
  • reaction solvent includes acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane and the like.
  • step 4 ' can be taken.
  • a compound a6 can be obtained by reacting the compound a5 with a carboxylic acid or the like in the presence of a condensing agent and, optionally, a base as well.
  • dicyclohexylcarbodiimide carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide-N-hydroxybenzotriazole, EDC, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methyl
  • morpholinium chloride HATU and the like, which can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound a5.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction solvent may, for example, be DMF, DMA, NMP, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, acetonitrile or the like, which may be used alone or in combination.
  • the compound a7 can be obtained by reacting the compound a6 with a base.
  • a base As the base, piperidine, pyrrolidine, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 72 hours.
  • the reaction solvent may, for example, be methanol, ethanol or tetrahydrofuran.
  • Compound a7 can be obtained by reacting acid or Lewis acid with compound a7.
  • the acid include hydrochloric acid-ethyl acetate, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-dioxane, sulfuric acid, formic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the Lewis acid trimethylsilyl iodide, BBr 3 , AlCl 3 , BF 3. (Et 2 O) and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the reaction solvent may, for example, be methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, DMF, dichloromethane or the like, and may be used alone or in combination.
  • compound a9 can be obtained by reacting a reducing agent.
  • the base include triethylamine, pyridine, DIEA, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide and the like.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, aluminum hydride and the like, which can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound a8.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 20 hours.
  • the reaction solvent may, for example, be acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, methanol, ethanol, water, acetonitrile, DMF or the like, which may be used alone or in combination.
  • Step 8 Compound 11a can be obtained by reacting Compound 10 with Compound a9 in the presence of triphenylphosphine or the like and a condensing agent.
  • the condensing agent include DEAD, DIAD and the like, which can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound a9.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 60 ° C, preferably 10 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the reaction solvent may, for example, be tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, toluene, acetonitrile or the like, which may be used alone or in combination.
  • Compound 12a can be obtained by reacting compound 11a with an acid or Lewis acid.
  • the acid include hydrochloric acid-ethyl acetate, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-dioxane, sulfuric acid, formic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the Lewis acid include trimethylsilyl iodide, BBr 3 , AlCl 3 , BF 3 ⁇ (Et 2 O) and the like, which can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound a11.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 20 hours.
  • the reaction solvent may, for example, be methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, DMF, dichloromethane or the like, and may be used alone or in combination.
  • R 8 by continuously performing reactions such as alkylation can be synthesized compounds such as alkyl.
  • the compound of the present invention (the following a22) can be produced, for example, by the following process.
  • R 7a and R 7b are hydrogen and the like; other symbols are as defined above
  • Compound a16 can be obtained by reacting compound a1 with compound a15.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 48 hours, preferably 0.5 hour to 12 hours.
  • the reaction solvent may, for example, be dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene.
  • Step 2 Compound a5 can be obtained by reacting compound a16 with R 2 NH 2 .
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 48 hours, preferably 0.5 hour to 7 hours.
  • the reaction solvent may, for example, be dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene.
  • Compound a18 can be obtained by reacting compound a17 with a cyclic amine or the like.
  • cyclic amines examples include 4-diazabicyclo [2,2,2] octane, quinuclidine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, diazabicycloundecene and the like.
  • the reaction temperature is 20 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 150 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction solvent includes dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, water, DMSO and the like.
  • Compound a19 can be obtained by reacting compound a18 with a halogenating agent and, if necessary, a base.
  • a halogenating agent such as phosphorus tribromide
  • a compound in which X 2 is a bromine atom can be obtained, and it can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound a18.
  • a brominating agent such as phosphorus tribromide
  • the reaction temperature is 0 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction solvent may, for example, be acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, DMF or the like, which may be used alone or in combination.
  • Compound a19 can be obtained by reacting sodium azide or the like with compound a19.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
  • the reaction solvent includes acetonitrile, DMSO, DMF and the like.
  • Compound a21 can be obtained by reacting trivalent phosphorus compound and water with compound a20.
  • Examples of the trivalent phosphorus compound include triphenylphosphine and trimethylphosphine, which can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound a20.
  • the reaction time is 0.1 hour to 48 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloroethane, acetonitrile or the like can be used.
  • R 8 by continuously performing reactions such as alkylation can be synthesized compounds such as alkyl. [Step 8] It can synthesize
  • the compound of the present invention has an MGAT2 inhibitory action, and it is a preventive agent or treatment for obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperVLDLemia, hyperlipidemia, diabetes, arteriosclerosis and the like. It is useful as an agent.
  • the compounds of the present invention have not only MGAT2 inhibitory activity but also utility as pharmaceuticals, and possess any of the following or all of the excellent features. a) Metabolic stability is high. b) show high solubility. c) There is little concern about phototoxicity. d) Concern about hepatotoxicity is small. e) There is little concern about nephrotoxicity. f) There is little concern about digestive tract disorders. g) There are small drug interaction concerns.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the method of parenteral administration includes percutaneous, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, transnasal, instillation, instillation, intravaginal administration and the like.
  • a solid preparation for internal use for example, tablet, powder, granule, capsule, pill, film, etc.
  • liquid for internal use for example, suspension, emulsion, elixir, syrup
  • a medicine for example, a limonade, an alcoholic liquor, an aromatic liquid, an extract, a decoction, a tincture and the like.
  • the tablets may be sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, sustained release tablets, troche tablets, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets and the powder and granules are dry syrup
  • the capsule may be a soft capsule, a microcapsule or a sustained release capsule.
  • injections, drops, external preparations for example, eye drops, nose drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, infusates, injections, gargles, enemas
  • the injection may be an emulsion of O / W, W / O, O / W / O, W / O / W, etc.
  • отноеские can be mixed with an effective amount of the compound of the present invention as needed to form a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may be a pharmaceutical composition for children, elderly people, severe patients or for surgery, by appropriately changing the effective amount of the compound of the present invention, the dosage form and / or various pharmaceutical additives.
  • the pediatric pharmaceutical composition is preferably administered to a patient under 12 or 15 years of age.
  • the pediatric pharmaceutical composition may also be administered to patients less than 27 days after birth, 28 days to 23 months after birth, 2 to 11 years old or 12 to 16 years old or 18 years old.
  • the pharmaceutical composition for elderly people is preferably administered to patients 65 years of age or older.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention is usually 0.05 to 100 mg / mg when orally administered. It is kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it largely depends on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. It may be administered once to several times a day.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the dose clinically used.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, condition, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • DEAD diethylazodicarboxylate
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • DIEA N, N-diisopropylethylamine
  • DMA dimethylacetamide
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DTT dithiothreitol
  • EDC 1- (3-dimethyl Aminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • Step 2 Compound a2 (1.8 g, 4.17 mmol) is dissolved in dimethyl sulfoxide (9 mL), 4- (trifluoromethyl) trifluoroacetophenone (1.01 g, 4.17 mmol) is added, and then 150 under microwave irradiation Stir for 30 minutes at ° C. Aqueous ammonia (7.13 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 Compound a3 (1.61 g, 3.91 mmol) was dissolved in dimethylacetamide (16 mL), acrylic chloride (530 mg, 5.86 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give compound a4 (1.74 g).
  • Step 4 Compound a4 (1.74 g, 3.91 mmol) is dissolved in dioxane (8 mL) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (2.19 g, 19.5 mmol) is added at 90 ° C. Stir for 8 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give compound a5 (1.52 g, yield 84%).
  • Step 5 Compound a5 (1.52 g, 3.26 mmol) is dissolved in methylene chloride (23 mL), thionyl chloride (1.94 g, 16.3 mmol) and a few drops of dimethylformamide are added under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours did.
  • the reaction solution was evaporated under reduced pressure, dimethyl sulfoxide (16 mL) was added to the obtained residue, sodium azide (636 mg, 9.78 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 6 Compound a6 (148 mg, 0.301 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (6 mL) and water (1.5 mL), triphenylphosphine (95 mg, 0.361 mmol) was added at room temperature, and then stirred at 40 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1 Compound b1 (3.0 g, 12.2 mmol) and tetraethoxytitanium (3.57 ml, 17.1 mmol) are dissolved in dimethoxyethane (15 mL) to give (R) 2-tert-butyl 2-sulfinamide (3 A solution of .57 ml, 17.1 mmol) in dimethoxyethane (30 mL) was added dropwise at 90 ° C., and the mixture was further stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, 10% citric acid solution was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then dried over sodium sulfate.
  • Step 2 A solution of methyl acetate (0.92 ml, 11.45 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) at -78 ° C was added dropwise to a solution of 1 M lithium hexamethyldisilazane in tetrahydrofuran (11.45 ml, 11.45 mmol) and stirred for 1 hour A solution of triisopropoxy titanium chloride in tetrahydrofuran (14.31 ml, 14.31 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes.
  • Step 3 Compound b3 (1.30 g, 3.06 mmol) was dissolved in dioxane (8 mL), 4N hydrochloric acid dioxane solution (7.65 ml, 30.6 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, toluene was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in methylene chloride (13 mL), triethylamine (1.06 ml, 7.65 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (0.85 ml, 3.67 mmol) are added under ice-cooling, and the mixture is allowed to stand overnight at room temperature. It stirred.
  • reaction solution was diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain compound b4 (816 mg, two-step yield 64%).
  • Step 4 Compound b4 (816 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (8 mL) and methanol (4 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.9 mL, 5.8 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added 2N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to obtain a residue.
  • Step 5 Compound b5 (682 mg, 1.59 mmol) is dissolved in ethanol (9 mL), potassium carbonate (1.1 g, 7.94 mmol) and N- (bromomethyl) phthalimide (457 mg, 1.91 mmol) are added and it is at room temperature for 1 hour It stirred. Then, after adding hydrochloric acid, it extracted with ethyl acetate.
  • Step 8 Compound b8 (46 mg, 0.067 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.6 mL), trifluoroacetic acid (0.3 mL, 3.89 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was evaporated under reduced pressure and then dissolved in 33% methylamine-ethanol solution (0.17 mL, 1.34 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 2 Step 1 Compound c2 (2.5 g, 14.6 mmol) and compound c1 (4.18 g, 16.1 mmol) are dissolved in dichloromethane (25 mL), triethylamine (0.20 ml, 1.46 mmol) and potassium carbonate (2 at room temperature) .0 g, 14.6 mmol) were added and stirred at 80.degree. C. for 3 hours. The reaction solution is cooled to room temperature, ethyl acetate is added, and after filtration, the solvent is evaporated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product obtained is dissolved in acetonitrile (63 mL), hexachloroethane (3.8 g, 16.1 mmol), triethylamine (6.08 ml, 43.8 mmol) and triphenylphosphine (4.22 g, 16.1 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate.
  • Step 2 Compound c3 (5.06 g, 12.2 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (25 mL), 28% aqueous ammonia solution (4.4 mL, 122 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 hours. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give compound c4 (3.78 g, yield 72%).
  • Step 3 Compound c4 (3.78 g, 8.79 mmol) was dissolved in dimethylacetamide (19 mL), and acryl chloride (1.07 ml, 13.2 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give compound c5 (3.62 g, yield 85%).
  • Step 4 Compound c5 (3.62 g, 7.47 mmol) is dissolved in dioxane (18 mL) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (2.52 g, 22.4 mmol) is added at 80 ° C. Stir for 6 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give compound c6 (3.29 g, yield 91%).
  • Step 6 Compound c7 (1.6 g, 3.14 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (64 mL) and water (16 mL), triphenylphosphine (969 mg, 3.77 mmol) was added at room temperature, and then stirred at 50 ° C. for 1 hour. After compound c8 (961 mg, 4.08 mmol) was added, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate.
  • Example 3 Compound c10 (2.0 g, 9.61 mmol) and trimethyl (trifluoromethyl) silane (1.49 ml, 10.1 mmol) are dissolved in dimethylformamide (20 mL) and cesium fluoride (73 mg, 0.48 mmol) at room temperature ) was added and stirred at room temperature for 15 hours. To the reaction mixture was added 2 M aqueous hydrochloric acid (19.2 ml, 38.4 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 Compound c12 (1.47 g, 3.28 mmol) is dissolved in acetonitrile (15 mL) and hexachloroethane (819 mg, 3.46 mmol), triethylamine (1.37 ml, 9.89 mol) and triphenylphosphine (908 mg, 3.46 mmol) ) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium carbonate.
  • Step 4 Compound c13 (1.04 g, 2.42 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 mL), 28% aqueous ammonia solution (3.31 mL, 48.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 9 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give compound c14 (943 mg, yield 87%).
  • Step 5 Compound c14 (8.35 g, 18.7 mmol) was dissolved in dimethyl acetamide (67 mL), and acryl chloride (1.98 ml, 24.3 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain compound c15 (8.03 g, yield 86%).
  • Step 6 Compound c15 (8.03 g, 16.1 mmol) is dissolved in dioxane (12 mL) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (3.24 g, 28.9 mmol) is added at 100 ° C. Stir for 3 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give compound c16 (7.21 g, yield 90%).
  • Step 7 Compound c16 (7.21 g, 14.4 mmol) was dissolved in dimethylformamide (29 mL), phosphorus tribromide (1.09 ml, 11.5 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, dimethylformamide (29 mL) was added to the obtained residue, sodium azide (1.03 g, 15.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 8 Compound c17 (4.13 g, 7.86 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (132 mL) and water (33 mL), triphenylphosphine (2.48 g, 9.43 mmol) is added at room temperature, and then one and a half hours at 50 ° C. It stirred. After adding compound c8 (1.85 g, 7.86 mmol), it stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate.
  • Example 4 Step 1 Compound c2 (1.97 g, 11.5 mmol) and compound d1 (3.0 g, 11.5 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (3 mL), and lithium hydroxide monohydrate (532 mg, 12.7 mmol) was dissolved at room temperature. In addition, it was stirred at room temperature for 30 hours. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give compound d2 (2.81 g, yield 57%).
  • Step 4 Compound d4 (2.02 g, 4.17 mmol) is dissolved in dioxane (10 mL) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (2.34 g, 20.9 mmol) is added at 80 ° C. Stir for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain compound d5 (1.93 g, yield 96%).
  • Step 5 Compound d5 (1.93 g, 3.98 mmol) was dissolved in dimethylformamide (19 mL), phosphorus tribromide (0.45 ml, 4.78 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, dimethylformamide (22 mL) was added to the obtained residue, sodium azide (388 mg, 5.97 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • Step 6 Compound d6 (815 mg, 1.60 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (33 mL) and water (8 mL), triphenylphosphine (504 mg, 1.92 mmol) was added at room temperature, and then stirred at 50 ° C. for 1 hour. After adding compound c8 (489 mg, 2.08 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate.
  • Example 5 Compound c2 (1.23 g, 7.21 mmol) and compound d8 (1.99 g, 7.21 mmol) are dissolved in tetrahydrofuran (2 mL), and lithium hydroxide monohydrate (333 mg, 7.93 mmol) is dissolved at room temperature. In addition, it was stirred at room temperature for 8 hours. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give compound d9 (1.6 g, yield 50%).
  • Step 2 Compound d9 (1.6 g, 3.58 mmol) is dissolved in acetonitrile (13 mL), hexachloroethane (1.19 g, 5.00 mmol), triethylamine (1.44 ml, 10.3 mol) and triphenylphosphine (1.31 g) , 5.00 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 4 hours. After that, 28% aqueous ammonia solution (4.11 mL, 60 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 65 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate.
  • II-14, II-30, II-31, II-58 to II-65, II-67, II-97, II-98, and II-101 to II-107 are racemates.
  • LC (min) in the table represents the retention time in LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry), MS (M + H) represents the mass in LC / MS, LCMS Method Indicates that one of the following measurement conditions of LC / MS.
  • Preparation Example 1 (Preparation of Recombinant Human MGAT2) The full-length human MGAT2 gene to which Flag-tag was added at the N-terminus was inserted into pFastBac (manufactured by Invitrogen). According to the protocol of Bac-to-Bac baculovirus expression system (manufactured by Invitrogen), recombinant baculovirus was produced and Sf-9 cells were infected. The collected cells were sonicated and then the membrane fraction was collected by centrifugation. The expression was confirmed by Western blot analysis with an anti-Flag antibody, and used as a recombinant human MGAT2 enzyme solution.
  • Test Example 1 Measurement of Human MGAT2 Inhibitory Activity
  • Assay buffer 100 mmol / L phosphate buffer (pH 7.4) containing 2 mmol / L DTT
  • a Corning polystyrene 384-well microplate into which 0.2 ⁇ L of each compound of the present invention in DMSO was dispensed
  • Add 5 ⁇ L of the prepared enzyme solution and 5 ⁇ L of substrate solution 100 mmol / L phosphate buffer (pH 7.4), 30 ⁇ mol / L 2-Oleoylglycerol, 10 ⁇ mol / L Oleoyl-CoA) in the wet box after stirring and centrifuging Incubation was for 1 hour at room temperature.
  • the reaction was stopped by adding 50 ⁇ L of a stop solution (containing 0.2 ⁇ mol / L Diolein-d5, 0.4% formic acid and 50% isopropanol) containing Internal Standard (IS) to a plate made by Shimadzu GLC. After sealing, they were stirred and centrifuged, and measurement was performed by electrospray ionization using RapidFire 360 and Agilent 6550 Q-TOF mass spectrometer.
  • the reaction product (P) Diolein of substrate 2-oleoylglycerol and ammonium adduct ion of IS were detected, peak intensity ratio P / IS was calculated using the peak height, and the inhibitory activity was evaluated.
  • the inhibitory activity is defined as Control (+) / Control (-) respectively with / without enzyme addition, and the peak intensity ratio P / IS when the invention compound is added with inhibition rate as 0% and 100% inhibition respectively It calculated with TIBCO Spotfire (made by TIBCO Software) according to the following formula.
  • Inhibitory activity (%) [1- ⁇ Sample-Control (-) ⁇ / ⁇ Control (+)-Control (-) ⁇ ] * 100
  • the inhibitory activity results of each of the compounds of the present invention are shown in the following table.
  • the IC 50 (nM) in the table indicates the concentration exhibiting 50% enzyme inhibition.
  • Test Example 2 (metabolic stability test) A commercially available pooled human liver microsome and the compound of the present invention were reacted for a certain period of time, the residual rate was calculated by comparing the reaction sample and the unreacted sample, and the degree of metabolism of the compound of the present invention in the liver was evaluated.
  • the compound of the present invention in the supernatant of the centrifugation was quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the compound of the present invention after reaction was calculated assuming that the amount of compound at the time of 0 minutes reaction was 100%.
  • the hydrolysis reaction was carried out in the absence of NADPH, and the glucuronidation reaction was carried out in the presence of 5 mmol / L UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation was carried out thereafter.
  • Test Example 4 As an in vitro phototoxicity test, an erythrocyte light hemolysis test (Wolfgang J. W. Pepe et al., ATLA 29, 145-162, 2001), which is an evaluation method using action on biological membranes and photoperoxidation as an index, was performed. In this method, a mixed solution (concentration: 0.1 to 0.0008%) obtained by adding 2.5% (v / v) of sheep erythrocyte liquid to a prepared solution of the compound of the present invention using dimethylsulfoxide as a medium is used. Using.
  • the absorbance obtained from the compound of the present invention is the value obtained by subtracting the absorbance of the medium with light and without irradiation.
  • the light hemolysis rate was determined from the difference between the light irradiation and the non-irradiated absorbance (540 nm), and for light peroxidation, the change amount of the light irradiation and the non-irradiated absorbance (630 nm) was determined.
  • the absorbance (540 nm) obtained from 2.5% (v / v) sheep red blood cell fluid forcibly hemolyzed using distilled water was used as a standard for the light hemolysis rate 100%.
  • Test example 5 The number of cells after compound exposure was automatically measured using a cell image analyzer, Toxinsight (Thermofisher Scientific), and the cytotoxicity of the compound of the present invention was evaluated.
  • HepG2 cells derived from human hepatoma cells
  • the compound solution was added to each well.
  • a DMSO solution containing the compound of the present invention maximum concentration is set to 50 ⁇ mol / L and 5-fold dilution by 2-fold common ratio, minimum concentration is about 3.1 ⁇ mol / L
  • DMSO only solution as negative control
  • Camptothecin solution was used as a positive control.
  • a DMSO solution of the compound of the present invention, a negative control solution, or a positive control solution was added to each well.
  • Hoechst 33342 solution diluted with Dulbecco's phosphate buffer (D-PBS) was added to each well.
  • D-PBS Dulbecco's phosphate buffer
  • Staining was performed. After staining, the cells were fixed in 4% paraformaldehyde for 20 minutes in a 37 ° C. CO 2 incubator.
  • Toxinsight was used to count the number of fluoresced nuclei per well.
  • the compound exposure concentration (IC 50 ) at which the mean value decreases by 50% or more from the mean value of the negative control is calculated as compared to the negative control group. The smaller the IC 50 value, the higher the risk of cytotoxicity.
  • Test Example 7 O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2), methyl tolbutamide as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes
  • the amount of each metabolite is calculated by using -hydroxylation (CYP2C9), 4'-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4) as indexes.
  • the degree of inhibition by the compounds of the invention was evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6), Reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; compound concentration of the present invention: 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points) .
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • LC / MS / MS fluorescent multilabel counter
  • CYP2C9 metabolite mephenytoin 4 'hydroxylate
  • CYP3A4 metabolite terfenadine alcohol
  • a control (100%) was prepared by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, as a control (100%), residual activity (%) was calculated, and IC50 was calculated by inverse estimation using a logistic model using concentration and inhibition rate. did.
  • Intravenous administration was performed from the tail vein or the femoral vein by a syringe with a needle.
  • Test Example 9 CYP3A4 (MDZ) MBI Test
  • MBI mechanism based inhibition
  • reaction conditions are as follows: substrate, 10 ⁇ mol / L MDZ; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 2 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; pooled human liver microsomes, 0.5 mg / mL at pre-reaction time, 0.05 mg / mL (at 10-fold dilution); concentration at the time of pre-reaction of the compound of the present invention, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
  • a control (100%) is obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention is dissolved, to the reaction system, and the remaining activity (%) when each concentration of the compound of the present invention is added is calculated.
  • IC was calculated by inverse estimation with a logistic model using. IC of the Preincubataion 0 min / IC of the Preincubataion 30 min was set as the Shifted IC value, and if the Shifted IC was 1.5 or more, it was regarded as Positive, and if the Shifted IC was 1.0 or less, it was regarded as Negative.
  • Test Example 10 An appropriate amount of the compound of the present invention is placed in a suitable container, and JP-1 solution (sodium chloride 2.0 g, 7.0 mL of hydrochloric acid and water is added to make 1000 mL), JP-2 solution (phosphoric acid of pH 6.8) is added to each container 200 mL of each of 500 mL of a salt buffer solution and 500 mmol of water), 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP-2 solution (JPA 2 solution is added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) were added. When the entire solution was dissolved after addition of the test solution, the compound of the present invention was appropriately added.
  • JP-1 solution sodium chloride 2.0 g, 7.0 mL of hydrochloric acid and water is added to make 1000 mL
  • JP-2 solution phosphoric acid of pH 6.8
  • TCA sodium taurocholate
  • JPA 2 solution is added to 1.08 g of TCA to make 100 mL
  • the mixture is sealed, shaken at 37 ° C. for 1 hour and filtered, and 100 ⁇ L of methanol is added to 100 ⁇ L of each filtrate to perform 2-fold dilution.
  • the dilution factor is changed as needed. Check for bubbles and precipitates and shake tightly.
  • the compound of the present invention was quantified using HPLC by an absolute calibration method.
  • Test example 11 Fluctuation Ames test
  • S. typhimurium S. typhimurium strain TA98 strain, strain TA100
  • 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2)
  • the TA98 strain was subjected to centrifugation (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture solution by centrifugation of 8.0 mL of the bacterial solution.
  • Micro F buffer K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.25g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1g / L
  • Exposure number media 120 mL (biotin: 8 [mu] g / mL, histidine: 0.2 [mu] g / mL, glucose: an 8 mg / mL (In MicroF buffer).
  • the TA100 strain was added to 120 mL of Exposure medium with respect to 3.1 mL of bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • the compound of the present invention DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to a few dilutions by 2-3 fold common ratio), DMSO as a negative control, 50 ⁇ g / mL Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for strain TA100, TA98 for metabolic activation conditions 12 ⁇ L each of 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA 100 strain (588 ⁇ L of the test solution under metabolic activation conditions and S98 of S9 solution) mix (90 ⁇ L of mixture) was mixed and shake cultured at
  • Test example 12 Delayed rectification plays an important role in ventricular repolarization process using CHO cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk evaluation of ECG QT interval prolongation of the compound of the present invention
  • I Kr K + current
  • Cells are kept at a membrane potential of -80 mV by whole cell patch clamp method using a fully automatic patch clamp system (QPatch; Sophion Bioscience A / S), and after applying a leak potential of -50 mV, +20 mV depolarization stimulation For 2 seconds, and an additional ⁇ 50 mV repolarization stimulus for 2 seconds was used to record I Kr induced.
  • the absolute value of the maximum tail current was measured based on the current value at the holding membrane potential using analysis software (Falster Patch; Sophion Bioscience A / S). Furthermore, the inhibition rate for the maximum tail current before application of the compound of the present invention was calculated, and the effect of the compound of the present invention on I Kr was evaluated.
  • the following formulation examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
  • the compounds of the invention may be administered by any conventional route, in particular enterally, for example orally, for example in the form of tablets or capsules, or parenterally, for example in the form of injection solutions or suspensions, topically
  • it can be administered as a pharmaceutical composition in the form of lotions, gels, ointments or creams, or in nasal or suppository form.
  • Pharmaceutical compositions comprising the compounds of the present invention in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, combined with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent, are mixed in a conventional manner, It can be produced by granulation or coating methods.
  • the composition for oral use can be a tablet, a granule, or a capsule containing an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, and the like and an active ingredient and the like.
  • the composition for injection may be a solution or suspension, may be sterilized, and may contain a preservative, a stabilizer, a buffer, and the like.
  • MGAT2 such as obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperVLDLemia, hyperlipidemia, diabetes, arteriosclerosis and the like It is useful as a medicine for the diseases involved.

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Abstract

本発明は、実施例化合物に記載の化合物またはその製薬上許容される塩に関する。

Description

ＭＧＡＴ２阻害活性を有するジヒドロピリドン誘導体
　本発明は、モノアシルグリセロール　アシルトランスフェラーゼ２（monoacylglycerol acyltransferase2、以下ＭＧＡＴ２とも称する）阻害作用を有する化合物、またはその製薬上許容される塩に関する。
　近年、肥満症が増加しており、これらの治療には、食事療法、運動療法、薬物療法などが行われている。薬物療法ではオルリスタット、マジンドール、シブトラミンなどの薬物が使用されているが、薬効と副作用の両面で満足できるものはない。
　肥満症の原因として中性脂肪の過剰摂取がある。食事によって摂取された中性脂肪（トリグリセロール）は、消化管内において膵リパーゼにより２－モノアシルグリセロールと遊離脂肪酸に分解され、小腸上皮細胞に吸収される。モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）によって遊離脂肪酸のアシル基が２－モノアシルグリセロールへ転移される。生成されたジアシルグリセロールは、さらにジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）によって中性脂肪まで変換される。
　ＭＧＡＴはＭＧＡＴ１、ＭＧＡＴ２、およびＭＧＡＴ３の３種類のアイソフォームが同定されている。このうち、ＭＧＡＴ２およびＭＧＡＴ３は小腸で高発現しており、小腸における脂肪吸収に関与していると考えられている。
　ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスによる実験により、高脂肪食負荷により小腸におけるＭＧＡＴ２の発現が亢進し、ＭＧＡＴ活性が上昇したことが報告されている（非特許文献１)。さらに、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスにおいて、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、インスリン抵抗性惹起の抑制、血中コレステロール上昇の抑制、脂肪肝形成などの抑制、エネルギー消費の亢進が確認されている（非特許文献２)。
　これまでに、ＭＧＡＴ２阻害活性を有する化合物が報告されているが（特許文献１～１７、非特許文献３～１３）、本発明化合物の開示はない。なお特許文献１８には、出願人によって出願された、ＭＧＡＴ２阻害活性を有する本発明化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、本発明化合物は記載されていない。
国際公開第２０１０／０９５７６７号 国際公開第２０１２／０９１０１０号 国際公開第２０１２／１２４７４４号 国際公開第２０１３／０８２３４５号 国際公開第２０１３／１１２３２３号 国際公開第２０１３／１１６０６５号 国際公開第２０１３／１１６０７５号 国際公開第２０１４／０７４３６５号 国際公開第２０１４／１３３１３４号 国際公開第２０１４／１９３８８４号 特開２０１４－５２４５号 特開２０１４－９１６５号 国際公開第２０１５／１２９８４５号 国際公開第２０１５／１３４６９９号 国際公開第２０１５／１３４７０１号 国際公開第２０１５／１９１６８１号 国際公開第２０１７／０６９２２４号 国際公開第２０１７／１１０８４１号
Journal of Biological Chemistry (2004), 279, 18878-18886 Nature Medicine (2009), 15, 4, 442-446 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2013), 23, 2721-2726 Med. Chem. Commun (2013), 4, 1305-1311 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2015), 23, 5922-5931 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2015), 23, 4544-4560 Journal of Lipid Research 2015, 56, 747-753 European Journal of Pharmacology, 2015, 758, 72-81 Journal of Medicinal Chemistry (2015), 58, 3892-3909 HETEROCYCLES 2016, 92, 470-484 Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2016, 64, 228-238 European Journal of Pharmacology, 2016, 791, 569-577 Analytical Biochemistry, 2016, 501, 48-55
　本発明の目的は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有する化合物またはその製薬上許容される塩を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ＭＧＡＴ２阻害作用を有する優れた化合物を見出した。すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］実施例化合物II－３、II－４、II－７、II－１１、II－１６、II－１７、II－１９、II－２０、II－２２、II－２３、II－２６、II－２７、II－３２、II－６６、II－９９、II－１１９、II－１２０、II－１２３、およびII－１２６からなる群から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
［２］前記［１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［３］ＭＧＡＴ２阻害作用を有する、前記［２］記載の医薬組成物。
［４］ＭＧＡＴ２関連疾患の予防または治療のために用いる、前記［２］または［３］記載の医薬組成物。
［５］肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の予防または治療のために用いる、前記［２］、［３］または［４］記載の医薬組成物。
［６］前記［１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防方法。
［７］ＭＧＡＴ２の関与する疾患を治療または予防するための、前記［１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　本発明化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の予防剤、および／または治療剤として有用である。
　本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、実施例化合物II－７、II－１６、II－１７、II－１９、II－２０、II－２７、II－１２０、およびII－１２６からなる群から選択される化合物が例示される。
　本発明化合物の特徴は、カルボニルアミノアルキル側鎖を有することによりＭＧＡＴ２阻害作用を有する点である。
　本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、本発明化合物のトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、本発明化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、本発明化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、本発明化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
　本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
（一般的合成法１）
　本発明化合物（下記ａ１２）は、例えば下記の製法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　本発明化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、ＸはＣ（＝Ｏ）等；ＺはＣ（＝Ｏ）等；Ｌは単結合等；Ａは芳香族複素環等；Ｂは芳香族炭素環等；Ｒ２は水素等；Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル等；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素等；Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ等；Ｒ６はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ等；Ｒ８は水素等；Ｒ９は置換もしくは非置換のアルキル等；ｍは０～５の整数；ｎは０～５の整数である。）
［工程１］
　化合物ａ１とｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドとテトライソプロポキシチタニウムやテトラエトキシチタニウム等を反応させることにより化合物ａ２を得ることができる。
　反応温度は２０℃～１２０℃、好ましくは５０℃～８０℃である。
　反応時間は１時間～１２時間、好ましくは３時間～６時間である。
　反応溶媒はテトラヒドロフラン、２メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等が挙げられる。
［工程２］
　リチウムジイソプロピルアミドやリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基とケトンａ３と反応させた後、化合物ａ２と反応させることで化合物ａ４を得ることができる。
　反応温度は、リチウムジイソプロピルアミドやリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基とケトンａ３との反応および、続く化合物ａ２との反応は－７８℃～－２０℃である。
　反応時間は、塩基とケトンａ３の反応時が３０分～２時間、続く化合物ａ２との反応が１～５時間である。
　反応溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでＲ２がアルキルなどの化合物を合成することができる。
［工程３］
　化合物ａ４に、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物ａ５を得ることができる。
　酸としては塩酸－酢酸エチル、塩酸－メタノール、塩酸－ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられ、化合物ａ４に対して１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は０℃～６０℃、好ましくは０℃～２０℃である。
　反応時間は０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　反応溶媒はメタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程４］
　塩基の存在下、化合物ａ５とカルボン酸塩化物またはスルホン酸塩化物またはチオカルボン酸塩化物等を反応させることにより、化合物ａ６を得ることができる。
　塩基としてはピリジン、ＤＩＥＡ、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
　反応温度は０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃である。
　反応時間は０．５時間～１２０時間、好ましくは１時間～７２時間である。
　反応溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられる。

工程４の別法として、工程４’を取り得る。
［工程４’］
　化合物ａ５に、縮合剤の存在下、カルボン酸などを反応させ、必要に応じて塩基も作用させることで、化合物ａ６を得ることができる。
　縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ等が挙げられ、化合物ａ５に対して１～５モル当量用いることができる。
　塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
　反応温度は－２０℃～６０℃、好ましくは０℃～３０℃である。
　反応時間は０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　反応溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程５］
　化合物ａ６に塩基を反応させることで、化合物ａ７を得ることができる。
　塩基としてはピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。
　反応温度は０℃～１５０℃である。
　反応時間は１時間～７２時間である。
　反応溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
［工程６］
　化合物ａ７に、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物ａ８を得ることができる。
　酸としては塩酸－酢酸エチル、塩酸－メタノール、塩酸－ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられる。
　反応温度は０℃～６０℃、好ましくは０℃～２０℃である。
　反応時間は０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　反応溶媒はメタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程７］
　化合物ａ８に、塩基とクロロギ酸エステルと反応させた後、還元剤を反応させることにより、化合物ａ９を得ることができる。
　塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＥＡ、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
　還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウム等が挙げられ、化合物ａ８に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は０℃～６０℃、好ましくは０℃～２０℃である。
　反応時間は０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～２０時間である。
　反応溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン　、メタノール、エタノール、水、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程８］
　化合物ａ９に、トリフェニルホスフィン等と縮合剤の存在下、化合物１０ａを反応させることにより、化合物１１ａを得ることができる。
　縮合剤としてはＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等が挙げられ、化合物ａ９に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は０℃～６０℃、好ましくは１０℃～４０℃である。
　反応時間は０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　反応溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程９］
　化合物１１ａに、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物１２ａを得ることができる。
　酸としては塩酸－酢酸エチル、塩酸－メタノール、塩酸－ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられ、化合物ａ１１に対して１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は０℃～６０℃、好ましくは０℃～２０℃である。
　反応時間は０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～２０時間である。
　反応溶媒はメタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでＲ８がアルキルなどの化合物を合成することができる。
（一般的合成法２）
　本発明化合物（下記ａ２２）は、例えば下記の製法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは水素等；その他の記号は上記と同意義。）
［工程１］
　化合物ａ１と化合物ａ１５を反応させることにより、化合物ａ１６を得ることができる。
　反応温度は０℃～２００℃、好ましくは２０℃～１５０℃である。
　反応時間は０．５時間～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒はジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。
［工程２］
　化合物ａ１６とＲ２ＮＨ２を反応させることにより、化合物ａ５を得ることができる。
　反応温度は０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～８０℃である。
　反応時間は０．５時間～４８時間、好ましくは０．５時間～７時間である。
　反応溶媒はジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。
［工程３］
　一般的合成法１の工程４と同様の条件で合成できる。
［工程４］
　化合物ａ１７に、環状アミンなどを反応させることにより、化合物ａ１８を得ることができる。
　環状アミンとしては４‐ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、キヌクリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、ジアザビシクロウンデセンなどが挙げられる。
　反応温度は２０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃である。
　反応時間は１時間～１５０時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　反応溶媒はジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、水、ＤＭＳＯ等が挙げられる。
［工程５］
　化合物ａ１８に、ハロゲン化剤と必要に応じて塩基を反応させることにより、化合物ａ１９を得ることができる。
　ハロゲン化剤としては二塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化燐などを用いることでＸ２が塩素原子の化合物を得ることができ、化合物ａ１８に対して１～５モル当量用いることができる。その他にも、三臭化リンなどの臭素化剤を作用させることで、Ｘ２が臭素原子の化合物を得ることができる。
　塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジンなどが挙げられる。
　反応温度は０℃～６０℃、好ましくは０℃～４０℃である。
　反応時間は０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　反応溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程６］
　化合物ａ１９に、アジ化ナトリウムなどを反応させることにより、化合物ａ２０を得ることができる。
　反応温度は０℃～６０℃、好ましくは０℃～４０℃である。
　反応時間は０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～８時間である。
　反応溶媒はアセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ等が挙げられる。
［工程７］
　化合物ａ２０に、三価のリン化合物と水を反応させることにより、化合物ａ２１を得ることができる。
　三価のリン化合物としては、トリフェニルホスフィンやトリメチルホスフィン等が挙げられ、化合物ａ２０に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応時間は０．１時間～４８時間、好ましくは０．５時間～２４時間である。
　反応溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、アセトニトリル等が用いることができる。
　なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでＲ８がアルキルなどの化合物を合成することができる。
［工程８］
　一般的合成法１の工程４と同様の条件で合成できる。
　本発明化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等の予防剤または治療剤として有用である。
　本発明化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）代謝安定性が高い。
ｂ）高い溶解性を示す。
ｃ）光毒性の懸念が小さい。
ｄ）肝毒性の懸念が小さい。
ｅ）腎毒性の懸念が小さい。
ｆ）消化管障害の懸念が小さい。
ｇ）薬物相互作用の懸念が小さい。
ｈ）経口吸収性が高い。
ｉ）クリアランスが小さい。
ｊ）標的組織への移行性が高い。
ｋ）酵素活性が強い。
ｌ）薬物代謝酵素の誘導が少ない。
ｍ）薬効が強い。
ｎ）ＭＧＡＴ２阻害作用の選択性が高い。
ｏ）化学的な安定性が高い。
　本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日～２３か月、２歳～１１歳または１２歳～１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＥＤＣ：１－（３－ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
　以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
工程１
　トリフェニルホスフィン（１５．８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、７５℃に加温下で化合物ａ１（１５．６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１６／１０６３３１）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下して、さらに２時間撹拌した。反応液を室温に戻して、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物ａ２（２２．８ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.31 (d, JH-P = 25.6 Hz, 1H), 6.74 (t, JH-F =56.0 Hz, 1H) , 7.46 - 7.51 (m, 6H) , 7.56 - 7.60 (m, 3H) , 7.71 - 7.76 (m, 6H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H),  8.23 (d, J =  8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).
工程２
　化合物ａ２（１．８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（９ｍＬ）に溶解させ、４－（トリフルオロメチル）トリフルオロアセトフェノン（１．０１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウェーブ照射下１５０℃で３０分間撹拌した。反応液にアンモニア水（７．１３ｍＬ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３（１．６２ｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (br.s, 2H), 3.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.78 (t, JH-F =55.２ Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.83 (s, 1H).
工程３
　化合物ａ３（１．６１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１６ｍＬ）に溶解させ、塩化アクリル（５３０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物ａ４（１．７４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.22 - 6.33 (m, 2H), 6.79 (t, JH-F =55.２ Hz, 1H), 6.81 (br.s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
工程４
　化合物ａ４（１．７４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解させ、１，４‐ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２．１９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃で８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ａ５（１．５２ｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.47 (br.s, 1H), 6.77 (t, JH-F =55.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.77 (m, 4H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H).
工程５
　化合物ａ５（１．５２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２３ｍＬ）に溶解させ、氷冷下塩化チオニル（１．９４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドを数滴加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）を加え、アジ化ナトリウム（６３６ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ａ６（９６４ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.76 (d, JH-F = 55.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
工程６
　化合物ａ６（１４８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（９５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、４０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗精製物を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解させ、２－メチルスルホニル酢酸（６２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（９３．５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾過で除き、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、ラセミ混合物として化合物ａ７（１０４ｍｇ、収率５９％）を得た。化合物ａ７を超臨界クロマトグラフィー（エタノール）により精製して、化合物Ｉ－７５（３０ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19 (s, 3H), 3.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.0, 13.6 Hz, 1H), 6.76 (d, JH-F = 55.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (br.d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
工程１
　化合物ｂ１（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とテトラエトキシチタン（３．５７ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１５ｍＬ）に溶解し、（R）‐２－tert‐ブチル‐２－スルフィンアミド（３．５７ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（３０ｍＬ）を９０℃下で滴下して、さらに４時間撹拌した。室温に戻した後、１０％クエン酸溶液を反応液に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物ｂ２（３．１３ｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (s, 9H), 2.06-2.12 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
工程２
　１Ｍリチウムヘキサメチルジシラザンのテトラヒドロフラン溶液（１１．４５ｍｌ、１１．４５ｍｍｏｌ）に、‐７８℃下酢酸メチル（０．９２ｍｌ、１１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下して１時間攪拌した後、塩化トリイソプロポキシチタンのテトラヒドロフラン溶液（１４．３１ｍｌ、１４．３１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに３０分攪拌した。化合物ｂ２（２．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下して、－７８℃で３時間攪拌した。室温に戻した後、１０％クエン酸溶液を反応液に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物ｂ３（１．４３ｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 2H) , 3.02 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
工程３
　化合物ｂ３（１．３０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（７．６５ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加えて減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（１３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ、７．６５ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ―tert―ブチル（０．８５ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物ｂ４（８１６ｍｇ、２段階収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.72-2.34 (m, 2H), 2.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.71 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程４
　化合物ｂ４（８１６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温下で２時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣を得た。得られた反応残渣をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、メルドラム酸（３３６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（５９４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣を得た。得られた反応残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で加温下９時間撹拌した。反応液を濃縮した後、反応残渣をヘキサンで洗浄により精製し、化合物ｂ５（６８６ｍｇ、３段階収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 20.8 Hz, 1H) , 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
工程５
　化合物ｂ５（６８２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）とＮ－(ブロモメチル)フタルイミド（４５７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）により精製して化合物ｂ６（５６２ｍｇ、ジフタルイミド体の混合物）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝５８９、測定条件Ａ：保持時間２．４８分
工程６
　化合物ｂ６（１０２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０３５ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、室温に昇温して１５時間撹拌した。塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物ｂ７の粗精製物（１２２ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝７２１、測定条件Ａ：保持時間３．２４分
工程７
　化合物ｂ７の粗精製物（１２２ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、４－シクロピロピルフェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）と[１,１‘-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）とリン酸三カリウム（１０８ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下８０度で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｂ８（４６ｍｇ、収率３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.55 (m, 2H), 0.88-0.90 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.70-1.78 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H),2.59 (d, J = 17.6 Hz, 1H) ,3.18 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 4.00 (t, J = 5.6 Hz,2H), 4.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.68 -7.70 (m, 2H).
工程８
　化合物ｂ８（４６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、３３％メチルアミン－エタノール溶液（０．１７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、２－メタンスルホニル酢酸（１４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド（２１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、II－１２５（２４ｍｇ、３段階収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.63 (m, 2H), 0.88-0.93 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H),2.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H) ,2.99 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 3.05 (s, 3H), 3.81-3.93 (m, 4H), 4.07-4.12 (m, 2H), 6.74 (t-like, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (t-like, 1H).
［Ｍ＋Ｈ］＝５７９、測定条件Ａ：保持時間２．４１分
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
工程１
　化合物ｃ２（２．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）と化合物ｃ１（４．１８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン(２５ｍＬ)に溶解させ、室温下でトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加えて、濾過後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗精製物をアセトニトリル(６３ｍＬ)に溶解させ、ヘキサクロロエタン（３．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０８ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４．２２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ３（５．０８g、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.80 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 3H), 8.00-8.07 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
工程２
　化合物ｃ３（５．０６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド(２５ｍＬ)に溶解させ、２８％アンモニア水溶液（４．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ４（３．７８g、収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49 (br-s, 2H), 3.82 (dd, J = 18.6, 3.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91-8.03 (m, 3H), 8.86 (s, 1H).
工程３
　化合物ｃ４（３．７８ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド(１９ｍＬ)に溶解させ、塩化アクリル（１．０７ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、室温で２３時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ５（３．６２g、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.15-6.29 (m, 2H), 6.80 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
工程４
　化合物ｃ５（３．６２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）をジオキサン(１８ｍＬ)に溶解させ、１，４‐ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２．５２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ６（３．２９g、収率９１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４８５．０５、測定条件Ｃ：保持時間２．１７分
工程５
　化合物ｃ６（２．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)に溶解させ、氷冷下３臭化リン（０．４７ｍｌ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣にジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）とアジ化ナトリウム（４０３ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ７（１．４４g、収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.62 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 6.77 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.43 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).
工程６
　化合物ｃ７（１.６g、３．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン(６４ｍＬ)と水(１６ｍＬ)に溶解させ、トリフェニルホスフィン（９６９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で１時間撹拌した。化合物ｃ８（９６１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、ラセミ混合物として化合物ｃ９（１．１９g、１．９０ｍｍｏｌ）を得た。化合物ｃ９を超臨界クロマトグラフィー（エタノール）により精製して、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製することで化合物ＩＩ－１６（４３５ｍg、収率２３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07 (s, 3H), 3.49 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.94-4.06 (m, 3H), 4.28 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.44 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.94 (br-d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
工程１
　化合物ｃ１０（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）とトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．４９ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)に溶解させ、室温下でフッ化セシウム（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で１５時間撹拌した。反応液に、２Ｍ塩酸水溶液（１９．２ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で３０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣をジクロロメタン(２０ｍＬ)に溶解させ、室温下でデスマーチンペルヨージナン（４．０８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で１０間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ１１（１．９０g、収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.11 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H).
工程２
　化合物ｃ１１（１.０７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と化合物ｃ２（０．６０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン(１２ｍＬ)に溶解させ、室温下でトリエチルアミン（０．０９７ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．７３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で１３時間と５０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻して、酢酸エチルを加えて、濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し化合物ｃ１２（１．４７g、収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97 (dd, J = 16.1, 2.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.66-6.94 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03-8.10 (m, 2H), 8.87 (s, 1H).
工程３
　化合物ｃ１２（１．４７ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル(１５ｍＬ)に溶解させ、ヘキサクロロエタン（８１９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３７ｍｌ、９．８９ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（９０８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ１３（１．０４g、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.79 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
工程４
　化合物ｃ１３（１．０４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド(５ｍＬ)に溶解させ、２８％アンモニア水溶液（３．３１ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ１４（９４３ｍg、収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (br-s, 2H), 3.78 (dd, J = 18.6, 3.6 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 18.5, 2.6 Hz, 1H), 6.65-6.93 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97-8.04 (m, 2H), 8.85 (s, 1H).
工程５
　化合物ｃ１４（８．３５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド(６７ｍＬ)に溶解させ、塩化アクリル（１．９８ｍｌ、２４．３ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ１５（８．０３g、収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.17-6.29 (m, 2H), 6.80 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
工程６
　化合物ｃ１５（８．０３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をジオキサン(１２ｍＬ)に溶解させ、１，４‐ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（３．２４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ１６（７．２１g、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.77 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.34 (br-s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H).
工程７
　化合物ｃ１６（７．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド(２９ｍＬ)に溶解させ、氷冷下３臭化リン（１．０９ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣にジメチルホルムアミド（２９ｍＬ）を加え、アジ化ナトリウム（１．０３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ１７（４．１３g、収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.59 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 6.64-6.93 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H).
工程８
　化合物ｃ１７（４．１３g、７．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン(１３２ｍＬ)と水(３３ｍＬ)に溶解させ、トリフェニルホスフィン（２．４８ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で１時間半撹拌した。化合物ｃ８（１．８５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、ラセミ混合物として化合物ｃ１８（２．６８g、４．３３ｍｍｏｌ）を得た。化合物ｃ１８を超臨界クロマトグラフィー（エタノール）により精製することで化合物ＩＩ－１２６（１．１６g、収率２４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (s, 3H), 3.34 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 55.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 21.7, 10.9 Hz, 2H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.85 (br-d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H).
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
工程１
　化合物ｃ２（１．９７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と化合物ｄ１（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン(３ｍＬ)に溶解させ、室温下で水酸化リチウム一水和物（５３２ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０時間撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｄ２（２．８１g、収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 8.05-8.12 (m, 2H), 8.88 (s, 1H).
工程２
　化合物ｄ２（２．８１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル(２８ｍＬ)に溶解させ、ヘキサクロロエタン（１．８５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２６　ｍｌ、１６．３ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．０５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。その後、室温で２８％アンモニア水溶液（４．６８ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加えて室温で６５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｄ３（２．２５g、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (br-s, 2H), 3.87 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 7.49-7.60 (m, 3H), 7.97-8.01 (s, 2H), 8.84 (s, 1H).
工程３
　化合物ｄ３（２．２５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド(２３ｍＬ)に溶解させ、塩化アクリル（０．６４ｍｌ、７．８４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｄ４（２．０２g、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.24-6.35 (m, 2H), 6.80 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
工程４
　化合物ｄ４（２．０２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン(１０ｍＬ)に溶解させ、１，４‐ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２．３４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｄ５（１．９３g、収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 6.22-6.91 (m, 3H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).
工程５
　化合物ｄ５（１．９３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド(１９ｍＬ)に溶解させ、氷冷下３臭化リン（０．４５ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣にジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）を加え、アジ化ナトリウム（３８８ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｄ６（８１５ｍg、収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.84-3.91 (m, 2H), 4.06 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
工程６
　化合物ｄ６（８１５ｍg、１．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン(３３ｍＬ)と水(８ｍＬ)に溶解させ、トリフェニルホスフィン（５０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で１時間撹拌した。化合物ｃ８（４８９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、ラセミ混合物として化合物ｄ７（６４８ｍg、１．０７ｍｍｏｌ）を得た。化合物ｄ７を超臨界クロマトグラフィー（エタノール）により精製して、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製することで化合物ＩＩ－１７（２８２ｍg、収率２９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (s, 3H), 3.37 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.82-3.95 (m, 3H), 4.17 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 6.76 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.53-7.63 (m, 4H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.91 (br-d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
工程１
　化合物ｃ２（１．２３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）と化合物ｄ８（１．９９ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン(２ｍＬ)に溶解させ、室温下で水酸化リチウム一水和物（３３３ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で８時間撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｄ９（１．６g、収率５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.68-6.95 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 8.05-8.12 (m, 2H), 8.87 (s, 1H).
工程２
　化合物ｄ９（１．６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル(１３ｍＬ)に溶解させ、ヘキサクロロエタン（１．１９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４４ｍｌ、１０．３ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。その後、室温で２８％アンモニア水溶液（４．１１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えて室温で６５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｄ１０（１．５０g、収率９４％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４４７．００、測定条件Ｂ：保持時間２．４７分
工程３
　化合物ｄ１０（１．５０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド(１２ｍＬ)に溶解させ、塩化アクリル（０．３６ｍｌ、４．３７ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｄ１１（１．５４g、収率９１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝５０１．２０、測定条件Ｂ：保持時間２．３７分
工程４
　化合物ｄ１１（１．５４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン(２．３ｍＬ)に溶解させ、１，４‐ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（６２０ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で３時間撹拌した。反応液に０．１Ｍの塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｄ１２（１．３４g、収率８８％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝５０１．０５、測定条件Ｂ：保持時間２．１６分
工程５
　化合物ｄ１２（１．３４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド(５ｍＬ)に溶解させ、氷冷下３臭化リン（０．２５ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣にジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を加え、アジ化ナトリウム（１７５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物ｄ１３（１．０９g、収率７７％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４９８．１０、測定条件Ｂ：保持時間２．３８分
工程６
　化合物ｄ１３（６２０ｍg、１．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)と水(５ｍＬ)に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３７１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で２時間撹拌した。化合物ｃ８（２７８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、ラセミ混合物として化合物ｄ１４（５０２ｍg、０．８１ｍｍｏｌ）を得た。化合物ｄ１４を超臨界クロマトグラフィー（エタノール）により精製して、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製することで化合物ＩＩ－２７（２２６ｍg、収率３１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (s, 3H), 3.33 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.80-3.97 (m, 3H), 4.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 8.86 (s, 1H).
　以下の化合物も同様に合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　なお、ＩＩ－１４、ＩＩ－３０、ＩＩ－３１、ＩＩ－５８～ＩＩ－６５、ＩＩ－６７、ＩＩ－９７、ＩＩ－９８、およびＩＩ－１０１～ＩＩ－１０７はラセミ体である。
　各化合物の物理データを以下に示す。
　表中にＬＣ（ｍｉｎ）とあるのは、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）での保持時間を表し、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）とあるのは、ＬＣ／ＭＳでの質量を表し、ＬＣＭＳ　Ｍｅｔｈｏｄとあるのは、ＬＣ／ＭＳの以下のいずれかの測定条件を表す。
測定条件Ａ
カラム：ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 (1.7μｍ i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件Ｂ
カラム：Shim-pack XR-ODS (2.2μｍ　i.d.50x3.0mm）　（Shimadzu）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件C
カラム：ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 (1.7μｍ i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：０．５５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
調製例１（リコンビナントヒトＭＧＡＴ２の調製）
　Ｎ末端にＦｌａｇ－ｔａｇを付加した全長のヒトＭＧＡＴ２遺伝子をｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に挿入した。Ｂａｃ－ｔｏ－Ｂａｃバキュロウイルス発現システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）のプロトコールに従い、組換えバキュロウイルスを作製し、Ｓｆ－９細胞に感染した。回収した細胞を超音波破砕後、遠心分離によって膜画分を回収した。抗Ｆｌａｇ抗体によるウェスタンブロット分析により発現を確認し、リコンビナントヒトＭＧＡＴ２酵素液とした。
試験例１（ヒトＭＧＡＴ２阻害活性の測定）
　各々の本発明化合物のＤＭＳＯ溶液０．２μＬを分注したコーニング社製ポリスチレン製３８４穴マイクロプレートに、アッセイ緩衝液（２ｍｍｏｌ／ｌ　ＤＴＴを含む１００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４））で調製した酵素溶液５μＬと基質溶液（１００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０μｍｏｌ／Ｌ　２－Ｏｌｅｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ　Ｏｌｅｏｙｌ－ＣｏＡ）５μＬを添加し、撹拌および遠心後、湿潤箱中で室温１時間インキュベーションした。酵素反応後、Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄ（ＩＳ）を含む停止液（０．２μｍｏｌ／Ｌ　Ｄｉｏｌｅｉｎ－ｄ５、０．４％ギ酸および５０％イソプロパノールを含む）５０μＬを添加により反応を停止し、島津ＧＬＣ社製プレートにシール後、撹拌および遠心し、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ３６０およびＡｇｉｌｅｎｔ　６５５０　Ｑ－ＴＯＦ質量分析装置を用いてエレクトロスプレーイオン化法で測定を行った。基質である２－Ｏｌｅｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌの反応産物（Ｐ）　ＤｉｏｌｅｉｎとＩＳのアンモニウム付加体イオンを検出し、そのピーク高さを用いてピーク強度比Ｐ／ＩＳを算出し阻害活性を評価した。阻害活性は酵素添加あり／なしをそれぞれＣｏｎｔｒｏｌ（＋）／Ｃｏｎｔｒｏｌ（－）　と規定し、阻害率をそれぞれ０％および１００％阻害として、発明化合物を添加した時のピーク強度比Ｐ／ＩＳをＳａｍｐｌｅとして、下記の数式によりＴＩＢＣＯ　Ｓｐｏｔｆｉｒｅ（ＴＩＢＣＯ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ社製）にて算出した。
　阻害活性（％）＝[1-{Sample-Control(-)} / {Control(+)-Control(-)}] * 100
各々の本発明化合物の阻害活性結果を次の表に示す。表中のＩＣ５０（ｎＭ）とは、５０％の酵素阻害を呈する濃度を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
試験例２（代謝安定性試験）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＵＤＰ－グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
試験例３（溶解性試験）
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとした）５９４μＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。
試験例４（光毒性試験）
　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ光毒性試験として、生体膜に対する作用および光過酸化を指標とした評価法である赤血球光溶血試験（Ｗｏｌｆｇａｎｇ　Ｊ．Ｗ．　Ｐｅｐｅ　ｅｔ　ａｌ．，ＡＴＬＡ２９，１４５－１６２，２００１）を行った。本法では、ジメチルスホキシドを媒体とした本発明化合物の調製液に対し２．５％（ｖ／ｖ）のヒツジ赤血球液を添加した混合液（濃度：０．１～０．０００８％）を用いた。この混合液を添加したマイクロプレートを二つ用意し、一つのマイクロプレートに紫外線蛍光ランプ（ＧＬ２０ＳＥランプ、三共電気及びＦＬ２０Ｓ－ＢＬＢランプ、パナソニック）を用いてＵＶＡ及びＵＶＢ領域での光照射（１０Ｊ／ｃｍ２、２９０～４００ｎｍ）を行い、光照射を行わなかったマイクロプレートと共に遠心操作を加えた後、上清の吸光度（５４０ｎｍまたは６３０ｎｍ）を測定した。光毒性の判定に用いる二つの指標（生体膜に対する作用および光過酸化）を求めるために、本発明化合物から得られた吸光度について光照射および未照射のそれぞれで媒体での吸光度を差し引いた値を算出し、以降の計算に供した。生体膜に対する作用に関しては光照射と未照射の吸光度（５４０ｎｍ）の差から光溶血率を求め、光過酸化に対しては光照射と未照射の吸光度（６３０ｎｍ）の変化量を求めた。なお光溶血率の計算においては蒸留水を用いて強制溶血させた２．５％（ｖ／ｖ）のヒツジ赤血球液から得られた吸光度（５４０ｎｍ）を光溶血率１００％の基準とした。
試験例５（細胞障害性試験）
　細胞イメージアナライザーであるToxinsight（Thermofisher Scientific社）を用いて、化合物曝露後の細胞数を自動測定し、本発明化合物の細胞障害性を評価した。
　ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝がん細胞由来）を３８４ウェルプレートに60000cells/mLとなるように播種し、２４時間後に各ウェルに化合物溶液を添加した。化合物溶液としては、本発明化合物を含むＤＭＳＯ溶液（最高濃度を５０μｍｏｌ／Ｌに設定し２倍公比で５段階希釈、最低濃度は約３．１μｍｏｌ／Ｌ）、陰性対照としてＤＭＳＯのみの溶液、陽性対照としてカンプトテシン溶液を用いた。本発明化合物のＤＭＳＯ溶液、陰性対照溶液、または陽性対照溶液を各ウェルに添加した。７１時間後に、最終濃度１μｇ／ｍＬになるようにダルベッコリン酸緩衝液（Ｄ－ＰＢＳ）で希釈したHoechst 33342溶液を各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で１時間核の染色を行った。染色後、４％パラフォルムアルデヒドを用いて２０分間、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で固定した。最後に、Ｄ－ＰＢＳで３回洗浄後、Toxinsight（Thermofisher Scientific社）を用いて、ウェル毎の蛍光発色した核の数を計測した。１濃度あたり４ウェルを設け、４ウェル中の核の数（障害性がみられなかった細胞数）の平均値とばらつき（ＳＤ）算出した。陰性対照群と比較し、平均値が陰性対照の平均値から５０％以上減少する化合物曝露濃度（IＣ５０）を算出する。ＩＣ５０の値が小さいほど細胞障害性のリスクが高いと判断した。
試験例６（抗肥満作用試験）
　実施例の化合物の抗肥満作用を、高脂肪食（ＴｅｓｔＤｉｅｔ；５８Ｙ１）を与えたＣ５７ＢＬ／６ｊマウス（ＤＩＯマウス）において検討した。
　５週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６ｊ（日本クレア）を購入し、１２時間の明暗サイクル下、高脂肪食を与え、４週間飼育し、ＤＩＯマウスを作成した。化合物投与の３週間前より１日２回、媒体（０．５％ＨＰＭＣ）を投与した。馴化投与期間中の体重、摂餌量変化によって無作為化を行い、群分けを実施した（ｎ＝７）。Ｄａｙ１よりＤａｙ２７まで１日２回、実施例化合物または媒体（０．５％ＨＰＭＣ）の強制経口投与を行った。体重、摂餌量は毎日測定した。Ｄａｙ２８に解剖し、精巣上体脂肪重量の測定、および採取した血液の生化学検査を実施した。
試験例７（ＣＹＰ阻害試験）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
試験例８（ＢＡ試験）
　経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与　１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈または大腿静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
試験例９（ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験）
　本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ　ｂａｓｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラムをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ　ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとした。
試験例１０（粉末溶解度試験）
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量した。
試験例１１（Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ試験）
　本発明化合物の変異原性を評価した。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は８．０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。８．０ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液２３０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）１１５０μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
試験例１２（ｈＥＲＧ試験）
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１　ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ　Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
　本発明化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
　本発明化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有するので、例えば、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等のＭＧＡＴ２が関与する疾患のための医薬として有用である。

Claims (7)

  1. 　実施例化合物ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－７、ＩＩ－１１、ＩＩ－１６、ＩＩ－１７、ＩＩ－１９、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２、ＩＩ－２３、ＩＩ－２６、ＩＩ－２７、ＩＩ－３２、ＩＩ－６６、ＩＩ－９９、ＩＩ－１１９、ＩＩ－１２０、ＩＩ－１２３、およびＩＩ－１２６からなる群から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
  2. 　請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  3. 　ＭＧＡＴ２阻害剤である、請求項２記載の医薬組成物。
  4. 　ＭＧＡＴ２関連疾患の予防または治療のために用いる、請求項２記載の医薬組成物。
  5. 　肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の予防または治療のために用いる、請求項４記載の医薬組成物。
  6. 　請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防方法。
  7. 　ＭＧＡＴ２の関与する疾患を治療または予防するための、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
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