JP2016520128A - ジヒドロピリジノンｍｇａｔ２阻害剤 - Google Patents

ジヒドロピリジノンｍｇａｔ２阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：（式中、あらゆる可変基は本明細書中で規定されている）の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容され得る塩を提供する。これらの化合物は、医薬として使用され得るモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２型（ＭＧＡＴ２）阻害剤である。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、35 U.S.C. § 119(e)のもとで、2013年5月29日に提出した米国仮出願番号第61/828,219号および2014年4月22日に提出した米国仮出願番号第61/982,574号の優先権を主張するものであり；これらの出願内容は出典明示により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ＭＧＡＴ２阻害剤である新規アリールおよびヘテロアリールジヒドロピリジノン化合物、ならびにそのアナログ、それらを含有する組成物およびそれらの使用方法（例えば、糖尿病、肥満、脂質異常症および関連症状の治療方法）を提供するものである。
（発明の背景）
肥満症および糖尿病の有病率は、驚くべき割合で増大している。ＷＨＯによれば、２００８年において、米国成人の７０％が体重超過であり、その中の３３％は肥満であった。爆発的な数の人々が体重超過および肥満になるにつれて、２００８年にて米国人口の１２.３％は血糖が上昇したと推定された[http：//www.who.int/diabetes/facts/en/]。肥満症／糖尿病の流行は、米国では特別なことではない。ＷＨＯ(Fact Sheet No. 312, September 2012)によれば、世界中で３億４７００万の人々が糖尿病である。肥満症を治療することおよび効率的かつ安全に血糖コントロールを改善することは、現代医学では依然として大きな課題である。
モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）は、肥満症およびＩＩ型糖尿病を治療するための魅力的な標的として浮上している［Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4)：442-446 (2009)］。ＭＧＡＴ２は、食物脂肪の吸収のためのモノアシルグリセロール経路において極めて重要な役割を担っており、ＭＧＡＴ２は小腸において高度かつ選択的に発現している。食物脂肪を摂取する場合、膵臓リパーゼは、トリグリセリドを遊離脂肪酸および２−モノアシルグリセロールに分解して、これらは腸管上皮細胞(intestinal epithelial enterocyte)によって吸収される。一旦腸細胞に入ると、遊離脂肪酸および２−モノアシルグリセロールは、２つの逐次的アシル化工程によってトリグリセリドを再合成するためにビルディングブロックとして用いられる；最初はＭＧＡＴ酵素反応、次いでＤＧＡＴ酵素反応による。次いで、トリグリセリドがカイロミクロンに取り込まれ、体内に供給されるエネルギーとして利用されるようにリンパに分泌される。ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスは、正常な代謝性表現型を示し、高脂肪食誘導性肥満症に対する抵抗性、インスリン感受性の改善ならびに肝臓および脂肪組織における脂肪蓄積の低下を示す。さらに、ＭＧＡＴ２の遺伝子欠失は、ＧＬＰ１レベルが増加したマウスをもたらす［Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4)：442-446 (2009)］。総合すると、これらのデータは、ＭＧＡＴ２阻害剤が、代謝性障害、例えば肥満症、ＩＩ型糖尿病および脂質異常症を治療する可能性があることを示す。
Fact Sheet No. 312, September 2012 Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4)：442-446 (2009)
発明の概要
本発明は、ＭＧＡＴ２阻害剤として有用である、アリールおよびヘテロアリールのジヒドロピリジノン化合物、ならびにそれらのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を含む）を提供する。
本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明は、医薬的に許容され得る担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２に関連する複数の疾患または障害、例えば糖尿病、肥満症、脂質異常症および関連病態、例えば糖尿病に付随する微小血管合併症および大血管合併症、循環器疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成病態、グルコースおよび脂質代謝の障害および他の疾患の治療に用いられうる。
本発明の化合物は、治療に用いられうる。
本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２に関連する複数の疾患または障害の治療のための医薬の製造に用いられうる。
本発明の化合物は、単独で、本発明の別の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の物質（複数可）と組み合わせて用いられうる。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
（発明の詳細な説明）
Ｉ．発明の化合物
第１態様において、本発明は、特に、式（Ｉ）：

［式中、
環Ａは、独立して、フェニルであるか、または炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜６員へテロアリールであり；前記フェニルおよびヘテロアリールは、０〜１つのＲ６および０〜２つのＲ７で置換されており；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲｂおよび０〜２つのＲｇで置換されたＣ３−６炭素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロアリール；前記ヘテロアリールは、０〜１つのＲｂおよび０〜２つのＲｇで置換されている）、および０〜３つのＲａで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＮから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＦおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環）から独立して選択され；
Ｒ６は、各々独立して、ハロゲン、０〜２つのＲｈで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｆＲｉ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環式環を形成するか、または炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子原子を含む５〜６員複素環式環を形成し；前記複素環は、０〜２つのＲｇで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｃから選択され；
Ｒｂは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０ハロアルキルチオ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−２０アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−２０ハロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｒｃおよび−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０〜２つのＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２つのＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３つのＲｄで置換されたフェニル）、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環から選択され；前記複素環は、０〜２つのＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、テトラゾリル、ＯＢｎおよびフェニルから選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６炭素環ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＢｎ、および０〜１つのＣ１−４ハロアルキルで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
Ｒｆは、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｉは、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびフェニルから選択される；
ｎは、独立して各々０、１または２であり；
ｍは、独立して各々０、１、２、３または４であり；
ｓは、各々独立して１、２、または３であり；ならびに
ｔは、各々独立して０または１である］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を提供する。
第２態様において、本発明は、第１態様の範囲内において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体またはその溶媒和物を提供する：
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリルおよびピラゾリルから独立して選択され；ここで各環部分は、０〜１つのＲ６および０〜２つのＲ７で置換されているか；あるいは、Ｒ６およびＲ７が、それらに結合している炭素原子と一緒になって、６員炭素環式環を形成している。
第３態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を含む：
環Ａは、

から独立して選択される；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（１つのＲｂおよび０〜２つのＲｇで置換されたＣ３−６炭素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（１つのＲｂおよび０〜１つのＲｇで置換されたチアゾリル）、−（ＣＨ２）ｍ−（１つのＲｂおよび０〜１つのＲｇで置換されたピラゾリル）、および０〜１つのＲａで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＦから独立して選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＦから独立して選択され；
Ｒ６は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒａは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｂは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシおよびベンゾキシから選択され；
Ｒｅは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６炭素環、および０〜１つのＣ１−４ハロアルキルで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；ならびに
Ｒｇは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される。
第４態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内にある、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩または溶媒和物を含む：
環Ａは、
から独立して選択され：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（１つのＲｂおよび０〜２つのＲｇで置換されたフェニル）、および０〜１つのＲａで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＦから独立して選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＦから独立して選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
Ｒａは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｂは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシおよびベンゾキシから選択され；ならびに
Ｒｇは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される。
第５態様において、本発明は、第１、第２および第３態様のいずれかの範囲内にある、式（ＩＩ）：

の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を含む：
環Ａは、

から独立して選択され；
Ｒ１は、

Ｃ３−６シクロアルキル、ならびに０〜１つのＣ１−４ハロアルキルで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
Ｒ２は、ＣＦ３およびＣＨ３から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＰｈから独立して選択され；
Ｒ６は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒｂは、Ｃ１−８アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され；
Ｒｅは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜１つのＣ１−４ハロアルキルで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
Ｒｇは、独立してハロゲンであり；ならびに
ｎは、独立して０または１である。
第６態様において、本発明は、第１、第２、第３および第５態様のいずれかの範囲内にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を包含する：
Ｒ１は、

Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜１つのＣ１−４ハロアルキルで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよび−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−４シクロアルキルから選択され；および
Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される。
第７態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内において、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）：

の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を包含する：
Ｒ１は、
、およびＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
Ｒ２は、ＣＦ３およびＣＨ３から独立して選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択され；
Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され；および
Ｒｇは、独立して、ハロゲンである。
第８態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内にある、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を包含する：
Ｒ１は、

である。
第９態様において、本発明は、例示した実施例、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物から選択される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲にある、化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物または例示された実施例からの単一化合物を提供する。
別の実施形態において、環Ａは、
から独立して選択される。
別の実施態様において、環Ａは、

である。
別の実施態様において、環Ａは、
である。
別の実施態様において、環Ａは、
である。
別の実施態様において、環Ａは、
である。
別の実施態様において、環Ａは、
である。
別の実施態様において、環Aは、
である。
別の態様において、本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物：

［式中、
環Ａは、独立して、フェニルであるか、または炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロアリールであり；前記フェニルおよびヘテロアリールは、０〜１つのＲ６および０〜２つのＲ７で置換されており；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲｂおよび０〜２つのＲｇで置換されたＣ３−６炭素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜６員へテロアリール；前記ヘテロアリールは、０〜１つのＲｂおよび０〜２つのＲｇで置換されている）、および０〜３つのＲａで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＮから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＦおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環を形成してもよい；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む４〜６員複素環）から独立して選択され：
Ｒ６は、ハロゲン、０〜２つのＲｈで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｆＲｉ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環から独立して選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択され；あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環式環を形成するか、または炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式環を形成し；
Ｒａは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｃから選択され；
Ｒｂは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０ハロアルキルチオ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−２０アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−２０ハロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｒｃおよび−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０〜２つのＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２つのＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３つのＲｄで置換されたフェニル）、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環から選択され；前記複素環は、０〜２つのＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、テトラゾリル、ＯＢｎおよびフェニルから選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６炭素環、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＢｎから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｉは、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
ｎは、各々独立して０または１であり；
ｍは、独立して各々で、０、１、２、３または４であり；
ｓは、各々独立して１、２、または３であり；および
ｔは、各々独立して０または１である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内にある、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩または溶媒和物を包含する：
環Ａは、
から独立して選択され：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（１つのＲｂおよび０〜２つのＲｇで置換されたフェニル）、および０〜１つのＲａで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＦから独立して選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＦから独立して選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２およびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
Ｒａは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｂは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシおよびベンゾキシから選択され；ならびに
Ｒｇは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルならびにＣ１−４ハロアルコキシから選択される。
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内にある、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）：

の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩または溶媒和物を提供する：
Ｒ１は、
、およびＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
Ｒ２は、ＣＦ３およびＣＨ３から独立して選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択され；
Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され；および
Ｒｇは、独立して、ハロゲンである。
別の実施態様において、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いた場合、本発明の化合物は、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値＜１０μＭを有する。
別の実施態様において、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いた場合、本発明の化合物は、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値＜５μＭを有する。
別の実施態様において、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いた場合、本発明の化合物は、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値＜２.５μＭを有する。
別の実施態様において、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いた場合、本発明の化合物は、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値＜１μＭを有する。
別の実施態様において、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いた場合、本発明の化合物は、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値＜０.５μＭを有する。
別の実施態様において、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いた場合、本発明の化合物は、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値＜０.１μＭを有する。
ＩＩ．発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を含む、組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容され得る担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容され得る担体、および治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物の製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、別の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンから選択されるメンバー）である、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ＭＧＡＴ２に関連する複数の疾患または障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
本発明によって治療されうるＭＧＡＴ２の活性に関連する疾患または障害の例として、限定されるものではないが、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低い高比重リポタンパク（ＨＤＬ）、高い低比重リポタンパク（ＬＤＬ）、心臓以外の虚血、脂質障害および緑内障が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖、妊娠性糖尿病、肥満症、脂質異常症、および高血圧症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、糖尿病の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、高血糖の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、肥満症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、脂質異常症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、高血圧症を治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療に用いる、本発明の化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ＭＧＡＴ２に関連する複数の疾患または障害の治療方法に用いるための本発明の化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明はまた、ＭＧＡＴ２に関連する複数の疾患または障害の治療のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ＭＧＡＴ２に関連する複数の疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に治療上有効量の第１および第２の治療剤（ここで、第１の治療剤は、本発明の化合物である）を投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチンから選択されるメンバー）である。
別の実施態様において、本発明は、治療において同時、別々または順次使用するための、本発明の化合物および別の治療剤（複数可）の組み合わせ製剤を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ＭＧＡＴ２に関連する複数の疾患または障害の治療において同時、別々または順次使用するための、本発明の化合物および別の治療剤（複数可）の組み合わせ製剤を提供する。
所望により、本発明の化合物は、同一の剤形で経口投与されうるか、別々の経口剤形で投与されうるか、または注射によって投与されうる、１つもしくはそれ以上の別の抗糖尿病剤および／または１つもしくはそれ以上の他のタイプの治療剤と組み合わせて用いられうる。所望により本発明のＭＧＡＴ２阻害剤と組み合わせて用い得る、他のタイプの抗糖尿病剤は、さらなる薬理効果をもたらすために同一の剤形で経口投与されうるか、別々の経口剤形で投与されうるか、または注射によって投与されうる１、２、３もしくはそれ以上の抗糖尿病剤または抗高血糖剤でありうる。
本発明のＭＧＡＴ２阻害剤と組み合わせて用いられる抗糖尿病剤には、インスリン分泌促進剤もしくはインスリン増感剤、他のＭＧＡＴ２阻害剤、または抗糖尿病剤が含まれるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびビルダグリプチン）、ビグアナイド（例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン）、スルホニルウレア（例えば、グリブリド、グリメピリドおよびグリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザールおよびアレグリタザール）、グルコキナーゼアクチベーター、ＧＰＲ４０受容体モジュレーター（例えは、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１およびＡＰＤ５９７）、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジンおよびレマグリフロジン）、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−０７３６、ＢＩ３５５８５、ＢＭＳ−８２３７７８およびＬＹ２５２３１９９）、アミリンアナログ類、例えば、プラムリンチド、レプチンシグナル伝達モジュレーター（例えば、メトレプチン）および／またはインスリンが含まれるが、これらに限定するものではない。
本発明のＭＧＡＴ２阻害剤は、所望により１またはそれ以上の食欲抑制剤および／または減量剤、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オルリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンチド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５ 受容体モジュレーター、ＮＰＹＹ２受容体モジュレーター、ＮＰＹＹ４受容体モジュレーター、セレコキシブ、５ＨＴ２ｃ受容体モジュレーターなどと組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物は、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１ Ｒ）のアゴニスト、例えば、エキセナチド、リラグルチド、ＧＰＲ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）と組み合わせて、注射、鼻腔内を介するか、あるいは経皮またはバッカル装置により投与されてもよい。
本発明のＭＧＡＴ２阻害剤はまた、所望により１つまたはそれ以上の別の治療剤、例えば、ＤＧＡＴ阻害剤、ＬＤＬ低下剤、例えば、スタチン系（ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤）またはコレステロール吸収阻害剤、ＰＣＳＫ９モジュレーター、ＨＤＬを増大させる薬剤、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて用いてもよい。
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、さらなる実施態様を記載するためにその他の実施態様または複数の実施態様と組み合わせられうることが理解される。実施態様の個々の要素は、それ自体独立した実施態様であることも理解される。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために任意の実施態様からの任意のおよび全ての他の要素と組み合わせられるものである。
ＩＩＩ．化学
明細書および添付の特許請求の範囲において、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体および光学異性体ならびにラセミ化合物を包含する。用語「立体異性体(複数含む)」は、同じ化学構成を有するが、空間内での原子または基の配置が異なる化合物をいう。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。用語「キラル」とは、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子をいい、一方用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子をいう。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等量モル混合物をいう。
Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体はまた、化合物に存在することができ、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。
本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、立体異性体の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびプロセス中で製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。
プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
別段の記載がなければ、不十分な価数を有する任意のヘテロ原子は、その価数を充たすに十分な水素原子を有すると考えられる。
本明細書に用いられる、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」または「Ｃ１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むことを意図とする；「Ｃ４ないしＣ１８アルキル」または「Ｃ４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、およびＣ１８アルキル基を含むことを意図される。さらに、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、置換されていないかまたは少なくとも１個の水素が別の化学基で置き換えられ得る。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」を用いる場合、それは、直接結合を示すことを意図される。
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素-炭素の二重結合を有する直鎖または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る１個またはそれ以上、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含むことを意図される。
用語「炭化水素鎖」を用いる場合、特に明記しない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」を含むことが意図される。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を包含することが意図される。アルコキシ基の例示には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)およびｔ−ブトキシを包含するが、これらに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合する特定数の炭素原子を有する上記のアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を示す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルを包含するが、これらに限定されない。ハロアルキルの例には、１またはそれ以上のフルオロ原子で置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」も包含される。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素による架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄による架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に包含される。用語「シクロアルケニル」は、環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むと意図される。シクロアルケニル基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルであるが、これに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、「炭素環」、「炭素環の」または「炭素環残基」は、いずれの安定な３、４、５、６、７、もしくは８員の単環式または二環式の、あるいは７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環式環または三環式の環を意味し、そのいずれも、飽和であっても、一部不飽和であっても、芳香族であってもよい。かかる炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環の定義にも含まれる（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、別段の記載が無い限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上、好ましくは１〜３個の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環は三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上に存在し得る。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合した環を含み、かつ炭素原子からなる安定な９または１０員炭素環式環を意味すると意図される。２つの縮合した環の内、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；第２の環は、飽和、一部不飽和または不飽和である芳香族の５または６員の炭素環である。二環式炭素環は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子にてそのペンダント基と結合しうる。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、その結果得られる化合物が安定であるなら、いずれの炭素原子においても置換されていてよい。二環式炭素環式基の例は、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルであるが、これらに限定されない。
「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニルおよびナフチルである。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, J. Wiley & Sons, Inc., New York (2007)に記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。
本明細書中で用いられる用語「ベンジル」とは、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいう。
本明細書中で用いられるように、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、飽和、一部不飽和、または完全な不飽和であって、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の多環式の複素環式環を意味することを意図されており；上記の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合する、任意の多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨであるか、または規定される場合には他の置換基である)。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合しうる。本明細書に記載される複素環式環は、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環中の窒素は、適宜四級化されていてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことが好ましい。用語「複素環」が用いられる場合、それは「ヘテロアリール」を含むと意図される。
複素環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記複素環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
５〜１０員複素環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
５〜６員複素環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば上記複素環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた包含される。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式複素環」または「二環複素環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する安定な９または１０員複素環式環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員複素環、６員複素環または炭素環(但し、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾではない)を含む、５または６員単環式環である。
二環複素環式基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子もしくは炭素原子でそのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載の二環複素環式基は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことが好ましい。
二環複素環式基の例示には、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族複素環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１個のヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および二環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられるが、これらに限定するものではない。ヘテロアリール基は置換または非置換である。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または規定される場合、別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。
５〜６員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
有橋環は、複素環の定義にも含まれる。１以上の、好ましくは１〜３個の原子(即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ)が２つの隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に、有橋環が生じる。有橋環の例示には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意すべきである。環が架橋する場合、環に示される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
用語「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの負に荷電した種類、またはナトリウム(Ｎａ＋)、カリウム(Ｋ＋)、アンモニウム(ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０〜４であり、ｍ＝０〜４である)などの正に荷電した種類の意味に用いられる。
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和であり得ることを示す。
本明細書中で用いられるように、該用語「アミン保護基」とは、エステル還元試薬、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元試薬、活性化剤、強塩基、障害アミン、塩基および環化剤に対して安定であるアミン基を保護するための、有機合成の技術分野で公知のいずれかの基である。これらの条件を充たすかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley(2007) および The Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York(1981)に記述されており、この開示内容を参照により本明細書に組み込まれる。アミン保護基の例示には、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：(１)アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル；(２)芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)、置換ベンジルオキシカルボニル、１−(p−ビフェニル)−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)；(３)脂肪族カルバメート型、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；(４)環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；(５)アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；(６)トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；(７)チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに(８)アルキル型、例えばトリフェニルメチル、メチルおよびベンジル；ならびに、置換されたアルキル型、例えば２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチル；ならびに、トリアルキルシラン型、例えばトリメチルシラン。
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味するが、但し、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)。
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)の処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方を包含すると見做される。
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各々の出現時における規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、そのような置換基はその環上のいずれの原子にも結合し得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分に結合する際に介する原子を指定することなく置換基が記載される場合、そのような置換基は、該置換基におけるいずれの原子を介しても結合し得る。
置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
成句「医薬的に許容され得る」とは、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形が、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応および／または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当な利益/リスク比に見合って適切であることを意味する。
本発明の化合物は塩を形成でき、これもまた本発明の範囲内である。別段の記載がなければ、本願化合物に関する言及は、１以上のその塩に関する言及を含むものと理解される。医薬的に許容され得る塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用でありうるので、本発明の範囲であると考えられる。
本明細書で用いられる、「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を製造することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を示す。医薬的に許容され得る塩の例として、限定されるものではないが、塩基性基、例えばアミンの無機または有機酸塩；および酸性基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容され得る塩には、例えば、無毒性無機または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、通常の無毒性塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から生じたもの；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などから調製された塩が含まれる。
本発明の医薬的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合液中(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい)で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Allen, L.V., Jr., ed., Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK(2012)に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤(即ち、式Ｉの化合物)を提供するいずれの化合物もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press(1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38(1992)；
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285(1988)；
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692(1984)；および
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH(2011)
を参照されたい。
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられるその他の周知の生理的に加水分解可能なエステルである。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK(Second Edition, reproduced, 2006)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland(2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA(2008)に記載される。
本発明は、本願化合物で生じる原子の全ての同位体を含むことを意図とする。同位体には、同一の原子数であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体には、デュートリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は分離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在する。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含む。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートである。溶媒和の方法は技術分野で周知である。
本明細書中で使用されるとおり、「多形体」とは、同じ化学構造/組成物であるが、結晶を形成する分子および／またはイオンが異なる空間配置を形成することが可能である。本発明の化合物を、非晶質固体または結晶固体として提供できる。凍結乾燥を用いて、本発明の化合物を固体として得ることができる。
本明細書中で用いられる略語は以下である：「１ｘ」：１回、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏温度、「ｅｑ」：当量または当量（複数）、「ｇ」：グラムまたはグラム（複数）、「ｍｇ」：ミリグラムまたはミリグラム（複数）、「Ｌ」：リットルまたはリットル（複数）、「ｍＬ」：ミリリットルまたはミリリットル（複数）、「μＬ」：マイクロリットルまたはマイクロリットル（複数）、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモルまたはミリモル（複数）、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間またはｈ、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ.」：濃縮物、「ａｑ」：「水溶液」、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、[Ｍ−Ｈ]：親質量−プロトン、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロードな、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」：当業者に周知の立体化学の記号。


本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これに限定するものではない。該反応は、用いる試薬および物質に適しており、かつ行われる変換に対して適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と一致していなければならないことは、有機合成分野の当業者には自明であろう。これにより、いくつかの場合において目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を調整すること、または１つの特定の工程を他の１つの工程より優先して選択することが必要となろう。
本発明の新規の化合物は、このセクションに記載される反応および技法を用いて製造され得る。さらに、以下の合成方法の記載において、全ての提案される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理方法はその反応に標準的なものとして選択されたものであり、当業者はそれを容易に認識すると理解されるべきである。反応条件と適合性の置換基の限定は当業者には明らかであり、その場合、別の方法を用いられなければならない。
合成
式(Ｉ)の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される例示した製造方法、ならびに当業者に用いられる関連する文献の方法により製造されてもよい。これらの反応のための試薬および方法の例示は、以下および実施例に記載される。下記工程における保護および脱保護は、当分野で周知の常法により行われ得る(例えば、Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley(2007))。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY(1991)；Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY(2007)；Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY(2004)；Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY(1999)およびその引用文献に記載される。
例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝ＨおよびＲ５＝Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、フェニルなど）を、スキーム１に従って製造できる。α−ブロモケトン１を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタンまたは１,４−ジオキサン）中において室温〜還流温度にて、トリフェニルホスフィンと合わせる。この中間体の臭化トリフェニルホスホニウムを、溶媒（例えば、メタノールおよび水）中において、塩基（例えば、ＮａＯＨ）で処理して、リンイリド２を形成させる。リンイリド２を、ケトン３と共に、適切な溶媒中（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ）で加熱して（約６０〜８０℃）、α,β−不飽和ケトン４を得る（これは、Ｅ／Ｚアイソマーの混合物として存在し有る）。反応時間を、マイクロ波照射を用いて短くすることができる。α,β−不飽和ケトン４を、密閉容器内で、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液/溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）にて処理され、アミン５を提供する。別法として、アルケン４を、密封バイアル内において、溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯおよびメタノール）中で、ＮＨ３を用いて処理して、アミン５を得る。アミン５を、酸６とカップリングさせて、様々なアミド結合形成反応（例えば、ＤＣＣ／ＴＨＦまたはＤＭＦ）を用いて、アミド７を得ることができる。アミド７を、式（Ｉ）の化合物へ、塩基（例えば、ピペリジン、水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキシド）の存在下にて、適切な溶媒中で（例えば、ＥｔＯＨ）、室温から還流温度で、環化により変換できる。中間体５または７を、所望により、当業者には既知のキラル分離方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、結晶化などを用いて、更に処理して、個々のエナンチオマーに分離して、式（Ｉ）の１つのエナンチオマーを得てもよい。あるいは、式（Ｉ）の１つのエナンチオマーを、上記概説したキラル分離方法を用いて、ラセミ体の式（Ｉ）の分離により得た。

市販されていないα,α,α−トリフルオロケトン３（式中、Ｒ２＝ＣＦ３）は、スキーム２に示されるように、対応するアルデヒド８から製造され得る。アルデヒド８を、室温で、フッ素源（例えば、フッ化セシウム）の存在下に、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタン）において、トリメチル−（トリフルオロメチル）シランと反応させる。他のフッ化物源（例えば、フッ化水素カリウムまたはジフルオロトリフェニルケイ酸テトラブチルアンモニウム）および他の溶媒（例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリルおよびメタノール）も使用できる。トリフルオロメチルアルコール９を、例えば、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン）中で、デスマーチンペルヨージナンまたはＭｎＯ２を用いて酸化して、ケトン３（Ｒ２＝ＣＦ３）を得る。
カルボン酸６を、スキーム３に従って製造できる。マロン酸１０（式中、ＰＧ＝ｔ−ブチル、ベンジル、エチルなど）のモノエステルおよびスルホンアミド１１を、特定のアミド結合形成反応を用いて、一緒にカップリングする。例えば、カルボン酸１０（式中、ＰＧ＝ｔ−ブチルである）を、触媒ＤＭＦと塩化オキサリル／ジクロロメタンとの処理により、対応する酸クロリドを提供する。別法として、酸１０を、ジクロロメタン中でトリクロロアセトニトリルおよびトリブチルホスフィンで処理することにより、対応する酸クロリドへ変換できる。次いで、酸クロリドを、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でスルホンアミド１１および塩基（例えば、ＤＢＵ）の混合物と合わせて、対応するアシルスルホンアミドを得る。当業者には既知の他のアシルハライドならびに他のアミド結合形成反応を用いることもできる。ｔ−ブチル保護基を、次いで、ジクロロメタン中で酸（例えば、ＴＦＡ）を用いて除いて、６を得た。別のＰＧ成分および当業者には既知の別のその除去方法を用いてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示したように製造され得る。アミン５は、スキーム１における５と酸６とのカップリングについて記述されるとおり、酸１０とカップリングされ得る。アミド１２は、塩基（例えば、ピペリジン、水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキシド）の存在下に、適切な溶媒中で（例えば、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ）、室温から還流温度で環化することにより、１３に変換され得る。１３（式中、ＰＧ＝ｔ−ブチル）中の保護基を、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて処理することにより除去できる。スルホンアミド１１とカップリングする前に、得られる酸１４の活性化を、適切な溶媒中（例えば、ジクロロメタン）で、トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリルまたはフッ化シアヌルを各々用いて、対応する酸クロリドまたは酸フルオリドに変換することにより達成され得る。こうして形成した酸クロリドまたは酸フルオリドは、適切な溶媒中（例えば、ＴＨＦ）で、スルホンアミド１１および塩基（例えば、ＤＢＵ）の混合物と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を得る。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）を、スキーム５に従って製造できる。ケトン３を、適切なルイス酸［例えばＴｉ（ＯＥｔ）４またはＴｉ（ＯｉＰｒ）４］の存在下で、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中に還流温度で、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと攪拌して、イミン１５を提供する。別のルイス酸、溶媒および温度は、当業者により決定されるように使用され得る。イミン１５を、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳまたはＬＤＡ）の存在下にて、−７８℃から周囲温度の範囲で非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエーテル）中において、ケトン１６と共にアルキル化して、ケトン１７を得る。ケトン１７を、精製して、例えばスルフィニル基を除去する前に、クロマトグラフィーにより精製して、個々のアイソマーに分割した。他の金属エノレート（例えば、チタンエノレート）、溶媒および温度を、当業者により決定されたとおり使用してもよい(Tang, T.P. et al., J. Org. Chem., 64：12-13 (1999), J. Org. Chem., 67：7819-7832 (2002))。キラルＳ−またはＲ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、適宜使用して、キラル誘導を可能とするイミン１５の光学純粋なエナンチオマーの各々を生成させて、ジアステレオマーリッチなケトン１７を製造する。これらの場合において、生成物の混合物を、クロマトグラフィーによりさらに精製して、ジアステレオマー過剰＞９７％にて目的の生成物を得ることができる。こうして形成したケトン１７を、酸（例えば、ＨＣｌ）、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）を用いて脱保護して、β−アミノケトン５を得る。ｔ−ブチルスルフィニル基を除去するための別の条件を、当業者により決定されたように用いてもよい。ラセミ体またはエナンチオマー純粋な式（Ｉ）の化合物を、こうしてスキーム１および４について述べたプロトコールを用いて、対応するラセミ体またはエナンチオマー純粋なβ−アミノケトン５から製造できる。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ１＝−ＣＯＮＨＣ４−１８アルキル、−ＣＯＮＨＣ２−８ハロアルキルまたは−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈ）は、スキーム６に従って製造され得る。リンイリド２を、適切な溶媒中（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ）で、α−ケトエステル１８と共に加熱して（約６０〜８０℃）、α,β−不飽和ケトン１９を得ることができる。マイクロ波照射を用いて、反応時間を短縮してもよい。α,β−不飽和ケトン１９を、密封バイアル内で、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中にて濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で処理して、アミン２０を得る。別法として、アルケン１９を、密閉バイアル内で、溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯおよびメタノール）中においてＮＨ３で処理して、アミン２０を得る。アミン２０を、スキーム４に記述したとおり、カルボン酸１０とカップリングさせて、アミド２１を得る。２２を得るためのアミド２１の環化、その後のエチルエステルの加水分解は、室温から還流温度にて、適切な溶媒中（例えば、ＥｔＯＨ）において、弱塩基（例えば、ピペリジン）の存在下で、アミド２１を攪拌することにより生じ得る。得られる環化した生成物を、室温で、適切な溶媒中（例えば、ＴＨＦおよび水）において、塩基（例えば、水酸化リチウム）を用いてサポニン化することにより酸２２に変換できる。カルボン酸２２および適切なアミンを、標準アミド結合形成条件を用いて一緒にカップリングさせることができる。例えば、カルボン酸２２およびアミンを、室温にて、適切な溶媒中（例えば、ＤＣＭ）において、ピリジンの存在下に、ＨＯＢｔ、ＥＤＣおよびＤＩＥＡで処理することにより、アミド２３を得ることができる。当業者には既知の別のアミド結合形成反応を用いてもよい。化合物２３を、スキーム４について記述されたプロトコールに従って、式（Ｉ）の化合物に変換できる。

式（Ｉ）の化合物（Ｒ１は置換ピラゾールである）を、スキーム７に記述したとおりに製造できる。典型的なアミド結合形成反応［例えば、塩基（好ましくはＮ−メチルモルホリン）の存在下で、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中において、ＥＤＣ］を用いて、酸２２とＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリングにより、ワインレブアミド２４を得る。当業者には既知の他のアミド形成反応を用いてもよい。中間体２４を、０〜３５℃で、非プロトン溶媒（例えば、ＴＨＦ）中において臭化エチニルマグネシウムと反応させて、アシルアセチリド中間体２５を得る。適切な溶媒中（例えば、ＥｔＯＨ）で、塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下にて、２５と種々のヒドラジン２６との反応により、ピラゾール２７を得て、スキーム４に記載したような式（Ｉ）の化合物に変換できる。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１は、置換オキサゾールである）を、スキーム８に記述したとおりに製造できる。典型的なアミド結合形成反応［例えば、塩基（好ましくはＤＩＥＡ）の存在下に、適切な溶媒中（例えば、ジクロロメタン）において、ＥＤＣおよびＨＯＢｔ］を用いる、２１とαアミノケトン２７との反応により、ケトアミド２８を得ることができる。当業者には既知の他のアミド形成反応を用いてもよい。オキサゾール２９は、好適な塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下に、５０〜１２０℃の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロエタン）中で、脱水剤(好ましくは、ＰＯＣｌ３)を用いる脱水環化により得ることができる。
ＩＶ．生物学
哺乳類には、２つのトリグリセリド合成経路：グリセロール−３−リン酸経路およびモノアシルグリセロール経路が存在する。前者は、主に、末梢組織、例えば脂肪、肝臓、骨格筋におけるエネルギー貯蔵に関与している；後者は、小腸で起こる食物脂肪吸収に不可欠である。食物脂肪を摂取する場合、膵臓リパーゼは、トリグリセリドを遊離脂肪酸および２−モノアシルグリセロールに分解し、それらは腸管上皮細胞によって吸収される。腸細胞に入ると、遊離脂肪酸および２−モノアシルグリセロールは、２つの逐次的アシル化工程；最初のＭＧＡＴ酵素反応、続いてＤＧＡＴ酵素反応によって、トリグリセリドを再合成するためのビルディングブロックとして用いられる。次いで、トリグリセリドは、カイロミクロンに取り込まれ、体内に供給されるエネルギーとして利用されるようにリンパに分泌される。
モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）遺伝子ファミリーに属する、膜結合型アシルトランスフェラーゼである。それは、小腸において高度かつ選択的に発現される。マウスにおけるＭＧＡＴ２の遺伝子欠失が経口摂取されたトリグリセリドの吸収率を低下させたため、ＭＧＡＴ２が腸内ＭＧＡＴ／ＤＧＡＴ経路に対する重要な役割を果たすことが示されている［Yen, C.L. et al, Nat. Med., 15(4)：442-446 (2009)； Okawa, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 390(3)：377-381 (2009)]。高脂肪食が慢性的に投与された場合、肥満になった野生型マウスとは対照的に、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスは、高脂肪食の影響に耐性を示し、体重減少、肥満減少および肝脂肪蓄積の減少を示した。高脂肪投与後の高インスリン血症の野生型マウスとは対照的に、ＭＧＡＴ２欠失は、インスリンレベルおよび低下した空腹時グルコースを正常化する。グルコース耐性試験において、それらはまた、グルコースエクスカーションも改善した。それらの改善された血糖プロフィールと一致して、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスはまた、グルコース代謝に大きく影響を及ぼすインクレチン消化管ホルモンであるＧＬＰ１のレベルも増大した［Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4)：442-446 (2009)］。総合すると、薬理学的介入によるＭＧＡＴ２の阻害は、ノックアウトマウスにおいて立証された効果と同一の効果、例えば、体重増加への耐性、または逆に、脂肪体重の減少をもたらすことが期待される。さらに、ＭＧＡＴ２阻害は、インスリン感受性およびグルコース代謝を改善して、ＩＩ型糖尿病の発症率の減少または糖尿病状態の治療のいずれかをもたらす。
以下のカテゴリー（例として挙げたものであって、限定することを意図するものではない）：（ａ）薬物動態的特性（経口バイオアベイラビリティ、半減期、およびクリアランスを含む）；（ｂ）医薬的特性；（ｃ）必要用量；（ｄ）血中薬物濃度の最高最低間特性を低下させる因子；（ｅ）受容体での活性薬物の濃度を増加させる因子；（ｆ）臨床的薬物−薬物相互作用の易罹病性を減少させる因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を減少させる因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）低血糖の傾向が低い改善された治療指数、の１つまたはそれ以上において、既知の抗糖尿病剤と比較して有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すことも望ましくかつ好ましい。
本明細書に用いられる、用語「患者」は、全ての哺乳類種を包含する。
本明細書中で用いられるように、用語「対象」は、ＭＧＡＴ２阻害剤を用いた治療に恩恵を受ける可能性のある全てのヒトまたはヒト以外の生物を意味する。対象の例は、代謝性疾患のリスクを有するあらゆる年齢のヒトである。一般的なリスク因子とは、例えば、年齢、性別、体重、家族暦またはインスリン抵抗性の兆候［例えば、黒色表皮腫、高血圧症、脂質異常症または多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)など］であるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含するもので、後記を含む：(ａ)疾患状態の阻害、即ち、その進行を止めること；(ｂ)疾患状態の緩和、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと；および／または(ｃ)疾患状態を哺乳類に発症させないよう防止すること(特に、そのような哺乳類が、まだ疾患状態を有するとして診断されていないが、その疾患状態に罹り易い傾向がある場合)。
本明細書中で用いられるように、「予防」または「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療(即ち、予防法および/またはリスク低減)を包含する。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防的」療法は、(ａ)第１次予防および(ｂ)第２次予防に分類される。第１次予防は、未だ臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療として定義され、第２次予防は同一のまたは同様の臨床的な疾患状態の２回目の発症の防止として定義される。
本明細書中で用いられるように、「リスクの低減」とは、臨床的な疾患状態の発症率を低下する療法を包含する。従って、第１次予防療法および２次予防療法とは、リスクの低減の例である。
「治療上の有効量」は、ＭＧＡＴ２を阻害および／または本明細書に記載の障害を予防もしくは治療するために単独でまたは組み合わせて投与される場合に有効である本発明の化合物の量を含むことを意図とする。組み合わせて適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されたかどうかに関わらず、予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を意味する。
アッセイ方法
ＭＧＡＴ ＬＣＭＳアッセイ
全量６０μＬの５０ｍＭ リン酸カリウムバッファー(ｐＨ７.４)[最終濃度にて、１００μＭ ２−オレオイルグリセロール、１５μＭ オレオイル−コエンザイムＡおよびヒトもしくはマウスＭＧＡＴ−２(０.００１３μg/μＬ)またはＳｆ９細胞にて発現したラット組換えＭＧＡＴ−２膜(０.００２６μg/μＬ)を含む］を入れたCorning FALCON（登録商標）96ウェルポリプロピレンプレート中で、ＭＧＡＴ酵素反応を行った。アッセイプレートを、全自動ロボットシステムに供して、１分ごとに５秒間で計１０分間振盪させた。次いで、反応物を、１２０μＬの氷冷メタノール（内部標準として、１μｇ／ｍＬ １,２−ジステアロイル−ｒａｃ−グリセロールを含有）を用いてクエンチした。プレートを２分間振盪し、沈降させて、タンパク質沈殿物を除去した。沈降後、サンプルをＬＣ／ＭＳ適合ＰＣＲプレートに移した。ＬＣ／ＭＳ解析のために、Waters Symmetry C8, 50 x 2.1mmカラムを利用するThermo Fisher Surveyorポンプを、酵素生成物のクロマトグラフィーに用いた。バッファー系は、０.１％ ギ酸/水と、０.１ ％ギ酸/メタノールで構成された移動相からなる。シャローグラジエントは、２.３分の全実行時間のうちの０.２分間が９０〜１００％の移動相である。各々注入時の最初の０.５分は、酵素反応でのリン酸バッファーの存在を排除するのに当てられた。カラムは、０.６ｍＬ／分および６５℃の温度で操作された。イオン化モードとしてＡＰＣＩ（＋）を利用するThermo Fisher Quantum Triple quadにて、サンプルの質量分析を行った。データを、ジオレイン＝ｍ／ｚ ６０３.６（PRODUCT）および１,２−ジステアロイル−ｒａｃ−グリセロール（ＩＳ）＝ｍ／ｚ ６０７.６を解析するシングルイオンモニタリング(Single Ion Monitoring)（SIM）モードにて得た。内部標準に対するジオレインの比率（ピーク面積比）を利用して、ＩＣ５０値を算出する。
下記に例示された実施例は、上記のＭＧＡＴ２インビトロアッセイにおいて試験され、ＭＧＡＴ２阻害活性を有することが見出された。下表１は、以下の実施例について測定したヒトＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値を列挙したものである。「ＮＴ」は「試験していない」を表す。


本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２阻害剤としての活性を有するので、ＭＧＡＴ２活性に関連する疾患の治療に用いられうる。ＭＧＡＴ２の調節を介して、本発明の化合物を、好ましくは、インスリンおよび／または消化管ホルモン、例えばＧＬＰ１、ＧＩＰ、ＣＣＫ、ＰＹＹ、ＰＰ、アミリンの産生／分泌を調節、促進または低下させるために利用できる。
したがって、本発明の化合物は、種々の病態および障害の治療（糖尿病および関連病態、糖尿病に関連した微小血管合併症、糖尿病に関連した大血管合併症、循環器疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成病態、炎症疾患および他の疾患を、治療、予防またはその進行を遅延することを含むが、これに限定するものではない）のために、哺乳類、好ましくはヒトに投与されうる。結果的に、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全）、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低いＨＤＬ、高いＬＤＬ、脂質疾患、ＰＣＯＳおよび緑内障を予防、阻害または治療するのに用いられうると考えられている。
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームＸ」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287：356-359 (2002) および Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1：1-24 (2001)に記載されている。
Ｖ．医薬組成物、処方物および組合せ剤
本発明の化合物は、任意の適当な手段によって、例えば、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤（各々、持続放出型または時限放出型製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、スプレードライ分散液を含む）、シロップおよび乳濁液で；舌下に；口腔に；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または注入技法によって（例えば、無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液として）；経鼻的に（鼻粘膜投与を含む）、例えば吸入噴霧によって；局所的に、例えばクリーム剤または軟膏剤の形態で；あるいは、直腸に、例えば坐薬の形態で、本明細書に記載の用途のいずれかのために投与されうる。それらは、単独で投与されうるが、一般的に、選択された投与経路および標準的製剤業務に基づいて選択された医薬担体と共に投与されてもよい。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１種のさらなる医薬的に許容され得る担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容され得る担体」は、投与方法および剤形の特性に応じて、動物、特に哺乳類に対する生物学的に活性な物質を輸送するための当該分野にて一般的に許容され得る媒体、すなわち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル（例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を含む）を示す。
医薬的に許容され得る担体は、当業者の十分な範囲内にある多数の因子にしたがって製剤化される。これらには、製剤化される活性剤の種類および特性；薬剤含有組成物を投与すべき対象；組成物の所望の投与経路；および標的とする治療適応症が含まれるが、これらに限定されるものではない。医薬的に許容され得る担体には、水性および非水性の液体媒体、ならびに種々の固形および半固形剤形が含まれる。かかる担体は、活性剤に加えて多数の異なる成分および添加剤を挙げることができ、かかる追加の成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性剤の安定化、結合剤などのために製剤中に含まれうる。適切な医薬的に許容され得る担体、およびその選択に寄与する因子に関する記載は、種々の入手容易な情報源、例えば、Allen, L.V., Jr. et al., Remington：The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)に見出される。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依存して異なる。
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、望ましい効果を得るために用いる場合、約０.００１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１０００ｍｇ／日、もっとも好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、１日あたりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップなどの投与形態に応じて、一般的な製薬基準に沿って適切に選択される医薬的希釈剤、賦形剤または担体(本明細書中では集合的に医薬的担体と呼ぶ)との混合物において投与される。
投与に適した投与剤形(医薬組成物)は、投与単位当たり約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量の約０.１〜９５重量％の量にて存在する。
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物(２５０ｍｇ)、乳糖(７５ｍｇ)およびステアリン酸マグネシウム(１５ｍｇ)を含む。該混合物を、６０メッシュの篩に通して、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物(２５０ｍｇ)を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して密閉することにより製造される。使用する際には、バイアルの内容物を、２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を調製する。
本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、活性成分として、単独または医薬的担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に包含する。適宜、本発明の化合物は、単独で用いることができ、あるいは他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の別の治療剤(複数可)、例えば抗糖尿病薬もしくは別の薬理学的活性物質を組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物は、別のＭＧＡＴ２阻害剤または前記の障害の治療に有用な１つもしくはそれ以上の別の適切な治療剤、例えば、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎障害剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗虚血剤、抗高血圧症剤、抗肥満剤、抗脂質異常剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、脂質低下剤、食欲低下剤および食欲抑制剤と組み合わせて用いられてもよい。
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る１以上の別の抗糖尿病剤および／または１以上の他のタイプの治療剤を組合せて使用してもよい。本発明のＭＧＡＴ２阻害剤と組合せて適宜用いることができる抗糖尿病剤の別のタイプは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与して更なる薬物治療の恩恵を提供し得る１つ、２つ、３つまたはそれ以上の抗糖尿病剤または抗高糖血剤であってもよい。
本発明の化合物と組合せて用いることができる抗糖尿病剤には、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、別のＭＧＡＴ２阻害剤、別の抗糖尿病剤が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤類(例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチンなど)、ビグアナイド類(例えば、メトホルミン、フェンホルミンなど)、スルホニル尿素類(例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピジドなど)、グルコシダーゼ阻害剤類(例えば、アカルボース、ミグリトールなど)、ＰＰＡＲγアゴニスト類、例えばチアゾリジンジオン類(例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなど)、ＰＰＡＲα/γ二重アゴニスト類(例えば、ムラグリタザール、テサグリタザール、アレグリタザールなど)、グルコキナーゼ活性剤類（例えば、Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8)：641-653(2009)に記述されており、参照により本明細書に組み込まれる)、ＧＰＲ４０受容体モジュレーター類、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター類（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、ＡＰＤ５９７など）、ＳＧＬＴ２阻害剤類（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、レマグリフロジンなど）、アミリンアナログ類、例えばプラムリンタイドおよび／またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。糖尿病の治療のための現行および新規の療法に関するレビューは、後記に見いだされる：Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1)：125-195(2009), およびMizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15：61-74(2008)。
本発明の化合物はまた、所望により糖尿病の合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いてもよい。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤および／またはＡＧＥ阻害剤が含まれる。
本発明の化合物は、所望により、１以上の食欲抑制剤、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オルリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンチド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹＹ５受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４ 受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ受容体モジュレーターなどと組み合わせて用いてもよい。構造Ｉの化合物はまた、グルカゴン様ペプチド−１受容体のアゴニスト(ＧＬＰ−１ Ｒ)、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＰＲ−１(１-３６)アミド、ＧＬＰ-１(７-３６)アミド、ＧＬＰ-１(７-３７)(Habenerによる米国特許第5,614,492号に記載されており、その開示内容は出典明示により本明細書に組み込まれる)と組み合わせて用いてもよく、これを注射、経鼻腔内または経皮またはバッカル装置により投与してもよい。肥満治療のための現行の概説および現行治療は、Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5：369-370(2006)； Jones, D., Nature Reviews：Drug Discovery, 8：833-834 (2009)； Obici, S., Endocrinology, 150(6)：2512-2517 (2009)；および Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1)：10-24 (2009)に見出されうる。
本発明の化合物はまた、所望により１以上の別の治療剤、例えば、ＤＧＡＴ阻害剤、ＬＤＬ低下剤、例えば、スタチン系（ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤）またはコレステロール吸収阻害剤、ＰＣＳＫ９のモジュレーター、ＨＤＬを増大させる薬剤、例えばＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて用いてもよい。
前記の別の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Referenceにおいて指定される量にて、あるいは当業者により決定される量で、前記の患者に用いられてもよい。
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされる複数の活性成分間の化学的な相互作用が起こる可能性がある。このために、本発明の化合物と第２の治療剤を、単一の投与単位で組み合わせる場合に、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるように(即ち、軽減されるように)製剤化される。例えば、１つの活性成分は、腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わせた活性成分間の接触を最小にすることが可能であるのみならず、これらの成分の１つが胃で放出されずに小腸で放出されるように胃腸管におけるこれらの成分の一つの放出をコントロールすることも可能である。活性成分の１つは、消化管内全体を通しての持続放出に作用し、かつ組み合わせた活性成分の物理的接触を最小限にするように働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、活性成分の放出が小腸でのみ起こるように、さらに腸溶性コーティングされてもよい。また別のアプローチには、活性成分をさらに分離するために、１つの成分を、持続性および／または腸放出性ポリマーでコーティングして、もう一方の活性成分もポリマーで、例えば低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)もしくは当業者には周知の別の適切な物質などでコーティングした合剤製品の製剤化が挙げられる。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するのに役立つ。
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらの方法ならびに別の方法は、単一剤形で投与されるか、別々の形態だが同一方法で同時に投与されるかに関わらず、本開示に触れた当業者には容易に理解されるであろう。
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上の別の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」とは、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の別の治療剤が、治療を受けている哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、または時間内に異なる時点で任意の順番にて連続して投与されてもよい。従って、各成分は、別々に、しかし目的の治療効果を提供するよう十分に近接した時間内にて投与され得る。
本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２酵素に関する試験またはアッセイにおいて、標準化合物または参照化合物として、例えば品質基準またはコントロールとして有用である。かかる化合物は、例えば、ＭＧＡＴ２または抗糖尿病活性に関する医薬研究に使用するための市販のキットとして提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物の既知の活性と、未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として用いることができる。これにより、実験者は該アッセイが適切に実施されていることを確認し、特に試験化合物が参照化合物の誘導体であった場合、比較の根拠を提供できる。新しいアッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明の化合物をそれらの有効性を評価するために用いることができる。
本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２に関する診断アッセイに用いられてもよい。
本発明は、製造物品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造物品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製造物品は、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内にある医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含めた第１の治療剤を含む；および(ｃ)ＭＧＡＴ２に関連する複数の疾患または障害(上と同義の)の治療および／または予防のために用いられうることを記載したパッケージ挿入物を含む。別の実施態様において、パッケージ挿入物には、医薬組成物が、ＭＧＡＴ２に関連する複数の疾患または障害を治療するための第２の治療剤と組み合わせて(上と同義の)用い得ることが記載される。該製造物品は、さらに、(ｄ)第２の容器(ここで、構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に位置しており、構成要素(ｃ)は第２の容器内または外側に位置する)を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器がその領域内に物品を保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送および／または個別／大量販売のためのものでありうる。第１の容器は、ボトル、ビン、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム剤用)、または医薬製品の製造、保持、貯蔵または分配するために用いられるその他の容器を包含することが意図される。
第２の容器は、第１の容器、および適宜、パッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、厚紙またはプラスティック)、木箱、ダンボール箱、袋(例えば、紙製またはプラスティックの袋)、ポーチおよびサックである。パッケージ挿入物は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキスまたは別の接着方法で取付けるか、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在させてもよい。別法として、パッケージ挿入物は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。あるいは、パッケージ挿入物は、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、製品が販売される地域を統括する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、パッケージ挿入物には、どの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。パッケージ挿入物は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物とは、目的の情報が素材上に形成された(例えば、印刷または貼付された)印刷可能な素材(例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど)である。
本発明の別の特性は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の部分的範囲および特定の実施態様として説明するためのものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略称および化学記号は、特に明記しない限り、それらの通常のおよび慣習的意味を有する。特に明記しない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のスキームおよび他の方法を用いて、調製、単離および特徴付けされるか、または同一の方法を用いて調製されうる。
実施例の特徴付けまたは精製において用いられるＨＰＬＣ／ＭＳ、分取／分析的ＨＰＬＣ、およびキラル分離方法
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳ（別段の記載が無い限り）を、以下の方法を用いて、Shimadzu SCL-10A 液体クロマトグラフィーおよびWaters MICROMASS（登録商標）ZQ 質量分析器で行なった(脱溶媒和ガス：窒素；脱溶媒和温度２５０℃；イオン供給源温度：１２０℃；ポジティブエレクトロスプレー条件）：
２分かけて０％〜１００％溶媒Ｂの直線グラジエント、１００％Ｂにて１分間保持、
または
４分かけて０％〜１００％溶媒Ｂの直線グラジエント、１００％Ｂにて１分間保持；
２２０ ｎｍでＵＶ可視化；
カラム：PHENOMENEX(登録商標)Luna C18 (2)30mm ｘ 4.6 mm；５μ粒子（温度４０℃に加熱した）；
流速：１.０ｍＬ／分間（２分のグラジエント）または０.８ｍｌ／分間（４分のグラジエント）；
溶媒Ａ：１０％ＡＣＮ,９０％水,０.１％ＴＦＡ；または、１０％ＭｅＯＨ,９０％水,０.１％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ＡＣＮ,１０％水,０.１％ＴＦＡ；または、９０％ＭｅＯＨ,１０％水,０.１％ＴＦＡ。
分取ＨＰＬＣ（別段の記載が無い限り）を、当業者により測定されるとおり、１０〜３０分かけて２０〜１００％溶媒Ｂの直線グラジエント、そして１００％溶媒Ｂで２〜５分間の保持時間にてShimadzu SCL-10A 液体クロマトグラフィーで行なった；
２２０ｎｍでＵＶ可視化；
カラム：PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia 5μl C18 30x100 mm;
流速：２０ｍＬ／分；
溶媒Ａ：１０％ＡＣＮ,９０％水,０.１％ＴＦＡ；または１０％ＭｅＯＨ,９０％水,０.１％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ＡＣＮ,１０％水,０.１％ＴＦＡ；または９０％ＭｅＯＨ,１０％水,０.１％ＴＦＡ。
分取キラルＳＦＣクロマトグラフィー（別段の記載が無い限り）を、以下の方法のうちの１つを用いてBerger Multigram II SFC クロマトグラフィーで行なった：

分取キラルＳＦＣ方法Ａ：
カラム：CHIRALCEL（登録商標）OD−H, 30ｘ250mm ID, 5μ
流速：９０ｍＬ／分,１００バール ＢＰ,４０℃
移動相：１５％メタノール／８５％ＣＯ２
検出波長：２５４ｎｍ
注入量およびサンプル溶液：０.５ｍＬメタノール中に４.６５ｇ（１３３ｍｇ／ｍＬ）（３５ｍＬ）。
分取キラルＳＦＣ方法Ｂ：
機器：Berger SFC MGII(HPW-2501)
カラム：CHIRALPAK(登録商標) IA 25ｘ3 cm ID, 5 μm
流速：８５.０ｍＬ／分
移動相：８５／１５／０.１,ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥＡ,１５０バール
検出波長：２２５ｎｍ(Lamda max).
サンプル調製および注入量：〜１３ｍｇ／０.５ｍＬ ＩＰＡ（〜２６ｍｇ／ｍＬ）（３００μＬ）
分取キラルＳＦＣ方法Ｃ：
カラム：CHIRALPAK(登録商標) IA 25ｘ3 cm ID, 5 μm
流速：９０ｍＬ／分
移動相：８５／１５／０.１,ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ,１５０バール
検出波長：２７０ｎｍ(Lambda max).
サンプル調製および注入量：〜９０ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ（〜４５ｍｇ／ｍＬ）（３００μＬ）
分取キラルＳＦＣ方法Ｄ：
流速：４０ｍＬ／分,１００バール,３５℃
移動相：２０％メタノール／８０％ＣＯ２
検出波長：２２４ｎｍ(Lambda max)
注入量：３００μＬ
サンプル調製：１０ｍｇを、０.５ｍＬ ＭｅＣＮ（２０ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。
１７ｍｇを、０.５ｍＬ ＭｅＣＮ（３４ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。
分析キラルＳＦＣクロマトグラフィー（別段の記載が無い限り）を、以下の方法のうちの１つを用いてAurora 分析SFCまたはBerger 分析ＳＦＣで行なった：

分析キラルＳＦＣ方法Ａ：
カラム：CHIRALCEL(登録商標) OD-H, 4.6x250mmID, 5μm
流速：３.０ｍＬ／分,１００バール ＢＰ, ３５℃
移動相：１５％メタノール／８５％ＣＯ２
検出波長：２２０ｎｍ
サンプル溶液：１ｍｇ／ｍＬ メタノール中（濃縮物／再構成）
注入量：１０μＬ
分析キラルＳＦＣ方法Ｂ：
カラム：CHIRALPAK(登録商標) IA 250ｘ4.6 mm ID, 5μm
流速：２.０ｍＬ／分
移動相：８５／１５／０.１,ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥＡ,１５０バール
検出波長：２２５ｎｍ(Lamda max).
注入量：１０μＬ
分析キラルＳＦＣ方法Ｃ：
カラム：CHIRALPAK(登録商標) IA 250ｘ4.6 mm ID, 5 μm
流速：３.０ ｍＬ／分
移動相：６５／３５／０.１,ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ,１５０バール
検出波長：２７０ｎｍ（Lambda max）。
注入量：１０μＬ

分析キラルＳＦＣ方法Ｄ：
カラム：CHIRALCEL(登録商標)OD, 250ｘ4.6 mm ID, 10 μm
流速：２.０ｍＬ／分,１００バール,３５℃
移動相：２０％メタノール／８０％ＣＯ２
検出波長：２２３ｎｍ
注入量：１０μＬ
実施例の特性付けに用いたＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル(別段の記載が無い限り)は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで操作するJEOL(登録商標)またはBruker Fourier変換分光計を用いて得られた。1Ｈ−ｎＯｅ実験は、位置化学解明のための幾つかのケースにおいて４００ＭＨｚのBruker Fourier変換分光計を用いて行われた。
スペクトルデータは、化学シフト（多重度、水素数、Ｈｚの結合定数）として記録され、１Ｈ ＮＭＲスペクトルの内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）に対してｐｐｍ（δ単位）ごとに記録されるか、または残存溶媒ピーク（ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈの２.４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤの３.３０ｐｐｍ、ＣＨＤ２ＣＮの１.９４、ＣＨＣｌ３の７.２６ｐｐｍ、ＣＤＨＣｌ２の５.３２ｐｐｍ）を対照とする。
マイクロ波装置を加熱反応に利用した。
BIOTAGE(登録商標) Initiator ２.５, 最大出力４００Ｗ, 反応容量範囲０.２〜１０ｍＬ。反応は、この機器用に特別に製造された密封圧容器内で実施される。
中間体１.（Ｓ,Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−（４−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）フェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド

中間体１Ａ．４−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）ベンズアルデヒド：無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ,１６４ｍｍｏｌ）および４,４,４−トリフルオロブタン−１−オール（２５ｇ,１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下にて、０℃で、ＰＰｈ３（５１.５ｇ,１９６ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の溶液を１５分かけて加えて、次いでＤＩＡＤ（３６.４ｇ,１８０ｍｍｏｌ）／無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を滴加した。混合液を、０℃で０.５時間攪拌した。反応混合液を、室温まで昇温させて、さらに３時間攪拌した。溶媒を、真空で除去して、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回磨砕して、不溶性固体を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２洗液を合わせて、濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（３３０ｇシリカゲル,ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）、中間体２Ａ（２７ｇ,７１％）を淡褐色油として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ２についての計算値２３２.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３３.０.
中間体１Ｂ.
２,２,２−トリフルオロ−１−（４−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）フェニル）エタノール：
無水ＤＭＥ（１１２ｍＬ）中の中間体１Ａ（２６.７ｇ,１１４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１６.９ｇ,１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（５００ｍｇ,３.２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を、室温で１６時間攪拌した。混合液に、４Ｎ ＨＣｌ水溶液（１１４ｍＬ）を加えて、反応混合液を室温で２.５時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗った。有機相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体１Ｂ（４２.５ｇ,１２２％）を油状物として得た。粗生成物を、更なる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１２Ｆ６Ｏ２についての計算値３０２.２１，実測値［Ｍ−Ｈ］３０１.２．
中間体１Ｃ．
２,２,２−トリフルオロ−１−（４−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）フェニル）エタノン：
中間体１Ｂ（１１５ｍｍｏｌ）／無水ＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（５０.２ｇ,１１８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。この反応溶液を、０℃で０.５時間攪拌して、次いで室温で３時間攪拌した。この反応溶液に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた。反応溶液を、更に２時間攪拌した。不溶性物質を濾去した。層を分離した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗った。終夜静置した時に形成した追加の固体を、除去した。有機性溶液を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、暗褐色液体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（２２０ｇシリカゲル,ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）、中間体１Ｃ（２６ｇ,７６％）を無色油状物として得た。
中間体１：
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の中間体１Ｃ（１０ｇ,３３.３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８.０７ｇ,６６.６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトライソプロポキシチタニウム（３７.９ｇ,１３３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（４５ｍＬ）の溶液を加えて、反応混合溶液を、６５℃で４時間攪拌した。反応溶媒を、真空下にて除去して、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解して、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗った。形成した大量の固体を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１４０ｍＬ）で洗った。ＥｔＯＡｃ溶液を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮して、これをクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、目的の生成物を黄色油状物（９.６４ｇ,７１.７％）として得た。
中間体２．（Ｓ,Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−（４−（６,６,６−トリフルオロヘキシルオキシ）フェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
中間体２Ａ．４−（６,６,６−トリフルオロヘキシルオキシ）ベンズアルデヒド：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４８８ｍｇ,４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１,１,１−トリフルオロヘキサン（６５７ｍｇ,３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ,６.００ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合溶液を、終夜還流した。不溶性物質を、濾去して、ＭｅＣＮで洗った。濾液を合わせて、濃縮して、白色固体を得た。この白色固体を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨ溶液との間に分配した。有機層を、分離して、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮し、中間体２Ａを透明な液体として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｏ２についての計算値 ２６０.１０,実測値［Ｍ＋Ｈ］２６１.０.
中間体２Ｂ.
２,２,２−トリフルオロ−１−（４−（６,６,６−トリフルオロヘキシルオキシ）フェニル）エタノン：
中間体１Ａを中間体２Ａで置き換えたことを除いて中間体１Ｃと同様の方法を用いて、中間体２Ｂを製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.06 - 8.02 (m, 2 H), 6.99 - 6.97 (m, 1 H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H), 1.92 - 1.82 (m, 2 H), 1.71 - 1.55 (m, 4 H).
中間体２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２Ｂ（７１７ｍｇ,２.１８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５２９ｍｇ,４.３７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラエトキシチタン（１９９３ｍｇ,８.７４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。得られる混合溶液を、５時間還流した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、開始物質のケトンが完全に消費されたことを示した。溶媒を、蒸発させて、黄色の油状物を得た。この黄色の油状物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗い、大量の形成した白色沈殿物を、CELITE（登録商標）ベッドを通して濾去した。白色沈殿物を、ＥｔＯＡｃで濯いだ。ＥｔＯＡｃ溶液を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３で再度洗い、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇシリカゲル,ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）、中間体２（６２０ｍｇ,６６％）を得た。
中間体３.
（Ｓ,Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−（（６,６,６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド

４−ヒドロキシベンズアルデヒドを２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドで置き換えたことを除いて中間体１と同様の方法を用いて、中間体３を製造した。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.34 (s, 9H).
中間体４.（Ｓ,Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１,１,１−トリフルオロデカ−３−イン−２−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
中間体４Ａ．１,１,１−トリフルオロデカ−３−イン−２−オン：
Ｎ−ブチルリチウム（１３.１８ｍｌ,３２.９ｍｍｏｌ）の２.５Ｍ ヘキサン溶液を、−５０〜−６０℃でオクタ−１−イン（３.３ｇ,２９.９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（６０ｍＬ）の攪拌溶液に滴加した。混合溶液を、−５℃まで上昇させて、−６０℃に再度冷却して、その後−６０〜−５５℃でエチル ２,２,２−トリフルオロアセテート（４.６８ｇ,３２.９ｍｍｏｌ）/ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を加えた。混合溶液を、ＲＴまで昇温させて、ＲＴで４５分間攪拌した。反応混合溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機相を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、ＲＴで真空濃縮して、粗製黄色油状物４Ａ（６.１ｇ,２９.６ｍｍｏｌ,９９％収率）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 2.50 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 0.90 (t, J=6.9 Hz, 3H).
中間体１Ｃを中間体４Ａで置換すること除いて中間体１と同様の方法を用いて、中間体４を製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 2.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.52 - 1.24 (m, 15H), 0.93 (t, J=6.8 Hz, 3H).
中間体５．３−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−オキソプロパン酸

中間体５Ａ．エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート：３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（１ｇ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却して、塩化オキサリル（０.８ｍＬ,１.３ｅｑ）に続いて、ＤＭＦを数滴加えて、室温で１.５時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、生成物を次工程に直接使用した。
中間体５Ｂ.エチル ３−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−オキソプロパノエート：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロプロパンスルホンアミド（０.７ｇ,５.７８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１.０５ｍＬ,６.９３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間攪拌して、０℃に冷却して、５Ａ（１.１３ｇ,７.５１ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合溶液を、室温で終夜攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで希釈して、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、水層を、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、有機層を合わせて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗混合溶液を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、中間体５Ｂ（０.４８ｇ,２.０４０ｍｍｏｌ,３５.３％収率）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 9.82 (br. s., 1H), 4.28 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 2H).
中間体５：
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のエチル ３−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−オキソプロパノエート（０.４８ｇ,２.０４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０.１７ｇ,４.０８ｍｍｏｌ）の混合溶液を、室温で終夜攪拌した。この反応溶液のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌを用いて〜６に調整して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。水層を、次いで硫酸ナトリウムを用いて飽和させて、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−オキソプロパン酸（０.４ｇ,１.９３ｍｍｏｌ,９５％収率）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ６Ｈ９ＮＯ５Ｓについての計算値２０７.０２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２０７.９．
中間体６．２,２,２−トリフルオロ−１−（５−（７,７,７−トリフルオロヘプチル）チアゾール−２−イル）エタノン

中間体６Ａ．トリフェニル（６,６,６−トリフルオロヘキシル）ホスホニウムブロミド：
アセトニトリル（７５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２.４ｇ,９.１３ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１,１,１−トリフルオロヘキサン（２ｇ,９.１３ｍｍｏｌ）の溶液を、７２時間還流にて攪拌した。反応混合溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で磨砕して、粘性のシロップに濃縮した。Ｅｔ２Ｏを、デキャンテーションにより除去し、残留物を、真空下で乾燥させて、中間体６Ａ（４.４ｇ,９.１３ｍｍｏｌ,１００％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｐについて計算値４０１.４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４０１, 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 - 7.86 (m, 6H), 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.76 - 7.67 (m, 6H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H).
中間体６Ｂ.（Ｅ）−５−（７,７,７−トリフルオロヘプタ−１−エン−１−イル）チアゾール：
メチルリチウム（エーテル中で１.６Ｍ,５.１７ｍＬ,８.２６ｍｍｏｌ）を、０℃で、中間体６Ａ（４.７２ｇ,９.０２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３４ｍＬ）の懸濁液に加えて、溶液を０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のチアゾール−５−カルバルデヒド（０.８５ｇ,７.５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して、反応混合溶液を、室温まで昇温させて、反応混合溶液を、終夜室温で攪拌した。反応混合溶液を、水（３０ｍＬ）でクエンチして、生成物を、エーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出して、有機相を合わせて、組成物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗混合溶液を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体６Ｂ（０.４１ｇ,１.７５ｍｍｏｌ,２３.３％収率）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１２Ｆ３ＮＳについて計算値２３５.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３６.１，1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.61 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.65 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 2H).
中間体６Ｃ：５−（７,７,７−トリフルオロヘプチル）チアゾール：
Ｐｄ／Ｃ（１０％,０.４７ｇ,０.４４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中の中間体６Ｂ（０.４１ｇ,１.７５ｍｍｏｌ）溶液に加えて、反応混合溶液を、Ｈ２雰囲気下にて終夜攪拌した。反応混合溶液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、セライトケーキを、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で洗い、濾液を、真空濃縮して、中間体６Ｃ（０.３５ｇ,１.４８ｍｍｏｌ,８４％収率）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１４Ｆ３ＮＳについての計算値２３７.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３８.１, 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.00 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H).
中間体６：ＴＨＦ（７ｍＬ）中の中間体６Ｃ（０.３５ｇ,１.４８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（２Ｍ,１.４８ｍＬ,２.９６ｍｍｏｌ）中のＬＤＡの溶液に滴加して、反応混合溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。エチル ２,２,２−トリフルオロアセテート（０.３１５ｇ,２.２ｍｍｏｌ）を滴加して、反応混合溶液を、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合溶液を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチして、生成物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出して、有機相を合わせて、組成物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、２,２,２−トリフルオロ−１−（５−（７,７,７−トリフルオロヘプチル）チアゾール−２−イル）エタノン（０.３５ｇ,１.０６ｍｍｏｌ,７１.１％収率）を橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１３Ｆ６ＮＯＳについての計算値３３３.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］３３４.１, 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (s, 1H), 3.00 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 4H).
中間体７．１−（ｐ−トリル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタノン

中間体７．２−ブロモ−１−（ｐ−トリル）エタノン（７.７２ｇ,３５.５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（９０ｍＬ）の溶液を、６７℃のトリフェニルホスフィン（９.３１ｇ,３５.５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３３０ｍＬ）溶液に滴加して、反応混合溶液を、６７℃で２.５時間攪拌した。反応混合溶液を、室温に冷却して、濾過して、フィルターケーキを、エーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗った。フィルターケーキを、１：１のＭｅＯＨと水（３７５ｍＬ）の混合溶液に溶解して、これを２Ｎ ＮａＯＨ（４１ｍＬ）で処理して、室温で終夜攪拌した。ＭｅＯＨを、真空下にて反応混合溶液から除去して、生成物を、水性の残留物からジクロロメタン（２ｘ１２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を、合わせて、組成物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮して、中間体７（９.９ｇ,２５.１ｍｍｏｌ,７０.７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ２３ＯＰについての計算値３９４.４，実測値［Ｍ＋Ｈ］３９５.１, 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 6H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.52 - 7.45 (m, 6H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
中間体８．２,２,２−トリフルオロ−１−（５−ヘプチルチアゾール−２−イル）エタノン
中間体８Ａ．（Ｅ）−５−（ヘプタ−１−エン−１−イル）チアゾール：
メチルリチウム（エーテル中で１.６Ｍ,９.１１ｍＬ,１４.５８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド（６.８ｇ,１５.９１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（６０ｍＬ）の懸濁液に加えて、溶液を、０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のチアゾール−５−カルバルデヒド（１.５ｇ,１３.２６ｍｍｏｌ）溶液を、滴加して、反応混合溶液を、０℃で３０分間攪拌した。反応混合溶液を、水（３０ｍＬ）でクエンチして、生成物を、エーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出して、有機相を合わせて、混成物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗混合物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体８Ａ（２.０ｇ,１１.０５ｍｍｏｌ,８３％収率）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１５ＮＳについての計算値１８１.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］１８２.１, 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.56 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.79 - 5.69 (m, 1H), 2.36 (qd, J=7.4, 1.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 4H), 0.92 (t, J=7.0 Hz, 3H).
中間体８Ｂ：５−ヘプチルチアゾール：Ｐｄ／Ｃ（１０％,１.４７ｇ,０１.３７９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中の中間体８Ａ（１.０ｇ,５.５２ｍｍｏｌ）の室温の溶液に加えて、反応混合溶液を、Ｈ２雰囲気下にて終夜攪拌した。反応混合溶液を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、セライトケーキを、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、濾液を真空濃縮して、中間体８Ｂ（０.７９６ｇ,４.３４ｍｍｏｌ,７９％収率）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１７ＮＳについての計算値１８３.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］１８４.１, 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.85 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 8H), 0.89 (t, J=6.9 Hz, 3H).
中間体８：ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の中間体８Ｂ（０.７０ｇ,３.７９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃のＬＤＡ／ＴＨＦ（２Ｍ,３.７９ｍＬ,７.５９ｍｍｏｌ）溶液に滴加して、反応混合溶液を、−７８℃で３０分間攪拌した。エチル ２,２,２−トリフルオロアセテート（０.８１ｇ,５.６９ｍｍｏｌ）を滴加して、反応混合溶液を、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）水溶液でクエンチして、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出して、有機相を合わせて、混成物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、２,２,２−トリフルオロ−１−（５−ヘプチルチアゾール−２−イル）エタノン（０.７４ｇ,２.６４ｍｍｏｌ,６９.５％収率）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３ＮＯＳについての計算値２７９.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２８０.０, 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (s, 1H), 2.99 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 8H), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 3H).
中間体９：１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）エタノン

中間体９Ａ．５−シクロプロピル−２−（１,１−ジメトキシエチル）チアゾール：
ＴＨＦ（１９.８３ｍＬ）中の、ＷＯ２００４／０８７６９９に記載の方法を用いて製造した５−ブロモ−２−（１,１−ジメトキシエチル）チアゾール（０.５００ｇ,１.９８３ｍｍｏｌ）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（０.１６２ｇ,０.１９８ｍｍｏｌ）（１：１）の脱気した溶液に、シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド［ＴＨＦ中で０.５Ｍ（１９.８３ｍＬ,９.９２ｍｍｏｌ）］を加えて、反応混合溶液を、更に３回脱気した。反応混合溶液を、次いで６５℃で２０時間加熱して、室温に冷却して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ,１００：０〜７０：３０）、中間体９Ａ［０.３２７ｇ（７７％）］を黄色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 7.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 6H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.09 - 0.96 (m, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 2H). ＬＣＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ２Ｓについての計算値２１３.０，実測値［Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ］１８２.０.
中間体９：ＤＣＭ（１.８２１ｍＬ）中の９Ａ（３２７ｍｇ,１.５３３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１.１８１ｍＬ,１５.３３ｍｍｏｌ）および水（０.０９１ｍＬ）を加えて、反応混合溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。溶媒を、真空で除去して、残留物を、ＤＣＭに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗った。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル,ヘキサン：ＥｔＯＡｃ,１００：０〜０：１００）、中間体９［０.１８９ｇ（７４％）］を黄色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 7.70 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.93 - 0.80 (m, 2H). ＬＣＭＳ分析．Ｃ８Ｈ９ＮＯＳについての計算値１６７.０，実測値［Ｍ＋Ｈ］１６７.９．
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（（６,６,６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
合成スキーム１
１Ａ.（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１,１,１−トリフルオロ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−２−（４−（６,６,６−トリフルオロヘキシルオキシ）フェニル）ブタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（ｐ−トリル）エタノン（６０９ｍｇ,４.３１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却して、この溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４.３１ｍＬ,４.３１ｍｍｏｌ,ＴＨＦ中で１Ｍ）の溶液を加えた。得られる混合溶液を、−７８℃で２０分間攪拌して、次いで中間体２（６２０ｍｇ,１.４３７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を滴加した。得られる混合溶液を、−７８℃で１.５時間攪拌して、次いで０℃で１.５時間攪拌した。この反応溶液を、ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（８０ｇシリカゲル,ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）、１Ａ（４８２ｍｇ,５９％）を、シリカゲルカラム上でゆっくりと溶出するジアステレオマーとして得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３３Ｆ６ＮＯ３Ｓについての計算値５６５.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６.０．
１Ｂ.（Ｓ）−３−アミノ−４,４,４−トリフルオロ−１−ｐ−トリル−３−（４−（６,６,６−トリフルオロヘキシルオキシ）フェニル）ブタン−１−オン：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１Ａ（４８２ｍｇ,０.８５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ,４.００ｍｍｏｌ）／ジオキサンを加えた。得られる混合溶液を、室温で２時間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃにとり、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮して、中間体１Ｂ（３８６ｍｇ,５８％）を無色油状物として得て、これを更なる精製をせずに次の反応に使用した。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２５Ｆ６ＮＯ２についての計算値４６１.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６１.９．
１Ｃ.（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−３−（（１,１,１−トリフルオロ−４−オキソ−４−（ｐ−トリル）−２−（４−（（６,６,６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）ブタン−２−イル）アミノ）プロパノエート：
２,２,２−トリクロロアセトニトリル（０.２２８ｍＬ,２.２７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパン酸（０.３０４ｇ,１.８９６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.９９５ｇ,３.７９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加して、室温で１時間攪拌した。次いでＤＣＭ（１ｍＬ）中の１Ｂ（０.３５ｇ,０.７５８ｍｍｏｌ）溶液に続いて、ピリジン（０.１８４ｍＬ,２.２７５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１.５時間攪拌した。混合溶液を、濃縮して、粗生成物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーを用いて、精製して、１Ｃ（０.３９ｇ,０.６４６ｍｍｏｌ,８５％収率）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３５Ｆ６ＮＯ５についての計算値６０３.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］６０４.４．
１Ｄ.（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（（６,６,６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート：
エタノール（２ｍＬ）中の、１Ｃ（０.３９ｇ,０.６４６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド／エタノール（０.７４０ｍＬ,１.９３８ｍｍｏｌ）の混合溶液を、室温で２０分間攪拌した。この混合溶液を、ＤＣＭで希釈して、１Ｎ ＨＣｌで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、１Ｄ（０.３５２ｇ,０.６０１ｍｍｏｌ,９３％収率）を淡黄色泡沫状物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３３Ｆ６ＮＯ４についての計算値５８５.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５８６.４．
１Ｅ.（Ｓ）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（（６,６,６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１Ｄ（０.３５ｇ,０.５９８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１.５ｍＬ,１９.４７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。反応混合溶液を、濃縮して、次工程で使用した。ＬＣＭＳ分析．ＬＣＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２５Ｆ６ＮＯ４についての計算値５２９.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３０.４．
実施例１：
フッ化シアン（８.９４μｌ,０.１０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１Ｅ（５５ｍｇ,０.１０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８.４０μｌ,０.１０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、室温で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）中のエタンスルホンアミド（１３.６１ｍｇ,０.１２５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０１７ｍＬ,０.１１４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴加して、６.５時間攪拌した。反応混合溶液を、−４０℃で終夜保持した。反応混合溶液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過して、ＤＣＭで希釈して、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄して、次いで２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水層を、ＤＣＭで抽出して、有機層を合わせて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１（１０.５ｍｇ,０.０１６ｍｍｏｌ,１５.８０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓについての計算値６２０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］６２１.３． 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 10.67 (br. s., 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.60 (br. s., 1H), 4.04 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.53, 3.52 (ABq, J=18.7, 2H), 3.38 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（（６,６,６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド


２Ａ.（Ｓ）−３−アミノ−１−（ｐ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）ウンデカ−４−イン−１−オン：２Ａを、スルフィンアミド中間体４を出発物質として用いて、実施例１Ａおよび１Ｂと同様の方法にて製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.87 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.69 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.39 - 1.14 (m, 8H), 0.86 (t, J=6.9 Hz, 3H).
２Ｂ.（Ｓ）−Ｎ１−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ３−（１−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）ウンデカ−４−イン−３−イル）マロンアミド：
ＤＣＣ（０.６２８ｍＬ,０.６２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２Ａ（７１ｍｇ,０.２０９ｍｍｏｌ）、中間体５（６５.０ｍｇ,０.３１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０８７ｍＬ,０.６２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、室温で終夜攪拌した。混合溶液を、濾過して、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２Ｂ（３７ｍｇ,０.０６３ｍｍｏｌ,３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓについての計算値５２８.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２９.４．
実施例２：ナトリウムエトキシド（７８μｌ,０.２０４ｍｍｏｌ）を、エタノール中の２Ｂ（３６ｍｇ,０.０６８ｍｍｏｌ）溶液に加えて、室温で終夜攪拌した。混合溶液を濃縮して、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加えて、３０分間攪拌して、濃縮して、ＤＣＭで希釈して、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２Ｂ（３０.５ｍｇ,０.０５８ｍｍｏｌ,８５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値５１０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.４. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.28, 3.26 (ABq, J=19.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.53 (dt, J=14.8, 7.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 8H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H).
実施例３：（（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（５−（７,７,７−トリフルオロヘプチル）チアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
合成スキーム３
３Ａ.（Ｅ）−４,４,４−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）−３−（５−（７,７,７−トリフルオロヘプチル）チアゾール−２−イル）ブタ−２−エン−１−オン：
ＴＨＦ（２.５ｍＬ）中の中間体６（０.３５ｇ,１.０６ｍｍｏｌ）および中間体７（０.４６ｇ,１.１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で３０分間、マイクロ波にて加熱した。反応混合溶液を、濃縮して、粗混合物を精製して、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーを用いて、中間体３Ａ（０.４３ｇ,０.９６４ｍｍｏｌ,９１.１％収率）を橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ２１Ｆ６ＮＯＳについての計算値４４９.５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５０.２, 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 4H).
３Ｂ．３−アミノ−４,４,４−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）−３−（５−（７,７,７−トリフルオロヘプチル）チアゾール−２−イル）ブタン−１−オン：
室温で、ジオキサン（１４ｍＬ）中の３Ａ（０.３６ｇ,０.７９２ｍｍｏｌ）溶液に適度な速度にて５分間、アンモニアガスを曝気した。反応混合溶液を、５０℃で６時間攪拌して、濃縮した。粗混合溶液を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体３Ｂ（０.１８ｇ,０.３７７ｍｍｏｌ,４７.７％収率）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ２４Ｆ６Ｎ２ＯＳについての計算値４６６.５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６７.２, 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J=17.3 Hz, 1H), 3.50 (d, J=17.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 4H).
３Ｃ．Ｎ１−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ３−（１,１,１−トリフルオロ−４−オキソ−４−（ｐ−トリル）−２−（５−（７,７,７−トリフルオロヘプチル）チアゾール−２−イル）ブタン−２−イル）マロンアミド：ＤＣＣ（０.１３３ｇ,０.６４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.５２ｍｇ,０.００４ｍｍｏｌ）を、室温で、中間体３Ｂ（０.１ｇ,０.２１４ｍｍｏｌ）および中間体５（０.０８９ｇ,０.４２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、反応混合溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合溶液を濾過して、フィルターケーキを、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で洗った。濾液を、１Ｈ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗い、有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮して、中間体Ｃを黄色固体として得て、これを「そのまま」次の反応に使用した。
３Ｄ．Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（５−（７,７,７−トリフルオロヘプチル）チアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
メタノール（４ｍＬ）中の３Ｃ（０.１４ｇ,０.２１４ｍｍｏｌ）および４Ｍ ナトリウムメトキシド／メタノール（０.２１４ｍＬ,０.８５７ｍｍｏｌ）の混合溶液を、５０℃で２時間攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで希釈して、１Ｎ ＨＣｌで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３Ｄ（０.０３８ｇ,０.０６０ｍｍｏｌ,２８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値６３７.７，実測値［Ｍ＋Ｈ］６３８.３. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 4H), 3.91 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.46 (d, J=18.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 4H), 1.34 (dq, J=6.6, 5.0 Hz, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 2H).
実施例３：ラセミ体３Ｄを、キラルＳＦＣ精製（Burger Multigram II SFC, Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm, 5 ミクロンカラム, １５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２移動相，８５ｍＬ／分，１５０バール，４０℃での流量，２２０ｎｍ検出波長）により個々のエナンチオマーに分離して、実施例３（１２.４ｍｇ,０.０１９ｍｍｏｌ,３１.１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値６３７.７, 実測値［Ｍ＋Ｈ］６３８.３． 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 3.86 (d, J=18.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J=18.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 4H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 1.05 - 0.97 (m, 2H).
表２における以下の実施例の化合物を、実施例１、実施例２または実施例３について記述した方法と同様の方法で製造した。１Ｈ ＮＭＲを、別段の記載が無ければ４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３で測定した。











実施例９９．（実施例２２のデュートリウム含有アナログ）
（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（２−フルオロ−４−（（６,６,６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド−５,５−ｄ２

（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（２−フルオロ−４−（（６,６,６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例２２，表２）（４９.１ｍｇ，０.０７４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波用の管に入れた。ＤＭＳＯ−ｄ６（２.２５ｍＬ）、続いてＤ２Ｏ（０.７５ｍＬ）を加えた。混合溶液を密封し、８４〜８６℃の油浴中で１０時間加熱した。反応を、ＬＣＭＳによりモニターした。デュートリウム交換過程が完了していなければ、追加の加熱時間を要する。溶媒を、減圧下にて除去して、残留物を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（０.１％トリフルオロ酢酸を含む）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（０.１％トリフルオロ酢酸を含む）；グラジエント：２２分かけて４５〜９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、淡黄色半固体として表題化合物（３２.１ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ，６５.２％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.33 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.92-6.79 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.27 (q, J = 9.4, 8.3 Hz, 3H), 1.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.14-0.82 (m, 2H). MS(ESI)m/z：669.2 (M+H)+.

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：

    ［式中、
    環Ａは、独立して、フェニルであるか、または炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロアリールであり；前記フェニルおよびヘテロアリールは、０〜１つのＲ６および０〜２つのＲ７で置換されており；
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲｂおよび０〜２つのＲｇで置換されたＣ３−６炭素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロアリール；前記ヘテロアリールは、０〜１つのＲｂおよび０〜２つのＲｇで置換されている）、および０〜３つのＲａで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
    Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＮから独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ＦおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環を形成してもよく；
    Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環、ならびに−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環）から独立して選択され；
    Ｒ６は、各々独立して、ハロゲン、０〜２つのＲｈで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｆＲｉ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環から選択され；
    Ｒ７は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；あるいは、
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環式環を形成するか、または炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環式環を形成し；前記複素環は、０〜２つのＲｇで置換されており；
    Ｒａは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｃから選択され；
    Ｒｂは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０ハロアルキルチオ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−２０アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−２０ハロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｒｃ、ならびに−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃから選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、０〜２つのＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２つのＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３つのＲｄで置換されたフェニル）、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環から選択され；前記複素環は、０〜２つのＲｄで置換されており；
    Ｒｄは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、テトラゾリル、ＯＢｎおよびフェニルから選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６炭素環、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＢｎ、および０〜１つのＣ１−４ハロアルキルで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
    Ｒｆは、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
    Ｒｉは、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
    ｎは、各々独立して０、１または２であり；
    ｍは、各々独立して０、１、２、３または４であり；
    ｓは、各々独立して１、２、または３であり；ならびに
    ｔは、各々独立して０または１である］
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物。
  2. 環Ａが、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリルおよびピラゾリルから独立して選択され；ここで各環部分は、０〜１つのＲ６および０〜２つのＲ７で置換されているか；あるいは、Ｒ６およびＲ７が、それらに結合している炭素原子と一緒になって、６員炭素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａが、

    から独立して選択され：
    Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−（１つのＲｂおよび０〜２つのＲｇで置換されたＣ３−６炭素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（１つのＲｂおよび０〜１つのＲｇで置換されたチアゾリル）、−（ＣＨ２）ｍ−（１つのＲｂおよび０〜１つのＲｇで置換されたピラゾリル）、および０〜１つのＲａで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
    Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ３が、ＨおよびＦから独立して選択され；
    Ｒ４が、ＨおよびＦから独立して選択され；
    Ｒ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ７が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
    Ｒａが、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
    Ｒｂが、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシおよびベンゾキシから選択され；
    Ｒｅが、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６炭素環、ならびに０〜１つのＣ１−４ハロアルキルで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；ならびに
    Ｒｇが、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される、
    請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 環Ａが、

    から独立して選択され：
    Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−（１つのＲｂおよび０〜２つのＲｇで置換されたフェニル）、および０〜１つのＲａで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
    Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ３が、ＨおよびＦから独立して選択され；
    Ｒ４が、ＨおよびＦから独立して選択され；
    Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
    Ｒａが、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
    Ｒｂが、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシおよびベンゾキシから選択され；ならびに
    Ｒｇが、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 式（ＩＩ）：

    ［式中、
    環Ａは、

    から独立して選択され；
    Ｒ１は、

    Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜１つのＣ１−４ハロアルキルで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
    Ｒ２は、ＣＦ３およびＣＨ３から独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＰｈから独立して選択され；
    Ｒ６は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−４シクロアルキルから選択され；
    Ｒｂは、Ｃ１−８アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜１つのＣ１−４ハロアルキルで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
    Ｒｇは、独立して、ハロゲンであり；ならびに
    ｎは、独立して、０または１である］
    の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物。
  6. Ｒ１が、

    Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜１つのＣ１−４ハロアルキルで置換されたＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
    Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよび−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−４シクロアルキルから選択され；ならびに
    Ｒｂが、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される、請求項１〜３および５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）：

    ［式中、
    Ｒ１は、

    、およびＣ１−１２炭化水素鎖から独立して選択され；前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；
    Ｒ２は、ＣＦ３およびＣＨ３から独立して選択され；
    Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択され；
    Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され；ならびに
    Ｒｇは、独立してハロゲンである］
    の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物。
  8. Ｒ１が、
    である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 例示した実施例の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容され得る塩、多形体または溶媒和物。
  10. 医薬的に許容され得る担体、および請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでおり、所望により１以上の別の治療剤を同時に、別々に、または連続的に組み合わせてもよい、医薬組成物。
  11. 別の治療剤が、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満症剤、抗脂質異常症剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、脂質低下剤、食欲低下剤および食欲抑制剤から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２阻害剤および１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤から選択される１以上の別の治療剤を更に含む、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低い高比重タンパク（ＨＤＬ）、高い低比重タンパク（ＬＤＬ）、心臓以外の虚血、脂質障害または緑内障の治療に使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  15. １以上の別の治療剤を同時に、別々に、または連続的に使用する、請求項１３または請求項１４に記載の使用のための化合物。
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