CN101048158A

CN101048158A - 利用atp的酶的噻唑－类抑制剂

Info

Publication number: CN101048158A
Application number: CN 200580034528
Authority: CN
Inventors: 小约翰·K·迪克森; 卡尔·N·霍奇; 乔斯·S·门多萨; 陈珂
Original assignee: Genentech Inc
Current assignee: Genentech Inc
Priority date: 2004-08-13
Filing date: 2005-08-11
Publication date: 2007-10-03

Abstract

公开了表现利用ATP的酶的抑制活性的2－甲酰氨基－4－取代的－芳基－噻唑－类化合物、使用表现利用ATP的酶的抑制活性的化合物的方法和包含表现利用ATP的酶的抑制活性的化合物的组合物。

Description

利用ATP的酶的噻唑-类抑制剂

[001]本申请要求2004年9月10日提交的美国临时专利申请No.60/608,834和2004年8月13日提交的美国临时专利申请No.60/601,266的权益。这些申请都引用在此作为参考。

[002]利用ATP的酶催化磷酸基团(phosphate group)从三磷酸腺苷(ATP)分子转移到生物分子，例如蛋白质或碳水化合物。利用ATP的酶的实例包括但不限于合成酶、连接酶和激酶。

[003]蛋白激酶涵盖一大家族在功能上和结构上相关的酶，它们负责多种细胞过程的控制，包括信号转导、代谢、转录、细胞周期进展、细胞骨架重排与细胞运动、凋亡和分化。一般而言，蛋白激酶通过催化带负电的磷酸基团从含磷酸分子、例如环腺苷磷酸(cAMP)、腺苷二磷酸(ADP)和ATP加成到其他蛋白质来控制蛋白质活性。蛋白质的磷酸化继而能够调控或调节靶蛋白质的功能发挥。蛋白质的磷酸化已知在发育期间的细胞间通讯、生理应答和内环境稳定中以及在神经和免疫系统的功能发挥中扮演角色。

[004]失调的蛋白质磷酸化已知是多数疾病的原因或者与病因有关，例如阿尔茨海默氏病、中风、糖尿病、肥胖症、炎症、癌症和类风湿性关节炎。解调节的蛋白激酶活性和蛋白激酶的过度表达在大量重要的人类障碍的病理生理学中已有牵连。此外，蛋白激酶中的基因突变在大量障碍中有牵连，很多毒素和病原体通过改变细胞内蛋白质的磷酸化来发挥它们的效应。

[005]利用ATP的酶、例如蛋白激酶因此代表一类广泛的就人类疾病的治疗而言有关的药理学靶。选择性抑制利用ATP的酶的功能发挥的化合物的鉴定和开发因此是值得关注的。

[006]AKT/蛋白激酶B(PKB)是磷脂酰肌醇3’-OH激酶(PI3K)/AKT途径中调节细胞存活和凋亡或编程性细胞死亡的关键激酶(Kauffmann-Zeh etal.，Nature 385：544-548(1997)；Hemmings，Science，275：628-630(1997)；Dudek et al.，Science 275：661-665(1997))。PI3K/AKT途径受到多种因素的活化，包括生长因子，例如血小板-衍生生长因子和胰岛素-样生长因子-1，这种活化牵涉PI3K活性的诱导，以增加其产物磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸酯(PIP3)的水平，和随后AKT经由其plekstrin同源性(PH)结构域募集到PIP3-富集的膜(Hemmings Science，277：534(1997)。AKT随后经由磷酸化作用活化，两个调节位点是Thr308和Ser473。肿瘤抑制物PTEN是一种蛋白质与脂质磷酸酶，它通过除去PIP3的3’磷酸来负性调节PI3K/AKT途径。AKT有三种同工型，即AKT1(PKBα)、AKT2(PKBβ)和AKT3(PKBγ)。

[007]一系列证据已经把PI3K/AKT途径与人类疾病、特别是癌症联系起来(Vivanco and Sawyers，Nature Rev.Cancer 2：489-501(2002)；Luo et al.，Cancer Cell 4：257-262(2003)；Vivanco and Sawyer，2002 Nature Rev.DrugDisc.2，489-501；Bellacosa et al.，Canc.Biol.Therapy，3，268-275(2004))。AKT在大量人类肿瘤中有不同程度的过度表达(Sun et al.，Am.J.Pathol.159：431-437(2001)；Yuan et al.，Oncogene 19：2324-2330(2000)；Nakatani etal.，J.Biol.Chem.274：21528-21532(1999))，AKT1和AKT2已经显示在若干癌症类型中扩增(Staal，Proc.Natl.Acad. Sci.USA 84：5034-5037(1987)；Nicholsen and Anderson，Cell.Signaling 14，381-395(2002))。进而，人类癌症中的AKT活化已被证明借助其他方式发生，包括肿瘤抑制物PTEN的突变(Di Cristofano and Pandolfi，Cell 100：387-390(2000)；Sun et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：6199-6204(1999))。PTEN丧失的一种后果是AKT的活化过多和下游AKT底物的磷酸化，这些底物包括BAD、FOXO蛋白和GSK3。AKT1的缺失已经显示逆转无PTEN小鼠胚胎干细胞的侵袭性生长表型(Stiles et al.，Mol.Cell.Biol.22：3842-3851(2002))。PTEN基因的功能丧失性突变在散发性成胶质细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌和子宫内膜癌中是极为普遍的，大部分乳腺肿瘤、肺癌和淋巴瘤具有PTEN突变(Cantley and Neel，Proc.Natl.Acad Sci.USA 96，4240-4245(1999)；Luo et al.Cancer Cell，4，257-262(2003))。编码1A类PI3K的p110α催化亚单位的PIK3CA的突变导致活化PI3K的突变(Samuels et al.，Cancer Cell 7：561-573(2005))。PIK3CA似乎是最高度突变的致癌基因之一，在结肠直肠、胃、乳腺和某些脑肿瘤中见到体细胞突变(Samuels et al.，Cancer Cell 7，561-573(2005)和其中的参考文献)。总之，这些数据表明，AKT在肿瘤生物学中扮演关键角色，并且三种AKT同工型可以发挥不同的功能；因此，一种或多种AKT同工酶的选择性抑制可能是癌症治疗剂的生产手段。

[008]阻滞PI3K/AKT途径能够抑制肿瘤细胞的增殖，并且使它们敏感于凋亡。很多类型的癌症对于常规化学疗法的耐受性是暗中破坏成功的癌症治疗的主要因素，靶向于PI3K/AKT途径的抑制作用正在被研究作为克服化学治疗剂耐受性的策略(McCormick，Nature，428，267-269(2004)；Bellacosa et al.，Canc.Biol.Therapy，3，268-275(2004)；West et al.，DrugResistance Update 5，234-248(2002)；Bianco et al.，Oncogene 22，2812-2822(2003))。因此，常规的靶向性与细胞毒性抗增殖性和靶向性抗血管生成性治疗剂将补充AKT抑制剂的促凋亡机理。

[009]大量癌症与PI3K/AKT途径的活化有关，包括但不限于成胶质细胞瘤、卵巢、乳腺、子宫内膜、肝细胞癌、黑素瘤、消化道、肺、肾细胞癌、甲状腺、淋巴样、前列腺和胰腺癌(Vivanco and Sawyer，Nature Rev.Drug Disc.，2，489-501(2002)；Graff，Expert Opin.Ther.Targets，6，103-113(2002)；Bondar et al.，Mol.Canc.Therapies 1，989-997(2002))。

[010]磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT途径的不适当活化也与糖尿病和自身免疫等疾病的形成有关。

[011]PI3K/AKT途径也在正常组织的生长和存活中发挥功能，可以在正常的生理学期间调节控制细胞和组织功能。因而，正常细胞和组织的不可取的增殖和存活可以导致大量障碍，例如与细胞种群的扩张和存活延长有关的免疫细胞障碍，引起免疫应答的延长或上调。例如，T和B淋巴细胞响应于同质抗原或生长因子，例如I1-2活化PI3K/AKT途径，负责在免疫应答期间维持抗原特异性淋巴细胞克隆体的存活。在其中淋巴细胞和其他免疫细胞响应于不适当的自体或外来抗原的条件下或者在其中其他异常引起活化延长的条件下，PI3K/AKT途径贡献防止正常机理的重要存活信号，借助该机理经由活化细胞种群的凋亡终止免疫应答。有大量证据证明在自身免疫病症中，例如多发性硬化和关节炎，存在淋巴细胞种群响应于自体抗原的扩张。淋巴细胞种群不适当地响应于外来抗原的扩张是另一组病症的特征，例如变态反应和哮喘。

[012]PI3K/AKT途径在其中扮演角色的正常细胞不适当的扩张、生长、增殖、增生(hyperplasi)和存活的其他实例包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病和肾小球性肾炎。

[013]除了在细胞生长和存活中的角色以外，PI3K/AKT途径在葡萄糖被胰岛素代谢的控制中发挥功能。其结果是，PI3K/AKT活性调控剂也可以应用于其中存在葡萄糖代谢与能量贮存功能障碍的疾病，例如糖尿病、代谢性疾病和肥胖症。

[014]AKT最初被鉴定为一种病毒致癌基因(Bellacosa et al.1991Science 254，274-277)。大量研究已经证明PI3K/AKT途径在大量病毒生命周期中的角色。有些病毒蛋白质已经显示活化PI3K/AKT途径，从而提供有利于病毒复制的环境。这些包括HIV的Tat蛋白(Borgatti et al.1997，Eur.J.immunol.27，2805-2811)、乙型肝炎病毒的X蛋白(Lee et al.2001 J.Biol.Chem.276，16969-16977)、丙型肝炎病毒的NS5A(He et al.2002 J.Virol.76，9207-9217)、人巨细胞病毒(Johnson et al.2001 J.Virol.75，6022-6032)和埃-巴病毒(Moody et al.2005 J.Virol.79，5499-5506)。

[015]利用ATP的酶、例如蛋白激酶因此代表一类广泛的就人类疾病的治疗而言有关的药理学靶。选择性抑制利用ATP的酶的功能发挥的化合物的鉴定和开发因此是值得关注的。

[016]本发明提供至少一种化学产品(at least one chemical entity)，选自式I化合物：

(式I)

及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物(non-covalentcomplexes)、前体药物和混合物，其中

R³选自羟基、烃氧基(alkoxy)、氨基、取代的氨基和Ar；

Ar选自环烃基(cycloalkyl)、取代的环烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

L选自C₀-C₄亚烃基(alkylene)、取代的C₁-C₄亚烃基、-(C₀-C₄亚烃基)-NH-(C＝O)-和-(C₀-C₄亚烃基)(C＝O)-；

W选自氢、卤素、烃基(alkylene)、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、杂环烃基、取代的杂环烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

Q选自烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

Z选自烃基和取代的烃基，

其条件是

若Q是任选被取代的吡啶-3-基，L是共价键，W是3-甲基苯基，R³是任选被取代的吡啶-4-基，则Z不是甲基；

若Ar是吡啶-4-基，W是氢，Q选自苄基、取代的苄基、苯乙基和取代的苯乙基，则Z不选自低级烃基和取代的低级烃基；

若Ar是2-氧代-(3-氢喹啉基)，W是氢，Z是甲基，则Q不是苯基；

若W选自2-(环己氨基)吡啶-4-基和2-(环戊氨基)吡啶-4-基，Ar是3-甲基苯基，Z是甲基，则Q不是吡啶-3-基或6-甲基吡啶-3-基；

Ar不是取代的吡啶酮或苯甲酰氧基吡啶；

若R¹或R²之一是氢，则Ar不是4-新戊酰氧基苯基；

Q不是包含一个或多个选自S和N的杂原子的杂芳基、取代的杂芳基、杂环烃基或取代的杂环烃基，所述杂芳基、取代的杂芳基、杂环烃基或取代的杂环烃基与芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基环稠合；

若Z是低级烃基或3-吗啉代丙基，则Ar不是苯基、4-甲氧基苯基或2，5-二甲氧基苯基；

若Ar是吡啶基，L是共价键，Z是氢或甲基，W是被一个甲氧基、甲基、氯、氟、氟或叔丁基取代的苯基，则Q不是甲基；

若Ar是4-叔丁基苯基，L是共价键，Z是丙基，Q是1-氰基-2-羟基-丙-1-烯基，则W不是氢。

[017]也提供药物组合物，包含至少一种药学上可接受的媒介物(vehicle)和治疗有效量的至少一种本发明化学产品。

[018]也提供带包装的药物制剂(packaged pharmaceuticalformulation)，包含药物组合物和使用该组合物治疗哺乳动物的说明书(instructions)，该组合物包含至少一种药学上可接受的媒介物和治疗有效量的至少一种本发明化学产品。

[019]也提供在需要治疗的患者中治疗至少一种疾病的方法，包含对该患者给予治疗有效量的至少一种本发明化学产品。

[020]额外的发明实施方式如下列说明所述，或者可以借助发明的实施获知。

[021]除非另有指示，所有用在说明书和权利要求书中表示成分、反应条件等数量的数值被理解为在所有情形中都被术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，下列说明书和权利要求书所述数值参数是近似值，可以因它们各自的试验性测量的标准偏差而异。无论如何，并且不尝试限制等价方式教条的应用于权利要求的范围，权利要求所述每一数值参数应当至少根据所报道的有效数字并且应用普通合理的技术加以解释。

[022]“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、如本文所定义的烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基或取代的杂芳基。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

[023]“烷基”表示从母体烷烃的单一碳原子上除去一个氢原子所衍生的饱和支链、直链或环状烃基。典型的烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基类，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基；丁烷基类，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基；等等。

[024]“烯基”表示从母体烯烃的单一碳原子上除去一个氢原子所衍生的、具有至少一条碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状烃基。该基团可以是关于双键的顺式或反式构型。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基类，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基类，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基；等等。在某些实施方式中，烯基具有2至20个碳原子，在其他实施方式中为2至6个碳原子。

[025]“烃氧基”表示基团-OR，其中R代表如本文所定义的烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基或取代的杂芳基。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。

[026]“烃氧基羰基”表示基团-C(O)-烃氧基，其中烃氧基是如本文所定义的。

[027]“烃基”表示从母体烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子上除去一个氢原子所衍生的饱和或不饱和的、支链、直链或环状一价烃基团。典型的烃基包括但不限于甲基；乙基类，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基类，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁基类，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等等。

[028]术语“烃基”具体旨在包括具有任意饱和程度或水平的基团，也就是仅仅具有碳-碳单键的基团、具有一条或多条碳-碳双键的基团、具有一条或多条碳-碳叁键的基团和具有碳-碳单键、双键与叁键混合物的基团。在指定饱和水平时，使用措辞“烷基”、“烯基”和“炔基”。在某些实施方式中，烃基包含1至20个碳原子。在其他实施方式中，烃基包含1至6个碳原子，被称为低级烃基。

[029]术语“取代的氨基”表示基团-NHR^d或-NR^dR^d，其中每个R^d独立地选自：烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烃基、取代的杂环烃基、烃氧基羰基和磺酰基。代表性实例包括但不限于二甲氨基、甲乙氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基等。

[030]“磺酰基”表示基团-S(O)₂R，其中R是如本文所定义的烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基或取代的杂芳基。代表性实例包括但不限于甲基磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等。

[031]“亚磺酰基”表示基团-S(O)R，其中R是如本文所定义的烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基或取代的杂芳基。代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、丁亚磺酰基等。

[032]“硫烷基”表示基团-SR，其中R是如本文所定义的烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基或取代的杂芳基。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。

[033]“炔基”表示从母体炔烃的单一碳原子上除去一个氢原子所衍生的、具有至少一条碳-碳叁键的不饱和的支链、直链或环状烃基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基类，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基类，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等等。在某些实施方式中，炔基具有2至20个碳原子，在其他实施方式中为3至6个碳原子。

[034]“氨基”表示基团-NH₂。

[035]“氨基羰基”表示基团-C(O)NRR’，其中R和R’独立地选自氢、如本文所定义的烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基或取代的杂芳基，或者任选地R和R’与它们所连接的氮原子一起构成一个或多个杂环或取代的杂环。

[036]“芳基”涵盖：

5-和6-元碳环芳族环，例如苯；

二环环系，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如萘、茚满和四氢萘；

三环环系，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如芴。

例如，芳基包括5-和6-元碳环芳族环，与含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烃基环稠合。就这类稠合的二环环系而言，其中只有一个环是碳环芳族环，连接点可以位于碳环芳族环或杂环烃基环。从取代的苯衍生物生成并且在环原子上具有游离化合价的二价基团被命名为取代的亚苯基基团。从带有游离化合价的碳原子上除去一个氢原子而从名称以“-基”结尾的一价多环烃基团所衍生的二价基团通过向相应一价基团的名称加入“-亚基”来命名，例如带有两个连接点的萘基被称为亚萘基。不过，芳基不以任何方式涵盖或覆盖杂芳基，下文有单独定义。因此，如果一个或多个碳环芳族环与杂环烃基芳族环稠合，所得环系是如本文所定义的杂芳基，而非芳基。

[037]“芳基烃基”或“芳烃基”表示其中键合于碳原子、通常为末端或sp³碳原子的氢原子之一被芳基所代替的无环烃基。典型的芳基烃基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在指定烃基片段(moieties)时，使用名称芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在某些实施方式中，芳基烃基可以是(C_6-30)芳基烃基，例如该芳基烃基的烷基、烯基或炔基片段可以是(C_1-10)，该芳基片段可以是(C_6-20)。

[038]“芳氧基羰基”表示基团-C(O)-O-R，其中R选自如本文所定义的芳基和取代的芳基。

[039]“羰基”表示基团-C(O)。

[040]“羧基”表示基团-C(O)OH。

[041]“裂解”表示化学键的断裂，并且不限于化学或酶的反应或机理，上下文有明确指示的除外。

[042]当化学结构和化学名称冲突时，化学结构是化合物身份的决定者。本发明化学产品可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以存在立体异构体，例如双键异构体(即几何异构体)、对映体或非对映体。因此，在说明书范围内在完全或部分程度上用相对构型描绘的任何化学结构涵盖所述化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构体纯的(例如几何异构体纯的、对映体纯的或非对映体纯的)形式，和对映体和立体异构体的混合物。对映体和立体异构体的混合物可以利用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术拆分为对映体或立体异构体组分。

[043]式I化合物包括但不限于式I化合物的旋光异构体、外消旋物和其他混合物。在这些情形中，单一的对映体或非对映体、即旋光活性形式可以借助不对称合成或外消旋物拆分而得到。外消旋物的拆分例如可以借助常规方法完成，例如在拆分剂存在下的结晶，或者色谱，例如使用手性高压液相色谱(HPLC)柱。另外，式I化合物包括带双键化合物的Z-和E-形式(或者顺式-和反式-形式)。在式I化合物存在各种互变形式时，本发明化学产品包括该化合物的所有互变形式。

[044]本发明化学产品包括但不限于式I化合物及其所有药学上可接受的形式。本文所引用的化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、溶剂化物、晶体形式(包括多晶型和包合物)、螯合物、非共价复合物、前体药物及其混合物。在某些实施方式中，本文所述化合物是药学上可接受的盐的形式。因此，术语“化学产品”也涵盖药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前体药物和混合物。

[045]术语“螯合物”表示化合物与金属离子在两个(或多个)点配位化合所生成的化学产品。

[046]术语“非共价复合物”表示由化合物与另一种分子的相互作用所生成的化学产品，其中在该化合物与该分子之间没有生成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键)发生络合。

[047]如上所述，前体药物也落入化学产品的范围，例如式I化合物的酯或酰胺衍生物。术语“前体药物”包括任何在对患者给药时，例如在前体药物的代谢加工之后变为式I化合物的化合物。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中的官能团(例如醇或胺基团)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯等衍生物。

[048]术语“溶剂化物”表示由溶剂与化合物的相互作用所生成的化合物。适合的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。

[049]“价键”表示两个分子之间的共价连接。

[050]“氰基”表示基团-CN。

[051]“环烃基”表示饱和或不饱和的(不过不是芳族的)环状烃基。在指定饱和的水平时，使用名称“环烷基”或“环烯基”。典型的环烃基包括但不限于从环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生的基团。在某些实施方式中，环烃基可以是C_3-10环烃基，例如C_3-6环烃基。

[052]“疾病”表示任何疾病、障碍、病症、症状或适应症。

[053]“酶”表示任何天然存在或合成的大分子物质，完全或大部分由蛋白质组成，它多少有些特异性地催化一种或多种生化反应。酶所作用的物质被称为“底物”，就其而言酶具备特异性结合或“活性位点”或者“催化结构域”。酶也可以作用于大分子结构，例如肌肉纤维。

[054]“延长释放”表示提供本发明化学产品的延迟、延缓、历经一段时间、连续、不连续或持续释放的剂型。

[055]“卤素”或“卤素”表示氟、氯、溴或碘基团。

[056]“杂芳基”涵盖：

5-至7-元芳族单环，含有一个或多个、例如1至4个、或者在某些实施方式中1至3个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳；

二环杂环烃基环，含有一个或多个、例如1至4个、或者在某些实施方式中1至3个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳，并且其中至少一个杂原子存在于芳族环中。

[057]例如，杂芳基包括5-至7-元杂环烃基芳族环，与5-至7-元环烃基环稠合。就这类稠合的二环杂芳基环系而言，其中只有一个环含有一个或多个杂原子，连接点可以位于杂芳族环或环烃基环。当杂芳基中S与O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方式中，在杂芳基中S与O原子的总数不多于2个。在某些实施方式中，芳族杂环中S与O原子的总数不多于1个。杂芳基的实例包括但不限于(连接位置优先指定为1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉。从带有游离化合价的原子上除去一个氢原子而从名称以“-基”结尾的一价多环烃基团所衍生的二价基团通过向相应一价基团的名称加入“-亚基”来命名，例如带有两个连接点的吡啶基被称为亚吡啶基。杂芳基不涵盖或覆盖如上所定义的芳基。在某些实施方式中，杂芳基可以是从噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑、吡嗪、苯并噻唑、异噁唑、噻二唑和噻唑衍生的那些。

[058]“杂芳基烃基”或“杂芳烃基”表示其中键合于碳原子、通常为末端或sp³碳原子的氢原子之一被杂芳基所代替的无环烃基。在指定烃基片段时，使用名称杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在某些实施方式中，杂芳基烃基可以是6至30元杂芳基烃基，例如该杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基片段可以是1至10元的，杂芳基片段可以是5至20元杂芳基。

[059]“杂环烃基”表示单一的脂族环，通常带有3至7个环原子，含有至少2个碳原子以及1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子，以及包含至少一个上述杂原子的组合。适合的杂环烃基例如包括(连接位置优先指定为1位)2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。吗啉基也算在内，包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧优先指定为1位)。取代的杂环烃基也包括被一个或多个氧代基(＝O)或者氧化物(-O^-)取代基取代的环系，例如哌啶基N-氧化物、吗啉基N-氧化物、1-氧代-1-硫吗啉基和1，1-二氧代(oxo)-1-硫吗啉基。

[060]“离去基团”表示能够被亲核试剂所置换的原子或基团，包括卤素，例如氯、溴、氟和碘；烃氧基羰基，例如乙酰氧基；芳氧基羰基；甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基；芳氧基，例如2，4-二硝基苯氧基；甲氧基；N，O-二甲基羟基氨基等。

[061]“任选的”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不一定发生，该说明包括该事件或环境发生的情形和该事件不发生的情形。

[062]“药学上可接受的”表示被或者可被联邦或州政府管理机构批准、或者在美国药典或其他公认的药典中列举用于动物，更特别为人类。

[063]“药学上可接受的盐”表示这样一种化合物的盐，它是药学上可接受的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸生成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸生成，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替所生成的盐，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机碱配位化合所生成的盐，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺等。

[064]“药学上可接受的赋形剂、载体或助剂”表示这样一种赋形剂、载体或助剂，它们能够与至少一种本发明化学产品一起对受治疗者给药，并且不破坏其药理活性，而且当以足以递送治疗量化合物的剂量给药时是无毒的。

[065]“药学上可接受的媒介物”表示与至少一种本发明化学产品给药的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。

[066]“前体药物”表示治疗有效化合物的衍生物，它需要在体内转化生成治疗有效化合物。前体药物可以在直到转化为母体化合物之前都是无药理活性的。

[067]“前体片段(promoiety)”表示这样一种保护基团的形式，当用于掩蔽药物分子内的官能团时，转化该药物为前体药物。例如，前体片段可以经由价键连接于该药物，这些价键在体内以酶或非酶方式所裂解。

[068]“保护基团”表示这样一种原子基团，当连接于分子中的反应性基团时，掩蔽、减少或防止其反应性。保护基团的实例可以参见Green et al.，“Protective Groups in Organic Chemistry，”(Wiley，2^nded.1991)和Harrison etal.，“Compendium of Synthetic Organic Methods，”Vols.1-8(John Wiley andSons，1971-1996)。代表性氨基保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基与取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基藜芦氧羰基(NVOC)等。代表性羟基保护基团包括但不限于其中羟基被酰化或烃基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚以及烃基醚、四氢吡喃基醚、三烃基甲硅烷基醚和烯丙基醚。

[069]“蛋白激酶”、“激酶”和“人蛋白激酶”表示任何磷酸化蛋白质中的一个或多个羟基或酚类基团的酶，ATP是磷酰基供体。

[070]“立体异构体”表示组成原子的空间排列不同的异构体。是彼此镜像和旋光活性的立体异构体被称为“对映体”，不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映体”。

[071]“受治疗者”包括哺乳动物，例如人。术语“人”和“受治疗者”在本文中可互换使用。

[072]“取代的”表示其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基所代替的基团。典型的取代基包括但不限于-X、-R³³、-O^-、＝O、-OR³³、-SR³³、-S^-、＝S、-NR³³R³⁴、＝NR³³、-CX₃、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)₂O^-、-S(O)₂OH、-S(O)₂R³³、-OS(O₂)O^-、-OS(O)2R³³、-P(O)(O-)₂、-P(O)(OR³³)(O^-)、-OP(O)(OR³³)(OR³⁴)、-C(O)R³³、-C(S)R³³、-C(O)OR³³、-C(O)NR³³R³⁴、-C(O)O^-、-C(S)OR³³、-NR³⁵C(O)NR³³R³⁴、-NR³⁵C(S)NR³³R³⁴、-NR³⁵C(NR³³)NR³³R³⁴、-C(NR³³)NR³³R³⁴、-S(O)₂NR³³R³⁴、-NR³⁵S(O)₂R³³、-NR³⁵C(O)R³³和-S(O)R³³，其中每个X独立地是卤素；每个R³³和R³⁴独立地是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR³⁵R³⁶、-C(O)R³⁵或-S(O)₂R³⁵，或者任选地R³³和R³⁴与它们所连接的原子一起构成一个或多个环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基或取代的杂芳基环；R³⁵和R³⁶独立地是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或者任选地R³⁵和R³⁶与它们所连接的氮原子一起构成一个或多个环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基或取代的杂芳基环。在某些实施方式中，叔胺或芳族氮可以被一个或多个氧原子取代，生成相应的氮氧化物。

[073]在某些实施方式中，取代的芳基和取代的杂芳基包括一个或多个下列取代基：F、Cl、Br、C_1-3烃基、取代的烃基、C_1-3烃氧基、-S(O)₂NR³³R³⁴、-NR³³R³⁴、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NR³⁵S(O)₂R³³、-NR³⁵C(O)R³³、C_5-10芳基、取代的C_5-10芳基、C_5-10杂芳基、取代的C_5-10杂芳基、-C(O)OR³³、-NO₂、-C(O)R³³、-C(O)NR³³R³⁴、-OCHF₂、C_1-3酰基、-SR³³、-S(O)₂OH、-S(O)₂R³³、-S(O)R³³、-C(S)R³³、-C(O)O^-、-C(S)OR³³、-NR³⁵C(O)NR³³R³⁴、-NR³⁵C(S)NR³³R³⁴、-C(NR³⁵)NR³³R³⁴、C_3-8环烃基和取代的C_3-8环烃基、C_3-8杂环烃基和取代的C_3-8杂环烃基，均如本文所定义。

[074]在某些实施方式中，取代的芳基烃基和取代的杂芳基烃基包括一个或多个下列取代基：F、Cl、Br、C_1-3烃基、C_1-3烃氧基、-S(O)₂NR³³R³⁴、-NR³³R³⁴、-CF₃、-OCF₃、CN、-NR³⁵S(O)₂R³³、-NR³⁵C(O)R³³、C_5-10芳基、取代的烃基、取代的C_5-10芳基、C_5-10杂芳基、取代的C_5-10杂芳基、-C(O)OR³³、-NO₂、-C(O)R³³、-C(O)NR³³R³⁴、-OCHF₂、C_1-3酰基、-SR³³、-S(O)₂OH、-S(O)₂R³³、-S(O)R³³、-C(S)R³³、-C(O)O^-、-C(S)OR³³、-NR³⁵C(O)NR³³R³⁴、-NR³⁵C(S)NR³³R³⁴、-C(NR³⁵)NR³³R³⁴、C_3-8环烃基和取代的C_3-8环烃基，均如本文所定义。

[075]在某些实施方式中，取代的烃基包括一个或多个下列取代基：C_1-3烃氧基、-NR³³R³⁴、取代的C_5-10杂芳基、-SR³³、C_1-3烃氧基、-S(O)₂NR³³R³⁴、CN、F、Cl、-CF₃、-OCF₃、-NR³⁵S(O)₂R³³、-NR³⁵C(O)R³³、C_5-10芳基、取代的C_5-10芳基、C_5-10杂芳基、取代的C_5-10杂芳基、-C(O)OR³³、-NO₂、-C(O)R³³、-C(O)NR³³R³⁴、-OCHF₂、C_1-3酰基、-S(O)₂OH、-S(O)₂R³³、-S(O)R³³、-C(S)R、-C(O)O^-、-C(S)OR³³、-NR³⁵C(O)NR³³R³⁴、-NR³⁵C(S)NR³³R³⁴、-C(NR³⁵)NR³³R³⁴、C_3-8环烃基和取代的C_3-8环烃基，均如本文所定义。

[076]在某些实施方式中，取代的烯基包括一个或多个下列取代基：C_1-8烃基、取代的C_1-8烃基、C_5-10芳基、取代的C_5-10芳基、C_5-10杂芳基、取代的C_5-10杂芳基、C_3-8环烃基、取代的C_3-8环烃基、环杂烃基烃基和取代的环杂烃基烃基，均如本文所定义。

[077]“治疗有效量”表示当化合物对受治疗者给药治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时足以实现对该疾病、障碍或症状的这类治疗的化合物量。“治疗有效量”可以因该化合物、该疾病、障碍和/或该疾病或障碍的症状、该疾病、障碍和/或该疾病或障碍的症状的严重性、所要治疗的受治疗者的年龄和/或所要治疗的受治疗者的体重而异。在任何既定情形中适当的量可以为本领域技术人员所显而易见，或者能够根据惯用实验法确定。

[078]“治疗”任何疾病或障碍表示阻止或改善疾病、障碍或者疾病或障碍的至少一种临床症状，减少获得疾病、障碍或者疾病或障碍的至少一种临床症状的危险，减少疾病、障碍或者疾病或障碍的至少一种临床症状的发展，或者减少发展为疾病、障碍或者疾病或障碍的至少一种临床症状的危险。“治疗”也表示在物理学上(例如可察觉症状的稳定化)、在生理学上(例如物理参数的稳定化)或者在这两方面抑制该疾病或障碍，和抑制至少一种可能不被受治疗者察觉的物理参数。进而，“治疗”表示在可能暴露于或倾向于疾病或障碍的受治疗者中延迟该疾病或障碍或者至少其症状的起始，即使该受治疗者还没有经历或显示该疾病或障碍的症状。

[079]现在将详细参照本发明的实施方式。尽管将描述某些本发明实施方式，不过将被理解的是不打算限制本发明的实施方式于那些所述实施方式。相反，对本发明实施方式的参照旨在覆盖可以包括在由权利要求所限定的本发明实施方式精神和范围内的替代、变化和等价方式。

[080]在说明书和权利要求书中，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，上下文另有明确指示的除外。

[081]式I化合物可以如下述方式命名和编号(例如利用ChemDrawUltra 9.0 Struct＝Name算法)。例如，化合物：

也就是根据式I的化合物，其中R³是3-苯基异噁唑-5-基，L是C₀亚烃基(即共价键)，W是氢，Z是3-吗啉代丙基，Q是噻吩-2-基，可以被命名为N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(1-(4-(N-(4-(benzofuran-2-yl)thiazol-2-yl)thiophene-2-carboxamido)butanoyl)-N-(2-hydroxyethyl)piperidine-3-carboxamide)。

[082]同样，化合物：

也就是根据式I的化合物，其中R³是苯并呋喃-2-基，L是C₀亚烃基(即共价键)，W是氢，Z是4-(4-(2-羟基乙基氨甲酰基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基-，Q是噻吩-2-基，可以被命名为1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-3-甲酰胺。

[083]提供至少一种化学产品，选自式I化合物：

(式I)

及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前体药物和混合物，其中

R³选自羟基、烃氧基、氨基、取代的氨基和Ar；

Ar选自环烃基、取代的环烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

L选自C₀-C₄亚烃基、取代的C₁-C₄亚烃基、-(C₀-C₄亚烃基)-NH-(C＝O)-和-(C₀-C₄亚烃基)(C＝O)-；

W选自氢、卤素、烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、杂环烃基、取代的杂环烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

Z选自烃基和取代的烃基，

其条件是

若Ar是2-氧代-(3-氢喹啉基)，W是氢，Z是甲基，则Q不是苯基；

Ar不是取代的吡啶酮或苯甲酰氧基吡啶；

若R¹或R²之一是氢，则Ar不是4-新戊酰氧基苯基；

[084]在某些实施方式中，R³是C_1-8烃氧基。

[085]在某些实施方式中，R³是Ar，其中Ar选自环烃基、取代的环烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。

[086]在某些实施方式中，Ar选自取代的芳基和取代的杂芳基。

[087]在某些实施方式中，Ar选自苯基、取代的苯基、苯并[b]噻吩-3-基、取代的苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-2-基、取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基、取代的吡啶-3-基、吡啶-4-基、取代的吡啶-4-基、噻吩-2-基、取代的噻吩-2-基、噻吩-3-基、取代的噻吩-3-基、4-异噁唑基、取代的4-异噁唑基、5-异噁唑基、取代的5-异噁唑基、3-吡唑基、取代的3-吡唑基、4-吡唑基、取代的4-吡唑基、萘-2-基、取代的萘-2-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基、取代的2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-7-基(3，4-dihydro-2H-1，5-benzodioxepin-7-yl)、取代的3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-7-基、苯并噻唑-2-基、取代的苯并噻唑-2-基、苯并呋喃-2-基和取代的苯并呋喃-2-基。

[088]在某些实施方式中，Ar选自苯基、取代的苯基、4-异噁唑基、取代的4-异噁唑基、5-异噁唑基、取代的5-异噁唑基、3-吡唑基、取代的3-吡唑基、4-吡唑基、取代的4-吡唑基、苯并呋喃-2-基和取代的苯并呋喃-2-基。

[089]在某些实施方式中，若Ar是取代的基团(例如取代的苯基、取代的4-异噁唑基、取代的5-异噁唑基、取代的苯并呋喃-2-基或取代的吡啶-2-基、取代的3-吡唑基、取代的4-吡唑基等)，该基团被至少一个取代基取代，例如一个、两个或三个取代基，取代基独立地选自卤素、-CN、-OH、-COOH、-NO₂、C_1-8烃氧基、取代的C_1-8烃氧基、C_1-8烃基、取代的C_1-8烃基、C_5-10芳基、取代的C_5-10芳基、C_5-10环烃基、取代的C_5-10环烃基、C_1-8硫烷基(sulfanyl)、取代的C_1-8硫烷基、C_1-8亚磺酰基、取代的C_1-8亚磺酰基、取代的氨基、C_1-8氨基羰基、取代的C_1-8氨基羰基、C_1-8烃基羰基氨基、取代的C_1-8烃基羰基氨基、C_1-8磺酰基、取代的C_1-8磺酰基、C_1-8烃基羰基、取代的C_1-8烃基羰基、C_5-10杂芳基、C_5-10环杂烃基和C_1-8烃氧基羰基。

[090]在某些实施方式中，若Ar是取代的基团(例如取代的苯基、取代的4-异噁唑基、取代的5-异噁唑基、取代的3-吡唑基、取代的4-吡唑基、取代的苯并呋喃-2-基或取代的吡啶-2-基等)，该基团被至少一个取代基取代，例如一个、两个或三个取代基，取代基独立地选自甲氧基、Cl、F、Br、硝基、甲基、戊基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二乙氨基、苯基、取代的苯基、吗啉-4-基、甲基磺酰基和-CO-O-CH₃。

[091]在某些实施方式中，L是共价键。在某些实施方式中，L是-NH-(C＝O)-(其中羰基连接于噻唑核心)。

[092]在某些实施方式中，W选自氢、烃基和取代的烃基。在某些实施方式中，W是氢。

[093]在某些实施方式中，Q选自烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。

[094]在某些实施方式中，Q选自单环环烃基、取代的单环环烃基、单环芳基、取代的单环芳基、杂芳基和取代的单环杂芳基。

[095]在某些实施方式中，Q选自单环C_5-10环烃基、取代的单环C_5-10环烃基、单环C_5-10芳基、取代的单环C_5-10芳基、单环C_5-10杂芳基和取代的单环C_5-10杂芳基。

[096]在某些实施方式中，Q选自C_5-10单环杂芳基和取代的单环C_5-10杂芳基。

[097]在某些实施方式中，Q选自苯基、取代的苯基、呋喃基、取代的呋喃基、环己基、取代的环己基、环戊烯基、取代的环戊烯基、4-异噁唑基、取代的4-异噁唑基、5-异噁唑基、取代的5-异噁唑基、噻吩-2-基、取代的噻吩-2-基、嘧啶-2-基、取代的嘧啶-2-基、5-噻二唑基、取代的5-噻二唑基、咪唑基、取代的咪唑基、3-异噻唑基、取代的噻唑基、3-吡咯基和取代的3-吡咯基。

[098]在某些实施方式中，Q选自噻吩和取代的噻吩。

[099]在某些实施方式中，若Q是取代的基团(例如取代的噻吩、取代的苯基等)，该基团被至少一个取代基取代，例如一个、两个或三个取代基，取代基独立地选自C_1-4烃基、卤素、硝基、C_1-4酰基、C_1-4硫烷基和C_1-4磺酰基。在某些实施方式中，若Q是取代的基团(例如取代的噻吩、取代的苯基等)，该基团被至少一个取代基取代，例如一个、两个或三个取代基，取代基独立地选自F、Cl、甲基、氰基、Br、硝基、甲基磺酰基、乙酰基和硫代甲基。

[0100]在某些实施方式中，Z是取代的烃基。在某些实施方式中，Z是取代的低级烃基。

[0101]提供至少一种化学产品，选自式II化合物：

(式II)

及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前体药物和混合物，其中Ar、W和Q是如式I化合物所述的，

A选自亚烃基、取代的亚烃基、亚烯基和取代的亚烯基；

R¹和R²独立地选自氢、烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、杂环烃基、取代的杂环烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，或者R¹和R²与它们所连接的氮一起构成选自环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基和取代的杂芳基的环。

[0102]在某些实施方式中，A选自亚烃基和取代的亚烃基。在某些实施方式中，A选自1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或-(CH₂)_m-(C＝O)-，其中羰基连接于-NR¹R²，并且其中m是2或3。

[0103]在某些实施方式中，R¹和R²独立地选自烃基和取代的烃基，或者R¹和R²与它们所连接的氮一起构成单环环杂烃基环。

[0104]在某些实施方式中，R¹和R²独立地选自C_1-8烃基和取代的C_1-8烃基，或者R¹和R²与它们所连接的氮一起构成单环C_5-10环杂烃基环。

[0105]在某些实施方式中，R¹和R²独立地选自C_1-4烃基。

[0106]在某些实施方式中，R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷、取代的吡咯烷、哌啶、取代的哌啶、氮杂环庚烷、取代的氮杂环庚烷、哌嗪、取代的哌嗪、吗啉或取代的吗啉环。

[0107]在某些实施方式中，R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成吗啉-4-基环。

[0108]提供至少一种化学产品，选自式III化合物：

(式III)

A选自亚烃基、取代的亚烃基、亚烯基和取代的亚烯基；

R¹和R²与它们所连接的氮一起构成任选被取代的5-至7-元环杂烃基环，它任选地在环中包括1或2个额外选自O、S和N的杂原子。

[0109]在某些实施方式中，R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷、取代的吡咯烷、哌啶、取代的哌啶、氮杂环庚烷、取代的氮杂环庚烷、哌嗪、取代的哌嗪、吗啉或取代的吗啉环。

[0110]在某些实施方式中，R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成吗啉-4-基环。

[0111]提供至少一种化学产品，选自式IV化合物：

(式IV)

及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前体药物和混合物，其中Ar和Q是如式I化合物所述的，R¹和R²是如式II化合物所述的，并且其中p选自2、3和4，q选自0和1。

[0112]在某些实施方式中，p选自2、3和4，q是0。在某些实施方式中，p选自2和3，q是0。

[0113]在某些实施方式中，p选自2和3，q是1。在某些实施方式中，p是2，q是1。

[0114]在某些实施方式中，式I化合物选自在表1和/或表2中列举的任意化合物。

[0115]提供至少一种化学产品，选自式V化合物：

(式V)

及其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前体药物和混合物，其中W、Z和Q是如式I化合物所述的，并且其中

E选自C₀-C₄亚烃基和取代的C₁-C₄亚烃基；

R⁴选自羟基、烃氧基、氨基和取代的氨基。

[0116]在某些实施方式中，R⁴是烃氧基。

[0117]本文所用的本发明化学产品可以包括其药学上可接受的衍生物或前体药物。“药学上可接受的衍生物或前体药物”表示本发明化合物的任何适当的药学上可接受的盐、酯、酯的盐、水合物、溶剂化物或其他衍生物，它们在对受治疗者给药后，能够直接或间接提供本发明化合物。特别可取的衍生物和前体药物包括当这类化学产品对受治疗者给药时增加本发明化学产品的生物利用度的那些，例如相对于母体品种而言允许口服给药的化合物更容易吸收进入血液，或者增强母体化合物递送至生物体腔，例如脑或淋巴系统。前体药物可以包括向式(I)-(V)结构附加增强水溶解度或跨肠膜主动转运的基团的衍生物。其他前体药物可以包括改变母体化合物的ADME(吸收、分布、代谢和排泄)、从而增强母体化合物的治疗有效性的前体片段。

[0118]在某些实施方式中，通过附加适当的官能度，以增强选择性生物性质，可以修饰本发明的化学产品。这类修饰是本领域已知的，包括能够增加生物渗透进入既定生物体腔的那些，例如血液、淋巴系统、中枢神经系统，以增加口服生物利用度、增加溶解度以便注射给药、改变代谢和改变排泄速率。

[0119]在有些实施方式中，修饰本发明的化学产品可以有利于在生物测定、筛选和分析方案中的应用。这类修饰例如可以包括衍生化，以实现或增强与物理表面的结合，例如珠粒或阵列，或者修饰以有利于检测，例如经由放射性标记、亲和性标记或荧光标记检测。

[0120]本发明的化学产品对至少一种利用ATP的酶具备抑制活性。利用ATP的酶表示催化磷酸基团从ATP分子转移到生物分子、例如蛋白质或碳水化合物的酶。利用ATP的酶的实例包括但不限于合成酶、连接酶和激酶。激酶可以是动物激酶，包括哺乳动物蛋白激酶和人蛋白激酶。

[0121]不受理论所限，利用ATP的酶可以受到在结构上与充当磷酸化反应底物的含磷酰基化合物相似的化合物的抑制。例如，结构上相似的化合物可以与利用ATP的酶的活性位点或催化结构域结合，由此防止底物结合。

[0122]在某些实施方式中，本发明的化学产品表现人蛋白激酶抑制活性。

[0123]蛋白激酶是最大的和最具功能多样性的基因家族。五百多种人蛋白激酶大多数属于单一的酶总家族，其中催化结构域在序列和结构上是相关的。大多数人蛋白激酶可以进一步基于所鉴定的脱氧核糖核酸(DNA)序列同源性分为七大组：CAMK(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶)、AGC(包括PKA(蛋白激酶A)、PKG(蛋白激酶G)、PKC(蛋白激酶C)激酶)、CK1(酪蛋白激酶)、CMGC(含有CDK(细胞周期蛋白-依赖性)、MAPK(促有丝分裂原活化的)、GSK3(糖原合成酶)和CLK(CDC2-样)激酶)、STE(酵母Sterile 7、Sterile 11和Sterile 20激酶的同系物)、TK(酪氨酸激酶)和TKL(酪氨酸激酶-样)。

[0124]AGC蛋白激酶家族包括AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、MSK1、MSK2、P70S6K、PAK1、PKA和SGK1蛋白激酶。CMGC蛋白激酶家族包括CDK1、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK5、DYRK2、GSK3-α、GSK3-β、P38-α、P38-β、P38-δ、P38-γ和MAPK1蛋白激酶。CAMK蛋白激酶家族包括DAPK1、MAPKAPK2、CHEK1、CHEK2、PRAK和c-TAK1蛋白激酶。TK蛋白激酶家族包括ABL1、CSK、FLT3、FYN、HCK、INSR、KIT、LCK、PDGFR-α、LYNA、SYK和SRC蛋白激酶。STE蛋白激酶家族包括PAK2蛋白激酶。

[0125]某些本发明化学产品对一种或多种蛋白激酶表现选择性，其中选择性是如本文所定义的。某些本发明化学产品对至少一种下列蛋白激酶表现选择活性：AKT1、AKT2、AMP激酶、AXL、AURORA-A、BMX、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CHEK1、CHEK2、CK2、DYRK2、EGFR、EPHB4、FLT3、GSK3-α、GSK3-β、IGF1R、INSR、KDR、KIT、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MET、MSK2、NEK2、P70S6K1、PAK2、PDGFR-α、PDK1、PIM1激酶、PLK1、ROCK2、RSK2、SYK、TIE2、TRKB和ZAP70。某些本发明化学产品对AKT1表现选择活性。

[0126]本发明的化学产品可以借助本领域熟知的方法制备。

[0127]利用下列一般方法和工艺，可以从容易获得的原料制备本发明的化学产品。将被领会的是，尽管给出典型或优选的过程条件，例如反应温度、时间、反应剂的摩尔比、溶剂、压力，不过也可以采用其他过程条件，另有规定除外。反应条件可以因所用反应剂或溶剂而异，但是本领域技术人员借助惯用优化工艺可以确定这类条件。

[0128]另外，正如将为本领域技术人员所显而易见的，常规的保护基团可能是防止某些官能团经历不需要的反应所必要的。适合于各种官能团的保护基团以及适合于保护和去保护特定官能团的条件是本领域熟知的。例如，大量保护基团参见T.W.Greene and G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，3^rd Edition，John Wiley & Sons，1999和其中引用的参考文献。

[0129]此外，本发明的化学产品可以含有一个或多个手性中心。因此，如果需要的话，这类化合物可以被制备或分离成纯的立体异构体，也就是个别的对映体或非对映体，或者立体异构体-富集的混合物。所有这类立体异构体及其富集混合物都包括在本发明的范围内，另有指示除外。纯的立体异构体及其富集混合物可以使用本领域熟知的例如旋光活性原料或立体选择性试剂加以制备。作为替代选择，这类化合物的外消旋混合物可以利用例如手性柱色谱、手性拆分剂等加以分离。

[0130]在本文提供的反应流程和实施例中呈现用于制备本发明化学产品的一般合成流程和具体反应方案。

[0131]本发明的化学产品可以如下流程1所述制备。适当取代的α-溴酮4与硫脲5经由已知工艺反应，可以得到氨基噻唑6或7(例如Hantzsch，A.R.，et al.，Ber.1887，20，3118；Metzer，J.V.，Thiazole and Its Derivatives，Wiley，1979和其中引用的参考文献)。也经由已知工艺溴化适当的α-亚甲基酮，可以制备结构4的溴酮(例如Langley，W.D.Org.Syn.1932，122；Corey，E.J.J.Am.Chem.Soc.1954，75，2301；King，L.C.，et al.J.Org.Chem.1964，3459)。经由已知工艺可以从相应的胺制备结构5的硫脲，例如与硫光气反应，继之以用氨处理所得氯化物，与FMOC-异硫氰酸酯反应，继之以用哌啶去保护，与TMS-异氰酸酯反应，继之以去保护和用Lawesson试剂thionation，或者与苯甲酰基异硫氰酸酯反应，继之以酸性水解。结构7化合物的制备也可以如下完成，用适当的试剂烷基化6，例如Z-X(其中X是离去基团，例如Cl、Br、I、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，或者经由在还原性胺化条件下用适当的醛还原性烷基化。氨基噻唑6和7可以在标准条件下用适当的酰氯、羧酸或羧酸酐酰化，得到酰氨基噻唑8或式I化合物。用适当的Z-X烷基化剂烷基化8，也能够得到式I化合物。

[0132]固相反应方法已被开发用于氨基噻唑、例如7的合成，可以应用于本发明化学产品的制备(例如参见Kearney，P.C.，et al.J.Org.Chem.1998，63，196)。

流程1

[0133]本发明的化学产品可以借助流程1的工艺制备。必需的二胺原料是已知的或者可以借助本领域已知的方法制备。作为替代选择，本发明的化学产品可以借助流程2所述途径制备。醇7a可以经由流程1的工艺制备。可以将结构7a的化合物(其中L是取代或未取代的亚烃基或亚烯基)用醇保护基团保护，例如三甲基甲硅烷基，然后酰化，得到其中G是-C(＝O)Q或者被胺保护基团、例如4-甲氧基苄基或叔丁氧羰基保护的化合物，或者保护基团可以是含有容易裂解的连接剂的固相聚合物树脂。除去醇保护基团，可以得到化合物9。醇9可以氧化得到羰基化合物10，或者可以转化为烷基化剂11。作为替代选择，结构7b的缩醛/缩酮可以被酰化或保护，继之以酸水解，得到化合物10。烷基化剂11也可以经由氨基噻唑12的烷基化制备。胺13的制备可以如下完成，用羰基化合物10还原性胺化适当的胺，或者用化合物11烷基化适当的胺。用适当的酰化剂酰化，可以转化胺13为酰胺、氨基甲酸酯或脲，得到式2a化合物，或者经由磺酰化转化为磺酰胺，得到式2b化合物。使用适当的醛或酮还原性胺化，或者用适当的烷基卤化物烷基化，例如可以得到式II的胺。作为替代选择，本发明的化学产品可以如下制备，用化合物10还原性烷基化适当的胺，或者适当的胺与烷基化剂11反应。在化合物10、11和13的反应中，当G是保护基团时，需要额外的去保护，继之以酰化顺序，以向氨基噻唑核心连接-C(＝O)Q基团，得到式2a、2b和II化合物。

流程2

[0134]某些式IV酰胺可以另外如流程3所示制备。结构14的酯可以转化为羧酸15，例如借助酸或碱水解。利用本领域技术人员已知的方法偶联酰胺并且使用适当的胺，可以得到式3a的酰胺。

流程3

[0135]某些式V化合物可以另外如流程4所示制备，其中R^b是取代基，例如烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、杂环烃基、取代的杂环烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。结构4a化合物的水解可以得到结构4b的酸。酸4b与胺在本领域技术人员已知的标准条件下反应，可以完成酰胺4c的制备。

流程4

[0136]按照某些实施方式，本发明的化学产品表现利用ATP的酶的抑制活性。因而，本发明化学产品的一个重要应用包括至少一种本发明化学产品对受治疗者、例如人给药。这种给药对于受利用ATP的酶、例如蛋白激酶调节的疾病或病症起到阻止、改善、减少获得的危险、减少其形成或至少一种临床症状或者减少其形成或至少一种临床症状的危险的作用。

[0137]例如，失调的或不适当高的蛋白激酶活性在很多由异常细胞功能所致疾病中都有牵连。失调的或不适当高的蛋白激酶活性能够直接或间接地例如产生于蛋白激酶的正常控制机理失败，例如涉及酶的突变、过度表达或不适当的活化；或者产生于也参与蛋白激酶上游或下游信号转导的细胞因子或生长因子的过度产生或产生不足。在所有这些情形中，选择性抑制蛋白激酶的作用可以被预期具有有益的效果。

[0138]按照某些实施方式，本发明涉及在受治疗者中治疗受至少一种利用ATP的酶调节的疾病的方法。利用ATP的酶调节的疾病例如包括其中利用ATP的酶参与发信号、介导、调控、控制或者以其他方式参与影响疾病表现的生化过程的那些。在某些实施方式中，这些方法可用于治疗受蛋白激酶调节的疾病。蛋白激酶调节的疾病例如包括下列一般的疾病种类：癌症、自身免疫类、代谢类、炎症、感染、中枢神经系统疾病、变性性神经疾病、变态反应/哮喘、血管生成、新血管化、血管发生、心血管类等。不受理论所限，已知或者相信受蛋白激酶调节的疾病的具体实例包括移植排斥、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病(diabetes)、糖尿病性视网膜病、哮喘、炎性肠疾病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、肾疾病恶病质、脓毒性休克、狼疮、糖尿病(diabetes mellitus)、重症肌无力、牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢(seborrhea)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、化疗期间的干细胞保护、用于自体或同种异体骨髓移植术的回体选择或回体清除(ex vivo selection or ex vivo purging for autologous or allogeneic bone marrowtransplantation)、白血病(包括但不限于急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和急性淋巴母细胞性白血病)、癌症(包括但不限于乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌和卡波济氏肉瘤)、眼部疾病、角膜疾病、青光眼、细菌感染、病毒感染、真菌感染、心脏病、中风、肥胖症(obesity)、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、移植物静脉狭窄(vein graft stenosis)、吻合术周围假体移植物狭窄(peri-anastomatic prosthetic graft stenosis)、前列腺增生、慢性阻塞性肺疾病、由组织修复引起的神经损伤抑制、瘢痕组织形成、伤口愈合、肺疾病、肿瘤、黄斑变性。

[0139]本发明的化学产品确切地可用于治疗包括但不限于如下的癌症：成胶质细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、结肠癌、消化道、肺癌、肾细胞癌、甲状腺、淋巴样、前列腺癌和胰腺癌、晚期肿瘤(advanced melanoma)、毛细胞性白血病、黑素瘤、慢性髓细胞性白血病、晚期头颈部、鳞状细胞癌、转移性肾细胞(metastaticrenal cell)、非何杰金氏淋巴瘤、转移性乳腺、乳腺腺癌、晚期黑素瘤、胰腺、胃、非小细胞性肺、小细胞性肺、肾细胞癌、各种实体肿瘤、多发性骨髓瘤、转移性前列腺、恶性神经胶质瘤、肾癌、淋巴瘤、顽固性转移性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、宫颈癌、卡波济氏肉瘤、复发性退行性神经胶质瘤和转移性结肠癌。

[0140]更确切地，可以用本发明化学产品治疗的癌症包括但不限于：心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡细胞(细支气管肺泡)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌肉瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤(tubular adenoma)、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌肉瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、维姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝脏肿瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)(osteochronfroma(osteocartilaginousexostoses))、良性软骨瘤(benign chrodroma)、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓、神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常(pre-tumor cervical dsplasia))、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌)、粒状-泡膜细胞肿瘤(granulose-thecal cell tumors)、塞-莱二氏细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤(firosarcoma)、黑素瘤)、阴道(中肾癌(clear cell carcinoma)、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管癌)；血液学：血液(髓细胞性白血病(myeloid leukemia)(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、胎记发育异常性痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维肉瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。

[0141]本发明的化学产品也可以用于治疗结节性硬化复征(tuberoussclerosis complex)。

[0142]本发明的化学产品也可以用于治疗其他病症(例如炎性疾病)，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、移植物静脉狭窄、吻合术周围假体移植物狭窄、前列腺增生、慢性阻塞性肺疾病、牛皮癣、由组织修复引起的神经损伤抑制(inhibition of neurologicaldamage due to tissue repair)、瘢痕组织形成(scar tissue formation)、伤口愈合(wound healing)、多发性硬化、炎性肠疾病、感染(确切为细菌、病毒、逆病毒或寄生虫感染(通过增加凋亡))、肺疾病、肿瘤、帕金森氏病、移植排斥(作为免疫抑制剂)、黄斑变性和脓毒性休克(septic shock)。

[0143]本发明的化学产品也可以用于治疗由(但不限于)AKT蛋白激酶、酪氨酸激酶、额外的丝氨酸/苏氨酸激酶和/或双特异性激酶的调控或调节所介导的疾病。

[0144]在某些实施方式中，药物组合物可以包括至少一种本发明化学产品和至少一种适合于实现联合疗法的额外治疗剂。本发明的化学产品也可用于与已知的治疗剂和抗癌剂组合。本领域技术人员基于所牵涉的药物和癌症的特定特征将能够确定哪些药物组合将是有用的。本领域目前已知有很多化疗剂。这类抗癌剂包括但不限于雌激素受体调控剂(estrogenreceptor modulators)、细胞抑制/细胞毒性剂(cytostatic/cytotoxic agents)、抗增殖剂(anti-proliferative agents)、细胞周期检查点抑制剂(cell cycle checkpointinhibitors)、血管生成抑制剂、单克隆抗体靶向治疗剂(monoclonal antibodytargeted therapeutic agents)、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂和法呢基转移酶抑制剂。本发明的化学产品也可用于与放射疗法组合。

[0145]细胞抑制/细胞毒性剂、抗增殖剂和细胞周期检查点抑制剂的实例包括但不限于sertenef、恶病质素(cachectin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、他索纳明(tasonermin)、氯尼达明(lonidamine)、卡铂(carboplatin)、阿草特胺(altretamine)、松龙苯芥(prednimustine)、二溴串乳糖醇(dibro-modulcitol)、雷诺氮芥(ranimustine)、福替目丁(fotemustine)、nedaplatin、奥沙利铂(oxaliplatin)、替莫唑胺(temozolomide)、heptaplatin、雌氮芥(estramustine)、胺丙磺酯对甲苯磺酸盐(improsulfan tosilate)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)、嘧啶亚硝脲(nimustine)、二溴螺氯铵(dibrospidiumchloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、洛铂(lobaplatin)、沙铂(satraplatin)、甲基丝裂霉素(profiromycin)、顺铂(cisplatin)、伊罗夫文(irofulven)、dexifosfamide、顺式-氨基二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基胍、葡磷酰胺(glufosfamide)、GPX1OO、(反式，反式，反式)-双-mμ-(己烷-1，6-二胺)-mμ[二-胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二环乙亚氨基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、zocubicin、去甲氧柔红霉素(idarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、比山群(bisantrene)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡喃阿霉素(pirarubicin)、吡萘非特(pinafide)、valrubicin、amrubicin、抗癌肽类(antineoplaston)、3′-去氨基-3′-吗啉代-13-脱氧-10-羟基-去甲柔红霉素、annamycin、galarubicin、elioafide、MENI0755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-环乙亚氨基-4-甲基磺酰基-柔红霉素。

[0146]低氧可活化的化合物的实例是tirapazamine。

[0147]蛋白体抑制剂的实例包括但不限于lactacystin和MLN-341(Velcade)。

[0148]微管抑制剂/微管-稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-正长春花碱(3′，4′-didehydro-4′-deoxy-8′-norvincaleukoblastine)、docetaxol、rhizoxin、dolastatin、mivobulin isethionate、auristatin、cemadotin、RPRI09881、BMS184476、vinflunine和BMS188797。

[0149]拓扑异构体酶抑制剂的一些实例是金霉素(topotecan)、bycaptamine、irinotecan、robitecan、6-乙氧基丙酰基-3′，4’-O-外-亚苄基-教酒菌素。

[0150]参与有丝分裂进展的“激酶抑制剂”包括但不限于Aurora激酶抑制剂、Polo-样激酶抑制剂(PLK，确切为PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。

[0151]“抗增殖剂”包括反义RNA与DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，和抗代谢产物，例如依诺卡宾(enocitabine)、卡莫氟(carmofur)、呋氟脲嘧啶(tegafur)、pentostatin、doxiflu ridine.曲美沙特(trimetrexate)、氟达拉宾(fludarabine)、capecitabine、galocitabine、阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)、fosteabinesodium hydrate、raltitrexed、paltitrexid、emitefur、tiazofurin、decitabine、nolatrexed、pem-etrexed、nelzarabine。

[0152]单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括向癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体连接细胞毒性剂或放射性同位素的那些治疗剂。实例可以参见大量参考文献(Krause and Van Etten，2005 New Eng.J.Med.353，172184)，包括但不限于Bexxar、trastuzumab(herceptin)、cetuximab(erbitux)、ABX-EGF、2C4、bevacizumab(avastin)、bortezomib、rituxan。

[0153]酪氨酸抑制剂的一些具体实例可以参见大量参考文献(Krauseand Van Etten，2005 New Eng.J.Med.353，172184；Brown and Small 2004 Eur.J.Cancer 40，707-721；Fabian et al.2005 Nat.Biotech.23，329-336)，包括imatinib(Gleevec，STI571)、gefitnib(Iressa)、BMS-354825、PKC412、PD0173074、SU5402、MLN-518、CEP-701、SU5416、erlotinib(tarceva)、CI-1033、CT2923、sunitinib(SU11248)、GW-2016、EKB-569、ZD-6474、vatalanib(PTK-787)、AMN107、ZD6474、CHIR-258、OSI-930、AZD0530、AEE788。

[0154]丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的一些具体实例可以参见大量参考文献(Jackman et al.2004 Drug Disc Today：Ther Strategies 1，445-454；Fabian etal.2005 Nat.Biotech.23，329-336；Pearson and Fabbro 2004，Expert Rev.Anticancer Ther.4，1113-1124)，包括但不限于LY-333531、sorafenib(BAY-43-9006)、roscovitine(CYC202)、CI-1040、ZM447439、CCI-779、RAD001、UNC01、VX680、AP23573。

[0155]热休克蛋白抑制剂的实例包括但不限于17-AAG和17-DMAG。

[0156]组蛋白脱乙酰酶抑制剂的实例包括但不限于MS-275、AN-9、apicidin衍生物、Baceca、CBHA、CHAPs、chlamydocin、CS-00028、CS-055、EHT-0205、FK-228、FR-135313、G2M-777、HDAC-42、LBH-589、MGCD-0103、NSC-3852、PXD-101、pyroxamide、SAHA衍生物、suberanilohydroxamic acid、tacedinaline、VX-563和zebularine。

[0157]法呢基转移酶抑制剂的实例包括但不限于lonafamib。

[0158]某些本发明实施方式涉及治疗受治疗者疾病的方法，包含对需要这类治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种本发明化学产品的步骤。在有些实施方式中，疾病可以受到至少一种利用ATP的酶的调节，例如蛋白激酶。某些疾病可以受到一种或多种利用ATP的酶的调节。在这类情况下，疾病或障碍的治疗可以包括给予治疗有效量的本发明至少一种抑制一种或多种利用ATP的酶活性的化学产品，或者一种以上的本发明化合物，其中每种化合物抑制至少一种不同的利用ATP的酶。

[0159]本发明的其他实施方式涉及抑制至少一种利用ATP的酶、例如包括蛋白激酶的方法。在某些实施方式中，抑制利用ATP的酶的方法是对受治疗者给予至少一种本发明化学产品或者包含至少一种本发明化学产品的组合物。

[0160]在某些实施方式中，本发明涉及抑制利用ATP的酶活性的方法，该方法使至少一种利用ATP的酶与至少一种本发明化学产品接触。利用ATP的酶包括磷酸转移酶，它们通过从ATP底物转移磷酸基团来催化生物分子的磷酸化。利用ATP的酶例如包括合成酶、连接酶和激酶。某些本发明方法可用于抑制蛋白激酶，例如包括下列蛋白激酶：AKT1、AKT2、AMP激酶、AXL、AURORA-A、BMX、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CHEK1、CHEK2、CK2、DYRK2、EGFR、EPHB4、FLT3、GSK3-α、GSK3-β、IGF1R、INSR、KDR、KIT、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MET、MSK2、NEK2、P70S6K1、PAK2、PDGFR-α、PDK1、PIM1激酶、PLK1、ROCK2、RSK2、SYK、TIE2、TRKB和ZAP70。某些本发明方法可用于抑制AKT1。

[0161]本发明的有些方法可以用于抑制利用ATP的酶，这些酶存在于活生物体中，例如哺乳动物；含有在生物样品中，例如细胞、细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物得到的活检材料，和血液、唾液、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物；含有在试剂内，或者结合于物理载体。在某些实施方式中，利用ATP的酶能够调节疾病或障碍，在其他实施方式中，利用ATP的酶可能不调节疾病或障碍。

[0162]按照本发明的方法，与至少一种本发明化学产品接触，可以抑制至少一种利用ATP的酶。使用包含至少一种本发明化学产品的组合物给药，可以抑制体内利用ATP的酶。就体外系统而言，使利用ATP的酶与至少一种本发明化学产品接触例如可以包括合并液体试剂或者合并试剂与利用ATP的酶和/或连接于固体载体的本发明化合物。利用ATP的酶和本发明化合物可以在任何适当的装置中接触，例如亲和性色谱柱、微观阵列、微量流体装置、测定平板或者其他适合用于进行生化分析、测定、筛选等的化学或生物技术仪器。

[0163]在某些实施方式中，本发明的药物组合物可以采取如下途径给药：口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔(buccally)、阴道、植入药库(reservoir)或者任何其他适当的途径。本发明的药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的媒介物。在有些实施方式中，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节制剂的pH，以增强所配制的化合物或递送形式的稳定性。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内(interathecal)、损害部位内(intralesional)和颅内注射或输注技术。

[0164]在某些实施方式中，本文公开的化合物可以被口服递送。适合于口服给药的剂量范围可以依赖于化合物的效力，但是一般可以从0.1mg至20mg化合物每千克体重。适当的剂量可以在25至500mg/天的范围内，可以调节所给予的化合物的剂量，以提供化合物在受治疗者血浆中的等价摩尔量。借助本领域技术人员已知的方法容易确定剂量范围。

[0165]可以在组合物中递送剂量，借助单一给药、多次用药、持续释放或控制持续释放，或者任何其他适当的释放间隔和/或速率。

[0166]在治疗性应用于哺乳动物之前，可以体外和体内测定本发明化学产品的所需治疗或预防活性。例如，体外测定可以用于确定本发明具体化合物或这类化合物组合的给药是否有效抑制某些利用ATP的酶的活性或者治疗至少一种疾病。利用动物模型系统也可以证明本发明的化学产品是有效和安全的。至少一种本发明化学产品的治疗有效剂量可以在某些实施方式中提供治疗益处，而不导致实质性毒性。技术人员利用标准药学工艺，可以测定并容易地确定本发明化学产品的毒性。毒性与治疗效应之间的剂量比是治疗指数。本发明的化学产品在治疗疾病和障碍时能够表现很高的治疗指数。本发明化合物的剂量可以在循环浓度的范围内，包括有效剂量，很少或没有毒性。

[0167]当被用作药物时，本发明的化学产品可以以药物组合物的形式给药。这类组合物可以按照药学领域熟知的方式制备，可以包含至少一种本发明化学产品。

[0168]本发明的药物组合物可以包含治疗有效量的至少一种本发明化学产品和至少一种药学上可接受的媒介物。本发明的药物组合物可以另外包含至少一种额外的化合物，它增强一种或多种本发明化学产品的治疗功效。例如，这类化合物可以通过有效增加化合物的血浆浓度来增强本发明化学产品的治疗功效。不受理论所限，某些化合物可以在给药之前或转运至血浆期间或者在血浆内降低本发明化学产品的降解。某些化合物可以通过增加化合物在胃肠道中的吸收来增加血浆浓度。本发明的药物组合物也可以包括额外的治疗剂，它们在正常情况下给药以治疗疾病或障碍。

[0169]在某些实施方式中，药物组合物可以包括至少一种本发明化学产品和至少一种适合于实现联合疗法的额外治疗剂。

[0170]在有些实施方式中，本发明的化学产品和组合物可以借助口服途径给药。组合物可以按照药学领域熟知的方式制备，并且可以包含至少一种本发明化学产品。在有些实施方式中，本发明的组合物含有治疗有效量的至少一种本发明化学产品，它可以是纯化的形式，以及治疗有效量的至少一种额外治疗剂，和适量的至少一种药学上可接受的赋形剂，以提供适合对受治疗者给药的形式。

[0171]本发明的有些实施方式涉及组合物，它们含有作为活性成分的一种或多种本发明化学产品，以及药学上可接受的赋形剂。在制备某些本发明组合物时，可以将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或者封装在这样的载体内，载体可以是胶囊、药囊、纸或其他容器的形式。当赋形剂充当稀释剂时，赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，它充当活性成分的媒介物、载体或介质。因而例如，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊、酏剂、悬液、乳液、溶液和糖浆的形式，例如含有1至90重量％的至少一种本发明化学产品，例如使用软和硬明胶胶囊。

[0172]在制备组合物时，可能有必要在与其他成分合并之前研磨活性化合物，以提供适当的粒度。如果活性化合物是不溶性的，活性化合物通常可以被研磨至粒度小于200目。如果活性化合物是水溶性的，通过研磨提供在制剂中的均匀分布，例如40目，可以调节粒度。

[0173]适合的赋形剂的实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、改性环糊精、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。有些组合物可以另外包括润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂与悬浮剂；防腐剂，例如甲基-与丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；和矫味剂。采用本领域已知的工艺配制本发明的组合物，可以在对受治疗者给药后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。

[0174]有些本发明组合物可以被配制在单元剂型中，每一剂量含有例如0.1mg至2g活性成分。本文所用的“单元剂型”表示物理上离散的单元，适合作为单一剂量用于人类受治疗者和其他哺乳动物，每一单元含有预定量的活性材料，经过计算产生所需的治疗效果，组合有适合的药物赋形剂、稀释剂、载体和/或助剂。在某些实施方式中，本发明的组合物可以被配制在多元剂型中。在单一剂型中本发明化学产品可以与其他材料和治疗剂合并生成本发明组合物的量将因受治疗者和特定给药方式而异。

[0175]在疾病的治疗中，本发明的化学产品可以治疗有效量给药。不过将被理解的是，所给予的化合物的量将取决于医师，根据相关环境，包括所要治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际化合物、个别受治疗者的年龄、体重与响应、受治疗者症状的严重性等。

[0176]就制备固体组合物而言，例如片剂，可以将主要活性成分与药物赋形剂混合，形成固体配制前(preformalation)组合物，含有本发明化合物的均匀混合物。当把这些配制前组合物称为均匀时，这意味着活性成分均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地细分为同等有效的单元剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后可以将固体配制前组合物细分为上述类型的单元剂型，含有例如0.1mg至2g治疗上有效的本发明化合物。

[0177]包含某些本发明组合物的片剂或丸剂可以被包衣，或者以其他方式复合，以得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者是前者之外的封套形式。两种组分可以被肠溶层分开，其作用是抵抗在胃中崩解，允许内部组分完整进入十二指肠或者延迟释放。有多种材料可以用于这类肠溶层或包衣，这类材料包括大量聚合酸和聚合酸与虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。

[0178]其中可以掺入本发明组合物供口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水或油悬液和含有食用油的经过矫味的乳液，食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和相似的药物媒介物。

[0179]本文所用的“药学上可接受的衍生物或前体药物”表示本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，它们在对接受者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。这类衍生物或前体药物的实例包括当这类化合物对哺乳动物给药时增加本发明化学产品生物利用度的那些，例如相对于母体品种而言允许口服给药的化合物更容易吸收进入血液，或者增强母体化合物递送到生物体腔，例如脑或淋巴系统。

[0180]在某些实施方式中，可接受的制剂材料在所采用的剂量和浓度下是对接受者无毒性的。

[0181]在某些实施方式中，本发明的药物组合物可以含有改变、维持或保存组合物的下列参数的制剂材料，例如pH、摩尔渗透压浓度、粘度、透明度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放的速率、吸收或渗透。在某些实施方式中，适合的制剂材料包括但不限于氨基酸，例如甘氨酸、谷酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；抗微生物剂；抗氧化剂，例如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠；缓冲液，例如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐或其他有机酸；膨胀剂，例如甘露糖醇或甘氨酸；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；络合剂，例如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精；填充剂；单糖；二糖；和其他碳水化合物，例如葡萄糖、甘露糖或糊精；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；着色、矫味和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；低分子量多肽；成盐抗衡离子，例如钠；防腐剂，例如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫汞撒、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或过氧化氢；溶剂，例如甘油、丙二醇或聚乙二醇；糖醇，例如甘露糖醇或山梨糖醇；悬浮剂、表面活性剂或湿润剂，例如聚氧丙烯(pluronics)、PEG、脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80)、三硝基甲苯、氨丁三醇、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊(tyloxapal)；稳定性增强剂，例如蔗糖或山梨糖醇；张性增强剂，例如碱金属卤化物(例如钠或钾的氯化物)、甘露糖醇、山梨糖醇；递送媒介物；稀释剂；赋形剂和/或药物助剂(Remington’s PharmaceuticalSciences，18^th Edition，A.R.Gennaro，ed.，Mack Publishing Company(1990))。

[0182]在某些实施方式中，本领域技术人员能够确定最佳的药物组合物，这依赖于例如所期望的给药途径、递送格式和所需剂量。例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，见上。在某些实施方式中，这类组合物可以影响本发明抗体的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内廓清速率。

[0183]在某些实施方式中，药物组合物中的主要媒介物或载体可以是水性的或非水性的。例如，在某些实施方式中，适合的媒介物或载体可以是注射用水、生理盐水溶液或人工脑脊液，可能补充有在肠胃外给药组合物中常见的其他材料。在某些实施方式中，中性缓冲的盐水或混合有血清白蛋白的盐水是进一步示范性的媒介物。在某些实施方式中，药物组合物包含pH 7至8.5的Tris缓冲液，或者pH 4至5.5的乙酸盐缓冲液，它们可以进一步包含山梨糖醇或其适合的代用品。在某些实施方式中，缓冲液用于维持组合物在生理性pH或略低的pH下，通常在5至8的pH范围内。

[0184]在某些实施方式中，可以选择本发明药物组合物供肠胃外递送。在其他实施方式中，可以选择组合物供吸入或者通过消化道递送，例如口服。这类药学上可接受的组合物的制备属于本领域的技术。

[0185]在某些实施方式中，组合物含有组分的浓度是给药部位可接受的。在某些实施方式中，当考虑肠胃外给药时，治疗组合物可以是无热原的、肠胃外可接受的水溶液形式，在药学上可接受的媒介物中包含至少一种本发明化学产品，加入或不加入额外的治疗剂。在其他实施方式中，肠胃外注射用媒介物可以是无菌的蒸馏水，其中至少一种本发明化学产品以及或没有至少一种额外治疗剂被配制成无菌等渗的溶液，并且适当防腐。在其他实施方式中，药物组合物可以包括用试剂微囊包封至少一种本发明化学产品，例如可注射的微球、生物侵蚀性粒子、聚合化合物(例如聚乙酸或聚乙醇酸)、珠粒或脂质体，它们可以提供本发明化合物的控制或持续释放，因此可以经由药库注射递送。在某些实施方式中，利用可植入的药物递送装置引入本发明化合物到受治疗者血浆、靶器官内或者受治疗者体内特定部位。

[0186]在某些实施方式中，药物组合物可以被配制成吸入剂型。在某些实施方式中，本发明化合物以及或没有至少一种额外治疗剂可以被配制成干粉供吸入。在某些实施方式中，可以用气雾剂递送用推进剂配制吸入溶液，其中包含本发明化合物以及或没有至少一种额外治疗剂。在其他实施方式中，溶液可以被雾化。在其他实施方式中，本发明化学产品的溶液、粉剂或干燥膜可以被气雾化或蒸汽化，供肺部递送。

[0187]在某些实施方式中，制剂可以被口服给药。在某些实施方式中，本发明化合物以及或没有至少一种额外治疗剂可以被口服给药，可以用或不用在复合固体剂型中习惯使用的载体配制，例如片剂和胶囊。在其他实施方式中，胶囊可以被设计成在胃肠道中能够最大化生物利用度并且最小化全身前降解的区域释放制剂的活性部分。在其他实施方式中，可以在制剂中包括至少一种额外成分，以有利于本发明化合物和/或任何额外治疗剂吸收进入全身循环。在某些实施方式中，可以采用稀释剂、矫味剂、低熔点蜡、植物油、润滑剂、悬浮剂、片剂崩解剂和粘合剂。

[0188]在某些实施方式中，本发明的药物组合物可以包括有效量的本发明化学产品，有或没有至少一种额外治疗剂，混合有至少一种适合于片剂制造的药学上可接受的媒介物。在某些实施方式中，通过在无菌的水或其他适当的媒介物中溶解药片，可以制备单元剂量形式的溶液。在某些实施方式中，适合的赋形剂包括惰性稀释剂，例如碳酸钙、钠的碳酸盐或碳酸氢盐、乳糖或磷酸钙；或粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。

[0189]在某些实施方式中，服药的频率将考虑所用药物组合物中本发明化学产品和/或任何额外治疗剂的药动学参数。在某些实施方式中，临床医师能够给予组合物，直至达到实现所需效果的剂量。组合物可以作为单一剂量或者两份或多份剂量给药，它们可以含有或不含有等量的治疗活性化合物时间，或者作为连续输注经由植入装置或导管给药。本领域普通技术人员按照惯例可以进行适当剂量的进一步限定。例如，通过使用适当的剂量-响应数据，可以确定治疗有效量和制度。

[0190]在某些实施方式中，药物组合物的给药途径可以符合已知方法，例如口服；通过静脉内、腹膜内、脑内(实质内)、脑室内、肌内、眼内、动脉内、门内或损害部位内途径注射；借助持续释放系统或植入装置。在某些实施方式中，组合物可以借助推注(bolus injection)或连续输注或者植入装置给药。

[0191]在某些实施方式中，组合物可以被局部给药，经由膜、海绵或另一种适当材料的植入，其上已经吸收或包封有所需本发明化合物。在某些实施方式中，在使用植入装置时，该装置可以植入到任意适合的组织或器官中，所需分子经由扩散、定时释放药团或连续给药递送。

[0192]在某些实施方式中，可能需要以来自体内(ex vivo)的方式使用包含本发明化合物以及有或没有至少一种额外治疗剂的药物组合物。例如，从受治疗者中取出细胞、组织和/或器官，使其暴露于包含本发明化合物以及有或没有至少一种额外治疗剂的药物组合物，然后将细胞、组织和/或器官植入回到该受治疗者中。

[0193]根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、口腔、肠胃外、鼻、局部或直肠给药的形式，或者适合于吸入或吹入给药的形式。

[0194]如果需要的话，本发明的组合物可以在包装或分配装置中呈递，其中可以含有一种或多种含有活性成分的单元剂型。包装或分配装置可以带有给药说明书。

[0195]本发明化合物治疗特定病症所需的量可以因该化合物和所要治疗的受治疗者的病症而异。一般而言，每天剂量可以从100ng/kg至100mg/kg、例如0.01mg/kg至40mg/kg体重，就口服或口腔给药而言；从10ng/kg至50mg/kg体重，例如0.001mg/kg至20mg/kg体重，就肠胃外给药而言；从0.05mg至1,000mg，就鼻给药或者吸入或吹入给药而言。

[0196]某些本发明化学产品和/或本发明组合物可以作为持续释放系统给药。在某些实施方式中，本发明的化学产品可以借助口服持续释放给药递送。在这种实施方式中，本发明的化学产品可以给药例如每天两次和每天一次。

[0197]本发明的化学产品可以被制成多种不同的剂型，它们可以适应于在口服给药后提供化合物的持续和/或延长释放。持续和/或延长释放剂型的实例包括但不限于包含溶解或扩散释放组合物和/或结构的珠粒、口服持续释放泵、肠溶衣制备物、化合物-释放性脂质基质、化合物-释放性蜡、渗透递送系统、生物侵蚀性聚合物基质、扩散性聚合物基质、多种定时释放颗粒和渗透剂型。

[0198]与所用持续释放口服剂型的具体形式无关，本发明的化合物和组合物可以历经延长了的时间从剂型中释放。在某些实施方式中，持续释放口服剂型可以历经至少若干小时的时间提供治疗有效量的本发明化合物。在某些实施方式中，延长释放剂型可以在受治疗者血浆中提供恒定治疗有效浓度的本发明化合物达延长了的时间，例如至少若干小时。在其他实施方式中，持续释放口服剂型可以在受治疗者血浆中提供控制与恒定浓度的治疗有效量的本发明化合物。

[0199]包含本发明组合物和化学产品的剂型可以按照某些间隔给药，例如每天两次或每天一次。

[0200]供口服给药的示范性剂量范围依赖于本发明化合物的效力，但是可以从0.1mg至20mg化合物每千克体重。借助本领域技术人员已知的方法可以容易地确定剂量范围。

[0201]也提供带包装的药物制剂。这类带包装制剂包括包含至少一种本发明化学产品的药物组合物和使用该组合物治疗哺乳动物(通常为人类患者)的说明书。在有些实施方式中，这些说明书是关于使用药物组合物治疗患有响应于至少一种利用ATP的酶抑制的疾病的患者，所述酶例如人蛋白激酶，例如AKT1、AKT2、AMP激酶、AXL、AURORA-A、BMX、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CHEK1、CHEK2、CK2、DYRK2、EGFR、EPHB4、FLT3、GSK3-α、GSK3-β、IGF1R、INSR、KDR、KIT、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MET、MSK2、NEK2、P70S6K1、PAK2、PDGFR-α、PDK1、PIM1激酶、PLK1、ROCK2、RSK2、SYK、TIE2、TRKB和ZAP70。也提供处方信息；例如给患者或健康护理提供者，或者作为带包装药物制剂中的标签。处方信息可以包括例如关于药物制剂的功效、剂量与给药、禁忌症和不良反应信息。

[0202]在用于受治疗者之前，本发明的化学产品可以在体外和体内测定法中，以确定测定和优化治疗或预防活性。例如，体外测定法可以用于测定具体的本发明化合物或这类化合物的组合是否表现治疗功效。利用动物模型系统也可以证明本发明的化学产品是有效和安全的。

[0203]可取的是治疗有效剂量的本发明化合物提供治疗益处，而不导致实质性毒性。技术人员利用标准药学工艺，可以测定并容易地确定本发明化学产品的毒性。毒性与治疗效应之间的剂量比是治疗指数。在某些实施方式中，本发明的化学产品在治疗疾病和障碍时能够表现特别高的治疗指数。在某些实施方式中，本发明化合物的剂量可以在循环浓度的范围内，表现治疗功效，很少或没有毒性。

实施例

[0204]参照下列实施例可以进一步限定本发明的实施方式，它们详细描述本发明化学产品的制备和使用本发明化学产品的测定法。将为本领域技术人员所显而易见的是，可以实施很多对于材料和方法的修改，而不背离本发明的范围。

[0205]在下列实施例中，下列缩写具有下列含义。如果没有定义缩写，它具有其公认的含义。

AcOH ＝乙酸

Atm ＝大气

ATP ＝三磷酸腺苷

Boc ＝叔丁氧羰基

br ＝宽峰

BSA ＝牛血清白蛋白

d ＝双峰

Da ＝道尔顿

dd ＝双重双峰

DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺

DMSO ＝二甲基亚砜

DTT ＝ (R，R)-二硫苏糖醇

EDTA ＝乙二胺四乙酸

ESI ＝电子喷雾电离

EtOAc ＝乙酸乙酯

EtOH ＝乙醇

FMOC ＝芴基甲氧羰基

g ＝克

HCl ＝盐酸

h ＝小时

HEPES ＝ [4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

HPLC ＝高效液相色谱

HTS ＝高通量筛选(high throughput screen)

Hz ＝赫兹

i-PrOH ＝异丙醇

J ＝偶合常数

kDa ＝千道尔顿

K₂CO₃ ＝碳酸钾

L ＝升

LC/MS ＝液相色谱/质谱

M ＝摩尔浓度

MeOH ＝甲醇

MgSO₄ ＝硫酸镁

MHz ＝兆赫兹

mg ＝毫克

min ＝分钟

mL ＝毫升

mm ＝毫米

mmol ＝毫摩尔

mM ＝毫摩尔浓度

MS ＝质谱

m/z ＝质量电荷比

nM ＝纳摩尔浓度

NMR ＝核磁共振

NaHCO₃ ＝碳酸氢钠

NaOH ＝氢氧化钠

NMP ＝ N-甲基吡咯烷酮

psi ＝磅每平方英寸

RT ＝室温

s ＝单峰

t ＝三重峰

TCB ＝槽循环缓冲液(trough circulating buffer)

THF ＝四氢呋喃

TFA ＝三氟乙酸

TLC ＝薄层色谱

TMS ＝三甲基甲硅烷基

UV ＝紫外

v/v ＝体积比

W ＝瓦特

μL ＝微升

μM ＝微摩尔浓度

方法1

固相平行合成的一般工艺

[0206]将SynPhase^TM氨基甲基化(TFA盐)灯笼(lanterns)(60单位，2.28mmol)置于带帽塑料容器(100mL)中，在NMP(50mL)中溶胀30min。加入苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(1512mg，3.42mmol)、(3-甲酰基-1-吲哚基)乙酸(720mg，3.42mmol)与1-羟基苯并三唑(280mg，5.7mmol)的混合物，继之以N，N-二异丙基乙胺(1190μL，6.84mmol)。将容器在室温下摇动过夜，然后除去液体。将灯笼用DMF(2×100mL)、MeOH(100mL)和二氯甲烷(3×100mL)洗涤，然后在室温真空下干燥。

[0207]将灯笼分为6组，每组9单位(0.342mmol)。将每组置于带塑料釉料的塑料注射器(20mL)中，在DMF/EtOH混合物(3∶1，10mL)中溶胀。向每支注射器加入适当的胺(3.42mmol)和硼烷-吡啶复合物(318mg，3.42mmol)。向注射器安装活塞(plunger)和帽，在室温下摇动过夜。除去液体，将灯笼用DMF(2×10mL)、MeOH(10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤，然后在二氯甲烷(10mL)中溶胀。向每支注射器加入FMOC-异硫氰酸酯(578mg，2.05mmol)。向注射器安装活塞和帽，在室温下摇动过夜。除去液体，将灯笼用DMF(2×10mL)、MeOH(10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤，然后在室温下用20％哌啶的DMF溶液(10mL)处理20min。除去液体，将灯笼再次在室温下用20％哌啶的DMF溶液(10mL)处理20min。除去液体，将灯笼用DMF(2×10mL)、MeOH(10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤，然后在室温真空下干燥。

[0208]将每组分为3小组，每小组3单位(0.114mmol)。将每小组置于带塑料釉料的塑料注射器(50mL)中，在二噁烷(10mL)中溶胀。向每支注射器加入适当的溴甲基酮(6.84mmol)。向注射器安装活塞和帽，在室温下摇动过夜。除去液体，将灯笼用DMF(2×10mL)、MeOH(10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤，然后在室温真空下干燥。

[0209]将灯笼分布在96-深孔聚丙烯平板中(每孔1单位)，在室温下用60％TFA/二氯甲烷处理2h(每孔400μL)，在真空下除去溶剂。在室温下搅动16h，用N，N-二甲基乙酰胺提取小孔内容物(每孔500μL)。将每孔所得溶液转移至96-深孔聚丙烯平板，在真空下浓缩。将每孔残余物溶于MeOH(100μL)，用1M HCl/乙醚(ether)(500μL)处理。将平板离心，除去液体，在真空中干燥所沉淀的固体残余物，得到粗中间体胺的盐酸盐。

[0210]将粗中间体胺溶于二氯甲烷/N，N-二甲基乙酰胺混合物(2∶1，150μL)，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(13μL，0.076mmol)和适当的酰氯(0.057mmol)。将反应混合物维持在室温下达2h，然后在真空下浓缩。将所得残余物溶于DMSO(200μL)，进行HPLC纯化(方法Z)，得到所需酰化产物。

实施例1

N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0211]将2-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙烷酮(2-bromo-1-(3，4-dimethoxyphenyl)ethanone)(259mg，1mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(203mg，1mmol)在无水二噁烷(10mL)中的混合物在回流下加热1h，然后冷却至室温。蒸发溶剂，得到粗的氨基噻唑，为无色的油。

[0212]将粗的氨基噻唑、N，N-二异丙基乙胺(522μL，3mmol)与2-噻吩碳酰氯(220μL，1.5mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物维持在室温下达16h。在真空中浓缩反应混合物，将所得残余物溶于DMSO(2mL)，经过HPLC纯化(方法Y)。合并含有所需产物的级分，在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(1mL)，加入1M HCl/乙醚(50mL)。过滤所得沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物(382mg，75％)，为灰白色固体，为盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z 474.3[M+H].HPLC保留时间(方法A)＝2.59min.¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.36(m，2H)，3.04(m，2H)，3.23(m，2H)，3.40(m，3H)，3.76(m，1H)，3.79(s，3H)，3.85(s，3H)，3.91(br d，J＝12.1Hz，2H)，4.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝4.7，4.0Hz，1H)，7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.68(d，J＝3.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.98(d，J＝4.9Hz，1H).

实施例2

N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0213]将1-(苯并呋喃-2-基)-2-溴乙烷酮(239mg，1mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(203mg，1mmol)在无水二噁烷(10mL)中的混合物在回流下加热1h，然后冷却至室温。蒸发溶剂，得到粗的氨基噻唑，为无色的油。

[0214]将粗的中间体、N，N-二异丙基乙胺(522μL，3mmol)与2-噻吩碳酰氯(220μL，1.5mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物维持在室温下达16h。在真空中浓缩反应混合物，将所得残余物溶于DMSO(2mL)，经过HPLC纯化(方法Y)。合并含有所需产物的级分，在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(1mL)，加入1M HCl/乙醚(50mL)。过滤所得沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物(303mg，62％)，为灰白色固体，为盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z 454.3[M+H].HPLC保留时间(方法A)＝3.02min.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ2.39(m，2H)，3.17-3.95(br m，10H)，4.54(t，J＝7.2Hz，2H)，7.18(dd，J＝5.0，3.8Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.57(m，2H)，7.67(s，1H)，7.80(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.0，1.4Hz，1H)，8.29(s，1H).

实施例3

N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

[0215]将2-溴苯乙酮(60mg，0.3mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(61mg，0.3mmol)在无水乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热10min，冷却至室温，在真空中浓缩。将所得残余物悬浮在二氯甲烷(3mL)中，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(105μL，0.6mmol)和噻吩-2-碳酰氯(34μL，0.32mmol)。将反应混合物维持在室温下过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(1.5mL)，进行HPLC纯化(方法Y)。将所得游离胺溶于MeOH(1mL)，加入1M HCl/乙醚(50mL)。过滤沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物(67mg)，为灰白色固体，为盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z 413.9[M+H].HPLC保留时间(方法A)＝2.78min.

实施例4

N-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0216]将3-氯苯甲酰甲基溴(467mg，2mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(407mg，2mmol)在无水乙醇(4mL)中的混合物在回流下加热2min，冷却至室温，在真空中浓缩。将所得残余物悬浮在二氯甲烷(5mL)中，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(554μL，3mmol)和噻吩-2-碳酰氯(160μL，1.5mmol)。将反应混合物维持在室温下过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(3mL)，进行HPLC纯化(方法Y)。将所得游离胺溶于MeOH(2mL)，加入1M HCl/乙醚(75mL)。过滤沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物(367mg)，为灰白色固体，为盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z 447.9[M+H].HPLC保留时间(方法A)＝2.95min.

实施例5

N-(4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0217]将2-溴-1-(5-氯-噻吩-2-基)-乙烷酮(72mg，0.3mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(61mg，0.3mmol)在无水乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热10min，冷却至室温，在真空中干燥。将所得残余物悬浮在二氯甲烷(3mL)中，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(105μL，0.6mmol)和噻吩-2-碳酰氯(34μL，0.32mmol)。将反应混合物维持在室温下过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(1.5mL)，进行HPLC纯化(方法Y)。将所得游离胺溶于MeOH(1mL)，加入1M HCl/乙醚(50mL)。过滤沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物(61mg)，为黄色固体，为盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z 453.9[M+H].HPLC保留时间(方法A)＝2.93min.

实施例6

甲基4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸酯

[0218]将4-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸甲基酯(77mg，0.3mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(61mg，0.3mmol)在无水乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热10min。冷却至室温，在真空中干燥。将所得残余物悬浮在二氯甲烷(3mL)中，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(105μL，0.6mmol)和噻吩-2-碳酰氯(34μL，0.32mmol)。将反应混合物维持在室温下过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(1.5mL)，进行HPLC纯化(方法Y)。将所得游离胺溶于MeOH(1mL)，加入1M HCl/乙醚(50mL)。过滤沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物(52mg)，为灰白色固体，为盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z 472.3[M+H].HPLC保留时间(方法A)＝2.80min.

实施例7

N-(4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯-6-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0219]将3，4-(亚乙二氧基)苯甲酰甲基溴(77mg，0.3mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(61mg，0.3mmol)在无水乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热10min。冷却至室温，在真空中浓缩。将所得残余物悬浮在二氯甲烷(3mL)中，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(105μL，0.6mmol)和噻吩-2-碳酰氯(34μL，0.32mmol)。将反应混合物维持在室温下过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(1.5mL)，进行HPLC纯化(方法Y)。将所得游离胺溶于MeOH(1mL)，加入1M HCl/乙醚(50mL)。过滤沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物(72mg)，为灰白色固体，为盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z 472.3[M+H].HPLC保留时间(方法A)＝2.72min.

实施例8

N-(4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0220]将2-溴-2′，4′-二甲氧基苯乙酮(156mg，0.6mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(122mg，0.6mmol)在无水二噁烷(5mL)中的混合物在80℃下加热2h。冷却至室温，在真空中浓缩。将所得残余物悬浮在二氯甲烷(5mL)中，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(209μL，1.2mmol)和噻吩-2-碳酰氯(96μL，0.9mmol)。将反应混合物维持在室温下过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(2.5mL)，进行HPLC纯化(方法Y)。将所得游离胺溶于MeOH(1mL)，加入1M HCl/乙醚(50mL)。过滤沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物(207mg)，为黄色固体，为盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z 474.3[M+H].HPLC保留时间(方法A)＝2.81min.

实施例9

N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

[0221]将2-溴-1-(3-苯基异噁唑-5-基)乙烷-1-酮(160mg，0.6mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(122mg，0.6mmol)在无水二噁烷(5mL)中的混合物在80℃下加热2h。冷却至室温，在真空中浓缩。将所得残余物悬浮在二氯甲烷(5mL)中，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(209μL，1.2mmol)和噻吩-2-碳酰氯(96μL，0.9mmol)。将反应混合物维持在室温下过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(2.5mL)，进行HPLC纯化(方法Y)。将所得游离胺溶于MeOH(1mL)，加入1M HCl/乙醚(50mL)。过滤沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物(155mg)，为灰白色固体，为盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z 481.1[M+H].HPLC保留时间(方法B)＝2.94min.

实施例10

N-(4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0222]将2-溴-1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-乙烷酮(167mg，0.6mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(122mg，0.6mmol)在无水二噁烷(5mL)中的混合物在80℃下加热2h。冷却至室温，在真空中干燥。将所得残余物悬浮在二氯甲烷(5mL)中，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(209μL，1.2mmol)和噻吩-2-碳酰氯(96μL，0.9mmol)。将反应混合物维持在室温下过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(2.5mL)，进行HPLC纯化(方法Y)。将所得游离胺溶于MeOH(1mL)，加入1M HCl/乙醚(50mL)。过滤沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物(193mg)，为黄色固体，为盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z 494.3[M+H].HPLC保留时间(方法B)＝2.72min.

实施例11

N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

[0223]将2-溴-1-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-1-乙烷酮(169mg，0.6mmol)(167mg，0.6mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(122mg，0.6mmol)在无水二噁烷(5mL)中的混合物在80℃下加热2h。冷却至室温，在真空中干燥。将所得残余物悬浮在二氯甲烷(5mL)中，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(209μL，1.2mmol)和噻吩-2-碳酰氯(96μL，0.9mmol)。将反应混合物维持在室温下过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(2.5mL)，进行HPLC纯化(方法Y)。将所得游离胺溶于MeOH(1mL)，加入1M HCl/乙醚(50mL)。过滤沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物(320mg)，为灰白色固体，为盐酸盐。LC/MS(ESI)m/z 497.5[M+H].HPLC保留时间(方法B)＝2.55min.

实施例12

2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺

[0224]按照实施例1的工艺，使用3-溴丙酮酸得到2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-羧酸。

[0225]将该酸(990mg，2mmol)与五氟苯酚(368mg，2mmol)的混合物溶于NMP(8mL)，继之以N，N’-二异丙基碳二亚胺(314μL，2mmol)。将反应混合物维持在室温下达20min。将一部分上述混合物(100μL，0.02mmol)加入到2-氨基-1，3，4-噻唑(2mg，0.02mmol)的NMP(100μL)溶液中，将反应混合物维持在室温下过夜。所得反应混合物进行HPLC纯化(方法Z)，得到所需偶联产物(1.1mg)，为褐色的油，为三氟乙酸盐。LC/MS(ESI)m/z 465.1[M+H].HPLC保留时间(方法B)＝2.22min.

实施例13

N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(5-吗啉代戊基)噻吩-2-甲酰胺

[0226]将N-(5-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺(1.49g，5mmol)与N，N-二异丙基乙胺(870μL，5mmol)的混合物溶于NMP(2mL)，继之以吗啉(870μL，5.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤所生成的沉淀，蒸发滤液。从EtOAc中研制粗产物，过滤，在真空中干燥，得到烷基化吗啉中间体(939mg)，为白色固体。将该中间体溶于乙醇(20mL)，用水合肼(155μL，3.1mmol)处理。将反应混合物在回流下加热2h，冷却至室温，过滤所生成的沉淀。在真空中浓缩滤液，将所得残余物溶于氯仿(5mL)，继之以用N-(9-芴基甲氧羰基)-异硫氰酸酯(872mg，3.1mmol)处理。将反应混合物维持在室温下达2h，然后在真空中浓缩。将所得油溶于EtOAc(5mL)，用哌啶(614μL，6.2mmol)处理，在室温下搅拌30min，在真空中浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷(10mL)，过滤所生成的沉淀，在真空中干燥，得到1-(5-吗啉代戊基)硫脲(287mg，58％)，为黄色无定形固体。

[0227]按照实施例1的工艺，使2-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙烷酮与1-(5-吗啉代戊基)硫脲反应，得到标题化合物(1.5mg)，为无色薄膜。LC/MS(ESI)m/z 502.3[M+H].HPLC保留时间(方法B)＝2.75min.

实施例14

N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

[0228]将1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(560μL，4mmol)与苯甲酰基异硫氰酸酯(536μL，4mmol)的混合物溶于氯仿(3mL)，在室温下搅拌30min，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于浓HCl(3mL)，在95℃下加热2h，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于水，用二氯甲烷洗涤(2×30mL)，然后用2MNaOH碱化，用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并萃取液，经MgSO4干燥，浓缩，得到1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)硫脲(638mg)，为淡黄色油。

[0229]按照实施例1的工艺，使5-(溴乙酰基)-3-苯基异噁唑与1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)硫脲反应，得到标题化合物(1.5mg)，为无色薄膜。LC/MS(ESI)m/z 479.1[M+H].HPLC保留时间(方法C)＝3.59min.

实施例15

N-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0230]将2，6-二甲氧基烟酸(1.1g，6mmol)与N，N-二异丙基乙胺(1.01mL，6.3mmol)的混合物溶于1，2-二氯乙烷(10mL)，用亚硫酰氯(460μL，6.3mmol)处理，在室温下搅拌2h。在真空中浓缩反应混合物，所得油用乙醚(10mL)萃取。分离上清液，无需任何进一步纯化即可用于下一步。

[0231]将上述酰氯的醚溶液冷却至-30℃，滴加重氮甲烷的醚溶液(25mL，25mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌额外30min，然后在0℃下搅拌3h。在真空中浓缩反应混合物，将所得油溶于THF(5mL)，冷却至0℃，逐滴用48％HBr(2mL)处理。将反应混合物在0℃下搅拌20min，用饱和含水NaHCO₃中和，然后用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到2-溴-1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)乙烷酮(1.1g)，为黄色固体。

[0232]按照实施例1的工艺，使2-溴-1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)乙烷酮与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲反应，得到标题化合物(1.9mg)，为无色薄膜。LC/MS(ESI)m/z 475.1[M+H].HPLC保留时间(方法B)＝2.87min.

实施例16

N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0233]将4-(2-溴乙酰基)苯甲酸(100mg，0.41mmol)与五氟苯酚(75mg，0.41mmol)的混合物溶于THF(1mL)，冷却至0℃。加入N，N’-二异丙基碳二亚胺(64μL，0.41mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌额外30min。加入N，N-二甲基乙二胺(36mg，0.41mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3h，然后在真空中浓缩。将所得4-(2-溴乙酰基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)苯甲酰胺溶于无水乙醇(4mL)，立即用于下一反应。

[0234]按照实施例1的工艺，使4-(2-溴乙酰基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)苯甲酰胺与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲反应，得到标题化合物(0.3mg)，为无色薄膜。LC/MS(ESI)m/z 528.3[M+H].HPLC保留时间(方法B)＝2.08min.

实施例17

2-(3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸

[0235]将溴乙酸甲酯(690μL，7.3mmol)与4-羟基苯乙酮(1g，7.3mmol)的混合物溶于丙酮(100mL)，继之以加入无水K₂CO₃(10g，73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤，在真空中浓缩滤液。将所得残余物溶于二噁烷(21mL)，合并一部分所得溶液(3.2mL，1.03mmol)与NaOH(64mg，1.6mmol)的水(3mL)溶液。将反应混合物维持在室温下达1h，然后在真空中浓缩。将残余物溶于水(3mL)，用1M HCl中和。将混合物用EtOAc(10mL)萃取，有机层经MgSO₄干燥，在真空中浓缩。将粗的酸溶于THF(36mL)，合并一部分所得溶液(5.2mL，0.14mmol)与三溴化苯基三甲基铵(93mg，0.14mmol)。将反应混合物在回流下加热1h，冷却，在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于水(15mL)，用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，在真空中浓缩。将粗的溴酮溶于无水二噁烷(1mL)，继之以加入(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(28mg，0.14mmol)。将反应混合物在80℃下加热1h，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗的氨基噻唑悬浮在无水氯仿(600μL)中，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(52μL，0.3mmol)和噻吩-2-碳酰氯(24μL，0.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于AcOH/水(1∶1，5mL)，在回流下加热30min，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得粗产物溶于DMSO(800μL)，一部分所得溶液(200μL，0.035mmol)进行HPLC纯化(方法Z)，得到标题化合物(2.4mg)，为无色无定形固体。LC/MS(ESI)m/z 488.3[M+H].HPLC保留时间(方法B)＝2.58min.

实施例18

N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0236]将2-(二甲氨基)乙基氯盐酸盐(1.05g，7.3mmol)与4-羟基苯乙酮(1g，7.3mmol)的混合物溶于丙酮(100mL)，继之以加入无水K₂CO₃(10g，73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤，在真空中浓缩滤液。将所得残余物溶于THF(20mL)，混合一部分所得溶液(7.4mL，2.7mmol)与三溴化苯基三甲基铵(1.05g，2.7mmol)。将反应混合物在回流下加热1h，冷却，在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于水(15mL)，用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并有机层，经MgSO₄干燥，在真空中浓缩。将所得粗的溴酮溶于无水二噁烷(25mL)，合并一部分该溶液(1mL，0.11mmol)与(3-吗啉-4-基-丙基)-硫脲(21mg，0.11mmol)。将反应混合物在80℃下加热1h，冷却，在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物悬浮在无水氯仿(600μL)中，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(52μL，0.3mmol)和噻吩-2-碳酰氯(24μL，0.22mmol)。将反应混合物维持在室温下达30min，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于AcOH(5mL)，在回流下加热30min，冷却，在真空中浓缩。将残余物溶于DMSO(600μL)，一部分该溶液(200μL，0.035mmol)进行HPLC纯化(方法Z)，得到标题化合物(0.8mg)，为黄色无定形固体。LC/MS(ESI)m/z 501.1[M+H].HPLC保留时间(方法B)＝2.21min.

实施例19

1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-3-甲酰胺

[0237]将β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(1.09g，6mmol)与N，N-二异丙基乙胺(1.04mL，6mmol)的混合物溶于氯仿(6mL)，继之以加入N-(9-芴基甲氧羰基)-异硫氰酸酯(1.67g，6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，浓缩，将所得残余物溶于EtOAc(10mL)，继之以加入哌啶(1.1mL，11mmol)。将反应混合物维持在室温下达30min，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷(3mL)，加入己烷(30mL)。过滤所生成的沉淀，在真空中干燥，得到硫脲(1.1g)，为黄色固体。

[0238]将1-(1-苯并呋喃-2-基)-2-溴乙烷-1-酮(360mg，1.5mmol)与如上制备的硫脲(300mg，1.5mmol)的混合物溶于无水二噁烷(3mL)，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(261μL，1.5mmol)。将反应混合物在80℃下加热1h，冷却，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于氯仿(3mL)，经过快速色谱纯化(Teledyne Isco CombiFlash^)，用氯仿/AcOH混合物(95∶3)和MeOH洗脱。合并产物级分，在真空中浓缩，溶于EtOAc(25mL)，用5％含水NaHCO₃和盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥。在真空中浓缩，得到氨基噻唑(400mg)，为灰白色固体。

[0239]将如上制备的氨基噻唑(140mg，0.41mmol)与N，N-二异丙基乙胺(710μL，4.1mmol)的混合物溶于无水氯仿(1mL)，继之以加入2-噻吩碳酰氯(430μL，4.1mmol)。将反应混合物在微波炉中照射(最大功率250W，140℃)10min，冷却至室温，在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(500μL)，进行HPLC纯化(方法Y)。合并含有所需产物的级分，在真空中浓缩。将所得酯溶于TFA/二氯甲烷混合物(60∶40，10mL)，在室温下搅拌30min，在真空中浓缩，然后在真空中干燥所得残余物，得到羧酸(163mg)，为黄色固体。

[0240]将如上制备的酸(159mg，0.4mmol)与五氟苯酚(74mg，0.4mmol)的混合物溶于氯仿(4mL)，继之以加入N，N’-二异丙基碳二亚胺(63μL，0.4mmol)。将反应混合物维持在室温下达20min，然后将一部分(200μL，0.02mmol)加入到哌啶甲酰胺(2.6mg，0.02mmol)的氯仿(100μL)溶液中。将反应混合物维持在室温下过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(200μL)，进行HPLC纯化(方法Z)，得到标题化合物(1.8mg)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 509.1[M+H].HPLC保留时间(方法C)＝3.40min.

实施例20

1-乙酰基-N-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺

[0241]按照实施例19的工艺，将(3-氨基-丙基)氨基甲酸叔丁酯转化为叔丁基3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基氨基甲酸酯，再与TFA/二氯甲烷(3∶2)反应，在室温下搅拌30min，在真空中浓缩，然后溶于MeOH，用1M HCl/乙醚处理。过滤所得沉淀，在真空中干燥，得到N-(3-氨基丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(220mg)，为白色固体。

[0242]将如上制备的胺(77mg，0.2mmol)与N，N-二异丙基乙胺(139μL，0.8mmol)的混合物溶于氯仿(2mL)，将一部分该溶液(200μL，0.02mmol)加入到1-乙酰基-六氢异烟酰氯(1-acetyl-isonipecotoyl chloride；7.6mg，0.04mmol)的氯仿(200μL)溶液中。将反应混合物维持在室温下过夜，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(200μL)，进行HPLC纯化(方法Z)，得到标题化合物(4.5mg)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 537.1[M+H].HPLC保留时间(方法C)＝3.44min.

实施例21

N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(哌啶-1-基)丙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0243]将1-哌啶丙酸(3mg，0.02mmol)与三(二甲氨基)氯化鏻高氯酸盐(7mg，0.02mmol)的混合物溶于NMP(200μL)，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(17μL，0.1mmol)。将反应混合物维持在室温下达20min，然后加入N-(3-氨基丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(7.7mg，0.02mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物进行HPLC纯化(方法Z)，得到标题化合物(3.2mg)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 523.5[M+H].HPLC保留时间(方法C)＝3.15min.

实施例22

N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4，4-二羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0244]按照实施例19的工艺，将3-氨基-1-丙醇转化为氨基三唑，将其溶于i-PrOH，用1M HCl/乙醚处理，得到3-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基氨基)丙烷-1-醇(437mg)，为白色固体，为盐酸盐。

[0245]将如上制备的氨基三唑盐酸盐(423mg，1.36mmol)与N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(674μL，2.73mmol)的混合物溶于无水氯仿(32mL)。将反应混合物在80℃压力容器中加热30min，冷却至室温。加入N，N-二异丙基乙胺(1.07mL，6.12mmol)，继之以加入2-噻吩碳酰氯(945μL，8.84mmol)。将反应混合物在微波炉中照射(最大功率250W，120℃)45min，然后冷却至室温。将所得溶液用水洗涤(2×30mL)，在真空中浓缩。将所得残余物溶于DMSO(2mL)，经过HPLC纯化(方法X)，得到酰胺(347mg)，为灰白色固体。

[0246]将该酰胺(318mg，0.83mmol)与N，N-二异丙基乙胺(432μL，2.48mmol)的混合物溶于二氯甲烷(28mL)，冷却至0℃，用甲磺酰氯(192μL，2.48mmol)处理。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌2h，用水洗涤(2×30mL)，与甲苯共沸蒸发(2×20mL)，得到所需甲磺酸酯。残余的油无需进一步纯化即可用于下一步。

[0247]在氮下、在手套箱中，将4-哌啶酮一水合物盐酸盐(3mg，0.2mmol)与N，N-二异丙基乙胺(35μL，0.2mmol)的混合物溶于NMP(200μL)，继之以加入4分子筛。将反应混合物维持在室温下过夜。滗析溶液，加入如上制备的甲磺酸酯(0.2mmol)的NMP(100μL)溶液。将反应混合物维持在室温下过夜，然后经过HPLC纯化(方法Z)，得到所需偶联产物(0.4mg)，为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z 484.3[M+H].HPLC保留时间(方法C)＝2.95min.

实施例23

N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺

[0248]按照实施例19的工艺，使用1-氨基-3，3-二乙氧基丙烷，用快速色谱代替HPLC纯化，用含有1％三乙胺的EtOAc/己烷混合物洗脱，得到N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3，3-二乙氧基丙基)噻吩-2-甲酰胺，为灰白色固体。

[0249]将该缩醛(880mg，1.93mmol)的二噁烷(5mL)溶液冷却至0℃，加入1M HCl/乙醚(8mL)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30min，用乙醚(100mL)稀释，用水萃取。将水层用饱和含水NaHCO₃中和，用乙醚萃取(3×30mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到醛(735mg，99％)，为灰白色固体。

[0250]将该醛(8mg，0.024mmol)与(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(12mg，0.12mmol)的混合物溶于1，2-二氯乙烷(500μL)，继之以用硼氢化钠(1.1mg，0.029mmol)处理。将反应混合物维持在室温下达1h，然后在真空中浓缩。将所得残余物用DMSO(250μL)萃取，过滤。所得滤液进行HPLC纯化(方法Z)，得到标题化合物(1mg)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z 468.3[M+H].HPLC保留时间(方法B)＝3.08min.

实施例24

[0251]使用适当的原料，借助固相平行合成的一般工艺(方法1)或者如实施例所示范的一般工艺制备下表1化合物。

表1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3，3-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)丁酰胺	432.3	3.05	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	2-(2-氯苯基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)乙酰胺	486.3	2.96	A	实施例1或方法1
2-(3-氯苯基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)乙酰胺	486.3	3.08	A	实施例1或方法1	2-(2-氯苯基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)乙酰胺	486.3	2.96	A	实施例1或方法1
2-(3-氯苯基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)乙酰胺	486.3	3.08	A	实施例1或方法1	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	454.3	3.02	A	实施例1或方法1
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	460.3	2.99	A	实施例1或方法1	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	454.3	3.02	A	实施例1或方法1
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	460.3	2.99	A	实施例1或方法1	N-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	397.9	2.88	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺	421.9	2.96	A	实施例1或方法1	N-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	397.9	2.88	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺	421.9	2.96	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	428.3	2.92	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	411.9	2.86	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	428.3	2.92	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	411.9	2.86	A	实施例1或方法1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺	452.3	3.00	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	458.3	2.98	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	442.3	2.92	A	实施例1或方法1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	458.3	2.98	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	442.3	2.92	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	442.3	2.95	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺	466.3	3.06	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	442.3	2.95	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺	466.3	3.06	A	实施例1或方法1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	472.3	3.03	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	456.3	2.98	A	实施例1或方法1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	472.3	3.03	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	456.3	2.98	A	实施例1或方法1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	420.3	3.12	A	实施例1或方法1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	426.3	3.11	A	实施例1或方法1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	420.3	3.12	A	实施例1或方法1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	426.3	3.11	A	实施例1或方法1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	410.3	3.03	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	450.3	3.11	A	实施例1或方法1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	456.3	3.06	A	实施例1或方法1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	450.3	3.11	A	实施例1或方法1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	456.3	3.06	A	实施例1或方法1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	440.3	3.02	A	实施例1或方法1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	480.3	3.18	A	实施例1或方法1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	440.3	3.02	A	实施例1或方法1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	480.3	3.18	A	实施例1或方法1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	486.3	3.12	A	实施例1或方法1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	470.3	3.06	A	实施例1或方法1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	486.3	3.12	A	实施例1或方法1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	470.3	3.06	A	实施例1或方法1	N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	421.1	2.53	A	实施例1或方法1
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	427.1	2.49	A	实施例1或方法1	N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	421.1	2.53	A	实施例1或方法1
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	427.1	2.49	A	实施例1或方法1	N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	411.1	2.42	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺	451.1	2.55	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	457.1	2.50	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺	451.1	2.55	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	457.1	2.50	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	441.1	2.45	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺	481.1	2.61	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	441.1	2.45	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺	481.1	2.61	A	实施例1或方法1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	487.1	2.55	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	471.5	2.50	A	实施例1或方法1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	487.1	2.55	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	471.5	2.50	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊-1-烯甲酰胺	428.3	2.73	A	实施例1或方法1
4-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	472.3	2.90	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊-1-烯甲酰胺	428.3	2.73	A	实施例1或方法1
4-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	472.3	2.90	A	实施例1或方法1	3-氟-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	456.3	2.81	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	452.3	2.88	A	实施例1或方法1
2-氟-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	456.3	2.81	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	452.3	2.88	A	实施例1或方法1
2-氟-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	456.3	2.81	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-甲基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	452.3	2.85	A	实施例1或方法1
2-氰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	463.1	2.69	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-甲基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	452.3	2.85	A	实施例1或方法1
2-氰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	463.1	2.69	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-甲基-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	442.3	2.78	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	442.3	2.84	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-甲基-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	442.3	2.78	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	442.3	2.84	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	444.3	2.79	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	447.9	2.98	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	444.3	2.79	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	447.9	2.98	A	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-对-甲苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	428.3	2.88	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯-6-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	472.3	2.72	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-氯-3-硝基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	493.1	3.03	A	实施例1或方法1		472.3	2.72	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-氯-3-硝基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	493.1	3.03	A	实施例1或方法1	N-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	444.3	2.78	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，4-二甲基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	442.3	2.95	A	实施例1或方法1	N-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	444.3	2.78	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，4-二甲基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	442.3	2.95	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	439.1	2.73	A	实施例1或方法1
甲基4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸酯	472.3	2.80	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	439.1	2.73	A	实施例1或方法1
甲基4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸酯	472.3	2.80	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	492.3	2.48	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	474.3	2.81	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	492.3	2.48	A	实施例1或方法1
N-(4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	474.3	2.81	A	实施例1或方法1	N-(4-(苯并呋喃-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	454.3	2.93	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	447.9	2.83	A	实施例1或方法1
N-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	447.9	2.95	A	实施例1或方法1	N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	447.9	2.83	A	实施例1或方法1
N-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	447.9	2.95	A	实施例1或方法1	N-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	470.3	2.99	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	415.1	1.92	A	实施例1或方法1	N-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	470.3	2.99	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	415.1	1.92	A	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	415.1	1.92	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	415.1	1.93	A	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	415.1	1.92	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	415.1	1.93	A	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	420.3	2.69	A	实施例1或方法1
N-(4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	453.9	2.93	A	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	420.3	2.69	A	实施例1或方法1
N-(4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	453.9	2.93	A	实施例1或方法1	N-(4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	4203	2.65	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.13	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	432.3	2.78	A	实施例1或方法1	N-(4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.13	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	432.3	2.78	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	479.9	2.93	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	2.89	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	479.9	2.93	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	2.89	A	实施例1或方法1	N-(4-(2-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	432.3	2.83	A	实施例1或方法1
N-(4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	450.3	2.90	A	实施例1或方法1	N-(4-(2-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	432.3	2.83	A	实施例1或方法1
N-(4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	450.3	2.90	A	实施例1或方法1	N-(4-(3-溴苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	491.9	3.00	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	498.3	3.15	A	实施例1或方法1	N-(4-(3-溴苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	491.9	3.00	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	498.3	3.15	A	实施例1或方法1	N-(4-(3-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	432.3	2.80	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	3.16	A	实施例1或方法1
N-(4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	439.1	2.72	A	实施例1或方法1	N-(4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	3.16	A	实施例1或方法1
N-(4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	439.1	2.72	A	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-戊基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	3.56	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-(二乙基氨基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	485.5	2.15	A	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-戊基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	3.56	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-(二乙基氨基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	485.5	2.15	A	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	483.5	2.72	A	实施例1或方法1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	474.3	2.59	A	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	483.5	2.72	A	实施例1或方法1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	474.3	2.59	A	实施例1或方法1	N-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	458.3	2.73	A	实施例1或方法1
N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	471.5	2.80	A	实施例1或方法1	N-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	458.3	2.73	A	实施例1或方法1
N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	471.5	2.80	A	实施例1或方法1	N-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	444.3	2.75	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	459.1	2.69	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(萘-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	464.3	3.06	A	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	459.1	2.69	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(萘-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	464.3	3.06	A	实施例1或方法1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	454.3	3.02	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-吗啉代苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	499.1	2.46	A	实施例1或方法1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	454.3	3.02	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-吗啉代苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	499.1	2.46	A	实施例1或方法1	N-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂(dioxepin)-7-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	486.3	2.76	A	实施例1或方法1
N-(4-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	449.1	2.59	A	实施例1或方法1		486.3	2.76	A	实施例1或方法1
N-(4-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	449.1	2.59	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	458.3	2.81	A	实施例1或方法1
2，5-二氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-3-甲酰胺	512.3	3.06	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	458.3	2.81	A	实施例1或方法1
2，5-二氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-3-甲酰胺	512.3	3.06	A	实施例1或方法1	3-溴-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	522.3	2.86	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺	489.1	2.86	A	实施例1或方法1
5-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	477.9	2.95	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺	489.1	2.86	A	实施例1或方法1
5-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	477.9	2.95	A	实施例1或方法1	5-乙酰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	486.3	2.69	A	实施例1或方法1
5-溴-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	522.3	2.96	A	实施例1或方法1	5-乙酰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	486.3	2.69	A	实施例1或方法1
5-溴-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	522.3	2.96	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-(甲硫基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	490.3	2.96	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.06	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-(甲硫基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	490.3	2.96	A	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.06	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺	441.1	2.72	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)异噁唑-5-甲酰胺	429.1	2.58	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺	441.1	2.72	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)异噁唑-5-甲酰胺	429.1	2.58	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3，5-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)异噁唑-4-甲酰胺	457.5	2.62	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺	460.3	2.60	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2，4-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)噻唑-5-甲酰胺	473.1	2.59	A	实施例1或方法1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺	460.3	2.60	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2，4-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)噻唑-5-甲酰胺	473.1	2.59	A	实施例1或方法1	4-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	473.1	2.83	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)异噁唑-4-甲酰胺	443.5	2.59	A	实施例1或方法1	4-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	473.1	2.83	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)异噁唑-4-甲酰胺	443.5	2.59	A	实施例1或方法1	6-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	473.1	2.80	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-咪唑-2-甲酰胺	442.3	2.62	A	实施例1或方法1	6-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	473.1	2.80	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-咪唑-2-甲酰胺	442.3	2.62	A	实施例1或方法1	4，5-二氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)异噻唑-3-甲酰胺	513.1	3.01	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1，2，5-三甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺	469.5	2.83	A	实施例1或方法1	4，5-二氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)异噻唑-3-甲酰胺	513.1	3.01	A	实施例1或方法1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1，2，5-三甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺	469.5	2.83	A	实施例1或方法1	乙基2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-羧酸酯	410.3	2.39	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	乙基3-甲基-3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)丁酸酯	466.3	2.69	A	实施例1或方法1
N-(4-(联苯-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	490.3	3.20	B	实施例1或方法1	乙基3-甲基-3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)丁酸酯	466.3	2.69	A	实施例1或方法1
N-(4-(联苯-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	490.3	3.20	B	实施例1或方法1	N-(4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	494.3	2.72	B	实施例1或方法1
N-(4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	481.9	3.08	B	实施例1或方法1	N-(4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	494.3	2.72	B	实施例1或方法1
N-(4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	481.9	3.08	B	实施例1或方法1	3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸	458.3	2.50	B	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	485.1	2.42	B	实施例1或方法1	3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸	458.3	2.50	B	实施例1或方法1
	485.1	2.42	B	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	481.1	2.94	B	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	497.5	2.55	B	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	481.1	2.94	B	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	497.5	2.55	B	实施例1或方法1	N-(4′-甲基-2′-(吡嗪-2-基)-4，5′-联噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	513.1	2.72	B	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	2-(5-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)噻吩-2-基)乙酸	477.9	2.48	B	实施例1或方法1
N-(4-(4-氯-3-甲基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	462.3	3.06	B	实施例1或方法1	2-(5-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)噻吩-2-基)乙酸	477.9	2.48	B	实施例1或方法1
N-(4-(4-氯-3-甲基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	462.3	3.06	B	实施例1或方法1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	468.3	2.58	B	实施例1或方法1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	458.3	2.48	B	实施例1或方法1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	468.3	2.58	B	实施例1或方法1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	458.3	2.48	B	实施例1或方法1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	438.3	2.89	B	实施例1或方法1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)烟酰胺	449.1	2.55	B	实施例1或方法1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	438.3	2.89	B	实施例1或方法1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)烟酰胺	449.1	2.55	B	实施例1或方法1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷甲酰胺	460.3	2.73	B	实施例1或方法1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环丁烷甲酰胺	446.3	2.60	B	实施例1或方法1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷甲酰胺	460.3	2.73	B	实施例1或方法1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环丁烷甲酰胺	446.3	2.60	B	实施例1或方法1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环丁烷甲酰胺	426.4	3.08	A	实施例1或方法1

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	469.5	2.44	B	实施例1或方法1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	449.1	2.83	B	实施例1或方法1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	469.5	2.44	B	实施例1或方法1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	449.1	2.83	B	实施例1或方法1	N-(4-(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	515.1	3.20	C	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	465.1	2.85	C	实施例1或方法1	N-(4-(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	515.1	3.20	C	实施例1或方法1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	465.1	2.85	C	实施例1或方法1	1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺	478.3	2.94	C	实施例1或方法1
4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸	458.3	2.47	B	实施例1或方法1	1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺	478.3	2.94	C	实施例1或方法1
4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸	458.3	2.47	B	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	406.3	2.51	B	实施例1或方法1
乙基5-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)异噁唑-3-羧酸酯	477.1	2.67	B	实施例1或方法1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	406.3	2.51	B	实施例1或方法1
乙基5-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)异噁唑-3-羧酸酯	477.1	2.67	B	实施例1或方法1	2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺	465.1	2.22	B	实施例12

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)-N-(噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺	463.9	2.38	B	实施例12
N-(3-甲氧基苯基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	487.1	2.49	B	实施例12	2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)-N-(噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺	463.9	2.38	B	实施例12
N-(3-甲氧基苯基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	487.1	2.49	B	实施例12	N-(3-甲氧基苄基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	501.1	2.39	B	实施例12
N-(3-氯苄基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	505.1	2.59	B	实施例12	N-(3-甲氧基苄基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	501.1	2.39	B	实施例12
N-(3-氯苄基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	505.1	2.59	B	实施例12	N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	515.1	2.46	B	实施例12
N-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	493.1	2.46	B	实施例12		515.1	2.46	B	实施例12
N-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	493.1	2.46	B	实施例12	N-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	514.3	2.42	B	实施例12
N-(3-氨甲酰基苯基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	500.3	2.15	B	实施例12	N-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	514.3	2.42	B	实施例12

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	乙基2-(2-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰氨基)噻唑-4-基)乙酸酯	550.3	2.62	B	实施例12
N-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	550.3	2.30	B	实施例12	乙基2-(2-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰氨基)噻唑-4-基)乙酸酯	550.3	2.62	B	实施例12
N-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	550.3	2.30	B	实施例12	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	436.3	3.65	C	实施例13或14
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	451.9	3.69	C	实施例13或14	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	436.3	3.65	C	实施例13或14
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	451.9	3.69	C	实施例13或14	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-1-甲基-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺	449.1	3.69	C	实施例13或14
N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	463.1	3.56	C	实施例13或14		449.1	3.69	C	实施例13或14
N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	463.1	3.56	C	实施例13或14	N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	479.1	3.59	C	实施例13或14
1-甲基-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺	476.3	3.56	C	实施例13或14	N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	479.1	3.59	C	实施例13或14
	476.3	3.56	C	实施例13或14	N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	478.3	2.55	C	实施例13或14

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-吗啉代丁基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	479.1	2.92	C	实施例13或14
N-(4-吗啉代丁基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	495.1	2.98	C	实施例13或14	N-(4-吗啉代丁基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	479.1	2.92	C	实施例13或14
N-(4-吗啉代丁基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	495.1	2.98	C	实施例13或14	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	460.3	2.61	B	实施例13或14
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	472.3	3.11	B	实施例13或14	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	460.3	2.61	B	实施例13或14
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	472.3	3.11	B	实施例13或14	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	487.1	2.32	B	实施例13或14
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	472.3	2.66	B	实施例13或14	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	487.1	2.32	B	实施例13或14
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	472.3	2.66	B	实施例13或14	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(5-吗啉代戊基)噻吩-2-甲酰胺	502.3	2.75	B	实施例13或14
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)噻吩-2-甲酰胺	460.3	2.41	B	实施例13或14	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(5-吗啉代戊基)噻吩-2-甲酰胺	502.3	2.75	B	实施例13或14
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)噻吩-2-甲酰胺	460.3	2.41	B	实施例13或14	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-苯基丙基)噻吩-2-甲酰胺	465.1	4.04	B	实施例13或14

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(二乙基氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	440.3	3.05	B	实施例13或14
N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	435.1	2.79	B	实施例13或14	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(二乙基氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	440.3	3.05	B	实施例13或14
N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	435.1	2.79	B	实施例13或14	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	467.1	2.68	B	实施例13或14
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	451.9	3.07	B	实施例13或14	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	467.1	2.68	B	实施例13或14
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	451.9	3.07	B	实施例13或14	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-吗啉代丁基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.01	B	实施例13或14
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(5-吗啉代戊基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.16	B	实施例13或14	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-吗啉代丁基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.01	B	实施例13或14
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(5-吗啉代戊基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.16	B	实施例13或14	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-苯基丙基)噻吩-2-甲酰胺	445.1	4.60	B	实施例13或14
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-丙基噻吩-2-甲酰胺	369.1	4.34	B	实施例13或14	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-苯基丙基)噻吩-2-甲酰胺	445.1	4.60	B	实施例13或14
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-丙基噻吩-2-甲酰胺	369.1	4.34	B	实施例13或14	N-(4-(5-甲基噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	434.3	2.78	B	实施例15

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	445.1	2.42	B	实施例15
N-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	475.1	2.87	B	实施例15	N-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	445.1	2.42	B	实施例15
N-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	475.1	2.87	B	实施例15	N-(4-环戊基噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	406.3	2.63	B	实施例15
N-(4-环己基噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	420.3	2.80	B	实施例15	N-(4-环戊基噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	406.3	2.63	B	实施例15
N-(4-环己基噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	420.3	2.80	B	实施例15	甲基6-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)烟酸酯	473.1	2.50	B	实施例15
N-(4-(1H-吲哚-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	453.1	2.93	C	实施例15	甲基6-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)烟酸酯	473.1	2.50	B	实施例15
N-(4-(1H-吲哚-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	453.1	2.93	C	实施例15	N-(4-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	2.94	C	实施例15
N-(4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	3.03	C	实施例15	N-(4-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	2.94	C	实施例15
N-(4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	3.03	C	实施例15	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(5-硝基苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	499.1	3.09	C	实施例15

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	501.1	2.17	B	实施例16
N-(4-(4-(2-吗啉代乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	570.4	2.09	B	实施例16	N-(4-(4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	501.1	2.17	B	实施例16
N-(4-(4-(2-吗啉代乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	570.4	2.09	B	实施例16	N-(4-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	471.5	2.29	B	实施例16
N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	528.3	2.08	B	实施例16	N-(4-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	471.5	2.29	B	实施例16
N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	528.3	2.08	B	实施例16	N-(4-(4-(3-(二甲氨基)丙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	542.3	2.09	B	实施例16
N-(4-(4-(3-羟基丙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	515.1	2.21	B	实施例16	N-(4-(4-(3-(二甲氨基)丙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	542.3	2.09	B	实施例16
N-(4-(4-(3-羟基丙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	515.1	2.21	B	实施例16	N-(4-(4-氨甲酰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	457.1	2.22	B	实施例16
N-(4-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	485.5	2.38	B	实施例16	N-(4-(4-氨甲酰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	457.1	2.22	B	实施例16
N-(4-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	485.5	2.38	B	实施例16	2-(4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酰氨基)乙酸	515.1	2.22	B	实施例16

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	540.3	2.01	B	实施例16
N-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	527.1	2.37	B	实施例16	N-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	540.3	2.01	B	实施例16
N-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	527.1	2.37	B	实施例16	2-(3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸	488.3	2.58	B	实施例17
3-(3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)丙酸	502.3	2.64	B	实施例17	2-(3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸	488.3	2.58	B	实施例17
3-(3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)丙酸	502.3	2.64	B	实施例17	2-(4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸	488.3	2.58	B	实施例17
3-(4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)丙酸	502.3	2.60	B	实施例17	2-(4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸	488.3	2.58	B	实施例17
3-(4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)丙酸	502.3	2.60	B	实施例17	N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	515.5	2.30	B	实施例18
N-(4-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	501.1	2.22	B	实施例18	N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	515.5	2.30	B	实施例18
N-(4-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	501.1	2.22	B	实施例18	N-(4-(4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	515.5	2.31	B	实施例18

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	501.1	2.21	B	实施例18
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-羟基乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	442.3	3.23	B	实施例19	N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	501.1	2.21	B	实施例18
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-羟基乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	442.3	3.23	B	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.62	B	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(二甲氨基)乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	469.1	2.93	B	实施例19		482.3	3.62	B	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(二甲氨基)乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	469.1	2.93	B	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.54	B	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	456.3	3.43	B	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.54	B	实施例19
	456.3	3.43	B	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(双(2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	486.3	3.06	B	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	467.1	2.95	B	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(双(2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	486.3	3.06	B	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	467.1	2.95	B	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	483.1	3.04	B	实施例19

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	469.1	3.04	B	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.36	B	实施例19		469.1	3.04	B	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.36	B	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	495.1	2.95	B	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-((2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	486.3	3.23	C	实施例19		495.1	2.95	B	实施例19
	486.3	3.23	C	实施例19	甲基2-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰氨基)乙酸酯	470.3	3.62	C	实施例19
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-3-甲酰胺	509.1	3.40	C	实施例19	甲基2-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰氨基)乙酸酯	470.3	3.62	C	实施例19
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-3-甲酰胺	509.1	3.40	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(噻唑烷-3-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	470.3	3.98	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.75	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(噻唑烷-3-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	470.3	3.98	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.75	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-((2-氰基乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	465.1	3.76	C	实施例19

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	496.3	3.66	C	实施例19
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-3-羧酸	510.3	362	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	496.3	3.66	C	实施例19
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-3-羧酸	510.3	362	C	实施例19	N-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	509.1	3.28	C	实施例19
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺	495.1	3.34	C	实施例19	N-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	509.1	3.28	C	实施例19
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺	495.1	3.34	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	481.1	3.25	C	实施例19
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺	509.1	3.59	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	481.1	3.25	C	实施例19
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺	509.1	3.59	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(2-苯氧基乙基氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	517.9	4.11	C	实施例19
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-3-甲酰胺	553.2	3.29	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(2-苯氧基乙基氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	517.9	4.11	C	实施例19
	553.2	3.29	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(异丁基(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	572.4	4.10	C	实施例19

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	552.3	2.83	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-((2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	500.3	3.32	C	实施例19		552.3	2.83	C	实施例19
	500.3	3.32	C	实施例19	甲基2-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰氨基)乙酸酯	484.3	3.67	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	517.9	3.57	C	实施例19	甲基2-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰氨基)乙酸酯	484.3	3.67	C	实施例19
	517.9	3.57	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	470.3	3.42	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	479.9	4.26	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	470.3	3.42	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	479.9	4.26	C	实施例19	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-甲酰胺	523.5	3.37	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	531.9	3.97	C	实施例19	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-甲酰胺	523.5	3.37	C	实施例19
	531.9	3.97	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	517.1	3.01	C	实施例19

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	叔丁基4-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸酯	581.2	4.30	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	503.1	3.04	C	实施例19	叔丁基4-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸酯	581.2	4.30	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	503.1	3.04	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(5-(甲基磺酰基)二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	592.4	4.06	C	实施例19
叔丁基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯	581.2	4.07	C	实施例19		592.4	4.06	C	实施例19
叔丁基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯	581.2	4.07	C	实施例19	N-(4-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-4-氧代丁基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	523.5	3.39	C	实施例19
甲基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-羧酸酯	538.3	4.02	C	实施例19	N-(4-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-4-氧代丁基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	523.5	3.39	C	实施例19
甲基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-羧酸酯	538.3	4.02	C	实施例19	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺	537.1	3.46	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	588.4	3.92	C	实施例19	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺	537.1	3.46	C	实施例19
	588.4	3.92	C	实施例19	乙基2-(1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-3-基)乙酸酯	566.4	4.31	C	实施例19

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	乙基2-(1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-基)乙酸酯	566.4	4.24	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	551.5	3.18	C	实施例19	乙基2-(1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-基)乙酸酯	566.4	4.24	C	实施例19
	551.5	3.18	C	实施例19	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺	509.1	3.43	C	实施例19
甲基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-2-羧酸酯	524.3	3.98	C	实施例19	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺	509.1	3.43	C	实施例19
甲基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-2-羧酸酯	524.3	3.98	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(3-氧代哌嗪-1-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	495.1	3.34	C	实施例19
N-(4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基)-4-氧代丁基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	469.1	3.21	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(3-氧代哌嗪-1-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	495.1	3.34	C	实施例19
N-(4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基)-4-氧代丁基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	469.1	3.21	C	实施例19	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-3-甲酰胺	567.2	3.35	C	实施例19
1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺	567.2	3.25	C	实施例19		567.2	3.35	C	实施例19
	567.2	3.25	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(2-(甲基亚磺酰基)乙基氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	502.3	3.24	C	实施例19

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-((2-羟基乙基)(吡啶-4-基甲基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	547.1	2.98	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(环己基(4-羟基丁基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	566.4	4.25	C	实施例19		547.1	2.98	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(环己基(4-羟基丁基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	566.4	4.25	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-((2-氰基乙基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	549.1	4.02	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	543.1	3.21	C	实施例19		549.1	4.02	C	实施例19
	543.1	3.21	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	456.3	3.34	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-甲氧基乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	456.3	3.59	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	456.3	3.34	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-甲氧基乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	456.3	3.59	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(呋喃-3-基甲基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	477.9	3.84	C	实施例19
甲基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-羧酸酯	510.3	3.95	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(呋喃-3-基甲基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	477.9	3.84	C	实施例19

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(异二氢吲哚-2-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	500.3	4.27	C	实施例19
N-(3-((1，4-二噁烷-2-基)甲基氨基)-3-氧代丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	498.3	3.53	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(异二氢吲哚-2-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	500.3	4.27	C	实施例19
	498.3	3.53	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(环己基(4-羟基丁基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	552.3	3.55	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(甲基(吡啶-4-基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	489.1	3.20	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(环己基(4-羟基丁基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	552.3	3.55	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(甲基(吡啶-4-基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	489.1	3.20	C	实施例19	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-3-甲酰胺	523.5	3.47	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	503.1	3.08	C	实施例19	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-3-甲酰胺	523.5	3.47	C	实施例19
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	503.1	3.08	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(噻唑烷-3-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	4.03	C	实施例19
叔丁基2-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰氨基)乙基氨基甲酸酯	555.2	3.91	C	实施例19	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(噻唑烷-3-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	4.03	C	实施例19
叔丁基2-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰氨基)乙基氨基甲酸酯	555.2	3.91	C	实施例19	(S)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(2-(羟甲基)二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	544.3	3.85	C	实施例19

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(异二氢吲哚-2-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	514.3	4.28	C	实施例19
N-(3-乙酰氨基丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	426.3	3.50	B	实施例20或21	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(异二氢吲哚-2-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	514.3	4.28	C	实施例19
N-(3-乙酰氨基丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	426.3	3.50	B	实施例20或21	1-乙酰基-N-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺	537.1	3.44	C	实施例20或21
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(哌啶-1-基)丙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	523.5	3.15	C	实施例20或21	1-乙酰基-N-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺	537.1	3.44	C	实施例20或21
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(哌啶-1-基)丙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	523.5	3.15	C	实施例20或21	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(二甲氨基)丁酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	497.5	3.04	C	实施例20或21
N-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)异烟酰胺	489.1	3.12	C	实施例20或21	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(二甲氨基)丁酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	497.5	3.04	C	实施例20或21
N-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)异烟酰胺	489.1	3.12	C	实施例20或21	N-(3-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	511.5	3.29	C	实施例20或21
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	500.3	3.30	C	实施例20或21	N-(3-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	511.5	3.29	C	实施例20或21
	500.3	3.30	C	实施例20或21	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	524.3	3.57	C	实施例20或21

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-吗啉代丙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	525.1	3.03	C	实施例20或21
N-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺	505.9	3.75	C	实施例20或21	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-吗啉代丙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	525.1	3.03	C	实施例20或21
	505.9	3.75	C	实施例20或21	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	511.5	3.02	C	实施例20或21
(S)-叔丁基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸酯	538.3	3.53	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	511.5	3.02	C	实施例20或21
(S)-叔丁基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸酯	538.3	3.53	C	实施例22或23	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺	495.1	3.02	C	实施例22或23
乙基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-羧酸酯	524.3	3.40	C	实施例22或23	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺	495.1	3.02	C	实施例22或23
乙基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-羧酸酯	524.3	3.40	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.03	C	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	541.1	273	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.03	C	实施例22或23
	541.1	273	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	496.3	3.04	C	实施例22或23

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	505.9	3.11	C	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.00	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	505.9	3.11	C	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.00	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(二甲氮基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	481.1	2.73	C	实施例22或23
乙基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-3-羧酸酯	524.3	3.36	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(二甲氮基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	481.1	2.73	C	实施例22或23
乙基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-3-羧酸酯	524.3	3.36	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.01	C	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(N-乙基乙酰氨基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	523.5	3.24	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.01	C	实施例22或23
	523.5	3.24	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	509.1	3.10	C	实施例22或23
叔丁基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯	553.2	3.44	C	实施例22或23		509.1	3.10	C	实施例22或23
叔丁基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯	553.2	3.44	C	实施例22或23	(S)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.28	C	实施例22或23

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	495.1	2.99	C	实施例22或23
乙基4-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯	525.1	3.23	C	实施例22或23	N-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	495.1	2.99	C	实施例22或23
乙基4-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯	525.1	3.23	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	566.4	3.02	C	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4，4-二羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	2.95	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	566.4	3.02	C	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4，4-二羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	484.3	2.95	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	551.5	3.05	C	实施例22或23
(R)-1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺	495.1	3.12	C	实施例22或23		551.5	3.05	C	实施例22或23
(R)-1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺	495.1	3.12	C	实施例22或23	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺	481.1	3.04	C	实施例22或23
甲基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸酯	496.3	3.26	C	实施例22或23	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺	481.1	3.04	C	实施例22或23
甲基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸酯	496.3	3.26	C	实施例22或23	甲基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-羧酸酯	510.3	3.31	C	实施例22或23

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	(S)-1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N，N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺	509.1	3.20	C	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	535.1	2.85	C	实施例22或23		509.1	3.20	C	实施例22或23
	535.1	2.85	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	467.1	2.91	C	实施例22或23
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺	495.1	3.05	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	467.1	2.91	C	实施例22或23
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺	495.1	3.05	C	实施例22或23	乙基2-(4-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸酯	539.1	3.21	C	实施例22或23
叔丁基4-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯	553.2	3.43	C	实施例22或23	乙基2-(4-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸酯	539.1	3.21	C	实施例22或23
叔丁基4-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯	553.2	3.43	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	537.1	2.72	C	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	524.3	2.71	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	537.1	2.72	C	实施例22或23
	524.3	2.71	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.08	B	实施例22或23

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	496.3	3.14	B	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.05	B	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	496.3	3.14	B	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.05	B	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.13	B	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	454.3	3.00	B	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	482.3	3.13	B	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	454.3	3.00	B	实施例22或23	(S)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.09	B	实施例22或23
N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	495.5	2.98	B	实施例22或23	(S)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	468.3	3.09	B	实施例22或23
N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	495.5	2.98	B	实施例22或23	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N，N-二乙基哌啶-3-甲酰胺	551.5	3.39	B	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	497.5	2.70	B	实施例22或23	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N，N-二乙基哌啶-3-甲酰胺	551.5	3.39	B	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	497.5	2.70	B	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	511.5	2.82	B	实施例22或23

化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法
化合物名称	LC/MSm/z[M+H]	HPLC保留时间(min)	HPLC方法	合成方法	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	509.5	2.82	B	实施例22或23
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺	509.1	2.93	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	509.5	2.82	B	实施例22或23
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺	509.1	2.93	C	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	523.5	2.72	C	实施例22或23
(R)-1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸	482.3	3.06	B	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	523.5	2.72	C	实施例22或23
(R)-1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸	482.3	3.06	B	实施例22或23	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺	495.5	2.88	C	实施例22或23
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	538.3	2.84	B	实施例22或23	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺	495.5	2.88	C	实施例22或23
	538.3	2.84	B	实施例22或23	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	531.1	3.13	B	实施例22或23

实施例25

化合物的鉴别

[0252]利用下列分析型HPLC条件鉴别本发明的化学产品。利用带有HPLC系统界面的Sciex API-100电子喷雾单一四极质谱计检测MS离子。

[0253]方法A：Phenomenex Chromolith SpeedRod RP-18e C18分析型柱(4.6mm×50mm)；流速＝1.5mL/min；注射体积＝15-20μL；移动相A：100％水，0.1％三氟乙酸(TFA)；移动相B：100％乙腈，0.1％三氟乙酸(TFA)；梯度洗脱从5％B至100％B历经4.4min，停留在100％B达1min，然后平衡至5％B历经0.6min.

[0254]方法B：Phenomenex Chromolith SpeedRod RP-18e C18分析型柱(4.6mm×50mm)；流速＝1.5mL/min；注射体积＝15-20μL；移动相A：100％水，0.1％三氟乙酸(TFA)；移动相B：100％乙腈，0.1％三氟乙酸(TFA)；梯度洗脱从5％B至100％B历经4.3min，停留在100％B达1min，然后平衡至5％B历经0.7min.

[0255]方法C：Phenomenex Chromolith SpeedRod RP-18e C18分析型柱(4.6mm×50mm)；流速＝1.5mL/min；注射体积＝15-20μL；移动相A：100％水，0.1％三氟乙酸(TFA)；移动相B：100％乙腈，0.1％三氟乙酸(TFA)；梯度洗脱从5％B至100％B历经4.2min，停留在100％B达1min，然后平衡至5％B历经0.8min.

[0256]利用下列制备型HPLC方法纯化本发明的化学产品：

[0257]方法X：YMC-Pack ODS-A C-18柱(30mm×100mm)；流速＝45mL/min；注射体积＝2mL；移动相A：100％水，0.1％三氟乙酸(TFA)；移动相B：100％乙腈，0.1％TFA；梯度洗脱从0％B至90％B历经90min.

[0258]方法Y：YMC-Pack ODS-A C-18柱(30mm×100mm)；流速＝36mL/min；注射体积＝1.5-2.5mL；移动相A：100％水，0.1％三氟乙酸(TFA)；移动相B：100％乙腈，0.1％TFA；梯度洗脱从0％B至70％B历经70min.

[0259]方法Z：Phenomenex Synergi 4μm Max-RP柱(10mm×50mm)；流速＝6mL/min；注射体积＝100mL；移动相A：100％水，0.1％三氟乙酸(TFA)；移动相B：100％乙腈，0.1％三氟乙酸(TFA)；梯度洗脱从5％B至100％B历经6min.

实施例26

HTS利用ATP的酶测定法

[0260]下列工艺描述利用ATP的酶、例如蛋白激酶的HTS用试剂和平板准备，按照芯片外移动-迁移测定格式(off-chip mobility-shift assay format)进行。下文提供在Caliper HTS 250微量流体系统上进行蛋白激酶HTS筛选的HTS方案。下列参数依赖于所用蛋白激酶，可以为本领域技术人员所确定作为典型测定法开发过程的一部分。例如，所用肽底物可以从目前文献中、通过筛选潜在蛋白激酶底物的肽文库或者借助本领域所接受的其他可用手段来鉴定。

[0261]下表提供适合于用于测定AKT1的Caliper HTS 250微量流体系统的典型筛选测定参数。本领域技术人员能够确定用于测定其他蛋白激酶的参数。

反应浓度
反应浓度			抑制剂浓度	10	μM
酶浓度	0.9	nM	抑制剂浓度	10	μM
酶浓度	0.9	nM	底物/肽浓度	1	μM
ATP	50	μM	底物/肽浓度	1	μM

反应性质
反应性质			抑制剂体积	5	μL
酶体积	10	μL	抑制剂体积	5	μL
酶体积	10	μL	底物体积	10	μL
终止体积	45	μL	底物体积	10	μL
终止体积	45	μL	反应时间	3	h
反应温度	20-25	℃	反应时间	3	h

Sipper性质
Sipper性质			初始延迟	20	sec
缓冲	20	sec	初始延迟	20	sec
缓冲	20	sec	样品	0.2	sec
最终延迟	120	sec	样品	0.2	sec

染剂孔
染剂孔			染剂	0.2	sec

Script性质
Script性质			电极1	-250	伏

电极2	-2000	伏
电极2	-2000	伏	电极3	-2000	伏
电极4	-250	伏	电极3	-2000	伏

激光性质	是/否
激光性质	是/否	UV	否
蓝	是	UV	否
蓝	是	红	否

数据收集	是/否
数据收集	是/否	CCD1	否
CCD2	是	CCD1	否
CCD2	是	CCD3	否

抑制剂浓度
抑制剂浓度			抑制剂：EDTA
100％	20	mM	抑制剂：EDTA
100％	20	mM	抑制剂：星形孢菌素
50％	32	nM	抑制剂：星形孢菌素

压力驱动流
压力驱动流			压力	-2	psi
塞础压力	-2	psi	压力	-2	psi

[0262]列在下表中的试剂和缓冲液一般可用于利用Caliper HTS 250系统开发和进行人蛋白激酶HTS筛选。

试剂	试剂名称	制造商	目录#	MW	贮存
试剂	试剂名称	制造商	目录#	MW	贮存	4 sipperLABCHIP	FS266	Caliper Tech.Inc.	760077-0266	-	2-8℃
酶	Aktl/PKBα，活性	Upstate	14-276	-	-20℃	4 sipperLABCHIP	FS266	Caliper Tech.Inc.	760077-0266	-	2-8℃
酶	Aktl/PKBα，活性	Upstate	14-276	-	-20℃	底物	肽2	BioPeptide	-	1528Da	-20℃
对照抑制剂	星形孢菌素	Calbiochem	569397	466.5	20℃	底物	肽2	BioPeptide	-	1528Da	-20℃
对照抑制剂	星形孢菌素	Calbiochem	569397	466.5	20℃	缓冲组分	HEPES(游离酸)	Calbiochem	391338	238.3	RT
	HEPES(Na盐)	Calbiochem	391333	260.3	RT	缓冲组分	HEPES(游离酸)	Calbiochem	391338	238.3	RT
	HEPES(Na盐)	Calbiochem	391333	260.3	RT		DMSO	Sigma	D8418	-	RT
	Triton X-100	Sigma	T8787	-	RT		DMSO	Sigma	D8418	-	RT
	Triton X-100	Sigma	T8787	-	RT		BSA	Sigma	A8806	-	2-8℃
	DTT(Cleland’s试剂)	Calbiochem	233153	154.2	2-8℃		BSA	Sigma	A8806	-	2-8℃
	DTT(Cleland’s试剂)	Calbiochem	233153	154.2	2-8℃		EDTA(0.5M)	Sigma	E7889	n/a	RT
	涂覆试剂3	Caliper Tech.Inc.	760050	n/a	2-8℃		EDTA(0.5M)	Sigma	E7889	n/a	RT
	涂覆试剂3	Caliper Tech.Inc.	760050	n/a	2-8℃		6N HCl	VWR	JT5619-2	n/a	RT
	ATP二钠盐	Sigma	A7699	551.1	-20℃		6N HCl	VWR	JT5619-2	n/a	RT
	ATP二钠盐	Sigma	A7699	551.1	-20℃		Na3VO4	Calbiochem	567540	183.9	-20℃
	β-甘油磷酸酯	Calbiochem	35675	306.1	-20℃		Na3VO4	Calbiochem	567540	183.9	-20℃
	β-甘油磷酸酯	Calbiochem	35675	306.1	-20℃		MgCl₂ 6H₂O	Sigma	M2670	203.3	RT

[0263]使用前述缓冲液制备下列试剂。

[0264]2X主缓冲溶液是如下制备的，合并200mL 1M HEPES，pH 7.5、2mL 10％Triton X-100、20mL 10％BSA和778mL H₂O。

[0265]2.5X酶缓冲溶液是如下制备的，合并177.408mL 2X主缓冲液、0.887mL 1M DTT、0.089mL 100mM ATP、8.870mL 1M MgCl₂、0.089mL100mMβ-甘油磷酸酯、0.089mL 100mM Na₃VO₄、0.254mL 62.8μM酶和167.13mL H₂O。

[0266]2.5X底物缓冲溶液是如下制备的，合并177.408mL 2X主缓冲液、0.887mL 1mM肽-X和176.521mL H₂O。

[0267]1.55X终止缓冲溶液是如下制备的，合并762.05mL 2X主缓冲液、95.1mL 0.5M EDTA和666.94mL H₂O。

[0268]TCB缓冲溶液是如下制备的，合并125mL 2X主缓冲液、10mL0.5M EDTA、6.25mL 4％涂覆剂、1.01mL 100％DMSO和107.74mL H₂O。

[0269]染剂槽溶液(Dye Trough solution)是如下制备的，合并0.5μL肽-X和2,999.5μL 1X主缓冲液。

[0270]1.06X测定缓冲溶液是如下制备的，合并205.15mL 2X主缓冲液和181.92mL H₂O。

[0271]测定本发明化学产品的激酶抑制活性的测定法使用Caliper HTS250微量流体装置、Greiner U形底测定平板、用于转移试剂的Multidrop和Biomek FX(AMNCBM03)软件来进行。首先，向Greiner U形底平板的小孔加入2.4μL 1mM供试化合物在100％DMSO中的溶液。单一的24×16孔Greiner U形底平板可能包括多种供试化合物。其次，向测定平板的每孔加入40μL 1.06X测定缓冲液。利用Biomek FX，向小孔加入10μL 0.5M EDTA，跨距为8，作为100％对照，向小孔加入2.4μL 100％DMSO，跨距为8，作为0％对照。利用Multidrop，向测定平板的每孔加入10μL 2.5X酶缓冲液，继之以10μL 2.5X底物缓冲液。每孔中的总反应体积为25μL，供试化合物的浓度为10μM。将测定平板在20℃至22℃下温育2.5hr。温育期后，利用Multidrop，向测定平板的每孔加入45μL 1.55X终止缓冲液，以终止反应。利用Caliper HTS 250系统测量测定平板每孔的肽底物与磷酸化产物之比，测定对利用ATP的酶、例如特定蛋白激酶的抑制作用。

[0272]如果化合物对特定靶利用ATP的酶表现的活性大于主要无活性化合物种群对相同靶利用ATP的酶的平均活性达3σ，那么这些化合物被认为是有活性的。3σ统计限度的使用代表了判断潜在靶命中率的保守方法。3σ活性以及平均种群活性可能就每种靶酶而言是不同的。从对照内测量过程预测，这种方法一百万分之一的假阳性率。如果化合物对抗主要靶的活性(例如抑制％、IC₅₀、K_i、EC₅₀等)在活性测量的误差内显著不同于其他靶，那么这些化合物被视为在主要靶与一种或多种其他靶之间显示选择性。

[0273]按照本文所述的生物测定法和蛋白激酶抑制活性的定义，测试了表2中每种化学产品的蛋白激酶抑制活性。就表2中列举的每种示范性化合物而言，指示了根据本文所述生物测定法和蛋白激酶抑制活性定义的对于至少一种蛋白激酶的抑制活性。在表2中也提供化合物对其表现如本文所定义的选择性的一种或多种人蛋白激酶。

表2

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(二甲氨基)丙基)乙酰胺	GSK-3-α
4-((4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(二甲氨基)丙基)乙酰胺	GSK-3-α
4-((4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺	GSK-3-α
4-((4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)(呋喃-2-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸	AURORA-AGSK-3-α	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺	GSK-3-α
4-((4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)(呋喃-2-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸	AURORA-AGSK-3-α	4-(丁基(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	AURORA-AGSK-3-α
N-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	4-(丁基(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	AURORA-AGSK-3-α
N-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-乙基-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)丙酰胺	DYRK2
4-(乙基(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2	N-乙基-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)丙酰胺	DYRK2

化合物	活性
化合物	活性	4-((3，4-二甲氧基苯乙基)(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)丙酰胺	DYRK2	4-((3，4-二甲氧基苯乙基)(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)丙酰胺	DYRK2	4-(苄基(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2
4-((3，4-二甲氧基苯乙基)(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	GSK-3-α	4-(苄基(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2
4-((3，4-二甲氧基苯乙基)(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	GSK-3-α	4-((呋喃-2-基甲基)(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2
4-(苄基(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	AYRORA-A	4-((呋喃-2-基甲基)(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2
4-(苄基(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	AYRORA-A	4-((4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(3-甲氧基丙基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2
4-((2-甲氧基乙基)(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2	4-((4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(3-甲氧基丙基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2
4-((2-甲氧基乙基)(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2	4-(异丁基(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2AURORA-A
4-((4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2	4-(异丁基(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2AURORA-A
4-((4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(对-甲苯氧基)乙酰胺	DYRK2
4-((4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(苯乙基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(对-甲苯氧基)乙酰胺	DYRK2
4-((4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(苯乙基)氨基)-4-氧代丁酸	DYRK2	N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺	DYRK2

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺	DYRK2
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-甲氧基丙基)丙酰胺	DYRK2	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺	DYRK2
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-甲氧基丙基)丙酰胺	DYRK2	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)-2-苯氧基乙酰胺	DYRK2GSK-3-α
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)乙酰胺	DYRK2	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)-2-苯氧基乙酰胺	DYRK2GSK-3-α
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)乙酰胺	DYRK2	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3，3-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)丁酰胺	DYRK2
2-(2-氯苯基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)乙酰胺	BMX	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3，3-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)丁酰胺	DYRK2
2-(2-氯苯基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)乙酰胺	BMX	2-(3-氯苯基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)乙酰胺	DYRK2
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(二甲氨基)丙基)苯甲酰胺	CASPASE-7CHEK2	2-(3-氯苯基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)乙酰胺	DYRK2
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(二甲氨基)丙基)苯甲酰胺	CASPASE-7CHEK2	N-(3-(二甲氨基)丙基)-2-氟-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1CHEK2
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(二甲氨基)丙基)-2-氟-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1CHEK2
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(二甲氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺	CHEK2AKT1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(二甲氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	CHEK2AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(二甲氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺	CHEK2AKT1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(二甲氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	CHEK2AKT1	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	2-氯-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	CHEK2
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	2-氯-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	CHEK2
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺	CHEK2AKT1	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺	CHEK2AKT1	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺	AKT1	N-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1CHEK2	N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺	AKT1CHEK2	N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺	AKT1CHEK2	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1INSR
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1MAPKAPK-2CHEK2	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1INSR
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1MAPKAPK-2CHEK2	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1CHEK2
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1CHEK2
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷酰胺	AKT1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊-1-烯甲酰胺	AKT1
4-氟-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊-1-烯甲酰胺	AKT1
4-氟-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1
4-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1
4-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1	4-氟-N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1	4-氟-N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1
4-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1	3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺	AKT1
4-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1	3-氟-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1	3-氟-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1	2-氟-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-甲基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	FLT-3	2-氟-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-甲基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	FLT-3	2-氰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	ZAP70
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	2-氰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	ZAP70
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1DYRK2	N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1DYRK2	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-甲基-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1KIT
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-甲基-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1KIT
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-对-甲苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯-6-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-对-甲苯基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
	AKT1	N-(4-(4-氯-3-硝基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-氯-3-硝基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，4-二甲基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，4-二甲基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	甲基4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸酯	AKT1
N-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	甲基4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸酯	AKT1
N-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1CDK2/细胞周期蛋白E
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1KIT	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1CDK2/细胞周期蛋白E
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1KIT	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3-溴苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1GSK-3-αKIT	N-(4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1GSK-3-αKIT	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-戊基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(二乙基氨基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1SYK	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-戊基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(二乙基氨基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1SYK	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(萘-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(萘-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(4-吗啉代苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1KIT	N-(4-(4-吗啉代苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
	AKT1KIT	N-(4-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1KIT
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1KIT
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	2，5-二氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-3-甲酰胺	CDK2
3-溴-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1ZAP70	2，5-二氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-3-甲酰胺	CDK2
3-溴-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1ZAP70	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺	ZAP70KITFLT-3
5-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺	ZAP70KITFLT-3
5-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	5-乙酰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	ZAP70
5-溴-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1ZAP70	5-乙酰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	ZAP70
5-溴-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1ZAP70	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-(甲硫基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	KITZAP70
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-(甲硫基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	KITZAP70
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)异噁唑-5-甲酰胺	AKT1AURORA-A
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3，5-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)异噁唑-4-甲酰胺	ZAP70KIT	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)异噁唑-5-甲酰胺	AKT1AURORA-A
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3，5-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)异噁唑-4-甲酰胺	ZAP70KIT	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺	KITZAP70PDGFR-αFLT-3DYRK2
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2，4-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)噻唑-5-甲酰胺	PDK1	N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺	KITZAP70PDGFR-αFLT-3DYRK2
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2，4-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)噻唑-5-甲酰胺	PDK1	4-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)异噁唑-4-甲酰胺	ZAP70DYRK2	4-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-N-(3-吗啉代丙基)异噁唑-4-甲酰胺	ZAP70DYRK2	6-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	ZAP70AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-咪唑-2-甲酰胺	AKT1	6-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	ZAP70AKT1
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-咪唑-2-甲酰胺	AKT1	4，5-二氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)异噻唑-3-甲酰胺	ZAP70
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1，2，5-三甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺	CDK2/细胞周期蛋白E	4，5-二氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)异噻唑-3-甲酰胺	ZAP70
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1，2，5-三甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺	CDK2/细胞周期蛋白E	乙基2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-羧酸酯	AKT1
乙基3-甲基-3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)丁酸酯	AKT1	乙基2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-羧酸酯	AKT1
乙基3-甲基-3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)丁酸酯	AKT1	N-(4-(联苯-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸	AKT1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸	AKT1
	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4′-甲基-2′-(吡嗪-2-基)-4，5′-联噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
2-(5-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)噻吩-2-基)乙酸	AKT1	N-(4′-甲基-2′-(吡嗪-2-基)-4，5′-联噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
2-(5-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)噻吩-2-基)乙酸	AKT1	N-(4-(4-氯-3-甲基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-氯-3-甲基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)烟酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)烟酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环丁烷甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环丁烷甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环丁烷甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)环丁烷甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡啶酰胺	AKT1	N-(4-(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺	AKT1
4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸	AKT1	1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺	AKT1
4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酸	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
乙基5-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)异噁唑-3-羧酸酯	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
乙基5-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)异噁唑-3-羧酸酯	AKT1	2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1
2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)-N-(噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1	2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1
2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)-N-(噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1	N-(3-甲氧基苯基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1
N-(3-甲氧基苄基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1	N-(3-甲氧基苯基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(3-氯苄基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1
N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1	N-(3-氯苄基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1
	AKT1	N-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1
N-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1	N-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1
N-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1	N-(3-氨甲酰基苯基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1
乙基2-(2-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰氨基)噻唑-4-基)乙酸酯	AKT1	N-(3-氨甲酰基苯基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1
乙基2-(2-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰氨基)噻唑-4-基)乙酸酯	AKT1	N-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-1-甲基-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
	AKT1	N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	1-甲基-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1		AKT1
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-吗啉代丁基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-吗啉代丁基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-吗啉代丁基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-吗啉代丁基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(二乙基氨基)丙基)-N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(5-吗啉代戊基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(5-吗啉代戊基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-苯基丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(二乙基氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-苯基丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(二乙基氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-吗啉代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-吗啉代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(5-吗啉代戊基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-苯基丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(5-吗啉代戊基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-苯基丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-丙基噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(5-甲基噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-丙基噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(5-甲基噻吩-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-环戊基噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-环己基噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-环戊基噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-环己基噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	甲基6-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)烟酸酯	AKT1
N-(4-(1H-吲哚-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	甲基6-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)烟酸酯	AKT1
N-(4-(1H-吲哚-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(5-硝基苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-吗啉代丙基)-N-(4-(5-硝基苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-(2-吗啉代乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-(2-吗啉代乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(3-(二甲氨基)丙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(3-(二甲氨基)丙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-(3-羟基丙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-氨甲酰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-(3-羟基丙基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-氨甲酰基苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
2-(4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酰氨基)乙酸	AKT1	N-(4-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
2-(4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯甲酰氨基)乙酸	AKT1	N-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	2-(3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	3-(3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)丙酸	AKT1
2-(4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸	AKT1	3-(3-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)丙酸	AKT1
2-(4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸	AKT1	3-(4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)丙酸	AKT1
N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	3-(4-(2-(N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰氨基)噻唑-4-基)苯氧基)丙酸	AKT1
N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-羟基乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-羟基乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(二甲氨基)乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1		AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(二甲氨基)乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(双(2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(双(2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1		AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-((2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
甲基2-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰氨基)乙酸酯	AKT1		AKT1
甲基2-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰氨基)乙酸酯	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-3-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(噻唑烷-3-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-3-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(噻唑烷-3-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-吗啉代-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-((2-氰基乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1		AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-3-羧酸	AKT1
N-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-3-羧酸	AKT1
N-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(2-苯氧基乙基氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-氧代-3-(2-苯氧基乙基氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-3-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(异丁基(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1		AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-((2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1		AKT1
	AKT1	甲基2-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰氨基)乙酸酯	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	甲基2-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰氨基)乙酸酯	AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-((2-羟基乙基)(苯基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-甲酰胺	AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
叔丁基4-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸酯	AKT1		AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(5-(甲基磺酰基)二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
	AKT1	叔丁基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯	AKT1
N-(4-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-4-氧代丁基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	叔丁基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯	AKT1
N-(4-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)-4-氧代丁基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	甲基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-羧酸酯	AKT1
1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺	AKT1	甲基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-羧酸酯	AKT1
1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
乙基2-(1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-3-基)乙酸酯	AKT1		AKT1
乙基2-(1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-3-基)乙酸酯	AKT1	乙基2-(1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-基)乙酸酯	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	乙基2-(1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-基)乙酸酯	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺	AKT1
甲基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-2-羧酸酯	AKT1	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺	AKT1
甲基1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)吡咯烷-2-羧酸酯	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(3-氧代哌嗪-1-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基)-4-氧代丁基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(3-氧代哌嗪-1-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基)-4-氧代丁基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-3-甲酰胺	AKT1
1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺	AKT1		AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(2-(甲基亚磺酰基)乙基氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-((2-羟基乙基)(吡啶-4-基甲基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1		AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(环己基(4-羟基丁基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-((2-氰基乙基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(环己基(4-羟基丁基)氨基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1		AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-甲氧基乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(呋喃-3-基甲基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-甲氧基乙基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(呋喃-3-基甲基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	甲基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-羧酸酯	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(异二氢吲哚-2-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	甲基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-羧酸酯	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(异二氢吲哚-2-基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-((1，4-二噁烷-2-基)甲基氨基)-3-氧代丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(环己基(4-羟基丁基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1		AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(环己基(4-羟基丁基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(甲基(吡啶-4-基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
1-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰基)哌啶-3-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(甲基(吡啶-4-基)氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(噻唑烷-3-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-氧代-4-(噻唑烷-3-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	叔丁基2-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰氨基)乙基氨基甲酸酯	AKT1
(S)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(2-(羟甲基)二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	叔丁基2-(4-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丁酰氨基)乙基氨基甲酸酯	AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(异二氢吲哚-2-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-乙酰氨基丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(4-(异二氢吲哚-2-基)-4-氧代丁基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-乙酰氨基丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-乙酰基-N-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(哌啶-1-基)丙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-乙酰基-N-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(哌啶-1-基)丙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(二甲氨基)丁酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)异烟酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(二甲氨基)丁酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)异烟酰胺	AKT1	N-(3-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1		AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-吗啉代丙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-吗啉代丙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
(S)-叔丁基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸酯	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
(S)-叔丁基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸酯	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺	AKT1
乙基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-羧酸酯	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺	AKT1
乙基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-羧酸酯	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
乙基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-3-羧酸酯	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
乙基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-3-羧酸酯	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(N-乙基乙酰氨基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
叔丁基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯	AKT1		AKT1
叔丁基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯	AKT1	(S)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺-	AKT1		AKT1
N-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺-	AKT1	乙基4-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4，4-二羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4，4-二羟基哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
(R)-1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺	AKT1		AKT1
(R)-1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺	AKT1
甲基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸酯	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺	AKT1
甲基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸酯	AKT1	甲基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-羧酸酯	AKT1
(S)-1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N，N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺	AKT1	甲基1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-羧酸酯	AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1		AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	乙基2-(4-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸酯	AKT1
叔丁基4-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯	AKT1	乙基2-(4-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸酯	AKT1
叔丁基4-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
(S)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
(S)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基)-N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1

化合物	活性
化合物	活性	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N，N-二乙基哌啶-3-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N，N-二乙基哌啶-3-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1	(R)-1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸	AKT1
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺	AKT1	(R)-1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-羧酸	AKT1
1-(3-(N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺	AKT1	N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1
N-(4-(苯并呋喃-2-基)噻唑-2-基)-N-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)噻吩-2-甲酰胺	AKT1		AKT1

实施例27

细胞测定法

[0274]本领域技术人员可以在大量测定法中测定所述抑制剂化合物的细胞活性。细胞的来源包括但不限于人外周血单核细胞和转化细胞系，可从标准细胞库获得，例如The American Type Culture Collection(Bethesda，MD)。经过遗传处理以表达一种或多种特定激酶的细胞也适合用于测定细胞活性。

[0275]使用靶细胞(例如LNCaP、HT-29、U87MG、PC3、MV4-11、RS4：11、H1299、H526、K562和其他)，可以在细胞增殖测定法中测试化合物的活性。将细胞以就每种细胞系而言最佳的密度(通常为1000-2500细胞每孔)平板接种到适当的细胞培养基中的96-孔平板中，所述适当的细胞培养基来自供应商，例如Gibco BRL。可以用生长因子和/或细胞因子刺激细胞增殖。利用Alamar Blue^TM(Biosource International，Camarillo，CA)测量细胞活力。增殖抑制作用的典型对照包括但不限于紫杉醇和阿霉素(Calbiochem，San Diego CA)。

[0276]利用Promega Caspase-Glo 3/7测定系统(Madison，WI)测量胱天蛋白酶3的诱导作用，可以测试化合物对靶细胞中凋亡的诱导作用。可以比较化合物对胱天蛋白酶3的诱导作用和媒介物(1％DMSO)和已知凋亡诱导剂、例如LY294002(Calbiochem.San Diego，CA)对胱天蛋白酶3的诱导作用。

[0277]利用蛋白质印迹和溶液珠粒类测定法等技术评估磷酸化状态，可以测定细胞内信号传导蛋白质的活性。测量Akt(S473)、PRAS40(T246)、GSK3beta(S9)和其他的磷酸化作用的试剂来自Biosource International(Camarillo，CA)。可以将最佳密度的细胞用化合物处理2-24小时，然后溶解在标准低渗溶解缓冲液中(50mM Tris，pH 7.4，250mM NaCl，5mM EDTA，50mM NaF，1mM NaVO3，1％Nonidet P40，1mM PMSF，Roche抑制剂鸡尾酒试剂，Cat#1836170)。可以将溶解产物离心，上清液用于进行SDS/PAGE或者用珠粒类试剂评估磷蛋白，在Luminex 100测定系统(Luminex，Austin，TX)上检测。

[0278]在本文所述细胞增殖测定法中测试了某些本发明化学产品，它们表现小于或等于30微摩尔的IC₅₀值。

[0279]测试了有些本发明化学产品对于靶细胞中凋亡的诱导作用，它们表现小于或等于30微摩尔的EC₅₀值。

实施例2

体内异种移植肿瘤模型

[0280]动物：使用雌性无胸腺裸鼠(Harlan)。在研究的第1天动物为9-10周龄。

[0281]肿瘤：借助连续移入使HT29人结肠肿瘤保持在无胸腺裸鼠中。在动物右侧胁腹皮下植入肿瘤片段(1mm³)。每周两次监测肿瘤，然后每天监测，直到它们的体积达到80-120mm³。在第1天，将小鼠随机分为对照组和肿瘤大小为62.5-196.0mm³的治疗组和平均肿瘤大小为91.1-155.3mm³的治疗组。记录动物的初始肿瘤大小和体重。

[0282]治疗：对照(没有治疗)。载体对照(30％CAPTISOL^水溶液)，0.2mL/小鼠，i.p.每天两次，第1-10天(b.i.d.x 10)。本发明的化学产品，150mg/kg/次，i.p.，每天两次，第1-10天(b.i.d.x 10)。紫杉醇，30mg/kg/次，i.v.，每天一次，第1、3、5、7和9天(qod x 5)。在所有组中，根据0.2或0.3mL/20g小鼠和每只动物的体重确定服药体积。在第1-5天每天称重动物，然后每周两次，直至研究结束。每天监测研究，观察动物的任何不寻常表现。

[0283]当肿瘤达到预定终点大小(1,500mm³)时，使每只动物安乐死。借助下列方程计算每只小鼠的终点时间(TTE)：

其中TTE以天数表示，终点体积以mm³表示，b是一组log-转化的肿瘤生长数据的线性回归所得直线的截距，m是斜率。该组数据包括超过研究终点体积的首次观测值和在达到终点体积之前的倒数三次连续观测值。没有达到终点的动物被指定为TTE值等于研究的最后一天(60天)。采用对数级检验来分析两组TTE值之间差异的显著性。

[0284]从肿瘤生长延迟(TGD)测定治疗功效，它被定义为治疗组与对照组相比中位TTE的增加：

TGD＝T-C，

以天数表示，或者被定义为对照组中位TTE的百分比：

% TGD = \frac{T - C}{C} \times 100

其中：T＝治疗组的中位TTE，C＝治疗组的中位TTE。

[0285]治疗可以导致动物肿瘤的部分消退(PR)或完全消退(CR)。在PR响应中，肿瘤体积就研究过程期间的三次连续测量而言是其第1天体积的50％或以下，就这三次测量的一次或多次而言等于或大于13.5mm³。在CR响应中，肿瘤体积就研究过程期间的三次连续测量而言小于13.5mm³。

[0286]在考虑本文公开的说明书和实施本发明之后，本发明的其他实施方式将为本领域技术人员所显而易见。说明书和实施例旨在被视为仅供示范，本发明的真实范围和精神是由所附权利要求所指示的。

Claims

1.至少一种化学产品，选自式I化合物：

(式I)

R³选自羟基、烃氧基、氨基、取代的氨基和Ar；

Z选自烃基和取代的烃基，

其条件是

若Ar是2-氧代-(3-氢喹啉基)，W是氢，Z是甲基，则Q不是苯基；

Ar不是取代的吡啶酮或苯甲酰氧基吡啶；

若R¹或R²之一是氢，则Ar不是4-新戊酰氧基苯基；

若Ar是吡啶基，L是共价键，Z是氢或甲基，W是被一个甲氧基、甲基、氯、氟或叔丁基取代的苯基，则Q不是甲基；

2.权利要求1的至少一种化学产品，其中L是共价键。

3.权利要求1的至少一种化学产品，其中L是-NH-(C＝O)-。

4.权利要求1至3任意一项的至少一种化学产品，其中R³是C_1-8烃氧基。

5.权利要求1至3任意一项的至少一种化学产品，其中R³是Ar。

6.权利要求1的至少一种化学产品，其中式I化合物选自式II化合物：

(式II)

其中

A选自亚烃基、取代的亚烃基、亚烯基和取代的亚烯基；

7.权利要求6的至少一种化学产品，其中A选自亚烃基和取代的亚烃基。

8.权利要求7的至少一种化学产品，其中A选自1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或-(CH₂)_m-(C＝O)-，其中m是2或3。

9.权利要求1至8任意一项的至少一种化学产品，其中W选自氢、烃基和取代的烃基。

10.权利要求9的至少一种化学产品，其中W是氢。

11.权利要求6的至少一种化学产品，其中式I化合物选自式III化合物：

(式III)

其中R¹和R²与它们所连接的氮一起构成任选被取代的5-至7-元环杂烃基环，所述杂烃基环任选地在环中包括1或2个额外选自O、S和N的杂原子。

12.权利要求7的至少一种化学产品，其中式I化合物选自式IV化合物：

(式IV)

其中p选自2、3和4，q选自0和1。

13.权利要求12的至少一种化学产品，其中p选自2、3和4，q是0。

14.权利要求13的至少一种化学产品，其中p选自2和3，q是0。

15.权利要求12的至少一种化学产品，其中p选自2和3，q是1。

16.权利要求15的至少一种化学产品，其中p是2，q是1。

17.权利要求6至10或12至16任意一项的至少一种化学产品，其中R¹和R²独立地选自烃基和取代的烃基，或者R¹和R²与它们所连接的氮一起构成单环环杂烃基环。

18.权利要求17的至少一种化学产品，其中R¹和R²独立地选自C_1-4烃基。

19.权利要求11或17的至少一种化学产品，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷、取代的吡咯烷、哌啶、取代的哌啶、氮杂环庚烷、取代的氮杂环庚烷、哌嗪、取代的哌嗪、吗啉或取代的吗啉环。

20.权利要求19的至少一种化学产品，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成吗啉-4-基环。

21.权利要求1至20任意一项的至少一种化学产品，其中Ar选自取代的芳基和取代的杂芳基。

22.权利要求21的至少一种化学产品，其中Ar选自苯基、取代的苯基、苯并[b]噻吩-3-基、取代的苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-2-基、取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基、取代的吡啶-3-基、吡啶-4-基、取代的吡啶-4-基、噻吩-2-基、取代的噻吩-2-基、噻吩-3-基、取代的噻吩-3-基、4-异噁唑基、取代的4-异噁唑基、5-异噁唑基、取代的5-异噁唑基、3-吡唑基、取代的3-吡唑基、4-吡唑基、取代的4-吡唑基、萘-2-基、取代的萘-2-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基、取代的2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-7-基、取代的3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-7-基、苯并噻唑-2-基、取代的苯并噻唑-2-基、苯并呋喃-2-基和取代的苯并呋喃-2-基。

23.权利要求22的至少一种化学产品，其中Ar选自苯基、取代的苯基、4-异噁唑基、取代的4-异噁唑基、5-异噁唑基、取代的5-异噁唑基、3-吡唑基、取代的3-吡唑基、4-吡唑基、取代的4-吡唑基、苯并呋喃-2-基和取代的苯并呋喃-2-基。

24.权利要求1的至少一种化学产品，其中式I化合物选自式V化合物：

(式V)

其中

E选自C₀-C₄亚烃基和取代的C₁-C₄亚烃基；

R⁴选自羟基、烃氧基、氨基和取代的氨基。

25.权利要求24的至少一种化学产品，其中R⁴是烃氧基。

26.权利要求1至25任意一项的至少一种化学产品，其中Q选自烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。

27.权利要求26的至少一种化学产品，其中Q选自单环环烃基、取代的单环环烃基、单环芳基、取代的单环芳基、杂芳基和取代的单环杂芳基。

28.权利要求27的至少一种化学产品，其中Q选自C_5-10单环杂芳基和取代的单环C_5-10杂芳基。

29.权利要求28的至少一种化学产品，其中Q选自苯基、取代的苯基、呋喃基、取代的呋喃基、环己基、取代的环己基、环戊烯基、取代的环戊烯基、4-异噁唑基、取代的4-异噁唑基、5-异噁唑基、取代的5-异噁唑基、噻吩-2-基、取代的噻吩-2-基、嘧啶-2-基、取代的嘧啶-2-基、5-噻二唑基、取代的5-噻二唑基、咪唑基、取代的咪唑基、3-异噻唑基、取代的噻唑基、3-吡咯基和取代的3-吡咯基。

30.权利要求29的至少一种化学产品，其中Q选自噻吩和取代的噻吩。

31.权利要求1至30任意一项的至少一种化学产品，其中该化合物是至少一种利用ATP的酶的抑制剂。

32.权利要求31的至少一种化学产品，其中该至少一种利用ATP的酶选自人蛋白激酶。

33.权利要求32的至少一种化学产品，其中该人蛋白激酶选自AKT1、AKT2、AMP激酶、AXL、AURORA-A、BMX、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CHEK1、CHEK2、CK2、DYRK2、EGFR、EPHB4、FLT3、GSK3-α、GSK3-β、IGF1R、INSR、KDR、KIT、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MET、MSK2、NEK2、P70S6K1、PAK2、PDGFR-α、PDK1、PIM1激酶、PLK1、ROCK2、RSK2、SYK、TIE2、TRKB和ZAP70。

34.权利要求33的至少一种化学产品，其中该人蛋白激酶是AKT1。

35.权利要求1的至少一种化学产品，其中式I化合物选自表I和/或II所示化合物。

36.药物组合物，包含至少一种药学上可接受的媒介物和治疗有效量的权利要求1至35任意一项的至少一种化学产品。

37.权利要求36的药物组合物，其中该至少一种化学产品以有效治疗患者的至少一种疾病的含量存在，所述疾病选自移植排斥、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病(diabetes)、糖尿病性视网膜病、哮喘、炎性肠疾病、肾疾病恶病质、脓毒性休克、狼疮、糖尿病(diabetes mellitus)、重症肌无力、牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、化疗期间的干细胞保护、用于自体或同种异体骨髓移植术的回体选择或回体清除、白血病、癌症、眼部疾病、角膜疾病、青光眼、细菌感染、病毒感染、真菌感染、心脏病、中风、肥胖症、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、移植物静脉狭窄、吻合术周围假体移植物狭窄、前列腺增生、慢性阻塞性肺疾病、由组织修复引起的神经损伤抑制、瘢痕组织形成、伤口愈合、肺疾病、肿瘤和黄斑变性。

38.权利要求37的药物组合物，其中癌症选自以下的至少一种：成胶质细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、结肠癌、消化道、肺癌、肾细胞癌、甲状腺、淋巴样、前列腺癌和胰腺癌、晚期肿瘤、毛细胞性白血病、黑素瘤、慢性髓细胞性白血病、晚期头颈部、鳞状细胞癌、转移性肾细胞、非何杰金氏淋巴瘤、转移性乳腺、乳腺腺癌、晚期黑素瘤、胰腺、胃、非小细胞性肺、小细胞性肺、肾细胞癌、各种实体肿瘤、多发性骨髓瘤、转移性前列腺、恶性神经胶质瘤、肾癌、淋巴瘤、顽固性转移性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、宫颈癌、卡波济氏肉瘤、复发性退行性神经胶质瘤和转移性结肠癌。

39.权利要求38的药物组合物，其中癌症选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌和卡波济氏肉瘤。

40.权利要求37的药物组合物，其中癌症选自至少一种：心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡细胞(细支气管肺泡)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌肉瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、维姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝脏肿瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓、神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌)、粒状-泡膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(中肾癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管癌)；血液学：血液(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、胎记发育异常性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维肉瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。

41.权利要求36的药物组合物，其中该至少一种化学产品以有效治疗患者的结节性硬化复征的量存在。

42.权利要求36的药物组合物，进一步包含至少一种适合于实现联合疗法的额外治疗剂。

43.权利要求42的药物组合物，其中所述至少一种适合于实现联合疗法的额外治疗剂选自雌激素受体调控剂、细胞抑制/细胞毒性剂、抗增殖剂、细胞周期检查点抑制剂、血管生成抑制剂、单克隆抗体靶向治疗剂、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂和法呢基转移酶抑制剂。

44.在需要治疗的患者中治疗至少一种疾病的方法，包含对该患者给予治疗有效量的权利要求1至35任意一项的至少一种化学产品。

45.权利要求44的方法，其中该至少一种化学产品以有效治疗患者的至少一种疾病的量存在，所述疾病选自移植排斥、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病(diabetes)、糖尿病性视网膜病、哮喘、炎性肠疾病、肾疾病恶病质、脓毒性休克、狼疮、糖尿病(diabetes mellitus)、重症肌无力、牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、化疗期间的干细胞保护、用于自体或同种异体骨髓移植术的回体选择或回体清除、白血病、癌症、眼部疾病、角膜疾病、青光眼、细菌感染、病毒感染、真菌感染、心脏病、中风、肥胖症、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、移植物静脉狭窄、吻合术周围假体移植物狭窄、前列腺增生、慢性阻塞性肺疾病、由组织修复引起的神经损伤抑制、瘢痕组织形成、伤口愈合、肺疾病、肿瘤和黄斑变性。

46.权利要求45的方法，其中癌症选自以下的至少一种：成胶质细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、结肠癌、消化道、肺癌、肾细胞癌、甲状腺、淋巴样、前列腺癌和胰腺癌、晚期肿瘤、毛细胞性白血病、黑素瘤、慢性髓细胞性白血病、晚期头颈部、鳞状细胞癌、转移性肾细胞、非何杰金氏淋巴瘤、转移性乳腺、乳腺腺癌、晚期黑素瘤、胰腺、胃、非小细胞性肺、小细胞性肺、肾细胞癌、各种实体肿瘤、多发性骨髓瘤、转移性前列腺、恶性神经胶质瘤、肾癌、淋巴瘤、顽固性转移性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、宫颈癌、卡波济氏肉瘤、复发性退行性神经胶质瘤和转移性结肠癌。

47.权利要求46的方法，其中癌症选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌和卡波济氏肉瘤。

48.权利要求45的方法，其中癌症选自至少一种：心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡细胞(细支气管肺泡)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌肉瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌肉瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、维姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝脏肿瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓、神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌)、粒状-泡膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(中肾癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管癌)；血液学：血液(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、胎记发育异常性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维肉瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。

49.权利要求44的方法，其中该至少一种化学产品以有效治疗患者的结节性硬化复征的量存在。

50.权利要求44的方法，进一步包含至少一种适合于实现联合疗法的额外治疗剂。

51.权利要求44的方法，其中所述至少一种适合于实现联合疗法的额外治疗剂选自雌激素受体调控剂、细胞抑制/细胞毒性剂、抗增殖剂、细胞周期检查点抑制剂、血管生成抑制剂、单克隆抗体靶向治疗剂、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂和法呢基转移酶抑制剂。

52.抑制受治疗者中至少一种利用ATP的酶的方法，包含对该受治疗者给予至少一种权利要求1至35任意一项的至少一种化学产品。

53.权利要求52的方法，其中该至少一种利用ATP的酶选自人蛋白激酶。

54.权利要求53的方法，其中该人蛋白激酶选自AKT1、AKT2、AMP激酶、AXL、AURORA-A、BMX、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CHEK1、CHEK2、CK2、DYRK2、EGFR、EPHB4、FLT3、GSK3-α、GSK3-β、IGF1R、INSR、KDR、KIT、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MET、MSK2、NEK2、P70S6K1、PAK2、PDGFR-α、PDK1、PIM1激酶、PLK1、ROCK2、RSK2、SYK、TIE2、TRKB和ZAP70。

55.权利要求54的方法，其中该人蛋白激酶是AKT1。

56.带包装的药物制剂，包含权利要求36至43任意一项的药物组合物和使用该组合物治疗哺乳动物的说明书。

57.权利要求56的带包装药物制剂，其中该说明书是关于使用该药物组合物治疗患有响应于至少一种利用ATP的酶抑制的疾病的患者。

58.权利要求57的带包装药物制剂，其中该至少一种利用ATP的酶选自AKT1、AKT2、AMP激酶、AXL、AURORA-A、BMX、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CHEK1、CHEK2、CK2、DYRK2、EGFR、EPHB4、FLT3、GSK3-α、GSK3-β、IGF1R、INSR、KDR、KIT、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MET、MSK2、NEK2、P70S6K1、PAK2、PDGFR-α、PDK1、PIM1激酶、PLK1、ROCK2、RSK2、SYK、TIE2、TRKB和ZAP70。

59.权利要求58的带包装药物制剂，其中所述至少一种利用ATP的酶是AKT1。

60.权利要求1至35任意一项的至少一种化学产品在药品制造中的用途，该药品用于治疗至少一种疾病，选自移植排斥、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病(diabetes)、糖尿病性视网膜病、哮喘、炎性肠疾病、肾疾病恶病质、脓毒性休克、狼疮、糖尿病(diabetes mellitus)、重症肌无力、牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、化疗期间的干细胞保护、用于自体或同种异体骨髓移植术的回体选择或回体清除、白血病、癌症、眼部疾病、角膜疾病、青光眼、细菌感染、病毒感染、真菌感染、心脏病、中风、肥胖症、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、移植物静脉狭窄、吻合术周围假体移植物狭窄、前列腺增生、慢性阻塞性肺疾病、由组织修复引起的神经损伤抑制、瘢痕组织形成、伤口愈合、肺疾病、肿瘤和黄斑变性。

61.权利要求60的用途，其中癌症选自以下的至少一种：成胶质细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、结肠癌、消化道、肺癌、肾细胞癌、甲状腺、淋巴样、前列腺癌和胰腺癌、晚期肿瘤、毛细胞性白血病、黑素瘤、慢性髓细胞性白血病、晚期头颈部、鳞状细胞癌、转移性肾细胞、非何杰金氏淋巴瘤、转移性乳腺、乳腺腺癌、晚期黑素瘤、胰腺、胃、非小细胞性肺、小细胞性肺、肾细胞癌、各种实体肿瘤、多发性骨髓瘤、转移性前列腺、恶性神经胶质瘤、肾癌、淋巴瘤、顽固性转移性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、宫颈癌、卡波济氏肉瘤、复发性退行性神经胶质瘤和转移性结肠癌。

62.权利要求61的用途，其中癌症选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌和卡波济氏肉瘤。

63.权利要求60的用途，其中癌症选自至少一种：心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡细胞(细支气管肺泡)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌肉瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌肉瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、维姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝脏肿瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓、神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌)、粒状-泡膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(中肾癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管癌)；血液学：血液(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、胎记发育异常性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维肉瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。