KR101983585B1 - Hec1 활성의 개선된 조절인자 및 이를 위한 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Hec1/Nek2 상호작용의 조절을 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다. 상기 화합물은 Nek2/Hec1 결합을 파괴하고, 신생물 질병에 대한 화학요법제로서 유용할 수 있다.

Description

HEC1 활성의 개선된 조절인자 및 이를 위한 방법{IMPROVED MODULATORS OF HEC1 ACTIVITY AND METHODS THEREFOR}
본 출원은 2011년 11월 29일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/564773호에 대한 우선권을 주장하고, 이는 추가로 국제 출원 WO 2011/115998호와 관련되며, 상기 두 출원은 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명의 분야는 Hec1의 활성의 조절과 관련된 다양한 화합물, 조성물, 및 방법이며, 특히 이는 종양 세포 증식 및 성장의 억제에 관한 것이다.
배경
유사분열 조절과 관련된 메커니즘은 개념적으로 종양 세포 성장을 감소시키는 노력에 있어서 매력적인 표적이나, 높은 특이적 활성 및 선택성 및 요망되는 약리학적 프로파일을 갖는 화합물은 포착하기 어려웠다. 예를 들어, 방추장치는 비교적 높은 활성을 갖는 방추 독소(예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드 등)를 이용하여 표적화될 수 있으나, 많은 방추 독소는 약학적 개입에 허용되지 않는데, 이는 상기 독이 종종 비특이적이기 때문이다.
치료의 특이성을 개선시키기 위해, 암과 기능적으로 관련된 것으로 밝혀진 방추 및 동원체 조절 또는 유사분열 체크포인트 조절을 위한 성분이 선택될 수 있다. 예를 들어, Hec1은 암에서 고도로 발현되고, 세포 분열 동안 염색체의 정확한 분리를 보장하는 것을 돕는 방추 체크포인트 신호전달에서의 중요 성분이다. Hec1은 Nuf2, Spc24, Spc25, 및 Zwint-1을 포함하는 다양한 다른 동원체 성분 뿐만 아니라 유사분열 키나제 Nek2 및 Aurora B와 상호작용한다. Hec1의 과발현은 매우 다양한 암 및 암세포주의 통상적인 특징이며, 종종 원발성 유방암 및 다른 암에서 예후 마커로 작용할 수 있다. 종양 세포 성장에서의 Hec1의 명백한 중요성에 기초하여, Hec1 발현을 감소시키기 위해 억제성 MA(siMA)가 사용되었으며, 이는 최소한 동물 모델에서 상당한 가망성을 나타내었다. 그러나, 종양으로의 높은 특이성을 갖는 유효량의 siMA의 생체내 전달은 종종 문제가 된다.
더욱 최근에, Nek2/Hec1 상호작용을 방해하는 다양한 소분자 억제제가 개발되었다. Nek2는 유사분열에서 Hec1의 조절 성분이므로, Hec1/Nek2 기능의 폐기는 염색체 오분리(mis-segregation) 및 세포 사멸을 발생시키는 것으로 예상되었다. 유의한 세포 사멸 활성을 갖고, Hec1/Nek2 경로를 직접적으로 표적화하는 여러 가망있는 화합물이 보고되었다(Qiu et al, J. Med . Chem., 2009, 52 (6), pp 1757-1767; Wu et al, Cancer Res. 2008 Oct 15;68(20):8393-9 참조). 본원에 논의된 상기 및 모든 다른 외부 자료는 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 포함된 참고문헌에서의 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 상기 용어의 정의와 불일치하거나 반대되는 경우, 본원에 제공된 상기 용어의 정의가 적용되며, 참고문헌에서의 상기 용어의 정의는 적용되지 않는다. 그러나, 관찰된 활성이 적어도 일부 경우에 가망이 있었으나, 그럼에도 불구하고 용해도, 독성, 및 효과적이 되도록 하기 위한 비교적 높은 농도를 이용할 필요성과 관련된 문제가 남아있다.
따라서, Hec1 억제를 위한 개선된 화합물, 조성물, 및 방법에 대한 긴급한 필요성이 남아있는데, 이는 특히 암 및 다른 증식 질병의 치료에서 상기 화합물의 사용이 관련되어 있기 때문이다.
발명의 개요
본 발명자는 Hec1/Nek2 복합체를 선택적으로 파괴하고/하거나 Hec1이 Nek2에 결합하는 것을 선택적으로 방지할 수 있는 특정 화합물을 발견하였다. 결과로서, 본원에 제시된 화합물 및 조성물은 암세포에서 이상 유사분열 및 아폽토시스를 유도할 수 있고, sub G1 아폽토시스 세포를 축적시킬 수 있다. 고려되는 화합물을 이용한 세포의 처리는 또한 다수의 세포 주기 및 아폽토시스 조절인자의 발현을 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 특히 고려되는 화합물은 카스파제 3 및 PARP 분해, 항-아폽토시스 조절인자(Mcl-1 및 XIAP를 포함함)의 하향조절, 및 사이클린 B1 및 사이클린 D1 분해의 유도를 유도할 수 있다. 모든 상기 언급된 세포-주기 및 아폽토시스 조절인자는 정상 세포 성장에서 중요 인자이다. 따라서, 고려되는 화합물은 Hec1/Nek2 기능을 폐기시키는데 사용될 수 있고, 암세포 증식을 억제하고/하거나 세포 사멸을 유도하기 위해 항암 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 개념의 한 구체예에서, 본 발명의 주제는 Hec1 억제를 위한 다양한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 고려되는 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물을 포함할 수 있다:
Figure 112014060709663-pct00001
상기 식에서, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , 및 R 5 는 하기에 추가로 기재된다. 본 발명의 개념의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 II 및/또는 III(하기에 보다 상세히 기재되는 각각의 라디칼을 가짐)에 따른 구조를 가질 수 있다:
Figure 112014060709663-pct00002
.
본 발명의 개념의 또 다른 구체예에서, 고려되는 화합물은 하기 화학식 IV, V, 및/또는 VI에 따른 구조를 가질 수 있다:
Figure 112014060709663-pct00003
.
본 발명의 개념의 일부 구체예에서, R 1 , R 2 , 및 R 3 는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 할로겐, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, 및/또는 -NRaC(O)NHRb일 수 있고; 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 하이드록시, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알케닐일 수 있거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이다. 본 발명의 주제의 다른 구체예에서, R 2 , R 3 , 및 R 4 는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 ORa일 수 있다. 본 발명의 개념의 또 다른 구체예에서, R 5 는 알킬, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 페니알케닐, 헤테로아릴알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐일 수 있다. 이러한 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 피리디닐기는 각각 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 피리디닐기일 수 있다. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra, 및 Rb 각각은 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있고; 또한, n은 0 또는 1일 수 있다.
본 발명의 개념의 다른 구체예에서, X 1 및 X 2 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, ORa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, -NRaC(O)NHRb, 또는 -A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc일 수 있고, 여기서 n, m, p, 및/또는 q는 독립적으로 4 이하이다. 이러한 구체예에서, A1, A2, A3, 및 A4는 독립적으로 존재하지 않거나, CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, NRa, S, SO, 및 SO2로부터 선택될 수 있다. 유사하게, Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 할로겐, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, 또는 -NRaC(O)NHRb일 수 있다. 본 발명의 주제의 또 다른 양태에서, Y는 CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, S, SO, 또는 SO2일 수 있다. X 1 및 X 2 각각은 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 주제의 일부 구체예에서, R 1 및 R 2 가 메틸이고, R 3 가 수소인 경우, R 5 는 티아졸릴, N-메틸이미다졸릴, 피라지닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 또는 디메톡시페닐이 아닐 수 있다. 본 발명의 주제의 다른 구체예에서, R 1 , R 2 , 및 R 3 가 메틸인 경우, R 5 는 티아졸릴, N-메틸이미다졸릴, 피라지닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 메톡시페닐, 디하이드록시페닐, 하이드록시메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 또는 디메톡시페닐이 아닐 수 있다. 본 발명의 개념의 또 다른 구체예에서, R 1 및 R 2 가 메틸이고, R 3 가 하이드록실 또는 메톡시인 경우, R 5 는 페닐이 아닐 수 있다.
본 발명의 개념의 다른 구체예에서, 티아졸 고리는 하기 기로부터의 화합물에 의해 치환될 수 있다:
Figure 112014060709663-pct00004
.
본 발명의 개념의 또 다른 구체예에서,
Figure 112014060709663-pct00005
는 하기 중 하나 이상일 수 있다:
Figure 112014060709663-pct00006
상기 식에서, Rc 및/또는 Rd는 Ra일 수 있다.
본 발명의 개념의 화합물은 이온과 조합되어 염을 형성할 수 있거나, 자유 염기로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 개념의 화합물은 R 1 이 SRa이고, S가 설폰 또는 설폭사이드의 형태인 상기 기재된 화합물의 대사산물을 포함할 수 있다.
본 발명의 주제의 일부 양태에서, 고려되는 화합물은 Hec1의 억제제이고/이거나, Hec1/Nek2 상호작용을 파괴하는 것을 특징으로 할 수 있다. 결과로서, 본원에 제시된 화합물은 유사분열 경로를 파괴하는 치료제로 사용하기에 특히 적합할 수 있다. 본 발명의 개념의 또 다른 구체예는 본 발명의 개념의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다. 이러한 화합물은 경구 투여, 주사, 및/또는 국소 적용용으로 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 환자에게 투여되는 경우 환자에서 Hec1/Nek1 상호작용을 변형시키고/시키거나 파괴하는데 효과적인 농도의 본 발명의 개념의 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 미세관 형성 및/또는 분해를 방해하는 약물을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제의 또 다른 양태에서, Nek2/Hec1 복합체와 Nek2/Hec1 결합을 파괴하는데 효과적인 양의 본원에 제시된 하나 이상의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는 Nek2/Hec1 상호작용을 파괴하는 방법이 고려된다. 접촉의 모든 방식이 일반적으로 고려되며, 이러한 구체예에서, Hec1/Nek2 복합체는 포유동물에서 생체내에서 형성될 수 있고, 본 발명의 개념의 화합물은 경구, 국소, 또는 비경구 투여될 수 있다. 임의로, 본 발명의 개념의 방법은 미세관 형성 및/또는 분해를 방해하는 약물의 공동투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 개념의 또 다른 구체예는 Hec1/Nec2 결합을 파괴하고/하거나 Hec1/Nek2 복합체를 파괴하는데 효과적인 양의 본 발명의 개념의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 신생물 질병을 치료하기 위한 방법이다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구, 국소, 또는 비경구 투여될 수 있다. 임의로, 본 발명의 개념의 방법은 항신생물 약물의 공동투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 주제의 또 다른 구체예는 화합물의 토실레이트염을 형성시키는 단계를 포함하는 본 발명의 개념의 화합물의 약동학 파라미터를 변경시키고/시키거나 개선시키는 방법이다. 이러한 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure 112014060709663-pct00007
.
유사하게, 본 발명의 주제의 또 다른 구체예는 담체 및 본 발명의 개념의 화합물의 토실레이트염을 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 주제의 다양한 목표, 특징, 양태 및 장점은 유사한 숫자가 유사한 구성요소를 나타내는 수반하는 도면 및 도와 함께 하기의 바람직한 구체예의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 주제에 따른 예시적 화합물을 이용한 Hec1-Nek2 상호작용의 파괴를 나타내는 면역침전 연구의 결과를 도시한다.
도 2는 본 발명의 주제에 따른 예시적 화합물로 처리된 암세포에서 Nek2 단백질의 감소를 나타내는 면역블롯 분석의 결과를 도시한다.
도 3은 다양한 기간 동안 본 발명의 주제에 따른 예시적 화합물로 처리된 암세포에서 염색체 오정렬을 나타내는 형광현미경 연구의 결과를 도시한다.
도 4는 본 발명의 주제에 따른 예시적 화합물을 이용한 처리 후의 세포 주기 분석에 의한 암세포에서의 아폽토시스의 유도를 나타내는 형광 활성화 세포 분류(fluorescence activated cell sorting, FACS)의 결과를 도시한다.
도 5는 본 발명의 주제에 따른 예시적 화합물을 이용한 처리 후의 아폽토시스 경로 단백질의 면역블로팅에 의한 암세포에서의 아폽토시스의 유도를 도시한다.
도 6은 본 발명의 주제에 따른 예시적 화합물을 이용한 처리 후의 암세포에서의 사이클린 B1 및 사이클린 D1 분해를 나타내는 면역블로팅 연구의 결과를 도시한다.
도 7은 종양 생성 연구의 결과를 도시한다. 도 7A 및 도 7B는 MDA-MB-231 유방암 이종이식에 대한 선택 화합물의 효과를 도시한다. 도 7C는 BT474 유방암 이종이식에 대한 선택 화합물의 효과를 도시한다. 도 7D는 Huh7 간암 이종이식에 대한 선택 화합물의 효과를 도시한다. 도 7E는 선택 화합물을 이용한 이전에 처리된 후기 단계 MDA-MB-231 이종이식의 재처리의 효과를 도시한다. 모든 예에서, 종양 성장이 억제된다.
도 8은 본 발명의 주제에 따른 예시적 화합물로 처리된 세포의 투과성 연구의 결과를 도시하며, 이는 유의한 활성 유출의 표시 없이 양 방향에서의 중등의 Caco-2 투과성을 나타낸다.
도 9는 결합 연구의 결과를 도시하며, 이는 > 10-100 μM의 IC50을 갖는 예시적 화합물의 hERG 결합을 나타낸다.
상세한 설명
고려되는 화합물
본 발명자는 화학식 I에 따른 특정 화합물이 제조될 수 있고, 이러한 화합물이 Hec1을 방해하는 모이어티로서 이로운 특성을 갖는 것을 발견하였다. 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물을 포함할 것이다:
Figure 112014060709663-pct00008
.
본 발명의 개념의 일부 구체예에서, R 1 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 할로겐, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, 또는 -NRaC(O)NHRb일 수 있고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 하이드록시, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알케닐이거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고; R 2 , R 3 , 및 R 4 는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 ORa이고; R 5 는 알킬, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 페닐알케닐, 헤테로아릴알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고; 여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra, 및 Rb 각각은 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 본 발명의 개념의 다른 구체예에서, 화합물은 (I) R 1 및 R 2 가 메틸이고, R 3 가 수소인 경우, R 5 가 티아졸릴, N-메틸이미다졸릴, 피라지닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 또는 디메톡시페닐이 아니고/아니거나, (II) R 1 , R 2 , 및 R 3 가 메틸인 경우, R 5 가 티아졸릴, N-메틸이미다졸릴, 피라지닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 메톡시페닐, 디하이드록시페닐, 하이드록시메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 또는 디메톡시페닐이 아니고/아니거나, (III) R 1 및 R 2 가 메틸이고, R 3 가 하이드록실 또는 메톡시인 경우, R 5 가 페닐이 아닌 화합물을 포함한다.
본 발명의 개념의 일부 구체예에서, R 1 은 알콕시, SRa, ORa, 또는, -S(O)2Ra일 수 있고, 여기서 Ra는 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고, R 2 , R 3 , 및 R 4 는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R 5 는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 본 발명의 개념의 다른 화합물은 R 1 이 알콕시, SRa, ORa, 또는, -S(O)2Ra이고, 여기서 Ra는 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고, R 2 및 R 3 가 C1-C6 알킬이고, R 5 가 치환되거나 비치환된(예를 들어, 할로겐화된) 피리디닐인 화합물이다. 본 발명의 주제의 일부 구체예에서, R1은 ORa일 수 있고, 여기서 Ra는 치환되거나 비치환된 아릴이고, R 2 및 R 3 는 C1-C6 알킬이고, R5는 치환되거나 비치환된 피리디닐이다.
결과로서, 및 다양한 시각으로부터 관찰되는 바와 같이, 본 발명의 개념의 화합물은 하기 화학식 II에 따른 구조를 가질 수 있다:
Figure 112014060709663-pct00009
상기 식에서,
X 1 및 X 2 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, ORa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, 또는 -NRaC(O)NHRb일 수 있고; 대안적으로, X 1 및 X 2 는 독립적으로 -A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc일 수 있고; 여기서, A1, A2, A3, 및 A4는 독립적으로 존재하지 않거나, CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, NRa, S, SO, 및 SO2로부터 선택되고; Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 할로겐, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, 또는 -NRaC(O)NHRb이고; m, p, 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; Y는 CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, NRa, S, SO, 또는 SO2이고; R 1 , R 2 , 및 R 3 는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 또는 할로겐이고; n은 0, 1, 또는 2이고; A는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 본 발명의 개념의 구체예는 하기 제시되는 바와 같은 화합물을 포함할 수 있고,
Figure 112014060709663-pct00010
상기 식에서, X 1 및 X 2 각각은 독립적으로 치환되거나 비치환되고, Rc 및 Rd는 독립적으로 Ra이다. 상기 화합물 중에서, Y가 O, S, 또는 SO2일 수 있고/있거나, A가 치화되거나 비치환된 피리디닐일 수 있는 것이 추가로 고려된다. 가장 통상적으로, 상기 화합물에서 X 1 및 X 2 는 독립적으로 H, 알킬, 및 알콕시일 것이고, n은 0 또는 1이다. 나머지 라디칼과 관련하여, 화학식 I에 대해 제공된 것과 동일한 고려사항이 적용된다.
본 발명의 주제의 또 다른 추가 화합물은 하기 화학식 III에 따른 구조를 가질 수 있다:
Figure 112014060709663-pct00011
상기 식에서, X 1 및 X 2 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, ORa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, 또는 -NRaC(O)NHRb일 수 있다. 대안적으로, X 1 및 X 2 는 독립적으로 -A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc일 수 있고; 여기서, A1, A2, A3, 및 A4는 독립적으로 존재하지 않거나, CH2, CHRa , CRaRb, O, NH, NRa, S, SO, 및 SO2로부터 선택되고; Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 할로겐, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, 또는 -NRaC(O)NHRb이고; m, p, 및 q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; Y는 CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, NRa, S, SO, 또는 SO2이고; R 1 , R 2 , 및 R 3 는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 또는 할로겐이고; n은 0, 1, 또는 2이고; 여기서 X 1 및 X 2 각각은 독립적으로 치환되거나 비치환되고; R c 및 R d 는 독립적으로 Ra이고, A 및 Het는 독립적으로 방향족 및 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 적합한 선택 중에서, 본 발명의 주제의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 구조를 가지며, 여기서
Figure 112014060709663-pct00012
는
Figure 112014060709663-pct00013
이고,
Figure 112014060709663-pct00014
는
Figure 112014060709663-pct00015
이다.
나머지 라디칼과 관련하여, 화학식 I에 대해 기재된 것과 동일한 고려사항이 적용된다. 화학식 II에 따른 본 발명의 개념의 적합한 화합물은 A가 치환되거나 비치환된 피리디닐이고/이거나, Y가 O, S, 또는 SO2인 화합물을 포함할 수 있다.
상기 및 추가의 실험적 데이터(하기 참조)에 비추어, 본 발명의 개념의 화합물은 하기 제시되는 바와 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure 112014060709663-pct00016
.
본 발명의 주제의 또 다른 양태에서, 바로 아래에 제시되는 바와 같은 화합물, 이의 대사물질, 프로드러그, 및/또는 이들의 염이 포함된다:
Figure 112014060709663-pct00017
.
본 발명의 개념의 또 다른 추가 양태에서, 화학식 I-III를 갖는 화합물의 중심 티아졸 고리가 하기 화학식 I*-III*에 대해 제시되는 바와 같이 다수의 헤테로사이클릭 및/또는 방향족 고리 시스템으로 대체될 수 있음이 인지되어야 한다:
Figure 112014060709663-pct00018
상기 식에서, B는 하기 제시되는 바와 같이 정의된다(나머지 라디칼과 관련하여, 상기 화학식 I-III에 대해 기재된 바와 동일한 고려사항이 적용된다):
Figure 112014060709663-pct00019
.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형, 고리형, 또는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중결합을 갖는 알킬을 나타낸다. 하나 이상의 이중결합이 존재하는 경우, 이중결합은 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있음이 고려된다. 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 알킬을 나타낸다. 고려되는 알키닐은 첫번째 삼중결합과 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있는 또 다른 삼중결합 또는 이중결합을 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 "알킬"이 상기 제공된 바와 같이 정의된 O-알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 1가 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 나타내며, 이들 각각은 포화되거나 불포화될 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 이들에는 자체가 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 하나 이상의 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 또는 헤테로사이클로알킬기가 융합될 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로부틸, 아다만틸, 노르피나닐, 데칼리닐, 노르보밀, 사이클로헥실, 및 사이클로펜틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 1가 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 나타내며, 이들은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 이들에는 자체가 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 하나 이상의 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 또는 헤테로사이클로알킬기가 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 옥시라닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라하이드로피란, 및 모르폴리닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 "아릴"(Ar)은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 일반적으로 5 내지 18개의 탄소 고리 일원을 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 나타내며, 이들에는 자체가 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 하나 이상의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 헤테로아릴기가 융합될 수 있다. 따라서, 용어 "아릴기"는 벤질기(Bzl)를 포함한다. 예로는 페닐, 바이페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸, 안트릴, 및 페난트릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 하기 정의되는 바와 같은 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 일반적으로 4 내지 18개의 고리 일원을 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 나타내며, 이들에는 자체가 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 하나 이상의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 아릴기가 융합될 수 있다. 예로는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리미디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 프탈리미딜, 벤즈이미다졸릴, 및 벤즈옥사졸릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 통상적으로 4 내지 10개의 고리 형성 원자를 갖고, 하나 이상의 헤테로원자(통상적으로, O, S, 또는 N)를 함유하는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭기를 나타낸다. 비-방향족 헤테로사이클릭기는 이들의 고리 시스템 내에 단지 4개의 원자를 갖는 기를 포함하나, 방향족 헤테로사이클릭기는 통상적으로 이들의 고리 시스템 내에 적어도 5개의 원자를 갖는다. 비-방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로(3.i.0)헥사닐, 3H-인돌릴, 및 퀴놀리지닐을 포함한다.
방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이스 벤조푸라닐(is benzofuranyl), 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴녹살리닐, 나프타리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 고려되는 4-10원 헤테로사이클은 C-부착되거나 N-부착될 수 있다(적절한 경우). 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-i-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨)일 수 있다.
본원에서 또한 추가로 사용되는 바와 같이, 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 치환된 분자를 생성시키기 위해 분자 내의 원자(라디칼) 또는 화학기(예를 들어, NH2, 또는 OH)의 작용기를 이용한 대체 또는 변형을 나타내며, 특히 고려되는 작용기는 친핵성 기(예를 들어, -NH2, -OH, -SH, -NC 등), 친전자성 기(예를 들어, C(O)OR, C(O)OH 등), 극성 기(예를 들어, -OH), 비-극성 기(예를 들어, 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 이온성 기(예를 들어, -NH3 +), 및 할로겐(예를 들어, -F, -Cl), 및 이들의 모든 화학적으로 적당한 조합물을 포함한다. 예를 들어, 분자가 알킬이고, 대체된 라디칼이 수소 라디칼이고, 작용기가 하이드록실기인 경우, H-원자는 OH 기로 치환되어, 치환된 알킬을 형성한다. 또 다른 예에서, 분자가 아미노산이고, 변형된 기가 아미노기이고, 작용기가 알킬기인 경우, 아미노기는 알킬화되어 N-치환된 아미노산을 형성한다.
예를 들어, 적합한 치환기는 할로겐(클로로, 아이오도, 브로모, 또는 플루오로); C1 -6-알킬; C1-6-알케닐; C1 -6-알키닐, 하이드록실, C1 -6 알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 카르보닐; 아미노카르보닐; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰아민; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 에스테르; 산소(=O); 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸); 모노사이클릭 또는 융합되거나 융합되지 않은 폴리사이클릭일 수 있는 카르보사이클릭 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실), 또는 모노사이클릭 또는 융합되거나 융합되지 않은 폴리사이클릭일 수 있는 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티아지닐); 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 모노사이클릭 또는 융합되거나 융합되지 않은 폴리사이클릭 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸라닐); 아미노(일차, 이차, 또는 삼차); 니트로; 티올; 티오에테르, O-저급 알킬; O-아릴, 아릴; 아릴-저급 알킬; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; 등을 포함한다. 본원에서 고려되는 모든 치환기는 상기 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나 비치환될 수 있는 것이 인지되어야 한다. 적합한 치환기는 하이드록실기, 할로겐, 옥소기, 알킬기(및 특히 저급 알킬), 아실기, 설포닐기, 머캅토기, 알킬티오기, 알킬옥실기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 카르복실기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 카르바모일기, 아릴옥실기, 헤테로아릴옥실기, 아릴티오기, 헤테로아릴티오기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 주제에 따른 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있고, 고려되는 화합물의 모든 거울상이성질체 형태가 특히 본원에서 고려되는 것이 또한 인지되어야 한다. 따라서, 고려되는 화합물이 광학 활성을 나타내고/나타내거나 입체이성질체를 갖는 경우, 모든 광학 활성 및/또는 이성질체 형태가 본원에서 고려된다. 유사하게, 이중결합이 Z-형태와 E-형태(또는 시스-와 트랜스-)를 구별하는 경우, 둘 모두의 이성질체가 고려된다. 또한, 본 발명의 주제에 따른 화합물이 또한 동위원소적으로 표지될 수 있음이 인지되어야 한다. 적합한 동위원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O 17O, 18F, 또는 36Cl을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 주제의 특정한 동위원소적으로 표지된 화합물, 예를 들어, 14C 및/또는 3H가 혼입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 대안적으로, 비-방사성 동위원소(예를 들어, 2H 또는 13C)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 필요조건으로부터 발생하는 특정한 치료 이점을 생성시킬 수 있고, 그러므로 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
고려되는 화합물은 고려되는 화합물 내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 특히 포함하는 약학적으로 허용되는 염(들)로 제조될 수 있다. 예를 들어, 고려되는 화합물이 사실상 염기성인 경우, 상기 화합물이 다양한 무기 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있음이 인지되어야 한다. 적합한 산은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트 (1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 음이온을 포함하는 약리학적으로 허용되는 음이온을 제공할 것이다. 유사하게, 고려되는 화합물이 사실상 산성인 경우, 상기 화합물이 다양한 약학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있고, 특히 적합한 양이온이 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 이온(예를 들어, 소듐 및 포타슘 양이온)을 포함하는 것이 인지되어야 한다.
또 다른 추가의 고려되는 양태에서, 본원에 제시된 화합물은 프로드러그로 제조될 수 있고, 상기 약물이 표적 기관, 표적 세포, 및/또는 Hec1에서 약물(또는 프로드러그의 대사물질)의 농도를 증가시키는 한 모든 공지된 방식 및 유형의 프로드러그가 본원에서 사용하기에 적합한 것으로 간주된다. 예를 들어, 고려되는 화합물이 자유 아미노, 아미도, 하이드록시, 티오, 또는 카르복실기를 갖는 경우, 약물을 프로드러그로 전환시키는 모이어티에 공유적 및 방출가능하게 결합시키고/시키거나 커플링시키기 위해 상기 기가 이용될 수 있음이 고려된다. 따라서, 프로드러그는 특히 고려되는 화합물이 에스테르, 아미드, 디설파이드 결합, 또는 적합한 모이어티와의 임의의 분해가능한 결합을 형성하는 프로드러그를 포함한다. 상기 모이어티는 약물의 기관 또는 세포 특이적 전달을 도울 수 있고, 따라서 특히 수용체 리간드 및 이의 유사체, 항체 또는 항체 단편, 단쇄 항체, 펩티드, 앱타머, 또는 다른 고-친화성 리간드(Kd < 106M)를 포함한다.
예를 들어, 카르복실기는 유도체화되어 아미드 또는 알킬 에스테르를 형성할 수 있고, 이는 에테르, 아민-, 및/또는 카르복실산기를 포함할 수 있다. 자유 하이드록실기는 문헌[D. Fleisher et al (Advanced Drug Delivery 40 Reviews (1996) 19, p.115)]에 개설된 바와 같이 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 이용하여 유도될 수 있다. 하이드록실기의 설페이트 에스테르 및 카보네이트 프로드러그와 같이 하이드록실 및 아미노기의 카르바메이트 프로드러그가 또한 고려된다. 아실기가 알킬 에스테르(치환되거나 비치환됨)일 수 있거나, 아실기가 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸에테르로 하이드록실기를 유도하는 것이 또한 고려된다(이러한 유형의 프로드러그는 문헌[R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39:p.10]에 기재되어 있다).
또 다른 추가의 고려되는 양태에서, 본 발명의 주제에 따른 화합물은 또한 대사물질(프로드러그 또는 비-프로드러그 형태의 대사물질)로서 활성일 수 있고, 상기 대사물질 모두가 본원에서 고려되는 것이 인지되어야 한다. 예를 들어, 적합한 대사물질은 하이드록실화된 형태, 산화된 형태, 글루쿠로니데이트화 형태, 설페이트화 형태 등을 포함한다. 또한, 대사물질이 본래 투여되는 형태보다 더욱 활성일 수 있음이 또한 인지된다.
고려되는 조성물 및 제형
Hec1 조절인자로서 화합물의 활성을 기초로 하여, 본 발명자는 본 발명의 주제에 따른 화합물 및 조성물이 포유동물에서 Hec1 기능이상 및/또는 과발현과 관련된 다양한 질병의 예방 및/또는 치료, 및 사실 고려되는 화합물의 투여에 긍정적으로 반응하는 모든 질병에 사용될 수 있는 것으로 생각한다. 본원에서 사용되는 용어 "Hec1의 기능이상"은 Hec1에서의 임의의 이상을 나타내는데, 특히 이는 Nek2 기능 및 방추체 체크포인트 신호전달과의 Hec1의 관련성에 관한 것이다. 이러한 이상은 돌연변이(예를 들어, 결합 파트너에 대한 증가하거나 감소하는 친화성), 일시적 또는 영구적 과발현(예를 들어, 부적절한 또는 돌연변이된 프로모터에 의해 활성화됨), 활성제의 비가역적 또는 더 단단한 결합, 비-생리학적 분자에 의한 부적절한 활성화 등 중 하나 이상으로 인한 것일 수 있다. 결과로서, 특히 고려되는 질병은 신생물 질병, 및 특히 암성 신생물 질병(예를 들어, 유방암, 편평세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 두부암, 경부암, 식도암, 전립선암, 결장직장암, 폐암, 신장암, 부인과암, 또는 갑상선암)을 포함한다. 비암성 신생물 질병은 피부(예를 들어, 건선) 또는 전립선(예를 들어, 양성 전립선 비대증(BPH))의 양성 과다형성을 포함한다.
따라서, 본 발명자는 또한 본원에 제시된 화합물을 포함하는 다수의 약학적 조성물을 고려하며, 본 발명의 주제에 따른 화합물이 치료적 유효량의 고려되는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 및/또는 프로드러그), 및 약학적으로 허용되는 담체를 갖는 약학적 조성물로 제형화될 수 있는 것이 일반적으로 고려된다.
활성, 독성, 및 다른 약리학적 및 약역학 파라미터가 다수의 공지된 프로토콜을 이용하여 본원에 제시된 화합물에 대해 확립될 수 있다. 유사하게, 세포독성은 다양한 세포주에서 MTS 검정을 통해 확립될 수 있으며, Hec1-Nek2 상호작용의 파괴는 공동면역침전 또는 효모 2-하이브리드 시스템을 통해 모니터될 수 있다. 세포 주기 분석은 다양한 단계의 집단(예를 들어, sub-G1, G0/G1, S, 등)을 모니터함으로써 수행될 수 있고, 중기 염색체 오정렬 정량은 당 분야에 널리 공지된 면역형광 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 생체내 활성은 다양한 동물 모델, 및 특히 이종이식 모델을 이용하여 확립될 수 있다. 예시적 결과가 첨부된 표 및 데이터에 제공된다. 결과로서, 본 발명자는 약학적으로 허용되는 담체 및 본원에서 고려되는 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 고려하며, 여기서 상기 화합물은 환자에게 투여되는 경우 환자에서 Hec1/Nek2 결합을 파괴하기에 효과적인 농도로 존재한다. 본 발명자는 또한 본 발명의 주제에 따른 다수의 화합물이 경구 투여시 생체이용가능하고, 경구 투여 또는 정맥내(i.v.), 투여 후에 연장된 기간에 걸쳐 혈청에서 검출될 수 있는 것을 발견하였다(하기 참조).
고려되는 화합물은 하나 이상의 비독성의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 수 있고, 바람직하게는 고체 또는 액체 형태로의 경구 투여, 또는 비경구 주사용으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 주제에 따른 약학적 조성물은 경구, 안구, 직장, 비경구, 복막내, 질내, 또는 국소를 포함하는 다양한 경로를 이용하여 인간 및 다른 동물에 투여될 수 있는 것이 인지되어야 한다.
예를 들어, 주사를 위해 적합한 약학적 조성물은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 멸균 수용액 또는 비수성 용액, 분산액, 에멀젼, 또는 현탁액, 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함한다. 고려되는 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 및/또는 분산제를 포함하는 다양한 비활성 성분을 함유할 수 있다. 멸균성은 항균제 및/또는 항진균제(예를 들어, 파라벤, 페놀 소르브산, 클로로부탄올 등)의 포함에 의해 보장될 수 있다. 적절한 경우, 삼투적 활성제(예를 들어, 당, 염화나트륨 등)가 포함될 수 있다.
대안적으로, 고려되는 조성물은 경구 투여를 위해 고체 투여 형태로 제형화될 수 있고, 따라서 캡슐, 정제, 환약, 분말, 및 과립일 수 있다. 바람직한 고체 투여 형태에서, 고려되는 화합물은 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체(예를 들어, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트), 충전제 또는 증량제(예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 또는 실리식산), 결합제(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 등), 보습제(예를 들어, 글리세롤), 붕해제(예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 또는 소듐 카보네이트), 용액 지연제(예를 들어, 파라핀), 흡수 촉진제(예를 들어, 4원 암모늄 화합물), 습윤제(예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트), 및 흡수제(예를 들어, 카올린, 또는 벤토나이트 점토), 및 윤활제(예를 들어, 탤크(talc), 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트) 중 적어도 하나와 혼합된다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 우유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로 이용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약, 및 과립의 고체 투여 형태는 약학 제형 분야에서 널리 공지된 장용 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 껍질과 함께 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 우선적으로는 장관의 특정 부분에서, 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하도록 추가로 제형화될 수 있다. 사용될 수 있는 엠베딩(embedding) 조성물의 예는 중합 물질 및 왁스를 포함한다. 고려되는 화합물은 또한 적절한 경우 상기 언급된 부형제 중 하나 이상을 갖는 미세피막화된 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투여 형태는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제(예를 들어, 물, 또는 다른 용매, 용해보조제), 유화제(예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드), 오일(및 특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 비활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 애쥬번트, 예를 들어, 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 감미제, 착향제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 주제에 따른 화합물은 또한 단층, 올리고층, 또는 다층일 수 있는 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜 형태의 고려되는 조성물은 안정화제, 보존제, 부형제 등을 추가로 함유할 수 있다. 리포솜 제형에 대해 바람직한 지질은 자연 및 합성인 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)을 포함한다. 리포솜을 형성시키는 방법은 당 분야에 공지되어 있다(예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq. 참조).
본 발명의 주제에 따른 약학적 조성물 내의 고려되는 화합물의 실제 투여 수준은 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대한 요망되는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 고려되는 화합물(들)의 양을 수득하기 위해 다양화될 수 있다. 따라서, 선택된 투여 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료되는 질환의 중증도, 및 치료되는 환자의 질환 및 이전 병력을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이다. 그러나, 요망되는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 적은 수준의 화합물의 용량으로 시작하고, 요망되는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것이 당업자의 지식 범위 내이다. 환자 내에서의 특정 농도 범위가 상기 특정 범위 미만 및 초과의 농도에서 발견되지 않는 요망되는 효과를 가질 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 개념의 일부 구체예에서, 환자-유래 샘플에서의 본 발명의 개념의 하나 이상의 화합물의 농도는 요망되는 범위 내의 상기 화합물 또는 화합물들의 농도를 유지하기 위해 모니터될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 개념의 화합물에 대한 유효성 및 적합한 투여량에 관한 지침을 제공하기 위해 환자의 유전적 특징이 이용될 수 있는 것으로 생각된다. 일반적으로, 하루 당 체중 킬로그램 당 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 50 mg의 고려되는 화합물의 투여량 수준이 포유동물 환자에게 경구 투여될 수 있다. 요망시, 효과적인 일일 용량은 투여 목적을 위해 다수의 용량, 예를 들어, 하루 당 2 내지 4개의 별개의 용량으로 나누어질 수 있다. 따라서, 고려되는 제형은 특히 경구 투여, 비경구 투여, 크림으로서의 투여, 또는 안구 점적 또는 다른 액체 국소 제형으로서의 투여에 적합한 제형을 포함한다.
놀랍게도, Hec1 억제제는 선택된 화학요법 억제제와 함께 상승작용적 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 화학요법 억제제 중 특히, 탁솔, 빈크리스틴, 및 빈블라스틴을 포함하는 화합물이 상승작용적 효과를 나타내었다. Hec1 억제제는 또한 튜불린 형성 또는 중합작용 억제제, 뿐만 아니라 프리튜불린(pretubulin) 억제제와 관련하여 상승작용적 효과를 갖는 것으로 예상될 수 있다. 따라서, 적합한 화학요법 억제제는 미세관 형성 또는 분해를 방해하는 하나 이상의 약물을 포함할 수 있다. 따라서, 세포 분열에 영향을 미치는 임의의 약물 및/또는 임의의 항-대사물질이 본원에서 고려되는 Hec1 억제제와의 조합에 유용한 것으로 생각된다.
고려되는 약학적 조성물은 또한 추가의 약학적으로 활성인 화합물을 포함할 수 있음이 또한 추가로 인지되어야 하며, 특히 고려되는 추가의 약학적으로 활성인 화합물은 DNA 복제, 세포 주기, 세포 대사, 혈관형성에 대해 작용할 수 있거나, 아폽토시스를 유도할 수 있는 항신생물제를 포함한다. 추가의 적합한 활성제는 면역학적 활성제(예를 들어, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드, 인터페론(알파, 베타, 또는 감마) 및 이의 단편, 및 Th1 및/또는 Th2 사이토카인 발현을 선택적으로 증가시키거나 억제하는 분자)를 포함한다. 또 다른 적합한 활성제는 항균제 및 항바이러스제, 대사를 자극하거나 변형시키는 약물, 신경학적으로 활성인 약물, 및/또는 진통 약물을 포함한다. 물론, 추가의 약학적으로 활성인 화합물이 동일한 약학적 조성물 내에 포함될 수 있거나, 별개로 투여될 수 있음이 인지되어야 하며, 당업자는 추가의 약학적으로 활성인 화합물의 적합한 공동투여의 스케줄 및 경로를 용이하게 결정할 것이다.
실시예
Hec1 억제제의 예시적 합성:
고려되는 화합물은 다수의 합성 경로에 의해 제조될 수 있고, 단지 예시적 지침을 제공하기 위해 하기가 제공된다. 하기 반응식은 본원에 제시된 화합물 대부분을 제조하는데 이용될 수 있으며, 기타 화합물은 당업자에게 용이하게 명백할 일반 반응식에 대한 약간의 변형을 필요로 할 수 있다.
예시적 경로 I
Figure 112014060709663-pct00020
상기 반응식은 4-아릴-2-아미노티아졸(E)의 합성을 위한 방법을 예시한다. 치환된 벤젠, 피리딘, 또는 다른 헤테로사이클릭 화합물(5, 6, 또는 7원)을 포함하는 구조(A)의 방향족 화합물이 AlCl3의 존재하에서 아세틸 클로라이드와 반응되어 아세틸화반응된 아렌(B)이 생성된다. 아세틸화반응된 아렌의 브롬화반응은 α-Br-아세틸화반응된 아렌(C)을 생성시키고, 이는 티오우레아와 반응되어, C-4 위치에 아릴 치환기를 갖는 아미노티아졸(D)이 생성된다. 아미노티아졸은 다양한 산과 반응하여 최종 4-아릴-2-아미도티아졸(E)이 생성된다.
화합물(A)의 합성.
Figure 112014060709663-pct00021
화합물(A)는 촉매 및/또는 리간드 및/또는 염기와 함께 또는 이들 없이 상기 2개의 반응물에 의해 제조될 수 있다. 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2, CuI, Cu, CuBr, CuBr2, Cu2O, 및 다른 전이 금속을 포함한다. 리간드는 PPh3, X-Phos, 및 다른 포스핀 리간드를 포함한다. 염기는 Et3N, Me3N, DIPEA, K2CO3, Na2CO3, DMAP, K3PO4 등을 포함한다. 화합물(A)는 또한 하기 반응식에 제시되는 바와 같이 기질 내에서의 치환 Y 및 Z의 역전(reversal)에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112014060709663-pct00022
화합물(A)의 아세틸화반응.
Figure 112014060709663-pct00023
화합물(A)의 아세틸화반응은 상기 반응식에 제시된 바와 같이 다양한 시약의 사용에 의해 달성될 수 있다.
화합물(B)의 브롬화반응.
Figure 112014060709663-pct00024
브롬화반응 작용제는 에테르, THF, 할로겐화 탄화수소, 에스테르 등을 포함하는 다양한 용매 중에서의 Br2, HBr, NBS, TBABr3, CuBr2 등을 포함한다.
아미노티아졸의 아미드화반응
Figure 112014060709663-pct00025
커플링 작용제는 CDI, EDC, CDC 등을 포함한다.
Figure 112014060709663-pct00026
X = Cl 또는 Br; 염기 = Et3N, Me3N, DIPEA, K2CO3, Na2CO3, DMAP 등
예시적 경로 II
Figure 112014060709663-pct00027
예시적 경로 III
Figure 112014060709663-pct00028
상기 반응식은 4-아릴-2-아미노티아졸(E)의 합성을 위한 방법을 예시한다. 치환된 벤젠, 피리딘, 또는 다른 헤테로사이클릭 화합물(5, 6, 또는 7원)을 포함하는 구조(A)의 방향족 화합물은 AlCl3의 존재하에서 아세틸 클로라이드와 반응되어 아세틸화반응된 아렌(B)이 생성된다. 화합물(B)의 브롬화반응은 α-Br-아세틸화반응된 아렌(C)을 생성시키고, 이는 티오우레아와 반응되어, C-4 위치에 아릴 치환기를 갖는 아미노티아졸(D)이 생성된다. 이후, 이렇게 제조된 아미노티아졸은 다양한 산과 반응하여 최종 4-아릴-2-아미도티아졸(E)이 생성된다.
Ar1의 아세틸화반응:
Figure 112014060709663-pct00029
Ar1의 아세틸화반응은 상기 반응식에 제시된 바와 같이 다양한 시약의 사용에 의해 달성될 수 있다.
아세틸 Ar1의 브롬화반응:
Figure 112014060709663-pct00030
적합한 브롬화반응 작용제는 에테르, THF, 할로겐화 탄화수소, 에스테르 등을 포함하는 다양한 용매 중에서의 Br2, HBr, NBS, TBABr3, CuBr2 등을 포함한다.
아미노티아졸의 아미드화반응:
Figure 112014060709663-pct00031
적합한 커플링 작용제는 CDI, EDC, CDC 등을 포함한다.
Figure 112014060709663-pct00032
X는 통상적으로 Cl 또는 Br이고; 염기는 통상적으로 Et3N, Me3N, DIPEA, K2CO3, Na2CO3, DMAP 등이다. 대안적으로, 4-아릴-2-아미도티아졸은 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112014060709663-pct00033
대안적으로, 커플링은 또한 하기와 같이 수행될 수 있다:
Figure 112014060709663-pct00034
CH2Cl2 중 4-아릴티아졸-2-아민(1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(3.0 당량) 또는 DMAP(3.0 당량)를 첨가한 후, 아릴옥시 클로라이드(1.5 당량) 또는 아릴옥시클로라이드 하이드로클로라이드(1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 고온수를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 상응하는 4-아릴-2-아미도티아졸을 생성시켰다.
4-아릴-2-아미도티아졸의 합성을 위한 대안적 절차에서, 디클로로메탄 중 아릴카르복실산(1.5 당량)의 현탁액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI, 3.0 당량)을 첨가하였다. 2.0시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액에 4-아릴티아졸-2-아민(q.O 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄 중에 재용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 상응하는 4-아릴-2-아미도티아졸을 생성시켰다. 합성의 특정 예를 위해, 하기를 참조하라.
예시적 화합물 및 관련된 중간체의 합성
N-{4-(4-(디메틸아미노)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드 (1)
Figure 112014060709663-pct00035
1-(4-아미노-2,6- 디메틸페닐 )-2- 브로모에타논 (1-2). 20.0 mL의 에탄올 및 10.2 mL의 농축된 염산 중 N-(4-(2-브로모아세틸)-3,5-디메틸페닐)아세트아미드(1-1, 6.92 g, 24.4 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(100 mL)를 첨가하였다. 유기층을 수거하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 황색 고체로서 1-(4-아미노-2,6-디메틸페닐)-2-브로모에타논(1-2, 5.04 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
2- 브로모 -1-(4-(디메틸아미노)-2,6- 디메틸페닐 )에타논(1-3). 11.6 mL의 아세톤 중 1-(4-아미노-2,6-디메틸페닐)-2-브로모에타논(1-2, 2.80 g, 11.6 mmol), 메틸 아이오다이드(8.21 g, 57.8 mmol), 및 포타슘 카보네이트(4.80 g, 34.7 mmol)의 혼합물을 2.0시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔(헥산 중 20% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 2-브로모-1-(4-(디메틸아미노)-2,6-디메틸페닐)에타논(1-3, 0.60 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.35 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 2.96 (s, 6 H), 2.29 (s, 6 H).
4-(4-( 디메틸아미노 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민(1-4). 95% EtOH(4.8 mL) 중 2-브로모-1-(4-(디메틸아미노)-2,6-디메틸페닐)에타논(1-3, 0.900 g, 3.33 mmol) 및 티오우레아(0.250 g, 3.33 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(30 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 61% 수율로 갈색 고체로서 4-(4-(디메틸아미노)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(1-4, 0.50 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 4.90 (bs, 2 H), 2.93 (s, 6 H), 2.15 (s, 6 H).
N -{4-(4-(디메틸아미노)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일}이소니코틴아미드(1). CH2Cl2(5.1 mL) 중 4-(4-(디메틸아미노)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(1-4, 0.50 g, 2.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.61 g, 6.1 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.54 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 고온수를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 77% 수율로 황색 고체로서 N-{4-(4-(디메틸아미노)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(1, 0.55 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.12 (s, 2 H), 2.89 (s, 6 H), 1.91 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 352.6 (M + H)+.
N-{5-브로모-4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(2)
Figure 112014060709663-pct00036
N -{4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }아세트아미드(2-2). 아세트산 무수물(2.0 mL) 중 4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(2-1, 500 mg, 1.5 mmol)의 용액에 소듐 아세테이트(125.7 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 82% 수율로 황색 오일로서 N-{4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}아세트아미드(2-2, 465 mg)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1 H), 6.96-7.03 (m, 5 H), 6.64 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 368.9 (M + H)+.
N -{5-브로모-4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }아세트아미드(2-3). 아세트산(10.2 mL) 중 N-{4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}아세트아미드(2-2, 465 mg, 1.3 mmol)의 용액에 브롬(0.060 mL, 1.3 mmol)을 적가하였다. 반응물을 4.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 백색 고체로서 N-{5-브로모-4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}아세트아미드(2-3, 547 mg)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
5-브로모-4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민(2-4). N-{5-브로모-4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}아세트아미드(2-3, 465 mg, 1.3 mmol) 및 6 N 염산(6.0 mL)을 함유하는 메탄올 용액(10.0 mL)을 4.0시간 동안 가열 환류시켰다. 용액에 10% 수성 NaOH를 첨가하고, 생성된 고체를 수거하여, 55% 수율로 백색 고체로서 5-브로모-4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(2-4, 325 mg)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 6.97-7.04 (m, 4 H), 6.65 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 405.3, 407.2 (M + H)+.
N -{5-브로모-4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(2). CH2Cl2(10 ml) 중 5-브로모-4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(2-4, 325 mg, 0.70 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.50 mL, 1.7 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(302.5 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 고온수를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 99% 수율로 백색 고체로서 N-{5-브로모-4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(2, 345 mg)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.3 (s, 1 H), 8.82 (m, 2 H), 7.98 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.70 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 1.99 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 509.6, 511.1 (M + H)+.
N-{4-(2-클로로-4-(4-메톡시페닐설파닐)-6-메틸페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(3)
Figure 112014060709663-pct00037
1-(2- 클로로 -4-(4- 메톡시페닐설파닐 )-6- 메틸페닐 ) 에타논 (3-2). DMF(2.2 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 1-(2-클로로-4-아이오도-6-메틸페닐)에타논(3-1, 0.720 g, 2.44 mmol), 4-메톡시벤젠티올(0.45 mL, 3.7 mmol), 구리(I) 옥사이드(17.0 mg, 0.12 mmol), 및 포타슘 하이드록사이드(0.34 g, 6.1 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수거하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 13% 수율로 황색 오일로서 1-(2-클로로-4-(4-메톡시페닐설파닐)-6-메틸페닐)에타논(3-2, 0.10 g, 0.33 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H).
2-브로모-1-(2- 클로로 -4-(4-메톡시 페닐설파닐 )-6-메틸 페닐 )에타논(3-3). 아세토니트릴(6.0 mL) 중 1-(2-클로로-4-(4-메톡시페닐설파닐)-6-메틸페닐)에타논 (3-2, 0.10 g, 0.33 mmol)의 용액에 TBABr3(0.16 g, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2-클로로-4-(4-메톡시페닐설파닐)-6-메틸페닐)에타논(3-3, 0.127 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2- 클로로 -4-(4-메톡시 페닐설파닐 )-6-메틸 페닐 )티아졸-2- 일아민 (3-4). 95% EtOH(3.0 mL) 중 2-브로모-1-(2-클로로-4-(4-메톡시페닐설파닐)-6-메틸페닐)에타논(3-3, 0.127 g) 및 티오우레아(30 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 58% 수율로 황색 고체로서 4-(2-클로로-4-(4-메톡시페닐설파닐)-6-메틸페닐)티아졸-2-일아민(3-4, 70 mg, 0.19 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 1.45 Hz,1 H), 6.93 (m, 3 H), 6.34 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H); ESI-MS m/z 363.1 (M + H)+.
N -{4-(2- 클로로 -4-(4-메톡시 페닐설파닐 )-6-메틸 페닐 )-티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(3). 화합물(3)을 화합물(3-4)(70 mg, 0.19 mmol)와 DMAP(46 mg, 0.38 mmol) 및 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(44 mg, 0.25 mmol)의 반응으로부터 합성하였다. 상기 반응은 47% 수율로 화합물(3)(42 mg, 89.9 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H),7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 466.1 (M - H)-.
N-{4-(4-(사이클로프로필메톡시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(4)
Figure 112014060709663-pct00038
1-(4-(사이클로프로필 메톡시 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논 (4-3). DMF(10.0 mL) 중 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(4-2, 1.00 g, 10.9 mmol), 클로로메틸사이클로프로판(4-1, 1.22 g, 7.4 mmol), 및 분말화된 포타슘 카보네이트(1.54 g, 11.1 mmol)의 강하게 교반된 혼합물을 N2 하에서 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 소듐 카보네이트로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압하에서 농축시켜, 99% 수율로 회백색 고체로서 1-(4-(사이클로프로필메톡시)-2,6-디메틸페닐)에타논(4-3, 1.61 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 2 H), 3.77 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H), 1.19 (s, 1 H), 0.64 (m, 2 H), 0.33 (m, 2 H).
2-브로모-1-(4-(사이클로프로필 메톡시 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논(4-4). 아세토니트릴(20.0 mL) 중 1-(4-(사이클로프로필메톡시)-2,6-디메틸페닐)에타논(4-3, 1.60 g, 7.3 mmol)의 용액에 TBABr3(3.66 g, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-(사이클로프로필메톡시)-2,6-디메틸페닐)에타논(4-4, 2.08 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 1.19 (s, 1 H), 0.64 (m, 2 H), 0.33 (m, 2 H).
4-(4-(사이클로프로필 메톡시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민(4-5). 95% EtOH(30.0 mL) 중 2-브로모-1-(4-(사이클로프로필메톡시)-2,6-디메틸페닐)에타논(4-4, 2.06 g, 7.0 mmol) 및 티오우레아(0.61 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50.0 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고온수로 세척하였다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 61% 수율로 황색 고체로서 4-(4-(사이클로프로필메톡시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(4-5, 1.18 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.10 (s, 6 H), 1.19 (s, 1 H), 0.55 (m, 2 H), 0.30 (m, 2 H).
N -{4-(4-(사이클로프로필 메톡시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(4). CH2Cl2(10 mL) 중 4-(4-(사이클로프로필메톡시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(4-5, 0.410 g, 1.51 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.0 mL, 7.2 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.470 g, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켜, 72% 수율로 밝은 황색 고체로서 N-{4-(4-(사이클로프로필메톡시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(4, 0.41 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.0 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.21 (s, 1 H), 0.57 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 0.32 (d, J = 5.7 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 380.3 (M + H)+.
N -{4-(4-(6-하이드록시피리딘-3-일옥시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(5)
Figure 112014060709663-pct00039
2- 브로모 -1-(4- 하이드록시 -2,6- 디메틸페닐 ) 에타논 (5-1). 아세토니트릴(30.0 mL) 중 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(4-2, 1.60 g, 10.0 mmol)의 용액에 TBABr3(4.82 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)에타논(5-1, 2.34 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2- 아미노티아졸 -4-일)-3,5-디메틸페놀(5-2). 95% EtOH(30 mL) 중 2-브로모-1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(5-1, 2.43 g, 10.0 mmol) 및 티오우레아(1.37 g, 18.0 mmol)의 혼합물을 120분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 헥산 중 50% EtOAc의 용액으로 세척하였다. 고체를 진공하에서 건조시켜, 79% 수율로 담황색 고체로서 4-(2-아미노티아졸-4-일)-3,5-디메틸페놀(5-2, 1.74 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.7 (s, 2 H), 6.17(s, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 1.71 (s, 6 H).
N -(4-(4- 하이드록시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (5-3). DMF 중 이소니코틴산 하이드로클로라이드(1.48 g, 10.0 mmol, 1.2 당량)의 현탁액에 EDC(3.90 g, 2.0 당량), HOBt(2.7 g, 2.0 당량) 및 NEt3(3.03 g, 3.0 당량)를 첨가하였다. 1.0시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액에 4-(2-아미노티아졸-4-일)-3,5-디메틸페놀(5-2, 2.2 g, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔여물을 EtOAc에 재용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 갈색 고체를 생성시켰다. 갈색 고체를 헥산 중 50% EtOAc로 세척하여, 64% 수율로 백색 고체로 화합물(5-3)(2.08 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1 H), 8.80 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 6.51 (s, 2 H), 2.01 (s, 6 H).
N -{4-(4-(6-하이드록시-피리딘-3-일옥시)-2,6- 디메틸 -페닐)-티아졸-2-일}이소니코틴아미드 (5). DMF(15 mL) 중 N-(4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-티아졸-2-일)이소니코틴아미드(5-3, 325 mg, 1.0 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(650 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량) 및 Cu(19.5 mg, 0.30 mmol, 0.30 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 80-90℃에서 교반하였다. 5-브로모-2-하이드록시피리딘(261 mg, 1.5 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용액을 물(40 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 (NH 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1-1/3) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 18% 수율로 화합물(5)(0.75 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 4.76 Hz, 1 H), 6.49 (s, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 2.04 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 417.2 (M - H)-.
N -{4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-2- 일옥시 ) 페닐 )티아졸-2-일} 이소니코틴아미드 (6)
Figure 112014060709663-pct00040
1-(2,6- 디메틸 -4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)에타논(6-1). 17.5 mL의 DMF 중 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(4-2, 2.15 g, 13.1 mmol), 2-클로로피리미딘(1.00 g, 8.73 mmol), 구리(55.0 mg, 0.87 mmol), 및 포타슘 카보네이트(3.62 g, 26.2 mmol)의 혼합물을 3.0시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 50% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 55% 수율로 백색 고체로서 1-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)에타논(6-1, 1.16 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.05 (t, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H).
2-브로모-1-(2,6- 디메틸 -4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)에타논(6-2). 아세토니트릴(9.6 mL) 중 1-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)에타논(6-1, 1.16 g, 4.79 mmol)의 용액에 TBABr3(2.31 g, 4.79 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)에타논(6-2, 1.8 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2,6- 디메틸 -4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)티아졸-2-아민(6-3). 95% EtOH(6.9 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)에타논(6-2, 1.54 g, 4.79 mmol) 및 티오우레아(0.370 g, 4.86 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 9.1% 수율로 갈색 고체로서 4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)티아졸-2-아민(6-3, 0.23 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 6.99 (bs, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 2.11 (s, 6 H).
N -{4-(2,6- 디메틸 -4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(6). THF(3.9 mL) 중 4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)티아졸-2-아민(6-3, 0.23 g, 0.77 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.23 g, 2.30 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.27 g, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 침전물을 MeOH 중에서 재결정화시켜, 38% 수율로 황색 고체로서 N-{4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(6, 0.12 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.58 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 1.97 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 403.8 (M + H)+.
N -{4-(2,6- 디메틸 -4-(피라진-2-일옥시)페닐)티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(7)
Figure 112014060709663-pct00041
1-(2,6-디메틸-4-(피라진-2- 일옥시 ) 페닐 ) 에타논 (7-1). 43.7 mL의 DMF 중 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(4-2, 4.66 g, 28.4 mmol), 2-클로로피라진(2.50 g, 21.8 mmol), 구리(277 mg, 4.36 mmol), 및 포타슘 카보네이트(9.05 g, 65.5 mmol)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 50% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일로서 1-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일옥시)페닐)에타논(7-1, 4.65 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (bs, 1 H), 8.29 (bs, 1 H), 8.14 (bs, 1 H), 6.83 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H).
2-브로모-1-(2,6- 디메틸 -4-(피라진-2-일옥시)페닐)에타논(7-2). 아세토니트릴(38.4 mL) 중 1-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일옥시)페닐)에타논(7-1, 4.65 g, 19.2 mmol)의 용액에 TBABr3(9.26 g, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일옥시)페닐)에타논(7-2, 7.6 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2,6- 디메틸 -4-(피라진-2-일옥시)페닐)티아졸-2-아민(7-3). 95% EtOH(27.4 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일옥시)페닐)에타논(7-2, 6.16 g, 19.2 mmol) 및 티오우레아(1.46 g, 19.2 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 54% 수율로 갈색 고체로서 4-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일옥시)페닐)티아졸-2-아민(7-3, 3.07 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.86 (s, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 2.18 (s, 6 H).
N -{4-(2,6- 디메틸 -4-(피라진-2-일옥시)페닐)티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(7). THF(8.4 mL) 중 4-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일옥시)페닐)티아졸-2-아민(7-3, 0.500 g, 1.68 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.510 g, 5.03 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.750 g, 4.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 침전물을 톨루엔 중에서 재결정화시켜, 25% 수율로 황색 고체로서 N-{4-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일옥시)페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(0.17 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 1.98 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 403.8 (M + H)+.
N -{4-(4-(5-메톡시피리미딘-2-일옥시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(8)
Figure 112014060709663-pct00042
1-{4-((5-메톡시피리미딘-2- 일 )옥시)-2,6- 디메틸페닐 }에타논(8-2). 2-클로로-5-메톡시피리미딘(8-1, 5.13 g, 35.6 mmol) 및 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(4-2, 6.10 g, 37.2mmol)을 DMF(80.0 ml)에 현탁시키고, 구리 분말(0.78 g, 7.8 mmol) 및 포타슘 카보네이트(15.31 g, 0.11 mol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(90 mL)로 희석시켰다. 유기상을 15% NaOH 및 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 40% EtOAc) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 24% 수율로 밝은 황색 고체로서 1-{4-((5-메톡시피리미딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(8-2, 2.33 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 2 H), 6.86 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.18 (s, 6 H).
2-브로모-1-{4-((5-메톡시피리미딘-2- 일 )옥시)-2,6- 디메틸페닐 }에타논(8-3). 아세토니트릴(4.0 mL) 중 1-{4-((5-메톡시피리미딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(8-2, 0.34 g, 1.2 mmol)의 용액에 TBABr3(0.65 g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-{4-((5-메톡시피리미딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(8-3, 0.51 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-{4-((5- 메톡시피리미딘 -2-일) 옥시 )-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2-아민(8-4). 95% EtOH(10.0 mL) 중 2-브로모-1-{4-((5-메톡시피리미딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(8-3, 0.51 g, 1.5 mmol) 및 티오우레아(0.13 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(10 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고온수로 세척하였다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 86% 수율로 황색 고체로서 4-{4-((5-메톡시피리미딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-아민(8-4, 0.41 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 2 H), 8.41 (s, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H).
N -(4-{4-((5-메톡시피리미딘-2- 일 )옥시)-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(8). CH2Cl2(6.0 mL) 중 4-{4-((5-메톡시피리미딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-아민(8-4, 0.41 g, 1.23 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.0 mL, 7.2 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.35 g, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켜, 72% 수율로 밝은 황색 고체로서 N-(4-{4-((5-메톡시피리미딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(8, 0.37 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.0 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 8.42 (s, 2 H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.21 (s, 1 H), 0.57 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 0.32 (d, J = 5.7 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 433.8 (M + H)+.
N -{4-(4-(6-메톡시피리딘-3-일옥시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(9)
Figure 112014060709663-pct00043
N -{4-(4-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일옥시 )-2,6-디메틸- 페닐 )티아졸-2-일} 이소니코틴아미드 (9). DMF(15 mL) 중 N-(4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(5-3, 1.92 g, 5.91 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(2.41 g, 7.39 mmol) 및 Cu(116 mg, 1.78 mmol, 0.30 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 80-90℃에서 교반하였다. 5-브로모-2-메톡시-피리딘(9-1, 1.67 g, 8.87 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용액을 물(40 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1-1/3)로 정제하여, 38% 수율로 화합물(5)(0.97 g)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 3.94 (s, 3H), 2.17 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 433.2 (M + H)+.
N -(4-(2,6- 디클로로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (10)
Figure 112014060709663-pct00044
1-(2,6- 디클로로 -4- 메톡시페닐 ) 에타논 (10-2). CH2Cl2(20.0 mL) 중 알루미늄 클로라이드(4.50 g, 33.9 mmol) 및 아세틸 클로라이드(2.40 mL, 33.9 mmol)의 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 CH2Cl2(10.0 mL) 중 1,3-디클로로-5-메톡시벤젠(10-1, 2.00 g, 11.3 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 추가 2.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 염기화시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 40% 수율로 황색 오일로서 1-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐)에타논(10-2, 1.0 g, 4.6 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H).
2-브로모-1-(2,6- 디클로로 -4-메톡시 페닐 )에타논(10-3). 아세토니트릴(30.0 mL) 중 1-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐)에타논(10-2, 1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 TBABr3(2.2 g, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐)에타논(10-3, 1.3 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2,6- 디클로로 -4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일아민 (10-4). 95% EtOH(15.0 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐)에타논(10-3, 1.3 g) 및 티오우레아(0.42 g, 5.5 mmol)의 용액을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 47% 수율로 황색 고체로서 4-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐)티아졸-2-일아민(10-4, 0.60 g, 2.2 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.88 (brs, 2 H), 3.77 (s, 3 H); ESI-MS m/z 275.1 (M + H)+.
N -(4-(2,6- 디클로로 -4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(10). CH2Cl2(10 mL) 중 4-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐)티아졸-2-일아민(10-5, 0.10 g, 0.36 mmol)의 용액에 DMAP(88 mg, 0.72 mmol)를 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(83 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수거하고, 톨루엔 중에서 재결정화시켜, 37% 수율로 백색 고체로서 N-(4-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(50 mg, 0.13 mmol)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 381.4 (M + H)+.
N -{4-(2,6-디메틸-4-(피라진-2- 일티오 ) 페닐 )티아졸-2-일} 이소니코틴아미드 (11)
Figure 112014060709663-pct00045
피라진-2- 티올 (11-2). 95% EtOH(20 mL) 중 2-클로로피라진(11-1, 2.00 g, 17.5 mmol) 및 티오우레아(1.30 g, 17.5 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 10% 수성 NaOH(20 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 100% 수율로 황색 고체로서 피라진-2-티올(11-2, 1.96 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); ESI-MS: m/z 113.2 (M + H)+.
1-(2,6- 디메틸 -4-(피라진-2- 일티오 )페닐)에타논(11-3). DMF(9.6 mL) 및 H2O(2.4 mL) 중 1-(4-아이오도-2,6-디메틸페닐)에타논(4-2, 3.20 g, 11.7 mmol), 피라진-2-티올(11-1, 1.96 g, 17.5 mmol), 구리(I) 옥사이드(83.5 mg, 0.6 mmol), 및 포타슘 하이드록사이드(1.64 g, 29.2 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, 에테르(2×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 수거하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 3.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 25% 수율로 황색 오일로서 1-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일티오)페닐)에타논(11-3, 755.2 mg)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.28 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.28 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 259.3 (M + H)+.
2-브로모-1-(2,6- 디메틸 -4-(피라진-2- 일티오 )페닐)에타논(11-4). 아세토니트릴(100 mL) 중 1-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일티오)페닐)에타논(11-3, 4.50 g, 17.4 mmol)의 용액에 TBABr3(8.3 g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일티오)페닐)에타논(11-4, 4.0 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2,6-디메틸-4-(피라진-2- 일티오 ) 페닐 )티아졸-2-아민(11-5). 95% EtOH(15 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일티오)페닐)에타논(11-4, 4.00 g, 11.9 mmol) 및 티오우레아(902.9 mg, 11.9 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(10.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(30 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 42% 수율로 황색 고체로서 4-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일티오)페닐)티아졸-2-아민(11-5, 1.56 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.47 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 2.24 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 315.2 (M + H)+.
N -{4-(2,6- 디메틸 -4-(피라진-2- 일티오 )페닐)티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(11). CH2Cl2(10.0 ml) 중 4-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일티오)페닐)티아졸-2-아민(11-5, 500 mg, 1.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.7 ml, 4.0 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(707.7 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 고온수를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 59% 수율로 백색 고체로서 N-{4-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일티오)페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(11, 392.5 mg)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.1 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 2.13 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 420.2 (M + H)+.
N -(4-{4-(4-(2-메톡시에톡시 ) 페녹시)-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(12)
Figure 112014060709663-pct00046
2- 메톡시에틸 4-메틸벤젠설포네이트(12-2). CH2Cl2(50.0 mL) 중 2-메톡시에탄올(12-1, 5.00 g, 65.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민(18.3 mL, 131.4 mmol)을 첨가한 후, 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(16.3 mg, 85.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액에 포화 수성 Na2CO3(50.0 mL)를 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 69% 수율로 황색 고체로서 2-메톡시에틸 4-메틸벤젠설포네이트(12-2, 10.46 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.15-4.16 (m, 2 H), 3.57-3.59 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 230.8 (M + H)+.
4-(2- 메톡시에톡시 )페놀(12-3). DMF(2.0 mL) 중 60% 소듐 하이드라이드(436 mg, 18.2 mmol)의 용액에 DMF(10.0 mL) 중 하이드로퀴논(1.0 g, 18.2 mmol)을 적가하였다. 용액에 2-메톡시에틸 4-메틸벤젠설포네이트(12-2, 2.10 g, 21.8 mmol)를 적가하였다. 반응물을 16시간 동안 65℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음상의 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 4-(2-메톡시에톡시)페놀(12-3, 1.0 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
1-{4-(4-(2-메톡시에톡시 ) 페녹시)-2,6- 디메틸페닐 }에타논(12-4). 톨루엔(2.0 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(12-3, 914 mg, 5.00 mmol), K3PO4(2.10 g, 10.0 mmol), 및 4-(2-메톡시에톡시)페놀(12-3, 1.0 g, 6.0 mmol)의 용액에 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(63.8 mg, 0.15 mmol), Pd(OAc)2(47.3 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 51% 수율로 황색 오일로서 1-{4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}에타논(12-4, 797.5 mg)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 6.96-6.97 (m, 4 H), 6.57 (s, 2 H), 4.11-4.13 (m, 2 H), 3.75-3.77 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 315.2 (M + H)+.
2-브로모-1-{4-(4-(2-메톡시에톡시 ) 페녹시)-2,6- 디메틸페닐 }에타논 (12-5). 아세토니트릴(15 mL) 중 1-{4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}에타논(12-4, 797.5 mg, 2.5 mmol)의 용액에 TBABr3(1.22 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-{4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}에타논(12-5, 835.6 mg)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-{4-(4-(2-메톡시에톡시 ) 페녹시)-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2-아민(12-6). 95% EtOH(5.0 mL) 중 2-브로모-1-{4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}에타논(12-5, 835.6 mg, 2.1 mmol) 및 티오우레아(161.7 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 2.0시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(10 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(10.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(30 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 수거하고, 진공하에서 건조시켜, 4-{4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-아민(12-6, 322.2 mg)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
N -(4-{4-(4-(2-메톡시에톡시 ) 페녹시)-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(12). CH2Cl2(10.0 ml) 중 4-{4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-아민(12-6, 322.3 mg, 0.90 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.40 mL, 2.6 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(387.2 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 고온수를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 56% 수율로 백색 고체로서 N-(4-{4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(12, 230 mg)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.0 (brs, 1 H), 8.78 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.96-7.00 (m, 4 H), 6.67 (s, 2 H), 4.01-4.07 (m, 2 H), 3.63-3.64 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 476.4 (M + H)+.
N -(4-(2- 클로로 -6-플루오로-4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(13)
Figure 112014060709663-pct00047
1-(2- 클로로 -6- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 에타논 (13-2) 및 1-(2- 클로로 -4- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 에타논 (13-3). CH2Cl2(10.0 mL) 중 알루미늄 클로라이드(2.50 g, 18.7 mmol) 및 아세틸 클로라이드(1.30 mL, 18.7 mmol)의 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 CH2Cl2(5.0 mL) 중 1-클로로-3-플루오로-5-메톡시벤젠(13-1, 1.00 g, 6.23 mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 추가 2.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 염기화시키고, 유기층을 분리시키고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.2 g(5.9 mmol)의 전체 중량(95% 수율)으로 황색 오일로서 1-(2-클로로-6-플루오로-4-메톡시페닐)에타논(13-2) 및 1-(2-클로로-4-플루오로-6-메톡시페닐)에타논(13-3)의 혼합물을 생성시켰다.
2-브로모-1-(2- 클로로 -6-플루오로-4-메톡시 페닐 )에타논(13-4). 아세토니트릴(15.0 mL) 중 1-(2-클로로-6-플루오로-4-메톡시페닐)에타논(13-2, 0.60 g, 3.0 mmol)의 용액에 TBABr3(1.4 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로-4-메톡시페닐)에타논(13-4, 0.80 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2- 클로로 -6-플루오로-4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일아민 (13-5). 95% EtOH(8.0 mL) 중 2-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로-4-메톡시페닐)에타논(13-4, 0.80 g) 및 티오우레아(0.27 g, 3.6 mmol)의 용액을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 39% 수율로 황색 고체로서 4-(2-클로로-6-플루오로-4-메톡시페닐)티아졸-2-일아민(13-5, 0.30 g, 1.2 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.84 (s, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H).
N -(4-(2- 클로로 -6-플루오로-4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(13). CH2Cl2(10 mL) 중 4-(2-클로로-6-플루오로-4-메톡시페닐)티아졸-2-일아민(0.10 g, 0.39 mmol)의 용액에 DMAP(95 mg, 0.78 mmol)를 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(90 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수거하고, 톨루엔 중에서 재결정화시켜, 42% 수율로 백색 고체로서 N-(4-(2-클로로-6-플루오로-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(13, 60 mg, 0.17 mmol)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2 H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 364.2(M + H)+.
N -(4-(2- 클로로 -4-플루오로-6-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(14)
Figure 112014060709663-pct00048
2-브로모-1-(2- 클로로 -4-플루오로-6-메톡시 페닐 )에타논(14-1). 아세토니트릴(15.0 mL) 중 1-(2-클로로-4-플루오로-6-메톡시페닐)에타논(13-3, 0.60 g, 3.0 mmol)의 용액에 TBABr3(1.4 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2-클로로-4-플루오로-6-메톡시페닐)에타논(14-1, 0.84 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2- 클로로 -4-플루오로-6-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일아민 (14-2). 95% EtOH(8.0 mL) 중 2-브로모-1-(2-클로로-4-플루오로-6-메톡시페닐)에타논(14-1, 0.84 g) 및 티오우레아(0.27 g, 3.6 mmol)의 용액을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 28% 수율로 황색 고체로서 4-(2-클로로-4-플루오로-6-메톡시페닐)티아졸-2-일아민(14-2, 0.22 g, 0.85 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.81 (m, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H).
N -(4-(2- 클로로 -4-플루오로-6-메톡시-페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(14). CH2Cl2(10 mL) 중 4-(2-클로로-4-플루오로-6-메톡시페닐)티아졸-2-일아민(14-2, 0.10 g, 0.39 mmol)의 용액에 DMAP(95 mg, 0.78 mmol)를 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(90 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수거하고, 톨루엔 중에서 재결정화시켜, 39% 수율로 백색 고체로서 N-(4-(2-클로로-4-플루오로-6-메톡시페닐)-티아졸-2-일)이소니코틴아미드(14, 55 mg, 0.15 mmol)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 2 H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 364.2(M + H)+.
N -{4-(4-(5-메톡시피라진-2-일옥시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(15)
Figure 112014060709663-pct00049
1-{4-((5-메톡시피라진-2- 일 )옥시)-2,6- 디메틸페닐 }에타논 (15-1). 35.5 mL의 DMF 중 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(4-2, 3.50 g, 21.3 mmol), 2-브로모-5-메톡시피라진(6.04 g, 32.0 mmol), 구리(271 mg, 4.26 mmol), 및 포타슘 카보네이트(8.84 g, 64.0 mmol)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 20% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 1-{4-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(15-1, 2.90 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H).
2-브로모-1-{4-((5-메톡시피라진-2- 일 )옥시)-2,6- 디메틸페닐 }에타논(15-2). 아세토니트릴(15.4 mL) 중 1-{4-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(15-1, 2.10 g, 7.71 mmol)의 용액에 TBABr3(3.72 g, 7.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-{4-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(15-2, 3.1 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-{4-((5-메톡시피라진-2- 일 )옥시)-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2-아민(15-3). 95% EtOH(11.0 mL) 중 2-브로모-1-{4-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(15-2, 2.70 g, 7.69 mmol) 및 티오우레아(0.59 g, 7.69 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 실리카 겔(용리액으로서 EtOAc:헥산 = 2:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 16% 수율로 황색 오일로서 4-{4-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-아민(15-3, 0.40 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 5.19 (bs, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H).
N -{4-(4-(5-메톡시피라진-2-일옥시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(15). THF(6.1 mL) 중 4-{4-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-아민(15-3, 0.40 g, 1.22 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.370 g, 3.65 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.430 g, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 침전물을 실리카 겔(용리액으로서 EtOAc:헥산 = 5:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 23% 수율로 황색 고체로서 N-{4-(4-(5-메톡시피라진-2-일옥시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(15, 0.12 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.03 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 6.81 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433.4 (M + H)+.
N -{4-(4-(4- 이소프로폭시페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일} 이소니코틴아미드 (16)
Figure 112014060709663-pct00050
1- 브로모 -4- 이소프로폭시벤젠 (16-3). DMSO(20.0 mL) 중 4-브로모페놀(16-2, 7.02 g, 39.4 mmol) 및 포타슘 카보네이트(12.6 g, 90.9 mmol)의 혼합물에 2-아이오도프로판(16-1, 5.2 mL, 49.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)을 첨가하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 EtOAc:헥산 = 1:100) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 79% 수율로 무색 오일로서 1-브로모-4-이소프로폭시벤젠(6.66 g)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (m, 2 H), 6.77 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 2 H), 4.49 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.31 (m, 3 H).
1-(4-(4-이소프로폭시 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논(16-4). 디옥산(30 mL) 중 1-브로모-4-이소프로폭시벤젠(16-3, 3.02 g, 14.0 mmol), 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(4-2, 3.54 g, 21.6 mmol), N,N-디메틸글리신 HCl 염(0.50 g, 3.5 mmol), 구리 아이오다이드(0.34 g, 1.8 mmol), 및 세슘 카보네이트(9.08 g, 27.9 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔(용리액으로서 EtOAc:헥산 = 1:20) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 79% 수율로 백색 고체로서 1-(4-(4-이소프로폭시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(16-4, 2.07 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.94 (m, 2 H), 6.87 (m, 2 H), 6.58 (s, 2 H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 1.34 (s, 6 H), 1.26 (m, 3 H), 0.87 (m, 3 H).
2-브로모-1-(4-(4-이소프로폭시 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논(16-5). 아세토니트릴(20.0 mL) 중 1-(4-(4-이소프로폭시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(16-4, 2.00 g, 6.7 mmol)의 용액에 TBABr3(3.40 g, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-(4-이소프로폭시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(16-5, 2.57 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4-(4-이소프로폭시 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민 (16-6). 95% EtOH(30.0 mL) 중 2-브로모-1-(4-(4-이소프로폭시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(16-5, 2.57 g, 6.8 mmol) 및 티오우레아(0.60 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 4.0시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(10 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고온수로 세척하였다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 61% 수율로 황색 고체로서 4-(4-(4-이소프로폭시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(16-6, 1.48 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 6.94 (m, 6 H), 6.62 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.26 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H).
N -{4-(4-(4-이소프로폭시 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(16). CH2Cl2(5.0 mL) 중 4-(4-(4-이소프로폭시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(16-6, 0.25 g, 0.72 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.5 mL, 3.59 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.35 g, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켜, 79% 수율로 밝은 황색 고체로서 N-{4-(4-(4-이소프로폭시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(16, 0.26 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.95 (m, 4 H), 6.69 (s, 2 H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.05 (s, 6 H), 1.27 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 460.1 (M + H)+.
N -(4-{4-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(17)
Figure 112014060709663-pct00051
5-브로모-2-(2-메톡시에톡시 )피리딘 (17-2). 실온에서 2-메톡시에탄올(20 mL) 중 소듐(591 mg, 24.6 mmol)의 교반된 용액에 2-메톡시에탄올(10 mL) 중 5-브로모-2-니트로피리딘(17-1, 5.00 g, 24.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔여물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석시켰다. 유기층을 건조시키고, 감압하에서 증발시켜, 86% 수율로 5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리딘(17-2, 4.9 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2. 6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.73 (t, 2 H), 3.41 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 232.0 (M + H)+.
N -(4-{4-(6-(2-메톡시에톡시)-피리딘-3-일옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(17). DMF(10 mL) 중 N-(4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-티아졸-2-일)이소니코틴아미드(5-3, 0.98 g, 3.0 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(1.95 g, 6.0 mmol, 2.0 당량) 및 Cu(58.5 mg, 0.90 mmol, 0.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1.0시간 동안 100-110℃에서 교반하고, 5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리딘(17-2, 1.04 g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 물(40 mL)을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1-1/3)로 정제하여, 66% 수율로 화합물(17)(0.94 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 2 H), 7.93 (d, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 6.82 (d, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 3.75 (t, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 1.99 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 477.2 (M + H)+.
N -(4-{4-((5-메톡시피리딘-2- 일 )옥시)-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(18)
Figure 112014060709663-pct00052
1-{4-((5-메톡시피리딘-2- 일 )옥시)-2,6- 디메틸페닐 }에타논(18-2). 디옥산(10 mL) 중 2-브로모-5-메톡시피리딘(18-1, 1.03 g, 5.46 mmol), 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(4-2, 0.80 g, 4.89 mmol), N,N-디메틸글리신 HCl 염(0.28 g, 1.95 mmol), 구리 아이오다이드(0.24 g, 1.24 mmol), 및 세슘 카보네이트(3.57 g, 10.96 mmol)의 혼합물을 4.0시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 96% 수율로 황색 오일로서 1-{4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(18-2, 1.42 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
2-브로모-1-{4-((5-메톡시피리딘-2- 일 )옥시)-2,6- 디메틸페닐 }에타논(18-3). 아세토니트릴(20.0 mL) 중 1-{4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(18-2, 1.42 g, 5.23 mmol)의 용액에 TBABr3(2.70 g, 5.49 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-{4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(18-3, 1.89 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-{4-((5-메톡시피리딘-2- 일 )옥시)-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2-아민(18-4). 95% EtOH(20.0 mL) 중 2-브로모-1-{4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}에타논(18-3, 1.89 g, 5.40 mmol) 및 티오우레아(0.47 g, 6.18 mmol)의 혼합물을 2.0시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(10 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고온수로 세척하였다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 5.7% 수율로 황색 고체로 4-{4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-아민(18-4, 0.10 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H).
N -(4-{4-((5-메톡시피리딘-2- 일 )옥시)-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(18). CH2Cl2(5.0 mL) 중 4-{4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-아민(18-4, 0.10 g, 0.31 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.50 mL, 3.6 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.15 g, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켜, 52% 수율로 밝은 황색 고체로서 N-(4-{4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(18, 0.070 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (dt, J = 3.1, 1.5 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.52 (dt, J = 5.7, 3.2 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433.0 (M + H)+.
N -{4-(2,6- 디메틸 -4-(피라진-2- 일티오 )페닐)티아졸-2- 일 }-2-플루오로 이소니코틴아미드 (19)
Figure 112014060709663-pct00053
N -{4-(2,6- 디메틸 -4-(피라진-2- 일티오 )페닐)티아졸-2- 일 }-2-플루오로 이소니코틴아미드 (19). CH2Cl2(2.0 mL) 중 4-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일티오)페닐)티아졸-2-아민(11-5, 200 mg, 0.60 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.20 mL, 1.9 mmol)을 첨가한 후, 2-플루오로이소니코틴산(107.7 mg, 1.0 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(243.9 mg, 1.27 mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸(172.0 mg, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 고온수를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 25% 수율로 황색 고체로서 N-{4-(2,6-디메틸-4-(피라진-2-일티오)페닐)티아졸-2-일}-2-플루오로이소니코틴아미드(19, 68.4 mg)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1 H), 8.47-8.50 (m, 2 H), 8.36-8.41 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.41 (s, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 438.1 (M + H)+.
2-플루오로- N -(4-{4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(20)
Figure 112014060709663-pct00054
플루오로- N -(4-{4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(20). CH2Cl2(2.0 mL) 중 4-{4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-아민(12-6, 180 mg, 0.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.20 mL, 1.5 mmoL)을 첨가한 후, 2-플루오로이소니코틴산(82.3 mg, 0.70 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(186.3 mg, 1.0 mmol), 및 하이드록시벤조트리아졸(131.4 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 고온수를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 35% 수율로 황색 고체로서 플루오로-N-(4-{4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(20, 186.3 mg)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.94-7.95 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.97-7.02 (m, 4 H), 6.69 (s, 2 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 3.65-3.67 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.05 (m, 6 H). ESI-MS: m/z 494.1 (M + H)+.
N -(4-{4-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (21)
Figure 112014060709663-pct00055
1-브로모-4-(3-메톡시 프로폭시)벤젠 (21-2). 아세토니트릴(10.0 mL) 중 4-브로모페놀(16-2, 1.01 g, 5.72 mmol), 소듐 아이오다이드(1.02 g, 6.83 mmol), 및 포타슘 카보네이트(1.88 g, 13.6 mmol)의 혼합물에 1-클로로-2-메톡시에탄(21-1, 0.89 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)을 첨가하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 EtOAc:헥산 = 1:20) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 68% 수율로 무색 오일로서 1-브로모-4-이소프로폭시벤젠(21-2, 0.95 g)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (dt, J = 5.0, 2.0 Hz, 2 H), 6.78 (m, 2 H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 2 H).
1-{4-(4-(3-메톡시 프로폭시) 페녹시)-2,6- 디메틸페닐 }에타논(21-3). 디옥산(15.0 mL) 중 1-브로모-4-이소프로폭시벤젠(21-2, 0.85 g, 3.9 mmol), 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(4-2, 1.10 g, 6.71 mmol), N,N-디메틸글리신 HCl 염(0.21 g, 1.5 mmol), 구리 아이오다이드(0.12 g, 0.60 mmol), 및 세슘 카보네이트(2.90 g, 8.91 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔(용리액으로서 EtOAc:헥산 = 1:5) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 21% 수율로 황색 오일로서 1-{4-(4-(3-메톡시프로폭시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}에타논(21-3, 0.27 g)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3) δ 6.96 (dd, J = 4.5, 2.2 Hz, 2 H), 6.89 (dd, J = 4.3, 2.4 Hz, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.57 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 2.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
2-브로모-1-{4-(4-(3-메톡시 프로폭시) 페녹시)-2,6- 디메틸페닐 }에타논(21-4). 아세토니트릴(5.0 mL) 중 1-{4-(4-(3-메톡시프로폭시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}에타논(21-3, 0.27 g, 0.82 mmol)의 용액에 TBABr3(0.46 g, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-{4-(4-(3-메톡시프로폭시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}에타논(21-4, 0.34 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-{4-(4-(3- 메톡시프로폭시 ) 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2-아민(21-5). 95% EtOH(5.0 mL) 중 2-브로모-1-{4-(4-(3-메톡시프로폭시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}에타논(21-4, 0.34 g, 0.82 mmol) 및 티오우레아(0.07 g, 0.96 mmol)의 혼합물을 2.0시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(10 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고온수로 세척하였다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 90% 수율로 황색 고체로서 4-{4-(4-(3-메톡시프로폭시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-아민(21-5, 0.28 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
N -(4-{4-(4-(3-메톡시 프로폭시) 페녹시)-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(21). CH2Cl2(5.0 mL) 중 4-{4-(4-(3-메톡시프로폭시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-아민(21-5, 0.28 g, 0.74 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.5 mL, 3.59 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.22 g, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켜, 27% 수율로 밝은 황색 고체로서 N-(4-{4-(4-(3-메톡시프로폭시)페녹시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(21, 0.99 mg)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 1 H), 8.81 (s, 2 H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.98 (m, 4 H), 6.68 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.94 (t, J = 6.3 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 489.7 (M + H)+.
N -(4-{4-(5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(22)
Figure 112014060709663-pct00056
2- 브로모 -5-(2- 메톡시에톡시 )피라진(22-2). 168 mL의 THF 중 2,5-디브로모피라진(22-1, 20.0 g, 84.1 mmol), 2-메톡시에탄올(6.40 g, 84.1 mmol), 및 소듐 3차-부톡시드(11.3 g, 118 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 EtOAc:헥산 = 1:5) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 88% 수율로 황색 오일로서 2-브로모-5-(2-메톡시에톡시)피라진(22-2, 17.2 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H).
N -(4-(4-{(5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일)옥시}-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (22). 3.1 mL의 DMF 중 화합물(5-3)(0.50 g, 1.54 mmol), 2-브로모-5-(2-메톡시에톡시)피라진(22-2, 0.540 g, 2.32 mmol), 구리 아이오다이드(15.0 mg, 0.080 mmol), 및 포타슘 카보네이트(0.64 g, 4.63 mmol)의 혼합물을 6.0시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔(용리액으로서 EtOAc:헥산 = 5:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 N-(4-(4-{(5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일)옥시}-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(22, 0.19 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.63 (s, 2 H), 4.46 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 1.98 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 478.2 (M + H)+.
N -(4-{4-(2-( 디메틸아미노 )에톡시 ) -2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(23)
Figure 112014060709663-pct00057
N -(4-{4-(2-( 디메틸아미노 )에톡시 ) -2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(23). DMF 중에서의 등몰의 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 및 NaH와 화합물(5-3)의 반응으로부터 표제 화합물을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 2 H), 8.19 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 4.63 (s, 1 H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.92 (s, 2 H), 2.50 (s, 6 H), 2.11 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 397.2 (M + H)+.
N -{4-(2,6-디메틸-4-(6- 니트로피리딘 -3- 일옥시 ) 페닐 )티아졸-2-일}이소니코틴아미드(24)
Figure 112014060709663-pct00058
N -{4-(2,6- 디메틸 -4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)페닐)티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드 (24). DMF(15 mL) 중 화합물(5-3)(1.92 g, 5.91 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(2.41 g, 7.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 50℃에서 가열하고, 5-브로모-2-니트로피리딘(24-1, 1.80 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.0시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용액을 물(40 mL)로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1-1/3)로 정제하여, 67% 수율로 화합물(24)(1.76 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, 2 H), 8.42 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.96 (d, 2 H), 7.63(m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.01 (s, 2 H), 2.08 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 447.5 (M + H)+.
N -{4-(4-(5-메톡시피라진-2- 일티오 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(25)
Figure 112014060709663-pct00059
N -{4-(4-(5-메톡시피라진-2- 일티오 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(25). DMF(2 mL) 중 N-(4-(4-아이오도-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(25-1, 173.5 mg, 0.40 mmol), 5-메톡시피라진-2-티올(25-2, 170 mg, 17.5 mmol), 구리 아이오다이드(3.8 mg, 0.02 mmol), 및 포타슘 카보네이트(165.3 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수거하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 20% EtOAc) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 24% 수율로 황색 고체로서 N-{4-(4-(5-메톡시피라진-2-일티오)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(25, 135 mg)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.94-7.95 (m, 2 H), 7.14-7.21 (m, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 450.3 (M + H)+.
N -{4-(2,6- 디메틸 -4-(4-페녹시페녹시)페닐)티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(26)
Figure 112014060709663-pct00060
1-(2,6- 디메틸 -4-(4-페녹시페녹시)페닐)에타논 (26-2). 톨루엔(39.1 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(26-1, 5.00 g, 27.4 mmol), K3PO4(11.6 g, 54.6 mmol), 및 4-페녹시페놀(6.12 g, 32.9 mmol)의 용액에 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(349 mg, 0.82 mmol) 및 Pd(OAc)2(259 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 4.0시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 EtOAc:헥산 = 1:10) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 85% 수율로 백색 고체로서 1-(2,6-디메틸-4-(4-페녹시페녹시)페닐)에타논(26-2, 7.70 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.37 (m, 2 H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 6.99-7.04 (m, 6 H), 6.65 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H).
2-브로모-1-(2,6- 디메틸 -4-(4-페녹시페녹시)페닐)에타논(26-3). 아세토니트릴(46.3 mL) 중 1-(2,6-디메틸-4-(4-페녹시페녹시)페닐)에타논(26-2, 7.70 g, 23.2 mmol)의 용액에 TBABr3(11.2 g, 23.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(4-페녹시페녹시)페닐)에타논(26-3, 11.2 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2,6- 디메틸 -4-(4-페녹시페녹시)페닐)티아졸-2-아민(26-4). 95% EtOH(33.1 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(4-페녹시페녹시)페닐)에타논(26-3, 9.53 g, 23.2 mmol) 및 티오우레아(1.76 g, 23.1 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 진공하에서 건조시켜, 100% 수율로 갈색 고체로서 4-(2,6-디메틸-4-(4-페녹시페녹시)페닐)티아졸-2-아민(26-4, 9.00 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
N -{4-(2,6- 디메틸 -4-(4-페녹시페녹시)페닐)티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(26). THF(6.4 mL) 중 4-(2,6-디메틸-4-(4-페녹시페녹시)페닐)티아졸-2-아민(26-4, 0.500 g, 1.29 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.39 g, 3.86 mmol)을 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.46 g, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜, 80% 수율로 밝은 황색 고체로서 N-{4-(2,6-디메틸-4-(4-페녹시페녹시)페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(26, 0.51 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.31-7.34 (m, 2 H), 7.08-7.10 (m, 1 H), 6.94-7.02 (m, 6 H), 6.80 (s, 1 H), 6.49 (s, 2 H), 1.94 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 494.2 (M + H)+.
N -(4-{4-(5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일티오)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(27)
Figure 112014060709663-pct00061
5-(2-메톡시에톡시 )피라진 -2-티올(27-2). 35.5 mL의 DMF 중 2-브로모-5-(2-메톡시에톡시)피라진(27-1, 5.00 g, 21.5 mmol) 및 NaSH·xH2O(4.81 g, 85.8 mmol)의 혼합물을 3.0시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 침전물을 감압하에서 건조시켜, 황색 고체로서 5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-티올(27-2, 3.90 g)을 생성시켰다.
N -(4-{4-(5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일티오)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(27). 13.8 mL의 DMF 중 화합물(25-1)(3.00 g, 6.89 mmol), 5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-티올(27-2, 2.57 g, 13.8 mmol), 구리 아이오다이드(66.0 mg, 0.35 mmol), 및 포타슘 카보네이트(2.86 g, 20.7 mmol)의 혼합물을 7.0시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔(용리액으로서 EtOAc:헥산 = 2:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 59% 수율로 밝은 황색 고체로서 N-(4-{4-(5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일티오)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(27, 2.00 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 6.79 (s, 2 H), 4.44 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 1.95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 494.2 (M + H)+.
N -(4-(4-{5-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )피라진-2- 일티오 }-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (28)
Figure 112014060709663-pct00062
2-((5- 브로모피라진 -2-일) 옥시 )- N , N - 디메틸에탄아민 (28-3). 실온에서 THF(100 mL) 중 2-(디메틸아미노)에탄올(28-1, 8.00 g, 78.9 mmol)의 용액에 소듐 3차-부톡시드(10.0 g, 102.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5.0분의 기간 동안 천천히 THF(100 ml) 중 2,5-디브로모피라진(28-2, 20.0 g, 82.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜, 88% 수율로 황색 오일로서 2-((5-브로모피라진-2-일)옥시)-N,N-디메틸에탄아민(28-3, 17.0 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 4.68 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 2.70 (s, 6 H).
5-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )피라진-2- 티올 (28-4). DMF(30 mL) 중 2-((5-브로모피라진-2-일)옥시)-N,N-디메틸에탄아민(28-3, 3.10 g, 12.6 mmol) 및 NaSH·xH2O(5.20 g, 92.8 mmol)의 혼합물을 3.0시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 침전물을 건조시켜, 황색 고체로서 5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피라진-2-티올(28-4, 1.87 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
N -(4-(4-{5-(2-( 디메틸아미노 )에톡시 ) 피라진-2- 일티오 }-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (28). 5.0 mL의 DMF 중 N-(4-(4-아이오도-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(0.51 g, 1.2 mmol), 5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피라진-2-티올(28-4, 0.96 g, 4.8 mmol), 구리 아이오다이드(73.0 mg, 0.38 mmol), 및 포타슘 카보네이트(0.64 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔(용리액으로서 MeOH:CH2Cl2 = 1:10) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 47% 수율로 밝은 황색 고체로서 N-(4-(4-{5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피라진-2-일티오}-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(28, 0.28 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,75 (s, 2 H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.18 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 4.58 (s, 3 H), 4.46 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.37 (s, 6 H), 2.10 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 507.1 (M + H)+.
N -(4-{4-(6-(2-메톡시에틸아미노)피리딘-3-일옥시)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(29)
Figure 112014060709663-pct00063
5-브로모- N -(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민(29-2). 5-브로모-피리딘-2-일아민(29-1, 1.43 g, 8.27 mmol)을 N2 하에서 무수 DMF(20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 수소가 형성되지 않을 때까지 NaH(>1.0 당량)를 첨가하였다. 0-5℃에서 용액에 1-클로로-2-메톡시-에탄(2.5 ml, 14 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50분 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 메탄올 및 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물, 염수, 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 이후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합된 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 53% 수율로 갈색 고체로서 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민(29-2, 1.01 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 3.97 (t, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 231.0 (M + H)+.
N -(4-{4-(6-(2-메톡시-에틸 아미노 )-피리딘-3-일옥시)-2,6- 디메틸 -페닐}-티아졸-2- 일 )-이소니코틴아미드(29). DMF(15 mL) 중 화합물(5-3)(325 mg, 1.0 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(650 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량) 및 Cu(19.5 mg, 0.30 mmol, 0.3 당량)를 첨가하였다. 용액을 60분 동안 100-110℃에서 교반하고, 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민(29-2, 347 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 140℃에서 교반하였다. 반응물을 물(40 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1-1/3)로 정제하여, 16% 수율로 화합물(29)(96 mg)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.59 (t, 1 H), 3.51 (t, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 447.5 (M + H)+.
N -{4-(2-플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸 페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(30)
Figure 112014060709663-pct00064
N -(4-아세틸-3- 플루오로 -5- 메틸페닐 ) 아세트아미드 (30-2). N-(3-플루오로-5-메틸페닐)아세트아미드(30-1, 5.00 g, 29.9 mmol) 및 아세틸 클로라이드(3.2 mL, 45 mmol)를 함유하는 건식 CS2 용액(dry CS2 solution)(42 mL)에 알루미늄 클로라이드(10 g, 74.8 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.0시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, CS2를 딴 그릇으로 옮겼다. 잔여 시럽을 얼음상의 HCl에 붓고, 생성된 고체를 수거하고, EtOH에 재용해시키고, 샤콜로 탈색시켰다. 용액을 여과시키고, 여과액을 진공하에서 농축시켜, 97% 수율로 밝은 황색 고체로 N-(4-아세틸-3-플루오로-5-메틸-페닐)아세트아미드(30-2, 6.10 g, 29.2 mmol)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 2.53 (d, J = 3.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H).
1-(4-아미노-2-플루오로-6-메틸 페닐 )에타논(30-3). N-(4-아세틸-3-플루오로-5-메틸페닐)아세트아미드(30-2, 5.80 g, 27.7 mmol) 및 농축된 염산(20.0 mL)을 함유하는 에탄올 용액(51 mL)을 15시간 동안 가열 환류시켰다. 용액에 10% 수성 NaOH를 첨가하고, 생성된 고체를 수거하여, 86% 수율로 밝은 황색 고체로서 1-(4-아미노-2-클로로-6-메틸페닐)에타논(30-3, 4.00 g, 23.9 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 6.22 (m, 2 H), 2.37 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 167.8 (M + H)+.
1-(2-플루오로-4-아이오도-6-메틸 페닐 )에타논(30-4). -10℃에서 KI(4.80 g, 28.8 mmol) 및 3차-부틸 니트라이트(3.90 mL, 32.4 mmol)를 함유하는 CH3CN 용액(48 mL)에 CH3CN(32 mL) 중 1-(4-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)에타논(30-3, 4.0 g, 24.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 수성 HCl에 부었다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리시키고, H2O로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 21% 수율로 갈색 오일로서 1-(2-플루오로-4-아이오도-6-메틸페닐)에타논(30-4, 1.4 g, 5.0 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.49 (d, J = 3.2 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H).
1-(2-플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸 페닐 )에타논(30-5). 톨루엔(20 mL) 중 1-(2-플루오로-4-아이오도-6-메틸페닐)에타논(30-4, 1.1 g, 4.0 mmol), K3PO4(1.7 g, 8.0 mmol), 4-메톡시-페놀(0.60 g, 4.8 mmol)의 용액에 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(51 mg, 0.12 mmol), Pd(OAc)2(38 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 43% 수율로 황색 오일로서 1-(2-플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸페닐)에타논(0.47 g, 1.7 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.97 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.50 (d, J = 4.1 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 275.0 (M + H)+.
2-브로모-1-(2-플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸 페닐 )에타논(30-6). 아세토니트릴(23.0 mL) 중 1-(2-플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸페닐)에타논(0.470 g, 1.71 mmol)의 용액에 TBABr3(0.830 g, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2-플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸페닐)에타논(30-6, 0.60 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2- 플루오로 -4-(4- 메톡시페녹시 )-6- 메틸페닐 )티아졸-2- 일아민 (30-7). 95% EtOH(12.0 mL) 중 2-브로모-1-(2-플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸페닐)에타논(30-6, 0.60 g) 및 티오우레아(0.160 mg, 2.05 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 80% 수율로 황색 고체로서 4-(2-플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸페닐)티아졸-2-일아민(30-7, 0.450 g, 1.36 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 6.49 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.80 (d, J = 3.4 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 331.0 (M + H)+.
N -{4-(2-플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸 페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(30). CH2Cl2(10 mL) 중 4-(2-플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸페닐)티아졸-2-일아민(30-7, 0.10 g, 0.30 mmol)의 용액에 DMAP(73 mg, 0.60 mmol)를 첨가한 후, 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(69 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수거하고, 32% 수율로 백색 고체로서 N-{4-(2-디플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸페닐)티아졸-2-일}이소니코틴아미드(30, 42 mg, 0.10 mmol)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 436.1 (M + H)+.
N -(4-{4-(5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일설포닐)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(31)
Figure 112014060709663-pct00065
N -(4-{4-(5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일설포닐)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (31). 디클로로메탄(2.0 mL) 중 화합물(27) 및 m-클로로퍼옥시벤조산(249.7 mg, 1.01 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(30 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 42% 수율로 밝은-황색 고체로서 화합물(31)(88.8 mg, 0.17 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 13.09 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 0.95 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 8.46 (d, J = 0.95 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.75 (s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 4.52-4.53 (m, 2 H), 3.69-3.70 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 526.1 (M + H)+.
N -(4-{4-(5-(2- 메톡시에톡시 )피라진-2- 일설피닐 )-2,6- 디메틸페닐 }티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (32)
Figure 112014060709663-pct00066
N -(4-{4-(5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일설피닐)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(32). 디클로로메탄(5.0 mL) 중 화합물(27)(200.0 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량), 아세트산 무수물(0.040 mL, 0.45 mmol, 1.1 당량), 30% 과산화수소(201.1 mg, 5.94 mmol, 4.4 당량), 및 실리카 겔(81.1 mg, 230-400 메쉬(mesh))의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(30 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 90% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 49% 수율로 황색 고체로서 N-(4-{4-(5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일설피닐)-2,6-디메틸페닐}티아졸-2-일)이소니코틴아미드(32, 100.3 mg, 0.2 mmol)를 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 13.05 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 4.47-4.48 (m, 2 H), 3.67-3.69 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.14 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 510.1 (M + H)+.
N -{4-(4-(3,4-디메톡시 페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(33)
Figure 112014060709663-pct00067
N -{4-(4-(3,4-디메톡시 페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(33). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 1.81 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 478.3 (M + H)+.
N -{4-(4-(4-하이드록시페닐설파닐)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(34)
Figure 112014060709663-pct00068
N -{4-(4-(4-하이드록시페닐설파닐)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(34). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.80 (m, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 1.91 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 434.1 (M + H)+.
N -{4-(4-(4-아미노 페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드 (35)
Figure 112014060709663-pct00069
N -{4-(4-(4-아미노 페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(35). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.70 (m, 2 H), 6.53 (s, 2 H), 1.81 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433.2 (M + H)+.
Figure 112014060709663-pct00070
N -{4-(4-(4- 아세틸아미노페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(36). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1 H), 8.70 (bs, 2 H), 8.00 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 2.05 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 475.2 (M + H)+.
N -{4-(4-(4-브로모 페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(37)
Figure 112014060709663-pct00071
N -{4-(4-(4-브로모 페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(37). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,76 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.83 (m, 3 H), 1.93 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 496.3 (M + H)+.
N -{4-(4-(3- 클로로페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(38)
Figure 112014060709663-pct00072
N -{4-(4-(3- 클로로페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(38). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,78 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 7.22 (m, 4 H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 1.96 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452.1 (M + H)+.
N -{4-(4-(2- 클로로페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(39)
Figure 112014060709663-pct00073
N -{4-(4-(2- 클로로페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(39). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.22 (m, 4 H), 6.91 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 1.95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452.3 (M + H)+.
N -{4-(4-(4- 클로로페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(40)
Figure 112014060709663-pct00074
N -{4-(4-(4- 클로로페닐설파닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 }이소니코틴아미드(40). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 13.5 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 4.3 Hz, 4 H), 6.78 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 6.66 (s, 2 H), 1.83 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452.3 (M + H)+.
N -(4-(2,6-디메틸-4-((1- 메틸 -1 H - 이미다졸 -2-일) 티오 ) 페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (41)
Figure 112014060709663-pct00075
N -(4-(2,6-디메틸-4-((1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)티오)페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(41). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (m, 2 H), 7.85 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.75 (m, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 1.95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 422.4 (M + H)+.
N -(4-(2,6-디메틸-4-((4-( N -( 메틸설포닐 ) 메틸설폰아미도 ) 페닐 ) 티오 ) 페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (42)
Figure 112014060709663-pct00076
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-((4-( N -(메틸설포닐)메틸설폰아미도)페닐) 티오 )페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(42). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.25 (m, 6 H), 6.85 (s, 1 H), 3.39 (s, 6 H), 2.10 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 589.0 (M + H)+.
N -(4-(2,6-디메틸-4-((4-(메틸설폰아미도)페닐)티오)페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(43)
Figure 112014060709663-pct00077
N -(4-(2,6-디메틸-4-((4-(메틸설폰아미도)페닐)티오)페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(43). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.99 (m, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 511.1 (M + H)+.
N -(4-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (44)
Figure 112014060709663-pct00078
N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(44). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340.0 (M + H)+.
1-(4-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일)-3-(피리딘-4-일) 우레아 (45)
Figure 112014060709663-pct00079
1-(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )-3-(피리딘-4- 일 )우레아(45). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (bs, 1 H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.94 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.74 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 354.8 (M + H)+.
N -(4-(4-이소프로폭시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(46)
Figure 112014060709663-pct00080
N -(4-(4-이소프로폭시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(46). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.30 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 1.89 (s, 6 H), 1.31(d, J = 6.0 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 368.1 (M + H)+.
N -(4- 메시틸티아졸 -2-일)-2-(피리딘-4-일) 아세트아미드 (47)
Figure 112014060709663-pct00081
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-2-(피리딘-4- 일 )아세트아미드(47). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52-8.53 (m, 2 H), 7.35-7.36 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 338.1 (M + H)+.
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(48)
Figure 112014060709663-pct00082
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 (48). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.90-6.96 (m, 4 H), 6.80 (s, 1 H), 6.45 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.7 (M + H)+.
2-플루오로- N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(49)
Figure 112014060709663-pct00083
2-플루오로- N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(49). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.40 (m, 1 H), 7.66-7.67 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 6.98-7.00 (m, 2 H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.0 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 450.0 (M + H)+.
( E )- N -(4- 메시틸티아졸 -2-일)-3-(피리딘-3-일) 아크릴아미드 (50)
Figure 112014060709663-pct00084
( E )- N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-3-(피리딘-3- 일 )아크릴아미드(50). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 12.48 (s, 1 H), 8.82-8.83 (m, 1 H), 8.60-8.61 (m, 1 H), 8.04-8.05 (m, 1 H), 7.76-7.79 (m, 1 H), 7.49-7.51 (m, 1 H), 7.00-7.03 (m, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 350.7 (M + H)+.
N -(4-(4-(4- 메톡시벤질 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (51)
Figure 112014060709663-pct00085
N -(4-(4-(4-메톡시벤질)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 (51). 4-메톡실벤질아연(II) 브로마이드(4.0 mL, 2.0 mmol)의 THF 용액을 THF(5.0 mL) 중 N-(4-(4-아이오도-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(435 mg, 1.0 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(57.8 mg, 0.10 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 16시간 동안 가열 환류시킨 후, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(4-(4-(4-메톡시벤질)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 1.98(s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+.
N -(4-(4-(4-브로모 페닐아미노 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(52)
Figure 112014060709663-pct00086
N -(4-(4-(4-브로모 페닐아미노 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(52). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.2 (M + H)+.
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(53)
Figure 112014060709663-pct00087
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드(53). 수율: 24%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.92 (m, 3 H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.3, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 452.4 (M + H)+.
N -(4- 메시틸티아졸 -2-일)-2- 모르폴리노이소니코틴아미드 ( II -83)
Figure 112014060709663-pct00088
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-2- 모르폴리노이소니코틴아미드 ( II -83). 메틸피롤리돈(15.0 mL) 중 2-클로로-N-(4-메시틸티아졸-2-일)이소니코틴아미드(500.0 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량) 및 모르폴린(1.5 mL, 16.8 mmol, 12 당량)의 혼합물을 16시간 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음상의 H2O(20.0 mL)에 붓고, 생성된 고체를 여과시켜, 63% 수율로 황색 고체로서 N-(4-메시틸티아졸-2-일)-2-모르폴리노이소니코틴아미드(358.6 mg, 0.90 mmol)를 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (s, 2 H), 3.70-3.73 (m, 4 H), 3.53-3.55 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H);ESI-MS: m/z 409.3 (M +H)+.
N -(4- 메시틸티아졸 -2-일)-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이소니코틴아미드 ( II -84)
Figure 112014060709663-pct00089
N -(4- 메시틸티아졸 -2-일)-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이소니코틴아미드 ( II -84). 메틸피롤리돈(9.0 mL) 중 2-클로로-N-(4-메시틸티아졸-2-일)이소니코틴아미드(300.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 당량) 및 1-메틸피페라진(1.12 mL, 10.1 mmol, 12 당량)의 혼합물을 16시간 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음상의 H2O(15.0 mL)에 붓고, 생성된 고체를 여과시켜, 27% 수율로 황색 고체로서 N-(4-메시틸티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)이소니코틴아미드(95.6 mg, 0.20 mmol)를 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.83-6.86 (m, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 3.63-3.65 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.04(s, 6 H); ESI-MS: m/z 422.1 (M +H)+.
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-2-(피페리딘-1- 일 )이소니코틴아미드( II -91)
Figure 112014060709663-pct00090
N-(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-2-(피페리딘-1- 일 )이소니코틴아미드( II -91). 메틸피롤리돈(6.0 mL) 중 2-클로로-N-(4-메시틸티아졸-2-일)이소니코틴아미드(200 mg, 0.60 mmol, 1.0 당량) 및 피페리딘(0.70 mL, 6.7 mmol, 12 당량)의 혼합물을 16시간 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음상의 H20(10.0 mL)에 붓고, 생성된 고체를 여과시켰다. 고체를 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 15% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 38% 수율로 황색 고체로서 N-(4-메시틸티아졸-2-일)-2-(피페리딘-1-일)이소니코틴아미드(87.2 mg, 0.20 mmol)를 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.83-6.90 (m, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 3.61-3.63 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H), 1.57-1.67 (m, 6 H); ESI-MS: m/z 407.2 (M +H)+.
2-( 디메틸아미노 )-N-(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드( II -92)
Figure 112014060709663-pct00091
2-( 디메틸아미노 )-N-(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드( II -92). DMF(6.0 mL) 중 THF(3.4 mL, 6.7 mmol, 12 당량) 중 2-클로로-N-(4-메시틸티아졸-2-일)이소니코틴아미드(200 mg, 0.60 mmol, 1.0 당량), 세슘 카보네이트(2.73 g, 0.6 mmol, 15 당량) 및 2.0 M 디메틸아민의 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 얼음상의 H20(10.0 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수거하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 15% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3.0% 수율로 황색 고체로서 2-(디메틸아미노)-N-(4-메시틸-티아졸-2-일)이소니코틴아미드(5.5 mg, 0.10 mmol)를 생성시켰다: 1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 6.85 (d, J =5.1 Hz, 1 H), 6.80 (s,1 H), 3.16 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.09 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 367.1 (M+H)+.
N -(4-(4-벤질-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드( II -118)
Figure 112014060709663-pct00092
N -(4-(4-벤질-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드( II -118). 벤질아연(II) 브로마이드(4.0 mL, 2.0 mmol)의 THF 용액을 THF(5.0 mL) 중 N-(4-(4-아이오도-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(435 mg, 1.0 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(57.8 mg, 0.10 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 가열 환류시킨 후, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(4-(4-벤질-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10-7.26 (m, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+.
N -(4-(4-(4-메톡시벤질)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드( II -119)
Figure 112014060709663-pct00093
N-(4-(4-(4-메톡시벤질)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드( II -119). 4-메톡실벤질아연(II) 브로마이드(4.0 mL, 2.0 mmol)의 THF 용액을 THF(5.0 mL) 중 N-(4-(4-아이오도-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(435 mg, 1.0 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(57.8 mg, 0.10 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 16시간 동안 가열 환류시킨 후, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(4-(4-(4-메톡시벤질)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+.
2- 브로모 -1- 메시틸에타논. EtOAc(50 mL) 중 1-메시틸에타논(1.02 g, 6.27 mmol)의 용액에 구리(II) 브로마이드(CuBr2, 2.85 g, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 황색 오일로서 미정제 2-브로모-1-메시틸에타논(1.67 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H).
4- 메시틸티아졸 -2-아민. 2-브로모-1-메시틸에타논(2.43 g, 10.1 mmol) 및 티오우레아(0.810 g, 10.6 mmol)를 95% 에탄올(20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2.0시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 2-프로판올로부터 재결정화시켜, 백색 고체로서 요망되는 4-메시틸티아졸-2-아민(2.36 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.00 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 2.31(s, 3 H), 2.19 (s, 6 H).
4-(p- 톨릴 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(33.5 mL) 중 2-브로모-1-(p-톨릴)에타논(5.00 g, 23.5 mmol) 및 티오우레아(1.97 g, 25.9 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(1.05 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고온수로 세척하였다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 99% 수율로 백색 고체로서 4-(p-톨릴)티아졸-2-아민(4.40 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 2.36 (s, 6 H).
5- 메틸 -4-(p- 톨릴 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(43 mL) 중 2-브로모-1-(p-톨릴)프로판-1-온(6.88 g, 30.3 mmol) 및 티오우레아(2.54 g, 33.4 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 99% 수율로 백색 고체로서 5-메틸-4-(p-톨릴)티아졸-2-아민(6.10 g)을 생성시켰다: 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
2-브로모-1-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )에타논. 아세토니트릴(64 mL) 중 1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)에타논(5.7 g, 32 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 15.4 g, 32.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)에타논(9.14 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(48 mL) 중 2-브로모-1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)에타논(8.65 g, 33.6 mmol) 및 티오우레아(2.56 g, 33.6 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(50 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 66% 수율로 백색 고체로서 4-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)티아졸-2 아민(5.9 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H).
2- 브로모 -1-(2,4,6- 트리메틸피리딘 -3-일) 에타논 하이드로브로마이 드. 아세트산 용액(10.2 mL) 중 33% HBr 중 1-(2,4,6-트리메틸피리딘-3-일)에타논(5.0 g, 30.6 mmol)의 용액에 아세트산(10.2 mL) 중 브롬(1.57 ml, 30.6 mmol)을 적가하였다. 반응물을 2.0시간 동안 70℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 세척하였다. 잔여물을 감압하에서 건조시켜, 2-브로모-1-(2,4,6-트리메틸피리딘-3-일)에타논 하이드로브로마이드를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2,4,6-트리메틸 피리딘 -3-일)티아졸-2-아민. 95% EtOH(39.8 mL) 중 2-브로모-1-(2,4,6-트리메틸피리딘-3-일)에타논 하이드로브로마이드(9.00 g, 27.9 mmol) 및 티오우레아(2.12 g, 27.9 mmol)의 혼합물을 120분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 62% 수율로 황색 고체로서 4-(2,4,6-트리메틸피리딘-3-일)티아졸-2-아민(3.80 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H).
2- 브로모 -1-(4- 에톡시 -2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 아세토니트릴(41.6 mL) 중 1-(4-에톡시-2,6-디메틸페닐)에타논(4.00 g, 20.8 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 10.0 g, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-에톡시-2,6-디메틸페닐)에타논(6.40 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4- 에톡시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(33.5mL) 중 2-브로모-1-(4-에톡시-2,6-디메틸페닐)에타논(6.35 g, 23.4 mmol) 및 티오우레아(1.78 g, 23.4 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(30 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 72% 수율로 백색 고체로서 4-(4-에톡시-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(4.18 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 6.84 (s, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 6.27(s, 1 H), 3.99 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.31 (t, J = 6.95 Hz, 3 H).
4-아세틸-3,5- 디메틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트. 무수 CH2Cl2(20.1 mL) 중 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(3.30 g, 20.1 mmol), 트리에틸아민(4.07 g, 40.2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(4.0 mL, 24 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.0시간 동안 교반하였다. 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 85% 수율로 황색 오일로서 4-아세틸-3,5-디메틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트(5.0 g)를 생성시켰다.
1-(3,5-디메틸-(1,1'- 바이페닐 )-4-일) 에타논. THF(4.0 mL) 중 4-아세틸-3,5-디메틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트(1.00 g, 3.38 mmol), KF(0.65 g, 11 mmol), 및 페닐보론산(0.49 g, 4.0 mmol)의 용액에 트리사이클로헥실포스핀(11.4 mg, 0.04 mmol) 및 Pd(OAc)2(7.6 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 5.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 작은 패드를 통해 여과시키고, 케이크를 에틸 아세테이트(40 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 90% 수율로 1-(3,5-디메틸-(1,1'-바이페닐)-4-일)에타논(0.68 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.44 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H).
2-브로모-1-(3,5- 디메틸 -(1,1'-바이페닐)-4- 일 )에타논. 아세토니트릴(16.9 mL) 중 1-(3,5-디메틸-(1,1'-바이페닐)-4-일)에타논(1.89 g, 8.43 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 4.07 g, 8.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(3,5-디메틸-(1,1'-바이페닐)-4-일)에타논(3.2 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(3,5- 디메틸 -(1,1'-바이 페닐 )-4- 일 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(12.1 mL) 중 2-브로모-1-(3,5-디메틸-(1,1'-바이페닐)-4-일)에타논(2.56 g, 8.44 mmol) 및 티오우레아(0.64 g, 8.44 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(10 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 28% 수율로 황색 고체로서 4-(3,5-디메틸-(1,1'-바이페닐)-4-일)티아졸-2-아민(0.66 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J =1Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 2.24 (s, 6 H).
1-(4- 클로로 -2,6- 디메틸페닐 )에타논. 무수 구리(II) 클로라이드(98.9 g, 0.74 mol)를 아세토니트릴(1.02 L) 중 3차-부틸 니트라이트(94.8 g, 0.83 mol)와 혼합하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 5.0분의 기간 동안 1-(4-아미노-2,6 디메틸페닐)에타논(100 g, 0.61 mol)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 염산 수용액(20%, 1.0 L)에 부었다. 용액을 EtOAc(800 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시키고, H2O(1.0 L)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 액체를 증류시켜, 76% 수율로 황색 오일로서 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(85.0 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H).
2- 브로모 -1-(4- 클로로 -2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 아세토니트릴(54.8 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(5.0 g, 27 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 13.2 g, 27.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(7.2 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4- 클로로 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(35.7 mL) 중 2-브로모-1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(6.54 g, 25.0 mmol) 및 티오우레아(1.90 g, 25.0 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL)을 첨가한 후, 포화 수성 Na2CO3(4.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(30 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 72% 수율로 백색 고체로서 4-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(4.30 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 (s, 2 H), 6.43 (s, I H), 2.10 (s, 6 H).
N -(4-(2- 브로모아세틸 )-3,5- 디메틸페닐 ) 아세트아미드. 아세토니트릴(48.7 mL) 중 N-(4-아세틸-3,5-디메틸페닐)아세트아미드(5.00 g, 24.4 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 11.7 g, 24.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, N-(4-(2-브로모아세틸)-3,5-디메틸페닐)아세트아미드(7.00 g)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
N -(4-(2-아미노 티아졸 -4- 일 )-3,5- 디메틸페닐 )아세트아미드. 95% EtOH(36.9 mL) 중 N-(4-(2-브로모아세틸)-3,5-디메틸페닐)아세트아미드(7.34 g, 25.9g mmol) 및 티오우레아(1.97 g, 25.9 mmol)의 혼합물을 120분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(50 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 86% 수율로 황색 고체로서 N-(4-(2-아미노티아졸-4-일)-3,5-디메틸페닐)아세트아미드(5.83 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 6.90 (s,2 H), 6.30 (s, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 2.02 (s, 3 H).
2-브로모-1-(2,4,6-트리이소프로필 페닐 )에타논. 아세토니트릴(81 mL) 중 1 (2,4,6-트리이소프로필페닐)에타논(10.0 g, 65.3 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 19.6 g, 40.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2,4,6-트리이소프로필페닐)에타논(13.2 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2,4,6-트리이소프로필 페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(60.9 mL) 중 2-브로모-1-(2,4,6-트리이소프로필페닐)에타논(13.9 g, 42.7 nunol) 및 티오우레아(3.24 g, 42.6 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL), 포화 수성 Na2CO3(10 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 이를 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 33% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 25% 수율로 백색 고체로서 4-(2,4,6-트리이소프로필페닐)티아졸-2-아민(3.28 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 1.27-1.14 (m, 18 H).
1-(2,6- 디메틸 -4-페녹시 페닐 )에타논. 톨루엔(49.3 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(4.50 g, 24.6 mmol), K3PO4(10.5 g, 49.3 mmol), 및 페놀(2.78 g, 29.5 mmol)의 용액에 2-(디-3차-부틸포스피노)바이페닐(221 mg, 0.74 mmol) 및 Pd(OAc)2(233 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 2.0시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 68% 수율로 황색 오일로서 1-(2,6-디메틸-4-페녹시페닐)에타논을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.65 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H).
2-브로모-1-(2,6- 디메틸 -4-페녹시 페닐 )에타논. 아세토니트릴(30 mL) 중 1-(2,6-디메틸-4-페녹시페닐)에타논(3.60 g, 15.0 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 7.95 g, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-페녹시페닐)에타논(4.8 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2,6- 디메틸 -4-페녹시 페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(23.2 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-페녹시페닐)에타논(5.18 g, 16.2 mmol) 및 티오우레아(1.24 g. 16.3 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(30 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 59% 수율로 황색 고체로서 4-(2,6-디메틸-4-페녹시페닐)티아졸-2-아민(2.84 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J =7.5 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz ,I H), 7.10 (d, J = 7.3, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 2.14 (s, 6 H).
2- 브로모 -1-(4- 이소프로폭시 -2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 아세토니트릴(41.7 mL) 중 1-(4-이소프로폭시-2,6-디메틸페닐)에타논(4.3 g, 20.9 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 11.1g, 22.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-이소프로폭시-2,6-디메틸페닐)에타논(5.9 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4- 이소프로폭시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(26 mL) 중 2-브로모-1-(4-이소프로폭시-2,6-디메틸페닐)에타논(5.18 g, 18.2 mmol) 및 티오우레아(1.38 g, 18.2 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물 (50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(30 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 72.2% 수율로 황색 고체로서 4-(4-이소프로폭시-2,6 디메틸페닐)티아졸-2-아민(3.44 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 2.13 (s, 6 H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6 H).
2- 브로모 -1-(4-( 사이클로펜틸옥시 )-2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 아세토니트릴(39.6 mL) 중 1-(4-(사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)에타논(4.60 g, 19.8 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 10.5 g, 21.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-(사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)에타논(6.2 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4-( 사이클로펜틸옥시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(28.3 mL) 중 2-브로모-1-(4-(사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)에타논(6.16 g, 19.8 mmol) 및 티오우레아(1.51 g, 19.8 mmol)의 혼합물을 90분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(30 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 73.7% 수율로 백색 고체로서 4-(4-(사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(4.2 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 2 H), 6.24(s, 1 H), 4.75 (m, 1H), 2.13 (s, 6 H), 1.88-1.78 (m, 6 H), 1.62-1.59 (m, 2 H).
1-(4-(4- 메톡시페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 톨루엔(78.2 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(10.0 g, 54.8 mmol), K3PO4(23.2 g, 110 mmol) 4-메톡시페놀(8.16 g, 65.7 mmol)의 용액에 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(349 mg, 0.82 mmol), Pd(OAc)2(259 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 5.0시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH 중에서 재결정화시켜, 75.0% 수율로 백색 고체로서 1-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(11.1 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.96 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H).
2- 브로모 -1-(4-(4- 메톡시페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 아세토니트릴(28.1 mL) 중 1-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(3.80 g, 14.1 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 7.46 g, 15.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(5.25 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸 페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(20.0 mL) 중 2-브로모-1-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(4.90 g, 14.0 mmol) 및 티오우레아(1.07 g, 14.1 mmol)의 혼합물을 100분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 68% 수율로 황색 고체로서 4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(3.10g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H).
1-(4-(4-플루오로 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논. 톨루엔(49.3 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(4.50 g, 24.6 mmol), K3PO4(10.5 g, 49.3 mmol), 4-플루오로페놀(3.31 g, 29.5 mmol)의 용액에 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(314 mg, 0.74 mmol), Pd(OAc)2(233 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 68% 수율로 황색 오일로서 1-(4-(4-플루오로페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(4.40 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H).
2-브로모-1-(4-(4-플루오로 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논. 아세토니트릴(34.1 mL) 중 1-(4-(4-플루오로페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(4.40 g, 17.0 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 9.04 g, 18.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-(4-플루오로페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(5.8 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4-(4-플루오로 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(24.3 mL) 중 2-브로모-1-(4-(4-플루오로페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(5.74 g, 17.0 mmol) 및 티오우레아(1.30 g, 17.1 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 84% 수율로 황색 고체로서 4-(4-(4-플루오로페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(4.50 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05--6.97 (m, 4 H), 6.66 (s, 2 H), 6.28 (s, 1H), 5.95 (s, 2 H), 2.14 (s, 6 H).
2- 브로모 -1-(4- 이소부톡시 -2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 아세토니트릴(39 mL) 중 1-(4-이소부톡시-2,6-디메틸페닐)에타논(4.3 g, 19.5 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 9.41 g, 19.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 1-(4-이소부톡시-2,6-디메틸페닐)에타논(6.1 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4- 이소부톡시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(28 mL) 중 2-브로모-1-(4-이소부톡시-2,6-디메틸페닐)에타논(5.84 g, 19.5 mmol) 및 티오우레아(1.49 g, 19.6 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(30 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 82% 수율로 백색 고체로서 4-(4-이소부톡시-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(4.4 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 2 H), 6.24 (s, 1H), 3.70 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 2.07 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6 H).
1-(4-( 벤조(d)(l,3)디옥솔 -5- 일옥시 )-2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 톨루엔(54.8 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(5.0 g, 27.4 mmol), K3PO4(11.6 g, 54.7 mmol), 세사몰(sesamol)(4.54 g, 32.9 mmol)의 용액에 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(349 mg, 0.82 mmol), Pd(OAc)2(259 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH 중에서 재결정화시켜, 62% 수율로 백색 고체로서 1-(4-(벤조(d)(1,3)디옥솔-5-일옥시)-2,6-디메틸페닐)에타논(4.80 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H).
1-(4-(벤조(d)(1,3)디옥솔-5-일옥시)-2,6- 디메틸페닐 )-2-브로모에타논. 아세토니트릴(33.8 mL) 중 1-(4-(벤조(d)(1,3)디옥솔-5-일옥시)-2,6-디메틸페닐)에타논(4.80 g, 16.9 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 8.14 g, 16.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 1-(4-(벤조(d)(1,3)디옥솔-5-일옥시)-2,6-디메틸페닐)-2-브로모에타논(6.70 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4-(벤조(d)(1,3)디옥솔-5-일옥시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(24.1 mL) 중 1-(4-(벤조(d)(1,3)디옥솔-5-일옥시)-2,6-디메틸페닐)-2-브로모에타논(6.13 g, 16.9 mmol) 및 티오우레아(1.29 g, 16.9 mmol)의 혼합물을 90분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 96% 수율로 황색 고체(20)로서 4-(4-(벤조(d)(1,3)디옥솔-5-일옥시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(5.50 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 2 H), 6.58 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 2.13 (s, 6 H).
1-(4-(3,5- 디메틸페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논. 톨루엔(54.8 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(5.0 g, 27.4 mmol), K3PO4(11.6 g, 54.7 mmol), 3,5-디메틸페놀(4.01 g, 32.8 mmol)의 용액에 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(349 mg, 0.82 mmol), Pd(OAc)2(259 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 86% 수율로 황색 고체로서 1-(4-(3,5-디메틸페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(6.3 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1 H), 6.63 (s, 2 H), 6.62 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 2.22 (s, 6 H).
2-브로모-1-(4-(3,5-디메틸 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논. 아세토니트릴(47.0 mL) 중 1-(4-(3,5-디메틸페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(6.30 g, 23.5 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 11.9 g, 24.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-(3,5-디메틸페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(8.3 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4-(3,5- 디메틸페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(33.5 mL) 중 2-브로모-1-(4-(3,5-디메틸페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(8.15 g, 23.5 mmol) 및 티오우레아(1.79 g, 23.5 mmol)의 혼합물을 120분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 59% 수율로 황색 고체로서 4-(4-(3,5 디메틸페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(4.50 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 2.29 (s, 6 H), 2.16 (s, 6 H).
1-(4-(3-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )에타논. 톨루엔(54.8 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(5.00 g, 27.4 mmol), K3PO4(11.6 g, 54.7 mmol), 3-메톡시페놀(4.08 g, 32.9 mmol)의 용액에 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(349 mg, 0.82 mmol), Pd(OAc)2(259 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 73% 수율로 황색 오일로서 1-(4-(3-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(5.4 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 3 H), 6.57-6.56 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H).
2-브로모-1-(4-(3-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )에타논. 아세토니트릴(40.0 mL) 중 1-(4-(3-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(5.40 g, 20.0 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 10.1 g, 21.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-(3-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(7.00 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4-(3-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(28.5 mL) 중 2-브로모-1-(4-(3-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(6.98 g, 20.0 mmol) 및 티오우레아(1.52 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 5.0시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 진갈색 오일로서 4-(4-(3-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(4.30 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
1-(2,6- 디메틸 -4-(4-(트리플루오로 메틸 )페녹시)페닐)에타논. 톨루엔(60.9 mL) 중 1-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(6.60 g, 36.6 mmol), K3PO4(12.9 g, 60.9 mmol), 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(5.00 g, 30.5 mmol)의 용액에 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(388 mg, 0.91 mmol) 및 Pd(OAc)2(288 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 120분 동안 100℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 19% 수율로 황색 오일로서 1-(2,6-디메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에타논(1.8 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.70 (s, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H).
2-브로모-1-(2,6- 디메틸 -4-(4-(트리플루오로 메틸 )페녹시)페닐)에타논. 아세토니트릴(11.7 mL) 중 1-(2,6-디메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에타논(1.80 g, 5.84 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 2.82 g, 5.84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에타논(2.16 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2,6-디메틸-4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(8.1 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에타논(2.20 g, 5.68 mmol) 및 티오우레아(0.43 g, 5.68 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 63% 수율로 황색 고체로서 4-(2,6-디메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)티아졸-2-아민(1.30 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.76 {s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 2.17 (s, 6 H).
1-(4-(4-에틸 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논. 톨루엔(54.8 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에타논(5.0 g, 27.4 mmol), K3PO4(11.6 g, 54.7 mmol), 4-에틸페놀(4.01 g, 32.8 mmol)의 용액에 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(349 mg, 0.82 mmol) 및 Pd(OAc)2(259 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 82% 수율로 황색 오일로서 1-(4-(4-에틸페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(6.0 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 {d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.63 (s, 2 H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.47 {s, 3 H), 2.21 {s, 6 H), 1.25 {t, J = 7.5 Hz, 3 H).
2-브로모-1-(4-(4-에틸 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논. 아세토니트릴(44.7 mL) 중 1-(4-(4-에틸페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(6.00 g, 22.4 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 10.8 g, 22.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(4-(4-에틸페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(8.2 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4-(4-에틸 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(31.7 mL) 중 2-브로모-1-(4-(4-에틸페녹시)-2,6-디메틸페닐)에타논(7.70 g, 22.2 mmol) 및 티오우레아(1.69 g, 22.2 mmol)의 혼합물을 180분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 88% 수율로 황색 고체로서 4-(4-(4-에틸페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(6.30 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.5, 2 H), 6.71 (s, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 5.45 (bs, 2 H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 8.0 Hz, 3 H).
2- 브로모 -1-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 에타논. 1-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)에타논(5.0 g, 26.9 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 CH3CN 용액(56 mL)에 TBABr3(12.95 g, 26.9 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL)에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 2.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 71% 수율로 백색 고체로서 2-브로모-1-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)에타논(5.05 g, 19.0 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.76-7.81 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H).
4-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-아민. EtOH(20.0 mL) 중 2-브로모-1-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)에타논(2.0 g, 7.5 mmol, 1.0 당량) 및 티오우레아(0.57 g, 7.5 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 반응 혼합물을 3.0시간 동안 가열 환류시켰다. 잔여물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)를 이용하여 염기화시키고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산으로 세척하여, 84% 수율로 백색 고체로서 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)티아졸-2-아민(1.54 g, 6.4 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.12-7.14 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.0 (M +H)+.
1-(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 에타논. CH2Cl2(50.0 mL) 중 알루미늄 클로라이드(10.0- 15 g, 69.4 mmol, 5.0 당량) 및 아세틸 클로라이드(2.0 mL, 28 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 CH2Cl2(10.0 mL) 중 1,3-디플루오로-5-메톡시-벤젠(2.0 g, 13.9 mmol, 1.0 당량)을 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 추가 2.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)를 이용하여 pH 8-9로 염기화시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 15% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 58% 수율로 황색 오일로서 1-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)에타논(1.5 g, 8.I mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.46-6.48 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 187.0 (M +H)+.
2- 브로모 -1-(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 에타논. 1-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)에타논(1.5 g, 8.1 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 CH3CN 용액(20 mL)에 TBABr3(3.88 g, 8.1 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL)에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 2.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 84% 수율로 황색 오일로서 2-브로모-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)에타논(5.05 g, 19.1 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.50-6.52 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H).
4-(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-아민. EtOH(15.0 mL) 중 2-브로모-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)에타논(1.5 g, 5.7 mmol, 1.0 당량) 및 티오우레아(430.8 mg, 5.7 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 반응 혼합물을 6.0시간 동안 가열 환류시켰다. 잔여물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)를 이용하여 염기화시키고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 3.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 68% 수율로 백색 고체로서 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-아민(928.6 mg, 3.8 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.68 (s, 1H), 6.50-6.52 (m, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.7 (M + H)+.
1-(4-(2- 하이드록시프로폭시 )-2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 50% NaOH 수용액(5.0 mL) 중 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(500 mg, 3.1 mmol, 1.0 당량) 및 2-메틸옥시란(0.22 mL, 3.1 mmol, 1.0 당량)으로 충전된 압력 유리 용기를 4.0시간 동안 140℃에서 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수거하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 66% 수율로 황색 오일로서 1-(4-(2-하이드록시프로폭시)-2,6-디메틸페닐)에타논(445.9 mg. 2.1 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.20 (s, 1 H), 3.90-3.93 (m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 1.25-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 223.4 (M + H)+.
2- 브로모 -1-(4-(2- 하이드록시프로폭시 )-2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 1-(4-(2-하이드록시프로폭시)-2,6-디메틸페닐)에타논(445.9 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 CH3CN 용액(6.0 mL)에 TBABr3(967.3 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50mL)에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 2-브로모-1-(4-(2-하이드록시프로폭시)-2,6-디메틸페닐)에타논(547.8 mg, 1.8 mmol)을 91% 수율로 갈색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.10-4.20 (s, 1 H), 3.91-3.94 (m, 2 H), 3.79-3.80 (s, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 1.27-1.29 (m, 3 H).
1-(4-(2- 아미노티아졸 -4-일)-3,5- 디메틸페녹시 )프로판-2-올. EtOH(3.0 mL) 중 2-브로모-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)에타논(547.8 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량) 및 티오우레아(138.5 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(30 mL)에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 66% 수율로 황색 오일로서 1-(4-(2-아미노티아졸-4-일)-3,5-디메틸페녹시)프로판-2-올(332.5 mg, 1.2 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.62 (s, 2 H), 6.26 (s, 1H), 4.95 (s, 2 H), 4.10-4.20 (s, 1H), 3.91-3.94(m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.26-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M + H)+.
1-(4-(2,3- 디하이드록시프로폭시 )-2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 50% NaOH 수용액(20.0 mL) 중 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(2.00 g, 12.2 mmol, 1.0 당량) 및 3-클로로프로판-1,2-디올(1.02 mL, 12.2 mmol, 1.0 당량)로 충전된 압력 유리 용기를 16시간 동안 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수거하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 57% 수율로 황색 오일로서 1-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2,6-디메틸페닐)에타논(1.66 g, 7.0 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ o 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.08-4.09 (m, 2 H), 4.01-4.02 (m, 1 H), 3.74-3.75 (m, 1 H), 2.58-2.59 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.05-2.10 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 239.9 (M + H)+.
2- 브로모 -1-(4-(2,3- 디하이드록시프로폭시 )-2,6- 디메틸페닐 ) 에타논. 1-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2,6 디메틸페닐)에타논(1.0 g, 4.2 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 CH3CN 용액(10.0 mL)에 TBABr3(2.04 g, 4.2 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 2-브로모-1-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2,6-디메틸페닐)에타논(741.9 mg, 2.3 mmol)을 56% 수율로 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.03-4.04 (m, 2 H), 3.82-3.85 (m, 1 H), 3.75-3.76 (m, 1 H), 2.24 (s, 6 H).
3-(4-(2-아미노 티아졸 -4- 일 )-3,5- 디메틸페녹시 )프로판-1,2- 디올. EtOH(10.0 mL) 중 2-브로모-1-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2,6-디메틸페닐)에타논(741.9 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량) 및 티오우레아(178.1 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(30 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 30.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, >99% 수율로 황색 고체로서 3-(4-(2-아미노티아졸-4-일)-3,5-디메틸페녹시)프로판-1,2-디올(694.1 mg, 2.4 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.32 (m, 1 H), 3.99-4.00 (m, 1 H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.78-3.79 (m, 1 H), 3.43-3.44 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H),2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.6 (M + H)+.
1-(4-(2-메톡시에톡시 ) -2,6- 디메틸페닐 )에타논. 50% 수성 NaOH 용액(5.0 mL) 중 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(500 mg, 3.1 mmol, 1.0 당량) 및 1-클로로-2-메톡시에탄(0.28 mL, 3.1 mmol, 1.0 당량)으로 충전된 압력 유리 용기를 16시간 동안 140℃에서 가열하였다. 잔여물을 H2O(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 64% 수율로 황색 오일로서 1-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)에타논(430.9 mg, 1.9 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.09-4.10 (m, 2 H), 3.72-3.74 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 223.6 (M + H)+.
2-브로모-1-(4-(2-메톡시에톡시 ) -2,6- 디메틸페닐 )에타논. 1-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)에타논(400 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 CH3CN 용액(6.0 mL)에 TBABr3(867.7 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 2-브로모-1-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)에타논(322.9 mg, 1.1 mmol)을 60% 수율로 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.61 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.09-4.11 (m, 2 H), 3.73-3.75 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H).
4-(4-(2-메톡시에톡시 ) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. EtOH(3.0 mL) 중 2-브로모-1-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)에타논(322.9 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량) 및 티오우레아(81.61 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(20 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 94% 수율로 황색 고체로서 4-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(281.0 mg, 1.0 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.33 (m, 1 H), 4.09-4.11(m, 2 H), 3.64-3.65 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M + H)+.
1-(4-(3-메톡시 프로폭시) -2,6-디메틸페닐)에타논. 50% NaOH 수용액(10.0 mL) 중 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)에타논(800 mg, 4.9 mmol, 1.0 당량) 및 1-클로로-3-메톡시프로판(528.97 mg, 4.9 mmol, 1.0 당량)으로 충전된 압력 유리 용기를 16시간 동안 140℃에서 교반하였다. 잔여물을 H2O(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 86% 수율로 황색 오일로서 1-(4-(3-메톡시프로폭시)-2,6-디메틸페닐)에타논(987.8 mg, 4.2 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 6.56 (s, 2 H), 4.02-4.04 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H),-3.36 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.02-2.04 (m, 3H); ESI-MS: m/z 237.7 (M + H)+.
2-브로모-1-(4-(3-메톡시 프로폭시) -2,6-디메틸 페닐 )에타논. 1-(4-(3-메톡시프로폭시)-2,6-디메틸페닐)에타논(987.8 mg, 4.2 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 CH3CN 용액(15.0 mL)에 TBABr3(2.02 g, 4.2 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 2-브로모-1-(4-(3-메톡시프로폭시)-2,6-디메틸페닐)에타논(1.23 g, 3.9 mmol)을 93% 수율로 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.24-4.35 (m, 2 H), 4.03-4.05 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.01-2.06 (m, 2 H).
4-(4-(3-메톡시 프로폭시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. EtOH(10.0 mL) 중 2-브로모-1-(4-(3-메톡시프로폭시)-2,6-디메틸페닐)에타논(500.0 mg, 1.6 mmol, 1.0 당량) 및 티오우레아(126.8 mg, 1.6 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 71% 수율로 황색 10 고체로서 4-(4-(3-메톡시프로폭시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(328.9 mg, 1.1 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 9.00 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.04-4.05 (m, 2 H), 3.54-3.56 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.19 (s, 6 H), 2.03-2.06 (m, 2 H); ESI-MS m/z 293.8 (M + H)+.
1-(2,6- 디메틸 -4-(페닐 티오 )페닐)에타논. DMF(4.4 mL) 및 H2O(1.1 mL) 중 1-(4-아이오도-2,6-디메틸페닐)에타논(1.5 g, 5.5 mmol, 1.0 당량), 벤젠티올(0.60 mL, 8.2 mmol, 1.5 당량), 구리(I) 옥사이드(39.2 mg, 0.3 mmol, 0.05 당량), 및 포타슘 하이드록사이드(614.1 mg, 11.0 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 20시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, 에테르(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 수거하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 3.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 66% 수율로 황색 오일로서 1-(2,6-디메틸-4-(페닐티오)페닐)에타논(931 mg, 3.6 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.34-7.35 (m, 5 H); 6.97 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 257.0 (M + H)+.
2-브로모-1-(2,6- 디메틸 -4-(페닐 티오 )페닐)에타논. 1-(2,6-디메틸-4-(페닐티오)페닐)에타논(816.3 mg, 3.2 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 CH3CN 용액(15.0 mL)에 TBABr3(1.54 g, 3.2 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 3.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 55% 수율로 황색 오일로서 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(페닐티오)페닐)에타논(591.7 mg, 1.6 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.36-7.42 (m, 5 H), 7.01 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 2.13 (s, 6 H).
4-(2,6-디메틸-4-(페닐 티오 )페닐)티아졸-2-아민. EtOH(15.0 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(페닐티오)페닐)에타논(591.7 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량) 및 티오우레아(134.3 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 5.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 88% 수율로 황색 고체로서 4-(2,6-디메틸-4-(페닐티오)페닐)티아졸-2-아민(483.7 mg, 1.6 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.33-7.38 (m, 2 H), 7.29-7.33 (m, 3 H), 7.06 (s, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 313.8 (M + H)+.
1-(2,6-디메틸-4-(p-톨릴 티오 )페닐)에타논. DMF(4.4 mL) 및 H2O(1.1 mL) 중 1-(4-아이오도-2,6-디메틸페닐)에타논(1.5 g, 5.5 mmol, 1.0 당량), 4-메틸벤젠티올(1.02 g, 8.2 mmol, 1.5 당량), 구리(I) 옥사이드(39.2 mg, 0.3 mmol, 0.05 당량), 및 포타슘 하이드록사이드(614.1 mg, 11.0 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 20시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, 에테르(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 수거하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 3.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 79% 수율로 황색 오일로서 1-(2,6-디메틸-4-(p-톨릴티오)페닐)에타논(1.16 g, 4.3 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.88 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 271.8 (M + H)+.
2- 브로모 -1-(2,6-디메틸-4-(p- 톨릴티오 ) 페닐 ) 에타논. 1-(2,6-디메틸-4-(p-톨릴티오)페닐)에타논(1.0 g, 3.7 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 CH3CN 용액(20.0 mL)에 TBABr3(1.79 g, 3.7 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 3.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 31% 수율로 황색 오일로서 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(p-톨릴티오)페닐)에타논(394.8 mg, 1.1 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.2S (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H).
4-(2,6- 디메틸 -4-(p-톨릴 티오 )페닐)티아졸- 2-아민. EtOH(10.0 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(p-톨릴티오)페닐)에타논(394.8 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량) 및 티오우레아(86.04 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 5.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, >99% 수율로 황색 고체로서 4-(2,6-디메틸-4-(p-톨릴티오)페닐)티아졸-2-아민(371.9 mg, 1.1 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 6.87 (s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 327.0 (M + H)+.
1-(4-(4-메톡시 페닐티오 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논. DMF(4.4 mL) 및 H2O(1.1 mL) 중 1-(4-아이오도-2,6-디메틸페닐)에타논(1.5 g, 5.5 mmol, 1.0 당량), 4-메톡시벤젠티올(1.01 mL, 8.2 mmol, 1.5 당량), 구리(I) 옥사이드(39.2 mg, 0.3 mmol, 0.05 당량), 및 포타슘 하이드록사이드(614.1 mg, 11.0 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 20시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, 에테르(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 수거하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 3.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 90% 수율로 황색 오일로서 1-(4-(4-메톡시페닐티오)-2,6-디메틸페닐)에타논(1.41 g, 4.9 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 (s, 2 H), 3.82 {s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 287.6 (M + H)+.
2-브로모-1-(4-(4-메톡시 페닐티오 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논. 1-(4-(4-메톡시페닐티오)-2,6 디메틸페닐)에타논(1.0 g, 3.5 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 CH3CN 용액(20.0 mL)에 TBABr3(1.684 g, 3.5 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 3.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 83% 수율로 황색 오일로서 2-브로모-1-(4-(4-메톡시페닐티오)-2,6-디메틸페닐)에타논(1.06 g, 2.9 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 {d, 1=8.7 Hz, 2 H), 6.83 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H).
4-(4-(4-메톡시 페닐티오 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. EtOH(20.0 mL) 중 2-브로모-1-(4-(4-메톡시페닐티오)-2,6-디메틸페닐)에타논(1.06 g, 2.9 mmol, 1.0 당량) 및 티오우레아(221.5 mg, 2.9 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액으로서 헥산 중 5.0% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 90% 수율로 황색 고체로서 4-(4-(4-메톡시페닐티오)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(890.9 mg, 2.6 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR(DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.40 (d, J = 8.7Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.86-6.87 (m, 4 H), 6.33 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS m/z 343.9 (M + H)+.
2-브로모-1-(4-(4-메톡시 페닐설포닐 )-2,6-디메틸페닐)에타논. 디클로로메탄(10.0 mL) 중 2-브로모-1-(4-(4-메톡시페닐티오)-2,6-디메틸페닐)에타논(1.0 g, 2.7 mmol, 1.0 당량) 및 m-클로로퍼옥시벤조산(1.69 g, 6.8 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, >99% 수율로 백색 고체로서 2-브로모-1-(4-(4 메톡시페닐설포닐)-2,6-디메틸페닐)에타논(1.09 g, 2.7 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85-7.90 (m, 2 H), 7.57-7.60 (m, 2 H), 6.97-6.90 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.30 (s, 6 H).
4-(4-(4-메톡시 페닐설포닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. EtOH(5.0 mL) 중 2-브로모-1-(4-(4-메톡시페닐설포닐)-2,6 디메틸페닐)에타논(1.33 g, 3.4 mmol, 1.0 당량) 및 티오우레아(254.8 mg, 3.4 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 반응 혼합물을 1.0시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHC0 3(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산으로 세척하여, 65% 수율로 황색 고체로서 4-(4-(4-메톡시페닐설포닐)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-아민(839.2 mg, 2.2 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.95 (brs, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 375.6 (M + H)+.
2-브로모-1-(4-(4-메톡시 페닐설피닐 )-2,6- 디메틸페닐 )에타논. 디클로로메탄(10.0 mL) 중 2-브로모-1-(4-(4-메톡시페닐티오)-2,6-디메틸페닐)에타논(500.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 당량), 아세트산 무수물(0.14 mL, 1.5 mmol, 1.1 당량), 30% 과산화수소(55.86 mg, 1.6 nm10l, 1.2 당량) 및 실리카 겔(273.75 mg, 230--400 메쉬(mesh))의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 48% 수율로 담황색 오일로서 2-브로모-1-(4-(4 메톡시페닐설피닐)-2,6-디메틸페닐)에타논(235.4 mg, 0.6 mmol)을 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H).
N-(4-(4-(4-메톡시 페닐설피닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드. EtOH(5.0 mL) 중 2-브로모-1-(4-(4-메톡시페닐설피닐)-2,6-디메틸페닐)에타논(235.4 mg, 0.6 mmol, 1.0 당량) 및 티오우레아(47.0 mg, 0.60 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 반응 혼합물을 1.0시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산으로 세척하여, >99% 수율로 황색 고체로서 N-(4-(4-(4-메톡시페닐설피닐)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2 일)이소니코틴아미드(236.7 mg, 0.70 mmol)를 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.90 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS m/z 359.0 (M + H)+.
5-메틸-4-페닐티아졸-2-아민. 95% EtOH(30 mL) 중 2-브로모-1-페닐프로판-1-온(3.00 g, 19.5 mmol) 및 티오우레아(1.56 g, 20.5 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)와 혼합시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 77% 수율로 황색 고체로서 5-메틸-4-페닐티아졸-2-아민(4.07 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 2 H), 7.54-7.49 (m, 5 H), 2.28 (s, 3 H).
2-브로모-1-(4-메톡시페닐) 프로판 -1-온. EtOAc(120 mL) 중 1-(4-메톡시페닐)프로판-1-온(5.01 g, 30.2 mol)의 용액에 구리(II) 브로마이드(CuBr2, 13.6 g, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 황색 오일로서 미정제 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)프로판-1-온(10.4 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 5.28-5.25 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 1.89 (d, 3 H).
4-(4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸-2-아민. 95% EtOH(70 mL) 중 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)프로판-1-온(10.4 g, 36.1 mmol) 및 티오우레아(2.76 g, 36.2 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)와 혼합하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 78% 수율로 황색 고체로서 4-(4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸-2-아민(6.16 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 2 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.09-7.07 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H).
2-브로모-1-(2,4,6-트리메톡시 페닐 )에타논. EtOAc(100 mL) 중 1-(2,4,6-트리메톡시페닐)에타논(5.0 g, 23.3 mmol)의 용액에 구리(II) 브로마이드(CuBr2, 10.4 g, 46.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 황색 오일로서 미정제 2-브로모-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)에타논(2.70 g) 2-브로모-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)에타논을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.11 5 (m, 2 H), 4.36 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 6 H).
4-(2,4,6-트리메톡시 페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(16 mL) 중 2-브로모-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)에타논(2.49 g, 8.6 mmol) 및 티오우레아(0.67 g, 8.7 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)와 혼합하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, >99% 수율로 황색 고체로서 4-(2,4,6-트리메톡시페닐)티아졸-2-아민(1.75 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79 (s, 6 H).
2-브로모-1-(4-메톡시 페닐 )에타논. EtOAc(250 mL) 중 1-(4-메톡시페닐)에타논(15.2 g, 0.10 mol)의 용액에 구리(II) 브로마이드(CuBr2, 45.1 g, 0.20 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 황색 오일로서 미정제 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(15.8 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 4.41 (s, 3 H), 3.89 (s, 6 H).
4-(4-메톡시 페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(40 mL) 중 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(5.00 g, 21.8 mmol) 및 티오우레아(1.72 g, 22.6 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)와 혼합하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, >99% 수율로 황색 고체로서 4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-아민(5.24 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (d, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 6.92-6.91 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H).
2-브로모-1-(2,4-디메톡시 페닐 )에타논. EtOAc(220 mL) 중 1-(2,4-디메톡시페닐)에타논(10.0 g, 54.4 mmol)의 용액에 구리(II) 브로마이드(CuBr2, 24.3 g, 0.11 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 황색 오일로서 미정제 2-브로모-1-(2,4-디메톡시페닐)에타논(14.5 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (m, 2 H), 6.52 (m, 2 H), 4.57 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H).
4-(2,4-디메톡시 페닐 )티아졸-2-아민. 95% EtOH(110 mL) 중 2-브로모-1-(2,4-디메톡시페닐)에타논(14.5 g, 55.8 mmol) 및 티오우레아(4.32 g, 56.7 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)와 혼합하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 62% 수율로 황색 고체로서 4-(2,4-디메톡시페닐)티아졸-2-아민(10.9 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.69 (s, 1H), 6.67-6.63 (m,1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H).
2- 클로로 -1-(2,4,6-트리플루오로 페닐 )에타논. 주의하면서 15분의 기간 동안 디클로로에탄(14.0 mL) 중 1,3,5-트리플루오로벤젠(6.0 mL, 58 mmol)의 기계적으로 교반된 용액에 AlCl3(15.5 g, 116 mmol)를 서서히 첨가하였다. 강한 범핑(bumping) 및 HCl 가스 방출이 관찰되었다. 혼합물을 신중히 가열 환류시키고, 클로로아세틸 클로라이드(5.5 mL, 69 mmol)를 45분의 기간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 6.0시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 얼음/물 슬러쉬(200 mL) 상에 신중히 붓고, 수용액을 에테르(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 에테르성 층을 10% 수성 HCl(2 X 30 mL), 1.0N 수성 NaOH(3 x 30 mL), 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 용액을 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 51% 수율로 황색 고체로서 2-클로로-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에타논(5.28 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.79-6.76 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H).
4-(2,4, 6-트리플루오로페닐 )티아졸- 2-아민. 95% EtOH(50 mL) 중 2-클로로-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에타논(9.04 g, 43.5 mmol) 및 티오우레아(3.51 g, 46.1 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)와 혼합하였다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 97% 수율로 분홍색-백색 고체로서 4-(2,4,6-트리플루오로페닐)티아졸-2-아민(9.71 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.26-7.22 (m, 2 H), 7.09 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H).
1-(2,6- 디메틸 -4-(페닐아미노)페닐)에타논. DMF(35.0 mL) 중 1-(4-아미노-2,6-디메틸페닐)에타논(3.26 g, 20.0 mmol), K3PO4(9.2 g, 40 mmol), 및 1-아이오도벤젠(4.08 g, 20.0 mmol)의 용액에 CuI(761.8 mg, 40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 적갈색 시럽으로서 1-(2,6-디메틸-4-(페닐아미노)페닐)에타논을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.18 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 239.5 (M +H)+.
1-(4-(4-브로모 페닐아미노 )-2,6- 디메틸페닐 )-2-브로모에타논. 아세토니트릴(50 mL) 중 1-(2,6-디메틸-4-(페닐아미노)페닐)에타논(2.10 g, 8.78 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 4.24 g, 8.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 1-(4-(4-브로모페닐아미노)-2,6-디메틸페닐)-2-브로모에타논(2.01 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(4-(4-브로모 페닐아미노 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-아민. 아세토니트릴(30 mL) 중 1-(4-(4-브로모페닐아미노)-2,6-디메틸페닐)-2-브로모에타논(1.6 g, 4.0 mmol) 및 티오우레아(0.79 g, 7.2 mmo1)의 용액을 90분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(1.0 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 생성물(1.1g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
3- 클로로 -5-메틸-페닐아민. 1-클로로-3-메틸-5-니트로-벤젠(5.0 g, 29 mmol)을 함유하는 에탄올 용액(75 mL)을 SnCl2·2H2O(32.8 g, 146 mmol)와 혼합시켰다. 반응 혼합물을 3.0시간 동안 환류시켰다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 수성 NaOH에 재용해시키고, 여과시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수거하고, 염수로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 97% 수율로 밝은 황색 고체로서 3-클로로-5-메틸-페닐아민(4.0 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.56 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 ), 3.66 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 141.7 (M + H)+.
N-(3- 클로로 -5-메틸-페닐)-아세트아미드. 아세트산 무수물(6.7 mL) 및 3-클로로-5-메틸-페닐아민(5.0 g, 35 mmol)을 혼합하고, 2.0시간 동안 방치시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 79% 수율로 밝은 황색 고체로서 N-(3-클로로-5-메틸-페닐)아세트아미드(5.1 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, I H), 7.19 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H).
N-(4- 아세틸 -3- 클로로 -5-메틸-페닐)-아세트아미드. N-(3-클로로-5-메틸-페닐)아세트아미드(5.0 g, 27 mmol) 및 아세틸 클로라이드(2.9 ml, 40.8 mmol)를 함유하는 건성 CS2 용액(30 mL)을 알루미늄 클로라이드(9.1 g, 68 mmol)와 함께 천천히 혼합하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 4.0시간 동안 방치하였다. CS2를 딴 그릇으로 옮기고, 잔여 시럽을 얼음상 HCl에 부었다. 생성된 고체를 수거하고, EtOH에 재용해시키고, 샤콜로 탈색시켰다. 용액을 여과시키고, 여과액을 진공하에서 농축시켜, 85% 수율로 밝은 황색 고체로서 N-(4-아세틸-3-클로로-5-메틸페닐)아세트아미드(5.2 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H).
1-(4-아미노-2- 클로로 -6-메틸 페닐 )에타논. N-(4-아세틸-3-클로로-5-메틸페닐)아세트아미드(0.53 g, 2.3 mmol) 및 농축된 염산(1.6 mL)을 함유하는 에탄올 용액(4.0 mL)을 15시간 동안 가열 환류시켰다. 용액에 10% 수성 NaOH를 첨가하고, 생성된 고체를 수거하여, 88% 수율로 밝은 황색 고체로서 1-(4-아미노-2-클로로-6-메틸페닐)에타논(0.37 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.46 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.34 (s, 1 H), 3.85 (bs, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H): ESI-MS: m/z 183.4 (M + H)+.
1-(2- 클로로 -4-아이오도-6-메틸-페닐)-에타논. -10℃에서 KI(2.5 g, 15 mmol) 및 3차-부틸 니트라이트(2.00 mL, 16.9 mmol)를 함유하는 CH3CN 용액(20 mL)에 CH3CN(13 mL) 중 1-(4-아미노-2-클로로-6-메틸-페닐)에타논(2.3 g, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 수성 HCl(20%, 23 mL)에 부었다. 용액을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시키고, H2O(23 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 35% 수율로 황색 오일로서 1-(2-클로로-4-아이오도-6-메틸페닐)에타논(1.28 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H).
1-(2- 클로로 -4-(4-메톡시-페녹시)-6-메틸-페닐)-에타논. DMF(55 mL) 중 1-(2-클로로-4-아이오도-6-메틸페닐)에타논(1.1 g, 3.7 mmol), K3PO4(1.6 g, 7.4 mmol), 및 4-메톡시페놀(0.55 g, 4.44 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.12 g, 0.37 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드(70 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 22시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 EtOAc(10 mL)로 추출하고, 유기층을 분리시키고, H2O(11 mL)로 세척하고, MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 19% 수율로 황색 오일로서 1-(2-클로로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸페닐)에타논을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.97 (m, 2 H), 6.90 (m ,2 H), 6.73 (d, J = 2.19 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 1.99 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H).
2-브로모-1-(2- 클로로 -4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸 페닐 )에타논. 아세토니트릴(6.0 mL) 중 1-(2-클로로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸페닐)에타논(0.20 g, 0.69 mmol)의 용액에 TBABr3(0.33 g, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-페녹시페닐)에타논을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2- 클로로 -4-(4-메톡시-페녹시)-6-메틸-페닐)-티아졸-2- 일아민. 95% EtOH(3.0 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-페녹시페닐)에타논 및 티오우레아(63 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 60분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(30 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 42% 수율로 황색 고체로서 4-(2-클로로-4-(4-메톡시페녹시)-6-메틸페닐)티아졸-2-일아민(0.10 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1H), 4.97 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H).
2-브로모-1-(2,6- 디메틸 -4-(메틸 티오 )페닐)에타논. 아세토니트릴(34.0 mL) 중 1-(4-(사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)에타논(3.30 g, 17.0 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄트리브로마이드(TBABr3, 8.19 g, 17.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(메틸티오)페닐)에타논(5.2 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2,6- 디메틸 -4-(메틸 티오 )페닐)티아졸-2-아민. 95% EtOH(24.3 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(메틸티오)페닐)에타논(4.64 g, 17.0 mmol) 및 티오우레아 (1.29 g, 17.0 mmol)의 혼합물을 120분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(50 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(4.0 mL)와 혼합하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(30 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 45% 수율로 밝은 황색 고체로서 4-(2,6-디메틸-4 (메틸티오)페닐)티아졸-2-아민(1.9 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 2 H), 6.26 (s, 1H), 2.47 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H).
(2-브로모-1-(2,6- 디메틸 -4-(메틸설포닐)페닐)에타논. 0℃에서 CH2Cl2(36 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(메틸티오)페닐)에타논(4.92 g, 0.653 mol)의 용액에 mCPBA(70%, 11.1 g, 1.63 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 7.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 여과시키고, 여과액에 포화 수성 NaHCO3(50 mL)를 첨가하였다. 유기층을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(메틸설포닐)페닐)에타논(7.6 g)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-(2,6- 디메틸 -4-(메틸설포닐)페닐)티아졸-2-아민. 95% EtOH(35.6 mL) 중 2-브로모-1-(2,6-디메틸-4-(메틸설포닐)페닐)에타논(7.60 g, 24.9 mmol) 및 티오우레아(1.90 g, 25.0 mmol)의 혼합물을 90분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5.0 mL)와 혼합하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔(20 mL) 중에서 재결정화시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 47% 수율로 황색 고체로서 4-(2,6-디메틸-4-(메틸설포닐)페닐)티아졸-2-아민(3.28 g)을 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.26 (s, 6 H).
2-아미노-N-(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드. 에탄올(10 mL) 중 N-(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2- 일)-2-니트로이소니코틴아미드(0.20 g, 0.40 mmol) 및 Pd/C(0.15 g, 10% w/w)의 혼합물을 밤새 H2 하에서 교반하였다. 반응물을 규조토를 통해 여과시키고, 감압하에서 농축시켜, 59% 수율로 황색 고체로서 2-아미노-N-(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드(0.11 g)를 생성시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88-7.89 (m, 1 H), 7.10-7.11 (m, 2 H), 6.95-6.97 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 446.6 (M + H)+.
N-(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-2- 모르폴리노이소니코틴아미드. 메틸피롤리돈(15.0 mL) 중 2-클로로-N-(4-메시틸티아졸-2-일)이소니코틴아미드(500.0 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량) 및 모르폴린(1.5 mL, 16.8 mmol, 12 당량)의 혼합물을 16시간 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음상 H2O(20.0 mL)에 붓고, 생성된 고체를 여과시켜, 63% 수율로 황색 고체로서 N-(4-메시틸티아졸-2-일)-2-모르폴리노이소니코틴아미드(358.6 mg, 0.90 mmol)를 생성시켰다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 3.70-3.73 (m, 4 H), 3.53-3.55 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 409.3 (M +H)+.
예시적 화합물 및 물리화학적 데이터
N -(4- 메시틸티아졸 -2-일) 이소니코틴아미드 ( II -1)
Figure 112014060709663-pct00094
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -1
N -(4- 메시틸티아졸 -2-일) 이소니코틴아미드 ( II -1) 수율: 77%; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75-8.76 (m, 2 H), 7.96-7.99 (m, 2 H), 6.90-6.92 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 324.0 (M + H)+.
N -(5- 메틸 -4- 페닐티아졸 -2-일) 이소니코틴아미드 ( II -2)
Figure 112014060709663-pct00095
N -(5-메틸-4-페닐티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -2
N -(5- 메틸 -4- 페닐티아졸 -2-일) 이소니코틴아미드 ( II -2) 수율: 77%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 8.61-8.62 (m, 2 H), 7.51-7.53 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 2 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.3 (M + H)+.
N -(5- 메틸 -4- 페닐티아졸 -2-일) 니코틴아미드 ( II -3)
Figure 112014060709663-pct00096
N -(5-메틸-4-페닐티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드
화합물 II -3
N -(5- 메틸 -4- 페닐티아졸 -2-일) 니코틴아미드 ( II -3) 수율: 15%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.68-8.69 (m, 1 H), 8.06-8.08 (m, 1 H), 7.45-7.47 (m, 2 H), 7.22-7.31 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.9 (M + H)+.
4- 시아노 -N-(4- 메시틸티아졸 -2-일) 벤즈아미드 ( II -4)
Figure 112014060709663-pct00097
4-시아노- N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )벤즈아미드
화합물 II-4
4- 시아노 -N-(4- 메시틸티아졸 -2-일) 벤즈아미드 ( II -4) 수율: 67%; 1HNMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, 2 H), 8.02(d, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 348.0 (M + H)+.
N-(4- 메시틸티아졸 -2-일)피리미딘-4- 카르복사미드 ( II -5)
Figure 112014060709663-pct00098
N -(4- 메시틸티아졸 -2-일)피리미딘-4- 카르복사미드
화합물 II -5
N-(4- 메시틸티아졸 -2-일)피리미딘-4- 카르복사미드 ( II -5) 수율: 62%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) o 9.41 (s, 1H), 9.15 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 325.1 (M + H)+.
N-(4- p - 톨릴티아졸 -2-일) 이소니코틴아미드 ( II -6)
Figure 112014060709663-pct00099
N -(4- p - 톨릴티아졸 -2-일) 이소니코틴아미드
화합물 II -6
N-(4- p - 톨릴티아졸 -2-일) 이소니코틴아미드 ( II -6) 수율: 8.6%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.65-7.63 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.9 (M + H)+.
4- 시아노 -N-(4-p- 톨릴티아졸 -2-일) 벤즈아미드 ( II -7)
Figure 112014060709663-pct00100
4-시아노- N -(4-p-톨릴 티아졸 -2- 일 )벤즈아미드
화합물 II -7
4- 시아노 -N-(4-p- 톨릴티아졸 -2-일) 벤즈아미드 ( II -7) 수율: 63%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.62(d,J =8.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 317.9(M - H)-.
N-(4- 메시틸티아졸 -2-일) 피리다진 -4- 카르복사미드 ( II -8)
Figure 112014060709663-pct00101
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )피리다진-4-카르복사미드
화합물 II -8
N-(4- 메시틸티아졸 -2-일) 피리다진 -4- 카르복사미드 ( II -8) 수율: 62%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1 H), 9.50 (d, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.94 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 324.5 (M + H)+.
N-(4- 메시틸티아졸 -2-일)티아졸-5- 카르복사미드 ( II -9)
Figure 112014060709663-pct00102
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )티아졸-5-카르복사미드
화합물 II -9
N-(4- 메시틸티아졸 -2-일)티아졸-5- 카르복사미드 ( II -9) 수율: 40%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, I H), 8.82 (s, I H), 7.06 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 329.3 (M +H)+.
N -(4-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸티아졸 -2-일) 이소니코틴아미드 ( II -10)
Figure 112014060709663-pct00103
N-(4-(4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸-2-일)이소니코틴아미드
화합물 II -10
N -(4-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸티아졸 -2-일) 이소니코틴아미드 ( II -10) 수율: 12%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.9 (s, 1 H), 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.99-8.00 (m, 2 H), 7.61-7.63 (m, 2 H), 7.02-7.04 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 326.0 (M + H)+.
N -(4-(2,4,6- 트리메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -11)
Figure 112014060709663-pct00104
N -(4-(2,4,6-트리메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -11
N -(4-(2,4,6- 트리메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -11) 수율: 12%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.0 (s, 1 H), 8.78 (s, 2 H), 7.98-8.00 (m, 3 H), 6.98 (s, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 369.9 (M - H)-.
N -(4-(4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -12)
Figure 112014060709663-pct00105
N -(4-(4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -12
N -(4-(4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -12) 수율: 50%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 8.61-8.62 (m, 2 H), 7.51-7.53 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 2 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.1 (M - H)-.
N -(4-(2,4- 디메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -13)
Figure 112014060709663-pct00106
N -(4-(2,4-디메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -13
N -(4-(2,4- 디메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -13) 수율: 10%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1 H), 8.81-8.82 (m, 2 H), 8.00-8.07 (m, 3 H), 7.59 (s, 1 H), 6.64-6.68 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 340.3 (M - H)-.
N-(4-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸티아졸 -2-일) 니코틴아미드 ( II -14)
Figure 112014060709663-pct00107
N -(4-(4-메톡시 페닐 )-5-메틸티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드
화합물 II -14
N-(4-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸티아졸 -2-일) 니코틴아미드 ( II -14) 수율: 74%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, 1 H), 8.73-8.72 (m, 1 H), 8.15-8.14 (m, 1 H), 7.42-7.41 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 6.87-6.85 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.51 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 325.3 (M + H)+.
N-(4-(2,4- 디메톡시페닐 )티아졸-2-일) 니코틴아미드 ( II -15)
Figure 112014060709663-pct00108
N -(4-(2,4-디메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드
화합물 II -15
N-(4-(2,4- 디메톡시페닐 )티아졸-2-일) 니코틴아미드 ( II -15) 수율: 87%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.82-8.81 (m, 1 H), 8.39-8.36 (m, 1 H), 7.80-7.79 (m, 1 H), 7.48-7.46 (m, 1 H),7.43-7.39 (m, 1 H), 6.58-6.55 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 341.4 (M + H)+.
N -(4-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸티아졸 -2-일) 피콜린아미드 ( II -16)
Figure 112014060709663-pct00109
N -(4-(4-메톡시 페닐 )-5-메틸티아졸-2- 일 ) 피콜린아미드
화합물 II -16
N -(4-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸티아졸 -2-일) 피콜린아미드 ( II -16) 수율: >99%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1 H), 8.65-8.64 (m, 1 H), 8.30-8.29 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.54--7.53 (m, 1 H), 6.99-6.98 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.54 {s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.6 (M + H)+.
N -(4-(4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -17)
Figure 112014060709663-pct00110
N -(4-(4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 ) 피콜린아미드
화합물 II -17
N -(4-(4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -17) 수율: >99%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1 H), 8.78-8.77 {m, 1 H), 8.19-8.17 (m, 1 H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.89-7.87 {m, 2 H), 7.74--7.71 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.00-6.99 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.54 {s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.0 (M - H)-.
N -(4-(2,4- 디메티옥시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -18)
Figure 112014060709663-pct00111
N -(4-(2,4-디메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 ) 피콜린아미드
화합물 II -18
N -(4-(2,4- 디메티옥시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -18) 수율: 89%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.9 (s, 1 H), 8.79-8.78 (m, 1 H), 8.20-8.19 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, H), 7.75-7.74 (m, 2 H), 7.61 (s, 1H), 6.68--6.63 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI MS: m/z 340.3 (M - H)-.
N -(5- 메틸 -4- 페닐티아졸 -2-일) 피콜린아미드 ( II -19)
Figure 112014060709663-pct00112
N -(5-메틸-4-페닐티아졸-2- 일 ) 피콜린아미드
화합물 II -19
N -(5- 메틸 -4- 페닐티아졸 -2-일) 피콜린아미드 ( II -19) 수율 90%: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.9 (s, 1 H), 8.76-8.77 {m, 1 H), 8.18-8.19 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H),7.69-7.73 (m, 3 H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.36-7.38 {m, 1 H), 2.50 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.4 (M + H)+.
N -(4-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )티아졸-2-일) 니코틴아미드 ( II -20)
Figure 112014060709663-pct00113
N -(4-(3,4,5-트리메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드
화합물 II -20
N -(4-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )티아졸-2-일) 니코틴아미드 ( II -20) 수율 78%: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (d, 1 H), 8.79 (t, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.69 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 372.5 (M + H)+.
N -(4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 니코틴아미드 ( II -21)
Figure 112014060709663-pct00114
N -(4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 니코틴아미드
화합물 II -21
N -(4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 니코틴아미드 ( II -21) 수율 81%: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (d, 1 H), 8.80 (t, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.00-8.03 (m, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 6.90--6.98 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 (M + H)+.
N -(4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일)-3-(4- 메톡시페닐 ) 프로판아미드 ( II -22)
Figure 112014060709663-pct00115
N -(4-(2-플루오로-4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )-3-(4-메톡시 페닐 )프로판아미드
화합물 II -22
N -(4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일)-3-(4- 메톡시페닐 ) 프로판아미드 (II-22) 수율 53%: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 11.01 (s, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.63-6.84 (m, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 2.77 (t, 2 H), 2.29 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 387.0 (M + H)+.
N -(4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일)-3- 페닐프로판아미드 ( II -23)
Figure 112014060709663-pct00116
N -(4-(2-플루오로-4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )-3-페닐프로판아미드
화합물 II -23
N -(4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일)-3- 페닐프로판아미드 ( II -23) 수율 45%: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1 H), 7.83-7.87 (m, 1 H), 7.15-7.27 (m, 5 H), 7.95 (d, 2 H), 6.62-6.73 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.86 (t, 2 H), 2.36 (t, 2 H); ESI-MS: m/z 356.0 (M + H)+.
N- (4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -24)
Figure 112014060709663-pct00117
N -(4-(2-플루오로-4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 ) 피콜린아미드
화합물 II -24
N -(4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -24) 수율 77%: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1 H), 8.79 (d, 2 H), 8.02-8.21 (m, 3 H), 7.74 (t, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 6.90-6.97 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 (M + H)+.
N -(4-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -25)
Figure 112014060709663-pct00118
N -(4-(3,4,5-트리메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 ) 피콜린아미드
화합물 II -25
N -(4-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -25) 수율 75%: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.11 (t, 1 H), 7.78-7.82 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 3.86 (s, 6 H), 3.69 (s, 3 H);ESI-MS: m/z 372.0 (M + H)+.
N -(4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 II -26
Figure 112014060709663-pct00119
N -(4-(2-플루오로-4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -26
N -(4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 II -26 수율 84%: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, 2 H), 7.99-8.03 (m, 3 H), 7.48 (d, 1 H), 6.91-6.98 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 (M + H)+.
N -(4-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -27)
Figure 112014060709663-pct00120
N -(4-(3,4,5-트리메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -27
N -(4-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -27) 수율 82%: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, 2 H), 8.00-8.01 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.70 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 72.0 (M + H)+.
N -(4-p- 톨릴티아졸 -2-일) 피콜린아미드 ( II -28)
Figure 112014060709663-pct00121
N -(4- p -톨릴 티아졸 -2- 일 ) 피콜린아미드
화합물 II -28
N -(4-p- 톨릴티아졸 -2-일) 피콜린아미드 ( II -28) 수율: 6.7%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.14(d, J = 8.0Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.5Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.33 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 293.7 (M - H)-.
N -(4- p - 톨릴티아졸 -2-일) 니코틴아미드 ( II -29)
Figure 112014060709663-pct00122
N -(4- p - 톨릴티아졸 -2-일) 니코틴아미드
화합물 II -29
N -(4- p - 톨릴티아졸 -2-일) 니코틴아미드 ( II -29) 수율: 83%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 2.39 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.6 (M + H)+.
4- 시아노 -N-(5- 메틸 -4-p- 톨릴티아졸 -2-일) 벤즈아미드 ( II -30)
Figure 112014060709663-pct00123
4-시아노- N -(5-메틸-4- p -톨릴 티아졸 -2- 일 )벤즈아미드
화합물 II -30
4- 시아노 -N-(5- 메틸 -4-p- 톨릴티아졸 -2-일) 벤즈아미드 ( II -30) 수율: 36%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 332.0 (M - H)-.
N -(5- 메틸 -4-p- 톨릴티아졸 -2-일) 니코틴아미드 ( II -31)
Figure 112014060709663-pct00124
N -(5-메틸-4- p -톨릴 티아졸 -2- 일 ) 니코틴아미드
화합물 II -31
N -(5- 메틸 -4-p- 톨릴티아졸 -2-일) 니코틴아미드 ( II -31) 수율: 56%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29-7.21 (m, 3 H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.3 (M + H)+.
N -(5- 메틸 -4-p- 톨릴티아졸 -2-일) 피콜린아미드 ( II -32)
Figure 112014060709663-pct00125
N -(5-메틸-4- p -톨릴 티아졸 -2- 일 ) 피콜린아미드
화합물 II -32
N -(5- 메틸 -4-p- 톨릴티아졸 -2-일) 피콜린아미드 ( II -32) 수율: 79%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz,1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309.0 (M - H)-.
N -(4- 메시틸티아졸 -2-일)티오펜-3- 카르복사미드 ( II -33)
Figure 112014060709663-pct00126
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )티오펜-3-카르복사미드
화합물 II -33
N- (4- 메시틸티아졸 -2-일)티오펜-3- 카르복사미드 ( II -33) 수율: 37%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.69-7.76 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 327.1 (M - H)-.
N -(4-(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -34)
Figure 112014060709663-pct00127
N -(4-(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드
화합물 II -34
N -(4-(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -34) 수율: 54%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.11 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 327.9 (M + H)+.
N -(4-(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 니코틴아미드 ( II -35)
Figure 112014060709663-pct00128
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드
화합물 II -35
N -(4-(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 니코틴아미드 ( II -35) 수율: 44%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.45-8.48 (m, 1 H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.0 (M + H)+.
N -(4-(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -36)
Figure 112014060709663-pct00129
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 ) 피콜린아미드
화합물 II -36
N -(4-(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -36) 수율: 37%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.74-7.75 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.1 (M + H)+.
N -(4-(4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 니코틴아미드 ( II -37)
Figure 112014060709663-pct00130
N -(4-(4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드
화합물 II -37
N-(4-(4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 니코틴아미드 ( II -37) 수율: 94%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1 H), 9.23 (m, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 8.46-8.43 (m, 1 H), 7.90-7.88 (m, 2 H), 7.61-7.56 (m, 1 H), 7.02-7.00 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.0 (M - H)-.
4- 시아노 -N-(5- 메틸 -4- 페닐티아졸 -2-일) 벤즈아미드 ( II -38)
Figure 112014060709663-pct00131
4-시아노-N-(5-메틸-4-페닐티아졸-2-일)벤즈아미드
화합물 II -38
4- 시아노 -N-(5- 메틸 -4- 페닐티아졸 -2-일) 벤즈아미드 ( II -38) 수율: 99%; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82-7.80 (m, 2 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.41-7.40 (m, 2 H), 7.30-7.29 (m, 2 H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 320.0 (M + H)+.
4- 시아노 - N -(4-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸티아졸 -2-일) 벤즈아미드 ( II -39)
Figure 112014060709663-pct00132
4-시아노-N-(4-(4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드
화합물 II -39
4-시아노- N -(4-(4-메톡시 페닐 )-5-메틸티아졸-2- 일 )벤즈아미드 ( II -39) 수율: 66%; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18-8.17 (m, 2 H), 7.92-7.90 (m, 2 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.01-7.00 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.50 (s, 2 H); ESI-MS m/z 349.5 (M + H)+.
N -(4-(2,4-디메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )-2-(2-메톡시 페닐 )아세트아미드 ( II -40)
Figure 112014060709663-pct00133
N -(4-(2,4-디메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )-2-(2-메톡시 페닐 )아세트아미드
화합물 II -40
N -(4-(2,4-디메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )-2-(2-메톡시 페닐 )아세트아미드 ( II -40) 수율: 85%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.3 (s, I H), 7.99-7.97 (m, 1 H), 7.64 (s, I H), 7.24 (m, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 6.90 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 3.89 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75-3.74 (m, 5 H); ESI-MS: m/z 385.1 (M + H)+.
2-(2-메톡시 페닐 )- N -(5-메틸-4-페닐티아졸-2- 일 )아세트아미드 ( II -41)
Figure 112014060709663-pct00134
2-(2-메톡시페닐)-N-(5-메틸-4-페닐티아졸-2-일)아세트아미드
화합물 II -41
2-(2-메톡시 페닐 )- N -(5-메틸-4-페닐티아졸-2- 일 )아세트아미드 ( II -41) 수율: 76%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1 H), 7.56-7.55 (m, 2 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.34-7.33 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.47 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 339.2 (M + H)+.
N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -42)
Figure 112014060709663-pct00135
N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -42
N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -42) 수율: 69%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J =6.0Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340.0 (M + H)+.
N -(5-메틸-4-p-톨릴 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -43)
Figure 112014060709663-pct00136
N -(5-메틸-4-p-톨릴 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -43
N -(5-메틸-4-p-톨릴 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -43) 수율: 54%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309.9 (M + H)+.
N -(4-(2,4,6-트리메틸 피리딘 -3- 일 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -44)
Figure 112014060709663-pct00137
N -(4-(2,4,6-트리메틸 피리딘 -3- 일 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -44
N -(4-(2,4,6-트리메틸 피리딘 -3- 일 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -44) 수율: 51%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 7.70 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 324.5 (M + H)+.
N -(4-(2,4,6-트리메틸 피리딘 -3- 일 )티아졸-2- 일 ) 피콜린아미드 II -45
Figure 112014060709663-pct00138
N -(4-(2,4,6-트리메틸 피리딘 -3- 일 )티아졸-2- 일 ) 피콜린아미드
화합물 II -45
N -(4-(2,4,6-트리메틸 피리딘 -3- 일 )티아졸-2- 일 ) 피콜린아미드 ( II -45) 수율: 18%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.22 {s, 1 H), 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.85 {s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.133 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.0 (M + H)+.
N -(4-(2,4,6-트리메틸 피리딘 -3- 일 )티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드 ( II -46)
Figure 112014060709663-pct00139
N -(4-(2,4,6-트리메틸 피리딘 -3- 일 )티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드
화합물 II -46
N -(4-(2,4,6-트리메틸 피리딘 -3- 일 )티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드 ( II -46) 수율: 18%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11 {s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 6.85 {s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.1 (M + H)+.
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )피리다진-4-카르복사미드 ( II -47)
Figure 112014060709663-pct00140
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )피리다진-4-카르복사미드
화합물 II -47
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )피리다진-4-카르복사미드 ( II -47) 수율: 54%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.28-8.30 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.46-7.48 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 329.4 (M + H)+.
N -(4-(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 )티아졸-2-일)피리미딘-4- 카르복사미드 ( II -48)
Figure 112014060709663-pct00141
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )피리미딘-4-카르복사미드
화합물 II -48
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )피리미딘-4-카르복사미드 ( II -48) 수율: 44%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (d, 1 H), 9.19 (d, 1 H), 8.22-8.23 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.45-7.47 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.12 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.9 (M + H)+.
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )티오펜-3-카르복사미드 ( II -49)
Figure 112014060709663-pct00142
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )티오펜-3-카르복사미드
화합물 II -49
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )티오펜-3-카르복사미드 ( II -49) 수율: 37%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d, 1 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.42-7.44 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 333.0 (M + H)+.
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )티아졸-5-카르복사미드 ( II -50)
Figure 112014060709663-pct00143
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )티아졸-5-카르복사미드
화합물 II -50
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )티아졸-5-카르복사미드 ( II -50) 수율: 37%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.43-7.45 (m 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.11 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 333.9 (M + H)+.
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )푸란-3-카르복사미드 ( II -51)
Figure 112014060709663-pct00144
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )푸란-3-카르복사미드
화합물 II -51
N -(4-(4-하이드록시-3-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )푸란-3-카르복사미드 ( II -51) 수율: 32%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.41-7.43 (m, 1 H), 7.08-7.18 (m, 4 H), 6.93 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 316.9 (M + H)+.
N -(4-(4-에톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -52)
Figure 112014060709663-pct00145
N -(4-(4-에톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -52
N -(4-(4-에톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -52) 수율: 88%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.37 (s, 2 H), 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.94 (s, 6 H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 353.6 (M + H)+.
N -(4-(3,5- 디메틸바이페닐 -4- 일 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -53)
Figure 112014060709663-pct00146
N -(4-(3,5- 디메틸바이페닐 -4- 일 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -53
N -(4-(3,5- 디메틸바이페닐 -4- 일 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -53) 수율: 78%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (m, 2 H), 7.53-7.44 (m, 5 H), 7.37 (m, 1 H), 7.03 (s, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 385.7 (M + H)+.
2- 클로로 - N -(4-(4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -54)
Figure 112014060709663-pct00147
2- 클로로 - N -(4-(4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -54
2- 클로로 -N-(4-(4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -54) 수율: 95%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.34 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 4 H), 7.11 (s, 1H), 6.79-6.80 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 345.7 (M + H)+.
N -(4-(4- 클로로 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -55)
Figure 112014060709663-pct00148
N -(4-(4- 클로로 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -55
N -(4-(4- 클로로 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -55) 수율: 89%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 6.81 (m, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 343.8 (M + H)+.
4-시아노- N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 )벤즈아미드 ( II -56)
Figure 112014060709663-pct00149
4-시아노- N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 )벤즈아미드
화합물 II -56
4-시아노- N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 )벤즈아미드 ( II -56) 수율: 38%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, 2 H), 8.09 (d, 2 H), 7.88 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.04-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 322.0 (M + H)+.
N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -57)
Figure 112014060709663-pct00150
N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -57
N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -57) 수율: 75%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, 2 H), 8.01-8.06 (m, 2 H), 7.89 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.05-7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297.6 (M + H)+.
N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 )피리미딘-4-카르복사미드 ( II -58)
Figure 112014060709663-pct00151
N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 )피리미딘-4-카르복사미드
화합물 II -58
N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 )피리미딘-4-카르복사미드 ( II -58) 수율: 48%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1 H), 9.18 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.86-7.91 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.06-7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 192.5 (M- 106, 아미노티아졸).
N -(4-(4- 하이드록시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -59)
Figure 112014060709663-pct00152
N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 ) 피콜린아미드
화합물 II -59
N -(4-(4- 하이드록시페닐 )티아졸-2-일) 피콜린아미드 ( II -59) 수율: 49%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.07-8.1 (m, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.05-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297.7 (M + H)+.
N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드 ( II -60)
Figure 112014060709663-pct00153
N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드
화합물 II -60
N -(4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2- 일 ) 니코틴아미드 ( II -60) 수율: 49%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (d, 1 H), 8.91 (d, 1H), 8.47 (d, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.32 (d, 2 H), 7.05-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297.6 (M + H)+.
4- 시아노 - N -(4-(4- 하이드록시 -2- 메틸페닐 )티아졸-2-일) 벤즈아미드 ( II -61)
Figure 112014060709663-pct00154
4-시아노- N -(4-(4-하이드록시-2-메틸 페닐 )티아졸-2- 일 )벤즈아미드
화합물 II -61
4- 시아노 - N -(4-(4- 하이드록시 -2- 메틸페닐 )티아졸-2-일) 벤즈아미드 ( II -61) 수율: 48%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24-8.30 (m, 2 H), 8.04-8.11 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.00-7.20 (m, 4 H), 6.67 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 335.7 (M + H)+.
N -(4-(3,5- 디플루오로 -4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -62)
Figure 112014060709663-pct00155
N -(4-(3,5- 디플루오로 -4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -62
N -(4-(3,5- 디플루오로 -4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -62) 수율: 67%; 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 13.10 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.70-7.72 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H); ESI-MS m/z 348.0 (M + H)+.
2- 클로로 - N -(4-(3-플루오로-4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -63)
Figure 112014060709663-pct00156
2- 클로로 - N -(4-(3-플루오로-4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -63
2- 클로로 - N -(4-(3-플루오로-4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -63) 수율: 83%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.53 (m, 1 H), 7.69-7.70 (m, 1 H), 7.59-7.60 (m, 1 H), 7.28-7.47 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.93-6.97 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 363.7 (M + H)+.
2- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -64)
Figure 112014060709663-pct00157
2- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -64
2- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -64) 수율: 87%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.50 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.72 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.97(s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.7 (M + H)+.
2- 클로로 - N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -65)
Figure 112014060709663-pct00158
2- 클로로 - N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -65
2- 클로로 - N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -65) 수율: 63%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.61 (m, 1 H), 7.91-7.96 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 6.58 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.11(s, 6 H); ESI-MS: m/z 373.9 (M + H)+.
2- 클로로 - N -(4-(4-에톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -66)
Figure 112014060709663-pct00159
2- 클로로 - N -(4-(4-에톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -66
2- 클로로 - N -(4-(4-에톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -66) 수율: 95%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.54 (m, 1 H), 7.74-7.84 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.48 (m, 2 H), 3.98-4.02 (m, 2 H), 2.01(s, 6 H), 1.41-1.44 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 387.9 (M + H)+.
1-(4-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일)-3-(피리딘-4-일) 우레아 ( II -67)
Figure 112014060709663-pct00160
1-(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )-3-(피리딘-4- 일 )우레아
화합물 II -67
1-(4-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일)-3-(피리딘-4-일) 우레아 ( II -67) 수율: 40%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 2 H),7.94 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.74 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 354.8 (M + H)+.
N -(3,5- 디메틸 -4-(2-(3-피리딘-4- 일우레이도 )티아졸-4- 일 )페닐)아세트아미드 ( II -68)
Figure 112014060709663-pct00161
N -(3,5- 디메틸 -4-(2-(3-피리딘-4- 일우레이도 )티아졸-4- 일 )페닐)아세트아미드
화합물 II -68
N -(3,5- 디메틸 -4-(2-(3-피리딘-4- 일우레이도 )티아졸-4- 일 )페닐)아세트아미드 ( II -68) 수율: 73%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 2.04 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 381.8 (M + H)+.
2-플루오로- N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -69)
Figure 112014060709663-pct00162
2-플루오로- N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -69
2-플루오로- N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -69) 수율: 68%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.38 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.5 (M + H)+.
N -(4-(4-에톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )-2-플루오로 이소니코틴아미드 ( II -70)
Figure 112014060709663-pct00163
N -(4-(4-에톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )-2-플루오로 이소니코틴아미드
화합물 II -70
N -(4-(4-에톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )-2-플루오로 이소니코틴아미드 ( II -70) 수율: 94%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.40 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 3.98-4.01 (q, 2 H), 2.05(s, 6 H), 1.42-1.44 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 371.8 (M + H)+.
4-(4-메시틸 티아졸 -2- 일카르바모일 )피리딘 1-옥사이드 ( II -71)
Figure 112014060709663-pct00164
4-(4-메시틸 티아졸 -2- 일카르바모일 )피리딘 1-옥사이드
화합물 II -71
4-(4-메시틸 티아졸 -2- 일카르바모일 )피리딘 1-옥사이드 ( II -71) 수율: 75%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.16 (d, 2 H), 7.78-7.79 (d, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340.1 (M + H)+.
4-(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일카르바모일 )피리딘 1-옥사이드 ( II -72)
Figure 112014060709663-pct00165
4-(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일카르바모일 )피리딘 1-옥사이드
화합물 II -72
4-(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일카르바모일 )피리딘 1-옥사이드 ( II -72) 수율: 43%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2 H), 8.04 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.60 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.8 (M + H)+.
N -(4-(2,4,6-트리이소프로필 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니콜린아미드 ( II -73)
Figure 112014060709663-pct00166
N -(4-(2,4,6-트리이소프로필 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -73
N -(4-(2,4,6-트리이소프로필 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니콜린아미드 ( II -73) 수율: 62%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.06 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 1.29 (d, J =7.0 Hz, 6 H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 12 H); ESI-MS: m/z 407.9 (M + H)+.
N -(4-(4-아세트아미도-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -74)
Figure 112014060709663-pct00167
N -(4-(4-아세트아미도-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -74
N -(4-(4-아세트아미도-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -74) 수율: 39%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 2.06 (s, 6H); ESI-MS: m/z 385.7 (M + H)+.
N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )티아졸-5-카르복사미드 ( II -75)
Figure 112014060709663-pct00168
N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )티아졸-5-카르복사미드
화합물 II -75
N -(4-(4-메톡시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )티아졸-5-카르복사미드 ( II -75) 수율: 18%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.59 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 345.6 (M + H)+.
N -(4-(2,4,6-트리플루오로 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -76)
Figure 112014060709663-pct00169
N -(4-(2,4,6-트리플루오로 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -76
N -(4-(2,4,6-트리플루오로 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -76) 수율: 46%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78-8.79 (m, 2 H), 7.73-7.74 (m, 2 H), 7.26-7.28 (m, I H), 6.76-6.79 (m, 1 H), 6.67-6.70 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 335.5 (M + H)+.
3-플루오로- N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -77)
Figure 112014060709663-pct00170
3-플루오로- N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -77
3-플루오로- N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -77) 수율: 23%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.32 (s, 1 H), 8.57 (m, 2 H), 7.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 341.9 (M + H)+.
N -(4-(2,6- 디플루오로 -4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -78)
Figure 112014060709663-pct00171
N -(4-(2,6- 디플루오로 -4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -78
N -(4-(2,6- 디플루오로 -4-메톡시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -78) 수율: 49%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 6.86-6.88 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 348.7 (M + H)+.
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-페녹시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -79)
Figure 112014060709663-pct00172
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-페녹시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -79
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-페녹시 페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -79) 수율: 30%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.78 (s, 2 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 401.8 (M + H)+.
3- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -80)
Figure 112014060709663-pct00173
3- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II-80
3- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -80) 수율: 21%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1 H), 8.59-8.60 (m, 1 H), 7.54-7.55 (m, 1 H), 6.81-6.83 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.8 (M + H)+.
2- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -81)
Figure 112014060709663-pct00174
2- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -81
2- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -81) 수율: 42%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63-8.64 (m, 1H), 8.11 (s, 1 H), 7.98-7.99 (m, 1H), 7.12 (s, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.9 (M + H)+.
N-(4-(4-이소프로폭시-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드 (II-82)
Figure 112014060709663-pct00175
N -(4-(4-이소프로폭시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -82
N -(4-(4-이소프로폭시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -82) 수율: 80%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.30 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 1.89 (s, 6 H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 368.1 (M + H)+.
N -(4-(4-(사이클로펜틸 옥시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -85)
Figure 112014060709663-pct00176
N -(4-(4-(사이클로펜틸 옥시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -85
N -(4-(4-(사이클로펜틸 옥시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -85) 수율: 62%; 1H NMR (500 Hz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 6.0Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.37 (s, 2 H), 4.68 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 1.80-1.92 (m, 6 H), 0.85 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 394.1 (M + H)+.
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-2-메톡시이소니코틴아미드 ( II -86)
Figure 112014060709663-pct00177
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-2-메톡시이소니코틴아미드
화합물 II -86
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-2-메톡시이소니코틴아미드 ( II -86) 수율: 40%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 3 8.38-8.39 (m, 1 H), 7.55-7.56 (m, 1 H), 7.41 (s, 1H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 5.30 (s, 1H), 4.00 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.0 (M + H)+.
2- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-6-메톡시이소니코틴아미드 ( II -87)
Figure 112014060709663-pct00178
2- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-6-메톡시이소니코틴아미드
화합물 II -87
2- 클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-6-메톡시이소니코틴아미드 ( II -87) 수율: 63%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.76 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 387.9 (M + H)+.
2,6- 디클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -88)
Figure 112014060709663-pct00179
2,6- 디클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -88
2,6- 디클로로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -88) 수율: 70%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 2 H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 392.0 (M + H)+.
2-아세트아미도- N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -89)
Figure 112014060709663-pct00180
2-아세트아미도- N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -89
2-아세트아미도- N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -89) 수율: 61%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1 H), 8.37 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1 H), 6.91 (s, 2 H), 6.80 (s, 1H), 2.30 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 381.2 (M + H)+.
2,6- 디플루오로 - N -(4- 메시틸티아졸 -2-일) 이소니코틴아미드 ( II -90)
Figure 112014060709663-pct00181
2,6- 디플루오로 - N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -90
2,6- 디플루오로 - N -(4- 메시틸티아졸 -2-일) 이소니코틴아미드 ( II -90) 수율: 67%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 2 H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 360.0 (M + H)+.
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-2-(피리딘-4- 일 )아세트아미드 ( II -93)
Figure 112014060709663-pct00182
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-2-(피리딘-4- 일 )아세트아미드
화합물 II -93
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-2-(피리딘-4- 일 )아세트아미드 ( II -93) 수율: 65%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52-8.53 (m, 2 H), 7.35-7.36 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 338.1 (M + H)+.
N -(4-(4-(2-하이드록시 프로폭시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -94)
Figure 112014060709663-pct00183
N -(4-(4-(2-하이드록시 프로폭시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -94
N -(4-(4-(2-하이드록시 프로폭시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -94) 수율: 4.0%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.55 (s, 2 H), 4.19-4.25 (s, 1 H),4.10-4.15 (m, 1 H), 3.91-3.98 (m, 1 H), 3.78-3.82 (m, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.28 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 384.7 (M + H)+.
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -95)
Figure 112014060709663-pct00184
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -95
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -95) 수율: 95%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.90-6.96 (m, 4 H), 6.80 (s, 1 H), 6.45 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.7 (M + H)+.
N -(4-(4-(4-플루오로 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -96)
Figure 112014060709663-pct00185
N -(4-(4-(4-플루오로 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -96
N -(4-(4-(4-플루오로 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -96) 수율: 17%; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 5.5Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 420.2 (M + H)+.
N -(4-(4-(2,3- 디하이드록시프로폭시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -97)
Figure 112014060709663-pct00186
N -(4-(4-(2,3- 디하이드록시프로폭시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -97
N -(4-(4-(2,3- 디하이드록시프로폭시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -97) 수율: 12%; 1H NMR (500 MHz , DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 4.95-4.96 (m, 1 H), 4.68-4.69 (m, 1 H), 3.97-3.98 (m, 1 H), 3.84-3.85 (m, 1 H), 3.78-3.79 (m, 1 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 400.7 (M + H)+.
2-플루오로- N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -98)
Figure 112014060709663-pct00187
2-플루오로- N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -98
2-플루오로- N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 (II-98) 수율: 70%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.40 (m, 1 H), 7.66-7.67 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 6.98-7.00 (m, 2 H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.0 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 450.0 (M + H)+.
2-플루오로- N -(4-(4-이소프로폭시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -99)
Figure 112014060709663-pct00188
2-플루오로- N -(4-(4-이소프로폭시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -99
2-플루오로- N -(4-(4-이소프로폭시-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -99) 수율: 83%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 6.84 (s, 1H), 6.53 (s, 2 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 1.33 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 385.8 (M + H)+.
N -(4-(4- 이소부톡시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II - 100)
Figure 112014060709663-pct00189
N -(4-(4- 이소부톡시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -100
N -(4-(4- 이소부톡시 -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II - 100) 수율: 99%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.91 (s, 6 H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 381.1 (M + H)+.
N -(4-(4-(벤조(d)(1,3)디옥솔-5-일옥시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -101)
Figure 112014060709663-pct00190
N -(4-(4-( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5- 일옥시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드
화합물 II -101
N -(4-(4-(벤조(d)(1,3)디옥솔-5-일옥시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 (II-101) 수율: 92%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.43-6.52 (m, 4 H), 6.00 (s, 2 H), 1.93 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 445.9 (M + H)+.
N -(4-(4-(3,5-디메틸 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -102)
Figure 112014060709663-pct00191
N -(4-(4-(3,5- 디메틸페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -102
N -(4-(4-(3,5- 디메틸페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 (II-102) 수율: 94%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 5.6Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.61 (s, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 429.8 (M + H)+.
(E)- N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-3-(피리딘-3- 일 )아크릴아미드 ( II -103)
Figure 112014060709663-pct00192
( E )- N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-3-(피리딘-3- 일 )아크릴아미드
화합물 II -103
(E)- N -(4- 메시틸티아졸 -2-일)-3-(피리딘-3-일) 아크릴아미드 ( II -103) 수율: 34% 수율; 1H NMR (500 MHz , DMSO-d 6) δ 12.48 (s, 1 H), 8.82-8.83 (m, 1 H), 8.60-8.61 (m, 1 H), 8.04-8.05 (m, 1 H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 350.7 (M + H)+.
N -(4- 메시틸티아졸 -2-일)-1 H - 인다졸 -6- 카르복사미드 ( II -104)
Figure 112014060709663-pct00193
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-1 H -인다졸-6-카르복사미드
화합물 II -104
N -(4- 메시틸티아졸 -2-일)-1 H - 인다졸 -6- 카르복사미드 ( II -104) 수율: 25%; 1H NMR (500 MHz , DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.87-7.88 (m, 1 H), 7.72-7.83 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363.9 (M + H)+.
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-1 H -인다졸-5-카르복사미드 ( II -105)
Figure 112014060709663-pct00194
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-1 H -인다졸-5-카르복사미드
화합물 II -105
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-1 H -인다졸-5-카르복사미드 ( II -105) 수율: 38%, 1H NMR (500 MHz , DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363.9 (M + H)+.
N -(4- 메시틸티아졸 -2-일)-1 H - 벤조(d)(1,2,3)트리아졸 -5- 카르복사미드 ( II -106)
Figure 112014060709663-pct00195
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-5-카르복사미드
화합물 II -106
N -(4-메시틸 티아졸 -2- 일 )-1 H -벤조(d)(1,2,3)트리아졸-5-카르복사미드 ( II -106) 수율: 41%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 364.9 (M + H)+.
N -(4-(4-(3-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -107)
Figure 112014060709663-pct00196
N -(4-(4-(3-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -107
N -(4-(4-(3-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -107) 수율: 51%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.51 (m, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 1.94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.6 (M + H)+.
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(4-(트리플루오로 메틸 )페녹시)페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -108)
Figure 112014060709663-pct00197
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(4-(트리플루오로 메틸 )페녹시)페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -108
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(4-(트리플루오로 메틸 )페녹시)페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 (II-108) 수율: 87%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 2 H), 7.64 (m, 2 H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 469.7 (M + H)+.
N -(4-(4-(2-메톡시에톡시 ) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -109)
Figure 112014060709663-pct00198
N -(4-(4-(2-메톡시에톡시 ) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -109
N -(4-(4-(2-메톡시에톡시 ) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -109) 수율: 19%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79-8.80 (m, 12 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 4.08-4.10 (m, 2 H), 3.65-3.66 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 384.6 (M + H)+.
N -(4-(4-(3-메톡시 프로폭시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -110)
Figure 112014060709663-pct00199
N -(4-(4-(3-메톡시 프로폭시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -110
N -(4-(4-(3-메톡시 프로폭시) -2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -110) 수율: 58%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78-8.79 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 4.00-4.02 (m, 2 H), 3.46-3.48 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H), 1.93-1.95 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 398.8 (M + H)+.
N -{4-(4-(2-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -111)
Figure 112014060709663-pct00200
N -(4-(4-(2-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -111
N -{4-(4-(2-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -111) 수율: 85%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.16-7.21 (m, 3 H), 6.99-7.06 (m, 2 H), 6.59 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.5 (M + H)+.
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(p-톨릴 옥시) 페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -112)
Figure 112014060709663-pct00201
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-( p -톨릴 옥시) 페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -112
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(p-톨릴 옥시) 페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -112) 수율: 89%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.18-7.22 (m, 3 H), 6.94-6.95 (m, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 414.9 (M - H)-.
N -(4-(4-(4- 에틸페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -113)
Figure 112014060709663-pct00202
N-(4-(4-(4-에틸 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -113
N -(4-(4-(4-에틸 페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -113) 수율: 91%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.67 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 2.65 (m, 2 H), 1.98 (s, 6 H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 429.6 (M + H)+.
N -(4-(4-아이오도-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -114)
Figure 112014060709663-pct00203
N -(4-(4-아이오도-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -114
N -(4-(4-아이오도-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -114) 수율: 61%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 1.84 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 435.6 (M + H)+.
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(페닐 티오 )페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -115)
Figure 112014060709663-pct00204
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(페닐 티오 )페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -115
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(페닐 티오 )페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -115) 수율: 63%; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J = 5.4Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.38-7.40 (m, 2 H), 7.31-7.35 (m, 3 H), 7.11 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 418.8 (M + H)+.
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(p-톨릴 티오 )페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -116)
Figure 112014060709663-pct00205
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(p-톨릴 티오 )페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -116
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(p-톨릴 티오 )페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -116) 수율: 84%; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.98 (d, J =5.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 432.5 (M + H)+.
N -(4-(4-(4-메톡시 페닐티오 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -117)
Figure 112014060709663-pct00206
N -(4-(4-(4-메톡시 페닐티오 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -117
N -(4-(4-(4-메톡시 페닐티오 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -117) 수율: 64%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 448.1 (M + H)+.
4-(4-(4-(4- 메톡시페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일카르바모일 )피리딘 1-옥사이드 ( II -120)
Figure 112014060709663-pct00207
4-(4-(4-(4- 메톡시페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일카르바모일 )피리딘 1-옥사이드
화합물 II-120
4-(4-(4-(4- 메톡시페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일카르바모일 )피리딘 1-옥사이드 ( II -120) 수율: 69%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.48 (m, 1 H), 8.39-8.43 (m, 2 H), 8.32-8.33 (m, I H), 7.02-7.05 (m, 2 H), 6.93-6.95 (m, 3 H), 6.70 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 447.8 (M + H)+.
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )-3-메틸이소니코틴아미드 ( II -121)
Figure 112014060709663-pct00208
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )-3-메틸이소니코틴아미드
화합물 II -121
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-3-메틸이소니코틴아미드 (II-121) 수율: 62%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1 H), 8.54--8.58 (m, 2 H), 7.55-7.56 (m, 1 H), 7.14 (s, 1H), 6.96--7.03 (m, 4 H), 6.67 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 445.7 (M + H)+.
N -(4-(4-(4- 브로모페닐아미노 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -122)
Figure 112014060709663-pct00209
N -(4-(4-(4-브로모페닐아미노)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드
화합물 II-122
N -(4-(4-(4- 브로모페닐아미노 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -122) 수율: 60%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.2 (M + H)+.
N -(4-(3- 브로모 -2,6-디메틸-4-( 페닐아미노 ) 페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -123)
Figure 112014060709663-pct00210
N -(4-(3-브로모-2,6-디메틸-4-(페닐아미노)페닐)티아졸-2-일)이소니코틴아미드
화합물 II-123
N -(4-(3- 브로모 -2,6-디메틸-4-( 페닐아미노 ) 페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드 ( II -123) 수율: 58%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.24 (s, I H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.3 (M + H)+.
N -(4-(4-(4- 메톡시페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일)-2- 니트로이소니코틴아미드 ( II -124)
Figure 112014060709663-pct00211
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6-디메틸페닐)티아졸-2-일)-2-니트로이소니코틴아미드
화합물 II-124
N -(4-(4-(4- 메톡시페녹시 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일)-2- 니트로이소니코틴아미드 ( II -124) 수율: 94%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1 H), 8.71-8.72 (m, 1 H), 8.39-8.40 (m, 1H), 7.0l-7.03 (m, 2 H), 6.96-6.99 (m, 2 H), 6.64-6.67 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 476.8 (M + H)+.
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(메틸 티오 )페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -125)
Figure 112014060709663-pct00212
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(메틸 티오 )페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -125
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(메틸 티오 )페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -125) 수율: 94%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.68 (m, 2 H), 7.49-7.50 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.87 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.6 (M + H)+.
2-플루오로- N -(4-(4-(4-메톡시 페닐티오 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -126)
Figure 112014060709663-pct00213
2- 플루오로 - N -(4-(4-(4- 메톡시페닐티오 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일) 이소니코틴아미드
화합물 II-126
2-플루오로- N -(4-(4-(4-메톡시 페닐티오 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 (II-126) 수율: 65%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.1 (s, 1 H), 8.46-8.47 (m, 1 H), 7.93-7.94 (m, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.Dl-7.Q3 (m, 2 H), 6.91 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 465.4 (M + H)+.
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(메틸설포닐)페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -127)
Figure 112014060709663-pct00214
N -(4-(2,6- 디메틸 -4-(메틸설포닐)페닐)티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -127
N -(4-(2,6-디메틸-4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )티아졸-2-일)이소니코틴아미드 ( II -127) 수율: 39%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-8.00 (m, 2 H), 7.70 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 2.20 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 387.6 (M + H)+.
N -(4-(4-(4-메톡시 페닐설포닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -129)
Figure 112014060709663-pct00215
N -(4-(4-(4-메톡시 페닐설포닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -129
N -(4-(4-(4- 메톡시페닐설포닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2-일)이소니코틴아미드 ( II -129) 수율: 61%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 2 H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 480.6 (M + H)+.
N -(4-(4-(4-메톡시 페닐설피닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -130)
Figure 112014060709663-pct00216
N -(4-(4-(4-메톡시 페닐설피닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -130
N -(4-(4-(4-메톡시 페닐설피닐 )-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -130) 수율: 43%; 1H NMR (500 MHz , DMSO-d 6) δ 13.1(s, 1 H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 464.7 (M + H)+.
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -131)
Figure 112014060709663-pct00217
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드
화합물 II -131
N -(4-(4-(4-메톡시페녹시)-2,6- 디메틸페닐 )티아졸-2- 일 )이소니코틴아미드 ( II -131) 수율: 24%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2 H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.92 (m, 3 H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.3, 1H), 3.83 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 452.4 (M + H)+.
예시적 화합물 및 억제 활성
하기 표 1에는 성장 배지 중의 세포와 표시된 바와 같은 화합물의 노출을 이용한 선택된 암세포에 대한 항증식 활성을 예시하는 선택된 화합물에 대한 예시적 결과가 나열되어 있다. 항증식 효과는 나노몰 최종 농도의 IC50 값으로 표현된다.
Figure 112014060709663-pct00218
Figure 112014060709663-pct00219
Figure 112014060709663-pct00220
Figure 112014060709663-pct00221
Figure 112014060709663-pct00222
표 1
하기 표 2에는 표시된 화합물을 갖는 성장 배지에서의 세포의 노출을 이용한 선택된 암세포에 대한 항증식 활성을 예시하는 추가의 선택된 화합물에 대한 예시적 결과가 나열되어 있다. 항증식 효과는 마이크로몰 최종 농도의 IC50 값으로 표현된다.
Figure 112014060709663-pct00223
Figure 112014060709663-pct00224
Figure 112014060709663-pct00225
Figure 112014060709663-pct00226
Figure 112014060709663-pct00227
Figure 112014060709663-pct00228
Figure 112014060709663-pct00229
Figure 112014060709663-pct00230
Figure 112014060709663-pct00231
Figure 112014060709663-pct00232
Figure 112014060709663-pct00233
Figure 112014060709663-pct00234
Figure 112014060709663-pct00235
표 2
대사 연구:
상기 표 1의 화합물 27에 대사산물 확인을 위한 NADPH의 존재하에서 인간 미세소체로 처리하였다. 샘플을 LC/MS에 의해 분석한 후, 510.1, 480.2, 495.1, 383.5의 m/z 값을 갖는 분자 이온 피크, 및 다른 피크가 관찰되었다(양성 모드). 피크는 화합물 27의 산화, 탈메틸화, 산화, 탈메틸화 등에 해당할 수 있다. 화합물 27의 가능한 대사 부위가 하기 구조에서 제시된다:
Figure 112014060709663-pct00236
.
화합물 27로부터의 대사물질 형성의 반응은 단일 부위 또는 부위들의 조합에서 발생할 수 있다.
선택된 화합물의 예시적 생물학적 활성
하기 데이터는 시험관내 및 생체내에서의 특정 화합물의 생물학적 활성과 관련한 예시적 지침을 제공한다. 화합물이 숫자에 의해 언급되는 경우, 상기 숫자는 상기 표에 나열된 화합물과 관련된 것이다.
하기 데이터는 시험관내 및 생체내에서의 특정 화합물(및 특히 표 2의 화합물 II-95 및 표 1의 화합물 22, 25, 및 27)의 생물학적 활성과 관련된 예시적 지침을 제공한다. 실시예에 기재되는 바와 같이 제조된 본 발명의 선택된 화합물을 하기 일련의 생물학적 및 면역화학 검정에 적용시켰다. 다양한 검정의 기재가 하기에 기재된다:
세포 배양: MDA-MB-231, MDA-MB-468, HeLa, 및 K562 세포주를 DMEM 배지(P/N D5523, Sigma Aldrich, St. Louis MO USA) 중의 10% FBS(Hyclone, Logan UT 84321 USA)에서 배양하였다. 세포를 5% CO2 및 95% 공기로 구성된 가습화된 대기에서 37℃에서 성장시켰다.
항증식 검정: 세포를 웰 당 2000-8000개의 세포로 96-웰 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 화합물을 DMSO에서 제조하고, 1% 미만의 DMSO의 최종 농도로 세포를 처리하는데 사용하였다. 화합물 처리를 세포의 밤새의 인큐베이션 후에 시작하였다(T0). 화합물을 10 μM 내지 4.6 nM의 8개 지점의 3x 희석으로 제조하였다. 화합물을 삼중 웰로 플레이트에 첨가한 후, 플레이트를 96시간 동안 인큐베이션하였다. DMSO(화합물 희석제)를 또한 포함시키고, 대조군 웰 내의 플레이트에 첨가하였다. 이후, 세포 생활력을 CellTiter 96® 수성 비-방사성 세포 증식 검정 시스템(Promega, Madison, WI 53711 USA)을 이용한 MTS 검정에 의해 결정하였다. 플레이트 판독기(Vmax, Molecular Devices, Sunnyvale CA 94089 USA)를 광학 밀도를 결정하기 위해 사용하였고, 결과를 농도-반응 곡선을 추론하기 위해 이용하였다. 모든 데이터를 ±20% 미만의 편차를 갖는 3개의 별개의 결정의 평균으로 삼중으로 결정하였다. 결과를 선형 회귀 소프트웨어(GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc. La Jolla CA 92037 USA)를 이용하여 분석하였다. IC50 값은 50% 성장 억제를 발새시키는 농도를 나타낸다. 시험 약물의 억제%를 식: (1-(T-T0)/(C-T0)) x 100(T는 처리이고; C는 대조군임)을 이용하여 계산하였고; 이들 값을 농도-반응 곡선을 플로팅하기 위해 사용하였고, 선형 회귀 소프트웨어(GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc. La Jolla CA 92037 USA)로 분석하였다.
공동-면역침전 분석: 공동-면역침전(Co-IP)/웨스턴 블로팅 검정을 Hec1-Nek2 상호작용에 대한 Hec1 억제 화합물의 효과를 평가하기 위해 수행하였다. K562 세포에 표시된 Hec1 억제 화합물을 처리하였다. 수거하고, 저온 PBS로 1회 세척한 후, 세포를 30분 동안 용해 완충액(50 mM Tris (pH 7.5), 250 mM NaCl, 5 mM EDTA (pH 8.0), 0.1% NP-40, 1 mM PMSF, 50 mM NaF, 및 프로테아제 억제제 칵테일(P/N P8340 Sigma Aldrich, St. Louis MO USA)) 중에서 얼음 상에서 용해시켰다. 이후, 용해질을 20분 동안 4℃에서 12,000 rpm에서 원심분리하였다. 투입 상층액을 4℃에서 2시간 동안 항 Nek2 항체(토끼 항-Nek2, Rockland Immunochemicals, Gilbertsville, PA 19525 USA) 또는 IgG 대조군 항체의 존재하에서 인큐베이션한 후, 아가로스 비드에 커플링된 단백질 G(GE Healthcare, Anaheim CA 92805 USA)를 첨가하였다. 4℃에서 1시간 동안 혼합한 후, 아가로스 비드를 20초 동안 4℃에서 12,000 rpm에서 원심분리시켰다. 이후, 비드를 저온 Co-IP 완충액으로 5회 세척하고, SDS-PAGE 샘플 완충액에서 비등시킨 후, SDS-PAGE에 적용시켰다. Hec1 및 Nek2의 존재를 Hec1(GeneTex, Inc., Irvine CA 92606 USA) 및 Nek2(BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA)에 특이적인 마우스 모노클로날 항체를 이용한 웨스턴 블로팅에 의해 검출하였다.
도 1은 상기 실험의 예시적 결과를 도시하며, 여기서 Hec1 억제 화합물 110095(표 1의 화합물 27)이 Hec1/Nek2 상호작용을 유의하게 파괴한 것이 용이하게 명백하다. K562 세포에 8 또는 16시간 동안 110095 또는 대조군(DMSO)을 처리하고, 용해시키고, 용해질을 공동-면역침전된 Hec1을 확인하기 위해 Nek2 항체에 의해 면역침전시켰다. 대조군 IgG를 면역침전을 위한 대조군 항체로 사용하였다. 결과는 110095-처리된 세포의 Nek2 면역침전물에서의 감소된 Hec1 수준을 나타내며, 이는 110095 노출이 Hec1과 Nek2 사이에 감소된 상호작용을 발생시킨 것을 나타낸다.
면역블롯 분석: 면역블로팅 실험을 위해, 세포를 6-웰 배양 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 배양하였다. 세포를 표시된 시간 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션시키고, 1X SDS-PAGE 샘플 완충액(62.5 mM Tris-HCl (25℃에서 pH 6.8), 2% w/v SDS, 10% 글리세롤, 50 mM DTT, 및 0.01% w/v 브로모페놀 블루 또는 페놀 레드)을 첨가함으로써 전체 세포 용해질을 수거하였다. 단백질을 SDS-PAGE 전기영동에 의해 분리시키고, PVDF 막으로 옮겼다. 단백질 발현물을 다양한 일차 항체를 이용하여 면역블로팅시키고, Immobilon Westem Chemiluminescent HRP Substrate(Millipore, Billerica MA 01821 USA)을 이용하여 검출하였다. 사용된 항체는 항-분해 카스파제 3(토끼, Cell Signaling Technology, Danvers MA 01923 USA); 항-PARP(토끼, Cell Signaling Technology, Danvers MA 01923 USA); 항-MCL-1(마우스, BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA); 항-XIAP(토끼, Cell Signaling Technology, Danvers MA 01923 USA); 항-Bcl-2(마우스, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz CA. 95060); 항-사이클린 B1(마우스, BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA); 항-사이클린 D1(마우스, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz CA. 95060); 항-Nek2(마우스, BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA); 항-HEC1(토끼, GeneTex, Inc., Irvine CA 92606 USA); 및 항-액틴(마우스, Millipore, Billerica MA 01821 USA)을 포함한다.
도 2는 110095(표 1의 화합물 27)-처리된 암세포에서의 Nek2 단백질의 감소를 도시한다. 대조군(DMSO) 및 110095-처리된 세포를 이들의 Nek2 단백질 발현 수준에 대해 면역블로팅하였다. K562 세포를 24시간 이하의 다양한 시점 동안 1 μM의 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 결과는 K562 세포의 Nek2 함량이 Hec1 억제제를 이용한 처리 후에 시간 경과에 따라 불안정한 것을 나타낸다. 110095는 Nek2 단백질 수준의 감소를 유도하였다. 화합물 101015(표 2의 화합물 II-98)를 대조군으로 사용하였다.
면역염색 및 현미경검사법: 세포를 폴리리신-코팅된 덮개유리(coverslip) 상에서 성장시켰다. 세포를 BRB80 완충액(80 mM 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산)(PIPES) pH 6.8, 5 mM EGTA, 1 mM MgCl2)으로 가볍게 세척한 후, BRB80 또는 인산염-완충 염수(PBS) 중 저온 100% 메탄올 또는 4% 파라포름알데하이드로 고정시켰다. 0.4% Triton X-100를 이용한 투과화(permeabilization) 후, 세포를 PBS 중 2% 소 혈청 알부민(BSA)으로 블로킹시킨 후, PBS 중 2% BSA에 희석된 항-α-튜불린 항체(마우스, FITC 컨쥬게이트; Sigma Aldrich, St. Louis MO USA)와 함께 인큐베이션하였다. DAPI(4',6'-디아미디노-2-페닐인돌) 염색을 이차 항체 인큐베이션 후에 적용시키고, 세포를 Prolong gold 안티페이드 시약(antifade reagent)(Life Technologies, Carlsbad CA USA 92008)과 함께 덮개유리 상에 마운팅시켰다. 사진을 디콘볼루션 모듈(deconvolution module)이 장비된 Zeiss Axioplan 2 현미경 또는 Zeiss LSM-510 META 레이저 스캐닝 공초점 현미경(Carl Zeiss Microscopy, Thomwood NY 10594 USA)을 이용하여 찍었다.
도 3은 110095-처리된 암세포에서의 염색체 오정렬의 사진 및 세포 집단에 대한 선택 Hec1 억제제의 효과를 도시한다. 염색체 오정렬의 사진을 찍기 위해, HeLa 세포를 폴리리신-코팅된 덮개유리 상에서 성장시키고, 110095(표 1의 화합물 27) 또는 대조군(DMSO)을 처리하였다. 고정 후, 세포를 미세관 및 DNA을 염색하기 위해 항-튜불린 항체 및 DAPI로 각각 염색시키고, 사진을 찍었다. 세포 주기 단계에서 세포 DNA의 표현형 배열을 결정하기 위해 선택 Hec1 억제 화합물을 이용하여 유사한 연구를 수행하였다. 세포의 형광 사진을 찍고, 중기 오정렬을 가진 세포의 백분율을 계산하고, 기록하였다. 결과는 Hec1 억제 화합물 110091(표 1의 화합물 22), 110093(표 1의 화합물 25), 및 110095가 대조군 세포에 비해 중기 오정렬을 갖는 세포의 수에서의 시간-의존적 증가를 야기시킨 것을 나타낸다. 이는 상기 화합물이 Hec1 경로를 표적화하고, 염색체 이상을 야기시키는 것을 암시한다.
DNA 함량 분석: 세포를 10-cm 배양 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 배양하였다. 세포를 표시된 시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하고, 표시된 시점에서 수거하였다. 세포를 밤새 70% 에탄올로 고정시키고, 프로피듐 아이오다이드 용액(1.25 mg/ml 프로피듐 아이오다이드(Sigma) 및 20 ㎕/ml PBS 중 Mase A)으로 염색하고, 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 적용시켰다. 결과를 Cell Quest 소프트웨어(BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA)로 분석하였다.
도 4는 세포 주기 분석에 의한 암세포에서의 Hec1 억제 화합물에 의한 아폽토시스의 유도를 도시한다. 화합물 101015(표 2의 화합물 II-98) 및 110095(표 1의 화합물 27) 또는 대조군(DMSO)으로 처리된 세포를 프로피듐 아이오다이드를 이용한 염색 후 FACS를 이용한 세포 집단의 분석에 의해 이들의 DNA 함량에 대해 분석하였다. 표는 G1(M1: 비 주기 세포), S(M2: DNA 복제) 및 sub-G1 단계(M4: 아폽토시스 세포)의 세포의 백분율을 제시한다. 결과는 sub-G1 집단에서의 증가를 나타낸다. 이는 아폽토시스 동안의 DNA 단편화를 나타내며, 이는 약물-유도 세포 사멸을 발생시킨 101015 및 110095에 의한 아폽토시스의 유도를 암시한다.
도 5는 아폽토시스 경로 단백질의 면역블로팅에 의한 암세포에서의 110095(표 1의 화합물 27)에 의한 아폽토시스의 유도를 도시한다. 대조군 (DMSO) 또는 110091(표 1의 화합물 22), 110093(표 1의 화합물 25), 110078(표 1의 화합물 19), 110079(표 1의 화합물 20), 및 110095(표 1의 화합물 27)를 포함하는 1 μM의 선택 Hec1 억제 화합물로 처리된 암세포로부터의 용해질을 24 또는 48시간의 시점에서 면역블로팅하여 아폽토시스 단백질(카스파제-3 및 PARP) 및 항-아폽토시스 단백질(Mcl-1 및 XIAP)의 수준을 특성규명하였다. 아폽토시스에 대한 양성 대조군 약물로서 100 nM 탁솔을 사용하였다. 결과는 아폽토시스 경로의 활성화를 나타내는 항-아폽토시스 단백질의 하향조절을 동반하는 아폽토시스 단백질의 분해를 나타내며, 이는 상기 Hec1 화합물이 아폽토시스를 통해 세포 사멸을 야기시키는 것을 암시한다.
도 6은 110095-처리된 암세포에서의 사이클린 B1 및 사이클린 D1 분해를 도시한다. 대조군(DMSO) 또는 1 μM 110095(95, 표 1의 화합물 27) 처리된 세포를 세포 주기 동안의 이들의 상대적 변화를 확인하기 위해 이들의 사이클린 B1(G2/M 단계에서의 단백질 수준 피크) 및 사이클린 D1(G1 단계에서의 단백질 수준 피크)에 대해 면역블로팅하였다. 결과는 대조군 세포가 실험 기간 동안 G2/M을 통해 G1 단계로 진행되는 반면, 110095-처리된 세포가 예기치 않고 해석하기 어려운 사이클린 수준을 나타내는 것을 제시한다. Hec1 억제제, 예를 들어, 110095는 S 단계에서 세포 주기 정지를 유도할 수 있으며, 이는 사이클린 A 수준의 증가를 유도할 것이나, 이는 설명되어야 하는 채로 남아있다.
마우스 이종이식 연구: 이종이식 연구를 이전에 공개된 프로토콜(Wu et al, Cancer Res. 2008 Oct 15;68(20):8393-9)로부터 적합화시켰다. 암컷 BALB/c 누드(nu/nu) 마우스(5-8주령)를 Lasco(Industrial Park,Tai-Ping Area,Taichung City,Taiwan)로부터 입수하였다. 동물을 특정 병원체-비함유 조건하에서 유지시키고, 먹이 및 물을 무제한으로 공급하였다. 사육 및 동물을 포함하는 모든 절차를 DCB의 IACUC에 의해 승인된 프로토콜에 따라 수행하였다. BT-474 세포의 이식 72 내지 96시간 전에 17-β-에스트라디올 펠렛을 누드 마우스에 접종시켰다. BT-474 세포의 피하 이식을 위해, 세포(동물 당 매트릭스 겔 중 1 x 107개)를 우측 겨드랑밑 영역에 피하 주사하였다. 평균 종양 부피가 약 200 mm3에 도달한 경우에 처리를 개시하였고; 마우스에 비히클 A(0.5% 메틸셀룰로스), 또는 비히클 A 중에서 제형화된 후보 화합물(10-50 mg/체중 kg)을 처리(p.o., 전체 QD/28 주기)하였다. 각각의 종양의 수직 직경 측정을 디지털 캘리퍼스를 이용하여 수행하고, 종양의 부피를 식 (L x W x W)/2 (여기서, L 및 W는 각각 길이 및 폭을 나타냄)를 이용하여 계산하였다. 체중을 매주 3회 측정하였다. 각각의 처리된 그룹의 평균 종양 성장 억제를 비히클 대조군과 비교하였고, 종양 성장 억제 값을 식: (1-(T/C) x100%)을 이용하여 계산하였다.
도 7A 내지 도 7D는 누드 마우스에서의 이종이식된 유방암 모델 및 Huh-7 간암(도 7D) 모델에 대한 MDA-MB-231(도 7A 및 도 7B) 및 BT474(도 7C)에서의 화합물 27(표 1의 110095) 및 화합물 II-95(Hec1001; 표 2의 101001)에 의한 이종이식 종양 성장의 억제를 도시한다. 누드 마우스에서의 종양 부피의 감소에서의 고려되는 화합물의 생체내 유효성은 즉시 명백하다. 놀랍게도, 종양 감소에도 불구하고, 체중은 모든 경우에 일정하게 유지되었으며, 이는 Hec1 억제 화합물의 전체 독성이 낮음을 암시한다.
진행된 단계의 종양에서의 치료에 대한 내성의 발생은 널리 공지된 현상이다. 상기 후기 단계 종양에서의 선택 Hec1 억제제의 활성을 110095(표 1의 화합물 27)를 이용한 35일의 치료에 이전에 적용된 적이 있었던 BT474 이종이식된 동물의 재투여에 의해 결정하였다. 110095를 이용한 재치료를 42일에 개시시켰고, 21일 동안 지속하였다. 결과는 도 7E에 도시되며, 이는 Hec1 억제제가 후기 단계 종양에서 효과적인 채로 유지된 것을 입증한다. 이는 상기 화합물이 종양 및 다른 증식 질병에서 내성을 유도하는 감소된 경향을 가질 수 있음을 암시한다. 상기 기재된 초기 단계 치료와 유사하게, 체중은 일정하게 유지되었다.
세포 투과성: 도 8은 유의한 활성 유출을 나타내지 않는 양 방향에서의 화합물 110095(표 1의 화합물 27) 및 110091(표 1의 화합물 22)의 중등의 Caco-2 투과성을 도시한다. 여기서, Caco-2 세포주(cat. HTB-37TM)는 ATCC로부터 구입하였다. 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 상대 습도로 설정된 세포 배양 인큐베이터 내에서 T-75 플라스크 중에서 배양하였다. 세포를 시딩 전에 80-90% 컨플루언스(confluence)에 도달하도록 성장시켰다. Caco-2 세포를 12 웰 Caco-2 세포 플레이트에 대해 1.25x104개의 세포/mL의 밀도로 필터막에 시딩하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)로 구성된 배양 배지에서 성장시켰다. 배양 배지를 2일 마다 교체하고, 세포를 37℃, 95% 상대 습도 및 5% CO2에서 유지시켰다. 투과성 연구를 58 내지 78의 세포 계대배양 수와 함께 약 21일 동안 배양된 단층을 이용하여 수행하였다. 로다민 123을 시험관내 Caco-2 검정을 위한 모델 기질로 사용하였다.
시딩된 세포의 단층의 품질 완전성 조절을 위해, 루시퍼 옐로우(Lucifer yellow, LY) 수송 실험을 수행하여 단층 완전성을 평가하였다. 각각의 필터의 품질 조절과 관련하여, 수송 실험의 시작 및 종료 전에 상피통과 전기 저항(transepithelial electrical resistance, TEER)을 측정하였다. 400 Ωcm2를 초과하는 TEER 값을 갖는 생리학적 및 형태학적으로 잘 발생된 Caco-2 세포 단층을 연구에 사용하였다.
시험 및 참조 대조군 화합물(로다민 123)을 10 μM의 농도로 트랜스웰 플레이트 어셈블리의 정상(apical) 또는 기저측(basolateral) 챔버에 첨가하였다. 정상 및 기저측 챔버 내의 용액 부피는 각각 0.4 및 0.6 ml로 설정하였다. 샘플을 37℃에서의 2시간의 인큐베이션 종료시 정상 및 기저측 구획 둘 모두로부터 회수하였다. 루시퍼 옐로우 및 로다민 123을 FusionTM(Packard BioSceince Company)에 의해 검출하였다. 여기 및 방출 파장은 각각 490nm 및 530nm였다. 샘플 내의 TAI-1의 농도를 LC-MS/MS로 측정하였다.
hERG 에 결합하는 Hec1 억제 화합물: 도 9는 > 10~100 μM의 IC50을 갖는 화합물 110095(표 1의 화합물 27), 110093(표 1의 화합물 25), 및 110091(표 1의 화합물 22)의 hERG 결합을 도시한다. 여기서, 약간의 변형과 함께 표준 프로토콜에 따라 hERG 포타슘 채널로부터 공지된 방사리간드 [3H]-아스테미졸을 대체시키는 화합물의 능력을 결정하기 위해 [3H]아스테미졸 경쟁 결합 검정을 수행하였다. 요컨대, 검정을 60분 동안 27℃에서 1.5 nM의 [3H]아스테미졸, 3㎍/웰의 hERG 막 단백질(PerkinElmer), 및 TAI-1(1% DMSO 최종 농도)을 함유하는 200㎕의 결합 완충액(50 mM HEPES, pH 7.4, 60 mM KCl, 및 0.1% BSA)에서 수행하였다. 10 μM 아스테미졸의 존재하에서 비특이적 결합(NSB)을 결정하였다. TAI-1에 대한 IC50 검정은 10배 연속 희석을 갖는 8개의 농도 지점을 삼중으로 함유하였다. 결합을 진공 다양체(vacuum manifold)(Porvair Sciences)를 이용한 폴리에틸렌이민-사전 침지된, 완충액-세척된 UniFilter-96, GF/C(Perkin Elmer)로의 신속한 여과에 의해 종결시켰다. 포획된 방사표지 신호를 TopCount NXT(Perkin Elmer)를 이용하여 검출하였다. 데이터를 비선형 곡선 적합화 소프트웨어(PRISM, Graphpad)로 분석하고, IC50 값([3H]-아스테미졸 결합의 50%가 억제되는 농도로 정의됨)을 계산하였다. 모든 결과는 2개의 독립적인 실험으로부터 획득된다.
Hec1 억제제 염의 약동학: 다양한 염 형태(HCl, 토실레이트, 메실레이트 염)의 약동학 비교를 하기 표 3에 제시되는 화합물에 대해 연구하였다:
Figure 112014060709663-pct00237
표 3
PO(경구) 및 IV(정맥내) 투여 둘 모두를 위한 제형을 2% Tween 80 및 10% DMSO를 갖는 염수에서 제조하였다. 자유 염기 및 염의 분자량을 기초로 하여 농도를 조정하였다.
PO 연구: 3개의 시험 화합물 각각의 10 mg/kg의 단일 용량을 21 마리의 건강한 수컷 CD-1 마우스(18-27 g 범위의 체중)에 경구 투여하였다. 투여 부피는 10 mL/kg이었다. 동물을 투여 전 약 16시간으로부터 투여 4시간 후까지 단식시켰다. 실험 기간 동안 모든 동물에 대해 물이 이용가능하였다.
IV 연구: 3개의 시험 항목 각각의 1 mg/kg의 단일 용량을 21 마리의 건강한 수컷 CD-1 마우스(18-27 g 범위의 체중)에 IV 투여하였다. 투여 부피는 5 mL/kg이었다. 실험 기간 동안 모든 동물에 대해 먹이 및 물이 이용가능하였다.
3마리의 마우스를 심장 천자에 의해 각각의 시점(PO 연구를 위한 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 및 24시간 및 IV 연구를 위한 투여 후 0.083, 0.5, 1, 2, 4, 6, 및 24시간)에서 채혈(약 1 mL)하고, 혈액을 K3EDTA 혈액 수거 튜브로 수거하였다. 혈액 샘플을 10분 동안 3000 rpm에서 4℃에서 즉시 원심분리하였다. 혈장 샘플을 옮기고, 분석 전에 -20℃에서 저장하였다.
각각의 시험 항목의 10 mg/kg의 단일 경구 투여 또는 1 mg/kg의 단일 IV 투여 후에 모든 CD-1 마우스에 대해 유해 사례가 관찰되지 않았다. 110095(표 1의 화합물 27, 모든 3개의 시험 항목의 자유 염기)의 혈장 농도를 양성 MRM 모드의 LC MS/MS에 의해 결정하였고; 모든 용량을 자유염기(110095) 농도로 표준화시켰다. 결과는 표 4 및 표 5에 제시된다. 각 시점으로부터의 평균 혈장 농도(n=3)를 비-구획 모델을 이용한 PK 파라미터를 계산하기 위해 사용하였다. 약동학 파라미터(Cmax, Tmax, t½, AUC 등)을 WinNonlin 소프트웨어(version 5.3, Pharsight, Sunnyvale CA 94086 USA)를 이용하여 계산하였고, 결과 및 절대 생체이용률 결과가 표 6에 제시되어 있다. 표 4에는 CD-1 마우스로의 10 mg/kg의 110095-HCl-1007, 110095-03-03 또는 110095-02-02의 단일 경구 용량 후의 마우스 혈장에서의 110095의 평균 농도(ng/mL)가 나열되어 있으며, 표 5에는 CD-1 마우스로의 1 mg/kg의 110095-HCl-1007, 110095-03-03 또는 110095-02-02의 단일 IV 용량 후의 마우스 혈장에서의 110095의 평균 농도(ng/mL)가 나열되어 있다. 표 6에는 CD-1 마우스에서의 110095-HCl-1007, 110095-03-03 또는 110095-02-02의 PK 파라미터 및 절대 생체이용률 결과가 나열되어 있다.
놀랍게도, 토실레이트 염은 다른 두 화합물과 비교하여 요망되는 흡수 분율(absorption fraction)(F%)과 함께 최적 AUC를 예기치 않게 제공하였다.
Figure 112014060709663-pct00238
표 4
Figure 112014060709663-pct00239
표 5
Figure 112014060709663-pct00240
표 6
이미 기재된 변형 외에 더 많은 변형이 본원의 본 발명의 개념을 벗어남이 없이 가능함이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 주제는 첨부된 청구항의 사상을 제외하고는 제한되지 않는다. 또한, 명세서 및 청구항 둘 모두를 해석하는데 있어서, 모든 용어는 상황과 일치하는 가능한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 배타적이지 않은 방식으로 요소들, 성분들, 또는 단계들을 언급하는 것으로 해석되어야 하며, 이는 언급된 요소들, 성분들, 또는 단계들이 존재할 수 있거나, 명백히 언급되지 않은 다른 요소들, 성분들, 또는 단계들과 조합될 수 있음을 나타낸다. 명세서 및 청구항이 A, B, C.... 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 것 중 적어도 하나를 나타내는 경우, 상기 문맥은 A 및 N, 또는 B 및 N 등이 아닌 상기 군으로부터 단지 하나의 요소를 필요로 하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018130780743-pct00298

    상기 식에서,
    R1은 ORa, SRa, 또는 -S(O)2Ra이고;
    상기 ORa, SRa, 또는 -S(O)2Ra의 Ra는 피라진 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 ORa, SRa, 또는 -S(O)2Ra의 Ra는 선택적으로 디메틸아미노C1-C6알콕시, 메톡시아미노, C1-C6알킬 또는 메톡시C1-C6알킬로 치환되고;
    R2 및 R3는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 수소 또는 할로겐이고;
    R5는
    Figure 112018130780743-pct00299

    이고; 및
    상기 R5에서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 아미노이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R5는
    Figure 112018130780743-pct00300
    인 화합물.
  3. 하기 화학식 II에 따른 구조를 갖는, 화합물:
    Figure 112019018957857-pct00301

    여기서, X1은 디메틸아미노C1-C6알콕시, 메톡시아미노, C1-C6알콕시, 또는 메톡시C1-C6알콕시이고, 및 X2는 수소이고;
    Y는 O, S, 또는 SO2이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 CH3 이고;
    R3는 수소이고;
    n은 0이고;
    Figure 112019018957857-pct00302
    는
    Figure 112019018957857-pct00303
    이고;
    상기
    Figure 112019018957857-pct00304
    에서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 아미노이다.
  4. 제3항에 있어서,
    Figure 112018130780743-pct00305
    는
    Figure 112018130780743-pct00306
    인 화합물.
  5. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018130780743-pct00307
    ,
    Figure 112018130780743-pct00308
    ,
    Figure 112018130780743-pct00309
    ,
    Figure 112018130780743-pct00310
    ,
    Figure 112018130780743-pct00311
    ,
    Figure 112018130780743-pct00312
    ,
    Figure 112018130780743-pct00313
    ,
    Figure 112018130780743-pct00314
    ,
    Figure 112018130780743-pct00315
    ,
    Figure 112018130780743-pct00316
    ,
    Figure 112018130780743-pct00317
    ,
    Figure 112018130780743-pct00318
    ,
    Figure 112018130780743-pct00319
    ,
    Figure 112018130780743-pct00320
    ,
    Figure 112018130780743-pct00321
    및
    Figure 112018130780743-pct00322
    .
  6. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112019018957857-pct00323
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 이온과 조합되어 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것인, 화합물.
  8. 포유동물에 투여되는 경우 포유동물에서 Hec1/Nek2 결합을 방해하는데 효과적인 농도의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 신생물(neoplastic) 질병 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 미세관 형성 또는 분해를 방해하는 약물을 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물인, 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 경구 투여가능한 약물 또는 주사가능한 약물로 제형화된, 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물의 토실레이트염, 및 담체를 포함하는 신생물(neoplastic) 질병 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112018130780743-pct00324
    .
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
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