JP2012507542A - ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本願で提供されるのは、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１はフェニルであり；Ｒ２は水素、ハロゲン、または低級アルキルであり；Ｘは炭素または窒素であり；Ｒ３はイソキノリン、−アミノ、または４〜６員のヘテロシクロアルキル環である）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、これらは、ＤＧＡＴ阻害剤として活性であるため、トリグリセリドの異常代謝に関連する疾患、例えば、肥満症、２型糖尿病、および代謝症候群の処置に用途が見出される。

Description

本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤に関する。この阻害剤は、肥満症、２型糖尿病、脂質異常症および代謝症候群などの疾患の処置に有用である。
以下に引用のまたは依拠されるすべての文献は、明確に、参照として本明細書に組み入れられる。
発明の背景
トリグリセリド類またはトリアシルグリセロール類は、真核生物におけるエネルギー蓄積の主要な形態である。哺乳動物において、これらの化合物は、主に３種の組織：小腸、肝臓、および脂肪細胞で合成される。トリグリセリド類またはトリアシルグリセロール類は、食事脂肪の吸収、新たに合成された脂肪酸のパッケージ化および脂肪組織での蓄積の主要な機能をサポートする（SubausteおよびBurant, Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270参照）。
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼまたはＤＧＡＴとしても知られている、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼは、トリグリセリド合成における鍵酵素である。ＤＧＡＴは、基質としての１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）および長鎖脂肪酸アシルＣｏＡからのトリアシルグリセロール合成における最終かつ律速の工程を触媒する。したがって、ＤＧＡＴは、細胞ジアシルグリセロールの代謝において不可欠な役割を果たし、トリグリセリド産生およびエネルギー蓄積ホメオスタシスに極めて重要である（Mayorekら、European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400参照）。
ＤＧＡＴは、ｓｎ−１，２ジアシルグリセロール類に対して特異性を有し、多種多様の脂肪酸アシル鎖長に対応する（Fareseら、Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234参照）。ＤＧＡＴ活性レベルは、インビトロで脂肪細胞が分化するにつれ増大し、近年の証拠から、ＤＧＡＴは、転写後に、脂肪組織中で調節されうることが示唆されている（Colemanら、Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261およびYuら、Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-50884参照）。ＤＧＡＴ活性は、主に、小胞体中で発現される（Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104参照）。肝細胞において、ＤＧＡＴ活性は、小胞体膜の細胞質ゾルおよび管腔双方の表面上で発現することが示されている（Owenら、Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21およびWatermanら、Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156参照）。肝臓において、トリグリセリド合成および細胞質ゾル滴としての保持と分泌との間の分配の調節は、ＶＬＤＬ産生の速度の決定において第一に重要である（ShelnessとSellers, Current Opinions in Lipidology (2001) 12, 151-157およびOwenら、Biochemical Journal (1997) 323 (pat 1), 17-21参照）。
ＤＧＡＴの２種の形態がクローン化されており、ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２と呼ばれている（Casesら、Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023, Lardizabalら、Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869およびCasesら、Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876参照）。双方の酵素は同じ基質を使用するが、ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２の間には相同性はない。双方の酵素は、広汎に発現されるが、種々の組織において、相対的な発現量にいくらかの相違が見られる。
マウスＤＧＡＴ１をコードする遺伝子が、ＤＧＡＴノックアウトを作製するために使用されている。これらのマウスは、機能性ＤＧＡＴ酵素を発現することはできないが（Ｄｇａｔ−／−マウス）、生存可能であり、トリグリセリドを合成し続ける（Smithら、Nature Genetics (2000) 25, 87-90参照）。このことは、多くの触媒機構、例えばＤＧＡＴ２がトリグリセリド合成に寄与していることを示唆している。別の経路が、また、ジアシルグリセロールトランスアシラーゼの作用によって２種のジアシルグリセロール類からトリグリセリド類を形成することが示されている（LehnerとKuksis, Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210参照）。
Ｄｇａｔ−／−マウスは、食生活誘起性肥満症に抵抗性を示し、痩せたままである。高脂肪食を摂取したとき、Ｄｇａｔ−／−マウスは、通常脂肪含量の食餌を摂取したマウスと同等の体重を維持する。Ｄｇａｔ−／−マウスは、低い組織トリグリセリド値を有する。やや高い食物摂取量のノックアウトマウスで見られる体重増加に対する抵抗性は、エネルギー消費の増大とインスリンおよびレプチンに対する感受性の増加によるものである（Smithら、Nature Genetics (2000) 25, 87-90、ChenとFarese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192, Chen とFasse, Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363およびChenら、Journal of Clinical Investigation (2002) 109, 1049-1055参照）。Ｄｇａｔ−／−マウスは、野生型マウスと比較して、グルコース負荷後により低いグルコースおよびインスリン値を示して、トリグリセリド吸収速度が減少し、トリグリセリド代謝が改善され、またグルコース代謝が改善されている（Buhmanら、Journal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479およびChenとFarese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192参照）。
トリグリセリド代謝、吸収および新規な合成の双方、における異常または失調は、種々の疾患リスクの病因に関係している。これらには、肥満症、インスリン抵抗性症候群、２型糖尿病、脂質異常症、代謝症候群（Ｘ症候群）および冠状動脈性心臓病が含まれる（Kahn, Nature Genetics (2000) 25, 6-7、YanovskiとYanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602、Lewisら、Endocrine Reviews (2002) 23, 201, Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408、MalloyとKane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111、SubausteとBurant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270およびYuとGinsberg, Annals of Medicine (2004) 36, 252-261参照）。ＤＧＡＴ酵素の活性を阻害または低下することによりジアシルグリセロールからのトリグリセリド類の合成を減少させることができる化合物は、トリグリセリド類の異常代謝に関連する疾患の処置用の治療剤として有益であると考えられる。
ＤＧＡＴの公知の阻害剤として以下のものが挙げられる：ジベンゾオキサゼピノン類（Ramharackら、EP1219716およびBurrowsら、26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22参照）、置換アミノ−ピリミジノ−オキサジン類（Foxら、WO2004047755参照）、キサントフモール（xanthohumol）のようなカルコン類（Tabataら、Phytochemistry (1997) 46, 683-687およびCasaschiら、Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346参照）、置換ベンジル−ホスホナート類（Kurogiら、Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437, Gotoら、Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551、Ikedaら、Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract 2P-0401、およびMiyataら、JP2004067635参照）、アリールアルキル酸誘導体（Smithら、WO2004100881およびUS20040224997参照）、フランおよびチオフェン誘導体（WO2004022551参照）、ピロロ［１，２ｂ］ピリダジン誘導体（Foxら、WO2005103907参照）、置換スルホンアミド類（Budd HaeberleinとBuckett, WO20050442500参照）、チオフェノキシアセトアミド類（BolinとMichoud, WO2006082010参照）、アリールプロピオニルヒドラジド類（Michoud, WO2006120125参照）、およびオキサゾールジカルボキサミド類（Bolinら、WO2007060140参照）。つい最近、ＤＧＡＴ阻害剤が、肥満動物モデルにおける体重増加の抑制に効力があることが示された（Journal of Medical Chemistry (2008), 51, 380参照）。
ＤＧＡＴの阻害剤であることが同様に公知のものは、以下のものである：２−ブロモ−パルミチン酸（Colmanら、Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9参照）、２−ブロモ−オクタン酸（MayorekとBar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532参照）、ロセリピン類（roselipins）（Norikoら、Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826参照）、アミデプシン（amidepsin）（Tomodaら、Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7参照）、イソクロモフィロン（isochromophilone）、プレニルフラボノイド類（Clungら、Planta Medica (2004) 70, 258-260参照）、ポリアセチレン類（Leeら、Planta Medica (2004) 70, 197-200参照）、コクリオキノン類（cochlioquinones）（Leeら、Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969参照）、タンシノン類（tanshinones）（Koら、Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448参照）、ゲンフィブロジル（gemfibrozil）（Zhuら、Atherosclerosis (2002) 164, 221-228参照）、および置換キノロン類（Koら、Planta Medica (2002) 68, 1131-1133参照）。同様にＤＧＡＴ活性の調節剤であることが公知であるものは、アンチセンスオリゴヌクレオチド類である（MoniaとGraham, US20040185559参照）。
しかしながら、例えば肥満症、２型糖尿病および代謝症候群のような代謝異常の処置に効力を有するさらなるＤＧＡＴ阻害剤が、この技術分野で必要とされている。
発明の概要
本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤に関する。好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012507542
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物を提供する。
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施態様において、ＤＧＡＴ阻害剤として活性であり、したがって、トリグリセリドの異常代謝に関連する疾患の処置に用途が見出される、式（Ｉ）：
Figure 2012507542
［式中、
Ｘは、炭素または窒素であり；
Ｒ１は、
非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカン酸、低級アルカノイル、低級アルカン酸低級アルキル−エステル、ハロ低級アルキル、非置換フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、もしくはハロ低級アルキル−フェニルで独立して一置換もしくは二置換されているフェニル、
１〜３個の環と５〜１２個の炭素原子を含有するヘテロアリール置換基（ここで、少なくとも１個の環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜３個の環へテロ原子を含み、前記ヘテロアリール環は、非置換であるかまたはフェニル、低級アルキル、ハロフェニル、低級アルキル−フェニル、エトキシカルボニル、アルコキシフェニル、Ｎ−アルコキシアルキル−低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキル−フェニルもしくはシクロプロピルメチルアミノで独立して一置換もしくは二置換されている）、
ナフト［１，２−ｄ］チアゾール、
非置換であるか、または低級アルキルで独立して一置換もしくは二置換されているインドール、
ベンゾチオフェン、
非置換であるか、または低級アルキルもしくは低級アルコキシで独立して一置換もしくは二置換されているベンゾチアゾール
インダン、
ナフタレンであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ３は、
イソキノリン、
アミノ、または低級アルキルおよび低級アルコキシで独立して一置換もしくは二置換されているアミノ
ＯまたはＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロシクロアルキル環（前記環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル、低級アルキルフェニル、ハロ低級アルキル−フェニル、ハロフェニル、安息香酸、安息香酸低級アルキルエステル、低級アルキルオキサジアゾール、フェニル−ピリジン、低級アルカノイル、低級アルカン酸、低級アルカン酸低級アルキルエステル、カルバミン酸tert−ブチルエステル、Ｎ−アルキルカルバミン酸tert−ブチルエステル、−ＣＨ２−ハロフェニル、−ＳＯ２−フェニル、アセチルアミノ、メチルトリアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）３、安息香酸ベンジルエステル、Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているピリジン、フェニル低級アルカン酸、フェニル低級アルカン酸低級アルキルエステル、ハロ安息香酸、低級アルキル安息香酸、ハロ安息香酸低級アルキルエステル、低級アルキル安息香酸低級アルキルエステル、低級アルコキシ安息香酸、低級アルコキシ安息香酸低級アルキルエステル、低級アルコキシフェニル、２，２−ジメチル−４−オキソ酪酸、２−オキソ−エチルシクロペンタンカルボン酸、３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸、カルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、カルボニル−シクロプロパン、（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル、カルボニル−エチル−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）、カルボニル−シクロヘキサンカルボン酸、カルボニル−シクロペンタンカルボン酸、エタンスルホニルアミノカルボニル−シクロヘキサンカルボニル、カルボニル−アミノ−プロピオン酸エチルエステル、カルボン酸tert−ブチルアミド、カルボン酸エチルアミド、カルボニル−アミノ−酢酸エチルエステル、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３で独立して一置換もしくは二置換されている）である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。これらの疾患として、肥満症、２型糖尿病および代謝症候群が挙げられる。
本発明の別の好ましい実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことを理解されたい。さらに、本明細書中に記載のものと同様または等価の任意の方法、装置および物質を本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置および物質をここに記載する。
本明細書で使用される、用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖状または直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基をいう。用語ハロゲン、ハロまたはハロゲン化物は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素のようなすべての４種のハロゲンを包含する。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子の、一価の単炭素環または多炭素環基をいう。この用語として、さらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、ボルニル、アダマンチル、インデニル等の基が例示される。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」部分は、場合により、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいが、前記置換基は、別記しない限り、順にさらに置換されていないものと理解される。各々の置換基は、独立して、特記しない限り、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは酸素（Ｏ＝）でありうる。シクロアルキル部分の例として、場合により置換されてもよいシクロプロピル、場合により置換されてもよいシクロブチル、場合により置換されてもよいシクロペンチル、場合により置換されてもよいシクロペンテニル、場合により置換されてもよいシクロヘキシル、場合により置換されてもよいシクロへキシレン、場合により置換されてもよいシクロペプチル等または本明細書中に特に例示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素環原子の１、２または３個がＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子で置き換えられている、単環状または多環状アルキル環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼチジン、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニル、チアゾリジン−２，４−ジオン等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよく、結合は、それらの炭素フレームを介してであるかまたは、適切な場合には、それらのヘテロ原子を介してであり、前記置換基は、順にさらに置換されていないものと理解される。Ｒ３が４員〜６員のヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物において、そのヘテロシクロアルキル環は、好ましくは、ＮおよびＯよりなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む。
用語「低級アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子の、分岐鎖状または直鎖状のアルキル基をいう。この用語として、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等が例示される。用語低級アルカン酸は、酢酸、酪酸およびプロピオン酸のような、２〜６個の炭素原子を含むアルカン酸をいう。用語低級アルカノイルは、アセチルのような、酸ヒドロキシ基の除去により生じる一価の低級アルカン酸をいう。用語低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシのような、１〜６個の炭素原子を含む。
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族単炭素環または多炭素環基をいう。このような基の例として、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニル等が挙げられるが、これらに限定されず、フェニルが特に好ましい。
アルキル、低級アルキルおよびアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、一般に、例えば、１〜４個の置換基が存在し、前記置換基は、別記しない限り、順にさらに置換されていないものと理解される。これらの置換基は、場合により、それらが結合しているアルキル、低級アルキルまたはアリール基と環を形成しうる。置換基として、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキルのような炭素含有基（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）のようなハロゲン含有基；アルコールのような酸素含有基（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、より好ましくは、例えば、メトキシおよびエトキシ）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、エステルのような酸誘導体（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カーバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）および尿素（例えば、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；アミンのような窒素含有基（例えば、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンのような硫黄含有基（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および１個または複数個のヘテロ原子を含むヘテロ環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環へテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２原子の芳香族単環状または多環状基をいう。ヘテロアリール基の１または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられてもよい。Ｒ１がヘテロアリールである式Ｉの化合物において、そのヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏおよび硫黄よりなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。
上記のヘテロアリール基は、１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、前記置換基は、別記しない限り、順にさらに置換されていないものと理解される。置換基として、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキルのような炭素含有基（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）のようなハロゲン含有基；アルコールのような酸素含有基（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、エステルのような酸誘導体（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カーバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）および尿素（例えば、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；アミンのような窒素含有基（例えば、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンのような硫黄含有基（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および１個または複数個のヘテロ原子を含むヘテロ環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）が挙げられる。
本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し；「アルコイル」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、１個または複数個のアルキル基で置換されていてもよく、前記置換基は、別記しない限り、順にさらに置換されていないものと理解される。
本明細書で使用される、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基（radical）、好ましくはフッ素、塩素または臭素基、より好ましくはフッ素または塩素基を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数個の不斉炭素を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えば、ラセマート（racemates）のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセマートまたはジアステレオ異性体のラセマートの混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセマートの分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着剤または溶出剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、すべてのこれらの形態を包含するものである。
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製しうる。このような酸として、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。特に好ましいものは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸である。許容される塩基性塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）およびアルミニウム塩が挙げられる。
本発明の方法の実施においては、有効量の本発明の化合物のいずれか１種もしくは本発明の化合物のいずれかの組み合わせまたはその薬学的に許容される塩を、当技術分野において公知である通常の許容される方法のいずれかにより、単独でまたは組み合わせて、投与する。そこで、化合物または組成物は、経口的に（例えば、口腔）、舌下に、非経口的に（例えば、筋肉内に、静脈内に、または皮下に）、経直腸的に（例えば、座薬または洗浄剤により）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）または吸入により（例えば、エアゾールにより）、そして錠剤および懸濁剤を含む、固体、液体または気体状投与剤形で、投与することができる。投与は、適宜継続療法での単一単位投与剤形でまたは単回投与療法で行うことができる。治療用組成物は、パモ酸のような親油性塩と組み合わせた油乳濁液または懸濁液の剤形で、あるいは皮下的もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の剤形であることもできる。
これらの組成物の調製用に有用な薬学的担体は、固体、液体または気体であることができ；したがって、組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、座薬、粉末剤、腸溶性のコーティングされたまたは他の保護された調合物（例えば、イオン交換樹脂に結合または脂質−タンパク質小胞中にパッケージされたもの）、持続放出調合物、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤等の剤形をとることができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源のものを含む種々の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択することができる。水、塩水、デキストロース水溶液、およびグリコール類が好ましい液体担体であり、特に（血液と等張である場合）注射用溶液用に好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の調合物は、固体の活性成分を水に溶解して水溶液を製造し、その溶液を滅菌することにより調製される、活性成分の滅菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤として、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物には、慣用の薬学的添加剤、例えば保存料、安定剤、湿潤または乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤等が加えられてもよい。適切な薬学的担体およびそれらの調合物は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Science中に記載されている。このような組成物は、いずれにせよ、受容者に適切に投与するためにふさわしい剤形を調製するように、適切な担体と共に有効量の活性化合物を含んでいる。
本発明の化合物の投与量は、例えば、投与方法、対象の年齢および体重、ならびに処置される対象の病状のような多くの因子に依存し、最終的には、従事する医師または獣医により決定される。従事する医師または獣医により決定される活性化合物のそのような量は、本明細書および特許請求の範囲において、「治療有効量」と称する。例えば、本発明の化合物の投与量は、典型的には、一日あたり約１〜約１０００mgの範囲である。好ましくは、治療有効量は、一日あたり約１〜約５００mgの量である。
本発明の化合物は、市販の出発物質から、または当業者に公知である一般的な合成手法および手順を使用することにより調製することができる。このような化合物の調製に適切な反応スキームを、以下に概括する。さらなる例示は、以下に詳述する特定の実施例中に見出すことができる。
下記の一般構造５の化合物は、一般スキーム１に従って調製することができる。ＸがＮである場合、一般構造５の化合物の合成は、まず、所望の５員もしくは６員の芳香族／ヘテロ芳香族アミンまたは多環状芳香族／ヘテロ芳香族アミンまたはビアリールアミンと６−クロロニコチノイルクロリドとのカップリングで中間体２を得ることにより実施される。当業者に公知の種々の条件および方法を、このカップリングを実施するのに使用しうる。最も典型的な中間体２は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等）の存在下に、適切な溶媒中で所望のアミンと６−クロロニコチノイルクロリドを単に混合することにより得ることができる。
Figure 2012507542
あるいは、カップリングは、適切な無水溶媒中で、６−クロロニコチノイルクロリドをそのアミンのナトリウム、カリウムまたは他の適切な塩に単に添加することにより実施することができる。適切な溶媒中でＥｔ３ＮまたはＤＩＥＡのような塩基の存在下に、一般構造２の化合物と所望のように４−置換されているピペラジンとを加熱すると、一般構造５（式中、Ｘ＝Ｎ）のニコチノイル−ピペリジン類縁体を与える。
一般構造５（式中、Ｘ＝Ｃ）の化合物は、４−フルオロ安息香酸ベンジルエステルと適切に４−置換されているピペリジンとをカップリングして中間体４にすることにより得ることができる。これらの中間体は、水素化分解により対応する酸に変換することができ、次いで、適切な溶媒中で、ＥＤＣｌと触媒量のＤＭＡＰ、ＢＯＰ試薬または当業者に公知の他のカップリング方法を用いて所望のアリールアミンとカップリングさせることができる。
一般構造５［式中、Ｒ１はハロゲン置換された（好ましくはＢｒまたはＣｌ）アリール部分である］の化合物において、ビアリール誘導体は、所望の芳香族ボロネートとの鈴木カップリングを経て調製しうる（Miyauraら、Tetrahedron Lett. 1979, 36, 3437；Belinaら、Synthesis 2004, 15, 2419）。さらに、それらの性質によっては、置換基Ｒ２およびＲ３は、当業者に公知の適切な条件下でさらなる官能基化を受け、誘導体を与えうる。例えば、Ｒ２またはＲ３のいずれかがカルボン酸エステルである場合、そのエステル官能性は、適切な条件下に加水分解されて、当業者に公知の方法および条件下で順にさらに誘導体へと官能基化しうる対応する酸を与えうる。
Figure 2012507542
スキーム２に示されているように、一般構造７の化合物は、適切な溶媒中で、また上記のスキーム１に記載のような塩基の存在下に、一般構造２の６−クロロ−ニコチンアミドをモルホリンと加熱することにより調製しうる。一般構造１０のピロリジンニコチンアミド、アセチジンニコチンアミド１１、アミン誘導体１３（ここで、アミン窒素は、環系のメンバーを構成しない）もまた、同様にして調製しうる。また、一般構造１５のピペラジン類縁体は、種々の入手可能なピペラジンから、同様にして調製しうる。それらの性質によっては、置換基Ｒ５〜Ｒ１１は、当業者に公知の適切な条件下で除去またはさらなる官能基化を受け、誘導体を与えうる。
一般構造１７の化合物は、スキーム３に示されているようにして調製しうる。一般構造２の６−クロロ−ニコチンアミドは、適切な溶媒中で塩基（トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等）の存在下で、一般構造１６（ここで、Ｅ＝Ｃ、Ｎ）のアリールピペラジンエステル（好ましくは、エチルまたはベンジルエステル）と加熱すると、所望の化合物１７（ここで、Ｅ＝Ｃ、Ｎ）をもたらす。
化合物１７の酸誘導体は、加水分解、水素分解または当業者に公知の任意の他の適切な方法により対応するエステル基を除去することによって得ることができる。
Figure 2012507542
あるいは、一般構造１７（ここで、Ｅ＝ＣまたはＮ）の化合物は、一般構造１９のピペラジンと、一般構造１８（Ｅ＝Ｃの場合、ハロゲンはＢｒまたはＩであり；Ｅ＝Ｎの場合、ハロゲンはＣｌでありうる）の適切に置換されたハロゲン芳香族酸またはエステル（好ましくは、ｔ−ブチルエステル）とのBuchwald型カップリング（Buchwaldら、J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653, Buchwaldら、Buchwaldら、Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Edition, Wiley Interscience, 2004）を経て調製しうる。カップリング生成物がエステルである場合、酸は、標準的方法による、エステル基の除去により得ることができる。
一般構造１９のピペラジンの合成は、６−クロロ−ニコチンアミド２とピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、塩基（例えば、ＤＩＥＡ等）の存在下、適切な溶媒中で加熱した後、ＴＦＡまたは当業者に公知の適切な方法で脱保護することにより実施しうる。
一般構造２８のピペラジン（ここで、Ｙ＝Ｎ）は、一般スキーム４に従って、アリールピペラジン２６（ここで、Ｙ＝Ｎ）から、一般構造１８（Ｅ＝Ｃの場合、ハロゲンはＢｒまたはＩであり；Ｅ＝Ｎの場合、ハロゲンはＣｌでありうる）の適切に置換されているハロゲン芳香族酸またはエステル（好ましくは、ｔ−ブチルエステル）とのBuckwaldカップリングにより調製しうる。
Figure 2012507542
タイプ２６のピペラジン（ここで、Ｙ＝Ｎ）は、タイプ２２の適切に官能基化されたハロゲン置換安息香酸アミドと１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンとのBuchwald型Ｐｄ−カップリングと、それに続く、ＴＦＡまたは当業者に公知の他の適切な方法での標準的酸性脱保護条件下でのタイプ２３の得られたカップリング中間体からのＢｏｃ基の除去により調製しうる。タイプ２２の安息香酸アミドは、ＥＤＣｌ、ＢＯＰ等のようなアミド結合形成試薬の存在下、所望の芳香族アミンと安息香酸とのカップリングを経て調製しうる。あるいは、タイプ２２のアミドは、標準的条件下、所望の芳香族アミンと適切なハロゲン化アシルとの反応により調製しうる。
タイプ２８の単純なピペラジン類縁体（Ｅ＝Ｃ、Ｒ１２＝ＨおよびＲ１３＝Ｈである類縁体）は、また、加熱下、ＤＩＥＡのような適切な塩基の存在下、４−フルオロ安息香酸エステル（好ましくは、エチルまたはベンジルエステル）とタイプ２６のピペラジン（ここで、Ｙ＝ＮおよびＲ１３＝Ｈ）との芳香族求核置換により調製しうる。
一般構造２８（ここで、Ｙ＝ＣおよびＲ１３＝Ｈ）のピペリジンは、一般スキーム４に従って、アリールピペリジン２６（ここで、Ｙ＝Ｃ）から、一般構造１８（Ｅ＝Ｃの場合、ハロゲンはＢｒまたはＩであり；Ｅ＝Ｎの場合、ハロゲンはＣｌでありうる）の適切に置換されているハロゲン芳香族酸または芳香族エステル（好ましくは、ｔ−ブチルエステル）とのBuckwaldカップリングにより調製しうる。
タイプ２６（ここで、Ｙ＝ＣおよびＲ１３＝Ｈ）のピペリジンは、適切なアミド結合形成方法を用いて、市販の４−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２４（ここで、Ｙ＝Ｃ）と所望の芳香族アミンとのカップリングでタイプ２５（ここで、Ｙ＝Ｃ）の化合物を得、それに続いてＴＦＡまたは他の好適な方法でのＢｏｃ基の酸性除去により調製しうる。
スキーム５に示されているように、一般構造１９（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ）および／または２６（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮまたはＣ）のピペラジンまたはピペリジンから、一般構造２９（Ｘ＝ＮまたはＣ、Ｙ＝ＮまたはＣ）のアミドを、適切な溶媒および塩基（例えば、ＤＩＥＡ、Ｅｔ３Ｎ等）の存在下での所望の酸塩化物との反応により調製しうる。あるいは、一般構造２９の化合物は、適切な溶媒中で、アミド結合形成試薬（例えば、ＥＤＣｌ、ＢＯＰまたは同様の試薬）を用いて、１９または２６と所望のカルボン酸との反応により得ることができる。一般構造１９（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ）および２６（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮまたはＣ）のピペラジンまたはピペリジンから、一般構造３４（Ｘ＝ＮまたはＣ、Ｙ＝ＮまたはＣ）の尿素を、当業者に公知の一般的な方法および条件を用いて、所望のイソシアナートまたはカルバモイルクロリドとの反応により得ることができる。
Figure 2012507542
一般構造３０のウレタン（ここで、Ｙ＝ＣまたはＮおよびＸ＝ＣまたはＮ）は、１９（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ）または２６（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣまたはＮ）から、当業者に公知の適切な条件下に、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＥＡ等）の存在下に適切な溶媒中で、所望のクロロホルマート試薬との反応により得ることができる。
一般構造３３（ここで、Ｑは、環状または非環状アルキル基であり、Ｒ１７＝Ｈ）の化合物は、１９（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ）または２６（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣまたはＮ）から、当業者に公知の一般的な方法および条件下で、一般構造３１（Ｑ＝環状または非環状アルキル基）の適切な酸無水物または一般構造３２（Ｑ＝環状または非環状アルキル基、およびＲ１７＝Ｈ）の二酸とのカップリングにより調製しうる。
一般構造３３（ここで、Ｑは、環状または非環状アルキル基であり、Ｒ１７は、メチル、エチル、ベンジル等のような基である）の化合物は、１９（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ）または２６（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣまたはＮ）から、当業者に公知の一般的な方法および条件下で、一般構造３２（ここで、Ｑは、環状または非環状アルキル基であり、Ｒ１７は、メチル、エチル、ベンジルまたは他のそのような基である）の所望の適切なモノエステルとのカップリングにより調製しうる。タイプ３３（ここで、Ｑは、環状または非環状アルキル基であり、Ｒ１７は、メチル、エチル、ベンジル等のような基である）のエステルから、対応する酸は、当業者に公知の条件を用いる加水分解または水素化分解により得ることができる。
実施例
略語のリスト
ＤＧＡＴは、ジアシルグリセロール：アシルＣｏＡ Ｏ−アシルトランスフェラーゼであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＭＥは、ジメトキシエタンであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；
ＤＭＡＰは、４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり；
ＰｙＢｒｏＰは、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファートであり；
ＢＯＰは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファートであり；
ＥＤＣＩは、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；
ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液であり；
ＤＡＧは、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールであり；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；
ＲＰ ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラフィーであり；
ＡＰＣＩ−ＭＳは、エレクトロスプレー質量分析であり；
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析であり；
ＮＭＲは、核磁気共鳴分析法であり；
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析であり；そして
ＲＴは、室温又は周囲温度である。
パートＩ：
好ましい中間体の調製
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
丸底フラスコ中の無水テトラヒドロフラン（４０mL）及び塩化メチレン（４０mL）中の５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン（２．０ｇ、１０．５mmol）の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７ｇ、４２．５mmol）をアルゴン下で注意深く加えた。混合物を、６０℃の油浴中で１時間加熱し、次に氷浴中で冷却し、６−クロロ−ニコチノイルクロリド（２．０３ｇ、１１．６mmol）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（７．３２mL、４２．１mmol）を加えた。混合物を、油浴中でアルゴン下、６０℃で２時間加熱し、室温で一晩撹拌した。メタノールで希釈した後、混合物をシリカゲルに装填し、酢酸エチル／ヘキサンの混合物を使用するクロマトグラフィーに付して、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド（１．０ｇ、収率：２９％）を得た。
ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３２９、実測値３３０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ニコチンアミド
上記の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ニコチンアミドを、３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミン及び６−クロロ−ニコチノイルクロリドから調製した。
ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３１６、実測値３１７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
上記の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン及び６−クロロ−ニコチノイルクロリドから調製した。
ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ３ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３４１、実測値３４２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
上記の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−クロロ−Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、４−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルアミン及び６−クロロ−ニコチノイルクロリドから調製した。
ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３６３、実測値３６４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
上記の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−クロロ−Ｎ−（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン及び６−クロロ−ニコチノイルクロリドから調製した。
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３４３、実測値３４４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
上記の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルアミン及び６−クロロ−ニコチノイルクロリドから調製した。
ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ３ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３４７、実測値３４８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
上記の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−クロロ−Ｎ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン及び６−クロロ−ニコチノイルクロリドから調製した。
ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ３ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３１５、実測値３１６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
上記の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イルアミン及び６−クロロ−ニコチノイルクロリドから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３４３、実測値３４４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
上記の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、２−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、２−アミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル及び６−クロロ−ニコチノイルクロリドから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値３８７、実測値３８８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
上記の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルアミン及び６−クロロ−ニコチノイルクロリドから調製した。ＬＣＭＳ： Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値３５９、実測値３６０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
上記の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルアミン及び６−クロロ−ニコチノイルクロリドから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３６３、実測値３６４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
上記の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン及び６−クロロ−ニコチノイルクロリドから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３４９、実測値３５０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中の３−メチル−４−ヨードアニリン（６６０mg、２．８４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２mL、８．５２mmol）及び触媒量のＤＭＡＰの溶液を、６−クロロニコチノイルクロリド（５００mg、２．８４mmol）で処理した。ＴＬＣにより判断して、反応が完了したときに、混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水で分液した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。固体残留物をヘキサンで洗浄し、次に溶出溶媒としてヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルプラグを通して、生成物の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドを得た。（９１０mg、収率８６％）
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２ＯＩＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７２．９５９９；実測値：３７２．９５９９
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド
４−メチル−３−ヨードアニリンから、６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って調製した。トルエン中の０〜３０％ Ｅｔ２Ｏの勾配を用いるシリカゲルプラグ精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２ＯＩＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７２．９５９９；実測値：３７２．９５９９
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−ヨード−フェニル）−ニコチンアミド
３−クロロ−４−ヨードアニリンから、６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−ヨード−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って調製した。トルエン中の３０〜５０％ Ｅｔ２Ｏの勾配を用いるシリカゲルプラグ処理後、生成物を単離した。
1H NMR (300MHz, クロロホルム-d), δ ppm 7.24 (d, クロロホルムと重複 1H), 7.46 (d, J=9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.80 (d, J=9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H)
Figure 2012507542
Ｎ−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミド
４−tert−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って調製した。ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、続いて過剰量のヘキサンを加え、濾過した後、生成物を単離した。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８９．１１０２；実測値：２８９．１１０２
Figure 2012507542
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミド
３−tert−ブチルアニリンを用いて出発し、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って調製した。ヘキサン中の２０〜３０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラムに付した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８９．１１０２；実測値：２８９．１１０２。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、４−クロロ−３−ヨードアニリン（ＷＯ０３／０６２２４１に記載のように調製）及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。少量のＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濾過した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ７Ｎ２ＯＣｌ２Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９２．９０５３；実測値：３９２．９０５４。
Figure 2012507542
Ｎ−（４−tert−ブチル−ピリミジン−２−イル）−６−クロロ−ニコチンアミド
Ｎ−（４−tert−ブチル−ピリミジン−２−イル）−６−クロロ−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、４−tert−ブチル−ピリミジン−２−イルアミン（J. Org. Chem. 1977, 221に記載のように調製）及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲル精製、続いてヘキサン中に懸濁し、濾過した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９１．１００７；実測値：２９１．１００７。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、３−フルオロ−５−ヨードアニリン及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。少量のＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濾過し、次にヘキサンで洗浄した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ７Ｎ２ＯＣｌＦＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７６．９３４９；実測値：３７６．９３４８
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−フェニル−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、アニリン及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサンを用いて少量のＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ９Ｎ２ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３３．０４７６；実測値：２３３．０４７６
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、４−メトキシアニリン及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサンを用いて少量のＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６３．０５８２；実測値：２６３．０５８２。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、３−メトキシアニリン及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサンを用いて少量のＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６３．０５８２；実測値：２６３．０５８１。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリン及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサンを用いて少量のＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ７Ｎ２ＯＣｌＦ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１９．０２５６；実測値：３１９．０２５５。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、３，４−ジメトキシアニリン及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサンを用いて少量のＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９３．０６８８；実測値：２９３．０６８７。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、３，５−ジメトキシアニリン及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサンを用いて少量のＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９３．０６８８；実測値：２９３．０６８７。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、４−メトキシ−２−メチルアニリン及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサンと少量のＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７７．０７３９；実測値：２７７．０７３８。
Figure 2012507542
４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル
４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、４−アミノ−安息香酸メチルエステル及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサンと少量のＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９１．０５３１；実測値：２９１．０５３０。
Figure 2012507542
３−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル
３−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、３−アミノ−安息香酸メチルエステル及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサンを用いて少量のＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９１．０５３１；実測値：２９１．０５３１。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、２−フルオロ−４−ヨードアニリン及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサンを用いて少量のＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ７Ｎ２ＯＦＣｌＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７６．９３４９；実測値：３７６．９３４９。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、３，４−ジメチルアニリン及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサンを用いて少量のＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６１．０７８９；実測値：２６１．０７８８
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（J. Med. Chem. 2007, 5509に記載のように調製）及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。シリカゲルカラム及びヘキサン中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃの勾配で精製した後、生成物を単離した。
H1 NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.79 (s, 3H), 6.44 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 10.2, 8.4 Hz 1H), 7.04 (d, J=3.0, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.16 (dd, J=10.2, 8.4 Hz, 1H), 8.87 (明らかな s, 1H)
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順で、１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（J. Med. Chem. 2007, 5509に記載のように調製）及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値２９９、実測値３００（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
３，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルアミン
１，２−ジメトキシ−エタン２．５ml中の４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（１９０mg、１mmol）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２４０mg、１mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０mg、０．１mmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液０．５mlを加えた。混合物を、１５０℃にて１５分間マイクロ波加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮し、０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、３，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルアミンをオフホワイトの固体（２００mg、９０％）として得た。ＬＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ（ｍ／ｅ）の計算値２２３、実測値２２４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
６−クロロ−Ｎ−（３，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−４−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（３，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−４−イル）−ニコチンアミドを、上記の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の手順に従って、３，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルアミン及び６−クロロニコチノイルクロリドから調製した。ヘキサン中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、生成物を単離した。H1 NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.91 (m, 2H), 7.15 (明らかな t, J=8.1 Hz, 1H), 7.24-7.1 (m, 3H), 7.95 (dd, J=10.5 8.1 Hz , 2H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 2H)。
Figure 2012507542
４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−フルオロ−ベンズアミド
３−tert−ブチル−フェニルアミンに４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸を加え、ＤＭＦ（２１mL）及びＥＤＣＩを加え、室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（８mL）で希釈し、ＨＣｌ（１M、８mL）、ＮａＯＨ（１M、８mL）及びブライン（５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして窒素流により濃縮した。得られた粘性油状物を、ヘキサン中の増加濃度の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ１７ＦＮＯ（ｍ／ｅ）の計算値３４９、実測値３５０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミドを、上記の４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−フルオロ−ベンズアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、３−tert−ブチル−フェニルアミン及び４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ１７ＦＮＯ（ｍ／ｅ）の計算値３４９、実測値３５０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−ベンズアミドを、上記の４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−フルオロ−ベンズアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、３−tert−ブチル−フェニルアミン及び４−ブロモ−２−メチル−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ（ｍ／ｅ）の計算値３４５、実測値３４６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−ベンズアミドを、上記の４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−フルオロ−ベンズアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、３−tert−ブチル−フェニルアミン及び４−ブロモ−３−クロロ−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＣｌＮＯ（ｍ／ｅ）の計算値３６７、実測値３６８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
Ｎ−インダン−５−イル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド
塩化メチレン（３０mL）中の４−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９１８mg、３mmol）と５−アミノインダン（３９９mg、３mmol）の混合物に、ＥＤＣＩ（５８０mg、３mmol）及びＤＭＡＰ（２０mg、０．１６mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に塩化メチレン（５０mL）及び塩酸水溶液（１N、２０mL）で抽出した。有機層を水で、次に水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、最後に水及びブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（４０mL）から結晶化して、４−［４−（インダン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。この中間体を塩化メチレン（５mL）及びトリフルオロ酢酸（３mL）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン及び１N水酸化ナトリウム溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、生成物のＮ−インダン−５−イル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドを得た（４５０mg、収率：４７％）。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値 ３２１．４２、実測値３２２．５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
Ｎ−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
４−［５−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．４５mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ ＴＦＡの混合物に室温で溶解した。反応混合物を、ＴＬＣが出発物質が消費されたことを示すまで撹拌した（３０分）。次に、混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。水層を、固体のＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た（８９mg、収率：５６％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３９．２１８０；実測値：３３９．２１８０。
Figure 2012507542
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドを、上記のＮ−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３９．２１７９；実測値：３３９．２１８０。
Figure 2012507542
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドを、上記のＮ−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３８．２２２５；実測値：３３８．２２２７。
Figure 2012507542
Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドを、上記のＮ−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのＴＦＡ脱保護により調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ４Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値４２２、実測値４２３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドを、Ｎ−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのＴＦＡ脱保護により合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値３３６、実測値３３７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−フルオロ−ベンズアミド（０．１５mmol）に、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１９５mmol）、ＮａＯｔＢｕ（０．３７５mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０３mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ２（０．００９mmol）及び１，４−ジオキサン（０．２mL）を加えた。反応バイアルをＡｒでパージし、密閉し、そして８５℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチル（mL）で希釈することにより処理し、ＮＨ４Ｃｌ（１．５M、４mL）、及びブライン（４mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４のプラグで濾過し、窒素流下で乾燥させた。中間体に、ＤＣＭ（１ml）及びＴＦＡ（０．２mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和、４mL、２回）、及びブライン（４mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４のプラグで濾過し、窒素流下で乾燥させて、生成物のＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値３５５、実測値３５６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドを、上記のＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値３５５、実測値３５６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドを、上記のＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−ベンズアミド及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値３５１、実測値３５２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドを、上記のＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−ベンズアミド及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値３７１、実測値３７２（Ｍ＋Ｈ）
Figure 2012507542
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドトリフルオロアセタート
ＤＭＦ（２０mL）中の４−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、０．８２mmol）と２−アミノチアゾール（１２５mg、０．８３mmol）の混合物に、ＥＤＣＩ（１８４mg、０．９６mmol）及びＤＭＡＰ（１００mg、０．８３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に１００℃に５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び塩化アンモニウム溶液で抽出した。残留物をメタノール（４０mL）から結晶化して、中間体 ４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４３８．１７、実測値４３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
次に、上記中間体を塩化メチレン（３mL）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（１mL）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ、エーテルで粉砕し、濾過して、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドトリフルオロアセタート（１３０mg）を得た。ＭＳ Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３３８、実測値３３９（Ｍ＋Ｈ）
Figure 2012507542
４−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル
Ｅｔ２Ｏ中の４−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、７．１３mmol）の混合物を、塩化オキサリル（７６０mL、８．５５mmol）及び触媒量のＤＭＦで処理した。次に、混合物を、ガスの発生が停止するまで撹拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中のベンジルアルコール（７７０mg、７．１３mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４９mL、１４．３mmol）及び触媒量のＤＭＡＰの混合物に滴下した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の１０％ Ｅｔ２Ｏを用いてシリカゲルプラグを通して、生成物（９９１mg、収率：６０％）を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１１Ｏ２Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値；２３０．０７４３；実測値：２３０．０７４２。
Figure 2012507542
１−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（１０mL）中の４−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル（７２０mg、３．１３mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．６４mL、９．３９mmol）、イソニペコチン酸エチル（１．５４ｇ、９．３９mmol）、触媒量のＤＭＡＰで処理し、密閉管中で１２０℃にて約１８時間加熱した。次に、混合物を冷却し、続いてさらに別のイソニペコチン酸エチル（１．５４ｇ、９．３９mmol）を加え、そして混合物を１２０℃で再加熱した。混合物をさらに１日撹拌し冷却した後、さらに別のイソニペコチン酸エチル（１．５４ｇ、９．３９mmol）を加え、混合物を１２０℃で再び加熱し、さらに３日間かけて撹拌した。次に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラム及びヘキサン中の０〜５０％ Ｅｔ２Ｏの勾配を用いるクロマトグラフィーに付した。この操作から単離した中間体を、ＥｔＯＨ（１５mL）に溶解した。続いて、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５mg）を加え、混合物を１大気圧の水素下で３．５時間水素化した。続いて、濾過し、固体をＥｔＯＨで洗浄し、合わせた有機層を濃縮して、生成物を得た（２００mg、収率１０％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７８．１３８７；実測値：２７８．１３８７。
Figure 2012507542
４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、３６mmol）の混合物を、塩化オキサリル（６．２mL、７２mmol）及び触媒量のＤＭＦで処理した。混合物を、ガスの発生が停止するまで撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中のベンジルアルコール（３．９ｇ、３６mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．６mL、７２mmol）及び触媒量のＤＭＡＰの混合物に滴下した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の１０％ Ｅｔ２Ｏを用いてシリカゲルプラグに通した。上記の手順から得た中間体の４−フルオロ安息香酸ベンジルエステルを、ＤＭＳＯ（２５mL）に溶解した。続いて、ピペラジン（１４ｇ）を加え、混合物を密閉管中で１２０℃にて一晩加熱した。翌朝、反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。水層を、固体のＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た（８．５ｇ、収率：８０％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９７．１５９８；実測値：２９７．１５９７。
Figure 2012507542
４−ベンジルベンゾアート−ピペリジン−４−エチルベンゾアート
ＤＭＳＯ（６mL）中の４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル（５００mg、１．６８mmol）、４−フルオロ安息香酸エチルエステル（１．４ｇ、８．４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４７mL、８．４mmol）及び触媒量のＤＭＡＰの混合物を、密閉管中で１３０℃にて７０時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘキサンに懸濁し、次に懸濁液を濾過した。得られた固体を、ヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルプラグに通して、生成物を得た（４８０mg、収率：６４％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４５．２１２２；実測値：４４５．２１２０。
Figure 2012507542
４−エチルベンゾアート−ピペリジン−４−安息香酸
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）中の４−ベンジルベンゾアート−ピペリジン−４−エチルベンゾアート（２００mg、０．４５mmol）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４８mg）の混合物を、１atm水素下で２時間水素化した。次に続けて、さらに別の１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００mg）を加え、混合物を１atm水素下でさらに５時間再び水素化した。続けて濾過し、固体をＴＨＦ及びＤＭＦで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、生成物を得た（１３０mg、収率：８２％）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５５．１６５３；実測値：３５５．１６５２。
Figure 2012507542
４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（２５mL）中の４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（１．４５ｇ、６．２mmol）、４−ブロモ安息香酸tert−ブチルエステル（１．７５ｇ、６．８mmol）、炭酸セシウム（３．９ｇ、１２mmol）の脱気した混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３００mg、５mol％）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリス（イソプロピル）−ビフェニル（ｘ−ｐｈｏｓ、３００mg、１０mol％）を加えた。混合物を、１００℃で３時間撹拌しながら密閉管中で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質を、酢酸エチル及びヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体の４−［４−（４−エトキシカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステルを固体として得た（１．３ｇ、収率５１％）。
上記の中間体（１．２ｇ、２．６８mmol）をメタノール（１００mL）及びＴＨＦ（１００mL）に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液（１N、８０mL）を加えた。混合物を２時間還流し、次に濃縮した。混合物を１N ＨＣｌで酸性化し、生成した固体を濾過して、４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル（１．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値３８２、実測値：３８１（Ｍ−Ｈ＋）
パートＩＩ：
本発明の好ましい化合物の調製
Figure 2012507542
実施例１
Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
ジオキサン（５mL）中の６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド（５０mg、０．１３mmol）及びモルホリン（３５mg、０．４２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７mL、０．４２mmol）及び触媒量のＤＭＡＰの混合物を、限定試薬を消費するまで、密閉管中で１２０℃にて加熱した。次に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラムに付した後、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２４．０５１７；実測値：４２４．０５１６。
Figure 2012507542
実施例２
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ニコチンアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ニコチンアミドを、上記のＮ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミド及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値３８５、実測値３８６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例３
６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド
６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドを、上記のＮ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩から調製した。ヘキサン中の２０〜３０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離して、生成物を得た（２３mg、収率：４０％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３ＯＦＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３０．０２２３；実測値：４３０．０２２４。
Figure 2012507542
実施例４
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−アミドを、上記のＮ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン塩酸塩から調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３ＯＦ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６６．０９１１；実測値：５６６．０９１０。ＳＴＡＲＴ
Figure 2012507542
実施例５
４−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−アミド
ジオキサン５mL中の６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド（１００mg、０．２６mmol）、触媒量のＤＭＡＰ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４mL、８．１mmol）、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（１４０mg、８．１mmol）の溶液を、密閉管中で９５℃にて約４８時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で分液した。次に、有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム及びヘキサン中の２０〜１００％ ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（９０mg、収率：６５％）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１４．０９８６；実測値：５１４．０９８７。
Figure 2012507542
実施例６
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド
密閉管中で６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド（５０mg、０．１５２mmol）と無水Ｎ−メチルピロリジノン（１０mL）の混合物に、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（８０mg、０．３０mmol）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６３mmol）を加えた。混合物を油浴中で７０℃にて一晩加熱した。濃縮した後、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドをオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値５２２、実測値５２３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例７
４−｛４−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルの調製
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−｛４−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−ピペラジン−１−イル−安息香酸エチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５２７、実測値５２８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例８
４−［５−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−［５−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ニコチンアミド及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４６６、実測値４６７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例９
４−｛４−［５−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−｛４−［５−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ニコチンアミド及び４−ピペラジン−１−イル−安息香酸エチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５１４、実測値５１５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１０
６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び３，３−ジフルオロ−アゼチジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３８６、実測値３８７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１１
４−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４７９、実測値４８０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１２
４−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４５１、実測値４５２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１３
６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ニコチンアミド及び（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値３６９、実測値３７０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１４
５’−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、５’−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４５０、実測値４５１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１５
４−｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−ピペラジン−１−イル−安息香酸エチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５３９、実測値５４０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１６
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ニコチンアミド及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値５０９、実測値５１０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１７
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミドの調製
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値３９４、実測値３９５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１８
４−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−フェニル−ピペリジン−４−オールから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４７０、実測値４７１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１９
４−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４３７、実測値４３８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２０
４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４６０、実測値４６１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２１
Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び１−フェニル−ピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値４５５、実測値４５６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２２
４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オールから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５３８、実測値５３９（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２３
４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値４５２、実測値４５３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２４
６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び１−ピペラジン−１−イル−エタノンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４２１、実測値４２２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２５
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸［４−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸［４−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−アミドを、６−クロロ−Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値５５６、実測値５５７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２６
４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オールから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５５０、実測値５５１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２７
４−［５−（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−［５−（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４９３、実測値４９４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２８
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びモルホリンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値３９２、実測値３９３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２９
メチル−［５’−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、メチル−［５’−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びメチル−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５０７、実測値５０８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例３０
Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値５２３、実測値５２４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例３１
［５’−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、［５’−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４９３、実測値４９４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例３２
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値５３６、実測値５３７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例３３
｛１−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、｛１−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４７９、実測値４８０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例３４
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−アミドを、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ２４Ｆ４Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値５４０、実測値５４１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例３５
４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−フェニル−ピペリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値４５４、実測値４５５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例３６
４−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５１３、実測値５１４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例３７
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値５０８、実測値５０９（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例３８
４−［５’−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］−安息香酸メチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−［５’−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］−安息香酸メチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−ピペリジン−４−イル−安息香酸メチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５１２、実測値５１３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例３９
３−｛４−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、３−｛４−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び３−ピペラジン−１−イル−安息香酸エチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５２７、実測値５２８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例４０
Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値５２３、実測値５２４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例４１
Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びモルホリンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値３８０、実測値３８１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例４２
Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値５２３、実測値５２４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例４３
Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピロリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３６４、実測値３６５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例４４
４−［５−（５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−［５−（５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４９３、実測値４９４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例４５
６−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ５ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値５０３、実測値５０４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例４６
Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４００、実測値４０１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例４７
（±）−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、ラセミ体のＮ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びラセミ体の３−フェニル−ピロリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値４４０、実測値４４１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例４８
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値５３６、実測値５３７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例４９
４−［５−（５−エトキシカルボニル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−［５−（５−エトキシカルボニル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５３７、実測値５３８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例５０
（±）−３−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、ラセミ体の３−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びラセミ体の３−アミノ−ピロリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４７９、実測値４８０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例５１
（±）−１−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、ラセミ体の１−［５−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びラセミ体のピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４２２、実測値４２３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例５２
６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値３９６、実測値３９７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例５３
４−｛５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−｛５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４９７、実測値４９８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例５４
６−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ５ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値４８９、実測値４９０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例５５
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−アミドの調製
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−アミドを、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５５２、実測値５５３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例５６
４−｛５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−｛５−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５０９、実測値５１０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例５７
４−フェニル−２−｛［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの調製
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−フェニル−２−｛［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、２−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ３０Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５８０、実測値５８１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例５８
６−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドの調製
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び１−ベンゼンスルホニル−ピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ｍ／ｅ）の計算値５１９、実測値５２０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例５９
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びモルホリンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４１４、実測値４１５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例６０
６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４１２、実測値４１３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例６１
（±）−（Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、ラセミ体のＮ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びラセミ体の２−フェニル−ピロリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値４４０、実測値４４１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例６２
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びモルホリンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４００、実測値４０１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例６３
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピロリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３８４、実測値３８５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例６４
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピロリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値３９８、実測値３９９（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例６５
５’−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、５’−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５２６、実測値５２７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例６６
４−アセチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−アセチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びＮ−ピペリジン−４−イル−アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４３５、実測値４３６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例６７
（±）−６−（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、ラセミ体の６−（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びラセミ体のＮ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４２１、実測値４２２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例６８
４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドを、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及び４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７ＯＳ（ｍ／ｅ）の計算値４５９、実測値４６０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例６９
４−［５−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製に関して使用されたものと同様の方法を用いて、４−［５−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４９１、実測値４９２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例７０
１−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−tert−ブチルアニリン（５４mg、０．３６mmol）、１−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．３６mmol）及びＥＤＣＩ（２００mg、１．０８mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０〜５０％ Ｅｔ２Ｏの勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（３１mg；収率２１％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０９．２４８６；実測値：４０９．２４８４。
Figure 2012507542
実施例７１
１−［４−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
１−［４−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の１−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の手順に従って、３−ヨード−４−メチルアニリン及び１−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ヘキサン中の２０〜５０％ Ｅｔ２Ｏの勾配、続いてヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ溶離を用いるシリカゲルカラムに付した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９３．０９８３；実測値：４９３．０９８２。
Figure 2012507542
実施例７２
１−［４−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ中の１−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１００mg、０．５２mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２１mg）のスラリーを、１atmのＨ２下で２時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、中間体アミンをＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解し、１−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１１０mg、０．３９mmol）及びＥＤＣＩ（２２８mg、１．１９mmol）で処理した。一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０〜６０％ ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（５７mg、収率３４％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２０．２２８２；実測値：４２０．２２８０。
Figure 2012507542
実施例７３
５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（１５mL）中の６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミド（５００mg、１．３４mmol）、イソニペコチン酸エチル（２５０mg、１．６１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７mL、４．０２mmol）の溶液を、密閉管中で８０℃にて１８．５時間加熱し、次に９５℃で９時間、次に１１５℃でさらに２４時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、さらに別のイソニペコチン酸エチル（２５０mg、１．６１mmol）を加え、混合物を１１５℃でさらに８時間撹拌した。次に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム及びヘキサン中の１０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるクロマトグラフィーに付して生成物を得た（３００mg、収率４５％）。 ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９４．０９３５；実測値：４９４．０９３７。
Figure 2012507542
実施例７４
５’−（３−クロロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン中の６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−ヨード−フェニル）−ニコチンアミド（１００mg、０．２６mmol）、イソニペコチン酸エチル（６０mg、０．３８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４mL、０．７７mmol）及び触媒量のＤＭＡＰの溶液を、密閉管中で８５℃にて１９時間加熱した。続いて、さらに別のイソニペコチン酸エチル（６０mg、０．３８mmol）を加え、混合物を９５℃で２４時間加熱した。次に、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム及びヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃで精製して、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ＣｌＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１４．０３８９；実測値：５１４．０３８７。
Figure 2012507542
実施例７５
５’−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−ニコチンアミド（８０mg、０．２２mmol）をジオキサン（６mL）に溶解し、混合物をジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６６mmol）、イソニペコチン酸エチル（１００mg、０．６６mmol）及び触媒量のＤＭＡＰで処理した。次に、この溶液を、密閉管中で９５℃にて２１時間加熱した。次に、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム及びヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（６０mg、収率５５％）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ＦＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９８．０８６５；実測値：４９８．０８６２。
Figure 2012507542
実施例７６
５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（１５mL）中の６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド（３６０mg、０．９７mmol）、イソニペコチン酸エチル（４６０mg、２．９１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５１mL、２．９１mmol）及び触媒量のＤＭＡＰの溶液を、ＴＬＣにより判断して、限定試薬が消費されるまで密閉管中で１２０℃にて加熱した。次に、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分液した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム及びヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で精製して、生成物を得た（３６０mg、収率７５％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９４．０９３５；実測値：４９４．０９３５。
Figure 2012507542
実施例７７
５’−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の手順に従って、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミド及びイソニペコチン酸エチルから調製した。ヘキサン中の２０〜３０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１０．２４３８；実測値：４１０．２４３６
Figure 2012507542
実施例７８
５’−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の手順に従って、Ｎ−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミド及びイソニペコチン酸エチルから調製した。生成物を、ヘキサン中の２０〜３０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製により単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１０．２４３８；実測値：４１０．２４３９。
Figure 2012507542
実施例７９
５’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の手順に従って、６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド及びイソニペコチン酸エチルから調製した。生成物を、ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製により単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０７．２０７８；実測値：４０７．２０７６。
Figure 2012507542
実施例８０
５’−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の手順に従って、６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド及びイソニペコチン酸エチルから調製した。生成物を、ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製により単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２１．２２３４；実測値：４２１．２２３４。
Figure 2012507542
実施例８１
５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１０mL）及びＨ２Ｏ（２mL）中の５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．３９mmol）の溶液を、ＬｉＯＨ一水和物（３３mg、０．７８mmol）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで分液した。水層の酸性度を、濃ＨＣｌ水溶液及び固体Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ５に調整した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、次に濾過し、乾燥させて、生成物を得た（７０mg、収率３８％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６６．０６２２；実測値：４６６．０６１９。
Figure 2012507542
実施例８２
５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸
５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸を、上記の５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸の合成において記載されたものと同様の方法で、ＬｉＯＨ一水和物で５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを加水分解して調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６６．０６２２；実測値：４６６．０６２０。
Figure 2012507542
実施例８３
１−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸
１−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸を、上記の５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸の合成において記載されたものと同様の方法で、ＬｉＯＨ一水和物で１−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを加水分解して調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８１．２１７３；実測値：３８１．２１７３。
Figure 2012507542
実施例８４
１−［４−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸
１−［４−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸を、上記の５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸の合成において記載されたものと同様の方法で、ＬｉＯＨ一水和物で１−［４−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを加水分解して調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６５．０６７０；実測値：４６５．０６６７。
Figure 2012507542
実施例８５
１−［４−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸
１−［４−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸を、上記の５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸の合成において記載されたものと同様の方法で、ＬｉＯＨ一水和物で１−［４−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを加水分解して調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９２．１９６９；実測値：３９２．１９６８
Figure 2012507542
実施例８６
４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（５０mg、０．１１mmol）の懸濁液を、ＥＤＣＩ（６０mg、０．３１mmol）、ｔ−ブチルスルホンアミド（１８mg、０．１３mmol）及び触媒量のＤＭＡＰで処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水で分液した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２層を回収し、濃縮した。シリカゲルカラム及びＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５％ ＭｅＯＨを用いて精製し、過剰量のヘキサンを用いて温かいＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、生成物を単離した（１５mg、収率２４％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ４ＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８５．１０２７；実測値：５８５．１０３２。
Figure 2012507542
実施例８７
４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−アミド
４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−アミドを、４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−アミドの合成において記載されたものと同様の方法で、５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸及びｔ−ブチルスルホンアミドから調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５％ ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ４ＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８５．１０２７；実測値：５８５．１０２７。
Figure 2012507542
実施例８８
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−ベンズアミド
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−ベンズアミドを、４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−アミドの合成において記載されたものと同様の方法で、１−［４−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸及びｔ−ブチルスルホンアミドから調製した。ヘキサン中の５０〜１００％ Ｅｔ２Ｏからヘキサン中の５０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１１．２３７４；実測値：５１１．２３７２。
Figure 2012507542
実施例８９
４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド
４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミドを、４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−アミドの合成において記載されたものと同様の方法で、ｔ−ブチルスルホンアミドと５’−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（上記の５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸の合成において記載されているようにＬｉＯＨ一水和物で５’−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを加水分解して調製した）のＥＣＤＩカップリングにより合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５１１、実測値５１２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例９０
４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
ジオキサン５mL中の６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド（５０mg、０．１３mmol）、触媒量のＤＭＡＰ、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７mL、０．４１mmol）、４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（９４mg、０．４１mmol）の溶液を、密閉管中で１２０℃にて約２３時間加熱した。反応混合物を冷却し、続いてさらに別の４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（９４mg、０．４１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０７mL、０．４１mmol）を加え、混合物を１２０℃でさらに３日間再加熱した。次に、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で分液した。次に、有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム及びヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（２３mg、収率６５％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７１．１２０１；実測値：５７１．１１９７。
Figure 2012507542
実施例９１
４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを、上記の４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミド及び４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルから調製した。ヘキサン中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８７．２７０４；実測値：４８７．２７０１。
Figure 2012507542
実施例９２
４−｛４−［５−（３−クロロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
４−｛４−［５−（３−クロロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを、上記の４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−ヨード−フェニル）−ニコチンアミド及び４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ＣｌＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９１．０６５５；実測値：５９１．０６５７。
Figure 2012507542
実施例９３
４−｛４−［５−（４−クロロ−３−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
４−｛４−［５−（４−クロロ−３−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを、上記の４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−ニコチンアミド及び４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルから調製した。少量のＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ＣｌＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９１．０６５５；実測値：５９１．０６５５。
Figure 2012507542
実施例９４
４−｛４−［５−（３−フルオロ−５−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
４−｛４−［５−（３−フルオロ−５−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを、上記の４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−ニコチンアミド及び４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルから調製した。少量のＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過し、そしてＣＨ３ＣＮで洗浄した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ＦＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７５．０９５０；実測値：５７５．０９４７。
Figure 2012507542
実施例９５
４−｛４−［５−（４−tert−ブチル−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
４−｛４−［５−（４−tert−ブチル−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを、上記の４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、Ｎ−（４−tert−ブチル−ピリミジン−２−イル）−６−クロロ−ニコチンアミド及び４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルから調製した。ヘキサン中の３０〜１００％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムに付した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８９．２６０９；実測値：４８９．２６０９。
Figure 2012507542
実施例９６
４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸ベンジルエステル
４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸ベンジルエステルを、上記の４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミド及び４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステルから調製した。ヘキサン中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３６Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４９．２８６０；実測値：５４９．２８５８
Figure 2012507542
実施例９７
４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを、上記の４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド及び４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルから調製した。ヘキサン中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９８．２５００；実測値：４９８．２５０１。
Figure 2012507542
実施例９８
４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸ベンジルエステル
４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸ベンジルエステルを、上記の４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド及び４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステルから調製した。ヘキサン中の２０〜６０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６０．２６５６；実測値：５６０．２６５６。
Figure 2012507542
実施例９９
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
ＤＭＳＯ（５mL）中のＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（１５０mg、０．４４mmol）、４−フルオロエチルベンゾアート（３７０mg、２．２２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（３mL）及び触媒量のＤＭＡＰの混合物を、密閉管中で１２０℃にて６７時間撹拌した。次に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラム及びＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃで精製して、生成物を得た（８０mg、収率３７％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８６．２７５１；実測値：４８６．２７５１。
Figure 2012507542
実施例１００
４−｛４−［４−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
ＤＣＭ（１０mL）中のＮ−Boc−４−（４−カルボキシフェニル）ピペリジン（２００mg、０．６６mmol）及び３−ヨード−４−メチルアニリン（１５３mg、０．７２mmol）を、ＥＤＣＩ（３８０mg、１．９８mmol）を用いて室温で処理した。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、濃縮し、残留物をヘキサン中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、対応する中間体 ４−［４−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。次に、この中間体をＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ ＴＦＡ混合物（１０mL）に溶解した。ＴＬＣにより判断して、出発物質が消費された時点で、溶液をＥｔＯＡｃと水で分液した。水層を、固体ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化した。次に、有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらにすぐさま残留物をＤＭＳＯ（５mL）に溶解した。次に、混合物を、４−フルオロエチルベンゾアート（５５０mg、３．２８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（３mL）及び触媒量のＤＭＡＰで処理し、密閉管中で１２０℃にて４日間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、固体まで濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濾過した後、生成物を得た（１００mg、収率５３％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６９．１２９６；実測値：５６９．１２９４。
Figure 2012507542
実施例１０１
６−｛４−［４−（インダン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸
ＴＨＦ（４mL）中のＮ−インダン−５−イル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（８０mg）及び２−クロロピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２２０mg）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL）を加えた。溶液を、マイクロ波で１７０℃にて２時間加熱した。結晶性沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄して、６−｛４−［４−（インダン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステルを得た（６２mg、収率５３％）。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４７０、実測値４７１（Ｍ＋Ｈ）。
上記のエチルエステル（４７mg、０．１０mmol）をＴＨＦ（６mL）及びメタノール（６mL）に懸濁した。次に、水酸化リチウム溶液（０．５N、１mL）を加えた。混合物を８時間還流し、次に濃縮した。残留物を温かいメタノール（３５mL）に溶解し、溶液を室温に冷まし、その後塩酸水溶液（１N、０．５５mL）を加えた。白色の結晶性物質を濾過し、メタノールで洗浄して、６−｛４−［４−（インダン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸を得た（３８mg、収率８５％）。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４４２、実測値４４３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１０２
４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
ＴＨＦ（１０mL）及び水（２mL）中の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル（５０mg、０．１１mmol）を、ＬｉＯＨ一水和物（８．６mg、０．２２mmol）で処理した。室温で４時間撹拌した後、混合物をさらに別のＬｉＯＨ一水和物（９mg、０．２２mmol）で処理し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分液した。水層の酸性度を、１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整した。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３％ ＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（６mg；収率１３％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５９．２３９１；実測値：４５９．２３８８。
Figure 2012507542
実施例１０３
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法に従って、４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルをＬｉＯＨ一水和物で加水分解して調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５８．２４３８；実測値：４５８．２４３９。
Figure 2012507542
実施例１０４
４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、ＬｉＯＨ一水和物を用いて４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ ＭｅＯＨからＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１００％ ＤＭＦの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４３．０８８８；実測値：５４３．０８８６。
Figure 2012507542
実施例１０５
４−｛４−［５−（３−クロロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（３−クロロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、ＬｉＯＨ一水和物を用いて４−｛４−［５−（３−クロロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して調製した。少量のＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過した後、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３ＣｌＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６３．０３４２；実測値：５６３．０３４３。
Figure 2012507542
実施例１０６
４−｛４−［５−（４−クロロ−３−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（４−クロロ−３−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、ＬｉＯＨ一水和物を用いて４−｛４−［５−（４−クロロ−３−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルの加水分解により調製した。少量のＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過した後、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３ＣｌＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６３．０３４２；実測値：５６３．０３４３。
Figure 2012507542
実施例１０７
４−｛４−［５−（３−フルオロ−５−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（３−フルオロ−５−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、ＬｉＯＨ一水和物を用いて４−｛４−［５−（３−フルオロ−５−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して調製した。少量のＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した後、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３ＦＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４７．０６３７；実測値：５４７．０６３４。
Figure 2012507542
実施例１０８
４−｛４−［５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
密閉管中でジオキサン（５mL）中の６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−ニコチンアミド（８０mg、０．２２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３mL、１．２８mmol）、４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（３００mg、１．２８mmol）及び触媒量のＤＭＡＰを、ＴＬＣにより限定試薬の消費が確認されるまで、１２０℃にて加熱した。次に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして少量に濃縮した。生成した固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄して、対応する中間体エチルエステルを得、次にそれをＴＨＦと水の５：１の混合物（６mL）に溶解した。この混合物を、ＬｉＯＨ一水和物（２１mg、０．４９mmol）で処理し、密閉管中で６５℃にて４日間加熱した。次に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分液した。水層の酸性度を、１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調整した。次に、有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして少量に濃縮した。生成した固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄して、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３ＦＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４７．０６３７；実測値：５４７．０６３６。
Figure 2012507542
実施例１０９
４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
ＥｔＯＨとＥｔＯＡｃの１：１の混合物（５０mL）中の４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸ベンジルエステル（１００mg、０．１８mmol）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０mg）の混合物を、１atmの水素下で２時間水素化した。次に、混合物を濾過した。固体をＴＨＦとＤＭＦの１：１の混合物で洗浄し、合わせた有機層を濃縮した。残留物を、ＤＭＦを用いるシリカゲルプラグに通して、生成物を得た（８５mg；収率９６％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７０．２１８７；実測値：４７０．２１８４。
Figure 2012507542
実施例１１０
４−［４−（５−フェニルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸
密閉管中でジオキサン（５mL）中の６−クロロ−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド（５０mg、０．２２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３mL、１．３２mmol）、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル（３９０mg、１．３２mmol）及び触媒量のＤＭＡＰを、ＴＬＣにより限定試薬の消費が確認されるまで、１２０℃にて加熱した。次に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして少量に濃縮した。続いて、過剰量のＣＨ３ＣＮを加え、次に、混合物を少量に濃縮した。生成した固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ 約１mLで２回洗浄し、空気乾燥して、中間体の対応するベンジルエステルを得た。続いて、中間体ベンジルエステルをＴＨＦとＥｔＯＨの２：１の混合物（２０mL）に溶解し、得られた混合物を１０％ Ｐｄ／Ｃ（４７mg）で処理し、ＴＬＣにより出発物質の消費が確認されるまで、１atm水素下で水素化した。続いて、濾過し、固体をＤＭＦ及びＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。得られた固体を、温かいＴＨＦに懸濁し、混合物を過剰量のヘキサンで処理し、濾過して、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０３．１７６５；実測値：４０３．１７６３。
Figure 2012507542
実施例１１１
４−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−［４−（５−フェニルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法を用いて、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル及び６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３３．１８７１；実測値：４３３．１８７０。
Figure 2012507542
実施例１１２
４−｛４−［５−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−［４−（５−フェニルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法を用いて、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル及びＮ−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミドから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５９．２３９１；実測値：４５９．２３９０。
Figure 2012507542
実施例１１３
４−｛４−［５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−［４−（５−フェニルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法を用いて、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル及び６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３３．１８７１；実測値：４３３．１８６８。
Figure 2012507542
実施例１１４
４−｛４−［５−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−［４−（５−フェニルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法を用いて、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル及び６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミドから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４７．２０２７；実測値：４４７．２０２７。
Figure 2012507542
実施例１１５
４−｛４−［５−（３，５−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（３，５−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−［４−（５−フェニルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法を用いて、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル及び６−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６３．１９７６；実測値：４６３．１９７７
Figure 2012507542
実施例１１６
４−｛４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−［４−（５−フェニルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法を用いて、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル及び６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６３．１９７６；実測値：４６３．１９７６。
Figure 2012507542
実施例１１７
４−｛４−［５−（４−メチルエステル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（４−メチルエステル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−［４−（５−フェニルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法を用いて、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル及び４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６１．１８２０；実測値：４６１．１８１８。
Figure 2012507542
実施例１１８
４−｛４−［５−（３−メチルエステル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（３−メチルエステル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−［４−（５−フェニルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法を用いて、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル及び３−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６１．１８２０；実測値：４６１．１８１９。
Figure 2012507542
実施例１１９
４−｛４−［５−（３，４−ジメチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（３，４−ジメチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−［４−（５−フェニルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法を用いて、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル及び６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−ニコチンアミドから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３１．２０７８；実測値：４３１．２０７８。
Figure 2012507542
実施例１２０
４−｛４−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１イル｝−安息香酸
４−｛４−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１イル｝−安息香酸を、上記の４−［４−（５−フェニルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法を用いて、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ベンジルエステル及び６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｆ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８９．１５４５；実測値：４８９．１５４３。
Figure 2012507542
実施例１２１
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
ジオキサン中のＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（０．１５mmol）溶液に、４−ブロモ−安息香酸（０．１９５mmol）、ＮａＯｔＢｕ（０．４５mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０３mmol）及びＰｄ２ｄｂａ３（０．００９mmol）を加えた。反応バイアルを、Ａｒでパージし、密閉し、そして８５℃で一晩加熱した。反応物をメタノールで希釈し過剰量のＮＨ４Ｃｌを加えて処理し、シリカゲル（１ｇ）のプラグに通し、そしてメタノールで溶離した。メタノール画分を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに懸濁し、濾過し、ＣＨ３ＣＮ水溶液の増加濃度を用いる逆相液体クロマトグラフィーにより精製して、生成物 ４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４７５、実測値４７６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１２２
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−３−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−３−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドと４−ブロモ安息香酸のカップリングにより合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４７５、実測値４７６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１２３
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドと４−ブロモ安息香酸のカップリングにより合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４７１、実測値４７２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１２４
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドと４−ブロモ安息香酸のカップリングにより合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４９１、実測値４９０（Ｍ−Ｈ）
Figure 2012507542
実施例１２５
（４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−酢酸
（４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−酢酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び４−ブロモフェニル酢酸から合成した。ＬＣＭＳの計算値 Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ３（ｍ／ｅ）４７２、実測値４７３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１２６
（４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
（４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び４−ブロモフェニルプロピオン酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４８６、実測値４８７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１２７
３−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
３−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び３−ブロモ安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４５８、実測値４５９（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１２８
６−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸
６−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び６−クロロニコチン酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４５９、実測値４６０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１２９
３−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−安息香酸
３−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド及び３−ブロモ−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４５６、実測値４５７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１３０
６−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸
６−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド及び６−クロロ−ニコチン酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４５７、実測値４５８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１３１
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−３−クロロ−安息香酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−３−クロロ−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド及び４−ブロモ−３−クロロ−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４９０、実測値４９１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１３２
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−安息香酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド及び４−ブロモ−３−メチル−安息香酸から合成した。
ＬＣＭＳ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４７０、実測値４７１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１３３
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−クロロ−安息香酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−クロロ−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド及び４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸から合成した。
ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４９０、実測値４９１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１３４
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−安息香酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド及び４−ブロモ−２−メチル−安息香酸から合成した。
ＬＣＭＳ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４７０、実測値４７１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１３５
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フルオロ−安息香酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フルオロ−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド及び４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸から合成した。
ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４７４、実測値４７５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１３６
３−クロロ−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
３−クロロ−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び４−ブロモ−３−クロロ−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値５０３、実測値５０４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１３７
３−フルオロ−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
３−フルオロ−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４８７、実測値４８８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１３８
３−メチル−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
３−メチル−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び４−ブロモ−３−メチル−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４８３、実測値４８４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１３９
２−クロロ−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
２−クロロ−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値５０３、実測値５０４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１４０
２−フルオロ−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
２−フルオロ−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４８７、実測値４８８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１４１
２−メチル−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
２−メチル−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び４−ブロモ−２−メチル−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４８３、実測値４８４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１４２
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−安息香酸tert−ブチルエステル
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−安息香酸tert−ブチルエステルを、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド及び４−ブロモ−安息香酸tert−ブチルエステルから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値５１２、実測値５１３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１４３
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フルオロ−安息香酸を、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド及び４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４５６、実測値４５７（Ｍ＋Ｈ）
Figure 2012507542
実施例１４４
４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸tert−ブチルエステル
４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸tert−ブチルエステルを、上記の４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び４−ブロモ安息香酸tert−ブチルエステルから合成した。ＬＣＭＳの計算値 Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ３（ｍ／ｅ）５１４、実測値５１５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１４５
４−｛４−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
塩化メチレン（５mL）中の４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２６mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（２M、０．２mL）及び触媒量のＤＭＦを加えた。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ、次にトルエン（６mL）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン（６５mg、０．３６mmol）及びトリエチルアミン（５６μL、０．３８mmol）で混合した。混合物を、密閉管中で１４０℃にて３時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチルで粉砕して、中間体 ４−｛４−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸tert−ブチルエステルを得た。次に、この中間体を塩化メチレン（３mL）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ、次に酢酸エチルで粉砕して、４−｛４−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４８７、実測値４８８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１４６
４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の調製に関して記載されている同様の方法を用いて、４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル及び４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４８７、実測値４８８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１４７
４−｛４−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の調製に関して記載されている同様の方法を用いて、４−｛４−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値５０３、実測値５０４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１４８
４−｛４−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の調製に関して記載されているように同様の方法を用いて、４−｛４−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステルと３，５−ビス−トリフルオロメチルアニリンのカップリングで調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値５３７、実測値５３８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１４９
４−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の調製に関して記載されている同様の方法を用いて、４−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル及び５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４５５、実測値４５４（Ｍ−Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１５０
４−｛４−［４−（インダン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の調製に関して記載されている同様の方法を用いて、４−｛４−［４−（インダン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル及び５−アミノインダンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４４１、実測値４４２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１５１
４−｛４−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の調製に関して記載されている同様の方法を用いて、４−｛４−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル及びベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４５７、実測値４５８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１５２
４−｛４−［４−（５，６−ジメチル−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の調製に関して記載されている同様の方法を用いて、４−｛４−［４−（５，６−ジメチル−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル及び５，６−ジメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４８６、実測値４８７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１５３
４−｛４−［４−（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の調製に関して記載されている同様の方法を用いて、４−｛４−［４−（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル及び５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５１２、実測値５１３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１５４
４−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸
４−｛４−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸の調製に関して記載されている同様の方法を用いて、４−｛４−［４−（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸を、４−［４−（４−カルボキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル及び４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４８８、実測値４８９（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１５５
Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
４−メトキシフェニルピペラジン二塩酸塩（１１０mg、０．４１mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２と２N ＮａＯＨ水溶液で分液した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮した。残留物をジオキサン（６mL）に溶解した。次に、溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０７mL、０．４１mmol）、触媒量のＤＭＡＰ及び６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド（５０mg、０．１３mmol）で処理した。混合物を、密閉管中で１２０℃にて２２時間加熱した。次に、混合物を冷却し、続いて、さらに別の４−メトキシフェニルピペラジン塩酸塩（１１０mg、０．４１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４mL、０．８２mmol）を加えた。混合物を１２０℃でさらに３日間撹拌し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ２Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２９．１０９５；実測値：５２９．１０９８。
Figure 2012507542
実施例１５６
４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン５mL中の６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド（１００mg、０．２６mmol）、触媒量のＤＭＡＰ、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７mL、１．６１mmol）、１−Boc−ピペラジン（３００mg、１．６１mmol）の溶液を、密閉管中で９５℃にて約７２時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で分液した。次に、有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム及びヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（１０５mg、収率７５％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２３．１２０１；実測値：５２３．１２００。
Figure 2012507542
実施例１５７
４−［５−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［５−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、上記の４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成において記載されたものと同様の手順に従って、６−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−ニコチンアミド及び１−Boc−ピペラジンから調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２３．１２０１；実測値：５２３．１２０２。
Figure 2012507542
実施例１５８
４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、上記の４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成において記載されたものと同様の手順に従って、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミド及び１−Boc−ピペラジンから調製した。ヘキサン中の１０〜３０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３９．２７０４；実測値：４３９．２７０４。
Figure 2012507542
実施例１５９
４−［５−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［５−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、上記の４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成において記載されたものと同様の手順に従って、Ｎ−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミド及び１−Boc−ピペラジンから調製した。ヘキサン中の１０〜３０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３９．２７０４；実測値：４３９．２７００。
Figure 2012507542
実施例１６０
４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、上記の４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド及び１−Boc−ピペラジンから調製した。トルエン中の１０〜３０％ Ｅｔ２Ｏの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５０．２５００；実測値：４５０．２４９７。
Figure 2012507542
実施例１６１
｛（Ｓ）−１−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
｛（Ｓ）−１−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、上記の４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド及び（−）−（Ｓ）−３−（Boc−アミノ）ピロリジンから調製した。シリカゲルカラム精製及び過剰量のヘキサンを用いてＴＨＦから沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２３．１２０１；実測値：５２３．１２０１。
Figure 2012507542
実施例１６２
｛（Ｒ）−１−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
｛（Ｒ）−１−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、上記の４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、６−クロロ−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド及び（＋）−（Ｒ）−３−（Boc−アミノ）ピロリジンから調製した。シリカゲルカラム精製及び過剰量のヘキサンを用いてＴＨＦから沈殿させた後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２３．１２０１；実測値：５２３．１２０１。
Figure 2012507542
実施例１６３
４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−tert−ブチルアニリン（１１７mg、０．７８mmol）、４−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Biog. Med. Chem. 2006, 14, 2089に記載のように調製）（２００mg、０．６５mmol）、ＥＤＣＩ（３７５mg、０．９５mmol）及び触媒量のＤＭＡＰの混合物を、室温で一晩撹拌した。翌日、混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム及びヘキサン中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（１００mg、収率：３５％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３８．２７５１；実測値：４３８．２７５３。
Figure 2012507542
実施例１６４
４−［４−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［４−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、上記の４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、３−ヨード−４−メチルアニリン及び４−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。トルエン中の１０〜３０％ Ｅｔ２Ｏを用いるシリカゲル精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２２．１２４８；実測値：５２２．１２４６。
Figure 2012507542
実施例１６５
４−［４−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［４−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、上記の４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、４−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びナフタレン−２−イルアミンから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４３１、実測値４３２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１６６
４−｛４−［６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−｛４−［６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、上記の４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、４−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びＮ−２−シクロプロピル−Ｎ−２−メチル−ピリジン−２，５−ジアミンから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４５１、実測値４５２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１６７
４−（４−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（４−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、上記の４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、４−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びＮ−２−メトキシ−エチリル−Ｎ−２−メチル−ピリジン−２，５−ジアミンから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値４６９、実測値４７０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１６８
４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、上記の４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−Boc−４−（４−カルボキシフェニル）ピペリジン及び３−tert−ブチルアニリンから調製した。ヘキサン中の１０〜５０％ Ｅｔ２Ｏを用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３７．２７９９；実測値：４３７．２７９６。
Figure 2012507542
実施例１６９
４−｛４−［５−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
４−［５−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３５mg、０．０７mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ ＴＦＡ溶液に室温で溶解した。混合物を３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで分液した。水層を、Ｎａ２ＣＯ３を加えて塩基性にした。次に、有機層を回収し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２，２−ジメチルコハク酸無水物（１３mg、０．１０mmol）で処理した。室温で４時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物を過剰量のヘキサンで洗浄して、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５１．１１５０；実測値：５５１．１１５２。
Figure 2012507542
実施例１７０
４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、上記の４−｛４−［５−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の合成において記載されたものと同様の手順に従って、４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５１．１１５０；実測値：５５１．１１５２。
Figure 2012507542
実施例１７１
４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド（２０mg、０．０６mmol）の混合物を、２，２−ジメチルコハク酸無水物（１１mg、０．０７mmol）で処理した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を非常に少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。過剰量のヘキサンを加えた後、沈殿により生成物を単離した（２５mg、収率９１％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６７．２６５３；実測値：４６７．２６５２。
Figure 2012507542
実施例１７２
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、２，２−ジメチルコハク酸無水物及びＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６６．２７０１；実測値：４６６．２６９８。
Figure 2012507542
実施例１７３
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値４６４、実測値４６５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１７４
１−（２−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−シクロペンタンカルボン酸
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドトリフルオロアセタート（４０mg）を、トリエチルアミン（０．１mL）を含有するＤＭＦ（５mL）中の２−オキサ−スピロ［４，４］ノナン−１，３−ジオン（３０mg）と混合し、混合物を５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び塩酸溶液（０．１N）で処理した。有機層からの沈殿物を濾過して、１−（２−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−シクロペンタンカルボン酸を白色の固体として得た（３０mg）。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４９２、実測値４９３。
Figure 2012507542
実施例１７５
５−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸
１−（２−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−シクロペンタンカルボン酸の調製に関して記載されている同様の方法を用いて、５−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸を、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドトリフルオロアセタート及び４，４−ジメチル−ジヒドロピラン−２，６−ジオンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４８０、実測値４８１（Ｍ＋Ｈ）
Figure 2012507542
実施例１７６
４−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
１−（２−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−シクロペンタンカルボン酸の調製に関して記載されている同様の方法を用いて、４−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドトリフルオロアセタート及び３，３−ジメチル−ジヒドロフラン−２，５−ジオンから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４６６、実測値４６７
Figure 2012507542
実施例１７７
４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド（１００mg、０．２９mmol）の混合物を、trans−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル（１１０mg、０．５９mmol）及びＥＤＣＩ（２３０mg、１．１８mmol）を用いて室温で処理した。一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（１２０mg、収率８０％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０７．２９６６；実測値：５０７．２９６８。
Figure 2012507542
実施例１７８
４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサン−カルボン酸メチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及びtrans−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルから調製した。ヘキサン中の５０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９１．１４６３；実測値：５９１．１４６１。
Figure 2012507542
実施例１７９
４−｛４−［５−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
４−｛４−［５−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸の合成において記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及びtrans−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルから調製した。ヘキサン中の２０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０７．２９６６；実測値：５０７．２９６９。
Figure 2012507542
実施例１８０
６−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド
６−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドとシクロプロパンカルボン酸のＥＤＣＩカップリングにより合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２３ＩＮ４Ｏ２（ｍ／ｅ）の計算値４９０、実測値４９１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１８１
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミドを、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、ＤＭＦ中のＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドと２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン酢酸のＥＣＤＩカップリングにより調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２％ ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムに付して、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９６．２０１３；実測値：４９６．２０１１。
Figure 2012507542
実施例１８２
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミドを、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、ＤＭＦ中のＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドと２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン酢酸のＥＣＤＩカップリングにより調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３％ ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムに付して、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９５．２０６１；実測値：４９５．２０６１。
Figure 2012507542
実施例１８３
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−｛１−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−｛１−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミドを、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドと２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−酢酸のＥＣＤＩカップリングにより合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４９３、実測値４９４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１８４
６−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド
６−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドと２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−酢酸のＥＣＤＩカップリングにより合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２２ＩＮ５Ｏ４Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５７９、実測値５８０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１８５
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−｛１−［３−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−｛１−［３−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミドを、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドと３−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸のＥＣＤＩカップリングにより調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値４７５、実測値４７６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１８６
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミドを、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドと３−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸のＥＤＣＩカップリングから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値４７７、実測値４７８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１８７
６−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド
６−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドを、上記の４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドと３−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸のＥＤＣＩカップリングから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２４ＩＮ５Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値５６１、実測値５６２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１８８
４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸
ＤＭＦ（１０mL）中のＮ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド（６０mg、０．１４mmol）、trans−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸（１２２mg、０．７１mmol）の混合物を、ＥＤＣＩ（１３０mg、０．７１mmol）で処理した。一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。水層を、固体ＮａＯＨでｐＨ１３に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ層を除去し、次に水層を、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで再び抽出した。後者の抽出の後で得たＥｔＯＡｃ層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１０mg、収率１２％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７７．１３０６；実測値：５７７．１３０６。
Figure 2012507542
実施例１８９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロペンタンカルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド（６０mg、０．１７mmol）と（１Ｓ，２Ｓ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸モノベンジルエステル（８８mg、０．３５mmol）の混合物を、ＥＤＣＩ（１３６mg、０．７７mmol）で処理した。ＴＬＣにより判断して、限定試薬が消費された時点で、混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を、ヘキサン中の４０〜１００％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、中間体のカップリングベンジルエステル生成物を得た。次に、この物質をＥｔＯＨ（１０mL）に溶解した。続いて、１０％ Ｐｄ／Ｃ（９mg）を加え、得られた混合物を水素１atm下で４．５時間水素化した。次に、固体を濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、得られた残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２（約１mL）に溶解した。過剰量のヘキサンを加えて、生成物の沈殿を得た（６４mg、収率７５％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７９．２５６３；実測値：５７９．２５６４．
Figure 2012507542
実施例１９０
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロペンタンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロペンタンカルボン酸を、上記の（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロペンタン−カルボン酸の合成において記載されたものと同様の方法で、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸モノベンジルエステル及びＮ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値４７６、実測値４７７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１９１
４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸
４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸を、上記の（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロペンタンカルボン酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及びtrans−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノベンジルエステルから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９３．２８１０；実測値：４９３．２８０７。
Figure 2012507542
実施例１９２
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸を、上記の（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロペンタンカルボン酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド及びtrans−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノベンジルエステルから調製した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９２．２８５７；実測値：４９２．２８５５。
Figure 2012507542
実施例１９３
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸
４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸を、上記の（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロペンタンカルボン酸の合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド及びtrans−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノベンジルエステルから調製した。ＬＣＭＳ Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値４９０、実測値４９１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１９４
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−［４−（４−エタンスルホニルアミノカルボニル−シクロヘキサンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−６−［４−（４−エタンスルホニルアミノカルボニル−シクロヘキサンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミドを、上記の４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−アミドの合成において記載されたものと同様の方法で、４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸及びエチルスルホンアミドから調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３％ ＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲル精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８４．２９０１；実測値：５８４．２９０２。
Figure 2012507542
実施例１９５
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−［４−（４−エタンスルホニルアミノカルボニル−シクロヘキサンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
Ｎ−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−［４−（４−エタンスルホニルアミノカルボニル−シクロヘキサンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミドを、上記の４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−アミドの合成において記載されたものと同様の方法で、４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸及びエチルスルホンアミドから調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３％ ＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲル精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８３．２９４９；実測値：５８３．２９４５。
Figure 2012507542
実施例１９６
３−（｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル
Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び３−イソシアナト−プロピオン酸エチルエステルを、ＤＣＭに一部溶解したＮ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド（０．０５mmol）に３−イソシアナト−プロピオン酸エチルエステル（０．０５５mmol）を加えて合成し、室温で一晩撹拌した。反応物を、窒素流下で濃縮して乾燥させ、エチルエーテルから粉砕して、生成物のＮ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及び３−イソシアナト−プロピオン酸エチルエステルを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２８ＩＮ５Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値５６５、実測値５６６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１９７
４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミド
４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミドを、上記の３−（｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及びtert−ブチルイソシアナートから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２８ＩＮ５Ｏ２（ｍ／ｅ）の計算値５２１、実測値５２２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１９８
４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド
４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミドを、上記の３−（｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及びエチルイソシアナートから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２４ＩＮ５Ｏ２（ｍ／ｅ）の計算値４９３、実測値４９４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例１９９
（｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル
３−（｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステルを、上記の３−（｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及びイソシアナト−酢酸エチルエステルから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２６ＩＮ５Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値５５１、実測値５５２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２００
６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド
６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドを、ＤＣＭに部分的に溶解したＮ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド（０．０５mmol）に３，３−ジメチル−ブチリルクロリド（０．０５５mmol）を加え、続いてＴＥＡを加えて合成し、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そして残留物をエーテル及びヘキサンで粉砕して、生成物の６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドを得た。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２９ＩＮ４Ｏ２（ｍ／ｅ）の計算値５２０、実測値５２１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２０１
４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、上記の６−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの合成において記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド及びエチルクロロホルマートから合成した。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２３ＩＮ４Ｏ３（ｍ／ｅ）の計算値４９４、実測値４９５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012507542
実施例２０２
５’−（２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン中の５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．１９mmol）、フェニルボロン酸（３６mg、０．２９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（４０mg、０．３９mmol）及び水（０．６mL）の混合物を、密閉管中で約３分間混合物中に窒素をバブリングして脱気した。続いて、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１mg、０．０１mmol）を加え、容器を密閉し、混合物を、激しく撹拌しながら４．５時間加熱した。次に、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（７０mg、収率８１％）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４４．２２８２；実測値：４４４．２２８２
Figure 2012507542
実施例２０３
５’−（６−メチル−ビフェニル−３−イル−カルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（６−メチル−ビフェニル−３−イル−カルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル及びフェニルボロン酸から調製した。ヘキサン中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４４．２２８２；実測値：４４４．２２８２
Figure 2012507542
実施例２０４
５’−（４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル及び４−メトキシフェニルボロン酸から調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７４．２３８８；実測値：４７４．２３８６。
Figure 2012507542
実施例２０５
５’−（６−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（６−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル及び３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１２．２１５６；実測値：５１２．２１５５。
Figure 2012507542
実施例２０６
５’−（２’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（２’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル及び２−メトキシフェニルボロン酸から調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７４．２３８８；実測値：４７４．２３８７。
Figure 2012507542
実施例２０７
５’−（３’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（３’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル及び３−メトキシフェニルボロン酸から調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７４．２３８８；実測値：４７４．２３９０。
Figure 2012507542
実施例２０８
５’−（２’−フルオロ−６−メチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（２’−フルオロ−６−メチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル及び２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６２．２１８８；実測値：４６２．２１８７。
Figure 2012507542
実施例２０９
５’−（３’−フルオロ−６−メチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（３’−フルオロ−６−メチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、５’−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル及び３−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６２．２１８８；実測値：４６２．２１８７。
Figure 2012507542
実施例２１０
５’−（２−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（２−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル及び３−トリフルオロフェニルボロン酸から調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１２．２１５６；実測値：５１２．２１５４。
Figure 2012507542
実施例２１１
５’−（２’−フルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（２’−フルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル及び２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６２．２１８８；実測値：４６２．２１８６。
Figure 2012507542
実施例２１２
５’−（３’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−（３’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、上記の５’−（２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの合成において記載されたものと同様の方法に従って、５’−（４−ヨード−３−メチル−フェニルカルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル及び３−メトキシフェニルボロン酸から調製した。ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム精製した後、生成物を単離した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７４．２３８８；実測値：４７４．２３８８。
実施例２１３
ＤＧＡＴリン脂質フラッシュプレートアッセイ
アッセイ用の材料は以下のものである：ＰＬ−フラッシュプレート：PerkinElmerから購入のリン脂質フラッシュプレート、カタログ番号ＳＭＰ１０８；０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む水に懸濁されたＤＡＧ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール）１０mM；PerkinElmerから購入の１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ（パルミトイル補酵素Ａ、［パルミトイル−１−１４Ｃ］）、カタログ番号ＮＥＣ−５５５比活性５５mCi/mmol；およびタンパク質濃度９．８５mg/mlのＤＧＡＴペレット。
緩衝水溶液は、以下のように調製または購入した：コーティング緩衝液（ＣＢ）は、PerkinElmerから購入した、カタログ番号ＳＭＰ９００Ａ；反応緩衝液（ＲＢ）は、５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、０．０１％ ＢＳＡの水溶液であった；洗浄緩衝液（ＷＢ）は、５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、０．０５％デオキシコール酸ナトリウム塩の水溶液であった；希釈緩衝液（ＤＢ）は、５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、０．２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００の水溶液であった。
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＡＧ、１０mmol）は、コーティング緩衝液（ＣＢ）で５００μMに希釈した。希釈したＤＡＧ溶液を、次いで、３８４ウェルＰＬ−フラッシュプレートに一ウェルあたり６０μlで加え、室温で２日間インキュベーションした。コーティングしたプレートは、次いで、使用前に洗浄緩衝液（ＷＢ）で２回洗浄した。試験化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中で、２０００、６６６．７、２２２．２、７４．１、２４．７、８．２、２．７および０．９μMに段階希釈した。希釈した化合物を、さらに、反応緩衝液（ＲＢ）で１０倍に希釈した。１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡは、ＲＢで８．３μMに希釈した。ＤＧＡＴペレットは、それをＰＬ−フラッシュプレートに加えて反応を開始する直前に、希釈緩衝液（ＤＢ）で０．１３mgタンパク質／mlに希釈した。ＲＢ−希釈化合物（またはトータルおよびブランク用に、ＲＢ中の１０％ ＤＭＳＯ）２０μl、ＲＢ希釈１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ１５μlおよびＤＢ希釈ＤＧＡＴペレット（ブランク用のＤＧＡＴなしのＤＢ）１５μlを、ＰＬ−フラッシュプレートの各々のウェルに移した。反応混合物を、３７℃で１時間インキュベーションした。反応は、ＷＢで３回洗浄することにより停止した。プレートは、Ｔｏｐ−ｓｅａｌでシールし、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ機器で読み取った。
ＩＣ ５０ の算出：各々の化合物のＩＣ５０値は、エクセルテンプレートを用いて得た。トータルおよびブランクのＴｏｐｃｏｕｎｔのｒｐｍの読み取り値を、０％および１００％阻害として用いた。化合物の存在下での反応の％阻害値を算出し、化合物濃度に対してプロットした。すべてのデータを、以下のように用量応答ワンサイトモデル（Dose Response One Site model）（４パラメーターロジスティックモデル）に当てはめた：
（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、
ＡおよびＢは、それぞれ、曲線の底部および頂点（最高および最低の阻害）、ＣはＩＣ５０、そしてＤは化合物のヒル係数。結果を表１に示す。
Figure 2012507542
Figure 2012507542

Figure 2012507542

Figure 2012507542

Figure 2012507542

Figure 2012507542

Figure 2012507542

Figure 2012507542

Figure 2012507542

Figure 2012507542

Figure 2012507542

Figure 2012507542
特定の実施態様を変形することができかつ依然として添付の特許請求の範囲内のものであるので、本発明は上記した本発明の特定の実施態様に限定されるものではないことを理解されたい。

Claims (42)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2012507542
    ［式中、
    Ｘは、炭素または窒素であり；
    Ｒ１は、
    非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルカン酸、低級アルカノイル、低級アルカン酸低級アルキル−エステル、ハロ低級アルキル、非置換フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニルもしくはハロ低級アルキル−フェニルで独立して一置換もしくは二置換されているフェニル、
    １〜３個の環と５〜１２個の炭素原子を含有するヘテロアリール置換基（ここで、少なくとも１個の環はＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜３個の環へテロ原子を含み、前記ヘテロアリール環は、非置換であるかまたはフェニル、低級アルキル、ハロフェニル、低級アルキル−フェニル、エトキシカルボニル、低級アルコキシフェニル、Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル−低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキル−フェニルもしくはシクロプロピルメチルアミノで独立して一置換もしくは二置換されている）、
    ナフト［１，２−ｄ］チアゾール、
    非置換であるか、または低級アルキルで一置換もしくは二置換されているインドール、
    インダン、
    ナフタレン、
    ベンゾチオフェン、
    非置換であるか、または低級アルキルもしくは低級アルコキシで独立して一置換もしくは二置換されているベンゾチアゾールであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
    Ｒ３は、
    イソキノリン、
    アルキルまたはアルコキシで独立して二置換されているアミノ；および
    ＯまたはＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロシクロアルキル環（ここで、前記環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル、低級アルキルフェニル、ハロ低級アルキル−フェニル、ハロフェニル、安息香酸、安息香酸低級アルキルエステル、低級アルキルオキサジアゾール、フェニル−ピリジン、低級アルカノイル、低級アルカン酸、低級アルカン酸低級アルキルエステル、カルバミン酸tert−ブチルエステル、Ｎ−アルキルカルバミン酸tert−ブチルエステル、−ＣＨ２−ハロフェニル、−ＳＯ２−フェニル、アセチルアミノ、メチルトリアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）３、安息香酸ベンジルエステル、Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているピリジン、フェニル低級アルカン酸、フェニル低級アルカン酸低級アルキルエステル、ハロ安息香酸、低級アルキル安息香酸、ハロ安息香酸低級アルキルエステル、低級アルキル安息香酸低級アルキルエステル、低級アルコキシ安息香酸、低級アルコキシ安息香酸低級アルキルエステル、低級アルコキシフェニル、２，２−ジメチル−４−オキソ酪酸、２−オキソ−エチルシクロペンタンカルボン酸、３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸、カルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、カルボニル−シクロプロパン、（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル、カルボニル−エチル−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル、カルボニル−シクロヘキサンカルボン酸、カルボニル−シクロペンタンカルボン酸、エタンスルホニルアミノカルボニル−シクロヘキサンカルボニル、カルボニル−アミノ−プロピオン酸エチルエステル、カルボン酸tert−ブチルアミド、カルボン酸エチルアミド、カルボニル−アミノ−酢酸エチルエステル、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３で独立して一置換もしくは二置換されている）である］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、非置換であるかまたは一置換もしくは二置換されているフェニル、またはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、ナフト［１，２−ｄ］チアゾール、
    非置換であるか、または低級アルキルで一置換もしくは二置換されているインドール、
    インダン、
    ナフタレン、
    ベンゾチオフェン、
    非置換であるか、または低級アルキルもしくはアルコキシで独立して一置換もしくは二置換されているベンゾチアゾールである、請求項１記載の化合物。
  4. Ｘが、炭素である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１が、５−メチル−４−フェニル−チアゾリル、３−メチルエステルフェニル、３−tert−ブチルフェニル、３−ヨード−４−メチル−フェニル、４−クロロ−３−ヨード−フェニル、１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−クロロ−４−ヨード−フェニル、３−フルオロ−５−ヨードフェニル、３−メトキシフェニルまたは５−エチル−４−フェニルチアゾリルである、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ２が、水素である、請求項２記載の化合物。
  7. Ｒ３が、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、イソキノリン、アゼチジンおよびピロリジンよりなる群から選択される、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項４記載の化合物。
  8. Ｒ３が、４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸、６−ピペラジン−１−イルニコチン酸、３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロピオン酸、４−ピペリジン−１−イル−安息香酸、２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−安息香酸、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−安息香酸、２−フルオロ−４−ピペリジン−１−イル−安息香酸、３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−安息香酸、３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−安息香酸、３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−安息香酸、４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン、または４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジンである、請求項７記載の化合物。
  9. 前記化合物が、
    ４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；
    ４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；
    ４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；
    ４−｛４−［５−（３−クロロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；
    ４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−安息香酸；
    ４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−クロロ−安息香酸；
    ４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−安息香酸；
    ４−｛４−［５−（４−クロロ−３−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；
    ３−メチル−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；
    ４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；
    ３−クロロ−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；
    （４−｛４−［５−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−メチル−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；
    ４−｛４−［４−（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；
    ４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−安息香酸；
    ４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；
    ４−｛４−［５−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸；又は
    ４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ１が、非置換または置換フェニルである、請求項７記載の化合物。
  11. Ｒ３が、安息香酸または安息香酸の低級アルキルエステルで置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項７記載の化合物。
  12. 前記化合物が、４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１記載の化合物。
  13. 前記化合物が、４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１記載の化合物。
  14. 前記化合物が、４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１記載の化合物。
  15. Ｒ３が、ハロ安息香酸、低級アルキル安息香酸またはその低級アルキルエステルで置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項１０記載の化合物。
  16. 前記化合物が、４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５記載の化合物。
  17. 前記化合物が、４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フルオロ−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５記載の化合物。
  18. 前記化合物が、４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−クロロ−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５記載の化合物。
  19. 前記化合物が、４−｛４−［４−（３−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５記載の化合物。
  20. Ｒ１が、一置換もしくは二置換されているヘテロアリール環である、請求項７記載の化合物。
  21. 前記化合物が、４−｛４−［４−（５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸である、請求項１９記載の化合物。
  22. Ｘが、窒素である、請求項１記載の化合物。
  23. Ｒ３が、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、イソキノリン、アゼチジンおよびピロリジンよりなる群から選択される、非置換または一置換もしくは二置換ヘテロシクロアルキルである、請求項２２記載の化合物。
  24. 前記ヘテロシクロアルキルＲ３が、ピペラジンである、請求項２３記載の化合物。
  25. 前記ピペラジンが、安息香酸または安息香酸のエステルで置換されている、請求項２４記載の化合物。
  26. Ｒ１が、一置換もしくは二置換または非置換フェニルである、請求項２５記載の化合物。
  27. 前記化合物が、４−｛４−［５−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６記載の化合物。
  28. 前記化合物が、４−｛４−［５−（３−ヨード−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６記載の化合物。
  29. 前記化合物が、４−｛４−［５−（３−クロロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６記載の化合物。
  30. 前記化合物が、４−｛４−［５−（４−クロロ−３−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６記載の化合物。
  31. Ｒ１が、一置換もしくは二置換ヘテロアリール環である、請求項２４記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. 前記化合物が、３−メチル−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１記載の化合物。
  33. 前記化合物が、３−クロロ−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１記載の化合物。
  34. 前記化合物が、４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１記載の化合物。
  35. 前記化合物が、４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１記載の化合物。
  36. 前記化合物が、２−メチル−４−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１記載の化合物。
  37. 前記ピペラジンが、フェニル、フェニル−低級アルカン酸またはフェニル低級アルカン酸低級アルキルエステルで置換されている、請求項２３記載の化合物。
  38. 前記化合物が、（４−｛４−［５−（３−tertブチルフェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−プロピオン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項３７記載の化合物。
  39. 前記ピペラジニルが、ハロフェニルまたはハロ低級アルキルフェニルで置換されている、請求項２３記載の化合物。
  40. 前記化合物が、４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項３９記載の化合物。
  41. 前記ピペラジニルが、低級アルキルオキサジアゾールで置換されている、請求項２３記載の化合物。
  42. 前記化合物が、４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４１記載の化合物。
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