JPWO2016108282A1 - Urat1阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
従来、高尿酸血症は前述のように痛風関節炎、痛風結節及び尿路結石などの尿酸塩沈着症の原因として注目されてきた。ところが、近年、その概念を覆すような臨床検討、すなわち、沈着とは無関係に尿酸そのものが、慢性腎臓病、心血管疾患及びメタボリックシンドロームの発症・進展に原因因子として、深く関わっている可能性を示唆する結果が報告されている(非特許文献4)。また、高尿酸血症治療薬の1つであるアロプリノールは、尿酸値を低下させるだけでなく、高血圧、虚血性心疾患、心不全など心血管障害を抑制する可能性が示されている(非特許文献5)。
血清尿酸値のコントロールは、腎臓の近位尿細管における尿酸の再吸収や分泌が関与している(非特許文献6)。尿酸再吸収において、近位尿細管に存在するトランスポーターのUrate Transporter 1(URAT1)が重要な役割を担っている(非特許文献7)。URAT1は卵母細胞を用いた発現機能解析と遺伝子データベース解析の両方から同定された有機アニオン輸送体様の分子である(非特許文献7)。URAT1は12回膜貫通タンパク質として近位尿細管上皮細胞の刷子縁膜側で発見され、尿酸をクロライドイオンもしくは有機アニオンと交換して輸送することが発見された。尿酸排泄低下剤である乳酸及びpyrazine carboxylic acidはURAT1の活性を促進するため、腎臓における尿酸再吸収を促進する(非特許文献9)。一方、URAT1はベンズブロマロン、プロベネシド及びロサルタンによって阻害される。一部の腎性低尿酸血症の患者は、URAT1の変異が原因で腎臓における尿酸再吸収機能が著しく低下し、血清尿酸値が低い値を示すことが報告されている(非特許文献9)。したがって、URAT1を阻害することは血清尿酸値を低下させる作用を有するため、前述したプロベネシドやベンズブロマロンなどが高尿酸血症治療薬として使用されている。
高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及び混合型の3つに大別され、このうち尿酸排泄低下型の患者数が最も多く、これらの患者にはプロベネシドやベンズブロマロンなどの尿酸排泄促進薬が治療薬として選択されている(非特許文献1)。さらに、生活習慣病を合併した高尿酸血症は主に尿酸排泄低下型高尿酸血症であり、腎臓の近位尿細管での尿酸再吸収の亢進が高尿酸血症発症の原因と考えられている(非特許文献8)。したがって、腎臓における尿酸再吸収を阻害し、尿酸排泄を促進する薬剤が生活習慣病を発症した高尿酸血症患者の治療には理にかなっている。しかし、プロベネシドは薬物相互作用が多く、併用に注意を要する薬剤であり、さらに、腎障害を合併している高尿酸血症患者では、プロベネシドの効果が著しく減弱することが知られている(非特許文献1)。一方、ベンズブロマロンは腎機能がある程度低下した高尿酸血症患者でも有効とされているものの、劇症肝炎などの重篤な副作用をきたすことが報告されており(非特許文献1)、海外では使用中止になった国も存在する。したがって、安全性の高いURAT1阻害薬は、最も患者数の多い尿酸排泄低下型の高尿酸血症において、ベストインクラスとして広く使用されることが期待される。
ところで、最近、特許文献1及び2において、次式(A)、
及び次式(B)、
で表されるナフチル置換のトリアゾールチオ酢酸誘導体又はピリジルチオ酢酸誘導体がhURAT1トランスポーターを用いた尿酸取り込みアッセイにおいて優れたhURAT1阻害作用を示し、高尿酸血症治療薬として有用である旨の報告がされている。
さらに特許文献3において、次式(C)、
で表されるベンズブロマロン誘導体が、hURAT1阻害活性を示し、シトクロムP450(CYP450)に対する薬物−薬物間の相互作用がなく、有機アニオントランス
ポータ間の選択性を示しており、より高い溶解度と代謝安定性を有する旨の報告がなされている。
後記一般式(I)で表される化合物と上記式(A)及び式(B)で表される化合物とは、チオアルカン酸が結合している環が、前者は2環式化合物であるのに対し、後者は単環であることが相違する。
また後記一般式(I)で表される化合物は上記式(C)で表されるベンズブロマロン誘導体とは、構造上明確に相違する。
一方、特許文献4、非特許文献10、11には、キノリン環またはナフタレン環にフェニル基とチオアルカン酸またはオキシアルカン酸等が置換された化合物として、
式(D)、
式(G)、
が報告されているが、上記文献には、上記式(D)〜式(H)で表される化合物が、何れもhURAT1阻害活性を有する旨の記載はない。
また、本発明は優れた尿酸排泄促進作用を有し、より優れた溶解性、代謝安定性を有する痛風又は高尿酸血症の治療又は予防剤を提供することを目的としている。
(式中、点線は単結合又は2重結合を表し、
QはCR8、NR9又はNを表し、
QがCR8の場合、R3とR8とが結合し、点線からなる環と一緒になって、ナフタレン環、若しくはキノリン環を形成するか、
又は、R1とR2、R2とR8及びR3とR8から選択される何れか1つの組み合わせで結合し、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を形成し、さらに該ヘテロアリール環は点線からなる環とで縮合環を形成し、
ここで、点線からなる環は、環内の2重結合の数が最大となる環であり、
QがNの場合、R1とR2が結合し、点線からなる環と一緒になってキノリン環を形成し、
QがNR9の場合、R3とR9又はR2とR9が結合し、点線からなる環と一緒になって、イミダゾ[1,2−a]ピリジン環を形成し、
R1、R2,R3及びR8は、環を構成しない場合は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜12のジアルキルアミノ基、アルキル基の炭素数が1〜8であるアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、CONR’R’’、SR’、又はSO2NR’R’’を表し、
ここで、R’及びR’’は、同一又は異なっていても良く、水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基であり、
R1、R2,R3及びR8が環を構成する場合は、該環は1〜4個の同一又は異なっても良い、前記の環を構成しない場合のR1と同じ置換基を有していても良く、
Aは1〜5個の同一又は異なっていても良い前記の環を構成しない場合のR1と同じ置換基を有していても良いフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、キノリル基又はイソキノリル基を表し、
ここで、Aは環を構成する炭素原子を介して点線からなる環と結合し、
Xは、NR11、酸素原子又は硫黄原子を表し、
ここで、R11は、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Yは、炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、
ここで、該アルキレン鎖は、1〜4個の同一又は異なる炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基又は環構成元素として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員環の飽和ヘテロ環で置換されていても良く、また該アルキレン鎖は、直鎖アルキレン鎖であっても分枝鎖アルキレン鎖であってもよく、分枝鎖アルキレン鎖は、同一又は異なる炭素原子に結合する側鎖が、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員環を形成しても良く、さらに該アルキレン鎖が炭素数2〜8のアルキレン鎖の場合、途中で2重結合を有していても良く、
Zは、CO2H,CON(R12)(R13),CO2(R14),SO2N(R15)(R16)又はテトラゾリル基を表す。
ここで、R12、R14、及びR15は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
R13及びR16は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、若しくはピラジル基又は置換基を有していても良い窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を表す。
但し、R3とR8とが結合し、点線からなる環と一緒になってナフタレン環を形成し、Xが酸素原子で、Aがナフタレンで、Aの1位で点線からなる環と結合する場合、Aの2位は、炭素数1〜8のアルコキシ基又はヒドロキシ基でなく、更にまた3−[[1−(2−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]プロパン酸エチルでない。)
また、本発明は次の一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(式中、R1a、R2a、R6a、及びR7aは、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基,炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
R3a及びR8aは、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を形成し、
ここで、かかるベンゼン環及びヘテロアリール環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基,炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
R4a及びR5aは、R4a及びR5aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成するか、又は前述したR1aと同じものを表し、
ここで、かかるベンゼン環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
Waは、CR10a又はNを表し、
ここで、R10aは前述したR1aと同じものを表し、
Xaは、NR11a、酸素原子又は硫黄原子を表し、
ここで、R11aは、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Yaは、炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、
ここで、該アルキレン鎖は、1〜4個の炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基で置換されていても良く、また該アルキレン鎖は、直鎖アルキレン鎖であっても分枝鎖アルキレン鎖であってもよく、分枝鎖アルキレン鎖は、同一又は異なる炭素原子に結合する側鎖が、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員環を形成しても良く、さらに該アルキレン鎖が炭素数2〜8のアルキレン鎖の場合、途中で2重結合を有していても良く、
Zaは、CO2H,テトラゾリル基又はSO2NR15aR16aを表し
ここで、R15a及びR16aは同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数1〜8のアルキル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表す。
但し、R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、Xaが酸素原子で、R4a及びR5aが、R4a及びR5aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する場合、R7aは炭素数1〜8のアルコキシ基又はヒドロキシ基でない。)
また、本発明は次の一般式(IV)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(式中、R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b及びR10bは、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
R3b及びR8bは、R3b及び8bが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1つは窒素原子で、もう1つが酸素原子又は硫黄原子から選択される合計2個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を表し、
ここで、かかるヘテロアリール環は、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く
Xbは、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Ybは、炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、
ここで、該アルキレン鎖は、1〜4個の炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基で置換されていても良く、また該アルキレン鎖は、直鎖アルキレン鎖であっても分枝鎖アルキレン鎖であってもよく、分枝鎖アルキレン鎖は、同一又は異なる炭素原子に結合する側鎖が、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員環を形成しても良く、さらに該アルキレン鎖が炭素数2〜8のアルキレン鎖の場合、途中で2重結合を有していても良い。)
また本発明は、上記一般式(I),(III)又は(IV)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また本発明は、上記一般式(I),(III)又は(IV)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するURAT1阻害剤に関する。
また本発明は、上記一般式(I),(III)又は(IV)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する痛風又は高尿酸血症治療剤に関する。
また本発明は、 痛風又は高尿酸血症の治療のための、上記一般式(I),(III)又は(IV)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する。
また本発明は、ヒトにおける痛風又は高尿酸血症を処置する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式(I),(III)又は(IV)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法に関する。
さらにまた本発明は、URAT1遺伝子の安定発現HEK293細胞又は空のベクターを組み込んだHEK293細胞を37±1℃で培養し、次いでこれに被験化合物を含むか、含まない[14C]尿酸を添加した37±1℃でpH7.4±0.1の取り込み用溶液を加え、更に37±1℃で2〜10分間培養した後、反応を停止させ、洗浄した後、細胞を溶解し、放射線量を測定することからなるURAT1阻害作用を有する物質をスクリーニングする方法に関する。
本明細書において、炭素数1〜8のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
C1−3アルキルとしては、メチル基、エチル基が挙げられる。
3〜7員環のシクロアルキル基としては、シクロペンチル環、シクロヘキシル環等が挙げられる。
炭素数2〜8のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
炭素数2〜8のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
炭素数1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はt−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基又は2−フルオロエチル基等が挙げられる。
1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はt−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基又は2−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
炭素数1〜8のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
炭素数2〜12のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
アルキル基の炭素数が1〜8であるアルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
一般式(I)で、QがCR8で、R1とR2、R2とR8及びR3とR8から選択される何れか1つの組み合わせで結合し、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環としては、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、2,1,3−チアジアゾール等が挙げられる。
一般式(I)で、Yの炭素数1〜8のアルキレン鎖が有していても良い置換基である環構成元素として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員環の飽和ヘテロ環としては、ピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環、モルホリン環等が挙げられる。
一般式(I)のZで、R13又はR16が置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、若しくはピラジル基又は置換基を有していても良い窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環の場合、かかる置換基としては、1〜4個の同一又は異なっていても良い、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基等が挙げられる。
一般式(I)のZで、R13又はR16が置換基を有していても良い窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環の場合、かかるヘテロアリール環としては、チアゾール、イソチアゾール等が挙げられる。
一般式(III)で、R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を形成する場合のヘテロアリール環としては、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、2,1,3−チアジアゾール等が挙げられる。
一般式(IV)で、R3b及びR8bが、R3b及び8bが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1つは窒素原子で、もう1つが酸素原子又は硫黄原子から選択される合計2個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環としては、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール等が挙げられる。
一般式(I),(III),(IV)中のY,Ya,Ybのアルキレン鎖が、分枝鎖アルキレン鎖で、同一又は異なる炭素原子に結合する側鎖が、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成しても良い3〜7員環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン等が挙げられる。
(1)
Aがハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基及びシアノ基から選択される置換基を有していても良いフェニル基、ナフチル基又はピリジル基である上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(2)
Aが次の一般式(II)、
(ここで、
R4及びR5は、R4及びR5が結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成するか、又は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
ここで、該ベンゼン環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
R6及びR7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Wは、CR10又はNを表し、
ここで、R10は前述したR6と同じものを表し、
、そして−は結合手を表す。)
である上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(3)
R4及びR5が、R4及びR5が結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成するか、又は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
ここで、該ベンゼン環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
R6及びR7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基を表す、
上記(2)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(4)
QがCR8で、点線からなる環がベンゼン環を表し、R3とR8とが結合し、R3とR8とが結合している2個の炭素原子でナフタレン環を形成する上記一般式(I)または上記(1)〜(3)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(5)
QがCR8で、点線からなる環がベンゼン環を表し、R3とR8とが結合し、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を形成する上記一般式(I)または上記(1)〜(3)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(6)
QがCR8で、点線からなる環がベンゼン環を表し、R3とR8とが結合し、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、チアゾール又はイソチアゾールを形成する上記一般式(I)または上記(1)〜(3)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(7)
R1、R2,R3及びR8が環を構成しない場合で、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基である上記一般式(I)または上記(1)〜(3)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(8)
R1、R2,R3及びR8が環を構成しない場合で、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基である上記一般式(I)または上記(1)〜(3)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異
(9)
R1、R2,R3及びR8が環を構成しない場合で、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である上記一般式(I)または上記(1)〜(3)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(10)
R1、R2,R3及びR8が環を構成する場合の置換基がハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基である上記一般式(I)または上記(1)〜(3)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(11)
R1、R2,R3及びR8が環を構成する場合の置換基がハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基である、
上記一般式(I)または上記(1)〜(3)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(12)
R1、R2,R3及びR8が環を構成する場合の置換基が1〜4個の同一又は異なっていても良くハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である上記一般式(I)または上記(1)〜(3)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(13)
R4及びR5が、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基である上記(2)〜(12)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(14)
R6及びR7が、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基又はシアノ基である上記(2)〜(13)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(15)
R6がシアノ基である上記(2)〜(13)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(16)
WがCR10である上記(2)〜(15)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(17)
R10が水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基である上記(16)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(18)
Xが酸素原子又は硫黄原子である上記一般式(I)または上記(1)〜(17)の何れか1項の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(19)
Xが硫黄原子である上記一般式(I)または上記(1)〜(17)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(20)
Yが炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、
ここで、該アルキレン鎖は、1〜4個の同一又は異なる炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基で置換されていても良い上記一般式(I)または上記(1)〜(19)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(21)
YがC(C1〜3アルキル)2である上記一般式(I)または上記(1)〜(19)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(22)
YがCH=CHである上記一般式(I)または上記(1)〜(19)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(23)
YがC(C1〜3アルキル)=CHである上記一般式(I)または上記(1)〜(19)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(24)
Yが、次の一般式(V)、
(式中、R01,R02は同一又は異なっていても良く、炭素数1〜8のアルキル基を表すか、又はR01及びR02が結合し、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員環を形成し、そして−は結合手を表す。)である上記一般式(I)または上記(1)〜(19)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(25)
ZがCO2H,CON(R12)(R13),CO2(R14),SO2N(R15)(R16)又はテトラゾリル基をし、
ここで、R12、R14、及びR15は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
R13及びR16は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いピリジル基である上記一般式(I)または上記(1)〜(24)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(26)
ZがCO2Hである上記一般式(I)または上記(1)〜(24)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(27)
R1a、R2a、R6a、及びR7aが、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
R3a及びR8aは、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を形成し、
ここで、かかるベンゼン環及びヘテロアリール環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
R4a及びR5aは、R4a及びR5aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成するか、又は前述したR1aと同じものを表し、
ここで、かかるベンゼン環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良い、
上記一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(28)
R1a、R2a、R6a、及びR7aが、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基又はシアノ基である上記一般式(III)で表される化合物又は上記(27)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(29)
R6aがシアノ基である上記一般式(III)で表される化合物、又は上記(27)記載の化合物該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(30)
R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成する上記一般式(III)または上記(27)〜(29)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(31)
R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になって形成されるベンゼン環が1〜4個の同一又は異なっていても良い炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基又はシアノ基により置換されていても良い上記一般式(III)または上記(27)〜(29)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(32)
R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される2個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を形成する上記一般式(III)または上記(27)〜(29)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(33)
R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になって、チアゾール又はイソチアゾールを形成する上記一般式(III)または上記(27)〜(29)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(34)
R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になって形成するチアゾール又はイソチアゾールが炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基又はシアノ基により置換されていても良い上記(33)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(35)
R4a及びR5aが同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基又はシアノ基である上記一般式(III)または上記(27)〜(34)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(36)
Waが、CR10aである上記一般式(III)または上記(27)〜(35)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(37)
Xaが、酸素原子又は硫黄原子である上記一般式(III)または上記(27)〜(36)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(38)
Xaが、硫黄原子である上記一般式(III)または上記(27)〜(36)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(39)
YaがC(C1−3アルキル)2で表される上記一般式(III)または上記(27)〜(38)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(40)
Yaが、次の一般式(VI)、
(式中、Ra01,Ra02は同一又は異なっていても良く、炭素数1〜8のアルキル基を表すか、又はRa01及びRa02が結合し、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員環を形成し、そして−は結合手を表す。)
で表される上記一般式(III)または上記(27)〜(38)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(41)
ZaがCO2Hである上記一般式(III)または上記(27)〜(40)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(42)
R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b及びR10bが、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
R3b及びR8bが、R3b及び8bが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1つは窒素原子で、もう1つが酸素原子又は硫黄原子から選択される合計2個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を表し、
ここで、かかるヘテロアリール環が、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良い、
上記一般式(IV)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(43)
R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b及びR10bが同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、シアノ基である上記一般式(IV)で表される化合物又は上記(42)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(44)
R6bがシアノ基である上記一般式(IV)で表されるの化合物又は上記(42)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(45)
R3b及びR8bが、R3b及び8bが結合している2個の炭素原子と一緒になって、チアゾール又はイソチアゾールを形成する上記一般式(III)または上記(42)〜(44)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(46)
R3b及びR8bが、R3b及び8bが結合している2個の炭素原子と一緒になって形成するチアゾール又はイソチアゾールが炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、シアノ基から選択される置換基で置換されていても良い上記(45)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(47)
Xbが硫黄原子である上記一般式(IV)または上記(42)〜(46)の何れか1項記載の記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(48)
YbがC(C1−3アルキル)2で表される上記一般式(IV)または上記(42)〜(47)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(49)
Ybが、次の一般式(VII)、
(式中、Rb01,Rb02は同一又は異なっていても良く、炭素数1〜8のアルキル基を表すか、又はRb01及びRb02が結合し、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員環を形成する。)
で表される上記一般式(IV)または上記(42)〜(47)の何れか1項の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
さらに、上記一般式(I)、(III)及び(IV)で表される本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
(50)
2−[[4’−シアノ−(1,1’−ビナフタレン)−2−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[4’−シアノ(1,1’−ビナフタレン)−2−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[4’−シアノ(1,1’−ビナフタレン)−2−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[4’−シアノ(1,1’−ビナフタレン)−2−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸t−ブチル、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸、
(Z)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸、
2−メチル−2−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]プロパン酸、
(E)−3−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸メチル、
(E)−3−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸、
(Z)−3−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸、
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
(E)−3−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]アクリル酸t−ブチル、
(E)−3−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]アクリル酸
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[4−(4−シアノフェニル)−1H−インドール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[8−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[8−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[3−(4−シアノフェニル)キノリン−4−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[3−(4−シアノフェニル)キノリン−4−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]−2−ブテン酸エチル、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]―2−ブテン酸、
2−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]アクリル酸t−ブチル、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]アクリル酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパンアミド、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチル−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド、
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル及び
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(51)
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]−2−ペンテン酸エチル、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]−2−ペンテン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸エチル、
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸、
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロペンタン−1−カルボン酸メチル、
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロペンタン−1−カルボン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−3−メチルブタン酸メチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−3−メチルブタン酸、
2−メチル−2−[[7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル、
2−メチル−2−[[7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−メチル−2−[[7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル、
2−メチル−2−[[7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−メチル−2−[[7−(4−イソプロピルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−イソプロピルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−メチル−2−[[7−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(3−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(3−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル、
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル、
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−メチル−2−[[7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル、
2−メチル−2−[[7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−5−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−5−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
5−[6−[[1−(t−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル]チオ]−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル]ピコリン酸t−ブチル
及び
2−[[7−[6−(エトキシカルボニル)ピリジン−3−イル]−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(52)
5−[6−[[1−(t−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル]チオ]−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル]ピコリン酸エチル
1−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸エチル、
1−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−エチルブタン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−3,3−ジメチルブタン酸、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−ブテン酸t−ブチル、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−ブテン酸、
及び
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロヘキサン−1−カルボン酸
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の立体異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
また、本発明化合物としては、互変異性体、水和物、アルコール等の有機溶媒との溶媒和物、重水素などの安定同位体で置換された誘導体さらにはプロドラッグであっても良い。
次に上記一般式(I)、(III)又は(IV)で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
(1)Xが酸素原子、YがC(CH 3 ) 2 、ZがCO 2 H、又はCO 2 (R 14 )の場合
(第1工程)
(第2工程)
(第3工程)
(第4工程)
(式中、Haloは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを表し、Lはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を、R1、R2,R3、R14、Q、A及び点線は前記と同じ。)
1)出発原料(a)は公知の方法(WO2012/145728、WO2007/121484など)、及びそれらに準じる方法により合成することができる。また、出発原料(b)は、公知の方法(Glen J.Pernia et al.,J.Am.Chem.Soc.,1996,118,10220.、WO2001/021606など)、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
2)第1工程
出発原料(a)と出発原料(b)のカップリング反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、エタノール、水等の反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド等の塩基の存在下、トリフェニルホスフィン、フッ化セシウム等の添加剤の存在下、あるいは非存在下にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等の触媒を用いて反応させることにより、一般式(c)の化合物を得ることができる。この場合、反応温度は60℃〜110℃である。
3)第2工程
一般式(c)の脱メチル化反応は、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、三臭化ホウ素等を用いる方法、又はN,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、p−トルエンスルホン酸 一水和物等の添加剤存在下、臭化リチウム等を用い、130℃〜200℃の温度で反応を行う方法、又はピリジン塩酸塩等を無溶媒で用い、200℃〜230℃の温度で反応を行う方法により、一般式(d)の化合物を得ることができる。
4)第3工程
一般式(d)と一般式(e)のアルキル化反応は、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下反応を行うことにより、発明化合物(f)へと導くことができる。この場合、反応温度は室温〜80℃である。
5)第4工程
発明化合物でもあり、製造中間体でもある一般式(f)の化合物を、メタノール、エタノール、水等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を用いる方法、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、あるいは無溶媒中、トリフルオロ酢酸等を用いる方法により発明化合物(g)へと導くことができる。
また、一般式(c)の化合物は下記のB法によっても製造することができる。
<B法>
出発原料(h)は公知の方法(Pingping Tang et al.,J.Am.Chem.Soc.,2010,132,12150.、WO2001/055146など)、及びそれらに準じる方法により合成することができる。出発原料(a)と出発原料(h)のカップリング反応は、前記A法で述べた方法と同様にして行うことができる。
また、一般式(c)の化合物は下記のC法によっても製造することができる。
<C法>
出発原料(i)は公知の方法(WO2002/0019527など)、及びそれらに準じる方法により合成することができる。また、出発原料(j)は、公知の方法(Lei Yu et al.,Org.Lett.,2014,16,1346など)、及びそれらに準じる方法により合成することができる。出発原料(i)と出発原料(j)のカップリング反応は、前記A法で述べた方法と同様にして行うことができる
(2)Xが硫黄原子、YがC(CH 3 ) 2 、ZがCO 2 H、又はCO 2 (R 14 )の場合
(第1工程)
(第2工程)
(第3工程)
(第4工程)
(第5工程)
1)第1工程
一般式(d)のチオカルバモイル化反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2)オクタン等の塩基の存在下、ジメチルアミノピリジン等の添加剤の存在下、ジメチルチオカルバモイルクロリド等を用いることにより、一般式(j)の化合物を得ることができる。
この場合、反応温度は60℃〜80℃である。
2)第2工程
一般式(j)の転位反応は、ジフェニルエーテル、テトラデカン等の反応に関与しない溶媒中、あるいは無溶媒にて反応を行うことにより一般式(k)の化合物を得ることができる。この場合、反応温度は200℃〜250℃である。
3)第3工程
一般式(k)の加溶媒分解反応は、メタノール、エタノール、水等の溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム等を用いることにより、一般式(l)の化合物を得ることができる。この場合、反応温度は20℃〜70℃である。
4)第4工程
一般式(l)と一般式(e)のアルキル化反応は、前記A法の第3工程で述べた方法と同様にして行うことができる。
5)第5工程
発明化合物でもあり、製造中間体でもある一般式(m)の化合物を、前記A法の第4工程で述べた方法と同様にして行うことにより発明化合物(n)へと導くことができる。
また、一般式(l)の化合物は下記のE法によっても製造することができる。
<E法>
(第1工程)
(第2工程)
(第3工程)
1)第1工程
一般式(d)のトリフルオロメタンスルホネート化反応は、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ジメチルアミノピリジン等の添加剤の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)等を用いることにより、一般式(o)の化合物を得ることができる。
2)第2工程
一般式(o)のカップリング反応は、トルエン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基の存在下、トリフェニルホスフィン、(2R)−1−[(1R)−1−[ビス(1,1−ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン等の添加剤の存在下、あるいは非存在下に酢酸パラジウム等の触媒を用いて反応させる方法、あるいはt−ブタノール、水等の反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、塩基の存在下、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル等の添加剤の存在下、酢酸パラジウム等の触媒を用いて反応させる方法により、一般式(p)の化合物を得ることができる。この場合、反応温度は70℃〜110℃である。
3)第3工程
一般式(p)の脱シリル反応は、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を用いる方法、あるいは塩酸、硫酸等の酸性水溶液を用いる方法により、一般式(l)の化合物を得ることができる。
(3)Xが酸素原子又は硫黄原子、YがCH=CH、ZがCO 2 H、又はCO 2 (R 14 )の場合
(第1工程)
(第2工程)
(第1工程)
一般式(d)あるいは一般式(l)と一般式(q)のアルケニル化反応は、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の塩基存在下反応を行うことにより、発明化合物(r)あるいは発明化合物(s)へと導くことができる。
(第2工程)
発明化合物でもあり、合成中間体でもある一般式(r)あるいは一般式(s)の化合物を、前記A法の第4工程で述べた方法と同様にして行うことにより発明化合物(t)あるいは発明化合物(u)へと導くことができる。
(4)Xが酸素原子又は硫黄原子、YがC(CH 3 ) 2 、又はCH=CH、ZがCON(R 12 )(R 13 )の場合
(第一工程)
(第2工程)
(第1工程)
一般式(v)の酸クロリド化反応は、トルエン、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、塩化チオニル、オキザリルクロリド等の存在下反応を行うことにより、中間体である一般式(w)へと導くことができる。
(第2工程)
一般式(w)と一般式(x)のアミド化反応は、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒中反応させる方法、あるいはR12=R13=水素の場合、一般式(w)とアンモニア水溶液を反応させる方法により、発明化合物(y)へと導くことができる。
また、発明化合物(y)は下記のH法によっても製造することができる。
<H法>
一般式(v)と一般式(x)のアミド化反応は、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファートなどの脱水縮合剤を用いることにより発明化合物(y)へと導くことができる。
上記一般式(I)、(III)又は(IV)で表されるその他の本発明化合物は、上記の合成スキーム、後記の合成実施例、前述した特許文献を参考にして製造できる。
本発明者らは、腎臓における尿酸の取り込みに関与している尿酸トランスポーターであるURAT1に対する作用を試験した。
更に詳細には、試験は、URAT1遺伝子の安定発現HET293細胞(HEK−URAT1)又は空のベクターを組み込んだHEK293細胞(HEK−mock)をDMEM培地内培養器内で培養した。各1x105個の細胞をポリD−リジンを塗布した24穴培養皿に播種し、培養した後取り込みの実験を開始した。
細胞は37℃に加温した実験用溶液で洗浄した後、平衡維持させた。緩衝液を細胞から除去した後、テスト用の化合物を含むか含まない状態の5μM[14C]尿酸を添加した取り込み用溶液、各0.5mLを加えて培養した。細胞取り込みはHanks緩衝液を添加して停止させ、洗浄した。細胞は0.1N水酸化ナトリウムで溶解し、放射線量はLSC6100(Aloka社、東京)で測定した。HEK−URAT1への取り込みはHEK−URAT1の値からHEK−mock細胞への取り込みを差し引いて、細胞のmgタンパク当りに換算し、テスト化合物を含まない状態での取り込みを100%として各取り込みを求めた。
後記実施例118,119の表1〜3記載のように、本発明化合物が優れたURAT1阻害作用を有することが明らかになった。
従って、上記一般式(I)、(III)又は(IV)で表される本発明化合物は、優れた尿酸排泄促進作用を有し、かつ肝障害や心臓毒性(hERG)等の重篤な副作用を引き起こすことなく、安全性の高い高尿酸血症の治療又は予防剤として期待できる。
また、本発明は優れた尿酸排泄促進作用を有し、優れた溶解性、肝ミクロソーム(MS)中での、優れた代謝安定性を有し、痛風又は高尿酸血症の治療又は予防剤として期待できる。
ところで、上述した特許文献1には、「尿酸はキサンチン酸化の結果である。尿酸代謝障害は、これらに限定される訳ではないが、赤血球増加症、骨髄化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、腎臓病、腎臓結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲状腺機能高進症、乾癬、又はサルコイドーシスを含む。」なる旨の記載がある。従って、優れたURAT1阻害作用を有する本発明化合物も同様な疾患に使用できる可能性がある。
なお本発明化合物をフェブキソスタット、アロプリノール、トピロキソスタット等のXOD阻害剤やウラリット(登録商標)、重曹等の尿アルカリ化剤等と併用することにより、痛風又は高尿酸血症の治療又は予防剤として用いることもできる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
(実施例1)
2−[[4’−シアノ−(1,1’−ビナフタレン]−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
(1)2’−メトキシ−(1,1’−ビナフタレン)−4−カルボニトリル
4−ブロモ−1−ナフトニトリル(200mg,0.86mmol)、(2−メトキシナフタレン−1−イル)ボロン酸(260mg,1.29mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(70mg,0.09mmol)、カリウムt−ブトキシド(145mg,1.92mmol)及びフッ化セシウム(196mg,1.29mmol)をジオキサン(9mL)に溶解し、窒素雰囲気下、80℃にて撹拌した。16時間後、反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)により精製し、標題化合物(200mg,収率76%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.77(s,3H),7.03(d,1H,J=9Hz),7.2−7.3(m,1H),7.3−7.5(m,3H),7.44(d,1H,J=9Hz),7.48(d,1H,J=7Hz),7.6−7.7(m,1H),7.88(d,1H,J=8Hz),8.0−8.1(m,2H),8.34(d,1H,J=9Hz).
(2)2’−ヒドロキシ−(1,1’−ビナフタレン)−4−カルボニトリル
上記で得た2’−メトキシ−[1,1’−ビナフタレン]−4−カルボニトリル(200mg,0.65mmol)をジクロロメタン(7mL)に溶解し、氷浴下、1.0M三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(3.25ml,3.25mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。3時間後、反応液に氷浴下、25%アンモニア水溶液を7mL加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)により精製し、標題化合物(158mg,収率82%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=6.99(d,1H,J=8Hz),7.2−7.4(m,3H),7.4−7.6(m,2H),7.61(d,1H,J=7Hz),7.7−7.8(m,1H)7.87(d,1H,J=8Hz),7.93(d,1H,J=9Hz),8.10(d,1H,J=8Hz),8.38(d,1H,J=8Hz).
(3)2−[[4’−シアノ(1,1’−ビナフタレン]−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た2’−ヒドロキシ−[1,1’−ビナフタレン]−4−カルボニトリル(78mg,0.26mmol)及び炭酸カリウム(108mg,0.78mmol)をジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、2−ブロモイソ酪酸エチル(58μL,0.39mmol)を加え、60℃にて撹拌した。16時間後、反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)により精製し、標題化合物(108mg,収率100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.2−1.3(m,9H),4.20(q,2H,J=7Hz),7.08(d,1H,J=9Hz),7.23(d,1H,J=9Hz),7.3−7.6(m,5H),7.68(t,1H,J=9Hz),7.8−8.0(m,2H),8.05(d,1H,J=7Hz),8.34(d,1H,J=8Hz).
(実施例2)
2−[(4’−シアノ[1,1’−ビナフタレン]−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
実施例1で得た2−[(4’−シアノ[1,1’−ビナフタレン]−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル(108mg,0.26mmol)をメタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、室温にて撹拌した。1時間後、反応液に1M塩酸(1mL)を加えpH7とし、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=1:10)により精製し、標題化合物(淡黄色結晶,65mg,収率63%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.24(s,6H),7.08(d,1H,J=8Hz),7.2−7.5(m,5H),7.51(d,1H,J=7Hz),7.68(t,1H,J=6Hz),7.87(t,2H,J=6Hz),8.03(d,1H,J=7Hz),8.34(d,1H,J=8Hz).
(実施例3)
2−[(4’−シアノ[1,1’−ビナフタレン]−2−イル)チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
(1)ジメチルカルバモチオ酸O−(4’−シアノ[1,1’−ビナフタレン]−2−イル)
実施例1(2)で得た2’−ヒドロキシ−[1,1’−ビナフタレン]−4−カルボニトリル(158mg,0.53mmol)及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(119mg,1.06mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、ジメチルチオカルバモイルクロリド(98mg,0.80mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃にて撹拌した。16時間後、反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)により精製し、標題化合物(63mg,収率31%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.55(s,3H),3.17(s,3H),7.17(d,1H,J=8Hz),7.3−7.4(m,1H),7.4−7.6(m,4H)7.66(d,1H,J=7Hz),7.6−7.8(m,1H),7.97(d,1H,J=8Hz),8.0−8.1(m,2H),8.25(d,1H,J=8Hz).
(2)ジメチルカルバモチオ酸S−(4’−シアノ[1,1’−ビナフタレン]−2−イル)
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−(4’−シアノ[1,1’−ビナフタレン]−2−イル)(63mg,0.17mmol)を200℃にて撹拌した。24時間後、室温まで放冷し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)により精製し、標題化合物(25mg,収率40%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):2.77(br s,3H),2.90(br s,3H),7.05(d,1H,J=8Hz),7.2−7.8(m,6H),7.76(d,1H,J=9Hz),7.95(d,1H,J=8Hz),8.0−8.1(m,2H),8.36(d,1H,J=8Hz).
(3)2’−メルカプト−[1,1’−ビナフタレン]−4−カルボニトリル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−(4’−シアノ[1,1’−ビナフタレン]−2−イル)(25mg,0.065mmol)を用い、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、室温にて撹拌した。16時間後、反応液に1M塩酸(1mL)を加えpH7とし、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、標題化合物(11mg,収率54%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):3.19(s,1H),6.95(d,1H,J=8Hz),7.2−7.3(m,1H),7.35(d,1H,J=8Hz),7.4−7.5(m,2H),7.5−7.6(m,2H),7.7−7.8(m,1H),7.8−8.0(m,2H),8.10(d,1H,J=7Hz),8.39(d,1H,J=8Hz).
(4)2−[(4’−シアノ[1,1’−ビナフタレン]−2−イル)チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た2’−メルカプト−[1,1’−ビナフタレン]−4−カルボニトリル(11mg,0.035mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により、標題化合物(12mg,収率80%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.2−1.3(m,9H),4.11(q,2H,J=7Hz),7.2−7.3(m,3H),7.3−7.5(m,3H),7.63(d,1H,J=9Hz),7.6−7.7(m,1H),7.8−8.0(m,2H),8.04(d,1H,J=7Hz),8.35(d,1H,J=9Hz).
(実施例4)
2−[(4’−シアノ[1,1’−ビナフタレン]−2−イル)チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.34(s,3H),1.35(s,3H),7.03(d,1H,J=8Hz),7.2−7.3(m,2H),7.40−7.45(m,2H),7.49(t,1H,J=7Hz),7.68(t,1H,J=8Hz),7.72(d,1H,J=9Hz),7.91(t,2H,J=8Hz),8.02(d,1H,J=7Hz),8.35(d,1H,J=9Hz).
(実施例5)
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸t−ブチル
1H NMR((E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸t−ブチル,CDCl3,400MHz):δ=1.45(s,9H),5.20(d,1H,J=12Hz),7.34(d,1H,J=9Hz),7.4−7.5(m,5H),7.57(d,1H,J=12Hz),7.80(d,2H,J=8Hz),7.92(d,1H,J=8Hz),7.97(d,1H,J=9Hz).
1H NMR((Z)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸t−ブチル,CDCl3,400MHz):δ=1.40(s,9H),4.90(d,1H,J=7Hz),6.60(d,1H,J=7Hz),7.38(d,1H,J=9Hz),7.4−7.6(m,5H),7.79(d,2H,J=8Hz),7.91(d,1H,J=8Hz),7.95(d,1H,J=9Hz).
(実施例6)
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=5.17(d,1H,J=12Hz),7.43(d,1H,J=9Hz),7.5−7.6(m,5H),7.69(d,1H,J=12Hz),7.8−7.9(m,2H),7.98(d,1H,J=8Hz),8.06(d,1H,J=9Hz).
(実施例7)
(Z)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=4.95(d,1H,J=7Hz),6.95(d,1H,J=7Hz),7.4−7.5(m,4H),7.5−7.6(m,2H),7.8−7.9(m,2H),7.94(dd,1H,J=2Hz,7Hz),8.03(d,1H,J=9Hz).
(実施例8)
2−メチル−2−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]プロパン酸
3−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ピリジン(450mg,1.91mmol)を原料として用い、実施例1(2)と同様の方法により、標題化合物(423mg,収率100%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.3−7.4(m,4H),7.90(d,1H,J=9Hz),7.92(d,1H,J=9Hz),7.99(dd,1H,J=5Hz,8Hz),8.36(d,1H,J=8Hz),8.84(d,1H,J=5Hz),8.87(s,1H),10.06(br s,1H).
(2)2−メチル−2−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]プロパン酸
上記で得た1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−オール(50mg,0.23mmol)を用い、実施例1(3)及び実施例2と同様の方法により、標題化合物(白色粉末,8mg,収率41%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.37(s,3H),1.38(s,3H),7.3−7.4(m,4H),7.60(dd,1H,J=5Hz,8Hz),7.8−7.9(m,3H),8.5−8.6(m,2H).
(実施例9)
(E)−3−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸メチル
1H NMR((E)−3−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸メチル,CDCl3,400MHz):δ=3.65(s,3H),5.25(d,1H,J=12Hz),7.32(d,1H,J=9Hz),7.4−7.5(m,4H),7.6−7.7(m,2H),7.90(d,1H,J=7Hz),7.95(d,1H,J=9Hz),8.60(dd,1H,J=1Hz,2Hz),8.68(dd,1H,J=2Hz,5Hz).
(実施例10)
(E)−3−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=5.22(d,1H,J=12Hz),7.33(d,1H,J=9Hz),7.4−7.5(m,4H),7.7−7.8(m,2H),7.91(d,1H,J=9Hz),7.96(d,1H,J=9Hz),8.61(s,1H),8.69(d,1H,J=5Hz).
(実施例11)
(Z)−3−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=5.04(d,1H,J=7Hz),6.81(d,1H,J=7Hz),7.39(d,1H,J=9Hz),7.4−7.5(m,3H),7.59(d,1H,J=9Hz),7.81(d,1H,J=8Hz),7.91(d,1H,J=9Hz),7.97(d,1H,J=9Hz),8.73(d,1H,J=4Hz),8.78(s,1H).
(実施例12)
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
5−ブロモ−6−メトキシキノリン(300mg,1.26mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸を用い、実施例1(1)と同様の方法により、標題化合物(微褐色結晶,160mg,収率48%)を得た
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.89(s,3H),7.29(dd,1H,J=4Hz,9Hz),7.49(d,2H,J=9Hz),7.60(d,1H,J=9Hz),7.7−7.8(m,1H),7.80(d,2H,J=8Hz),8.21(d,1H,J=9Hz),8.81(dd,1H,J=1Hz,4Hz).
(2)2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(6−メトキシキノリン−5−イル)ベンゾニトリル(160mg,0.61mmol)をジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、リチウムブロミド(1.06g,12.2mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(116mg,0.61mmol)を加え、窒素雰囲気下、180℃にて撹拌した。2時間後、反応液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりpH8とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン(10mL)を加え、共沸によりジメチルホルムアミドを留去し、4−(6−ヒドロシキノリン−5−イル)ベンゾニトリルの粗体を得た。
上記で得た4−(6−ヒドロシキノリン−5−イル)ベンゾニトリルの粗体の一部(82mg,0.33mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(23mg,収率75%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.27(t,3H,J=7Hz),1.41(s,6H),4.26(q,2H,J=7H),7.31(dd、1H,J=4Hz,9Hz),7.41(d,1H,J=9Hz),7.52(d,2H,J=9Hz),7.7−7.9(m,3H),8.80(d,1H,J=9Hz),8.83(dd,1H,J=4Hz,1Hz).
(実施例13)
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.38(s,6H),7.3−7.4(m,1H),7.51(d,2H,J=8Hz),7.60(d,1H,J=9Hz),7.7−7.9(m,3H),8.00(d,1H,J=9Hz),8.74(dd,1H,J=1Hz,4Hz).
(実施例14)
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
(1)ジメチルカルバモチオ酸O−[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]
実施例12(2)で得た4−(6−ヒドロキシキノリン−5−イル)ベンゾニトリルの粗体(82mg)を原料とし、実施例3(1)と同様の方法により、標題化合物(黄色結晶,23mg,収率21%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.04(s,3H),3.34(s,3H),7.36(dd,1H,J=5Hz,9Hz),7.5−7.6(m,3H),7.7−7.8(m,3H),8.20(d,1H,J=9Hz),8.93(dd,1H,J=2Hz,4Hz).
(2)ジメチルカルバモチオ酸S−[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル](23mg,0.07mmol)を用い、実施例3(2)と同様の方法により、標題化合物(黄色アモルファス,4.5mg,収率20%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.96(s,6H),7.34(dd,1H,J=4Hz,9Hz),7.44(d,2H,J=8Hz),7.6−7.7(m,1H),7.79(d,2H,J=8Hz),7.90(d,1H,J=9Hz),8.18(d,1H,J=9Hz),8.95(dd,1H,J=2Hz,4Hz).
(3)2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル](4.5mg,0.01mmol)を用い、実施例3(3)及び実施例1(3)と同様の方法により、標題化合物(淡黄色アモルファス,4.5mg,収率85%)として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.2−1.4(m,3H),1.38(s,6H),4.0−4.2(m,2H),7.34(dd,1H,J=4Hz,9Hz),7.39(d,2H,J=8Hz),7.65(d、1H,J=9Hz),7.80(d,2H,J=8Hz),7.84(d,1H,J=9Hz),8.10(d,1H,J=8Hz),8.93(dd,1H,J=2Hz,4Hz).
(実施例15)
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
実施例14で得た2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル(4.5mg,0.012mmol)を用い、実施例2と同様の方法により標題化合物(淡黄色粉末,2.8mg,収率67%)として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.25(s,6H),7.3−7.5(m,3H),7.75(d,1H,J=8Hz),7.82(d,2H,J=8Hz),7.98(d,1H,J=9Hz),8.00(d,1H,J=9Hz),8.9−9.0(m,1H).
(実施例16)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
2−ヨードベンゼン−1,3−ジオール(1g,4.24mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、水浴下、発煙硝酸(210μL,5.08mmol)を滴下した。5分後、反応液に氷を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.89g,13.7mmol)及びヨウ化メチル(1.69mL,27.4mmol)を加え、室温にて撹拌した。18時間後、反応液に1M塩酸(1mL)を加えpH5とし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)により精製し、標題化合物(180mg,収率22%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.03(s,3H),6.56(d,1H,J=9Hz),8.21(d,1H,J=9Hz),11.73(s,1H).
(2)2’−ヒドロキシ−6’−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル
上記で得た2−ヨード−3−メトキシ−6−ニトロフェノール(180mg,0.61mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(108mg,0.73mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(21mg,0.018mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4mg,6μmol)、トリフェニルホスフィン(21mg,0.08mmol)、及び炭酸カリウム(169mg,1.22mmol)をトルエン(6mL)、エタノール(3mL)及び水(1.5mL)に溶解し、窒素雰囲気下、80℃にて撹拌した。16時間後、反応液を室温まで放冷し、1M塩酸を加えpH5とし、酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)により精製し、標題化合物(110mg,収率76%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.89(s,3H),6.71(d,1H,J=9Hz),7.49(d,2H,J=8Hz),7.74(d,2H,J=8Hz),8.25(d,1H,J=9Hz),11.19(s,1H).
(3)4−(6−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−7−イル)ベンゾニトリル
上記で得た2’−ヒドロキシ−6’−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg,0.19mmol)をメタノール(2mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素(10mg)を加え室温にて2時間接触水素添加した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をオルトギ酸トリエチル(2mL)に溶解し、窒素雰囲気下、150℃にて16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、トルエン(10mL)を加え、減圧下溶媒を共沸留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)により精製し、標題化合物(20mg,収率42%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.91(s,3H),7.13(d,1H,J=9Hz),7.7−8.0(m,5H),8.03(s,1H).
(4)2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(6−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−7−イル)ベンゾニトリル(20mg,0.08mmol)を用い、実施例12(2)と同様の方法により、4−(6−ヒドロキシベンゾ[d]オキサゾール−7−イル)ベンゾニトリルの粗体を得た。得られた粗体を用い、実施例1(3)と同様の方法により、標題化合物(無色透明油状物,11mg,0.03mmol、収率39%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.27(t,3H,J=7Hz),1.45(s,6H),4.25(q,2H,J=7Hz),7.03(d,1H,J=9Hz),7.68(d,1H,J=9Hz),7.78(d,2H,J=9Hz),7.86(d,2H,J=9Hz),8.06(s,1H).
(実施例17)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.44(s,6H),7.17(d,1H,J=9Hz),7.67(d,1H,J=9Hz),7.84(d,2H,J=9Hz),7.90(d,2H,J=9Hz),8.42(s,1H).
(実施例18)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(1.0g,4.1mmol)及び4−シアノフェニルボロン酸を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(灰白色結晶,761mg,収率70%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.87(s,3H),7.24−7.28(m,1H),7.68(d,2H,J=8Hz),7.77(d,2H,J=9Hz),8.11(d,1H,J=9Hz),8.82(s,1H).
(2)4−(6−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−7−イル)ベンゾニトリル
上記で得た4−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(870mg,3.27mmol)とピリジン塩酸塩(9g)を混合し、200℃にて3時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH8とした。析出した結晶を濾別後、減圧下乾燥し、標的化合物(830mg,100%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=7.20(d,1H,J=9Hz),7.79(d,2H,J=8Hz),7.85(d,2H,J=8Hz),7.90(d,1H,J=9Hz),8.98(s,1H).
(3)2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(6−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(38mg,0.15mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により、標題化合物(無色油状物,36mg,収率67%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.27(t,3H,J=7Hz),1.43(s,6H),4.25(q,2H,J=7Hz),7.17(d,1H,J=9Hz),7.74(d,2H,J=8Hz),7.78(d,2H,J=8Hz),8.02(d,1H,J=9Hz),8.88(s,1H).
(実施例19)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.46(s,6H),7.29(d,1H,J=9Hz),7.72(d,2H,J=8Hz),7.80(d,2H,J=8Hz),8.05(d,1H,J=9Hz),8.93(s,1H).
(実施例20)
(E)−3−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]アクリル酸t−ブチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.46(s,9H),5.31(d,1H,J=12Hz),7.39(d,1H,J=9Hz),7.58(d,1H,J=12Hz),7.66(dd,2H,J=2Hz,8Hz),7.80(dd,2H,J=2Hz,8Hz),8.18(d,1H,J=9Hz),9.00(s,1H).
(実施例21)
(E)−3−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]アクリル酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=5.36(d,1H,J=12Hz),7.52(d,1H,J=9Hz),7.55(d,1H,J=12Hz),7.76(dt,2H,J=2Hz,9Hz),7.89(dt,2H,J=2Hz,9Hz),8.16(d,1H,J=9Hz),9.22(s,1H).
(実施例22)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
実施例18(2)で得た4−(6−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(800mg,3.17mmol)、トリエチルアミン(1.1mL,7.93mmol)、ジメチルアミノピリジン(97mg,0.79mmol)を1,2−ジメトキシエタン(20mL)に溶解し、ジメチルチオカルバモイルクロリド(802mg,6.34mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃にて撹拌した。15時間後、反応液を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、標題化合物(641mg,収率60%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.12(s,3H),3.33(s,3H),7.36(d,1H,J=9Hz),7.69(d,2H,J=9Hz),7.76(d,2H,J=9Hz),8.16(s,1H),8.98(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]
上記で得た、ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル](640mg,1.89mmol)を用い、実施例3(2)と同様の方法により標題化合物(黄色結晶,420mg,収率66%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.94(s,6H),7.55(d,2H,J=8Hz),7.7−7.8(m,3H),8.15(d,1H,J=9Hz),9.02(s,1H).
(3)4−(6−メルカプトベンゾ[d]チアゾール−7−イル)ベンゾニトリル
上記で得た、ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル](100mg,0.30mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液(167μ,0.38mmol)を加え、窒素雰囲気下、40℃にて21時間撹拌した。反応液に3M塩酸を加えpH6とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:20)により精製し、標題化合物(71mg,収率90%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=7.54(d,1H,J=8Hz),7.60(d,2H,J=8Hz),7.84(d,2H,J=9Hz),8.00(d,1H,J=9Hz),8.88(s,1H).
(4)2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た、4−(6−メルカプトベンゾ[d]チアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(36mg,0.13mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(無色油状物,43mg,収率85%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.19(t,3H,J=7Hz),1.31(s,6H),4.02(q,2H,J=7Hz),7.57(d,2H,J=9Hz),7.76(d,1H,J=9Hz),7.80(d,2H,J=9H),8.10(d,1H,J=9Hz),9.04(s,1H).
(実施例23)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.25(s,6H),1.45(s,9H),7.55(d,2H,J=8Hz),7.80−7.82(m,3H),8.09(d,1H,J=8Hz),9.01(s,1H).
(実施例24)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.36(s,6H),7.59(d,2H,J=8Hz),7.78(d,2H,J=8Hz),7.84(d,1H,J=8Hz),8.08(d,1H,J=8Hz),9.08(s,1H).
(実施例25)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
ベンゾ[d]イソチアゾール−6−オール(410g,2.7mmol)を酢酸(8mL)に溶解し、臭素(0.14mL,2.7mmol)を加え、室温にて撹拌した。2時間後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンにて洗浄し、標題化合物(540mg,収率87%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=5.94(s,1H),7.15(d,1H,J=9Hz),7.90(d,1H,J=9Hz),8.87(s,1H).
(2)4−(6−ヒドロキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル
上記で得た7−ブロモベンゾ[d]イソチアゾール−6−オール(750mg,3.26mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸を用い、実施例1(1)と同様の方法により、標題化合物(褐色結晶,280mg,収率34%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=5.64(s,1H),7.14(d,1H,J=9Hz),7.79(d,2H,J=8Hz),7.86(d,2H,J=8Hz),7.96(d,1H,J=9Hz),8.84(s,1H).
(3)2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(6−ヒドロキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(20mg,0.08mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(無色油状物,20mg,収率28%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.25(t,3H,J=7Hz),1.51(s,6H),4.25(q,2H,J=7Hz),7.06(d,1H,J=9Hz),7.7−7.8(m,4H),7.94(d,1H,J=9Hz),8.85(s,1H).
(実施例26)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.50(s,6H),7.16(d,1H,J=9Hz),7.84(d,2H,J=8Hz),8.01(d,2H,J=8Hz),8.20(d,1H,J=9Hz),9.09(s,1H).
(実施例27)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
実施例25(2)で得た4−(6−ヒドロキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(0.25mg,1.0mmol)を用い、実施例22(1)と同様の方法により標題化合物(淡黄色結晶,190mg,収率56%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.17(s,3H),3.37(s,3H),7.33(d,1H,J=9Hz),7.75(d,2H,J=8Hz),7.79(d,2H,J=8Hz),8.09(d,1H,J=9Hz),8.95(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](190mg,0.56mmol)を用い、250℃にて、実施例3(2)と同様の方法により、標題化合物(微黄色結晶,150mg,収率79%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.98(s,6H),7.60(d,2H,J=8Hz),7.72(d,1H,J=8Hz),7.79(d,2H,J=8Hz),8.08(d,1H,J=8Hz),8.97(s,1H).
(3)4−(6−メルカプトベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](146mg,0.43mmol)を用い、実施例22(3)と同様の方法により標題化合物(微黄色油状物,35mg,収率30%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.52(s,1H),7.45(d,1H,J=8Hz),7.66(d,2H,J=8Hz),7.86(d,2H,J=8Hz),7.91(d,1H,J=8Hz),8.87(s,1H).
(4)2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(6−メルカプトベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(35mg,0.13mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(無色油状物,33mg,収率66%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.20(t,3H,J=7Hz),1.35(s,6H),4.05(q,2H,J=7Hz),7.61(d,2H,J=8Hz),7.66(d,1H,J=8Hz),7.81(d,2H,J=8Hz),8.01(d,1H,J=8Hz),8.95(s,1H).
(実施例28)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.29(s,6H),7.67(d,2H,J=8Hz),7.74(d,1H,J=8Hz),8.01(d,2H,J=8Hz),8.26(d,1H,J=8Hz),9.23(s,1H).
(実施例29)
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
ベンゾ4−ブロモベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−オール(560mg,2.42mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸を用い、実施例1(1)と同様の方法により、標題化合物(黄色結晶,110mg,収率18%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=5.73(s,1H),7.45(d,1H,J=10Hz),7.81(d,2H,J=8Hz),7.88(d,2H,J=8Hz),7.96(d,1H,J=10Hz).
(2)2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(5−ヒドロキシベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(28mg,0.11mol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(無色油状物,24mg,収率59%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.29(t,3H,J=7Hz),1.47(s,6H),4.27(q,2H,J=7Hz),7.43(d,1H,J=9Hz),7.79(d,2H,J=9Hz),7.86(d,2H,J=9Hz),7.94(d,1H,J=9Hz).
(実施例30)
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.49(s,6H),7.53(d,1H,J=9Hz),7.80(d,2H,J=8Hz),7.84(d,2H,J=8Hz),7.98(d,1H,J=9Hz).
(実施例31)
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
実施例29(1)で得た4−(5−ヒドロキシベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(110mg,0.43mmol)を用い、実施例22(1)と同様の方法により標題化合物(淡黄色結晶,140mg,収率95%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.19(s,3H),3.40(s,3H),7.54(d,1H,J=9Hz),7.79(s,4H),8.02(d,1H,J=9Hz).
(2)ジメチルカルバモチオ酸S−[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル](116mg,0.34mmol)を用い、250℃にて、実施例3(2)と同様の方法により、標題化合物(褐色結晶,80mg,収率69%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.01(s,6H),7.61(d,2H,J=8Hz),7.80(d,2H,J=8Hz),7.82(d,1H,J=9Hz),8.03(d,1H,J=9Hz).
(3)4−(5−メルカプトベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−4−イル)ベンゾニトリル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル](79mg,0.23mmol)を用い、実施例22(3)と同様の方法により標題化合物(黄褐色結晶,55mg,収率87%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.61(s,1H),7.58(d,1H,J=9Hz),7.67(d,2H,J=8Hz),7.87(d,2H,J=8Hz),7.92(d,1H,J=9Hz).
(4)2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(5−メルカプトベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(54mg,0.2mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(微黄色結晶,49mg,収率65%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.22(t,3H,J=7Hz),1.39(s,6H),4.07(q,2H,J=7Hz),7.60(d,2H,J=9Hz),7.79(d,1H,J=9Hz),7.81(d,2H,J=9Hz),7.97(d,1H,J=9Hz).
(実施例32)
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.43(s,6H),7.60(d,2H,J=8Hz),7.79(d,2H,J=8Hz),7.87(d,1H,J=9Hz),7.99(d,1H,J=9Hz).
(実施例33)
2−[[4−(4−シアノフェニル)−1H−インドール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−オール(530mg,1.5mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸を用い、実施例1(1)と同様の方法により、標題化合物(330mg,収率57%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.94(s,1H),6.41(d,1H,J=4Hz),6.97(d,1H,J=9Hz),7.4−7.5(m,2H),7.5−7.6(m,4H),7.78(d,2H,J=8Hz,),7.8−8.0(m,3H).
(2)2−[[4−(4−シアノフェニル)−1H−インドール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
上記で得た4−[5−ヒドロキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]ベンゾニトリル(78mg,0.2mmol)を用い、実施例1(3)及び実施例26と同様の方法により標題化合物(白色結晶,3mg,収率5%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.21(s,6H),6.20(s,1H),6.88(d,1H,J=9Hz),7.37(d,1H,J=9Hz),7.38(s,1H),7.72(d,2H,J=8Hz),7.91(d,2H,J=8Hz,),11.22(s,1H).
(実施例34)
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
6−ブロモ−5−メトキシベンゾ[d]チアゾール(332mg,1.36mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸を用い、実施例1(1)と同様の方法により、標題化合物(褐色結晶,99mg,収率29%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.91(s,3H),7.6−7.7(m,2H),7.7−7.8(m,3H),7.82(s,1H),9.01(s,1H).
(2)4−(5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンゾニトリル
上記で得た4−(5−メトキシベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンゾニトリル(98mg,0.37mmol)を用い、実施例18(2)と同様の方法により標題化合物(褐色結晶,98mg,収率100%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=7.7−7.8(m,5H),7.84(s,1H),9.03(s,1H).
(3)2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンゾニトリル(140mg,0.56mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(黄色アモルファス,53mg,収率26%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.27(t,3H,J=7Hz),1.53(s,6H),4.27(q,2H,J=7Hz),7.61(s,1H),7.72(s,4H),7.86(s,1H),9.01(s,1H).
(実施例35)
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.53(s,6H),7.65(s,1H),7.80(s,4H),8.04(s,1H),9.25(s,1H).
(実施例36)
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
6−ブロモ−7−メトキシベンゾ[d]チアゾール(396mg,1.62mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸(357mg,2.43mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により標題化合物(白色結晶,267mg,収率62%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.70(s,3H),7.48(d,1H,J=8Hz),7.7−7.8(m,4H),7.95(d,1H,J=8Hz),9.02(s,1H).
(2)4−(7−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンゾニトリル
上記で得た4−(7−メトキシベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンゾニトリル(267mg,1.0mmol)を用い、実施例12(2)と同様の方法により標題化合物(褐色油状物,221mg,収率87%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=5.80(br s,1H),7.41(d,1H,J=8Hz),7.6−7.7(m,2H),7.8−7.9(m,3H),9.04(s,1H).
(3)2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(7−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンゾニトリル(78mg,0.31mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(37mg,収率33%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.18(s,6H),1.30(t,3H,J=7Hz),4.17(q,2H,J=7Hz),7.47(d,1H,J=8Hz),7.7−7.8(m,4H),8.01(d,1H,J=9Hz),9.02(s,1H).
(実施例37)
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.12(s,6H),7.58(d,1H,J=8Hz),7.8−7.9(m,4H),7.96(d,1H,J=8Hz),9.26(s,1H).
(実施例38)
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
実施例36(2)で得た4−(7−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンゾニトリル(221mg,0.88mmol)を用い、実施例22(1)と同様の方法により標題化合物(黄色油状物,216mg,収率73%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.21(s,3H),3.34(s,3H),7.50(d,1H,J=8Hz),7.6−7.7(m,2H),7.7−7.8(m,2H),8.10(d,1H,J=8Hz),9.02(s,1H).
(2)2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル](216mg,0.64mmol)を用い、実施例3(2)、実施例3(3)及び実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(無色油状物,8mg,収率3%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.17(s,6H),1.31(t,3H,J=7Hz),3.21(q,2H,J=7Hz),7.65(d,1H,J=8Hz),7.73(d,2H,J=9Hz),7.80(d,2H,J=8Hz),8.17(d,1H,J=8Hz),9.30(s,1H).
(実施例39)
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.17(s,6H),7.64(d,1H,J=8Hz),7.7−7.8(m,4H),8.16(d,1H,J=8Hz),9.29(s,1H).
(実施例40)
2−[[8−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
8−ヨード−7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン(350mg,1.13mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸を用い、実施例1(1)と同様の方法により標題化合物(淡黄色結晶,200mg,収率71%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.89(s,3H),6.83(d,1H,J=7Hz),7.56(d,2H,J=8Hz),7.75(d,2H,J=8Hz),7.87(d,2H,J=8Hz),8.15(d,1H,J=7Hz).
(2)ジメチルカルバモチオ酸S−[8−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]
上記で得た4−(7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ベンゾニトリル(200mg,0.80mmol)を用い、実施例12(2),実施例3(1)及び実施例3(2)と同様の方法により標題化合物(褐色結晶,36mg,収率14%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.98(s,6H),7.04(d,1H,J=7Hz),7.62(d,2H,J=8Hz),7.65−7.70(m,2H),7.76(d,2H,J=8Hz),8.15(d,1H,J=7Hz).
(3)2−[[8−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[8−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル](36mg,0.11mmol)を用い、実施例3(3)及び実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(褐色油状物,26mg,収率65%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.22(t,3H,J=7Hz),1.36(s,6H),4.07(q,2H,J=7Hz),6.99(d,1H,J=7Hz),7.6−7.7(m,3H),7.77(d,2H,J=8Hz),8.02(s,1H),8.09(d,1H,J=7Hz).
(実施例41)
2−[[8−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.38(s,6H),7.24(d,1H,J=7Hz),7.5−7.6(m,3H),7.8−7.9(m,2H),7.94(d,1H,J=1Hz),8.43(d,1H,J=7Hz).
(実施例42)
2−[[6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
6−ブロモ−7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン(227mg,1.0mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸を用い、実施例1(1)と同様の方法により標題化合物(白色結晶,52mg,収率21%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.89(s,3H),7.01(s,1H),7.48(s,1H),7.54(s,1H),7.6−7.65(m,2H),7.7−7.8(m,2H),8.00(s,1H).
(2)4−(7−ヒドロキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル
上記で得た4−(7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル(31mg,0.13mmol)を用い、実施例18(2)と同様の方法により標題化合物(微黄色油状物,22mg,収率62%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.81(d,1H,J=8Hz),7.9−8.2(m,7H),8.93(s,1H).
(3)2−[[6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(7−ヒドロキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル(22mg,0.06mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(微褐色結晶,9mg,収率48%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.27(t,3H,J=7Hz),1.61(s,6H),4.26(q,2H,J=7Hz),6.84(s,1H),7.48(d,1H,J=1Hz),7.54(d,1H,J=1Hz),7.65(d,2H,J=9Hz),7.73(d,2H,J=9Hz),8.02(s,1H).
(実施例43)
2−[[6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.54(s,6H),6.74(s,1H),7.45(s,1H),7.78(s,1H),7.79(d,2H,J=8Hz),7.93(d,2H,J=8Hz),8.62(s,1H).
(実施例44)
2−[[3−(4−シアノフェニル)キノリン−4−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
3−ヨードキノリン−4−オール(580mg,2.14mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸を用い、実施例16(2)と同様の方法により標題化合物(褐色結晶,50mg,収率9%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=7.4−7.9(m,5H),7.90(d,2H,J=8Hz),8.23(s,1H),8.35(dd,1H,J=1Hz,8Hz).
(2)2−[[3−(4−シアノフェニル)キノリン−4−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(4−ヒドロキシキノリン−3−イル)ベンゾニトリル(90mg,0.37mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、ローソン試薬(449mg,1.11mol)を加え、窒素雰囲気下、70℃にて撹拌した。16時間後、反応液を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(黄色油状物,44mg,収率32%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.19(s,6H),1.26(t,3H,J=7Hz),3.55(q,2H,J=7Hz),7.6−7.9(m,6H),8.18(d,1H,J=9Hz),8.69(d,1H,J=9Hz),8.94(s,1H).
(実施例45)
2−[[3−(4−シアノフェニル)キノリン−4−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.28(s,6H),7.6−7.8(m,6H),8.11(d,1H,J=8Hz),8.8−8.9(m,1H),8.88(s,1H).
(実施例46)
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]−2−ブテン酸エチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.19(t,3H,J=7Hz),2.24(s,3H),4.06(q,2H,J=7Hz),4.82(s,1H),7.26(d,1H,J=9Hz),7.4−7.6(m,5H),7.7−7.8(m,2H),7.93(d,1H,J=8Hz),7.96(d,1H,J=9Hz).
(実施例47)
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]−2−ブテン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.21(s,3H),4.80(s,1H),7.25(d,1H,J=9Hz),7.4−7.6(m,5H),7.7−7.8(m,2H),7.93(d,1H,J=8Hz),7.96(d,1H,J=9Hz).
(実施例48)
2−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
4−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)ベンゾニトリル(250mg,1.02mmol)を用い、実施例22(1)と同様の方法により標題化合物(淡黄色結晶、258mg,収率76%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=2.99(s,3H),3.31(s,3H),7.34(d,1H,J=9Hz),7.4−7.5(m,3H),7.57(d,2H,J=8Hz),7.76(d,2H,J=8Hz),7.9−8.0(m,2H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸S−[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル](256mg,0.77mmol)を用い、230℃にて実施例3(2)と同様の方法により標題化合物(微褐色結晶,231mg,収率90%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.93(s,6H),7.29(d,1H,J=9Hz),7.38(dt,1H,J=1Hz,8Hz),7.43(d,2H,J=8Hz),7.52(dt,1H,J=1Hz,8Hz),7.65(d,1H,J=9Hz),7.75(d,2H,J=9Hz),7.8−7.9(m,2H).
(3)4−(2−メルカプトナフタレン−1−イル)ベンゾニトリル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル](230mg,0.69mmol)を用い、実施例22(3)と同様の方法により標題化合物(淡黄色結晶,80mg,収率44%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.32(s,1H),7.20(d,1H,J=8Hz),7.3−7.5(m,5H),7.77(d,1H,J=9Hz),7.8−7.9(m,3H).
(4)2−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得た4−(2−メルカプトナフタレン−1−イル)ベンゾニトリル(30mg,0.12mmol)及び2−ブロモイソ酪酸t−ブチル(43μL,0.23mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(淡黄色結晶,37mg,収率80%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,6H),1.47(s,9H),7.2−7.3(m,1H),7.3−7.4(m,3H),7.49(t,1H,J=8Hz),7.67(d,1H,J=9Hz),7.79(d,2H,J=8Hz),7.83(d,1H,J=9Hz),7.87(d,1H,J=8Hz).
(実施例49)
2−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.36(s,6H),7.27(d,1H,J=9Hz),7.3−7.5(m,3H),7.53(dt,1H,J=1Hz,7Hz),7.73(d,1H,J=9Hz),7.85(d,2H,J=9Hz),7.90(d,1H,J=9Hz),7.93(d,1H,J=8Hz).
(実施例50)
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]アクリル酸t−ブチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.43(s,9H),5.46(d,1H,J=15Hz),7.32(d,1H,J=8Hz),7.4−7.5(m,3H),7.5−7.6(m,2H),7.63(d,1H,J=8Hz),7.78(d,2H,J=8Hz),7.9−8.0(m,2H).
(実施例51)
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]アクリル酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=5.46(d,1H,J=15Hz),7.34(d,1H,J=8Hz),7.41(d,2H,J=8Hz),7.46(t,1H,J=7Hz),7.59(t,1H,J=8Hz),7.63(d,1H,J=9Hz),7.7−7.8(m,3H),7.94(d,1H,J=8Hz),7.97(d,1H,J=9Hz).
(実施例52)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパンアミド
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.40(s,6H),5.22(br s,1H),6.36(br s,1H),7.55(d,2H,J=8Hz),7.78(d,1H,J=9Hz),7.81(d,2H,J=8Hz),8.11(d,1H,J=9Hz).9.01(s,1H).
(実施例53)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.46(s,6H),7.4−7.6(m,3H),7.62(d,2H,J=8Hz),7.71(d,1H,J=8Hz),8.05(d,1H,J=8Hz),8.10(dd,1H,J=4Hz,9Hz),8.17(d,1H,J=3Hz),8.65(s,1H),9.0(s,1H).
(実施例54)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2メチル−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.48(s,6H),7.54(d,2H,J=9Hz),7.62(d,2H,J=8Hz),7.80(d,1H,J=9Hz),8.04(d,1H,J=9Hz),9.06(s,1H),9.29(s,1H).
(実施例55)
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
チオシアン酸ナトリウム(1.6g,19.8mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、酢酸(20mL)に溶解した2−ブロモ−3−メトキシアニリン(1g,4.95mmol)を滴下して加えた。滴下終了後、酢酸(10mL)に溶解した臭素(28lμL,5.45mmol)を滴下して加え室温にて撹拌した。16時間後、減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した個体を濾別し、得られた結晶をクロロホルム(20mL)及びメタノール(20mL)により洗浄し、標題化合物(褐色結晶,756mg,収率59%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=3.87(s,3H),6.84(d,1H,J=8Hz),7.61(d,1H,J=8Hz),7.87(br s,2H).
(2)4−ブロモ−5−メトキシベンゾ[d]チアゾール
上記で得た4−ブロモ−5−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(756mg,2.92mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、亜硝酸t−ブチル(831μL,7.00mmol)を加え、窒素雰囲気下、60℃にて撹拌した。1時間後、室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)により精製し、標題化合物(黄色結晶,300mg,収率42%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.02(s,3H),7.15(d,1H,J=9Hz),7.85(d,1H,J=9Hz),9.09(s,1H).
(3)4−(5−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル
上記で得た4−ブロモ−5−メトキシベンゾ[d]チアゾール(240mg,0.98mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸(216mg,1.47mmol)を用い、実施例1(1)と同様の方法により標題化合物(淡黄色結晶,74mg,収率28%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.88(s,3H),7.26(d,1H,J=9Hz),7.72(d,2H,J=8Hz),7.76(d,2H,J=8Hz),7.95(d,1H,J=9Hz),8.98(s,1H).
(4)2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得た4−(5−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(74mg,0.28mmol)を用い、実施例18(2)と同様の方法により標題化合物の粗体を得た。
得られた粗体(15mg)及び2−ブロモイソ酪酸t−ブチル(33μL,0.18mmol)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(淡黄油状物,5mg,収率20%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.40(s,6H),1.46(s,9H),7.20(d,1H,J=9Hz),7.7−7.8(m,4H),7.85(d,1H,J=9Hz),8.97(s,1H).
(実施例56)
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.27(s,6H),7.67(d,2H,J=8Hz),7.83(d,1H,J=8Hz),8.02(d,2H,J=8Hz),8.18(d,1H,J=8Hz),9.50(s,1H).
(実施例57)
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]−2−ペンテン酸エチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.86(t,3H,J=8Hz),1.17(t,3H,J=7Hz),2.71(q,2H,J=8Hz),4.03(q,2H,J=7Hz),4.71(s,1H),7.23(d,1H,J=9Hz),7.4−7.6(m,5H),7.75(d,2H,J=8Hz),7.91(d,1H,J=8Hz),7.94(d,1H,J=9Hz).
(実施例58)
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]−2−ペンテン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.84(t,3H,J=7Hz),2.68(q,2H,J=7Hz),4.70(s,1H),7.21(d,1H,J=9Hz),7.4−7.6(m,5H),7.75(d,2H,J=8Hz),7.91(d,1H,J=8Hz),7.95(d,1H,J=9Hz).
(実施例59)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール(1.14g,4.89mmol)を用い、実施例25(1)と同様の方法により標題化合物(白色結晶,1.1g,収率74%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.03(s,3H),7.24(d,1H,J=9Hz),8.13(d,1H,J=9Hz).
(2)4−[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]ベンゾニトリル
上記で得た7−ブロモ−6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール(450mg,1.44mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸(254mg,1.73mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により標題化合物(白色結晶,462mg,収率95%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.91(s,3H),7.36(d,1H,J=9Hz),7.67(d,2H,J=8Hz),7.80(d,2H,J=8Hz),8.19(d,1H,J=9Hz).
(3)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]
上記で得た4−[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]ベンゾニトリル(456mg,1.36mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(白色結晶,441mg,収率92%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.13(s,3H),3.33(s,3H),7.45(d,1H,J=9Hz),7.6−7.7(m,2H),7.7−7.8(m,2H),8.21(d,1H,J=9Hz).
(4)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル](535mg,1.31mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(白色結晶,521mg,収率95%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.95(s,6H),7.5−7.6(m,2H),7.7−7.8(m,2H),7.86(d,1H,J=9Hz),8.21(d,1H,J=8Hz).
(5)2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル](521mg,1.27mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(白色結晶,254mg,収率42%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.28(s,6H),1.43(s,9H),7.52−7.55(m,2H),7.7−7.9(m,2H),7.86(d,1H,J=9Hz),8.13(d,1H,J=9Hz).
(実施例60)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.35(s,6H),7.65(d,2H,J=9Hz),7.89(d,2H,J=9Hz),8.00(d,1H,J=9Hz),8.19(d,1H,J=9Hz).
(実施例61)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
6−メトキシ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール(540mg,3.0mmol)を用い、実施例25(1)と同様の方法により標題化合物(黄色結晶,774mg,収率100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.30(s,3H),4.06(s,3H),7.34(d,1H,J=9Hz),8.39(d,1H,J=9Hz).
(2)4−(6−メトキシ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−7−イル)ベンゾニトリル
上記で得た7−ブロモ−6−メトキシ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール(774mg,3.0mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸(440mg,3.0mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により標題化合物(白色結晶,110mg,収率13%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.77(s,3H),3.85(s,3H),7.19(d,1H,J=9Hz),7.67(d,2H,J=9Hz),7.76(d,2H,J=9Hz),7.92(d,1H,J=9Hz).
(3)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノフェニル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル]
上記で得た4−(6−メトキシ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(640mg,2.28mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(黄色油状物,730mg,収率87%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.81(s,3H),3.12(s,3H),3.34(s,3H),7.29(d,1H,J=9Hz),7.68(d,2H,J=9Hz),7.75(d,2H,J=9Hz),7.97(d,1H,J=9Hz).
(4)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノフェニル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル](730mg,1.98mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(黄色結晶,190mg,収率26%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.80(s,3H),2.95(s,6H),7.54(d,2H,J=9Hz),7.71(d,1H,J=9Hz),7.74(d,2H,J=9Hz),7.96(d,1H,J=9Hz).
(5)2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル](190mg,0.51mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(白色結晶,68mg,収率33%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.18(t,3H,J=7Hz),1.28(s,6H),2.80(s,3H),4.00(q,2H,J=7Hz),7.55(d,2H,J=9Hz),7.68(d,1H,J=9Hz),7.77(d,2H,J=9Hz),7.90(d,1H,J=9Hz).
(実施例62)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,6H),2.85(s,3H),7.58(d,2H,J=8Hz),7.7−7.8(m,3H),7.84(d,1H,J=8Hz).
(実施例63)
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(500mg,2.05mmol)及び[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(464mg,2,25mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により標題化合物(黄色結晶,631mg,収率95%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.88(s,3H),7.2−7.3(m,1H,CDCl3),7.33(d,2H,J=8Hz),7.5−7.7(m,2H),8.09(d,1H,J=9Hz),8.83(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]
上記で得た6−メトキシ−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール(629mg,1.98mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(無色油状物,539mg,収率72%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.11(s,3H),3.35(s,3H),7.33(d,2H,J=8Hz),7.39(d,1H,J=9Hz),7.6−7.7(m,2H),8.15(d,1H,J=9Hz),8.99(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル](537mg,1.97mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(黄色油状物,406mg,収率76%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.97(s,6H),7.32(d,2H,J=8Hz),7.4−7.5(m,2H),7.79(d,1H,J=8Hz),8.15(d,1H,J=8Hz),9.03(s,1H).
(4)2−メチル−2−[[7−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル](403mg,1.01mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(白色結晶,84mg,収率18%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,6H),1.44(s,9H),7.33(d,2H,J=8Hz),7.4−7.5(m,2H),7.80(d,1H,J=8Hz),8.05(d,1H,J=8Hz),9.01(s,1H).
(実施例64)
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.17(s,6H),7.4−7.6(m,4H),7.75(d,1H,J=8Hz),8.05(d,1H,J=8Hz),9.39(s,1H).
(実施例65)
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸エチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.16(t,3H,J=7Hz),1.8−2.3(m,4H),2.7−2.9(m,2H),4.0−4.2(m,2H),7.43(d,1H,J=9Hz),7.64(d,2H,J=9Hz),7.83(d,2H,J=9Hz),7.96(d,1H,J=9Hz),8.89(s,1H).
(実施例66)
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.9−2.3(m,4H),2.7−2.9(m,2H),7.46(d,1H,J=9Hz),7.63(d,2H,J=9Hz),7.81(d,2H,J=9Hz),7.97(d,1H,J=9Hz),8.90(s,1H).
(実施例67)
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロペンタン−1−カルボン酸メチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.5−1.7(m,4H),1.7−1.8(m,2H),2.1−2.3(m,2H),3.65(s,3H),7.5−7.7(m,3H),7.81(d,2H,J=9Hz),7.99(d,1H,J=9Hz),8.93(s,1H).
(実施例68)
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロペンタン−1−カルボン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.5−1.7(m,4H),1.7−1.8(m,2H),2.1−2.3(m,2H),7.61(d,2H,J=8Hz),7.69(d,1H,J=8Hz),7.79(d,2H,J=8Hz),7.99(d,1H,J=8Hz),8.93(s,1H).
(実施例69)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−3−メチルブタン酸メチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.92(d,3H,J=7Hz),0.95(d,3H,J=7Hz),1.9−2.1(m,1H),3.37(d,1H,J=9Hz),3.60(s,3H),7.6−7.7(m,3H),7.82(d,2H,J=8Hz),8.00(d,1H,J=8Hz),8.91(s,1H).
(実施例70)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−3−メチルブタン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.97(d,3H,J=7Hz),0.98(d,3H,J=7Hz),1.9−2.1(m,1H),3.36(d,1H,J=8Hz),7.61(d,2H,J=8Hz),7.69(d,1H,J=8Hz),7.79(d,2H,J=8Hz),7.99(d,1H,J=8Hz),8.91(s,1H).
(実施例71)
2−メチル−2−[[7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及び(4−ニトロフェニル)ボロン酸(163mg,0.98mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(黄色結晶,205mg,収率82%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.95(s,3H),7.26(d,1H,J=9Hz),7.81(d,2H,J=9Hz),8.07(d,1H,J=9Hz),8.36(d,2H,J=9Hz),8.86(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た6−メトキシ−7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール(205mg,0.72mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(黄色結晶,170mg,収率72%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.18(s,3H),3.36(s,3H),7.34(d,1H,J=9Hz),7.83(d,2H,J=9Hz),8.10(d,1H,J=9Hz),8.35(d,2H,J=9Hz),8.96(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](170mg,0.42mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(黄色油状物,165mg,収率97%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.98(s,6H),7.68(d,2H,J=9Hz),7.73(d,1H,J=9Hz),8.09(d,1H,J=9Hz),8.35(d,2H,J=9Hz),8.98(s,1H).
(4)2−メチル−2−[[7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](165mg,0.46mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(淡黄色オイル,100mg,収率54%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.19(t,3H,J=7Hz),1.36(s,6H),4.06(q,2H,J=7Hz),7.6−7.7(m,3H),8.02(d,1H,J=9Hz),8.37(d,2H,J=9Hz),8.96(s,1H).
(実施例72)
2−メチル−2−[[7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.29(s,6H),7.7−7.9(m,3H),8.26(d,1H,J=9Hz),8.37(d,2H,J=9Hz),9.23(s,1H).
(実施例73)
2−メチル−2−[[7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及びp−トリルボロン酸(134mg,0.98mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(黄色油状物,232mg,収率111%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.43(s,3H),3.90(s,3H),7.22(d,1H,J=9Hz),7.30(d,2H,J=8Hz),7.51(d,2H,J=8Hz),7.97(d,1H,J=9Hz),8.82(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た6−メトキシ−7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール(230mg,0.91mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(褐色アモルファス,175mg,収率59%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.43(s,3H),3.14(s,3H),3.36(s,3H),7.28(d,2H,J=8Hz),7.32(d,1H,J=9Hz),7.49(d,2H,J=8Hz),8.00(d,1H,J=9Hz),8.91(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](178mg,0.54mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(橙色アモルファス,142mg,収率80%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.44(s,3H),2.98(s,6H),7.28(d,2H,J=8Hz),7.36(d,2H,J=8Hz),7.68(d,1H,J=9Hz),7.98(d,1H,J=8Hz),8.92(s,1H).
(4)2−メチル−2−[[7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](140mg,0.43mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(白色結晶,41mg,収率26%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,6H),1.45(s,9H),2.45(s,3H),7.30(d,2H,J=8Hz),7.35(d,2H,J=8Hz),7.66(d,1H,J=8Hz),7.91(d,1H,J=8Hz),8.90(s,1H).
(実施例74)
2−メチル−2−[[7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.32(s,6H),2.45(s,3H),7.32(s,4H),7.75(d,1H,J=9Hz),8.05(d,1H,J=9Hz),8.98(s,1H).
(実施例75)
2−[[7−(4−イソプロピルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及び(4−イソプロピルフェニル)ボロン酸(134mg,0.98mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(232mg,収率100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.32(d,6H,J=7Hz),2.9−3.1(m,1H),3.91(s,3H),7.22(d,1H,J=9Hz),7.35(d,2H,J=8Hz),7.56(d,2H,J=8Hz),7.97(d,1H,J=8Hz),8.82(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−イソプロピルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た7−(4−イソプロピルフェニル)−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(230mg,0.81mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(175mg,収率51%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(d,6H,J=7Hz),2.9−3.1(m,1H),3.11(s,3H),3.35(s,3H),7.3−7.4(m,3H),7.52(d,2H,J=8Hz),8.00(d,1H,J=8Hz),8.91(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−イソプロピルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−イソプロピルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](114mg,0.32mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(55mg,収率48%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.32(d,6H,J=7Hz),2.9−3.1(m,1H),2.98(s,6H),7.32(d,2H,J=8Hz),7.39(d,2H,J=8Hz),7.69(d,1H,J=8Hz),7.99(d,1H,J=8Hz),8.92(s,1H).
(4)2−[[7−(4−イソプロピルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−イソプロピルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](54mg,0.15mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(淡黄色油状物,35mg,収率54%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,6H),1.33(d,6H,J=7Hz),1.44(s,9H),2.9−3.1(m,1H),7.34(d,2H,J=8Hz),7.39(d,2H,J=8Hz),7.66(d,1H,J=8Hz),7.91(d,1H,J=8Hz),8.90(s,1H).
(実施例76)
2−[[7−(4−イソプロピルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.32(s,6H),1.33(d,6H,J=7Hz),2.9−3.1(m,1H),7.33(d,2H,J=8Hz),7.38(d,2H,J=8Hz),7.70(d,1H,J=8Hz),7.91(d,1H,J=8Hz),8.89(s,1H).
(実施例77)
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及び[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(187mg,0.98mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(黄色結晶、241mg,収率95%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.93(s,3H),7.2−7.3(m,1H),7.75(s,4H),8.04(d,1H,J=9Hz),8.85(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た6−メトキシ−7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール(240mg,0.78mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(褐色結晶、223mg,収率76%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.14(s,3H),3.36(s,3H),7.34(d,1H,J=9Hz),7.75(s,4H),8.07(d,1H,J=8Hz),8.95(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](221mg,0.58mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(黄色結晶、190mg,収率86%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.98(s,6H),7.60(d,2H,J=8Hz),7.72(d,1H,J=8Hz),7.75(d,2H,J=8Hz),8.06(d,1H,J=8Hz),8.97(s,1H).
(4)2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](188mg,0.49mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(無色油状物,67mg,収率36%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.33(s,6H),1.45(s,9H),7.60(d,2H,J=8Hz),7.71(d,1H,J=8Hz),7.77(d,2H,J=8Hz),7.98(d,1H,J=9Hz),8.94(s,1H).
(実施例78)
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.36(s,6H),7.65(d,2H,J=8Hz),7.81−7.83(m,3H),8.13(d,1H,J=9Hz),9.02(s,1H).
(実施例79)
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及び[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(203mg,0.98mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(黄色油状物、233mg,収率87%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.93(s,3H),7.24(d,1H,J=9Hz),7.34(d,2H,J=8Hz),7.6−7.7(m,2H),8.02(d,1H,J=9Hz),8.84(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た6−メトキシ−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール(230mg,0.71mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(白色結晶、231mg,収率85%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.12(s,3H),3.34(s,3H),7.3−7.4(m,3H),7.63(d,2H,J=9Hz),8.03(d,1H,J=9Hz),8.93(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](229mg,0.58mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(白色結晶、201mg,収率88%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.98(s,6H),7.60(d,2H,J=8Hz),7.7−7.8(m,3H),8.06(d,1H,J=8Hz),8.97(s,1H).
(4)2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](198mg,0.50mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(無色油状物,36mg,収率17%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.30(s,6H),1.43(s,9H),7.33(d,2H,J=8Hz),7.49(d,2H,J=9Hz),7.70(d,1H,J=8Hz),7.94(d,1H,J=8Hz),8.91(s,1H).
(実施例80)
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.37(s,6H),7.40(d,2H,J=8Hz),7.55(d,2H,J=9Hz),7.88(d,1H,J=9Hz),8.04(d,1H,J=9Hz),8.94(s,1H).
(実施例81)
2−[[7−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及び(4−クロロフェニル)ボロン酸(141mg,0.98mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(白色結晶、233mg,収率85%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.09(s,3H),7.21(d,1H,J=9Hz),7.45(d,2H,J=9Hz),7.55(d,2H,J=9Hz),7.99(d,1H,J=8Hz),8.82(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た7−(4−クロロフェニル)−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(220mg,0.68mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(白色アモルファス、200mg,収率83%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.15(s,3H),3.36(s,3H),7.31(d,1H,J=9Hz),7.46(d,2H,J=9Hz),7.55(d,2H,J=9Hz),8.03(d,1H,J=8Hz),8.93(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](200mg,0.57mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(黄色油状物、138mg,収率70%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.97(s,6H),7.40(d,2H,J=9Hz),7.46(d,2H,J=9Hz),7.69(d,1H,J=9Hz),8.02(d,1H,J=8Hz),8.94(s,1H).
(4)2−[[7−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](138mg,0.40mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(淡黄色油状物,30mg,収率18%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,6H),1.44(s,9H),7.40(d,2H,J=9Hz),7.48(d,2H,J=9Hz),7.67(d,1H,J=9Hz),7.94(d,1H,J=8Hz),8.91(s,1H).
(実施例82)
2−[[7−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.28(s,6H),7.46(d,2H,J=8Hz),7.58(d,2H,J=8Hz),7.70(d,1H,J=9Hz),8.20(d,1H,J=8Hz),9.19(s,1H).
(実施例83)
2−[[7−(3−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及び(3−シアノフェニル)ボロン酸(145mg,0.98mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(白色結晶、182mg,収率83%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.94(s,3H),7.2−7.3(m,1H),7.61(t,1H,J=8Hz),7.70(dt,1H,J=1Hz,8Hz),7.87(dt,1H,J=1Hz,8Hz),7.92(t,1H,J=1Hz),8.05(d,1H,J=9Hz),8.85(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(3−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た3−(6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(180mg,0.68mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(褐色結晶、179mg,収率82%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.18(s,3H),3.35(s,3H),7.33(d,1H,J=9Hz),7.62(t,1H,J=8Hz),7.7−7.8(m,1H),7.8−8.0(m,2H),8.08(d,1H,J=9Hz),8.95(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(3−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(3−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](178mg,0.52mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(橙色アモルファス、162mg,収率91%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.98(s,6H),7.62(t,1H,J=8Hz),7.7−7.8(m,4H),8.08(d,1H,J=8Hz),8.97(s,1H).
(4)2−[[7−(3−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(3−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](160mg,0.47mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(無色油状物,37mg,収率22%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.32(s,6H),1.44(s,9H),7.63(t,1H,J=8Hz),7.6−7.8(m,4H),7.99(d,1H,J=9Hz),8.93(s,1H).
(実施例84)
2−[[7−(3−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.38(s,6H),7.7−7.8(m,4H),7.90(d,1H,J=9Hz),8.09(d,1H,J=8Hz),8.97(s,1H).
(実施例85)
2−[[7−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及び(4−シアノ−2−メチルフェニル)ボロン酸(158mg,0.98mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(白色結晶、129mg,収率56%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.12(s,3H),3.88(s,3H),7.22(d,1H,J=9Hz),7.39(d,1H,J=8Hz),7.57(d,1H,J=8Hz),7.63(s,1H),8.06(d,1H,J=9Hz),8.84(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た4−(6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)−3−メチルベンゾニトリル(129mg,0.46mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法によりジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]の粗体(黄色油状物、219mg)を得た。
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]の粗体(219mg)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(無色油状物、132mg,収率81%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.04(s,3H),2.92(s,6H),7.33(d,1H,J=9Hz),7.56(d,1H,J=8Hz),7.62(s,1H),7.69(d,1H,J=9Hz),8.06(d,1H,J=8Hz),8.95(s,1H).
(3)2−[[7−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](132mg,0.37mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(無色油状物,25mg,収率17%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.26(t,3H,J=7Hz),2.05(s,3H),4.0−4.3(m,2H),7.31(d,1H,J=8Hz),7.5−7.7(m,3H),7.99(d,1H,J=8Hz),8.92(s,1H).
(実施例86)
2−[[7−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.40(s,3H),1.48(s,3H),2.05(s,3H),7.31(d,1H,J=8Hz),7.56(d,1H,J=8Hz),7.63(s,1H),7.67(d,1H,J=8Hz),7.99(d,1H,J=8Hz),8.92(s,1H).
(実施例87)
2−[[7−(4−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及び(4−シアノ−3−メチルフェニル)ボロン酸(198mg,1.23mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(白色結晶、190mg,収率56%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.64(s,3H),3.94(s,3H),7.25(d,1H,J=9Hz),7.54(d,1H,J=9Hz),7.59(s,1H),7.73(d,1H,J=9Hz),8.05(d,1H,J=9Hz),8.85(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た4−(6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)−2−メチルベンゾニトリル(190mg,0.68mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(白色アモルファス、160mg、収率67%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.62(s,3H),3.17(s,3H),3.36(s,3H),7.32(d,1H,J=9Hz),7.54(d,1H,J=9Hz),7.61(s,1H),7.72(d,1H,J=9Hz),8.07(d,1H,J=9Hz),8.94(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](160mg,0.45mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(淡黄色油状物、159mg,収率99%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.62(s,3H),2.99(s,6H),7.39(d,1H,J=8Hz),7.45(s,1H),7.6−7.8(m,2H),8.06(d,1H,J=8Hz),8.96(s,1H).
(4)2−[[7−(4−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](159mg,0.45mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(淡黄色油状物,110mg,収率58%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.33(s,6H),1.44(s,9H),2.64(s,3H),7.39(d,1H,J=8Hz),7.43(s,1H),7.69(d,1H,J=8Hz),7.74(d,1H,J=8Hz),7.98(d,1H,J=8Hz),8.93(s,1H).
(実施例88)
2−[[7−(4−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.31(s,6H),2.64(s,3H),7.47(d,1H,J=8Hz),7.57(s,1H),7.73(d,1H,J=8Hz),7.93(d,1H,J=8Hz),8.25(d,1H,J=8Hz),9.22(s,1H).
(実施例89)
2−[[7−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及び(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ボロン酸(162mg,0.98mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(淡黄色結晶、194mg,収率78%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.95(s,3H),7.25(d,1H,J=9Hz),7.5−7.6(m,2H),7.75(dd,1H,J=7Hz,8Hz),8.08(d,1H,J=9Hz),8.86(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た2−フルオロ−4−(6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(194mg,0.64mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(黄色結晶、191mg、収率86%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.22(s,3H),3.38(s,3H),7.32(d,1H,J=8Hz),7.5−7.6(m,2H),7.78(t,1H,J=7Hz),8.11(d,1H,J=8Hz),8.96(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](191mg,0.53mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(橙色アモルファス、150mg,収率79%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.98(s,6H),7.3−7.5(m,2H),7.71(d,1H,J=8Hz),7.76(t,1H,J=7Hz),8.08(d,1H,J=8Hz),8.97(s,1H).
(4)2−[[7−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](150mg,0.45mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(淡黄色油状物,100mg,収率56%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.33(s,6H),1.44(s,9H),7.3−7.5(m,2H),7.70(d,1H,J=8Hz),7.7−7.8(m,1H),8.02(d,1H,J=8Hz),8.94(s,1H).
(実施例90)
2−[[7−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.31(s,6H),7.55(dd,1H,J=2Hz,8Hz),7.7−7.8(m,2H),8.11(t,1H,J=8Hz),8.29(d,1H,J=8Hz),9.25(s,1H).
(実施例91)
2−[[7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及び(4−フルオロナフタレン−1−イル)ボロン酸(187mg,0.98mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(橙色油状物、219mg,収率86%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.81(s,3H),7.2−7.3(m,2H),7.41(d,2H,J=4Hz),7.4−7.6(m,2H),8.10(d,1H,J=9Hz),8.20(d,1H,J=8Hz),8.87(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(219mg,0.71mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(微褐色アモルファス、220mg、収率81%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.60(s,3H),3.13(s,3H),7.2−7.3(m,1H),7.4−7.5(m,2H),7.5−7.6(m,3H),8.14(d,1H,J=9Hz),8.20(d,1H,J=8Hz),8.97(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](220mg,0.58mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(微褐色アモルファス、135mg,収率61%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.77(s,3H),2.90(s,3H),7.2−7.3(m,1H),7.31(d,1H,J=8Hz),7.3−7.5(m,2H),7.57(d,1H,J=8Hz),7.80(d,1H,J=9Hz),8.14(d,1H,J=9Hz),8.21(d,1H,J=8Hz),8.98(s,1H).
(4)2−[[7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](135mg,0.35mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(淡黄色油状物,61mg,収率38%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.32(s,6H),1.47(s,9H),7.2−7.3(m,2H),7.3−7.5(m,2H),7.57(t,1H,J=8Hz),7.71(d,1H,J=9Hz),8.04(d,1H,J=9Hz),8.22(d,1H,J=8Hz),8.93(s,1H).
(実施例92)
2−[[7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.26(s,3H),1.29(s,3H),7.15(d,1H,J=9Hz),7.4−7.6(m,3H),7.68(t,1H,J=7Hz),7.85(d,1H,J=8Hz),8.18(d,1H,J=8Hz),8.29(d,1H,J=8Hz),8.20(s,1H).
(実施例93)
2−[[7−(4−シアノナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(400mg,1.6mmol)及び[4−(メトキシカルボニル)ナフタレン−1−イル]ボロン酸(452mg,2.0mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(白色アモルファス、373mg,収率65%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.81(s,3H),4.05(s,3H),7.30(d,1H,J=9Hz),7.41(t,1H,J=1Hz,7Hz),7.49(d,1H,J=8Hz),7.59(d,1H,J=7Hz),7.63(t,1H,J=1Hz,7Hz),8.14(d,1H,J=9Hz),8.27(d,1H,J=8Hz),8.88(s,1H),8.99(d,1H,J=9Hz).
(2)4−(6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)−1−ナフトニトリル
上記で得た4−(6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)−1−ナフトエ酸メチル(372mg,1.07mmol)を用い、実施例2と同様の手法により4−(6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)−1−ナフトエ酸の粗体を得た。
得られた粗体をトルエン(5mL)に溶解し、塩化チオニル(117μL,1.6mmol)を加え、室温にて撹拌した。1時間後、反応液を濃縮後、得られた粗体をクロロホルム(5mL)に溶解し、NH3−CHCl3溶液(2M NH3水溶液(10mL)をCHCl3(10mL)にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過することで得られたろ液)を加えた。析出した結晶をろ別し、得られた結晶をヘキサン(5mL)で洗浄し、4−(6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)−1−ナフトアミドの粗体を得た。
得られた粗体をアセトニトリル(8mL)に溶解し、ジメチルホルムアミド(160μL)を加えた後、窒素気流下、−15℃にてオキサリルクロライド(205μL,2.39mmol)を加えた。30分後、ピリジン(400μL)を加えた。30分後、反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチル/ヘキサン=1/1(20mL)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)により精製し、標題化合物(白色結晶、211mg,収率62%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.83(s,3H),7.31(d,1H,J=9Hz),7.4−7.6(m,2H),7.62(d,1H,J=7Hz),7.73(dt,1H,J=2Hz,7Hz),8.04(d,1H,J=7Hz),8.16(d,1H,J=9Hz),8.36(d,1H,J=9Hz),8.89(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た4−(6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)−1−ナフトニトリル(210mg,0.70mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(黄色油状物、271mg、収率100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.63(s,3H),3.14(s,3H),7.43(d,1H,J=8Hz),7.53(dt,1H,J=1Hz,7Hz),7.66(d,1H,J=9Hz),7.7−7.8(m,2H),8.01(d,1H,J=8Hz),8.18(d,1H,J=9Hz),8.35(d,1H,J=8Hz),8.98(s,1H).
(4)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](271mg,0.70mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(白色アモルファス、135mg,収率50%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.7−2.9(m,6H),7.41(d,1H,J=8Hz),7.47(dt,1H,J=1Hz,7Hz),7.57(d,1H,J=7Hz),7.71(dt,1H,J=1Hz,7Hz),7.80(d,1H,J=8Hz),8.01(d,1H,J=7Hz),8.17(d,1H,J=8Hz),8.35(d,1H,J=9Hz),8.99(s,1H).
(5)2−[[7−(4−シアノナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](133mg,0.34mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(白色アモルファス,86mg,収率54%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.28(s,3H),1.31(s,3H),1.47(s,9H),7.36(d,1H,J=8Hz),7.49(d,1H,J=8Hz),7.54(d,1H,J=7Hz),7.7−7.6(m,2H),8.05(d,1H,J=7Hz),8.09(d,1H,J=9Hz),8.38(d,1H,J=9Hz),8.95(s,1H).
(実施例94)
2−[[7−(4−シアノナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.36(s,3H),1.40(s,3H),7.35(d,1H,J=8Hz),7.51(d,1H,J=7Hz),7.56(d,1H,J=7Hz),7.7−7.8(m,2H),8.04(d,1H,J=7Hz),8.12(d,1H,J=9Hz),8.38(d,1H,J=9Hz),8.98(s,1H).
(実施例95)
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(400mg,1.6mmol)及びピリジン−3−イルボロン酸(242mg,1.96mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(黄色結晶、250mg,収率63%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.89(s,3H),7.21(d,1H,J=9Hz),7.27(dd,1H,J=5Hz,8Hz),7.90(d,1H,J=8Hz),8.00(d,1H,J=9Hz),8.61(d,1H,J=5Hz),8.81(s,1H),8.83(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た6−メトキシ−7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール(250mg,1.03mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(黄色油状物、141mg、収率44%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.17(s,3H),3.34(s,3H),7.34(d,1H,J=9Hz),7.44(dd,1H,J=5Hz,8Hz),7.99(dt,1H,J=2Hz,8Hz),8.08(d,1H,J=9Hz),8.69(dd,1H,J=2Hz,5Hz),8.84(s,1H),8.95(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](141mg,0.45mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(無色油状物、18mg,収率13%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.97(s,6H),7.44(dd,1H,J=5Hz,8Hz),7.73(d,1H,J=8Hz),7.8−7.9(m,1H),8.07(d,1H,J=8Hz),8.6−8.8(m,2H),8.97(s,1H).
(4)2−メチル−2−[[7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](18mg,0.06mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(淡黄色油状物,5mg,収率23%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,6H),1.44(s,9H),7.46(dd,1H,J=5Hz,8Hz),7.71(d,1H,J=8Hz),7.82(dt,1H,J=1Hz,8Hz),7.99(d,1H,J=8Hz),8.6−8.8(m,2H),8.94(s,1H).
(実施例96)
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.36(s,6H),7.61(dd,1H,J=6Hz,7Hz),7.84(d,1H,J=8Hz),7.98(dt,1H,J=2Hz,8Hz),8.17(d,1H,J=8Hz),8.6−8.7(m,2H),9.05(s,1H).
(実施例97)
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(200mg,0.82mmol)及びピリジン−4−イルボロン酸(121mg,0.98mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(白色結晶、122mg,収率63%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.93(s,3H),7.23(d,1H,J=9Hz),7.55(dd,2H,J=2Hz,5Hz),8.04(d,1H,J=9Hz),8.72(dd,2H,J=2Hz,5Hz),8.83(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た6−メトキシ−7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール(122mg,0.50mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(淡黄色結晶、156mg、収率99%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.16(s,3H),3.35(s,3H),7.31(d,1H,J=9Hz),7.5−7.6(m,2H),8.06(d,1H,J=9Hz),8.74(d,2H,J=6Hz),8.93(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](156mg,0.47mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(無色油状物、89mg,収率57%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.95(s,6H),7.3−7.5(m,2H),7.70(d,1H,J=8Hz),8.05(d,1H,J=8Hz),8.73(d,2H,J=5Hz),8.94(s,1H).
(4)2−メチル−2−[[7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](89mg,0.27mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(無色油状物,33mg,収率34%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.21(t,3H,J=7Hz),1.42(s,6H),3.02(q,2H,J=7Hz),7.54(dd,2H,J=2Hz,5Hz),7.83(d,1H,J=8Hz),7.94(d,1H,J=8Hz),8.68(dd,2H,J=2Hz,5Hz),8.89(s,1H).
(実施例98)
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.43(s,6H),7.73(d,2H,J=5Hz),7.83(d,1H,J=8Hz),8.02(d,1H,J=8Hz),8.59(d,2H,J=5Hz),8.95(s,1H).
(実施例99)
2−メチル−2−[[7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(300mg,1.23mmol)及び[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ボロン酸(249mg,1.47mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(白色結晶、254mg,収率72%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.61(s,3H),3.89(s,3H),7.20(d,1H,J=9Hz),7.28(d,1H,J=8Hz),7.73(dd,1H,J=2Hz,8Hz),7.99(d,1H,J=9Hz),8.68(d,1H,J=2Hz),8.83(s,1H).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た6−メトキシ−7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール(254mg,0.88mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(紫油状物、64mg、収率20%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.62(s,3H),3.19(s,3H),3.35(s,3H),7.2−7.4(m,2H),7.75(dd,1H,J=2Hz,8Hz),8.03(d,1H,J=9Hz),8.6−8.7(m,1H),8.92(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](64mg,0.18mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(紫色油状物、38mg,収率59%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.63(s,3H),2.97(s,6H),7.28(d,1H,J=8Hz),7.61(dd,1H,J=2Hz,8Hz),7.69(d,1H,J=8Hz),8.03(d,1H,J=8Hz),8.53(dd,1H,J=1Hz,2Hz),8.94(s,1H).
(4)2−メチル−2−[[7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](38mg,0.11mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(無色油状物,16mg,収率37%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.18(t,3H,J=7Hz),1.35(s,6H),2.64(s,3H),4.02(q,2H,J=7Hz),7.30(d,1H,J=8Hz),7.60(dd,1H,J=2Hz,8Hz),7.63(d,1H,J=8Hz),7.95(d,1H,J=8Hz),8.54(d,1H,J=2Hz),8.92(s,1H).
(実施例100)
2−メチル−2−[[7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.42(s,6H),2.63(s,3H),7.31(d,1H,J=8Hz),7.64(dd,1H,J=2Hz,8Hz),7.75(d,1H,J=8Hz),7.97(d,1H,J=8Hz),8.57(d,1H,J=2Hz),8.94(s,1H).
(実施例101)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
4−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(260mg,1.42mmol)を用い、実施例25(1)と同様の方法により標題化合物(淡黄色結晶,367mg,収率100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.02(s,3H),7.42(d,1H,J=12Hz),9.25(s,1H).
(2)4−(4−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル
上記で得た7−ブロモ−4−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(367mg,1.4mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸(313mg,2.13mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(白色結晶、160mg,収率40%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.91(s,3H),6.94(d,1H,J=11Hz),7.70(d,2H,J=8Hz),7.79(d,2H,J=8Hz),8.92(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た4−(4−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(160mg,0.56mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(黄色アモルファス、140mg、収率89%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.15(s,3H),3.35(s,3H),7.04(d,1H,J=10Hz),7.71(d,2H,J=8Hz),7.79(d,2H,J=8Hz),9.03(s,1H).
(4)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](120mg,0.34mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(黄色油状物、120mg,収率100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.98(s,6H),7.42(d,1H,J=9Hz),7.58(d,2H,J=9Hz),7.79(d,2H,J=9Hz),9.05(s,1H).
(5)2−[[7−(4−シアノフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](130mg,0.36mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(淡黄色油状物,90mg,収率58%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.35(s,6H),1.47(s,9H),7.40(d,1H,J=9Hz),7.56(d,2H,J=9Hz),7.81(d,2H,J=9Hz),9.00(s,1H).
(実施例102)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,6H),7.40(d,1H,J=10Hz),7.66(d,2H,J=8Hz),8.01(d,2H,J=9Hz),9.31(s,1H).
(実施例103)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−5−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(225mg,1.23mmol)を酢酸(5mL)に溶解し、臭素(70μL,1.35mmol)を加え、60℃にて撹拌した。11時間後、反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)により精製し、標題化合物(黄色結晶、203mg,収率63%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.08(d,3H,J=2Hz),7.72(d,1H,J=10Hz),8.90(s,1H).
(2)4−(5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル
上記で得た7−ブロモ−5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール(201mg,0.77mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸(135mg,0.92mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(白色アモルファス、190mg,収率86%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.86(d,3H,J=2Hz),7.7−7.9(m,5H),8.86(s,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノフェニル)−5−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た4−(5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(189mg,0.66mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(白色アモルファス、193mg、収率82%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.23(s,3H),3.40(s,3H),7.81(s,4H),7.85(d,1H,J=9Hz),8.93(s,1H).
(4)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)−5−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノフェニル)−5−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](191mg,0.53mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(白色アモルファス、165mg,収率86%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.00(s,3H),3.03(s,3H),7.59(d,2H,J=8Hz),7.81(d,2H,J=9Hz),7.84(d,1H,J=8Hz)8.94(s,1H).
(5)2−[[7−(4−シアノフェニル)−5−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)−5−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](133mg,0.34mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(白色アモルファス,21mg,収率17%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.25(s,6H),1.39(s,9H),7.60(d,2H,J=8Hz),7.7−7.9(m,3H),8.92(s,1H).
(実施例104)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−5−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.36(s,6H),7.61(d,2H,J=8Hz),7.80−7.82(m,3H),8.94(s,1H).
(実施例105)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
窒素気流下、ベンジルメルカプタン(0.64mL,5.5mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、カリウムt−ブトキシド(620mg,5.5mmol)を少しずつ加えた。1時間後、1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−エタノン(840mg,5mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、加熱還留下撹拌した。3時間後、反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)により精製し、標題化合物(微褐色結晶,1.09g,収率80%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.56(s,3H),3.79(s,3H),4.12(s,2H),6.67(dd,1H,J=3Hz,9Hz),6.86(d,1H,J=3Hz),7.2−7.4(m,3H),7.44(d,2H,J=7Hz),7.83(d,1H,J=9Hz).
(2)6−メトキシ−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール
上記で得た、1−[2−(ベンジルチオ)−4−メトキシフェニル]−1−エタノン(1.09g,4mmol)をジクロロメタン(11mL)に溶解し、窒素気流・氷浴下、塩化スルフリル(320μL,4mmol)を加えた。1時間後、反応液を濃縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、2M NH3−EtOH(10mL)を加え、室温にて撹拌した。20時間後、反応液を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)により精製し、標題化合物(黄色結晶,0.54g,収率75%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.69(s,3H),3.91(s,3H),7.03(dd,1H,J=3Hz,9Hz),7.29(d,1H,J=3Hz),7.78(d,1H,J=9Hz).
(3)7−ブロモ−6−メトキシ−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール
上記で得た6−メトキシ−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール(0.54g,3.0mmol)をクロロホルム(11mL)に溶解し、臭素(370μL,3.0mmol)を加え撹拌した。2時間後、懸濁した反応液をろ過し、得られた結晶をクロロホルムにて洗浄し、標題化合物(黄色結晶、0.75g,収率97%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.70(s,3H),4.03(s,3H),7.08(d,1H,J=9Hz),7.83(d,1H,J=9Hz).
(4)4−(6−メトキシ−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル
上記で得た7−ブロモ−6−メトキシ−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール(0.75g,2.9mmol)及び(4−シアノフェニル)ボロン酸(0.59g,4.0mmol)を用い、実施例16(2)と同様の方法により、標題化合物(白色アモルファス、0.51g,収率62%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.73(s,3H),3.93(s,3H),7.22(d,1H,J=9Hz),7.74(d,2H,J=9Hz),7.78(d,2H,J=9Hz),7.93(d,1H,J=9Hz).
(5)2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得た4−(6−メトキシ−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(0.51g,1.8mmol)を用い、実施例18(2)と同様の方法により4−(6−ヒドロキシ−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリルの粗体(0.34g)を得た。
得られた粗体(27mg)を用い、実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(無色油状物、7mg,収率18%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.25(t,3H,J=7Hz),1.48(s,6H),2.71(s,3H),4.24(q,2H,J=7Hz),7.04(d,1H,J=9Hz),7.77(s,4H),7.80(d,1H,J=9Hz).
(実施例106)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.49(s,6H),2.72(s,3H),7.16(d,1H,J=9Hz),7.74(d,2H、J=9Hz),7.78(d,2H,J=9Hz),7.84(d,1H,J=9Hz).
(実施例107)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
実施例105(5)で得た4−(6−ヒドロキシ−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリルの粗体(0.31g)を用い、22(1)と同様の方法により標題化合物(微褐色結晶、0.27g、収率63%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.77(s,3H),3.19(s,3H),3.36(s,3H),7.31(d,1H,J=9Hz),7.75(d,2H,J=9Hz),7.78(d,2H,J=9Hz),7.95(d,1H,J=9Hz).
(2)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](0.27g,0.73mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(褐色結晶、0.27g,収率100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.76(s,3H),2.96(s,6H),7.56(d,1H,J=9Hz),7.69(d,2H,J=9Hz),7.76(d,2H,J=9Hz),7.92(d,1H,J=9Hz).
(3)2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](0.27g,0.73mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例1(3)と同様の方法により標題化合物(無色油状物,150mg,収率52%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.22(t,3H,J=7Hz),1.34(s,6H),2.76(s,3H),4.05(d,2H,J=7Hz),7.59(d,1H,J=9Hz),7.63(d,2H,J=9Hz),7.79(d,2H,J=9Hz),7.87(d,1H,J=9Hz).
(実施例108)
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.38(s,6H),2.77(s,3H),7.59(d,2H,J=8Hz),7.74(d,1H,J=8Hz),7.77(d,2H,J=8Hz),7.89(d,1H,J=8Hz).
(実施例109)
5−[6−[[1−(t−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル]チオ]−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル]ピコリン酸エチル
実施例105(3)で得た7−ブロモ−6−メトキシ−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール(100mg,0.39mmol)及び(6−シアノピリジン−3−イル)ボロン酸(69mg,0.47mmol)を用い、実施例1(1)と同様の方法により、標題化合物(白色結晶、67mg,収率62%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.74(s,3H),3.95(s,3H),7.23(d,1H,J=9Hz),7.82(dd,1H,J=1Hz,8Hz),7.96(d,1H,J=9Hz),8.10(dd,1H,J=2Hz,8Hz),8.98(d,1H,J=1Hz).
(2)ジメチルカルバモチオ酸O−[7−(6−シアノピリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得た5−(6−メトキシ−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ピコリノニトリル(0.21g,0.75mmol)を用い、実施例18(2)及び22(1)と同様の方法により標題化合物(185mg、収率69%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.79(s,3H),3.22(s,3H),3.36(s,3H),7.32(d,1H,J=8Hz),7.83(d,1H,J=8Hz),8.00(d,1H,J=9Hz),8.15(dd,1H,J=2Hz,7Hz),8.93−8.94(m,1H).
(3)ジメチルカルバモチオ酸S−[7−(6−シアノピリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]
上記で得たジメチルカルバモチオ酸O−[7−(6−シアノピリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](184mg,0.52mmol)を用い、実施例27(2)と同様の方法により標題化合物(黄色アモルファス、140mg,収率76%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.79(s,3H),2.9−3.0(m,6H),7.73(d,1H,J=8Hz),7.83(d,1H,J=8Hz),7.9−8.1(m,2H),8.80−8.81(m,1H).
(4)5−[6−[[1−(t−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル]チオ]−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル]ピコリン酸エチル
上記で得たジメチルカルバモチオ酸S−[7−(6−シアノピリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル](138mg,0.39mmol)を用い、実施例22(3)及び実施例23と同様の方法により標題化合物(黄色油状物,76mg,収率46%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.30(s,6H),1.46(s,9H),1.51(t,3H,J=7Hz),2.77(s,3H),4.55(q,2H,J=7Hz),7.72(d,1H,J=8Hz),7.90(d,1H,J=8Hz),7.97(dd,1H,J=2Hz,9Hz),8.29(d,1H,J=8Hz),8.86(d,1H,J=2Hz).
(実施例110)
2−[[7−[6−(エトキシカルボニル)ピリジン−3−イル]−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.28(s,6H),1.38(t,3H,J=7Hz),2.76(s,3H),4.40(q,2H,J=7Hz),7.79(d,1H,J=8Hz),8.11(dd,1H,J=2Hz,8Hz),8.20(d,2H,J=8Hz),8.77(d,1H,J=2Hz).
(実施例111)
1−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸エチル
4−(6−メルカプト−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(43mg,0.15mmol)及び炭酸ナトリウム(48mg,0.46mmol)をジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解し、1−ブロモシクロブタン−1−カルボン酸エチル(49μL,0.30mmol)を加え、60℃にて17時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカ、酢酸エチル:ヘキサン=1:9)により精製し、標題化合物(淡黄色結晶,20mg,収率33%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.14(t,3H,J=8Hz),1.8−2.0(m,2H),2.0−2.1(m,2H),2.6−2.7(m,2H),2.78(s,3H),4.04(q,2H,J=8Hz),7.52(d,1H,J=9Hz),7.58(d,2H,J=9Hz),7.79(d,2H,J=9Hz),7.86(d,1H,J=9Hz).
(実施例112)
1−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸
実施例111で得た1−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸エチル(20mg,0.049mmol)をメタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、3M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=5:95)により精製し、標題化合物(白色結晶,16mg,収率86%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.9−2.1(m,4H),2.6−2.7(m,2H),2.80(s,3H),7.56(d,1H,J=9Hz),7.59(d,2H,J=8Hz),7.78(d,2H,J=8Hz),7.85(d,1H,J=9Hz).
(実施例113)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−エチルブタン酸
実施例27(3)で得た4−(6−メルカプトベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(101mg,0.376mmol)及び炭酸ナトリウム(80mg,0.75mmol)をジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解し、2−ブロモ−2−エチルブタン酸(113mg,0.579mmol)を加え、60℃で4時間、75℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=1:29)により精製し、標題化合物(白色結晶,31mg,収率21%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.72(t,6H,J=8Hz),1.5−1.6(m,2H),1.7−1.8(m,2H),7.63(d,2H,J=8Hz),7.73(d,1H,J=8Hz),7.81(d,2H,J=8Hz),7.98(d,1H,J=8Hz),8.94(s,1H).
(実施例114)
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−3,3−ジメチルブタン酸
実施例27(3)で得た4−(6−メルカプトベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(83mg,0.31mmol)及び2−ブロモ−3,3−ジメチルブタン酸(72mg,0.37mmol)を用い、実施例113と同様の方法により標題化合物(白色結晶,37mg,収率31%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.02(s,9H),3.42(S,1H),7.64(d,2H,J=8Hz),7.70(d,1H,J=8Hz),7.81(d,2H,J=8Hz),8.01(d,1H,J=8Hz),8.91(s,1H).
(実施例115)
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−ブテン酸t−ブチル
実施例48(3)で得た4−(2−メルカプトナフタレン−1−イル)ベンゾニトリル(100mg,0.383mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(18mg,0.44mmol)を加え、室温にて撹拌した。15分後、反応液に2−ブチン酸t−ブチル(86mg,0.61mmol)を加え、さらに45分間撹拌した。反応液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9)により精製し、標題化合物(無色油状物,58mg,収率36%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.41(s,9H),2.23(s,3H),5.19(s,1H),7.35(d,1H,J=8Hz),7.40(d,2H,J=8Hz),7.44(t,1H,J=8Hz),7.57(t,1H,J=8Hz),7.62(d,1H,J=8Hz),7.76(d,2H,J=8Hz),7.92(d,1H,J=8Hz),7.93(d,1H,J=8Hz).
(実施例116)
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−ブテン酸
実施例115で得た(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−ブテン酸t−ブチル(58mg,0.14mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、氷浴下、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加えた。室温に昇温後、10分間撹拌した。再度氷浴下でトリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、室温に昇温した。20分後、減圧下反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)により精製し、標題化合物(白色結晶,35mg,69%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.28(s,3H),5.12(s,1H),7.35(d,1H,J=8Hz),7.39(d,2H,J=9Hz),7.45(t,1H,J=8Hz), 7.59(t,1H,J=8Hz),7.61(d,1H,J=8Hz),7.77(d,2H,J=9Hz),7.94(d,1H,J=9Hz),7.96(d,1H,J=9Hz).
(実施例 117)
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロヘキサン−1−カルボン酸
実施例27(3)で得た4−(6−メルカプトベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル)ベンゾニトリル(68mg,0.25mmol)及び1−ブロモシクロヘキサン−1−カルボン酸(67mg,0.32mmol)を用い、実施例113と同様の方法により標題化合物(白色結晶,31mg,収率31%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.25−1.26(m,3H),1.5−1.6(m,5H),2.00−2.02(m,2H),7.62(d,2H,J=9Hz),7.74(d,1H,J=9Hz),7.80(d,2H,J=9Hz),7.99(d,1H,J=9Hz),8.94(s,1H).
(実施例118)
HEK−URAT1を用いた[14C]尿酸の取り込み
(1)実験方法
URAT1遺伝子の安定発現HEK293細胞(HEK−URAT1)又は空のベクターを組み込んだHEK293細胞(HEK−mock)を10%牛胎児血清に添加したDMEM培地内で37℃、5%二酸化炭素の条件下の培養器内で培養した。各1x105個の細胞をポリD−リジンを塗布した24穴培養皿に播種し、3日間培養した後取り込みの実験を開始した。
尿酸の取り込み実験は37℃で実施した。細胞は37℃に加温したpH7.4の取り込み実験用溶液(クロールイオンを含まないHanks緩衝液;125mMナトリウムグルコネート、4.8mMカリウムグルコネート、1.2mMKH2PO4、1.2mMMgSO4、1.3mMカルシウムグルコネート、25mMHEPES、5.6mMグルコース及び12.4mMトリス)で3回洗浄した後、37℃で10分間平衡維持させた。緩衝液を細胞から除去した後、テスト用の化合物を含むか含まない状態の5μM[14C]尿酸を添加した取り込み用溶液、各0.5mlを加えて2分間培養した。細胞取り込みは氷冷したクロールイオンを含まないHanks緩衝液を添加して停止させ、3回洗浄した。細胞は0.1 N水酸化ナトリウムで溶解し、放射線量はLSC6100(Aloka社、東京)で測定した。HEK−URAT1への取り込みはHEK−URAT1の値からHEK−mock細胞への取り込みを差し引いて、細胞のmgタンパク当りに換算し、テスト化合物を含まない状態での取り込みを100%として各取り込みを求めた。各条件での取り込みは3副対で実施し、各値は平均+標準偏差で表した。
(2)試験結果
試験結果を表1に示す。
表1から本発明化合物は、優れたURAT1阻害作用を有することが明らかになった。
(実施例119)
HEK−URAT1を用いた[14C]尿酸の取り込み
(1)実験方法
実施例118と同様な方法でURAT1阻害作用を測定した。
(2)試験結果
試験結果を表2、3に示す。
表2,3から本発明化合物は、優れたURAT1阻害作用を有することが明らかになった。
Claims (61)
- 次の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(式中、点線は単結合又は2重結合を表し、
QはCR8、NR9又はNを表し、
QがCR8の場合、R3とR8とが結合し、点線からなる環と一緒になって、ナフタレン環、若しくはキノリン環を形成するか、
又は、R1とR2、R2とR8及びR3とR8から選択される何れか1つの組み合わせで結合し、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を形成し、さらに該ヘテロアリール環は点線からなる環とで縮合環を形成し、
ここで、点線からなる環は、環内の2重結合の数が最大となる環であり、
QがNの場合、R1とR2が結合し、点線からなる環と一緒になってキノリン環を形成し、
QがNR9の場合、R3とR9又はR2とR9が結合し、点線からなる環と一緒になって、イミダゾ[1,2−a]ピリジン環を形成し、
R1、R2,R3及びR8は、環を構成しない場合は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜12のジアルキルアミノ基、アルキル基の炭素数が1〜8であるアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、CONR’R’’、SR’、又はSO2NR’R’’を表し、
ここで、R’及びR’’は、同一又は異なっていても良く、水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基であり、
R1、R2,R3及びR8が環を構成する場合は、該環は1〜4個の同一又は異なっても良い、前記の環を構成しない場合のR1と同じ置換基を有していても良く、
Aは1〜5個の同一又は異なっていても良い前記の環を構成しない場合のR1と同じ置換基を有していても良いフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、キノリル基又はイソキノリル基を表し、
ここで、Aは環を構成する炭素原子を介して点線からなる環と結合し、
Xは、NR11、酸素原子又は硫黄原子を表し、
ここで、R11は、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Yは、炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、
ここで、該アルキレン鎖は、1〜4個の同一又は異なる炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基又は環構成元素として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員環の飽和ヘテロ環で置換されていても良く、また該アルキレン鎖は、直鎖アルキレン鎖であっても分枝鎖アルキレン鎖であってもよく、分枝鎖アルキレン鎖は、同一又は異なる炭素原子に結合する側鎖が、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員環を形成しても良く、さらに該アルキレン鎖が炭素数2〜8のアルキレン鎖の場合、途中で2重結合を有していても良く、
Zは、CO2H,CON(R12)(R13),CO2(R14),SO2N(R15)(R16)又はテトラゾリル基を表す。
ここで、R12、R14、及びR15は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
R13及びR16は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、若しくはピラジル基又は置換基を有していても良い窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を表す。
但し、R3とR8とが結合し、点線からなる環と一緒になってナフタレン環を形成し、Xが酸素原子で、Aがナフタレンで、Aの1位で点線からなる環と結合する場合、Aの2位は、炭素数1〜8のアルコキシ基又はヒドロキシ基でなく、更にまた3−[[1−(2−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]プロパン酸エチルでない。) - Aがハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基及びシアノ基から選択される置換基を有していてもフェニル基、ナフチル基又はピリジル基である請求項1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Aが次の一般式(II)、
(ここで、
R4及びR5は、R4及びR5が結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成するか、又は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
ここで、該ベンゼン環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
R6及びR7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Wは、CR10又はNを表し、
ここで、R10は前述したR6と同じものを表し、
そして−は結合手を表す。)
である請求項1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - R4及びR5が、R4及びR5が結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成するか、又は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
ここで、該ベンゼン環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
R6及びR7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基を表す、
請求項3記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - QがCR8で、点線からなる環がベンゼン環を表し、R3とR8とが結合し、R3とR8とが結合している2個の炭素原子でナフタレン環を形成する請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- QがCR8で、点線からなる環がベンゼン環を表し、R3とR8とが結合し、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を形成する請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- QがCR8で、点線からなる環がベンゼン環を表し、R3とR8とが結合し、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、チアゾール又はイソチアゾールを形成する請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1、R2,R3及びR8が環を構成しない場合で、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基である請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1、R2,R3及びR8が環を構成しない場合で、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基である請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1、R2,R3及びR8が環を構成しない場合で、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である請求項1〜4の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1、R2,R3及びR8が環を構成する場合の置換基がハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基である請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1、R2,R3及びR8が環を構成する場合の置換基がハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基である請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1、R2,R3及びR8が環を構成する場合の置換基が1〜4個の同一又は異なっていても良くハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である請求項1〜4の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R4及びR5が、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基である請求項3〜13の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R6及びR7が、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基又はシアノ基である請求項3〜14の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R6がシアノ基である請求項3〜14の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- WがCR10である請求項3〜16の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R10が水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基である請求項17記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Xが酸素原子又は硫黄原子である請求項1〜18の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Xが硫黄原子である請求項1〜18の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Yが炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、
ここで、該アルキレン鎖は、1〜4個の同一又は異なる炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基で置換されていても良い請求項1〜20の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - YがC(C1〜3アルキル)2である請求項1〜20の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- YがCH=CHである請求項1〜20の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- YがC(C1〜3アルキル)=CHである請求項1〜20の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ZがCO2H,CON(R12)(R13),CO2(R14),SO2N(R15)(R16)又はテトラゾリル基をし、
ここで、R12、R14、及びR15は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
R13及びR16は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いピリジル基である請求項1〜25の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - ZがCO2Hである請求項1〜25の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 次の一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(III)
(式中、R1a、R2a、R6a、及びR7aは、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
R3a及びR8aは、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を形成し、
ここで、かかるベンゼン環及びヘテロアリール環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
R4a及びR5aは、R4a及びR5aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成するか、又は前述したR1aと同じものを表し、
ここで、かかるベンゼン環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
Waは、CR10a又はNを表し、
ここで、R10aは前述したR1aと同じものを表し、
Xaは、NR11a、酸素原子又は硫黄原子を表し、
ここで、R11aは、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Yaは、炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、
ここで、該アルキレン鎖は、1〜4個の炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基で置換されていても良く、また該アルキレン鎖は、直鎖アルキレン鎖であっても分枝鎖アルキレン鎖であってもよく、分枝鎖アルキレン鎖は、同一又は異なる炭素原子に結合する側鎖が、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員環を形成しても良く、さらに該アルキレン鎖が炭素数2〜8のアルキレン鎖の場合、途中で2重結合を有していても良く、
Zaは、CO2H,テトラゾリル基又はSO2NR15aR16aを表し
ここで、R15a及びR16aは同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数1〜8のアルキル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表す。
但し、R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、Xaが酸素原子で、R4a及びR5aが、R4a及びR5aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する場合、R7aは炭素数1〜8のアルコキシ基又はヒドロキシ基でない。) - R1a、R2a、R6a、及びR7aが、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
R3a及びR8aは、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を形成し、
ここで、かかるベンゼン環及びヘテロアリール環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
R4a及びR5aは、R4a及びR5aが結合している2個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成するか、又は前述したR1aと同じものを表し、
ここで、かかるベンゼン環は、1〜4個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良い、
請求項28記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - R1a、R2a、R6a、及びR7aが、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基又はシアノ基である請求項28又は29に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R6aがシアノ基である請求項28又29に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成する請求項28〜31の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になって形成されるベンゼン環が1〜4個の同一又は異なっていても良い炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基又はシアノ基により置換されていても良い請求項28〜31の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される2個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を形成する請求項28〜31の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になって、チアゾール又はイソチアゾールを形成する請求項28〜31の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3a及びR8aが、R3a及びR8aが結合している2個の炭素原子と一緒になって形成するチアゾール又はイソチアゾールが炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基又はシアノ基により置換されていても良い請求項35記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R4a及びR5aが同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基又はシアノ基である請求項28〜36の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Waが、CR10aである請求項28〜37の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Xaが、酸素原子又は硫黄原子である請求項28〜38の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Xaが、硫黄原子である請求項28〜38の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- YaがC(C1−3アルキル)2で表される請求項28〜40の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ZaがCO2Hである請求項28〜42の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 次の一般式(IV)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(式中、R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b及びR10bは、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
R3b及びR8bは、R3b及び8bが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1つは窒素原子で、もう1つが酸素原子又は硫黄原子から選択される合計2個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を表し、
ここで、かかるヘテロアリール環は、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜8のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く
Xbは、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Ybは、炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、
ここで、該アルキレン鎖は、1〜4個の炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基で置換されていても良く、また該アルキレン鎖は、直鎖アルキレン鎖であっても分枝鎖アルキレン鎖であってもよく、分枝鎖アルキレン鎖は、同一又は異なる炭素原子に結合する側鎖が、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員環を形成しても良く、さらに該アルキレン鎖が炭素数2〜8のアルキレン鎖の場合、途中で2重結合を有していても良い。) - R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b及びR10bが、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
R3b及びR8bが、R3b及び8bが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1つは窒素原子で、もう1つが酸素原子又は硫黄原子から選択される合計2個のヘテロ原子を環構成元素として含有する5員環のヘテロアリール環を表し、
ここで、かかるヘテロアリール環が、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良い、
請求項44記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b及びR10bが同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、シアノ基である請求項44又は45記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R6bがシアノ基である請求項44又は45記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3b及びR8bが、R3b及び8bが結合している2個の炭素原子と一緒になって、チアゾール又はイソチアゾールを形成する請求項44〜47の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3b及びR8bが、R3b及び8bが結合している2個の炭素原子と一緒になって形成するチアゾール又はイソチアゾールが炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、シアノ基から選択される置換基で置換されていても良い請求項48記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Xbが硫黄原子である請求項44〜49の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- YbがC(C1−3アルキル)2で表される請求項44〜50の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 2−[[4’−シアノ−(1,1’−ビナフタレン)−2−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[4’−シアノ(1,1’−ビナフタレン)−2−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[4’−シアノ(1,1’−ビナフタレン)−2−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[4’−シアノ(1,1’−ビナフタレン)−2−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸t−ブチル、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸、
(Z)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸、
2−メチル−2−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]プロパン酸、
(E)−3−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸メチル、
(E)−3−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸、
(Z)−3−[[1−(ピリジン−3−イル)ナフタレン−2−イル]オキシ]アクリル酸、
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[5−(4−シアノフェニル)キノリン−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
(E)−3−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]アクリル酸t−ブチル、
(E)−3−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]オキシ]アクリル酸
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[4−(4−シアノフェニル)−1H−インドール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[6−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[8−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[8−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[3−(4−シアノフェニル)キノリン−4−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[3−(4−シアノフェニル)キノリン−4−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]−2−ブテン酸エチル、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]―2−ブテン酸、
2−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]アクリル酸t−ブチル、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]アクリル酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパンアミド、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチル−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド、
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル及び
2−[[4−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - (E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]−2−ペンテン酸エチル、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]オキシ]−2−ペンテン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸エチル、
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸、
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロペンタン−1−カルボン酸メチル、
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロペンタン−1−カルボン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−3−メチルブタン酸メチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−3−メチルブタン酸、
2−メチル−2−[[7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル、
2−メチル−2−[[7−(4−ニトロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−メチル−2−[[7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル、
2−メチル−2−[[7−(p−トリル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−[[7−(4−イソプロピルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−イソプロピルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル、
2−メチル−2−[[7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−[[7−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(3−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(3−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−フルオロナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノナフタレン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸t−ブチル、
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル、
2−メチル−2−[[7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−メチル−2−[[7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸エチル、
2−メチル−2−[[7−[6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]プロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−4−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−5−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸t−ブチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−5−フルオロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]オキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸エチル、
2−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸、
5−[6−[[1−(t−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル]チオ]−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル]ピコリン酸t−ブチル
及び
2−[[7−[6−(エトキシカルボニル)ピリジン−3−イル]−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−メチルプロパン酸
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 5−[6−[[1−(t−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル]チオ]−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−7−イル]ピコリン酸エチル
1−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸エチル、
1−[[7−(4−シアノフェニル)−3−メチルベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロブタン−1−カルボン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−2−エチルブタン酸、
2−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]−3,3−ジメチルブタン酸、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−ブテン酸t−ブチル、
(E)−3−[[1−(4−シアノフェニル)ナフタレン−2−イル]チオ]−2−ブテン酸、
及び
1−[[7−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル]チオ]シクロヘキサン−1−カルボン酸
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1〜55の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜55の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するURAT1阻害剤。
- 請求項1〜55の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する痛風又は高尿酸血症治療剤。
- 痛風又は高尿酸血症の治療のための、請求項1〜55の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
- ヒトにおける痛風又は高尿酸血症を処置する方法であって、
前記方法が有効量の請求項1〜55の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。 - URAT1遺伝子の安定発現HEK293細胞又は空のベクターを組み込んだHEK293細胞を37±1℃で培養し、次いでこれに被験化合物を含むか、含まない[14C]尿酸を添加した37±1℃でpH7.4±0.1の取り込み用溶液を加え、更に37±1℃で2〜10分間培養した後、反応を停止させ、洗浄した後、細胞を溶解し、放射線量を測定することからなるURAT1阻害作用を有する物質をスクリーニングする方法。
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