JP2016040288A - Ｈｅｃ１活性の調節因子およびそのための方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】癌細胞で高度に発現するＨＥＣ１活性を調節し、腫瘍細胞増殖の阻害に有用な新規化合物の提供。【解決手段】下式で表される１，３−チアゾール骨格を有する化合物。［Ｒ１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル等；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン等；Ｒ５はアルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル］【選択図】なし

Description

本出願は、２０１０年３月１７日に出願された本発明者らの同時係属出願である米国仮
特許出願第６１／３１４７９８号明細書に対する優先権を主張するものである。
本発明の分野は、特に本発明が腫瘍細胞増殖の阻害に関するため、ＨＥＣ１の活性の調
節に関する様々な化合物、組成物および方法である。
有糸分裂の調節に関連するメカニズムは概念的には腫瘍細胞増殖を低下させる試みにお
ける魅力的な標的であるが、高い特異的活性および選択性ならびに所望の薬理学的プロフ
ァイルを備える化合物は手に入りにくい。例えば、紡錘体装置は、活性の比較的高い紡錘
体毒（例、タキサン類、ビンカアルカロイド類など）を用いて標的とすることができるが
、多くの紡錘体毒はそのような毒が非特異的であることが多いため、薬学的介入のために
は容認することができない。
治療の特異性を改良するためには、紡錘体および動原体調節または有糸分裂チェックポ
イント制御のための、癌と機能的に関連することが証明されている成分を選択することが
できる。例えば、Ｈｅｃ１は、癌に高度に発現し、細胞分裂中の染色体の正確な分離を保
証するのに役立つ紡錘体チェックポイントシグナリングにおける極めて重要な成分である
。Ｈｅｃ１は、Ｎｕｆ２、Ｓｐｃ２４、Ｓｐｃ２５およびＺｗｉｎｔ−１を含む様々な他
の動原体成分、ならびに有糸分裂キナーゼであるＮｅｋ２およびＡｕｒｏｒａ Ｂと相互
作用する。Ｈｅｃ１の過剰発現は、種々様々な癌および癌細胞系の中で一般的に見られ、
さらに原発性乳癌および他の癌における予後マーカーとしてしばしば機能し得る。腫瘍細
胞増殖におけるＨｅｃ１の明白な重要性に基づいて、ＲＮＡｉは、Ｈｅｃ１発現を減少さ
せるために使用されており、少なくとも動物モデルにおいては相当に大きな見込みがある
ことを証明している。しかし、腫瘍に対する特異性の高いｓｉＲＮＡのin vivo送達は、
問題を抱えることが多い。
最近になって、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１相互作用を妨害する様々な小分子阻害剤が開発され
ている。Ｎｅｋ２は有糸分裂におけるＨｅｃ１の調節成分であるため、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ
２機能の阻止は染色体の不良な分離および細胞死を生じさせると期待されてきた。有意な
細胞殺滅活性を有し、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２経路を直接的に標的とする幾つかの有望な化合
物が報告されてきた（非特許文献１を参照）。これやその他全ての本明細書で考察する外
部の資料は、その開示内容が参考として本明細書で援用される。援用される参考文献にお
ける用語の定義または使用が本明細書に提供した用語の定義と一致しない、または相容れ
ない場合は、本明細書に提供した用語の定義が適用され、参考文献に記載の用語の定義は
適用されない。観察された活性は少なくとも場合により有望ではあるが、溶解性、毒性お
よび比較的高い半数阻害濃度に関連する問題がなお残っている。
J. Med. Chem., 2009, 52(6), pp 1757-1767, Cancer Res. 2008 Oct 15;68(20):8393-9
そこで、Ｈｅｃ１阻害のための改良された化合物、組成物および方法が今も必要とされ
るが、これは特にＨｅｃ１が癌の治療におけるそのような化合物の使用に関連するためで
ある。
本発明の主要な課題は、Ｈｅｃ１阻害のための様々な化合物、組成物および方法である
。特に、企図された化合物には、化学式１（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に
ついては以下で詳細に記載する）による化合物が含まれる。さらに特に好ましい化合物は
、化学式２および化学式３（各ラジカルについては、下記でまたより詳細に記載する）に
記載の構造を有する。
[化１]
Figure 2016040288
[化２]
Figure 2016040288
[化３]
Figure 2016040288
本発明の主要な課題の一態様では、企図された化合物は、Ｈｅｃ１の阻害剤である、お
よび／またはＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用を妨害すると特徴付けることができる。結果と
して、本明細書に提示した化合物は、特に有糸分裂経路を妨害する治療薬としての使用に
適合する。このため、さらに別の観点から見ると、特に企図される組成物には、該組成物
が患者に投与される際該患者におけるＨｅｃ１／Ｎｅｋ２結合を妨害するのに有効な濃度
にある１つ以上の企図された化合物を含む医薬組成物が含まれる。
そこで本発明の主要な課題の別の態様では、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１相互作用を妨害する方
法が企図されており、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１複合体を本明細書に提示した１つ以上の化合物
とＮｅｋ２／Ｈｅｃ１結合を妨害するのに有効な量で接触させる工程を含むことになる。
接触させる工程の全ての方法は一般に企図されているが、典型的には、該Ｎｅｋ２／Ｈｅ
ｃ１複合体を接触させる工程が動物においてin vivoで実施される、および接触させる工
程が微小管の形成もしくは縮退に干渉する物質と組み合わせて実施可能なことも好ましい
。
本発明の主要な課題の様々な目的、特徴、態様および利点は、同様の数字が同様の成分
を表す添付の図面、ならびに下記の好ましい実施形態の説明からより明白になると思われ
る。
選択された化合物が腫瘍細胞（１Ａ）および正常細胞（１Ｂ）に及ぼす細胞毒性作用を例示している表である。 選択された化合物が腫瘍細胞（１Ａ）および正常細胞（１Ｂ）に及ぼす細胞毒性作用を例示している表である。 選択された化合物によって誘発されたＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用（２Ａ、２Ｂ）、Ｎｅｋ２縮退（２Ｃ）およびＮｅｋ２不安定性（２Ｄ）の妨害を示したウェスタンブロット分析の写真図である。 選択された化合物によって誘発されたＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用（２Ａ、２Ｂ）、Ｎｅｋ２縮退（２Ｃ）およびＮｅｋ２不安定性（２Ｄ）の妨害を示したウェスタンブロット分析の写真図である。 選択された化合物によって誘発されたＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用（２Ａ、２Ｂ）、Ｎｅｋ２縮退（２Ｃ）およびＮｅｋ２不安定性（２Ｄ）の妨害を示したウェスタンブロット分析の写真図である。 選択された化合物によって誘発されたＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用（２Ａ、２Ｂ）、Ｎｅｋ２縮退（２Ｃ）およびＮｅｋ２不安定性（２Ｄ）の妨害を示したウェスタンブロット分析の写真図である。 企図された化合物の影響を受けた有糸分裂細胞のパーセンテージを示している表である。 プロテインキナーゼに関して企図された化合物の高特異性を示している表である。 選択された化合物がヌードマウスにおける腫瘍容積に及ぼすin vivo作用を示しているグラフである。 選択された化合物がヌードマウスにおける腫瘍容積に及ぼすin vivo作用を示しているグラフである。
＜企図された化合物＞
本発明者らは、化学式１による特定化合物を調製できること、および該化合物がＨｅｃ
１に干渉する成分としての有益な特性を有することを見いだした。特に好ましい化合物に
は、化学式１による化合物が含まれる。
[化１]
Figure 2016040288
特に好ましい態様では、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シ
クロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（
Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲ
ｂである；ＲａおよびＲｂは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アリールオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルである、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立し
て水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはＯＲａである；およびＲ５は、アルキル
、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルケニル、ヘテロアリールア
ルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアル
ケニルである；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して場合
により置換されている。
やや好ましい化合物には：（Ｉ）Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３は水素であり、
Ｒ５はチアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、
フェニルもしくはジメトキシフェニルではない；（ＩＩ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はメチル
であり、Ｒ５はチアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホ
リニル、フェニル、メトキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ヒドロキシメトキシフェ
ニル、トリフルオロメチルフェニルもしくはジメトキシフェニルではない；および（ＩＩ
Ｉ）Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３はヒドロキシルもしくはメトキシであり、Ｒ５
はフェニルではない化合物が含まれる。
Ｒ１がアルコキシ、ＳＲａ、ＯＲａもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ（式中、Ｒａはアルキル
もしくは場合により置換されたアリールである）である、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立し
て水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、およびＲ５は場合により置換されたヘテロア
リールであることが特に好ましい。中でもいっそうより好ましい化合物は、Ｒ１がアルコ
キシ、ＳＲａ、ＯＲａもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ（式中、Ｒａはアルキルもしくは場合に
より置換されたアリールである）である、Ｒ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、
およびＲ５が場合により置換された（例えば、ハロゲン化された）ピリジニルである化合
物である。最も好ましくは、Ｒ１はＯＲａ（式中、Ｒａは場合により置換されたアリール
である）であり、Ｒ２およびＲ３はＣ１−Ｃ６アルキルである、およびＲ５は場合により
置換されたピリジニルである。
結果として、および異なる観点から見て、化学式２による構造を有する化合物も好まし
い。
[化２]
Figure 2016040288
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン
、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
シクロアルケニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ
ｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂである；Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲ
ａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ３は、独立してＨ、アルキル、アルコキシもしくはハロゲンである；ｎは、０、１もし
くは２である；およびＡは、場合により置換されたアリールもしくは場合により置換され
たヘテロアリールである。最も好ましいのは、下記の化学式４に示した化合物である。
[化４]
Figure 2016040288
式中、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して場合により置換されており、ＲｃおよびＲｄ
は独立してＲａである。そのような化合物の中では、ＹがＯ、ＳもしくはＳＯ２である、
および／またはＡが場合により置換されたピリジニルである化合物がさらに好ましい。最
も典型的には、そのような化合物におけるＸ１およびＸ２は、独立してＨ、アルキルおよ
びアルコキシであり、ｎは０もしくは１である。残りのラジカルに関しては、化学式１の
ために提供した同様の考察が該当する。
さらにいっそう好ましい化合物は、化学式３による構造を有する。
[化３]
Figure 2016040288
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、
ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ
Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ
）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂである；Ｙは、ＣＨ２、
ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；Ｒ１、Ｒ２
およびＲ３は、独立してＨ、アルキル、アルコキシもしくはハロゲンである；ｎは、０、
１もしくは２である；Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して場合により置換されている；Ｒ
ｃおよびＲｄは、独立してＲａである、ＡおよびＨｅｔは、独立して好ましくは芳香族お
よび場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリールである。特に他の適切な選択
では、典型的には、化学式５および化学式６が好ましい。
[化５]
Figure 2016040288
[化６]
Figure 2016040288
残りのラジカルに関しては、化学式１について記載した同様の考察が該当する。化学式
２による特に好ましい化合物には、Ａが場合により置換されたピリジニルである、および
／またはＹがＯ、ＳもしくはＳＯ２である化合物が含まれる。
上記およびまた別の実験データ（下記を参照）を考慮すると、特に好ましい化合物は、
以下に示す構造を有することになる。
[化７]
Figure 2016040288
本明細書で使用する用語「アルキル」は、炭化水素ラジカルを意味し、直鎖状、環状ま
たは分枝状であってよい。用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有するア
ルキルを意味する。２つ以上の二重結合が存在する場合、該二重結合はコンジュゲート化
している、またはコンジュゲート化していない場合があることが企図されている。本明細
書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有するアルキルを意味
する。企図されたアルキニル類は、第１三重結合とコンジュゲート化している、またはし
ていない場合があるまた別の三重結合または二重結合をさらに含むことができる。本明細
書で使用する用語「アルコキシ」はＯ−アルキル基を意味するが、該「アルキル」は、上
記に提供したように規定されている。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、それらの各々が飽和または不飽和であ
ってよく、未置換または本明細書に規定した１つ以上の適切な置換基によって置換されて
いてよく、それらにそれら自体が未置換または１つ以上の置換基によって置換されていて
よい１つ以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロ
アルキル基が融合していてよい、３〜１４個の炭素原子を有する非芳香族一価単環式また
は多環式ラジカルを意味している。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル
、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが含まれる。
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、未置換または本明細書に規定し
た１つ以上の適切な置換基によって置換されていてよく、それらにそれら自体が未置換ま
たは１つ以上の置換基によって置換されていてよい１つ以上のアリール基、ヘテロアリー
ル基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基が融合していてよい、窒素、酸
素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する非芳香族一価単環式または多
環式ラジカルを意味している。ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、ピロリ
ジニル、ピペリジル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルが含まれる。
本明細書で使用する用語「アリール」（Ａｒ）は、未置換または本明細書に規定した１
つ以上の適切な置換基によって置換されていてよく、それらにそれら自体が未置換または
１つ以上の置換基によって置換されていてよい１つ以上のシクロアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基またはヘテロアリール基が融合していてよい、概して５〜１８個の炭素環員
を含む芳香族単環式または多環式ラジカルを意味している。それ故用語「アリール基」に
は、ベンジル基（Ｂｚｌ）が含まれる。例えば、フェニル、ビフェニル、１，２，３，４
−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルが含まれる。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、未置換または以下に規定した１つ以上
の適切な置換基によって置換されていてよく、それらにそれら自体が未置換または１つ以
上の適切な置換基によって置換されていてよい１つ以上のシクロアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基またはアリール基が融合していてよい、窒素、酸素および硫黄から選択され
る１〜５個のヘテロ原子を含む概して４〜１８個の環員を含む芳香族単環式または多環式
ラジカルを意味している。例には、チエニル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、イ
ミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミ
ジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニル、フタリミジル、ベンズイミダゾ
リルおよびベンゾキサゾリルが含まれる。
本明細書で使用する用語「複素環」または「複素環式」は、典型的には１つの環を形成
する４〜１０個の原子を備え、１つ以上のヘテロ原子（典型的にはＯ、ＳまたはＮ）を含
有する芳香族および非芳香族複素環式基を意味する。非芳香族複素環式基には、それらの
環系中に原子を４個しか有していない基が含まれるが、芳香族複素環式基は、典型的には
それらの環系中に少なくとも５個の原子を有する。非芳香族複素環式基の例には、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラ
ジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、
チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４
Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジ
チオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル
、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．ｉ．０］ヘキサニル、３
Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが含まれる。
芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリ
ル、ベンズイミダゾリル、イソベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリ
ジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、
プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾ
チオフェニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノキサリニル、
ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。企図された４〜１０員の複素環は、Ｃ−結
合またはＮ−結合（必要に応じて）であってよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピ
ロール−ｉ−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。
本明細書でさらに使用するように、本明細書で使用する用語「置換（された）」は、置
換分子を生成するために分子内の原子（ラジカル）または化学基（例、ＮＨ２またはＯＨ
）の１つの官能基を用いた置換または修飾を意味しており、特に企図される官能基には、
求核基（例、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＣなど）、求電子基（例、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
Ｃ（Ｏ）ＯＨなど）、極性基（例、−ＯＨ）、非極性基（例、アリール、アルキル、アル
ケニル、アルキニルなど）、イオン基（例、−ＮＨ３ ＋）およびハロゲン類（例、−Ｆ、
−Ｃｌ）ならびにそれらの全ての化学的に妥当な組み合わせが含まれる。例えば、該分子
がアルキルである場合、置換ラジカルは水素ラジカルであり、官能基はヒドロキシル基で
あり、Ｈ原子はＯＨ基によって置換されて置換アルキルを形成する。また別の、分子がア
ミノ酸である実施例では、修飾基はアミノ基であり、官能基はアルキル基であり、アミノ
基はアルキル化されてＮ−置換アミノ酸を形成する。
例えば、適切な置換基には、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモもしくはフルオロ）；
Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルケニル；Ｃ１−６−アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ
１−６アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミ
ド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；カルボニル；アミノカルボニル；チオカル
ボニル；スルホニル；スルホンアミン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル
；酸素（＝Ｏ）；ハロアルキル（例、トリフルオロメチル）；単環式または縮合もしくは
非縮合多環式であってよい炭素環式シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）、または単環式または縮合もしくは非縮合多
環式であってよいヘテロシクロアルキル（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニルもしくはチアジニル）；炭素環式もしくは複素環式、単環式または縮合
もしくは非縮合多環式アリール（例、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラ
ニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アク
リジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオ
フェニルもしくはベンゾフラニル）；アミノ（第１級、第２級もしくは第３級）；ニトロ
；チオール；チオエーテル、Ｏ−低級アルキル；Ｏ−アリール、アリール；アリール−低
級アルキル；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＯＮＨ２；ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＮＨ２；ＳＯ２ＮＨ２；
ＯＣＨＦ２；ＣＦ３；ＯＣＦ３などが含まれる。さらに、本明細書で企図される全ての置
換基はさらに場合により上述した１つ以上の置換基によって置換されていてよいことを留
意されたい。特に好ましい置換基には、ヒドロキシル基、ハロゲン類、オキソ基、アルキ
ル基（および特に低級アルキル）、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチ
オ基、アルキルオキシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、
ヘテロアリール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基
、カルバモイル基、アリールオキシル基、ヘテロアリールオキシル基、アリールチオ基、
ヘテロアリールチオ基が含まれる。
さらに、本発明の主要な課題による化合物は１つ以上の不斉中心を含むことができ、こ
のため異なるエナンチオマー形で存在することができ、企図された化合物の全てのエナン
チオマー形は本明細書において詳細に企図されていると理解すべきである。同様に、企図
された化合物が光学活性を示す、および／または立体異性体を有する場合、全ての光学活
性および／または異性体形は、本明細書に企図されている。同様に、二重結合がＺ−形を
Ｅ−形から（またはシス−をトランス−から）識別する場合、両方の異性体が企図されて
いる。さらに、本発明の主要な課題による化合物は、同位体標識可能なことも留意された
い。適切な同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８
Ｆまたは３６Ｃｌである。本発明の主要な課題の特定の同位体標識化合物、例えば１４Ｃ
または３Ｈが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにお
いて有用であろう。他方、非放射性同位体（例、２Ｈまたは１３Ｃ）を用いた置換は、よ
り大きな代謝安定性、例えば増加したin vivo半減期もしくは減少した用量要件の結果と
して生じる特定の治療上の利点を提供することができるため、状況により好ましい可能性
がある。
企図された化合物は、企図された化合物中に存在していてよい酸性または塩基性基の塩
を特に含む薬学的に許容される塩として調製することができる。例えば、企図された化合
物が事実上塩基性である場合、そのような化合物が様々な無機および有機酸とともに広範
囲の塩を形成できることに留意されたい。適切な酸は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸
鉛、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビ
ン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グル
カロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩
、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモン
酸塩［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］アニオン類
を含む薬理学的に許容されるアニオン類を提供することになる。同様に、企図された化合
物が事実上酸性である場合、そのような化合物は様々な薬理学的に許容されるカチオン類
を用いて塩基塩を形成することができ、特に適切なカチオン類にはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属イオン（例、ナトリウムおよびカリウムカチオン）が含まれることを留意
されたい。
さらにまた別の企図された態様では、本明細書に提示した化合物は、プロドラッグとし
て調製することができ、プロドラッグの全ての公知の方法およびタイプは、そのようなプ
ロドラッグが標的器官、標的細胞および／またはＨｅｃ１での薬物（または該プロドラッ
グの代謝産物）の濃度を増加させる限り、本明細書での使用に適切であると考えられる。
例えば、企図された化合物が遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、チオまたはカルボキシル
基を有する場合、そのような基は該薬物をプロドラッグに変換させる成分と共有的および
離脱可能に結合するために使用できることが企図されている。このため、プロドラッグに
は、特に企図された化合物がまた別の切断可能な成分とエステル、アミドまたはジスルフ
ィド結合を形成するプロドラッグが含まれる。そのような成分は該薬物の器官または細胞
特異的送達に役立ち得るため、特に受容体リガンドおよびそれらのアナログ、抗体フラグ
メントまたは他の高親和性リガンド（Ｋｄ＜１０６Ｍ）が含まれる。
例えば、カルボキシル基は、アミド、またはエーテル、アミン基および／またはカルボ
ン酸基を含んでよいアルキルエステルを形成するために引き出すことができる。遊離ヒド
ロキシル基は、D.Fleisher, R.Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery 40 Review
s(1996) 19, 115に概説されているように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジ
メチルアミノ酢酸塩およびホスホリルオキシメチルオキシ−カルボニルを使用して引き出
すことができる。ヒドロキシルおよびアミノ基のカルバメート系プロドラッグもまた、炭
酸塩系プロドラッグおよびヒドロキシル基の硫酸エステルと同様に含まれる。（アシルオ
キシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてヒドロキシル基を引き出すこ
ともまた企図されているが（このタイプのプロドラッグは、R.P. Robinson et al., J. M
edicinal Chemistry(1996) 39:p.10に記載されている）、このとき該アシル基はアルキル
エステル（場合により置換されている）であってよい、または該アシル基はアミノ酸エス
テルである。
さらに別の企図された態様では、本発明の主要な課題による化合物は、さらにまた（プ
ロドラッグまたは非プロドラッグ形の）代謝産物として活性な場合がある、そしてそのよ
うな代謝産物は全て本明細書において特に企図されていることを理解されたい。例えば、
適切な代謝産物には、水酸化形、酸化形、グルクロン酸化形、硫酸化形などが含まれる。
さらに、該代謝産物は最初に投与される形態より活性であり得ることにも留意されたい。
＜企図された組成物および調製物＞
Ｈｅｃ１調節因子としての本化合物の活性に基づき、本発明者らは、本発明の主要な課
題による化合物および組成物がＨｅｃ１機能障害および／または過剰発現に関連する様々
な疾患の予防および／または治療のために、そして実際に企図された化合物の投与に肯定
的に応答する全ての疾患のために使用可能なことを企図している。本明細書で使用する用
語「Ｈｅｃ１の機能障害」は、Ｈｅｃ１が特にＮｅｋ２機能および紡錘体チェックポイン
トシグナリングとの関連に関係するため、Ｈｅｃ１におけるあらゆる異常を意味している
。そのような異常は、１つ以上の変異（例、結合パートナーとの親和性を増加もしくは減
少させる）、一過性もしくは永続的過剰発現（例、不適切もしくは変異したプロモーター
により活性化された）、活性化因子の非可逆性もしくはより緊密な結合、非生理学的分子
による不適切な活性化などを原因とすることがある。結果として、特に企図された疾患に
は、腫瘍性疾患、および特別には癌性腫瘍性疾患（例、乳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、
胃癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、婦人科
癌または甲状腺癌）が含まれる。非癌性腫瘍性疾患には、皮膚（例、乾癬）または前立腺
（例、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成が含まれる。
このため、本発明者らは、さらに本明細書に提示した化合物を含む極めて多数の医薬組
成物を企図しており、一般には、本発明の主要な課題による化合物を治療有効量の企図さ
れた化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ）および
薬学的に許容される担体を有する医薬組成物に調製できることが企図されている。
本明細書に提示した化合物に対しては、活性、毒性およびその他の薬理学的および薬力
学的パラメーターは、数多くの公知のプロトコルを使用して確定することができる。同様
に、様々な細胞系における細胞毒性は、ＭＴＳアッセイによって確定することができ、他
方Ｈｅｃ１−Ｎｅｋ２相互作用の妨害は、共免疫沈降法または酵母ツーハイブリッド系を
介して監視することができる。細胞周期分析は、様々な病期集団（例、サブ−Ｇ１、Ｇ０
／Ｇ１、Ｓなど）を監視することによって実施でき、分裂中期の染色体不均衡定量は、当
該技術分野において周知の免疫蛍光法を使用して実施することができる。in vivo活性は
、様々な動物モデル、特に異種移植片モデルを使用して確定することができる。典型的な
結果は、添付の表および正規化したデータに示されている。結果として、本発明者らは、
薬学的に許容される担体および本明細書において企図された化合物を含む医薬組成物を企
図しているが、このとき該化合物は該組成物が患者に投与された際該患者におけるＨｅｃ
１／Ｎｅｋ２結合を妨害するために有効な濃度で存在する。本発明者らは、さらにまた本
発明の主要な課題による数多くの化合物が経口投与された場合生体内利用可能であること
、そして経口投与または静脈内（i.v.）投与後、長期間にわたり血清中で検出可能なこと
もまた見いだした（下記参照）。
より好ましくは、企図された化合物は、１つ以上の非毒性の薬学的に許容される担体を
用いて調製され、好ましくは経口投与のために固体または液体形で、または非経口注射の
ために調製される。そこで、本発明の主要な課題による医薬組成物は、ヒトおよびその他
の動物へ、経口、経直腸、非経口、腹腔内、経膣または局所的を含む様々な経路を使用し
て投与できることを理解されたい。
例えば、注射のために適切な医薬組成物は、好ましくは薬学的に許容される無菌の水性
もしくは非水性の溶液、分散液、エマルジョンもしくは懸濁液、ならびに使用前に無菌注
射用液もしくは分散液に復元するための無菌粉末を含んでいる。適切な水性および非水性
の担体、希釈剤、溶媒もしくはビヒクルには、水、エタノール、ポリオール類（例、グリ
セロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な
混合物、油および注射用有機エーテル類（例、オレイン酸エチル）が含まれる。企図され
た組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および／または分散剤を含む様々な非活性成分も含
有することができる。無菌性は、抗菌剤および／または抗真菌剤（例、パラベン、フェノ
ール、ソルビン酸、クロロブタノールなど）を含めることによって確保することができる
。必要に応じて、浸透活性剤（例、糖、塩化ナトリウムなど）を含めることができる。
または、企図された組成物は経口投与のための固体剤形に調製することができるので、
カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤および顆粒剤であってよい。好ましい固体剤形では、企
図された化合物は、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体（例、クエン酸ナトリウムも
しくはリン酸二カルシウム）、充填剤もしくは増量剤（例、デンプン、ラクトース、スク
ロース、グルコース、マンニトールもしくはケイ酸）、結合剤（例、カルボキシメチルセ
ルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースなど）、保湿剤
（例、グリセロール）、崩壊剤（例、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオ
カデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩もしくは炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例、
パラフィン）、吸収促進剤（例、第４級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例、セチルアル
コールおよびグリセロールモノステアレート）、および吸収剤（例、カオリンもしくはベ
ントナイト粘土）、ならびに潤滑剤（例、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム）の内の少な
くとも１つと混合される。
類似のタイプの固体組成物もまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填
剤として、例えばラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなど
の賦形剤を用いて使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤および顆粒
剤の固体剤形は、例えば製薬分野において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティ
ングなどのコーティングおよびシェル剤を用いて調製することができる。企図された組成
物は、さらにまた有効成分を消化管の特定部分にのみ、または優先的に、場合により遅延
性方法で放出するように調製することができる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマ
ー物質およびワックス類が含まれる。企図された化合物は、さらに必要に応じて上述した
賦形剤の１つ以上を備えるマイクロカプセル封入形であってもよい。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、液剤、懸濁剤、シ
ロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分
野において一般に使用される不活性希釈剤（例、水、もしくは他の溶媒、可溶化剤）、乳
化剤（例、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベン
ジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、ジメチルホルムアミド）、油類（および特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアル
コール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル類ならびにそれらの
混合物を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、さらにアジュバン
ト、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味剤および香料剤も含むことができ
る。
本発明の主要な課題による化合物は、さらにまた、単層、オリゴ層もしくは多層リポソ
ームであってよいリポソームの形態で投与することもできる。リポソーム形にある企図さ
れた組成物は、さらに安定剤、保存料、賦形剤などを含有することができる。リポソーム
形成のために好ましい脂質には、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコ
リン類（レシチン類）が含まれる。リポソームの形成方法は、当該技術分野において公知
である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Pre
ss, New York, N.Y.(1976), p.33 et seqを参照されたい。
本発明の主要な課題による医薬組成物中の企図された化合物の実際的用量レベルは、特
定の患者、組成物および投与様式に対する所望の治療応答を達成するために有効である量
の企図された化合物を得られるように変動されてよい。そこで、選択された用量レベルは
、特定化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重症度および治療を受ける患者の状態
および事前病歴を含む様々な因子に左右されることになる。しかし、所望の治療効果を達
成するため、および所望の効果が達成されるまで該用量を徐々に増加させるために必要と
されるより少ないレベルで該化合物の投与を開始することは当業者の技術の範囲内に含ま
れる。一般に、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ま
しくは約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇの用量レベルの企図された化合物が哺乳動物患者へ経口
投与される。必要に応じて、有効１日量は、投与の目的で複数回用量に、例えば１日当た
り２〜４回の分離用量に分割することができる。このため、企図された調製物には、特別
には経口投与、非経口投与のため、クリーム剤としての投与のため、または点眼剤もしく
は他の液体局所用調製物として適合する調製物が含まれる。
さらに、予備実験データは、様々なＨｅｃ１阻害剤が選択された化学療法阻害剤との相
乗作用を示すことを証明した。化学療法阻害剤の中では、タキソール、ビンクリスチンお
よびビンブラスチンを含む化合物は、相乗作用を示し、さらにチューブリン形成もしくは
重合阻害剤ならびにプレチューブリン（pretubulin）阻害剤に関して相乗作用を有すると
予想される。そこで、適切な化学療法阻害剤には、特に微小管の形成もしくは分解に干渉
する１つ以上の薬物が含まれる。このため、細胞分裂に影響を及ぼすあらゆる薬物および
あらゆる抗代謝産物は、本明細書に企図されたＨｅｃ１阻害剤と組み合わせると有用であ
ると思われる。対照的に、アントラサイクリン類（例、ドキソルビシン）は、せいぜい相
加的作用を有するだけで、Ｈｅｃ１阻害剤との相乗作用を有していないことが証明された
。
さらに、企図された医薬組成物はさらに追加の医薬活性化合物を含むことができ、詳細
には企図された追加の医薬活性化合物には、ＤＮＡ複製、細胞周期、細胞代謝、血管新生
に作用する、またはアポトーシスを誘導することのできる抗腫瘍剤が含まれると理解され
たい。さらに適切な活性薬剤には、免疫学的に活性な物質（例、抗炎症剤、免疫抑制剤、
ステロイド剤、インターフェロン類（α、βまたはγ）およびそれらのフラグメントなら
びにＴｈ１および／またはＴｈ２サイトカイン発現を選択的に増加または抑制する分子）
が含まれる。さらに他の適切な活性薬剤には、抗菌剤および抗ウイルス剤、代謝を刺激も
しくは修飾する薬物、神経学的に活性な薬物および／または鎮痛剤が含まれる。当然なが
ら、追加の医薬的活性化合物を同一医薬組成物中に含めることができる、または別個に投
与できる、そして当業者であれば、該追加の医薬的活性化合物の適切な併用投与のための
スケジュールおよび経路を容易に決定できることを理解されたい。
＜４−アリール−２−アミドチアゾールの代表的合成＞
企図された４−アリール−２−アミドチアゾール化合物は、多数の合成経路によって調
製でき、以下は典型的指針のためにのみ提供されている。下記のスキームは本明細書に提
示した化合物の大部分を調製するために使用可能であるが、他の化合物は、一般スキーム
への当業者であれば容易に理解できる小さな変更を必要とすることがある。
[化８]
Figure 2016040288
上記のスキームは、４−アリール−２−アミノチアゾールＥの合成方法を例示している
。置換ベンゼン、ピリジンまたは他の複素環式化合物（５−、６−または７−員）を含む
構造Ａの芳香族化合物をＡｌＣｌ３の存在下で塩化アセチルと反応させ、アセチル化アレ
ーン類Ｂを得る。Ｂの臭素化はα−Ｂｒ−アセチル化アレーン類Ｃを生じさせるため、こ
れをチオウレアと反応させ、Ｃ−４位置でアリール置換基を備えるアミノチアゾールＤを
生成する。このように調製したアミノチアゾールを次に様々な酸と反応させ、最終４−ア
リール−２−アミドチアゾールＥを得る。
Ａｒ１のアセチル化
[化９]
Figure 2016040288
Ａｒ１のアセチル化は、上記のスキームに示したように様々な試薬を使用することによ
って達成することができる。
アセチルＡｒ１の臭素化
[化１０]
Figure 2016040288
適切な臭素化剤には、エーテル、ＴＨＦ、ハロゲン化炭化水素、エステルなどを含む様
々な溶媒中のＢｒ２、ＨＢｒ、ＮＢＳ、ＴＢＡＢｒ３、ＣｕＢｒ２などが含まれる。
アミノチアゾールのアミド化
[化１１]
Figure 2016040288
適切なカップリング剤には、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＣＤＣなどが含まれる。
[化１２]
Figure 2016040288
Ｘは、典型的にはＣｌもしくはＢｒである；塩基は、典型的にはＥｔ３Ｎ、Ｍｅ３Ｎ、
ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＡＰなどである。または、４−アリール−
２−アミドチアゾールは以下のように調製することができる。
[化１３]
Figure 2016040288
または、カップリングは、以下のように実施することもできる。
[化１４]
Figure 2016040288
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−アリールチアゾール−２−アミン（１．０当量）の溶液にトリエ
チルアミン（３．０当量）もしくはＤＭＡＰ（３．０当量）、次に塩化アリールオキシ（
１．５当量）もしくは塩酸アリールオキシクロライド（１．５当量）を加えた。この反応
混合液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、温水を加えた。結果として生
じた沈降物を濾過し、真空下で乾燥させ、対応する４−アリール−２−アミドチアゾール
を得る。合成の特定の実施例については、下記を参照されたい。
[化１５]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−メシチルエタノン
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１−メシチルエタノン（１．０２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）
の溶液に臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、２．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この
反応混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固
体を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油と
して粗２−ブロモ−１−メシチルエタノン（１．６７ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDC
l3) δ 6.87 (2 H, s), 4.27 (2 H, s), 2.31 (3 H, s), 2.22 (6 H, s)。
[化１６]
Figure 2016040288
４−メシチルチアゾール−２−アミン
２−ブロモ−１−メシチルエタノン（２．４３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびチオウレ
ア（０．８１０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。
この反応混合液を還流させながら２時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を
２−プロパノールから再結晶化し、白色固体として所望の４−メシチルチアゾール−２−
アミン（２．３６ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.00 (2 H, s), 6.67 (1 H,
s), 2.31(3 H, s), 2.19 (6 H, s)。
[化１７]
Figure 2016040288
４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（ｐ−トリル）エタノン（５
．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．９７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混
合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和
Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、温水で
洗浄した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率９９％で４−（ｐ−ト
リル）チアゾール−２−アミン（４．４０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.6
6 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.18 (d, J= 7.5 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 5.25 (bs, 2 H),
2.36 (s, 6 H)。
[化１８]
Figure 2016040288
５−メチル−４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（４３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（ｐ−トリル）プロパン−１−オ
ン（６．８８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびチオウレア（２．５４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ
）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）お
よび飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し
、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収
率９９％で５−メチル−４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン（６．１０ｇ）を得
た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 2
H), 3.18 (bs, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。
[化１９]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（６４ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エ
タノン（５．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ
ｒ３、１５．４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で８０分間攪拌した
。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−メトキ
シ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（９．１４ｇ）を得、それ以上精製せずに次の
工程においてそのまま使用した。
[化２０]
Figure 2016040288
４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（４８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチ
ルフェニル）エタノン（８．６５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびチオウレア（２．５６ｇ
、３３．６ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、
水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じ
た沈降物を濾過し、トルエン（５０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下
で乾燥させ、白色固体として収率６６％で４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニ
ル）チアゾール−２−アミン（５．９ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61(s,
2 H), 6.27(s, 1 H), 4.91 (bs, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)。
[化２１]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）エタノン臭化水素酸
塩
酢酸溶液（１０．２ｍＬ）中の３３％ ＨＢｒ中の１−（２，４，６−トリメチルピリ
ジン−３−イル）エタノン（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１０．２ｍＬ
）中の臭素（１．５７ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応液を７０℃で２時
間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、エーテルで洗浄した。残留物を減圧下で乾燥させ
、２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）エタノン臭化水素酸
塩を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化２２]
Figure 2016040288
４−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（３９．８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルピ
リジン−３−イル）エタノン臭化水素酸塩（９．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびチオ
ウレア（２．１２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１２０分間加熱した
。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加
えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し
、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率６２％で４−（２，４，６−トリメチルピリジ
ン−３−イル）チアゾール−２−アミン（３．８０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 6.87 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.07 (bs, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H),
2.14 (s, 3 H)。
[化２３]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（４１．６ｍＬ）中の１−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル
）エタノン（４．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム
（ＴＢＡＢｒ３、１０．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪
拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を
食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−
エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．４０ｇ）を得、それ以上精製せず
に次の工程においてそのまま使用した。
[化２４]
Figure 2016040288
４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジ
メチルフェニル）エタノン（６．３５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．７
８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮
し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として
生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真
空下で乾燥させ、白色固体として収率７２％で４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフ
ェニル）チアゾール−２−アミン（４．１８ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
6.84 (s, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 6.27(s, 1 H), 3.99 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.06 (s,
6 H), 1.31 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)。
[化２５]
Figure 2016040288
４−アセチル−３，５−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０．１ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェ
ニル）エタノン（３．３０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４，０７ｇ、４
０．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（
４．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、反応混合液を室温に加温し、１時
間攪拌した。この溶液に水を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を
分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率８５％で４−アセチル−３，５−ジメ
チルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（５．０ｇ）を得た。
[化２６]
Figure 2016040288
１−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタノン
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の４−アセチル−３，５−ジメチルフェニルトリフルオロメタ
ンスルホン酸塩（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．６５ｇ、１１ｍｍｏｌ）
およびフェニルボロン酸（０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にトリシクロヘキシルホ
スフィン（１１．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７．６ｍｇ、０
．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で５時間Ｎ２雰囲気下で攪拌した。こ
の反応混合液を小さなセライトパッドに通して濾過し、ケーキを酢酸エチル（４０ｍＬ）
で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリ
カゲルで精製し、１−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタ
ノン（０．６８ｇ）を収率９０％で得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.
0 Hz, 2 H), 7.44 (t, J= 7.0 Hz, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 2.52 (s, 3 H
), 2.33 (s, 6 H)。
[化２７]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタノ
ン
アセトニトリル（１６．９ｍＬ）中の１−（３．５−ジメチル−［１，１’−ビフェニ
ル］−４−イル）エタノン（１．８９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチ
ルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、４．０７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液
を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出
した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロ
モ−１−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタノン（３．２
ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化２８]
Figure 2016040288
４−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）チアゾール−２−ア
ミン
９５％ ＥｔＯＨ（１２．１ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３，５−ジメチル−［１，
１’−ビフェニル］−４−イル）エタノン（２．５６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）およびチオ
ウレア（０．６４ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。
この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加え
た。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（１０ｍＬ）中で再結晶化した。この固
体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率２８％で４−（３，５−ジメチル−
［１，１’−ビフェニル］−４−イル）チアゾール−２−アミン（０．６６ｇ）を得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 1 Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7
.32 (m, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.03 (bs, 2 H), 2.24 (s, 6 H)。
[化２９]
Figure 2016040288
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
無水塩化銅（ＩＩ）（９８．９ｇ、０．７４ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０２Ｌ）
中のtert−ブチルニトリル（９４．８ｇ、０．８３ｍｏｌ）と混合した。この溶液を０℃
に冷却し、５分間で１−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１００ｇ
、０．６１ｍｏｌ）を緩徐に加えた。添加完了後、反応混合液を室温に加温し、塩酸水溶
液（２０％、１．０Ｌ）中へ注入した。この溶液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を用いて抽
出し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。液体を蒸留し、黄色油として収率７６％で１−（４−クロロ−２，６−ジメチ
ルフェニル）エタノン（８５．０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 2
H), 2.45 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
[化３０]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（５４．８ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）
エタノン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｂｒ３、１３．２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。
この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−クロロ−
２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７．２ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程に
おいてそのまま使用した。
[化３１]
Figure 2016040288
４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（３５．７ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−クロロ−２，６−ジメ
チルフェニル）エタノン（６．５４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．９０
ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し
、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．０ｍＬ）を加えた。結果として生
じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空
下で乾燥させ、白色固体として収率７２％で４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニ
ル）チアゾール−２−アミン（４．３０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.1
6 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 2.10 (s, 6 H)。
[化３２]
Figure 2016040288
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド
アセトニトリル（４８．７ｍＬ）中のＮ−（４−アセチル−３，５−ジメチルフェニル
）アセトアミド（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニ
ウム（ＴＢＡＢｒ３、１１．７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一
晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機
層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−（２−ブ
ロモアセチル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（７．００ｇ）を得、それ以
上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化３３]
Figure 2016040288
Ｎ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アセト
アミド
９５％ ＥｔＯＨ（３６．９ｍＬ）中のＮ−（４−（２−ブロモアセチル）−３，５−
ジメチルフェニル）アセトアミド（７．３４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびチオウレア（
１．９７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１２０分間加熱した。この溶
液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。
結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（５０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を
濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率８６％でＮ−（４−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（５．８３ｇ）を得た：1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 6.90 (bs, 2 H), 6.30 (s
, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 2.02 (s, 3 H)。
[化３４]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）エタノン
アセトニトリル（８１ｍＬ）中の１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）エタ
ノン（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＢｒ３、１９．６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し
た。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩
液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（２，４，
６−トリイソプロピルフェニル）エタノン（１３．２ｇ）を得、それ以上精製せずに次の
工程においてそのまま使用した。
[化３５]
Figure 2016040288
４−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（６０．９ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４，６−トリイソプロ
ピルフェニル）エタノン（１３．９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびチオウレア（３．２４
ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら一晩加熱した。この溶液を濃縮し、水
（１００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルを用いて抽出
した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、これをカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶出液：ヘキサン中の３３％ Ｅｔ
ＯＡｃ）、白色固体として収率２５％で４−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）
チアゾール−２−アミン（３．２８ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s,
2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.75 (bs, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 1.27-1.14 (m,
18 H)。
[化３６]
Figure 2016040288
１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン
トルエン（４９．３ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノ
ン（４．５０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）お
よびフェノール（２．７８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に２−（ジ−tert−ブチルホス
フィノ）ビフェニル（２２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３３
ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃で２時間Ｎ２雰囲気下で加熱
した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸
エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率６８％で１−（２
，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノンを得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz ,1 H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2 H
), 6.65 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
[化３７]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）
エタノン（３．６０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（
ＴＢＡＢｒ３、７．９５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌
した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食
塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（２，６
−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン（４．８ｇ）を得、それ以上精製せずに
次の工程においてそのまま使用した。
[化３８]
Figure 2016040288
４−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（２３．２ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フ
ェノキシフェニル）エタノン（５．１８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．
２４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃
縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果とし
て生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、
真空下で乾燥させ、黄色固体として収率５９％で４−（２，６−ジメチル−４−フェノキ
シフェニル）チアゾール−２−アミン（２．８４ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.26 (t, J= 7.5 Hz ,1 H), 7.10 (d, J = 7.3, 2 H),
6.72 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 5.18 (bs, 2 H), 2.14 (s, 6 H)。
[化３９]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（４１．７ｍＬ）中の１−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフ
ェニル）エタノン（４．３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニ
ウム（ＴＢＡＢｒ３、１１．１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一
晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機
層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（
４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．９ｇ）を得、それ以上
精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化４０]
Figure 2016040288
４−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−イソプロポキシ−２，６−
ジメチルフェニル）エタノン（５．１８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．
３８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃
縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果とし
て生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、
真空下で乾燥させ、黄色固体として収率７２．２％で４−（４−イソプロポキシ−２，６
−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（３．４４ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ 6.60 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.97 (bs, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 2.13 (s,
6 H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6 H)。
[化４１]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタ
ノン
アセトニトリル（３９．６ｍＬ）中の１−（４−シクロペンチルオキシ）−２，６−ジ
メチルフェニル）エタノン（４．６０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチ
ルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１０．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液
を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出
した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロ
モ−１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．
２ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化４２]
Figure 2016040288
４−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−
アミン
９５％ ＥｔＯＨ（２８．３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（シクロペンチルオキ
シ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．１６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびチ
オウレア（１．５１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら９０分間加熱した
。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加
えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この
固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率７３．７％で４−（４−（シクロ
ペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．２ｇ）を
得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 2 H), 6.24(s, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 2.1
3 (s, 6 H), 1.88-1.78 (m, 6 H), 1.62-1.59 (m, 2 H)。
[化４３]
Figure 2016040288
１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
トルエン（７８．２ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノ
ン（１０．０ｇ、５４，８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およ
び４−メトキシフェノール（８．１６ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−ブ
チルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８
２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この
反応液を１００℃で５時間Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセ
ライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾
液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中で再結晶化し、白色固体として収率７５．０
％で１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１
１．１ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.96 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.57
(s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H)。
[化４４]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エ
タノン
アセトニトリル（２８．１ｍＬ）中の１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６
−ジメチルフェニル）エタノン（３．８０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラ
ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、７．４６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて
抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−
ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
（５．２５ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化４５]
Figure 2016040288
４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２
−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェノ
キシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．９０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および
チオウレア（１．０７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１００分間加熱
した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ
）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を
濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率６８％で４−（４−（４−（メトキシフ
ェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（３．１０ｇ）を得た
：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 6.27 (
s, 1 H), 5.40 (bs, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H)。
[化４６]
Figure 2016040288
１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
トルエン（４９．３ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノ
ン（４．５０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）お
よび４−フルオロフェノール（３．３１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−
ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３１４ｍｇ、０．
７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の反応液を１００℃で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセ
ライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、結合した
濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲ
ルで精製し、黄色油として収率６８％で１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６
−ジメチルフェニル）エタノン（４．４０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.0
3 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
[化４７]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エ
タノン
アセトニトリル（３４．１ｍＬ）中の１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６
−ジメチルフェニル）エタノン（４．４０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラ
ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、９．０４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて
抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−
ブロモ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
（５．８ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化４８]
Figure 2016040288
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２
−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（２４．３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．７４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および
チオウレア（１．３０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱し
た。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）
を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾
過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率８４％で４−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．５０ｇ）を得た：1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05-6.97 (m, 4 H), 6.66 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 5.95
(bs, 2 H), 2.14 (s, 6 H)。
[化４９]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（３９ｍＬ）中の１−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル
）エタノン（４．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（
ＴＢＡＢｒ３、９．４１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌
した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食
塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１−（４−イソブトキシ−
２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．１ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程に
おいてそのまま使用した。
[化５０]
Figure 2016040288
４−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−イソブトキシ−２，６−ジ
メチルフェニル）エタノン（５．８４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．４
９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮
し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として
生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真
空下で乾燥させ、白色固体として収率８２％で４−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチ
ルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．４ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
6.61 (s, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 3.70 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 2.07 (m
, 1 H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6 H)。
[化５１]
Figure 2016040288
１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメ
チルフェニル）エタノン
トルエン（５４．８ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノ
ン（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、セ
サモール（４．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−
２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およ
びＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃
で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通し
て濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮し
た。残留物をＭｅＯＨ中で再結晶化し、白色固体として収率６２％で１−（４−（ベンゾ
［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノ
ン（４．８０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.5
9 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.21 (s,
6 H)。
[化５２]
Figure 2016040288
１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメ
チルフェニル）−２−ブロモエタノン
アセトニトリル（３３．８ｍＬ）中の１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．８０ｇ、１６．９ｍ
ｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、８．１４ｇ、１６．
９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、
水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、減圧下で濃縮し、１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（６．７０ｇ）を得、それ
以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化５３]
Figure 2016040288
４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメ
チルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（２４．１ｍＬ）中の１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（６．１３
ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．２９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合液を
還流させながら９０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ
２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中
で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率９６％で４
−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチル
フェニル）チアゾール−２−アミン（５．５０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
6.75 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 2 H), 6.58 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 6.28 (s,
1 H), 5.98 (s, 2 H), 5.05 (bs, 2 H), 2.13 (s, 6 H)。
[化５４]
Figure 2016040288
１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
トルエン（５４．８ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノ
ン（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、３
，５−ジメチルフェノール（４．０１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−ブ
チルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８
２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応
液を１００℃で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライト
パッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減
圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製
し、黄色固体として収率８６％で１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−
ジメチルフェニル）エタノン（６．３ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s
, 1 H), 6.63 (s, 2 H), 6.62 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 2.22 (s, 6 H
)。
[化５５]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル
）エタノン
アセトニトリル（４７．０ｍＬ）中の１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２
，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．３０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テ
トラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１１．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用
いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、
２−ブロモ−１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）
エタノン（８．３ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化５６]
Figure 2016040288
４−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール
−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（３，５−ジメチルフ
ェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８．１５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）お
よびチオウレア（１．７９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１２０分間
加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０
ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固
体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率５９％で４−（４−（３，５−ジメ
チルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．５０ｇ）
を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 6.64 (s, 2 H),
6.26 (s, 1 H), 2.29 (s, 6 H), 2.16 (s, 6 H)。
[化５７]
Figure 2016040288
１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
トルエン（５４．８ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノ
ン（５．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）お
よび３−メトキシフェノール（４．０８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−
ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．
８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の反応液を１００℃で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセ
ライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾
液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル
で精製し、黄色油として収率７３％で１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−
ジメチルフェニル）エタノンを得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 1 H), 6.68
-6.66 (m, 3 H), 6.57-6.56 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)
。
[化５８]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エ
タノン
アセトニトリル（４０．０ｍＬ）中の１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６
−ジメチルフェニル）エタノン（５．４０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラ
ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１０．１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて
抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−
ブロモ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
（７．００ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化５９]
Figure 2016040288
４−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２
−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（２８．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシフェノ
キシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および
チオウレア（１．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら５時間加熱した
。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加
え、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃褐色油として４−（４−（３−メトキシフェノキシ
）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．３０ｇ）を得、それ以上
精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化６０]
Figure 2016040288
１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）
エタノン
トルエン（６０．９ｍＬ）中の１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６
．６０ｇ、３６，６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２．９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、１−（
４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ
）の溶液に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフ
ェニル（３８８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２８８ｍｇ、１．２
８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃で１２０分間Ｎ２雰囲気下で加熱した。こ
の溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（
５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率１９％で１−（２，６−ジ
メチル−４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１．８ｇ）
を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz
, 2 H), 6.70 (s, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H)。
[化６１]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ
）フェニル）エタノン
アセトニトリル（１１．７ｍＬ）中の１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフル
オロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１．８０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液
に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、２．８２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を
加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸
エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下
で濃縮し、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フ
ェノキシ）フェニル）エタノン（２．１６ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程におい
てそのまま使用した。
[化６２]
Figure 2016040288
４−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）
チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（８．１ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４
−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（２．２０ｇ、５．６８ｍｍｏ
ｌ）およびチオウレア（０．４３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０
分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．
０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この
固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率６３％で４−（２，６−ジメチル
−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン（
１．３０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.05 (d
, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.76 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 2.17 (s, 6 H)。
[化６３]
Figure 2016040288
１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
トルエン（５４．８ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノ
ン（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）およ
び４−エチルフェノール（４．０１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−ブチ
ルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２
ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応液を１００℃で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライ
トパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を
減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精
製し、黄色油として収率８２％で１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチ
ルフェニル）エタノン（６．０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.63 (s, 2 H), 2.64 (q, J= 7.5 Hz, 2 H),
2.47 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
[化６４]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタ
ノン
アセトニトリル（４４．７ｍＬ）中の１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−
ジメチルフェニル）エタノン（６．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブ
チルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１０．８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応
液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽
出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブ
ロモ−１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８
．２ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化６５]
Figure 2016040288
４−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−
アミン
９５％ ＥｔＯＨ（３１．７ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（４−エチルフェノキ
シ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７．７０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびチ
オウレア（１．６９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１８０分間加熱し
た。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）
を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾
過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率８８％で４−（４−（４−エチルフェノキ
シ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（６．３０ｇ）を得た：1H N
MR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J= 8.5, 2 H), 6.71 (s
, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 5.45 (bs, 2 H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.14 (s, 6 H),
1.25 (t, J = 8.0 Hz, 3 H)。
[化６６]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン
１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（５．０ｇ、２６．９ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（５６ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３（１２．９
５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌
した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。こ
の溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４に通して乾燥させ、
減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離
剤としてヘキサン中の２．０％ ＥｔＯＡｃ）、白色固体として収率７１％で２−ブロモ
−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（５．０５ｇ、１９．０
ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.76-7.81 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H)
, 4.07 (s, 3 H)。
[化６７]
Figure 2016040288
４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ
フェニル）エタノン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（０．
５７ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら３時間加
熱した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×
３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。結果として生じた固体をヘキサンで洗浄し、白色固体として収率８４％で４−（３，
５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン（１．５４ｇ、６．４
ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.12-7.14 (m,
3 H), 3.92 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.0 (M + H)+ 。
[化６８]
Figure 2016040288
１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ
、５．０当量）および塩化アセチル（２．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合液
を０℃で３０分間攪拌した。この反応混合液にＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の１，３
−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンゼン（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を
緩徐に加え、結果として生じた溶液を室温でさらに２時間攪拌した。この溶液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ８〜９へ塩基性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで
精製し（溶離剤としてヘキサン中の１５％ ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率５８％で
１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．５ｇ、８．１ｍｍｏ
ｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.46-6.48 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.56 (
s, 3 H); ESI-MS: m/z 187.0 (M + H)+ 。
[化６９]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン
１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．５ｇ、８．１ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３（３．８８ｇ
、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌した。
この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液
を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキ
サン中の２．０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率８４％で２−ブロモ−１−（２，５
−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（５．０５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を得
た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.50-6.52 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H)
。
[化７０]
Figure 2016040288
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ
フェニル）エタノン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（４３
０．８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら６時
間加熱した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（
３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘ
キサン中の３．０％ ＥｔＯＡｃ）、白色固体として収率６８％で４−（２，６−ジフル
オロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−アミン（９２８．６ｍｇ、３．８ｍ
ｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.68 (s, 1 H), 6.50-6.52 (m, 2 H), 5.
07 (brs, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.7 (M + H)+ 。
[化７１]
Figure 2016040288
１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
５０％ ＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル
フェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メチルオキ
シラン（０．２２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填した圧力ガラス容器を１４
０℃で４時間攪拌した。この混合液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて
抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３０％ Ｅｔ
ＯＡｃ）、黄色油として収率６６％で１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６
−ジメチルフェニル）エタノン（４４５．９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CD
Cl3, 500 MHz) δ 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.20 (brs, 1 H), 3.90-3.93 (m, 2 H), 3.75-3
.79 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 1.25-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 223.
4 (M + H)+ 。
[化７２]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）
エタノン
１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４
４５．９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（６．０ｍＬ）
にＴＢＡＢｒ３（９６７．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混
合液を室温で１６時間攪拌した。この溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０
ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−１−（４−（２−ヒドロキシプロポ
キシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５４７．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を褐
色油として収率９１％で得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (s, 2
H), 4.10-4.20 (brs, 1 H), 3.91-3.94 (m, 2 H), 3.79-3.80 (s, 1 H), 2.24 (s, 6 H)
, 1.27-1.29 (m, 3 H)。
[化７３]
Figure 2016040288
１−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロ
パン−２−オール
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフ
ェニル）エタノン（５４７．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（
１３８．５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら
１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に再
溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し
（溶離剤としてヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率６６％で１−（４
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−
オール（３３２．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.62
(s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.95 (brs, 2 H), 4.10-4.20 (brs, 1 H), 3.91-3.94(m, 2 H
), 3.75-3.79 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.26-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M +
H)+ 。
[化７４]
Figure 2016040288
１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノ
ン
５０％ ＮａＯＨ水溶液（２０．０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチ
ルフェニル）エタノン（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−クロロ
プロパン−１，２−ジオール（１．０２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填し
た圧力ガラス容器を１４０℃で１６時間加熱した。この混合液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤として
ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率５７％で１−（４−（２，３−ジ
ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．６６ｇ、７．０ｍ
ｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.
08-4.09 (m, 2 H), 4.01-4.02 (m, 1 H), 3.74-3.75 (m, 1 H), 2.58-2.59 (brs, 1 H),
2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.05-2.10 (brs, 1 H); ESI-MS: m/z 239.9 (M + H)+。
[化７５]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェ
ニル）エタノン
１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノ
ン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（１０．０ｍＬ
）にＴＢＡＢｒ３（２．０４ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合
液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−１−（４−（２，３−ジヒドロキシプ
ロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７４１．９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）
を黄色油として収率５６％で得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (
s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.03-4.04 (m, 2 H), 3.82-3.85 (m, 1 H), 3.75-3.76 (
m, 1 H), 2.24 (s, 6 H)。
[化７６]
Figure 2016040288
３−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロ
パン−１，２−ジオール
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポ
キシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７４１．９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．
０当量）およびチオウレア（１７８．１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する
反応混合液を還流させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥ
ｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３０．０％ ＥｔＯＡｃ）、黄
色固体として収率＞９９％で３−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，５−
ジメチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（６９４．１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）
を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.32 (m, 1 H), 3.99-4.00
(m, 1 H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.78-3.79 (m, 1 H), 3.43-3.44 (m, 2 H), 3.37 (brs,
2 H), 2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.6 (M + H)+ 。
[化７７]
Figure 2016040288
１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
５０％ ＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル
フェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−クロロ−２
−メトキシエタン（０．２８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填した圧力ガラス
容器を１４０℃で１６時間加熱した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で
濃縮し、黄色油として収率６４％で１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメ
チルフェニル）エタノン（４３０．９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 5
00 MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.09-4.10 (m, 2 H), 3.72-3.74 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H),
2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 223.6 (M + H)+。
[化７８]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタ
ノン
１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４００
ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（６．０ｍＬ）にＴＢＡ
Ｂｒ３（８６７．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室
温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中
に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，
６−ジメチルフェニル）エタノン（３２２．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を黄色固体として
収率６０％で得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.61 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.09-
4.11 (m, 2 H), 3.73-3.75 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H)。
[化７９]
Figure 2016040288
４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−
アミン
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，
６−ジメチルフェニル）エタノン（３２２．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およ
びチオウレア（８１．６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を
還流させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２
０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリ
カゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率
９４％で４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール
−２−アミン（２８１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)
δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.33 (m, 1 H), 4.09-4.11 (m, 2 H), 3.64-3.65 (m, 2 H), 3.
30 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M + H)+ 。
[化８０]
Figure 2016040288
１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
５０％ ＮａＯＨ水溶液（１０．０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチ
ルフェニル）エタノン（８００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−クロロ−
３−メトキシプロパン（５２８．９７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填した圧
力ガラス容器を１４０℃で１６時間攪拌した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
減圧下で濃縮し、黄色油として収率８６％で１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２
，６−ジメチルフェニル）エタノン（９８７．８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR
(DMSO-d6, 500 MHz) δ 6.56 (s, 2 H), 4.02-4.04 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.
36 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.02-2.04 (m, 3H); ESI-MS: m/z 237.7
(M + H)+。
[化８１]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エ
タノン
１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（９８
７．８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（１５．０ｍＬ）
にＴＢＡＢｒ３（２．０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液
を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ
）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシプロポキシ）
−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．２３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を黄色油として
収率９３％で得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.24-4.35 (m, 2 H),
4.03-4.05 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.01-2.06
(m, 2 H) 。
[化８２]
Figure 2016040288
４−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２
−アミン
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−
２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５００．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）
およびチオウレア（１２６．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合
液を還流させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより
シリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として
収率７１％で４−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チア
ゾール−２−アミン（３２８．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 M
Hz) δ 9.35 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.04-4.05
(m, 2 H), 3.54-3.56 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.19 (s, 6 H), 2.03-2.06 (m, 2 H);
ESI-MS m/z 293.8 (M + H)+ 。
[化８３]
Figure 2016040288
１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン
ＤＭＦ（４．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）中の１−（４−ヨード−２，６−ジ
メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンゼンチオー
ル（０．６０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、酸化銅（Ｉ）（３９．２ｍｇ、０．
３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および水酸化カリウム（６１４．１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ
、２．０当量）の混合液を還流させながら２０時間加熱した。この混合液をＨ２Ｏ（１０
ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を収集し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリ
カゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３．０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率
６６％で１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン（９３１ｍ
ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.34-7.35 (m, 5 H), 6.97
(s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 257.0 (M + H)+。
[化８４]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン
１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン（８１６．３ｍｇ
、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（１５．０ｍＬ）にＴＢＡＢ
ｒ３（１．５４ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１
６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶
解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（
溶離剤としてヘキサン中の３．０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率５５％で２−ブロ
モ−１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン（５９１．７ｍ
ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.36-7.42 (m, 5 H), 7.0
1 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 2.13 (s, 6 H) 。
[化８５]
Figure 2016040288
４−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（フェニル
チオ）フェニル）エタノン（５９１．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ
ウレア（１３４．３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流さ
せながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ
）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル
で精製し（溶離剤としてヘキサン中の５．０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率８８
％で４−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン
（４８３．７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.33-7.38
(m, 2 H), 7.29-7.33 (m, 3 H), 7.06 (brs, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 2.
07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 313.8 (M + H)+ 。
[化８６]
Figure 2016040288
１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン
ＤＭＦ（４．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）中の１−（４−ヨード−２，６−ジ
メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベン
ゼンチオール（１．０２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、酸化銅（Ｉ）（３９．２ｍ
ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および水酸化カリウム（６１４．１ｍｇ、１１．０
ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合液を還流させながら２０時間加熱した。この混合液をＨ２
Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を収
集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに
よりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３．０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色油と
して収率７９％で１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン
（１．１６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.29 (d, J= 8.0
Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.88 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H
), 2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 271.8 (M + H)+ 。
[化８７]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン
１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン（１．０ｇ、３
．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０．０ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３
（１．７９ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時
間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解し
た。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離
剤としてヘキサン中の３．０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率３１％で２−ブロモ−
１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン（３９４．８ｍｇ
、１．１ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)
, 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.11 (
s, 6 H) 。
[化８８]
Figure 2016040288
４−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリ
ルチオ）フェニル）エタノン（３９４．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチ
オウレア（８６．０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流
させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲ
ルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の５．０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率＞
９９％で４−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）チアゾール−２−
アミン（３７１．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.2
7 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 6.87 (s, 2 H),
6.36 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 327.0 (M + H)+ 。
[化８９]
Figure 2016040288
１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
ＤＭＦ（４．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）中の１−（４−ヨード−２，６−ジ
メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メトキシベ
ンゼンチオール（１．０１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、酸化銅（Ｉ）（３９．２
ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および水酸化カリウム（６１４．１ｍｇ、１１．
０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合液を還流させながら２０時間加熱した。この混合液をＨ
２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を
収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー
によりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３．０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色油
として収率９０％で１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニ
ル）エタノン（１．４１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7
.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H
), 2.43 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 287.6 (M + H)+ 。
[化９０]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）
エタノン
１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１
．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０．０ｍＬ）にＴ
ＢＡＢｒ３（１．６８４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を
室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）
中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで
精製し（溶離剤としてヘキサン中の３．０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率８３％で
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エ
タノン（１．０６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.44 (d
, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.83 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.8
0 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H) 。
[化９１]
Figure 2016040288
４−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−
２−アミン
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）
−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０６ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）お
よびチオウレア（２２１．５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液
を還流させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（
５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシ
リカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の５．０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として
収率９０％で４−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チ
アゾール−２−アミン（８９０．９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 5
00 MHz) δ 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.86-6.87 (m, 4
H), 6.33 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS m/z 343.9 (M + H)+。
[化９２]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェ
ニル）エタノン
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニル
チオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量
）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．６９ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を
含有する混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４に通して乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として収率＞９９％で２
−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル
）エタノン（１．０９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85-
7.90 (m, 2 H), 7.57-7.60 (m, 2 H), 6.97-6.90 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.85 (s, 3
H), 2.30 (s, 6 H) 。
[化９３]
Figure 2016040288
４−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾ
ール−２−アミン
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルホニ
ル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．３３ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量
）およびチオウレア（２５４．８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混
合液を還流させながら１時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘキサンで洗浄し
、黄色固体として収率６５％で４−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６
−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（８３９．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得
た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.13
(d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.95 (brs, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.16 (s, 6
H); ESI-MS: m/z 375.6 (M + H)+ 。
[化９４]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフ
ェニル）エタノン
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニル
チオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．
０当量）、酢酸無水物（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、３０％過酸化水
素（５５．８６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびシリカゲル（２７３．７５ｍ
ｇ、２３０〜４００メッシュ）の混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で
濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色油体とし
て収率４８％で２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６
−ジメチルフェニル）エタノン（２３５．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DM
SO-d6, 500 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz
, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H) 。
[化９５]
Figure 2016040288
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル
）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルフィ
ニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（２３５．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．
０当量）およびチオウレア（４７．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する
反応混合液を還流させながら１時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ
ＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘキサンで
洗浄し、黄色固体として収率＞９９％でＮ−（４−（４−（４−メトキシフェニルスルフ
ィニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（２
３６．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.64 (d, J
= 8.9 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.90 (brs, 2 H), 6.39
(s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS m/z 359.0 (M + H)+ 。
[化９６]
Figure 2016040288
５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン（３
．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．５６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の混
合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽
和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トル
エン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率７７
％で５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン（４．０７ｇ）を得た：1H NMR (
500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 2 H), 7.54-7.49 (m, 5 H), 2.28 (s, 3 H) 。
[化９７]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（５
．０１ｇ、３０．２ｍｏｌ）の溶液に臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、１３．６ｇ、６．８
ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液の冷
却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下
で濃縮し、黄色油として粗２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オ
ン（１０．４ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (2 H, m), 6.96 (2 H, m),
5.28-5.25 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 1.89 (d, 3 H) 。
[化９８]
Figure 2016040288
４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）プロパ
ン−１−オン（１０．４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびチオウレア（２．７６ｇ、３６．
２ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１０
０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じた沈
降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色
固体として収率７８％で４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−ア
ミン（６．１６ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 2 H), 7.46-7.44
(m, 2 H), 7.09-7.07 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H) 。
[化９９]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタノン
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタノン（
５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、１０．４ｇ、４６
．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液
の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減
圧下で濃縮し、黄色油として粗２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）
エタノン（２．７０ｇ）を得た：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.11 (m, 2 H), 4.36 (m,
2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 6 H) 。
[化１００]
Figure 2016040288
４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメトキシフェ
ニル）エタノン（２．４９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびチオウレア（０．６７ｇ、８．７
ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００
ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じた沈降
物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固
体として収率＞９９％で４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−ア
ミン（１．７５ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2 H), 6.78 (s,1
H), 6.36 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79 (s, 6 H) 。
[化１０１]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の
１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１５．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に臭化銅
（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、４５．１ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を還流
させながら９０分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り
除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗２−ブロモ−１−
（４−メトキシフェニル）エタノン（１５．８ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
7.98 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 4.41 (s, 3 H), 3.89 (s, 6 H) 。
[化１０２]
Figure 2016040288
４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノ
ン（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．７２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ
）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）お
よび飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じた沈降物を濾過
し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として
収率＞９９％で４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン（５．２４ｇ）を
得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 6.92-6.91 (m, 2
H), 6.82 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H) 。
[化１０３]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン
ＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）中の１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（１０．
０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の溶液に臭化（ＩＩ）銅（ＣｕＢｒ２、２４．３ｇ、０．１１
ｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液の冷却
後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で
濃縮し、黄色油として粗２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（１
４．５ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (m, 2 H), 6.52 (m, 2 H), 4.57
(s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H) 。
[化１０４]
Figure 2016040288
４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル
）エタノン（１４．５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）およびチオウレア（４．３２ｇ、５６．７
ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００
ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じた沈降
物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固
体として収率６２％で４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン（１
０．９ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 6.9
7 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.67-6.63 (m,1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H) 。
[化１０５]
Figure 2016040288
２−クロロ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン
ジクロロエタン（１４．０ｍＬ）中の１，３，５−トリフルオロベンゼン（６．０ｍＬ
、５８ｍｍｏｌ）の機械的攪拌溶液に１５分間でＡｌＣｌ３（１５．５ｇ、１１６ｍｍｏ
ｌ）を注意深く徐々に加えた。強力なガス抜きおよびＨＣｌガス発生が観察された。この
混合液を還流するまで注意深く加熱し、４５分間で塩化クロロアセチル（５．５ｍＬ、６
９ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合液を還流させながら６時間加熱した。この溶液を
冷却し、氷／水スラッシュ（２００ｍＬ）上に注意深く注入し水溶液をエーテル（３×５
０ｍＬ）を用いて抽出した。結合エーテル層を１０％ ＨＣｌ水溶液（２〜３０ｍＬ）、
１．０ ＮのＮａＯＨ水溶液（３×３０ｍＬ）および食塩液（２５ｍＬ）で洗浄した。こ
の溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体として収率５１％で２−クロ
ロ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン（５．２８ｇ）を得た：1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 6.79-6.76 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H) 。
[化１０６]
Figure 2016040288
４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−１−（２，４，６−トリフルオロフェ
ニル）エタノン（９．０４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびチオウレア（３．５１ｇ、４６
．１ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら一晩加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００
ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。この固体を濾過し、真
空下で乾燥させ、ピンクがかった白色固体として収率９７％で４−（２，４，６−トリフ
ルオロフェニル）チアゾール−２−アミン（９．７１ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMS
O-d6) δ 7.26-7.22 (m, 2 H), 7.09 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H) 。
[化１０７]
Figure 2016040288
１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルアミノ）フェニル）エタノン
ＤＭＦ（３５．０ｍＬ）中の１−（４−アミノー２，６−ジメチルフェニル）エタノン
（３．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１−
ヨードベンゼン（４．０８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＩ（７６１．８ｍｇ、４
０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１１０℃で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液
を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによりシリカゲルで精製し、赤褐色のシロップとして１−（２，６−ジメチル−
４−（フェニルアミノ）フェニル）エタノンを得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30
(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.71
(s, 1 H), 2.47 (s, 3 H) , 2.18 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 239.5 (M + H)+。
[化１０８]
Figure 2016040288
１−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモ
エタノン
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルアミノ）フ
ェニル）エタノン（２．１０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモ
ニウム（ＴＢＡＢｒ３、４．２４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で
６０分間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した
。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１−（４−（
４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（２．
０１ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化１０９]
Figure 2016040288
４−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−
２−アミン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−
ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびチオウレ
ア（０．７９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶
液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加え、酢酸
エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下
で濃縮し、生成物（１．１ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用
した。
[化１１０]
Figure 2016040288
３−クロロ−５−メチル−フェニルアミン
１−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を含有す
るエタノール溶液（７５ｍＬ）にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３２．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）
を加えた。この反応混合液を３時間還流させた。この溶液を真空下で濃縮し、残留物をＮ
ａＯＨ水溶液中に再溶解し、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、食塩液で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー
によりシリカゲルで精製し、淡黄色固体として収率９７％で３−クロロ−５−メチル−フ
ェニルアミン（４．０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.56 (s, 1 H), 6.48 (
s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.66 (bs, 2 H), 2.23 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 141.7 (M + H)
+。
[化１１１]
Figure 2016040288
Ｎ−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド
酢酸無水物（６．７ｍＬ）および３−クロロ−５−メチル−フェニルアミン（５．０ｇ
、３５ｍｍｏｌ）を混合し、２時間放置した。この反応混合液を室温に冷却し、淡黄色の
固体として収率７９％でＮ−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）アセトアミド（５．
１ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.12 (s,
1 H), 6.91 (s, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)。
[化１１２]
Figure 2016040288
Ｎ−（４−アセチル−３−クロロ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）アセトアミド（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）
および塩化アセチル（２．９ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を含有する無水ＣＳ２溶液（３０
ｍＬ）に塩化アルミニウム（９．１ｇ、６８ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。この反応混合液
を還流させながら３０分間加熱し、室温に冷却し、４時間放置した。ＣＳ２をデカンテー
ションし、残留したシロップを氷状ＨＣｌ内に注入した。生じた固体を収集し、ＥｔＯＨ
中に再溶解し、木炭を用いて脱色した。この溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄
色の固体として収率８５％でＮ−（４−アセチル−３−クロロ−５−メチルフェニル）ア
セトアミド（５．２ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1 H), 7.26 (s,
1 H), 7.21 (s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)。
[化１１３]
Figure 2016040288
１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルフェニル）エタノン
Ｎ−（４−アセチル−３−クロロ−５−メチルフェニル）アセトアミド（０．５３ｇ、
２．３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１．６ｍＬ）を含有するエタノール溶液（４．０ｍＬ）
を還流させながら１５時間加熱した。この溶液に１０％ ＮａＯＨ水溶液を加え、生じた
固体を収集し、淡黄色固体として収率８８％で１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチ
ルフェニル）エタノン（０．３７ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.46 (d, J
= 1.77 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.85 (bs, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H): ES
I-MS: m/z 183.4 (M + H)+。
[化１１４]
Figure 2016040288
１−（２−クロロ−４−ヨード−６−メチル−フェニル）エタノン
ＫＩ（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびtert−ブチル亜硝酸塩（２．００ｍＬ、１６．
９ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０ｍＬ）にＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）中の１−
（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）エタノン（２．３ｇ、１２．５ｍｍ
ｏｌ）を−１０℃で加えた。この反応混合液を室温に加温し、ＨＣｌ水溶液（２０％、２
３ｍＬ）へ注入した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を分離
し、Ｈ２Ｏ（２３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率３５
％で１−（２−クロロ−４−ヨード−６−メチルフェニル）エタノン（１．２８ｇ）を得
た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.21
(s, 3 H) 。
[化１１５]
Figure 2016040288
１−［２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−フェニル］−エ
タノン
ＤＭＦ（５５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−ヨード−６−メチルフェニル）エタノ
ン（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および４−
メトキシフェノール（０．５５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に臭化テトラブチルアンモ
ニウム（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．３７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流させながら２２時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃ
（１０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
シリカゲルで精製し、黄色油として収率１９％で１−［２−クロロ−４−（４−メトキシ
フェノキシ）−６−メチルフェニル］エタノンを得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.9
7 (m, 2 H), 6.90 (m ,2 H), 6.73 (d, J = 2.19 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 1.99 Hz, 1 H
), 3.81 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H) , 2.20 (s, 3 H) 。
[化１１６]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニ
ル）エタノン
アセトニトリル（６．０ｍＬ）中の１−［２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ
）−６−メチルフェニル］エタノン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＢ
ｒ３（０．３３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で３０分間攪拌した
。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（２，６−ジ
メチル−４−フェノキシフェニル）エタノンを得、それ以上精製せずに次の工程において
そのまま使用した。
[化１１７]
Figure 2016040288
４−［２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−フェニル］−チ
アゾール−２−イルアミン
９５％ ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェ
ノキシフェニル）エタノンおよびチオウレア（６３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合液を
還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（３
０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率
４２％で４−［２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル］チ
アゾール−２−イルアミン（０．１０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (m
, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.4
1 (s, 1 H), 4.97 (brs, 2 H) , 3.81 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)。
[化１１８]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン
アセトニトリル（３４．０ｍＬ）中の１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−
ジメチルフェニル）エタノン（３．３０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブ
チルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、８．１９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応
液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽
出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブ
ロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（５．２ｇ）を
得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
[化１１９]
Figure 2016040288
４−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン
９５％ ＥｔＯＨ（２４．３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（
メチルチオ）フェニル）エタノン（４．６４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびチオウレア（
１．２９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１２０分間加熱した。この溶
液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．０ｍＬ）を加えた。結
果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾
過し、真空下で乾燥させ、淡黄色固体として収率４５％で４−（２，６−ジメチル−４−
（メチルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン（１．９ｇ）を得た：1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 6.97 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)。
[化１２０]
Figure 2016040288
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルチ
オ）フェニル）エタノン（４．９２ｇ、０．６５３ｍｏｌ）の溶液に０℃でｍＣＰＢＡ（
７０％、１１．１ｇ、１．６３ｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で７時間攪拌した。
この溶液を濾過し、濾液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。有機層を無水
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（
メチルスルホニル）フェニル）エタノン（７．６ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程
においてそのまま使用した。
[化１２１]
Figure 2016040288
４−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミ
ン
９５％ ＥｔＯＨ（３５．６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（
メチルスルホニル）フェニル）エタノン（７．６０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびチオウ
レア（１．９０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら９０分間加熱した。こ
の溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加え
た。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（２０ｍＬ）中で再結晶化した。この固
体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率４７％で４−（２，６−ジメチル−
４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン（３．２８ｇ）を得た：1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 3.04 (s, 3
H), 2.26 (s, 6 H) 。
[化１２２]
Figure 2016040288
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニ
ル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−
ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ニトロイソニコチンアミド（０．２０
ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ、１０％（ｗ／ｗ））の混合液をＨ
２雰囲気下で一晩攪拌した。この反応液をケイソウ土に通して濾過し、減圧下で濃縮し、
黄色固体として収率５９％で２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）
−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（０．１１ｇ
）を得た：1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.89 (m, 1 H), 7.10-7.11 (m, 2 H), 6
.95-6.97 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); E
SI-MS: m/z 446.6 [M + H]+ 。
[化１２３]
Figure 2016040288
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
メチルピロリドン（１５．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−
２−イル）イソニコチンアミド（５００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および
モルホリン（１．５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、１２当量）の混合液を１５０℃で１６時間
攪拌した。この混合液を氷状Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）中に注入し、生じた固体を濾過し、
黄色固体として収率６３％でＮ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−モルホリ
ノイソニコチンアミド（３５８．６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6,
500 MHz) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2 H)
, 7.10 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 3.70-3.73 (m, 4 H), 3.53-3.55 (m, 4 H), 2.26 (s,
3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 409.3 (M + H)+ 。
[化１２４]
Figure 2016040288
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル
）イソニコチンアミド
メチルピロリドン（９．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２
−イル）イソニコチンアミド（３００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１
−メチルピペラジン（１．１２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、１２当量）の混合液を１５０℃
で１６時間攪拌した。この混合液を氷状Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ）中に注入し、生じた固体
を濾過し、黄色固体として収率２７％でＮ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチンアミド（９５．６ｍｇ、０．２０ｍ
ｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1
H), 6.83-6.86 (m, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 3.63-3.65 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.27
(s, 3 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 422.1 (M + H)+ 。
[化１２５]
Figure 2016040288
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）イソニコ
チンアミド
メチルピロリドン（６．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２
−イル）イソニコチンアミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペ
リジン（０．７０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１２当量）の混合液を１５０℃で１６時間攪拌
した。この混合液を氷状Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中に注入し、生じた固体を濾過した。こ
の固体をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中
の１５％ ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率３８％でＮ−（４−メシチルチアゾール−
２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド（８７．２ｍｇ、０．２
０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.15 (
s, 1 H), 6.83-6.90 (m, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 3.61-3.63 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 2
.08 (s, 6 H), 1.57-1.67 (m, 6 H); ESI-MS: m/z 407.2 (M + H)+ 。
[化１２６]
Figure 2016040288
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンア
ミド
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イ
ソニコチンアミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（２．
７３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１５当量）およびＴＨＦ（３．４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１２
当量）中の２．０Ｍジメチルアミンの混合液を還流させながら１６時間加熱した。この混
合液を氷状Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を
収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー
によりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の１５％ ＥｔＯＡｃ）、黄色固体
として収率３％で２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メシチルーチアゾール−２−イル
）イソニコチンアミド（５．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 M
Hz) δ 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 6.85 (d, J = 5.1
Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.16 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.09 (s, 6 H); ESI-MS: m
/z 367.1 (M + H)+。
[化１２７]
Figure 2016040288
Ｎ−（４−（４−ベンジル−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソ
ニコチンアミド
臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ）（４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＴＨＦ（５
．０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−
イル）イソニコチンアミド（４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（５７．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に加えた。反応
混合液を還流させながら１６時間Ｎ２雰囲気下で加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注
入した。この混合液を酢酸エチルを用いて抽出し、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル
で精製し、Ｎ−（４−（４−ベンジル−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イ
ル）イソニコチンアミドを得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 2
H), 7.67 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10-7.26 (m, 3 H), 6.
80 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M +
H)+ 。
[化１２８]
Figure 2016040288
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール
−２−イル）イソニコチンアミド
４−メトキシ臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ）（４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
をＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）チア
ゾール−２−イル）イソニコチンアミド（４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム（５７．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に
加えた。この反応混合液を還流させながら１６時間Ｎ２雰囲気下で加熱し、次に飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液中に注入した。この混合液を酢酸エチルを用いて抽出し、食塩液で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによりシリカゲルで精製し、Ｎ−（４−（４−（４−メトキシベンジル）−２，６−
ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミドを得た：1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.11 (d, J =
8.4 Hz, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.78 (
s, 2 H), 1.98(s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+ 。
＜代表的な化合物および物理化学的データ＞
[化１２９]
Figure 2016040288
収率：６７％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, 2 H), 8.02 (d, 2 H), 7.09 (s
, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 348.0 (M + H)+
。
[化１３０]
Figure 2016040288
収率：６２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1 H), 9.15 (d, 1 H), 8.14 (d
, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z
325.1 (M + H)+。
[化１３１]
Figure 2016040288
収率：８．６％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.65-7.63
(m, 2 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2
.34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.9 (M + H)+ 。
[化１３２]
Figure 2016040288
収率：６３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.62 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2
H), 2.34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 317.9 (M - H)-。
[化１３３]
Figure 2016040288
収率：６２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1 H), 9.50 (d, 1 H), 8.21 (m
, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.94 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z
324.5 (M + H)+。
[化１３４]
Figure 2016040288
収率：４０％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1 H), 8.82 (brs, 1 H), 7.06
(s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 329.3 (M + H)
+。
[化１３５]
Figure 2016040288
収率：７４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, 1 H), 8.73-8.72 (m, 1 H), 8.15
-8.14 (m, 1 H), 7.42-7.41 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 6.87-6.85 (m, 2 H), 3.82 (s,
3 H), 2.51 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 325.3 [M + H]+。
[化１３６]
Figure 2016040288
収率：８７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1 H), 8.82-8.81 (m, 1 H), 8.39
-8.36 (m, 1 H), 7.80-7.79 (m, 1 H), 7.48-7.46 (m, 1 H),7.43-7.39 (m, 1 H), 6.58-
6.55 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 341.4 [M + H]+。
[化１３７]
Figure 2016040288
収率：＞９９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1 H), 8.65-8.64 (m, 1 H), 8
.30-8.29 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.54-7.53 (m, 1 H), 6.99-6
.98 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.6 [M + H]+。
[化１３８]
Figure 2016040288
収率：＞９９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1 H), 8.78-8.77 (m, 1 H),
8.19-8.17 (m, 1 H), 8.11-8.09 (m, 1 H), 7.89-7.87 (m, 2 H), 7.74-7.71 (m, 1 H),
7.58 (m, 1 H), 7.00-6.99 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 31
0.0 [M - H]-。
[化１３９]
Figure 2016040288
収率：８９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1 H), 8.79-8.78 (m, 1 H), 8.
20-8.19 (m, 1 H), 8.12-8.07 (m, 1 H), 7.75-7.74 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 6.68-6.
63 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI MS: m/z 340.3 [M - H]-。
[化１４０]
Figure 2016040288
収率：９０％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1 H), 8.76-8.77 (m, 1 H), 8.
18-8.19 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.69-7.73 (m, 3 H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.36-7.
38 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.4 [M + H]+。
[化１４１]
Figure 2016040288
収率：７８％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, 1 H), 8.79 (t, 1 H), 8.44 (d
, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.69 (s
, 3 H); ESI-MS: m/z 372.5 [M + H]+。
[化１４２]
Figure 2016040288
収率：８１％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, 1 H), 8.80 (t, 1 H), 8.44 (d
, 1 H), 8.00-8.03 (m, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 6.90-6.98 (m, 2 H
), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 [M + H]。
[化１４３]
Figure 2016040288
収率：５３％：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.01 (s, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H), 7.2
7 (d, 1 H), 6.63-6.84 (m, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 2.77 (t, 2 H), 2.2
9 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 387.0 [M + H]+。
[化１４４]
Figure 2016040288
収率：４５％：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1 H), 7.83-7.87 (m, 1 H), 7.1
5-7.27 (m, 5 H), 7.95 (d, 2 H), 6.62-6.73 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.86 (t, 2 H)
, 2.36 (t, 2 H); ESI-MS: m/z 356.0 [M + H]+。
[化１４５]
Figure 2016040288
収率：７７％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H), 8.79 (d, 2 H), 8.02-8
.21 (m, 3 H), 7.74 (t, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 6.90-6.97 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H); E
SI-MS: m/z 330.0 [M + H]+。
[化１４６]
Figure 2016040288
収率：７５％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.18 (
d, 1 H), 8.11 (t, 1 H), 7.78-7.82 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 3.86 (s, 6 H), 3.69 (
s, 3 H); ESI-MS: m/z 372.0 [M + H]+。
[化１４７]
Figure 2016040288
収率：８４％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 2 H), 7.99-8.03 (m, 3 H), 7.
48 (d, 1 H), 6.91-6.98 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 [M + H]+。
[化１４８]
Figure 2016040288
収率：８２％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 2 H), 8.00-8.01 (m, 2 H), 7.
71 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.70 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 372.0 [M +
H]+。
[化１４９]
Figure 2016040288
収率：６．７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.96 (bs, 1 H), 9.11 (bs, 1 H), 8.75
(bs, 1 H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H),
7.15 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.33 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 293.7 (M -
H)-。
[化１５０]
Figure 2016040288
収率：８３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 4.5 Hz, 1
H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.54 (m
, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 2.39 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.6 (M + H)+
。
[化１５１]
Figure 2016040288
収率：３６％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3
H), 2.27 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 332.0 (M - H)-。
[化１５２]
Figure 2016040288
収率：５６％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1 H
), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29-7.21 (m, 3 H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.4
9 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.3 (M + H)+。
[化１５３]
Figure 2016040288
収率：７９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 1
H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz,1 H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 7.2
5 (d, J = 7.5 Hz,1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309.0 (M - H)-
。
[化１５４]
Figure 2016040288
収率：３７％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.69-7
.76 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS
: m/z 327.1 (M - H)-。
[化１５５]
Figure 2016040288
収率：５４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 7.57 (d
, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.11 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS:
m/z 327.9 (M + H)+。
[化１５６]
Figure 2016040288
収率：４４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.45-8.
48 (m, 1 H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H
), 7.10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.0 (M + H)+。
[化１５７]
Figure 2016040288
収率：３７％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.08 (d
, 1 H), 7.74-7.75 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.
10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.1 (M + H)+。
[化１５８]
Figure 2016040288
収率：９４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1 H), 9.23 (m, 1 H), 8.80 (
m, 1 H), 8.46-8.43 (m, 1 H), 7.90-7.88 (m, 2 H), 7.61-7.56 (m, 1 H), 7.02-7.00 (
m, 2 H), 3.80 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.0 [M - H]-。
[化１５９]
Figure 2016040288
収率：９９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82-7.80 (m, 2 H), 7.60-7.58 (m, 2 H
), 7.41-7.40 (m, 2 H), 7.30-7.29 (m, 2 H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ES
I-MS: m/z 320.0 [M + H]+。
[化１６０]
Figure 2016040288
収率：６６％；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18-8.17 (m, 2 H), 7.92-7.90 (m, 2 H),
7.60-7.58 (m, 2 H), 7.01-7.00 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.50 (s, 2 H); ESI-MS m/
z 349.5 [M + H]+。
[化１６１]
Figure 2016040288
収率：８５％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (s, 1 H), 7.99-7.97 (m, 1 H), 7.
64 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 6.66-6.61 (m, 2 H), 3.
89 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75-3.74(m, 5 H); ESI-MS: m/z 385.1 [M + H]+。
[化１６２]
Figure 2016040288
収率：７６％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1 H), 7.56-7.55 (m, 2 H), 7.43
-7.40 (m, 2 H), 7.34-7.33 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.47 (s,
2 H), 2.49 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 339.2 [M + H]+。
[化１６３]
Figure 2016040288
収率：６９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J =
6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-M
S: m/z 340.0 (M + H)+。
[化１６４]
Figure 2016040288
収率：５４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.46 (d, J =
5.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3
H), 2.28 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309.9 (M + H)+。
[化１６５]
Figure 2016040288
収率：５１％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.70 (d, J =
5.5 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.03
(s, 3 H); ESI-MS: m/z 324.5 (M + H)+。
[化１６６]
Figure 2016040288
収率：１８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.22 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1
H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 6.92 (s
, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.133 (s, 3 H); ESI-MS: m/z
325.0 (M + H)+。
[化１６７]
Figure 2016040288
収率：１８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.17 (d,
J = 7.5 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.
27 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.1 (M + H)+。
[化１６８]
Figure 2016040288
収率：５４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.28-8.
30 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.46-7.48 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (s, 3 H), 3.
82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 329.4 (M + H)+。
[化１６９]
Figure 2016040288
収率：４４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, 1 H), 9.19 (d, 1 H), 8.22-8.
23 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.45-7.47 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.12 (s, 3 H), 3.
82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.9 (M + H)+。
[化１７０]
Figure 2016040288
収率：３７％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, 1 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.
60 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.42-7.44 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (m, 3 H); ES
I-MS: m/z 333.0 (M + H)+。
[化１７１]
Figure 2016040288
収率：３７％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.56 (s
, 1 H), 7.43-7.45 (m 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.11 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS:
m/z 333.9 (M + H)+。
[化１７２]
Figure 2016040288
収率：３２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.54 (s
, 1 H), 7.41-7.43 (m, 1 H), 7.08-7.18 (m, 4 H), 6.93 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H); ES
I-MS: m/z 316.9 (M + H)+。
[化１７３]
Figure 2016040288
収率：８８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.58(d, J =
6.0 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.37 (s, 2 H), 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.94 (s,
6 H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 353.6 (M + H)+。
[化１７４]
Figure 2016040288
収率：７８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (m, 2 H), 7.53-7.44 (m, 5 H), 7.37
(m, 1 H), 7.03 (s, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 385.7 (M + H
)+。
[化１７５]
Figure 2016040288
収率：８９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.57 (m, 2 H
), 6.81 (m, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 343.8 (M + H)+。
[化１７６]
Figure 2016040288
収率：３８％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, 2 H), 8.09 (d, 2 H), 7.88 (d
, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.04-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 322.0 (M + H)+。
[化１７７]
Figure 2016040288
収率：７５％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, 2 H), 8.01-8.06 (m, 2 H), 7.
89 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.05-7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297.6 (M + H)+。
[化１７８]
Figure 2016040288
収率：４８％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1 H), 9.18 (d, 1 H), 8.23 (d
, 1 H), 7.86-7.91 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.06-7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 192.5
(M - 106, アミノチアゾール)。
[化１７９]
Figure 2016040288
収率：４９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.07-8.
10 (m, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.05-7.08 (m, 3 H
); ESI-MS: m/z 297.7 (M + H)+。
[化１８０]
Figure 2016040288
収率：４９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 8.47 (d
, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.05-7.08 (m, 3 H); ES
I-MS: m/z 297.6 (M + H)+。
[化１８１]
Figure 2016040288
収率：４８％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24-8.30 (m, 2 H), 8.04-8.11 (m, 2 H
), 7.63 (d, 1 H), 7.00-7.20 (m, 4 H), 6.67 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 335.7 (M + H)+
。
[化１８２]
Figure 2016040288
収率：６７％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.10 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 5.6 Hz,
2 H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.70-7.72 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H
); ESI-MS m/z 348.0 (M + H)+。
[化１８３]
Figure 2016040288
収率：４０％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (bs, 1 H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz,
2 H), 7.94 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.74 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H)
; ESI-MS: m/z 354.8 (M + H)+。
[化１８４]
Figure 2016040288
収率：７３％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.39 (d
, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 2.0
6 (s, 6 H), 2.04 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 381.8 (M + H)+。
[化１８５]
Figure 2016040288
収率：６２％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.83 (d, J =
6.0 Hz, 2 H), 7.06 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 1.29
(d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 12 H); ESI-MS: m/z 407.9 (M + H)+。
[化１８６]
Figure 2016040288
収率：３９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (bs, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.80
(d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 2
.06 (s, 6H); ESI-MS: m/z 385.7 (M + H)+。
[化１８７]
Figure 2016040288
収率：２３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.32 (bs, 1 H), 8.57 (m, 2 H), 7.80 (t
, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 (s, 6 H);
ESI-MS: m/z 341.9 (M + H)+。
[化１８８]
Figure 2016040288
収率：４９％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.13 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.9 Hz,
2 H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 6.86-6.88 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H
); ESI-MS: m/z 348.7 (M + H)+。
[化１８９]
Figure 2016040288
収率：３０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J =
5.5 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1
H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.78 (s, 2 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 401.8 (
M + H)+。
[化１９０]
Figure 2016040288
収率：８０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.55 (d, J =
6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.30 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 1.89 (s, 6 H), 1.31(
d, J = 6.0 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 368.1 (M + H)+。
[化１９１]
Figure 2016040288
収率：６２％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J =
6.0 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.37 (s, 2 H), 4.68 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 1.80-
1.92 (m, 6 H), 0.85 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 394.1 (M + H)+。
[化１９２]
Figure 2016040288
収率：４．０％；1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.69 (d, J
= 5.9 Hz, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.55 (s, 2 H), 4.19-4.25 (brs, 1 H), 4.10-4.15 (
m, 1 H), 3.91-3.98 (m, 1 H), 3.78-3.82 (m, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.28 (s, 3 H); E
SI-MS: m/z 384.7 (M + H)+。
[化１９３]
Figure 2016040288
収率：９５％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.90-6.96
(m, 4 H), 6.80 (s, 1 H), 6.45 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m
/z 431.7 (M + H)+。
[化１９４]
Figure 2016040288
収率：１７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.60 (d, J =
5.5 Hz, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 1.92
(s, 6 H); ESI-MS: m/z 420.2 (M + H)+。
[化１９５]
Figure 2016040288
収率：１２％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.78 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.98 (d, J
= 4.5 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 4.95-4.96 (m, 1 H), 4.68-4.69 (m,
1 H), 3.97-3.98 (m, 1 H), 3.84-3.85 (m, 1 H), 3.78-3.79 (m, 1 H), 2.06 (s, 6 H)
; ESI-MS: m/z 400.7 (M + H)+。
[化１９６]
Figure 2016040288
収率：９９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.56 (d, J =
6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.08 (m,
1 H), 1.91 (s, 6 H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 381.1 (M + H)+。
[化１９７]
Figure 2016040288
収率：９２％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.81 (s,
1 H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.43-6.52 (m, 4 H), 6.00 (s, 2 H), 1.93 (s, 6 H
); ESI-MS: m/z 445.9 (M + H)+。
[化１９８]
Figure 2016040288
収率：９４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.78 (d, J =
5.6 Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.61 (s, 2 H), 2.31
(s, 6 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 429.8 (M + H)+。
[化１９９]
Figure 2016040288
収率：５１％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 7.25 (m,
1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.51 (m, 2 H), 6.47 (s, 2 H),
3.81 (s, 3 H), 1.94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.6 (M + H)+。
[化２００]
Figure 2016040288
収率：８７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 2 H), 7.64 (m, 2 H), 7.58 (d,
J = 8.5 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 1.98
(s, 6 H); ESI-MS: m/z 469.7 (M + H)+。
[化２０１]
Figure 2016040288
収率：８５％；Yield: 85%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-
7.99 (m, 2 H), 7.16-7.21 (m, 3 H), 6.99-7.06 (m, 2 H), 6.59 (s, 2 H), 3.76 (s, 3
H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.5 [M + H]+。
[化２０２]
Figure 2016040288
収率：８９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H
), 7.18-7.22 (m, 3 H), 6.94-6.95 (m, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.06 (s
, 6 H); ESI-MS: m/z 414.9 [M - H]-。
[化２０３]
Figure 2016040288
収率：９１％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.67 (m, 2 H
), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.56 (s,
2 H), 2.65 (m, 2 H), 1.98 (s, 6 H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 429.
6 (M + H)+。
[化２０４]
Figure 2016040288
収率：６１％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.11 (s,
2 H), 6.80 (s, 1 H), 1.84 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 435.6 (M + H)+。
[化２０５]
Figure 2016040288
収率：６３％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.77 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.98 (d, J
= 5.4 Hz, 2 H), 7.38-7.40 (m, 2 H), 7.31-7.35 (m, 3 H), 7.11 (s, 3 H), 2.07 (s,
6 H); ESI-MS: m/z 418.8 (M + H)+。
[化２０６]
Figure 2016040288
収率：８４％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.98 (d, J
= 5.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.10 (s,
1 H), 7.02 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 432.5 (M + H)+。
[化２０７]
Figure 2016040288
収率：６４％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.98 (d, J
= 5.0 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz,
2 H), 6.92 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 448.1 (M + H)+。
[化２０８]
Figure 2016040288
収率：６２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1 H), 8.54-8.58 (m, 2 H), 7.
55-7.56 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.96-7.03 (m, 4 H), 6.67 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H
), 2.40 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 445.7 [M + H]+。
[化２０９]
Figure 2016040288
収率：６０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.85 (d, J =
4.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1
H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.2 (M + H)+。
[化２１０]
Figure 2016040288
収率：５８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 8.02 (d, J =
4.5 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1
H), 6.85 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.3 (M + H)+。
[化２１１]
Figure 2016040288
収率：９４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1 H), 8.71-8.72 (m, 1 H), 8.
39-8.40 (m, 1 H), 7.01-7.03 (m, 2 H), 6.96-6.99 (m, 2 H), 6.64-6.67 (m, 3 H), 3.
75 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 476.8 [M + H]+。
[化２１２]
Figure 2016040288
収率：９４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.68 (m, 2 H), 7.49-7.50 (m, 2 H),
6.77 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.87 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.6 (
M + H)+。
[化２１３]
Figure 2016040288
収率：３９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-8.00 (m, 2 H),
7.70 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 2.20 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 387.6 (
M + H)+。
[化２１４]
Figure 2016040288
収率：６１％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.79 (s, 2 H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 2
H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.9 H
z, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.16 (s, 6H); ESI-MS: m/z 480.6 (M + H)+。
[化２１５]
Figure 2016040288
収率：４３％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.1 (brs, 1 H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz,
2 H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.23
(s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.13 (s, 6H); ESI-MS: m/z 4
64.7 (M + H)+。
[化２１６]
Figure 2016040288
収率：２４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 2 H)
, 6.97 (m, 2 H), 6.92 (m, 3 H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.3, 1 H
), 3.83 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 452.4 (M + H)+。
[化２１７]
Figure 2016040288
４−アリール−２−アミノチアゾールを合成するための一般的方法ＩＩ
ジクロロメタン中のアリールカルボン酸（１．５当量）の懸濁液に１，１’−カルボニ
ルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．０当量）を加えた。室温で２時間攪拌した後、この溶液
に４−アリールチアゾール−２−アミン（ｑ．０当量）を加えた。この反応混合液を室温
で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に再溶解した。この溶液
を食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、対応する４−アリール−２
−アミドチアゾールを得た。
[化２１８]
Figure 2016040288
収率：７７％；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75-8.76 (m, 2 H), 7.96-7.99 (m, 2 H),
6.90-6.92 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 324.0 [M + H]+。
[化２１９]
Figure 2016040288
収率：７７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 8.61-8.62 (m, 2 H), 7.51
-7.53 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 2 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 2.54
(s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.3 [M + H]+。
[化２２０]
Figure 2016040288
収率：１５％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.68-8.69
(m, 1 H), 8.06-8.08 (m, 1 H), 7.45-7.47 (m, 2 H), 7.22-7.31 (m, 4 H), 2.54 (s,
3 H); ESI-MS: m/z 295.9 [M + H]+。
[化２２１]
Figure 2016040288
収率：１２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1 H), 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.
99-8.00 (m, 2 H), 7.61-7.63 (m, 2 H), 7.02-7.04 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.49 (s
, 3 H); ESI-MS: m/z 326.0 [M + H]+。
[化２２２]
Figure 2016040288
収率：１２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (s, 1 H), 8.78 (s, 2 H), 7.98-8.
00 (m, 3 H), 6.98 (s, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H); ESI-MS:
m/z 369.9 [M - H]-。
[化２２３]
Figure 2016040288
収率：５０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 8.61-8.62 (m, 2 H), 7.51
-7.53 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 2 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 2.54
(s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.1 [M - H]-。
[化２２４]
Figure 2016040288
収率：１０％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.81-8.82 (m, 2 H), 8.
00-8.07 (m, 3 H), 7.59 (s, 1 H), 6.64-6.68 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H
); ESI-MS: m/z 340.3 [M - H]-。
[化２２５]
Figure 2016040288
収率：９５％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.34 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 4 H),
7.11 (s, 1 H), 6.79-6.80 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 345.7 [M + H]+。
[化２２６]
Figure 2016040288
収率：８３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.53 (m, 1 H), 7.69-7.70 (m, 1 H),
7.59-7.60 (m, 1 H), 7.28-7.47 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.93-6.97 (m, 1 H), 3.93
(s, 3 H); ESI-MS: m/z 363.7 [M + H]+。
[化２２７]
Figure 2016040288
収率：８７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.50 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.62
(m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.72 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.97(s, 6 H); ESI-MS: m/
z 357.7 [M + H]+。
[化２２８]
Figure 2016040288
収率：６３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.61 (m, 1 H), 7.91-7.96 (m, 2 H),
6.87 (s, 1 H), 6.58 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.11(s, 6 H); ESI-MS: m/z 373.9 [M
+ H]+。
[化２２９]
Figure 2016040288
収率：９５％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.54 (m, 1 H), 7.74-7.84 (m, 2 H),
6.83 (s, 1 H), 6.48 (m, 2 H), 3.98-4.02 (m, 2 H), 2.01(s, 6 H), 1.41-1.44 (m, 3
H); ESI-MS: m/z 387.9 [M + H]+。
[化２３０]
Figure 2016040288
収率：６８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.38 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.42
(s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m
/z 357.5 [M + H]+。
[化２３１]
Figure 2016040288
収率：９４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.40 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.48
(s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 3.98-4.01 (q, 2 H), 2.05(s, 6 H), 1.42-
1.44 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 371.8 [M + H]+。
[化２３２]
Figure 2016040288
収率：７５％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.16 (d, 2 H), 7.78-7.79 (d, 2 H),
6.83 (s, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340.1 [
M + H]+。
[化２３３]
Figure 2016040288
収率：４３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2 H), 8.04 (s, 2 H), 6.85 (s,
1 H), 6.60 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.8 [M + H]+。
[化２３４]
Figure 2016040288
収率：１８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 6.82 (s,
1 H), 6.59 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 345.6 [M + H]+。
[化２３５]
Figure 2016040288
収率：４６％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78-8.79 (m, 2 H), 7.73-7.74 (m, 2 H),
7.26-7.28 (m, 1 H), 6.76-6.79 (m, 1 H), 6.67-6.70 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 335.5 [
M + H]+。
[化２３６]
Figure 2016040288
収率：２１％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1 H), 8.59-8.60 (m, 1 H), 7.54
-7.55 (m, 1 H), 6.81-6.83 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 35
7.8 [M + H]+。
[化２３７]
Figure 2016040288
収率：４２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.64 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.
98-7.99 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ES
I-MS: m/z 357.9 [M + H]+。
[化２３８]
Figure 2016040288
収率：４０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.39 (m, 1 H), 7.55-7.56 (m, 1 H),
7.41 (s, 1 H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H),
2.32 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.0 [M + H]+。
[化２３９]
Figure 2016040288
収率：６３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.81 (s,
1 H), 6.76 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 38
7.9 [M + H]+。
[化２４０]
Figure 2016040288
収率：７０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.73 (s,
2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 392.0 [M + H]+。
[化２４１]
Figure 2016040288
収率：６１％；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.80-7.77
(m, 1 H), 6.91 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.11 (s,
6 H); ESI-MS: m/z 381.2 [M + H]+。
[化２４２]
Figure 2016040288
収率：６７％；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.68 (s,
1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 360.0 [M + H]+。
[化２４３]
Figure 2016040288
収率：６５％；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.53 (m, 2 H), 7.35-7.36 (m, 2 H
), 6.99 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ES
I-MS: m/z 338.1 [M + H]+。
[化２４４]
Figure 2016040288
収率：７０％；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.40 (m, 1 H), 7.66-7.67 (m, 2 H),
7.43 (s, 1 H), 6.98-7.00 (m, 2 H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.54 (s,
1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.0 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 450.0 [M + H]+。
[化２４５]
Figure 2016040288
収率：８３％；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.50 (s,
1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 1.33 (s,
6 H); ESI-MS: m/z 385.8 [M + H]+。
[化２４６]
Figure 2016040288
収率：３４％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.48 (brs, 1 H), 8.82-8.83 (m, 1 H),
8.60-8.61 (m, 1 H), 8.04-8.05 (m, 1 H), 7.76-7.79 (m, 1 H), 7.49-7.51 (m, 1 H),
7.00-7.03 (m, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 35
0.7 (M + H)+。
[化２４７]
Figure 2016040288
収率：２５％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.20 (brs, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.19
(s, 1 H), 7.87-7.88 (m, 1 H), 7.72-7.83 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H),
2.27 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363.9 (M + H)+。
[化２４８]
Figure 2016040288
収率：３８％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.20 (brs, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.26
(s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H),
6.93 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363.9 (M + H)+。
[化２４９]
Figure 2016040288
収率：４１％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.78 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.0
7 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 364.9 (M + H)+。
[化２５０]
Figure 2016040288
収率：１９％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.79-8.80 (m, 12H), 7.98-7.99 (m, 2 H
), 7.08 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 4.08-4.10 (m, 2 H), 3.65-3.66 (m, 2 H), 3.31 (s
, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 384.6 (M + H)+。
[化２５１]
Figure 2016040288
収率：５８％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.78-8.79 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H
), 7.05 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 4.00-4.02 (m, 2 H), 3.46-3.48 (m, 2 H), 3.25 (s
, 3 H), 2.06 (s, 6 H), 1.93-1.95 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 398.8 (M + H)+。
[化２５２]
Figure 2016040288
収率：６９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.48 (m, 1 H), 8.39-8.43 (m, 2 H),
8.32-8.33 (m, 1 H), 7.02-7.05 (m, 2 H), 6.93-6.95 (m, 3 H), 6.70 (s, 2 H), 3.84
(s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 447.8 [M + H]+。
[化２５３]
Figure 2016040288
収率：６５％；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1 H), 8.46-8.47 (m, 1H), 7.9
3-7.94 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.42-7.44 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.01-7.03 (m,
2 H), 6.91 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 465.4 [M + H]+。
＜典型的な化合物および阻害活性＞
下記の表は、指されたような化合物を用いた増殖培地中での細胞の曝露を使用して選択
された癌細胞に抗増殖活性を示す選択された化合物についての代表的な結果を列挙してい
る。抗増殖作用は、μＭ（マイクロモル）での最終濃度におけるＩＣ５０値として表示さ
れている。
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
Figure 2016040288
＜選択された化合物の代表的な生物学的活性＞
以下のデータは、所定の化合物のin vitroおよびin vivoの生物学的活性に関する代表
的指針を提供する。化合物に数字が付されている場合、その数字は上記の表に列挙した化
合物を指す。
細胞毒性および抗増殖活性：株化細胞系由来（例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ
−ＭＢ−４６８、ＨｅｌａおよびＫ５６２のような細胞系由来）の細胞をＤＭＥＭ培地（
Sigma社、Ｄ５５２３）内の１０％ ＦＢＳ（Hylcone社）中で培養した。細胞は、５％
ＣＯ２および９５％空気を含む加湿雰囲気中３７℃で増殖させた。細胞は、９６ウエル組
織培養プレート内に播種した。
化合物の処理は、細胞の一晩の培養後に開始した（Ｔ０）。化合物は８つの時点に１０
μＭ〜４．６ｎＭの３倍希釈で調製した。化合物をプレートの３つずつのウエルへ加え、
プレートを次に９６時間インキュベートした。ＤＭＳＯ（化合物希釈剤）もまた含め、プ
レートのコントロールウエル内へ加えた。次に細胞生存性をＭＴＳアッセイによってCell
Titer 96（登録商標）AQueous非放射性細胞増殖アッセイシステム（Promega社）を使用し
て決定した。プレートリーダー（Molecular Devices社、Vmax）を使用して光学密度を読
取り、結果を使用して濃度−反応曲線を推定した。全てのデータは、３回ずつの実験の結
果を示しており、±２０％未満の変動を伴う３回の個別の測定値の平均値である。結果は
、線形回帰ソフトウエア（GraphPad Prism 5;GraphPad Software社）を用いて分析した。
ＩＣ５０値は、５０％増殖阻害を誘発する濃度を意味する。ＧＩ５０値（増殖阻害活性
）は、時間ゼロでの細胞計数についての修正を強調するために決定された；そこで、試験
ドラッグの阻害率（％）は：［１−（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｔ０）］×１００である；およ
びこれらの数値を使用して濃度−反応曲線をプロットし、次に線形回帰ソフトウエア（Gr
aphPad Prism 5）を用いて分析した。
図１Ａから分かるように、選択された化合物は、多数の固形腫瘍細胞ならびに白血病細
胞に有意な細胞毒性および抗増殖作用を有した。これとは対照的に、図１Ｂから分かるよ
うに、図示した同一化合物は、複数の正常細胞系に有意な細胞毒性および抗増殖作用を示
さなかった。この場合、Ｗ１−３８はヒト正常肺線維芽細胞系、ＲＰＴＥＣは近位尿細管
上皮細胞、ＨｕＶｅｃはヒト臍帯静脈内皮細胞、ＨＡｏＳＭＣはヒト大動脈平滑筋細胞で
ある。
選択された化合物は、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用を妨害し、Ｎｅｋ２分解を誘発し、
Ｎｅｋ２タンパク質不安定性を増す：細胞を氷冷溶解バッファー２５０（プロテアーゼ阻
害剤が補給された、５０ｍＭのTris-HCl、ｐＨ７．４、２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．３％
Nonidet P-40、１０ｍＭのＮａＦ）中に再懸濁し、３回の冷凍／解凍サイクルにかけ、
室温、１４，０００ｒｐｍで２分間遠心した。溶解物分析または免疫沈降のために上清を
使用した。免疫沈降のために、上清を抗Ｈｅｃ１抗体ｍＡｂ１９Ｇ３またはマウスポリク
ローナル抗Ｎｅｋ２とともに１時間、次にプロテインＡ−セファロースビーズとともにさ
らに１時間インキュベートした。ビーズを収集し、高張性ＮａＣｌを含有する溶解バッフ
ァーを用いて５回洗浄し、免疫ブロット分析のためにＳＤＳローディングバッファー中で
沸騰させた。Immobilon-P膜（Millipore社、マサチューセッツ州ベッドフォード）への免
疫ブロット後、ブロットは抗Ｈｅｃ１抗体または抗Ｎｅｋ２抗体（Ｇｅｎｅｔｅｘ社、カ
リフォルニア州アービン）を用いてプローブした。ブロットは、ＥＣＬ化学発光キット（
Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて開発された。その他の詳細につ
いては、いずれかで見いだすことができる（Phosphorylation of the mitotic regulator
protein Hec1 by Nek2 kinase is essential for faithful chromosome segregation. J
Biol Chem. 2002 Dec 20;277(51):49408-16. Epub 2002 Oct 16）。
図２Ａおよび２Ｂは、そのような実験の代表的な結果を示し、これらの図からは試験し
た選択された化合物がＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用を有意に妨害したことが容易に明白に
なる。図２ＣはＮｅｋ２還元がＫ５６２細胞の１ｍｃＭの試験化合物との２４時間のイン
キュベーションに及ぼす作用の典型的結果を示す図であり、図２Ｄは、１ｍｃＭ最終濃度
で選択された化合物に曝露されたＫ５６２細胞の処理後の経時的なＮｅｋ２のタンパク質
不安定性を示している結果である。
選択された化合物は、異所性有糸分裂を誘導する：細胞をカバースリップ上で増殖させ
、ＰＥＭＧバッファー［８０ｍＭのピペラジン−Ｎ，Ｎ−ビス（２−エタンスルホン酸）
（ＰＩＰＥＳ）、ｐＨ６．８、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および４Ｍグリセ
ロール］またはリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）を用いて静かに洗浄した。細胞は次に−２０
℃で１００％メタノールまたはＰＥＭＧもしくはＰＢＳバッファー中の４％パラホルムア
ルデヒドを用いて固定し、０．４％ Triton-X 100を用いて透過化した。細胞はＰＢＳ中
の５％正常ヤギ血清（ＮＧＳ）を用いてブロックし、５％ ＮＧＳを備えるＰＢＳ中の一
次抗体とともにインキュベートした（室温で１〜２時間）。二次抗体は、Alexa 488また
は594（Invitrogen社、カリフォルニア州カールズバッド）を用いてコンジュゲート化し
た。二次抗体を用いたインキュベーション後、４，６−ジアミジノ−２−フェニルインド
ール（ＤＡＰＩ）染色を適用し、細胞をＰｒｏｌｏｎｇ金抗退色試薬（Invitrogen社）と
ともにカバースライド上にマウントした。画像は、デジタルカメラを装備したNikon H550
L顕微鏡およびＳＰＯＴデジタルイメージングソフトウエア（バージョン４、Diagnostic
Instruments社）を用いて捕捉した。また別の画像分析もしくは定量化は、Image-Pro Plu
s（MediaCybernetics社、メリーランド州ベセズダ）またはAdobePhotoshopソフトウエア
（Adobe Systems社、カリフォルニア州マウンテンビュー）を用いて実施した。その他の
詳細は別に記載されている（Hec1 contributes to mitotic centrosomal microtubule gr
owth for proper spindle assembly through interaction with Hice1. Mol Biol Cell.
2009 Nov;20(22):4686-95. Epub 2009 Sep 23）。
図３は、選択された化合物が有糸分裂に及ぼす作用を示している表である。すなわち、
結果は、４８時間にわたる有糸分裂細胞中での染色体ミスアライメントのパーセンテージ
として表示した。表から明らかなように、試験した化合物は、極めて多数の細胞における
有糸分裂に実質的に影響を及ぼした。
選択された化合物は、選択性の高いキナーゼ阻害剤である：試験化合物によるキナーゼ
活性の阻害は、試験化合物の存在下において基質の［３３Ｐ］取込みの量を定量すること
により測定した。標準キナーゼアッセイは、ＭｇＡＴＰを用いて、試験化合物（最終濃度
４％ ＤＭＳＯに希釈した）またはＤＭＳＯコントロールの存在下で開始し、３％リン酸
の添加によって停止させ、フィルタープレート上にUnifilterハーベスター（PerkinElmer
社、米合衆国マサチューセッツ州ボストン）を使用して採取し、TopCountを用いて計数し
た。キナーゼ活性阻害についての一次スクリーニングのため、各試験化合物を２種の濃度
（１０ｍＭおよび１ｍＭ）で２回ずつ評価した。結果は２回ずつの測定の平均値であり、
阻害率（化合物処理対ＤＭＳＯコントロール群）として表示した。利用可能なキナーゼア
ッセイは、下記の通りであった：VEGFR2、PDGFR-β、FGFR1、Flt3、c-Met、CHK1、CHK2、
Cdk1/Cyclin B、Aurora A、Aurora B、B-Raf、B-Raf(V600E)、C-RafおよびmTOR。このキ
ナーゼアッセイの大部分で使用したＡＴＰ濃度は、各酵素に対するＡＴＰについてのＫｍ
以下である。
極めて低いＩＣ５０での企図された化合物の有意な作用にもかかわらず、阻害プロファ
イルは、図４の表から明らかなように選択性が高かった。
生物学的利用能：選択された化合物は、周知の手順に従ってラットへ経口または注射で
投与した。例えば、化合物８２は、５％ ＤＭＳＯ、１０％ Cremophorおよび８５％
ＷＦＩを含有する調製物中で２ｍｇ／ｋｇの濃度で静脈内注射された。下記の表は、代表
的な薬物動態データを列挙している。
Figure 2016040288
化合物８２はさらに、１％メチル−セルロースを含有する調製物中で２０ｍｇ／ｋｇの
濃度で経口投与された。下記の表は、代表的な薬物動態データを列挙している。
Figure 2016040288
同様に、ＰＫデータは、他の点では同一の調製物および投与経路を用いて化合物４２お
よび９５について得られた。下記の表は、結果を典型として例示している。
静注および経口投与された化合物４２については、下記の各表に示した。
Figure 2016040288
Figure 2016040288
静注および経口投与された化合物９５については、下記の各表に示した。
Figure 2016040288
Figure 2016040288
選択された化合物は、マウス異種移植モデルにおいて有効である：本方法を以前に公表
されたプロトコールから適応させた（Small molecule targeting the Hec1Nek2 mitotic
pathway suppresses tumor cell growth in culture and in animal. Cancer Res. 2008
Oct 15;68(20):8393-9）。すなわち、雌性ＢＡＬＢ／ｃヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウス（５
〜８週）は、Lasco社（台湾）から購入した。動物は特定の無菌条件下で維持し、飼料お
よび水は随意に供給された。動物に関係する収容および全手順は、ＤＣＢにおけるＩＡＣ
ＵＣによって承認されたプロトコールに従って実施した。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＭ
ＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の皮下埋植のためには、細胞（各々、１×１０７個マトリックス
ゲル／動物中および０．５×１０７個／動物中）は、右腋窩領域内へ皮下注射した。１０
日間の腫瘍埋植後、マウスは、ビヒクルＡ（５％ ＤＭＳＯ、１０％ Cremophor、８５
％ Ｈ２Ｏ）またはビヒクルＡ中で調製された候補化合物（７．５〜１５０ｍｇ／ｋｇ（
体重））で処置された（静注、ＱＤ／２１サイクル、または総計で経口、ＱＤ／２８サイ
クル）。各腫瘍の垂直直径測定は、デジタル式測定器を用いて実施し、腫瘍容積は式（Ｌ
×Ｗ×Ｗ）／２（式中、ＬおよびＷは、各々長さおよび幅を表す）を用いて計算した。体
重は、週３回測定した。各治療群の平均腫瘍増殖阻害をビヒクルコントロール群と比較し
、腫瘍増殖阻害値は式：［１−（Ｔ／Ｃ）×１００％］を使用して計算した。
企図された化合物がヌードマウスにおける腫瘍容積に及ぼすin vivo作用は、図５Ａお
よび５Ｂに記載のグラフから容易に見て取ることができる。腫瘍退縮にもかかわらず、全
症例において体重は一定のままであった（データは示していない）。
当業者には、既に記載された修飾以外の多数の多くの修正形態は、本明細書に記載の本
発明の概念から逸脱せずに可能であることは明白である。このため本発明の主要な課題は
、添付の特許請求項に記載の精神を除いて制限されるべきではない。さらに、本明細書の
説明および請求項の両方を解釈する際、全ての用語は内容に一致するできる限り幅広い方
法で解釈すべきである。特に、用語「含む」および「含んでいる」は、非排他的方法で要
素、成分または工程に関すると解釈すべきであり、言及された要素、成分または工程は、
明示的には言及されていない他の要素、成分または工程が存在する場合がある、またはそ
れらを利用できる、またはそれらと結合できることを意味している。本明細書が要求する
ものは、Ａ、Ｂ、Ｃ．．．．およびＮからなる群から選択されるもののうちの少なくとも
１つをに関し、その文章はＡ＋Ｎではない、またはＢ＋Ｎではないなど、前記群から１つ
の要素だけを要求していると解釈すべきである。

Claims (1)

  1. 化学式１による構造を有する化合物。
    [化１]
    Figure 2016040288
    （式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハ
    ロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、
    ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）
    ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ
    ａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂである；
    ＲａおよびＲｂは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
    リールオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルである、またはＲａおよ
    びＲｂは、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロアリール、ヘテロシクロアル
    キルもしくはヘテロシクロアルケニルである；
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはＯＲ
    ａである；および
    Ｒ５は、アルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルケニル
    、ヘテロアリールアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしく
    はヘテロシクロアルケニルである；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して場合により置換さ
    れている；および
    ただし、
    （Ｉ）Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５はチアゾリル、Ｎ−メ
    チルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニルもしくはジメトキ
    シフェニルではない；
    （ＩＩ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ５はチアゾリル、Ｎ−メチルイミダ
    ゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、メトキシフェニル、ジヒド
    ロキシフェニル、ヒドロキシメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニルもしくはジ
    メトキシフェニルではない；
    （ＩＩＩ）Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３はヒドロキシルもしくはメトキシであ
    り、Ｒ５はフェニルではないことを前提とする）
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