TWI691475B - Ｕｒａｔ１抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關將下述通式(III)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物作為痛風或高尿酸血症治療藥使用。
Figure 104144182-A0202-11-0001-172
 (式中，R1a、R2a、R6a及R7a表示氫原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、氰基等，R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成苯環或形成含有將選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環雜芳環，R4a及R5a為與R4a及R5a所結合之2個碳原子一同形成苯環，或與上述R1a相同者，Wa表示CR10a或N， 此處，R10a表示與上述R1a相同者，Xa表示氧原子或硫原子等，Ya表示碳數1至8之伸烷基鏈，此處，該伸烷基鏈可經碳數1至8之烷基等取代，又，該伸烷基鏈可為直鏈伸烷基鏈，亦可為支鏈伸烷基鏈，支鏈伸烷基鏈為結合於相同或不同碳原子之側鏈可與該等結合之碳原子一同形成3至7員環，另，可在其中間具有雙鍵，Za表示CO2H等)。

Description

URAT1抑制劑
本發明係有關藉由尿酸轉運子URAT1，抑制尿酸再吸收，促進尿酸排泄之化合物。
高尿酸血症之原因為以痛風關節炎、腎功能障礙為首之尿酸鹽沉著症(非專利文獻1)。有報告在日本高尿酸血症之頻率在成人男性為21.5%，於年齡別，以30至40歲最高，約占30%(非專利文獻2)。另一方面，於女性雖然知道於停經後血清尿酸值會上昇，惟，有報告高尿酸血症頻率未達50歲者為1.3%、50歲以上為3.7%，暗示在男性為較多之疾病。痛風病患數有年年增加之傾向(非專利文獻3)，在為該預備軍之無症候性高尿酸血症之病患數，估計只在日本即己達到800萬人。
以往，高尿酸血症以如上所述之痛風關節炎、痛風結節及尿路結石等尿酸鹽沉著症為原因被注目。惟，近年來有推翻該概念之臨床檢討，亦即暗示與沉著無關，有報告尿酸與作為慢性腎臟病、心血管疾病及代謝症候群發症/進展之原因因子，可能有很大關係之結果(非專利文獻4)。又，揭示作為高尿酸血症治療藥之一之異嘌呤醇 (allopurinol)不僅可使尿酸值降低，亦顯示抑制高血壓、虛血性心疾病、心不全等心血管障礙之可能性(非專利文獻5)。
血清尿酸值之調控與在腎臟近端曲小管之尿酸的再吸收或分泌有關(非專利文獻6)。於尿酸再吸收，存在於近端曲小管之轉運子Urate Transporter1(URAT1)擔任重要之角色(非專利文獻7)。URAT1為從使用卵母細胞之表現機能解析及基因資料庫解析二者所鑑定之有機陰離子轉運體樣的分子(非專利文獻7)。在近端曲小管上皮細胞之刷狀緣膜側發現作為12次穿膜蛋白質之URAT1，將尿酸與氯離子或有機陰離子交換、輸送。為尿酸排泄降低劑之乳酸及吡嗪甲酸由於促進URAT1之活性、促進在腎臟之尿酸再吸收(非專利文獻9)。另一方面，藉由苯溴馬龍(benzbromarone)、羥苯磺丙胺(probenecid)及氯沙坦鉀(Losartan)抑制URAT1。有報告一部分之腎性低尿酸血症病患因為URAT1變異，在腎臟之尿酸再吸收機能顯著降低，血清尿酸值顯示低值(非專利文獻9)。因此，由於抑制URAT1具有降低血清尿酸值之作用，上述之羥苯磺丙胺或苯溴馬龍等可作為高尿酸血症治療藥使用。
高尿酸血症分為尿酸產生過剩型、尿酸排泄降低型及混合型3大類，其中，以尿酸排泄降低型之病患數最多，該等病患選擇羥苯磺丙胺或苯溴馬龍等尿酸排泄促進藥作為治療藥(非專利文獻1)。另，合併生活習慣病之高尿酸血症主要為尿酸排泄降低型高尿酸血症，認為高尿酸血症發 症之原因為在腎臟近端曲小管之尿酸再吸收亢進(非專利文獻8)。因此，抑制在腎臟之尿酸再吸收、促進尿酸排泄之藥劑適合治療生活習慣病發症之高尿酸血症病患。惟，羥苯磺丙胺為藥物交互作用多，在併用上需注意之藥劑，另，己知於合併腎功能障礙之高尿酸血症病患，羥苯磺丙胺之效果顯著減弱(非專利文獻1)。另一方面，苯溴馬龍雖然對於腎功能某種程度降低之高尿酸血症病患有效，但，有報告會帶來劇症肝炎等嚴重副作用(非專利文獻1)，於海外，有國家己停止使用。因此，期待安全性高之URAT1抑制藥在病患數最多之尿酸排泄降低型之高尿酸血症，作為同類中最佳藥物被廣泛使用。
最近，於專利文獻1及2有下述式(A)
Figure 104144182-A0202-12-0003-175
 及下述式(B)
Figure 104144182-A0202-12-0003-176
 表示之萘基取代之三唑硫代乙酸衍生物或吡啶基硫代乙酸衍生物在使用hURAT1轉運子之尿酸取入分析中顯示優越之hURAT1抑制作用，可作為高尿酸血症治療藥使用之報告。
另，於專利文獻3有下述式(C)表示之苯溴馬龍衍生物
Figure 104144182-A0202-12-0004-177
顯示hURAT1抑制活性，對於細胞色素P450(CYP450)無藥物-藥物間之交互作用，在有機陰離子轉運子間顯示選擇性，具有更高之溶解度及代謝安定性之報告。
於後述通式(I)表示之化合物與上述式(A)及式(B)表示之化合物，硫代烷酸結合之環在前者為2環式化合物，相對的，於後者為單環，二者不同。
又，後述通式(I)表示之化合物與上述式(C)表示之苯溴馬龍衍生物在構造上明顯的不同。
另一方面，於專利文獻4、非專利文獻10、11有在喹啉環或萘環，苯基與硫代烷酸或氧基烷酸等經取代之化合物之報告
式(D)，
Figure 104144182-A0202-12-0005-178
式(E)
Figure 104144182-A0202-12-0005-179
式(F)，
Figure 104144182-A0202-12-0005-180
另一方面，於非專利文獻12及13有具有1,1’-聯萘構造，其一之萘之2位具有羥乙酸，另一萘之2’位經羥基或甲氧基取代
式(G)、
Figure 104144182-A0202-12-0006-181
 及式(H)之報告
Figure 104144182-A0202-12-0006-182
於上述文獻對於上述式(D)至式(H)表示之化合物都未記載具有hURAT1抑制活性。
[先行技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：WO2009/070740
專利文獻2：WO2011/159839
專利文獻3：日本專利第5314123號
專利文獻4：US2005/0080105
[非專利文獻]
非專利文獻1：日本痛風‧核酸代謝學會指南改定委員會編集高尿酸血症‧痛風之治療指南第2版，醫學評論 公司(Medical Review company)出版(2010)
非專利文獻2：冨田眞佐子、水野正一：高尿酸血症是否増加？；以性別差異為中心之痛風與核酸代謝30；1-4,2006.
非專利文獻3：厚生勞動省 國民生活基礎調查(健康票 總傷病數)及國立社會保障‧人口問題研究所 日本將來之估計人口(平成18年12月估計)
非專利文獻4：Fini MA1, Elias A, Johnson RJ, Wright RM,; Contribution of uric acid to cancer risk, recurrence, and mortality, Clin Transl Med., 2012, 1,1-15
非專利文獻5：藏城雅文、高尿酸血症與痛風，2014, 22, 29-33.
非專利文獻6：Lipkowitz MS.; Regulation of Uric Acid Excretion by the Kidney. Curr. Rheumatol. Rep., 2012, 14, 179-188.
非專利文獻7：Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A, Shigeta Y, Jutabha P, Cha SH, Hosoyamada M, Takeda M, Sekine T, Igarashi T, Matsuo H, Kikuchi Y, Oda T, Ichida K, Hosoya T, Shimokata K, Niwa T, Kanai Y, Endou H.; Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature. 2002, 417, 447-452
非專利文獻8：久留一郎，高尿酸血症與痛風、2014, 22, 16-22.
非專利文獻9：So A, Thorens B.; Uric acid transport and disease, J. Clin. Invest., 2010, 120, 1791-1799
非專利文獻10：European Journal of Organic Chemistry 2011, 1, 53-57, S53/1-S53/665
非專利文獻11：Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)1980, 322, 42-8
非專利文獻12：American Laboratory(Shelton, Connecticut)1999, 31, 43-44, 46-47
非專利文獻13：Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18, 4793-4800
本發明以提供具有優越促進尿酸排泄作用且不會引起肝障礙或心臓毒性等嚴重副作用，安全性高之痛風或高尿酸血症之治療劑或預防劑為目的。
又，本發明以提供具有優越促進尿酸排泄作用，具有更優越之溶解性、代謝安定性之痛風或高尿酸血症之治療劑或預防劑為目的。
亦即，本發明係有關下述通式(I)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物。
Figure 104144182-A0202-12-0009-183
 (式中，虛線表示單鍵或雙鍵，Q表示CR8、NR9或N，Q為CR8時，R3與R8結合，與由虛線形成之環一同形成萘環或喹啉環，或以選自R1與R2、R2與R8及R3與R8之任何一個組合結合，與此等結合之2個碳原子一同形成含有將選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環，且該雜芳環與由虛線形成之環形成稠環，此處，由虛線形成之環為環內之雙鍵數成為最大之環，Q為N時，R1與R2結合，與由虛線形成之環一同形成喹啉環，Q為NR9時，R3與R9或R2與R9結合，與由虛線形成之環一同形成咪唑并[1,2-a]吡啶環，R1、R2，R3及R8未構成環時可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8 之烷氧基、碳數2至8之烯基、碳數2至8之炔基、碳數1至8之烷基胺基、碳數2至12之二烷基胺基、烷基之碳數為1至8之烷基氧基羰基、羥基、胺基、羧基、硝基、氰基、CONR’R’’、SR’、或SO2NR’R’’，此處，R’及R’’可相同亦可不同，表示氫原子或碳數1至8之烷基，R1、R2，R3及R8構成環時，該環可具有1至4個相同或不同之與未構成上述環時之R1相同之取代基，A表示可具有1至5個相同或不同之與未構成上述之環時之R1相同取代基之苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，此處，A係透過構成環之碳原子，與由虛線形成之環結合，X表示NR11、氧原子或硫原子，此處，R11表示氫原子、碳數1至8之烷基或經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基，Y表示碳數1至8之伸烷基鏈，此處，該伸烷基鏈可經1至4個相同或不同之碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、3至7員環之環烷基或含有選自氧原子、硫原子及氮原子之1至2個雜原子作為環構成元素之4至7員環之飽和雜環取代，又，該伸烷基鏈可為直鏈伸烷基鏈，亦可為支鏈伸烷基鏈，支鏈伸烷基鏈之結合在相 同或不同碳原子之側鏈可與此等所結合之碳原子一同形成3至7員環，另，該伸烷基鏈為碳數2至8之伸烷基鏈時，可在其中間具有雙鍵，Z表示CO2H、CON(R12)(R13)、CO2(R14)、SO2N(R15)(R16)或四唑基。
此處，R12、R14及R15表示氫原子、碳數1至8之烷基或經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、R13及R16表示氫原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或可具有取代基之含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環。
惟，R3與R8結合，與由虛線形成之環一同形成萘環，X為氧原子，A為萘，於A之1位與由虛線形成之環結合時，A之2位不為碳數1至8之烷氧基或羥基，另，不為3-[[1-(2-氟苯基)萘-2-基]硫基]丙酸乙酯)。
本發明係有關下述通式(III)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物。
Figure 104144182-A0202-12-0012-184
 (式中，R1a、R2a、R6a及R7a可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基、R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成苯環或含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環，此處，相關之苯環及雜芳環可具有1至4個相同或不同之選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基之取代基，R4a及R5a表示與R4a及R5a所結合之2個碳原子一同形成苯環，或與上述之R1a相同，此處，相關之苯環表示可具有1至4個相同或不同之 選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基之取代基，Wa表示CR10a或N，此處，R10a表示與上述之R1a相同者，Xa表示NR11a、氧原子或硫原子，此處，R11a表示氫原子、碳數1至8之烷基或可經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基，Ya表示碳數1至8之伸烷基鏈，此處，該伸烷基鏈可經1至4個碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、又，該伸烷基鏈可為直鏈伸烷基鏈，亦可為支鏈伸烷基鏈，支鏈伸烷基鏈之結合在相同或不同之碳原子之側鏈可與該等所結合之碳原子一同形成3至7員環，另，該伸烷基鏈為碳數2至8之伸烷基鏈時，可在其中間具有雙鍵，Za表示CO2H、四唑基或SO2NR15aR16a，此處，R15a及R16a可相同亦可不同，表示氫原子、碳數1至8之烷基或經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基。
惟，R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成苯環，Xa為氧原子，R4a及R5a為與R4a及R5a所結合之 2個碳原子一同形成苯環時，R7a不為碳數1至8之烷氧基或羥基)。
又，本發明係有關下述通式(IV)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物。
Figure 104144182-A0202-12-0014-185
 (式中，R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b及R10b可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基，R3b及R8b為與所R3b與R8b所結合之2個碳原子一同表示含有一個為氮原子、另一個為選自氧原子或硫原子之合計2個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環，此處，相關之雜芳環可具有選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取 代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基之取代基，Xb表示氧原子或硫原子，Yb表示碳數1至8之伸烷基鏈，此處，該伸烷基鏈可經1至4個碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基取代，又，該伸烷基鏈可為直鏈伸烷基鏈，亦可為支鏈伸烷基鏈，支鏈伸烷基鏈之結合在相同或不同之碳原子之側鏈可與該等結合之碳原子一同形成3至7員環，另，該伸烷基鏈為碳數2至8之伸烷基鏈時，可在其中間具有雙鍵)。
又，本發明係有關含有上述通式(I)、(III)或(IV)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物作為有效成分之醫藥組成物。
又，本發明係有關含有上述通式(I)、(III)或(IV)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物作為有效成分之URAT1抑制劑。
又，本發明係有關含有上述通式(I)、(III)或(IV)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物作為有效成分之痛風或高尿酸血症治療劑。
又，本發明係有關為了治療痛風或高尿酸血症，使用上述通式(I)、(III)或(IV)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物。
又，本發明係有關處置人類之痛風或高尿酸血症之方法，上述方法包含對人類投予有效量之上述通式(I)、(III)或(IV)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物之步驟。
另，本發明係有關具有URAT1抑制作用之物質之篩選方法，其係包含：將URAT1基因安定表現HEK293細胞或組入有空的載體(vector)之HEK293細胞於37±1℃培養，接著，於此加入含有或未含有被驗化合物、添加有[14C]尿酸之於37±1℃為pH7.4±0.1之取入用溶液，再於37±1℃培養2至10分鐘後將反應停止，洗淨後將細胞溶解，測定放射線量。
以下，將本發明加以詳細說明。
於本說明書中，碳數1至8之烷基可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基等。
C1-3烷基可列舉甲基、乙基。
3至7員環之環烷基可列舉環戊基環、環己基環等。
碳數2至8之烯基可列舉烯丙基等。
碳數2至8之炔基可列舉炔丙基等。
碳數1至8之烷氧基可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基或己基氧基等。
經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基可列舉經1至3個氟原子、氯原子或溴原子等鹵素原子取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或第三丁基等，較好為三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基可列舉經1至3個氟原子、氯原子或溴原子等鹵素原子取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或第三丁氧基等，較好為三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
鹵素原子可列舉氟原子、氯原子或溴原子等。
碳數1至8之烷基胺基可列舉甲胺基、乙胺基等。
碳數2至12之二烷基胺基可列舉二甲胺基、二乙胺基等。
烷基之碳數為1至8之烷基氧基羰基可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
於通式(I)，Q為CR8，與選自R1與R2、R2與R8及R3與R8之任何一組結合，與該等所結合之2個碳原子一同形成含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環可列舉噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、2,1,3-噻二唑等。
於通式(I)，作為可具有Y為碳數1至8之伸烷基鏈之取代基之環構成元素，作為含有選自氧原子、硫原子及氮原子之1至2個雜原子之4至7員環之飽和雜環可列舉吡咯啶環、哌啶環、四氫呋喃環、嗎啉環等。
於通式(I)之Z，R13或R16為可具有取代基之苯基、可具有取代基之吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或可具有取代基之含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環時，相關之取代基可列舉1至4個相同或不同之鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基等。
於通式(I)之Z，R13或R16為可具有取代基之含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環時，相關之雜芳環可列舉噻唑、異噻唑等。
於通式(III)，R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環時之雜芳環可列舉噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、2,1,3-噻二唑等。
於通式(IV)，R3b及R8b為與R3b及R8b所結合之2個碳原子一同形成一個為氮原子，另一個為選自氧原子或硫原子之合計2個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環， 可列舉噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑等。
通式(I)，(III)，(IV)中之Y，Ya，Yb之伸烷基鏈，於支鏈伸烷基鏈，於結合於相同或不同碳原子之側鏈，該等可與結合之碳原子一同形成之3至7員環可列舉環丙烷、環丁烷、環戊烷等。
上述通式(I)表示之本發明化合物較好為下述表示之化合物。
(1)
上述通式(I)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該A為可具有選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、硝基及氰基之取代基之苯基、萘基或吡啶基。
(2)
上述通式(I)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該A為下述通式(II)
Figure 104144182-A0202-12-0019-186
 (此處，R4及R5為與R4及R5所結合之2個碳原子一同形成苯環，或可相同亦可不同地表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基，此處，該苯環可具有1至4個相同或不同，選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基之取代基，R6及R7為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基，W表示CR10或N，此處，R10表示與上述之R6相同者，一表示鍵結)。
(3)
上述(2)所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體 異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R4及R5為與R4及R5所結合之2個碳原子一同形成苯環，或可相同亦可不同地表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基，此處，該苯環可具有1至4個相同或不同之選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基之取代基，R6及R7為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基。
(4)
上述通式(I)或上述(1)至(3)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Q為CR8，由虛線形成之環表示苯環，R3與R8結合，與R3及R8所結合之2個碳原子形成萘環。
(5)
上述通式(I)或上述(1)至(3)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Q為CR8，由虛線形成之環表示苯環，R3與R8結合，與該等所結合之2個碳原子一同形成含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環。
(6)
上述通式(I)或上述(1)至(3)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Q為CR8，由虛線形成之環表示苯環，R3與R8結合，與該等所結合之2個碳原子一同形成噻唑或異噻唑。
(7)
上述通式(I)或上述(1)至(3)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R1、R2，R3及R8未構成環時，可相同亦可不同地為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基。
(8)
上述通式(I)或上述(1)至(3)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽 或該等之溶劑化物，其中，該R1、R2，R3及R8未構成環時，可相同亦可不同地為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基。
(9)
上述通式(I)或上述(1)至(3)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R1、R2，R3及R8未構成環時，可相同亦可不同地為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基。
(10)
上述通式(I)或上述(1)至(3)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R1、R2，R3及R8構成環時之取代基為鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基。
(11)
上述通式(I)或上述(1)至(3)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽 或該等之溶劑化物，其中，該R1、R2，R3及R8構成環時之取代基為鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基。
(12)
上述通式(I)或上述(1)至(3)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R1、R2，R3及R8構成環時之取代基為1至4個可相同亦可不同之鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基。
(13)
上述(2)至(12)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R4及R5可相同亦可不同，為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基。
(14)
上述(2)至(13)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R6及R7可相同亦可不同，為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基或氰基。
(15)
上述(2)至(13)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶 劑化物，其中，該R6為氰基。
(16)
上述(2)至(15)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該W為CR10。
(17)
上述(16)所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R10為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基。
(18)
上述通式(I)或上述(1)至(17)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該X為氧原子或硫原子。
(19)
上述通式(I)或上述(1)至(17)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該X為硫原子。
(20)
上述通式(I)或上述(1)至(19)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Y為碳數1至8之伸烷基鏈
此處，該伸烷基鏈可經1至4個相同或不同之碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子 取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基取代。
(21)
上述通式(I)或上述(1)至(19)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Y為C(C1-3烷基)2。
(22)
上述通式(I)或上述(1)至(19)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Y為CH=CH。
(23)
上述通式(I)或上述(1)至(19)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Y為C(C1-3烷基)=CH。
(24)
上述通式(I)或上述(1)至(19)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Y為下述之通式(V)，
Figure 104144182-A0202-12-0026-187
 (式中，R01、R02可相同亦可不同，表示碳數1至8之烷基， 或R01與R02結合，與該等結合之碳原子一同形成3至7員環，-表示鍵結)。
(25)
上述通式(I)或上述(1)至(24)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Z為CO2H、CON(R12)(R13)、CO2(R14)、SO2N(R15)(R16)或四唑基，此處，R12、R14及R15表示氫原子、碳數1至8之烷基或經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基，R13及R16為氫原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之吡啶基。
(26)
上述通式(I)或上述(1)至(24)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Z為CO2H。
上述通式(III)表示之本發明化合物較好為以下表示之化合物。
(27)
上述通式(III)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異性體、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R1a、R2a、R6a及R7a可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個 鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基，R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成苯環或形成含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環，此處，相關之苯環及雜芳環可具有1至4個相同或不同，選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基之取代基，R4a及R5a為與R4a及R5a所結合之2個碳原子一同形成苯環，或表示與上述之R1a相同者，此處，相關之苯環可具有1至4個相同或不同，選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基之取代基。
(28)
上述通式(III)表示之化合物或上述(27)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異性體、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R1a、R2a、R6a及R7a可相同亦可不同，為氫原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基或氰基。
(29)
上述通式(III)表示之化合物或上述(27)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異性體、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R6a為氰基。
(30)
上述通式(III)或上述(27)至(29)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成苯環。
(31)
上述通式(III)或上述(27)至(29)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R3a及R8a與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成之苯環可經1至4個相同或不同之碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基或氰基取代。
(32)
上述通式(III)或上述(27)至(29)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成含有選自氮原子、氧原子及硫原子之2個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環。
(33)
上述通式(III)或上述(27)至(29)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容 許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成噻唑或異噻唑。
(34)
上述(33)所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R3a及R8a與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成之噻唑或異噻唑可經碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基或氰基取代。
(35)
上述通式(III)或上述(27)至(34)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R4a及R5a可相同亦可不同，為氫原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基或氰基。
(36)
上述通式(III)或上述(27)至(35)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Wa為CR10a。
(37)
上述通式(III)或上述(27)至(36)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Xa為氧原子或硫原子。
(38)
上述通式(III)或上述(27)至(36)中任一項所述之化合 物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Xa為硫原子。
(39)
上述通式(III)或上述(27)至(38)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Ya為C(C1-3烷基)2。
(40)
上述通式(III)或上述(27)至(38)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Ya表示下述之通式(VI)、
Figure 104144182-A0202-12-0031-188
 (式中，Ra01，Ra02可相同亦可不同，表示碳數1至8之烷基，或Ra01與Ra02結合，與該等所結合之碳原子一同形成3至7員環，-表示鍵結)。
(41)
上述通式(III)或上述(27)至(40)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Za為CO2H。
上述通式(IV)表示之本發明化合物較好為 下述表示之化合物。
(42)
上述通式(IV)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b及R10b可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基、R3b及R8b為與R3b與8b所結合之2個碳原子一同形成含有一個為氮原子，另一個為選自氧原子或硫原子之合計2個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環、此處，相關之雜芳環可具有選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基之取代基。
(43)
上述通式(IV)表示之化合物或上述(42)所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b及R10b可相同亦可不同，為氫原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、氰基。
(44)
上述通式(IV)表示之化合物或上述(42)所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R6b為氰基。
(45)
上述通式(III)或上述(42)至(44)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R3b及R8b為與R3b及R8b所結合之2個碳原子一同形成噻唑或異噻唑。
(46)
上述(45)所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該R3b及R8b與R3b及R8b所結合之2個碳原子一同形成之噻唑或異噻唑可經選自碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、氰基之取代基取代。
(47)
上述通式(IV)或上述(42)至(46)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Xb為硫原子。
(48)
上述通式(IV)或上述(42)至(47)中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Yb表示C(C1-3烷基)2。
(49)
上述通式(IV)或上述(42)至(47)中任一項所述之化合 物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物，其中，該Yb為下述之通式(VII)
Figure 104144182-A0202-12-0034-189
 (式中，Rb01、Rb02可相同亦可不同，表示碳數1至8之烷基或Rb01與Rb02結合與該等結合之碳原子一同形成3至7員環)。
另，上述通式(I)、(III)及(IV)表示之本發明化合物較好為下述表示之化合物。
(50)選自2-[[4’-氰基-(1,1’-聯萘)-2-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4’-氰基(1,1’-聯萘)-2-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[4’-氰基(1,1’-聯萘)-2-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4’-氰基(1,1’-聯萘)-2-基]硫基]-2-甲基丙酸、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸第三丁酯、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸、(Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸、2-甲基-2-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙酸、(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸、(Z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸、 2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸、(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]丙烯酸第三丁酯、(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]丙烯酸2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、 2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[4-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、 2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫基]-2-甲基丙酸、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-丁烯酸乙酯、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-丁烯酸、2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-甲基丙酸、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]丙烯酸第三丁酯、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]丙烯酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙醯胺、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙醯胺、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙醯胺、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸第三丁酯及2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸 之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物。
(51)選自(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-戊烯酸乙酯、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-戊烯酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫 基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫基]丙酸、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸乙酯、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環戊烷-1-羧酸甲酯、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環戊烷-1-羧酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-3-甲基丁酸甲酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-3-甲基丁酸、2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯、 2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-甲基-2-[[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯、2-甲基-2-[[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-甲基-2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-甲基-2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、 2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]2-甲基丙酸、2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯、2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯、2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫 基]丙酸乙酯、2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、5-[6-[[1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基]硫基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]皮考啉酸第三丁酯及2-[[7-[6-(乙氧基羰基)吡啶-3-基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或 其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物。
(52)選自5-[6-[[1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基]硫基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]皮考啉酸乙酯、1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸乙酯、1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-乙基丁酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-3,3-二甲基丁酸、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-丁烯酸第三丁酯、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-丁烯酸及1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環己烷-1-羧酸
之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽或該等之溶劑化物。
上述通式(I)、(III)或(IV)表示之化合物之藥理學上容許之鹽可列舉與鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽，與甲酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等有機酸之酸加成鹽或與鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽等無機鹼之鹽，與精胺酸、六氫吡嗪等有機鹼之鹼加成鹽。
本發明化合物有順式/反式異構物或光學活性體、消旋體等立體異構物存在時，任何一種都包含於本發明中。
又，本發明化合物可為互變異構物、水合物、醇等有機溶劑之溶劑化物、重氫等安定同位系取代之衍生物，更可為前驅藥。
以下顯示上述通式(I)、(III)或(IV)表示之本發明化合物之合成流程。
(1)X為氧原子，Y為C(CH3)2，Z為CO2H或CO2(R14)時
Figure 104144182-A0202-12-0043-190
<A法>
(第1步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0043-191
(第2步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0044-192
(第3步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0044-193
(第4步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0044-194
 (式中，Halo表示氯、溴、碘等鹵素，L表示鹵素原子、甲磺醯氧基等脫離基，R1、R2、R3、R14、Q、A及虛線與上述者相同)。
1)起始原料(a)可藉由公知之方法(WO2012/145728、WO2007/121484等)及以該等為基準之方法合成。又，起始 原料(b)可藉由公知之方法(Glen J.Pernia et al.,J.Am.Chem.Soc.,1996,118,10220、WO2001/021606等)及以該等為基準之方法合成。
2)第1步驟
起始原料(a)與起始原料(b)之偶合反應藉由在甲苯、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙醇、水等不參予反應之溶劑中，在碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、磷酸鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉等鹼存在下，在三苯基膦、氟化銫等添加劑存在下或不存在下使用四(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀等觸媒進行反應，可獲得通式(c)之化合物。此時，反應溫度為60℃至110℃。
3)第2步驟
通式(c)之脫甲基化反應藉由在二氯甲烷等不參予反應之溶劑中使用三溴化硼等之方法或在N,N-二甲基甲醯胺等不參予反應之溶劑中，在對-甲苯磺酸一水合物等添加劑存在下使用溴化鋰等，於130℃至200℃之溫度進行反應之方法或將吡啶鹽酸鹽等在無溶劑下，於200℃至230℃之溫度進行反應之方法，可獲得通式(d)之化合物。
4)第3步驟
通式(d)及通式(e)之烷基化反應藉由在乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等不參予反應之溶劑中，在碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等鹼存在下進行反應，可導入發明化合物(f)中。此時，反應溫度為室溫至80℃。
5)第4步驟
將為發明化合物、亦為製造中間體之通式(f)之化合物在甲醇、乙醇、水等溶劑中使用氫氧化鋰、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等之方法，在二氯甲烷等不參予反應之溶劑中或在無溶劑中使用三氟乙酸等之方法，可導入發明化合物(g)中。
又，通式(c)之化合物亦可藉由下述之B法製造。
<B法>
Figure 104144182-A0202-12-0046-195
 (式中，Halo表示氯、溴、碘等鹵素，R1、R2、R3、Q、A及虛線與上述者相同)
起始原料(h)可藉由公知之方法(Pingping Tang et al.，J.Am.Chem.Soc.,2010.132.12150、WO2001/055146等)及以該等為基準之方法合成。起始原料(a)與起始原料(h)之偶合反應可以與上述A法所述之方法進行相同之操作。
又，通式(c)之化合物亦可藉由下述之C法製造。
<C法>
Figure 104144182-A0202-12-0047-196
 (式中，Halo表示氯、溴、碘等鹵素，R1、R2、R3、Q及A與上述者相同)
起始原料(i)可藉由公知之方法(WO2002/0019527等)及以該等為基準之方法合成，起始原料(j)可藉由公知之方法(Lei Yu et al.,Org,Lett.,2014,16,1346等)及以該等為基準之方法合成。起始原料(i)與起始原料(j)之偶合反應可以與上述A法所述之方法進行相同之操作。
(2)X為硫原子、Y為C(CH3)2、Z為CO2H或CO2(R14)時
Figure 104144182-A0202-12-0047-197
<D法>
(第1步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0048-198
(第2步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0048-199
(第3步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0048-200
(第4步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0049-201
(第5步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0049-202
 (式中，L為鹵素原子、甲磺醯氧基等脫離基、R1、R2、R3、R14、Q、A及虛線與上述者相同)。
1)第1步驟
通式(d)之硫代胺基甲醯基化反應藉由在四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等不參予反應之溶劑中，在三乙胺、吡啶、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷等鹼存在下，在二甲胺基吡啶等添加劑存在下使用二甲基硫代胺基甲醯氯等，可獲得通式(j)之化合物。
於此情況，反應溫度為60℃至80℃。
2)第2步驟
通式(j)之重組反應藉由在二苯基醚、十四碳烷等不參予反應之溶劑中或在無溶劑中進行反應，可獲得通式(k) 之化合物。此時，反應溫度為200℃至250℃。
3)第3步驟
通式(k)之加溶劑分解反應藉由在甲醇、乙醇、水等溶劑中使用甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉等，可獲得通式(l)之化合物。此時之反應溫度為20℃至70℃。
4)第4步驟
通式(l)與通式(e)之烷基化反應可以與上述A法第3步驟所述之方法進行相同之操作。
5)第5步驟
將為發明化合物、亦為製造中間體之通式(m)化合物進行與上述A法第4步驟所述之方法相同之操作，可導入發明化合物(n)中。
又，通式(l)之化合物亦可藉由下述之E法製造。
<E法>
(第1步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0050-203
(第2步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0051-204
(第3步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0051-205
 (式中，R1、R2、R3、Q、A及虛線與上述者相同)
1)第1步驟
通式(d)之三氟甲磺酸酯化反應藉由在二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等不參予反應之溶劑中，在三乙胺、碳酸鉀等鹼存在下，在二甲胺基吡啶等添加劑存在下使用三氟甲磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲基磺醯亞胺)等，可獲得通式(o)之化合物。
2)第2步驟
通式(o)之偶合反應藉由在甲苯、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等不參予反應之溶劑中，在碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、二(三甲矽基)胺基鋰等鹼存在下，在三苯基膦、(2R)-1-[(1R)-1-[雙(1,1-二甲基乙基) 膦基]乙基]-2-(二環己基膦基)二茂鐵等添加劑存在下或不存在下使用乙酸鈀等觸媒進行反應之方法，或在第三丁醇、水等不參予反應之溶劑中，在碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉等之鹼的存在下，在2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯等添加劑存在下，使用乙酸鈀等觸媒進行反應之方法，可獲得通式(p)之化合物。此時之反應溫度為70℃至110℃。
3)第3步驟
通式(p)之脫矽基反應藉由在四氫呋喃等不參予反應之溶劑中使用四正丁基氟化銨等之方法，或藉由使用鹽酸、硫酸等酸性水溶液之方法，可獲得通式(l)之化合物。
(3)X為氧原子或硫原子、Y為CH=CH、Z為CO2H或CO2(R14)時
Figure 104144182-A0202-12-0052-206
<F法>
(第1步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0053-207
(第2步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0053-208
(式中，R1、R2、R3、R14、X、Q、A及虛線與上述者相同)
(第1步驟)
通式(d)或通式(l)與通式(q)之烯基化反應藉由在二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃等不參予反應之溶劑中，在碳酸鉀、碳酸鈉、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷等鹼存在下進行反應，可導入發明化合物(r)或發明化合物(s)中。
(第2步驟)
將為發明化合物、亦為製造中間體之通式(r)或通式(s)之化合物進行與上述A法第4步驟所述之方法相同之操作，可導入發明化合物(t)或發明化合物(u)中。
(4)X為氧原子或硫原子，Y為C(CH3)2或CH=CH，Z為CON(R12)(R13)時
Figure 104144182-A0202-12-0054-209
<G法>
(第一步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0054-210
(第2步驟)
Figure 104144182-A0202-12-0055-211
 (式中，R1、R2、R3、R12、R13、X、Y、Q、A及虛線與上述者相同)
(第1步驟)
通式(v)之醯氯化反應藉由在甲苯、二氯甲烷等不參予反應之溶劑中，在亞硫醯氯、草醯氯等存在下進行反應，可導入為中間體之通式(w)中。
(第2步驟)
通式(w)與通式(x)之醯胺化反應藉由在四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不參予反應之溶劑中進行反應之方法或R12=R13=氫時，藉由將通式(w)與氨水溶液進行反應之方法，可導入發明化合物(y)中。
又，發明化合物(y)亦可藉由下述之H法製造。
<H法>
Figure 104144182-A0202-12-0055-212
通式(v)與通式(x)之醯胺化反應藉由在二氯 甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等不參予反應之溶劑中，在三乙胺、二異丙基乙胺等鹼存在下，使用1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯等脫水縮合劑，可導入發明化合物(y)中。
上述通式(I)、(III)或(IV)表示之其他本發明化合物可參考上述之合成流程、後述之合成實施例、上述之專利文獻製造之。
接著，對於本發明化合物之藥理作用加以敍述。
本發明人等對於參予腎臟中取入尿酸之尿酸轉運子之URAT1之作用進行試驗。
更詳言之，試驗為將URAT1基因安定表現HET293細胞(HEK-URAT1)或編入空的載體之HEK293細胞(HEK-mock)在DMEM培養基內培養器內培養之。將各1 x 105個細胞播種於塗抹聚D-賴胺酸之24孔培養皿中，開始培養後之取入實驗。
細胞以於37℃加溫之實驗用溶液洗淨後使維持平衡。從細胞除去緩衝液後各加入0.5mL之添加含有或未含有測試用化合物狀態之5μM[14C]尿酸取入用溶液進行培養。
添加Hanks緩衝液停止細胞取入，洗淨。細胞以0.1N氫氧化鈉溶解，放射線量以LSC6100(Aloka公司、東京)測定。HEK-URAT1之取入為從HEK-URAT1之值扣除從 HEK-mock細胞之取入，換算為細胞之每mg蛋白質，將以未含有測試化合物之狀態之取入作為100%，求出各取入。
如後述實施例118、119之表1至3之記載，明瞭本發明化合物具有優越之URAT1抑制作用。
由此，上述通式(I)、(III)或(IV)表示之本發明化合物具有優越之尿酸排泄促進作用且不會引起肝障礙或心臓毒性(hERG)等嚴重之副作用，可期待作為安全性高之高尿酸血症的治療劑或預防劑。
又，本發明具有優越之尿酸排泄促進作用、具有優越之溶解性、在肝微粒體(MS)中之優越代謝安定性，可期待作為痛風或高尿酸血症之治療劑或預防劑。
於上述之專利文獻1有以「尿酸為黃嘌呤氧化之結果。尿酸代謝障礙不只限於此，包含紅血球増加症、骨髓化生、痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心疾病、冠動脈性心疾病、尼氏乃罕症候群(Lesch-Nyhan syndrome)、凱利-西葛密勒症候群(Kelley-Seegmiller syndrome)、腎臟病、腎臟結石、腎衰竭、關節炎症、關節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲狀腺功能亢進症、乾癬或結節病。」為主旨之記載。因此，具有優越之URAT1抑制作用之本發明化合物亦有可於同樣疾病中使用。
本發明化合物藉由與非布司他(Febuxostat)、異嘌呤醇(Allopurinol)、托匹司他(Topiroxostat)等之XOD抑制劑或消石素(Uralyt)(註冊商標)、碳酸氫鈉等之尿鹼化劑等併 用，亦可作為痛風或高尿酸血症之治療劑或預防劑使用。
本發明化合物對於人類可藉由經口投予或非經口投予之適當投予方法投予，較好為經口投予。
為了製劑化，可以製劑之技術領域中通常之方法製造成錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、懸濁劑、注射劑、栓劑等劑型。
於該等調製，例如為錠劑時，可使用通常之賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、色素等。此處，賦形劑可列舉乳糖、D-甘露糖醇、結晶纖維素、葡萄糖等，崩解劑可列舉澱粉、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)等，潤滑劑列舉硬脂酸鎂、滑石粉等，黏合劑可列舉羥丙基纖維素(HPC)、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)等。注射劑之調整可使用溶劑、安定化劑、溶解補助劑、懸濁劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑等。
投予量通常於成人，於注射劑，為有效成分之本發明化合物1日為約0.01mg至100mg，經口投予為1日1mg至200mg，可依年齡、症狀等而增減。
接著，列舉實施例對本發明作更詳細之說明，惟，本發明不只限於此。
(實施例1)
2-[[4’-氰基-(1,1’-聯萘]-2-基)氧基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0059-213
(1)將2’-甲氧基-(1,1’-聯萘)-4-甲腈4-溴-1-萘甲腈(200mg,0.86mmol)、(2-甲氧基萘-1-基)硼酸(260mg,1.29mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(70mg,0.09mmol)、第三丁醇鉀(145mg,1.92mmol)及氟化銫(196mg,1.29mmol)溶解於二噁烷(9mL)，於氮氣大氣下，於80℃攪拌16小時後將反應液放冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋後以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得標題化合物(200mg，收率76%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.77(s,3H)，7.03(d,1H,J=9Hz)，7.2-7.3(m,1H)，7.3-7.5(m,3H)，7.44(d,1H,J=9Hz)，7.48(d,1H,J=7Hz)，7.6-7.7(m,1H)，7.88(d,1H,J=8Hz)，8.0-8.1(m,2H)，8.34(d,1H,J=9Hz).
(2)2’-羥基-(1,1’-聯萘)-4-甲腈
將上述獲得之2’-甲氧基-[1,1’-聯萘]-4-甲腈(200mg,0.65mmol)溶解於二氯甲烷(7mL)，於冰浴下加入1.0M三溴化硼之二氯甲烷溶液(3.25mL,3.25mmol)，於氮氣大氣下，於室溫攪拌3小時後於冰浴下，在反應液中加入25%氨水溶液7mL，以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後於 減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：1)精製，獲得標題化合物(158mg，收率82%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=6.99(d,1H,J=8Hz)，7.2-7.4(m,3H)，7.4-7.6(m,2H)，7.61(d,1H,J=7Hz)，7.7-7.8(m,1H)7.87(d,1H,J=8Hz)，7.93(d,1H,J=9Hz)，8.10(d,1H,J=8Hz)，8.38(d,1H,J=8Hz).
(3)2-[(4’-氰基[1,1’-聯萘)-2-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
將上述獲得之2’-羥基-[1,1’-聯萘]-4-甲腈(78mg,0.26mmol)及碳酸鉀(108mg,0.78mmol)溶解於二甲基甲醯胺(3mL)，加入2-溴異丁酸乙酯(58μL,0.39mmol)，於60℃攪拌16小時後將反應液放冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋後以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後於減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：4)精製，獲得標題化合物(108mg，收率100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.2-1.3(m,9H)，4.20(q,2H,J=7Hz)，7.08(d,1H,J=9Hz)，7.23(d,1H,J=9Hz)，7.3-7.6(m,5H)，7.68(t,1H,J=9Hz)，7.8-8.0(m,2H)，8.05(d,1H,J=7Hz)，8.34(d,1H,J=8Hz).
(實施例2)
2-[(4’-氰基[1,1’-聯萘]-2-基)氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0061-214
將實施例1獲得之2-[(4’-氰基[1,1’-聯萘]-2-基)氧基]-2-甲基丙酸乙酯(108mg,0.26mmol)溶解於甲醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)，加入2M氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，於室溫攪拌1小時後在反應液中加入1M鹽酸(1mL)作成pH為7，於減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=1：10)精製，獲得標題化合物(淡黃色結晶，65mg，收率63%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：1.24(s,6H)，7.08(d,1H,J=8Hz)，7.2-7.5(m,5H)，7.51(d,1H,J=7Hz)，7.68(t,1H,J=6Hz)，7.87(t,2H,J=6Hz)，8.03(d,1H,J=7Hz)，8.34(d,1H,J=8Hz).
(實施例3)
2-[(4’-氰基[1,1’-聯萘]-2-基)硫基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0061-215
(1)二甲基硫代胺基甲酸O-(4’-氰基[1,1’-聯萘]-2-基)酯
將實施例1(2)獲得之2’-羥基-[1,1’-聯萘]-4-甲腈 (158mg,0.53mmol)及1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(119mg,1.06mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5mL)，加入二甲基硫代胺基甲醯氯(98mg,0.80mmol)，於氮氣大氣下，於80℃攪拌16小時後將反應液放冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋後以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後於減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得標題化合物(63mg，收率31%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.55(s,3H)，3.17(s,3H)，7.17(d,1H,J=8Hz)，7.3-7.4(m,1H)，7.4-7.6(m,4H)7.66(d,1H,J=7Hz)，7.6-7.8(m,1H)，7.97(d,1H,J=8Hz)，8.0-8.1(m,2H)，8.25(d,1H,J=8Hz).
(2)二甲基硫代胺基甲酸S-(4’-氰基[1,1’-聯萘]-2-基)酯
將上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-(4’-氰基[1,1’-聯萘]-2-基)酯(63mg,0.17mmol)於200℃攪拌24小時後放冷至室溫，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得標題化合物(25mg，收率40%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：2.77(br s,3H)，2.90(br s,3H)，7.05(d,1H,J=8Hz)，7.2-7.8(m,6H)，7.76(d,1H,J=9Hz)，7.95(d,1H,J=8Hz)，8.0-8.1(m,2H)，8.36(d,1H,J=8Hz).
(3)2’-巰基-[1,1’-聯萘]-4-甲腈
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-(4’-氰基[1,1’-聯萘]-2-基)酯(25mg,0.065mmol)，加入2M氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，於室溫攪拌16小時後在反應液中加入1M鹽酸(1mL)，作成pH為7，於減壓下蒸餾除去溶劑。獲得 之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，獲得標題化合物(11mg，收率54%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：3.19(s,1H)，6.95(d,1H,J=8Hz)，7.2-7.3(m,1H)，7.35(d,1H,J=8Hz)，7.4-7.5(m,2H)，7.5-7.6(m,2H)，7.7-7.8(m,1H)，7.8-8.0(m,2H)，8.10(d,1H,J=7Hz)，8.39(d,1H,J=8Hz).
(4)2-[(4’-氰基[1,1’-聯萘]-2-基)硫基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之2’-巰基-[1,1’-聯萘]-4-甲腈(11mg,0.035mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(12mg，收率80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.2-1.3(m,9H)，4.11(q,2H,J=7Hz)，7.2-7.3(m,3H)，7.3-7.5(m,3H)，7.63(d,1H,J=9Hz)，7.6-7.7(m,1H)，7.8-8.0(m,2H)，8.04(d,1H,J=7Hz)，8.35(d,1H,J=9Hz).
(實施例4)
2-[(4’-氰基[1,1’-聯萘]-2-基)硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0063-216
使用實施例3獲得之2-[(4’-氰基[1,1’-聯萘]-2-基)硫基]-2-甲基丙酸乙酯(12mg,0.03mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，9mg，收率 81%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.34(s,3H)，1.35(s,3H)，7.03(d,1H,J=8Hz)，7.2-7.3(m,2H)，7.40-7.45(m,2H)，7.49(t,1H,J=7Hz)，7.68(t,1H,J=8Hz)，7.72(d,1H,J=9Hz)，7.91(t,2H,J=8Hz)，8.02(d,1H,J=7Hz)，8.35(d,1H,J=9Hz).
(實施例5)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0064-217
(Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0064-218
將4-(2-羥基萘-1-基)苯甲腈(83mg,0.34mmol)溶解於二甲基甲醯胺(4mL)，加入碳酸鉀(94mg,0.68mmol)及丙炔酸第三丁酯(70μL,0.51mmol)，於120℃攪拌5小時後將反應液放冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋後以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下 蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸第三丁酯(無色油狀物，32mg，收率25%)及(Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸第三丁酯(無色油狀物，28mg，收率22%)。
1H NMR((E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸第三丁酯，CDCl3,400MHz)：δ=1.45(s,9H)，5.20(d,1H,J=12Hz)，7.34(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.5(m,5H)，7.57(d,1H,J=12Hz)，7.80(d,2H,J=8Hz)，7.92(d,1H,J=8Hz)，7.97(d,1H,J=9Hz).1H NMR((Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸第三丁酯，CDCl3,400MHz)：δ=1.40(s,9H)，4.90(d,1H,J=7Hz)，6.60(d,1H,J=7Hz)，7.38(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.6(m,5H)，7.79(d,2H,J=8Hz)，7.91(d,1H,J=8Hz)，7.95(d,1H,J=9Hz).
(實施例6)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸
Figure 104144182-A0202-12-0065-219
將實施例5獲得之(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸第三丁酯(32mg,0.086mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)，於室溫攪拌4小時後於冰浴下以2M氫氧化鈉水溶液作成pH為6，於減壓下蒸餾 除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=5：1)精製，獲得標題化合物(褐色粉末，8mg,67%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=5.17(d,1H,J=12Hz)，7.43(d,1H,J=9Hz)，7.5-7.6(m,5H)，7.69(d,1H,J=12Hz)，7.8-7.9(m,2H)，7.98(d,1H,J=8Hz)，8.06(d,1H,J=9Hz)
(實施例7)
(Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸
Figure 104144182-A0202-12-0066-220
使用實施例5獲得之(Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸第三丁酯(28mg,0.075mmol)，以與實施例6相同之方法獲得標題化合物(淡褐色粉末，10mg，收率42%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=4.95(d,1H,J=7Hz)，6.95(d,1H,J=7Hz)，7.4-7.5(m,4H)，7.5-7.6(m,2H)，7.8-7.9(m,2H)，7.94(dd,1H,J=2Hz,7Hz)，8.03(d,1H,J=9Hz)
(實施例8)
2-甲基-2-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0067-221
(1)1-(吡啶-3-基)萘-2-醇
使用3-(2-甲氧基萘-1-基)吡啶(450mg,1.91mmol)作為原料，以與實施例1(2)相同之方法，獲得標題化合物(423mg，收率100%)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ=7.3-7.4(m,4H)，7.90(d,1H,J=9Hz)，7.92(d,1H,J=9Hz)，7.99(dd,1H,J=5Hz,8Hz)，8.36(d,1H,J=8Hz)，8.84(d,1H,J=5Hz)，8.87(s,1H)，10.06(br s,1H).
(2)2-甲基-2-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙酸
使用上述獲得之1-(吡啶-3-基)萘-2-醇(50mg,0.23mmol)，以與實施例1(3)及實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色粉末，8mg，收率41%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.37(s,3H)，1.38(s,3H)，7.3-7.4(m,4H)，7.60(dd,1H,J=5Hz,8Hz)，7.8-7.9(m,3H)，8.5-8.6(m,2H).
(實施例9)
(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸甲酯
Figure 104144182-A0202-12-0068-222
將實施例8(1)獲得之1-(吡啶-3-基)萘-2-醇(80mg,0.26mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2mL)，於冰浴下加入氫化鈉(16mg,0.4mmol)，於室溫攪拌。10分鐘後在反應液中加入丙炔酸甲酯(91μL,1.1mmol)，於110℃再攪拌。16小時後於冰浴下，在反應液中加入水，以氯仿萃取後，有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後於減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸甲酯(25mg，收率22%)及(Z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸甲酯之粗製物。
1H NMR((E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸甲酯，CDCl3,400MHz)：δ=3.65(s,3H)，5.25(d,1H,J=12Hz)，7.32(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.5(m,4H)，7.6-7.7(m,2H)，7.90(d,1H,J=7Hz)，7.95(d,1H,J=9Hz)，8.60(dd,1H,J=1Hz,2Hz)，8.68(dd,1H,J=2Hz,5Hz).
(實施例10)
(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸
Figure 104144182-A0202-12-0069-223
使用實施例9獲得之(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸甲酯(16mg,0.05mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色粉末，11mg，收率73%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=5.22(d,1H,J=12Hz)，7.33(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.5(m,4H)，7.7-7.8(m,2H)，7.91(d,1H,J=9Hz)，7.96(d,1H,J=9Hz)，8.61(s,1H)，8.69(d,1H,J=5Hz).
(實施例11)
(Z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸
Figure 104144182-A0202-12-0069-224
使用實施例9獲得之(Z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸甲酯之粗製物，經以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色粉末，2.6mg，收率84%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=5.04(d,1H,J=7Hz)，6.81(d,1H,J=7Hz)，7.39(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.5(m,3H)，7.59(d,1H,J=9Hz)，7.81(d,1H,J=8Hz)，7.91(d,1H,J=9Hz)，7.97(d,1H,J=9Hz)，8.73(d,1H,J=4Hz)，8.78(s,1H).
(實施例12)
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0070-225
(1)4-(6-甲氧基喹啉-5-基)苯甲腈
使用5-溴-6-甲氧基喹啉(300mg,1.26mmol)及(4-氰基苯基)硼酸，以與實施例1(1)相同之方法，獲得標題化合物(微褐色結晶，160mg，收率48%)
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.89(s,3H)，7.29(dd,1H,J=4Hz,9Hz)，7.49(d,2H,J=9Hz)，7.60(d,1H,J=9Hz)，7.7-7.8(m,1H)，7.80(d,2H,J=8Hz)，8.21(d,1H,J=9Hz)，8.81(dd,1H,J=1Hz,4Hz).
(2)2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
將上述獲得之4-(6-甲氧基喹啉-5-基)苯甲腈(160mg,0.61mmol)溶解於二甲基甲醯胺(6mL)，加入溴化鋰(1.06g,12.2mmol)、對-甲苯磺酸一水合物(116mg,0.61mmol)，於氮氣大氣下，於180℃攪拌2小時後將反應液放冷至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液作成pH為8，以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣中加入甲苯(10mL)，藉由共沸蒸餾除去二甲基甲醯胺， 獲得4-(6-羥基喹啉-5-基)苯甲腈之粗製物。
使用上述獲得之4-(6-羥基喹啉-5-基)苯甲腈粗製物之一部分(82mg,0.33mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(23mg，收率75%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.27(t,3H,J=7Hz)，1.41(s,6H)，4.26(q,2H,J=7H)，7.31(dd,1H,J=4Hz,9Hz)，7.41(d,1H,J=9Hz)，7.52(d,2H,J=9Hz)，7.7-7.9(m,3H)，8.80(d,1H,J=9Hz)，8.83(dd,1H,J=4Hz,1Hz).
(實施例13)
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0071-226
使用實施例12獲得之2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯(30mg,0.08mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，6mg，收率22%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.38(s,6H)，7.3-7.4(m,1H)，7.51(d,2H,J=8Hz)，7.60(d,1H,J=9Hz)，7.7-7.9(m,3H)，8.00(d,1H,J=9Hz)，8.74(dd,1H,J=1Hz,4Hz).
(實施例14)
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0072-227
(1)二甲基硫代胺基甲酸O-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]酯
將實施例12(2)獲得之4-(6-羥基喹啉-5-基)苯甲腈之粗製物(82mg)作為原料，以與實施例3(1)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，23mg，收率21%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.04(s,3H)，3.34(s,3H)，7.36(dd,1H,J=5Hz,9Hz)，7.5-7.6(m,3H)，7.7-7.8(m,3H)，8.20(d,1H,J=9Hz)，8.93(dd,1H,J=2Hz,4Hz).
(2)二甲基硫代胺基甲酸S-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基](23mg,0.07mmol)，以與實施例3(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色非結晶形，4.5mg，收率20%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.96(s,6H)，7.34(dd,1H,J=4Hz,9Hz)，7.44(d,2H,J=8Hz)，7.6-7.7(m,1H)，7.79(d,2H,J=8Hz)，7.90(d,1H,J=9Hz)，8.18(d,1H,J=9Hz)，8.95(dd,1H,J=2Hz,4Hz).
(3)2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]酯(4.5mg,0.01mmol)，以與實施例3(3)及實施 例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色非結晶形，4.5mg，收率85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.2-1.4(m,3H)，1.38(s,6H)，4.0-4.2(m,2H)，7.34(dd,1H,J=4Hz,9Hz)，7.39(d,2H,J=8Hz)，7.65(d、1H，J=9Hz)，7.80(d,2H,J=8Hz)，7.84(d,1H,J=9Hz)，8.10(d,1H,J=8Hz)，8.93(dd,1H,J=2Hz,4Hz).
(實施例15)
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0073-228
使用實施例14獲得之2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯(4.5mg,0.012mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色粉末，2.8mg，收率67%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.25(s,6H)，7.3-7.5(m,3H)，7.75(d,1H,J=8Hz)，7.82(d,2H,J=8Hz)，7.98(d,1H,J=9Hz)，8.00(d,1H,J=9Hz)，8.9-9.0(m,1H).
(實施例16)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0074-229
(1)2-碘-3-甲氧基-6-硝基苯酚
將2-碘苯-1,3-二醇(1g,4.24mmol)溶解於乙酸(10mL)，於水浴下滴下發煙硝酸(210μL,5.08mmol)。5分鐘後在反應液中加入冰，以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。
將獲得之殘渣溶解於二甲基甲醯胺(15mL)，加入碳酸鉀(1.89g,13.7mmol)及甲基碘(1.69mL,27.4mmol)，於室溫攪拌18小時後在反應液中加入1M鹽酸(1mL)，作成pH為5，以乙酸乙酯稀釋。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後於減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：4)精製，獲得標題化合物(180mg，收率22%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=4.03(s,3H)，6.56(d,1H,J=9Hz)，8.21(d,1H,J=9Hz)，11.73(s,1H).
(2)2’-羥基-6’-甲氧基-3’-硝基-[1,1’-聯苯]-4-甲腈
將上述獲得之2-碘-3-甲氧基-6-硝基苯酚(180mg,0.61mmol)、4-氰基苯基硼酸(108mg,0.73mmol)、四(三苯基膦)鈀(21mg,0.018mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(4mg,6μmol)、三苯基膦(21mg,0.08mmol)及碳酸鉀(169mg,1.22 mmol)溶解於甲苯(6mL)、乙醇(3mL)及水(1.5mL)，於氮氣大氣下，於80℃攪拌。16小時後將反應液放冷至室溫，加入1M鹽酸作成pH為5，以乙酸乙酯稀釋後以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後於減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：4)精製，獲得標題化合物(110mg，收率76%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.89(s,3H)，6.71(d,1H,J=9Hz)，7.49(d,2H,J=8Hz)，7.74(d,2H,J=8Hz)，8.25(d,1H,J=9Hz)，11.19(s,1H).
(3)4-(6-甲氧基苯并[d]噁唑-7-基)苯甲腈
將上述獲得之2’-羥基-6’-甲氧基-3’-硝基-[1,1’-聯苯]-4-甲腈(50mg,0.19mmol)溶解於甲醇(2mL)及四氫呋喃(2mL)，於氮氣大氣下加入10%鈀碳(10mg)，於室溫進行2小時催化氫化。反應液以矽藻土過濾，於減壓下蒸餾除去溶劑。
將獲得之殘渣溶解於原甲酸三乙酯(2mL)，於氮氣大氣下，於150℃攪拌16小時。將反應液放冷至室溫，加入甲苯(10mL)，減壓下將溶劑共沸蒸餾除去。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得標題化合物(20mg，收率42%)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.91(s,3H)，7.13(d,1H,J=9Hz)，7.7-8.0(m,5H)，8.03(s,1H).
(4)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之4-(6-甲氧基苯并[d]噁唑-7-基)苯甲腈(20mg,0.08mmol)，以與實施例12(2)相同之方法，獲得4-(6-羥基苯并[d]噁唑-7-基)苯甲腈之粗製物。使用獲得之粗製物，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色透明油狀物，11mg,0.03mmol、收率39%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.27(t,3H,J=7Hz)，1.45(s,6H)，4.25(q,2H,J=7Hz)，7.03(d,1H,J=9Hz)，7.68(d,1H,J=9Hz)，7.78(d,2H,J=9Hz)，7.86(d,2H,J=9Hz)，8.06(s,1H).
(實施例17)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0076-230
使用實施例16獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯(11mg,0.03mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，2.9mg，收率29%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.44(s,6H)，7.17(d,1H,J=9Hz)，7.67(d,1H,J=9Hz)，7.84(d,2H,J=9Hz)，7.90(d,2H,J=9Hz)，8.42(s,1H).
(實施例18)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙 酯
Figure 104144182-A0202-12-0077-231
(1)4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑(1.0g,4.1mmol)及4-氰基苯基硼酸，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(灰白色結晶，761mg，收率70%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.87(s,3H)，7.24-7.28(m,1H)，7.68(d,2H,J=8Hz)，7.77(d,2H,J=9Hz)，8.11(d,1H,J=9Hz)，8.82(s,1H).
(2)4-(6-羥基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈
將上述獲得之4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(870mg,3.27mmol)與吡啶鹽酸鹽(9g)混合，於200℃攪拌3小時。將反應液放冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，作成pH為8。濾別析出之結晶後於減壓下乾燥，獲得標的化合物(830mg,100%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=7.20(d,1H,J=9Hz)，7.79(d,2H,J=8Hz)，7.85(d,2H,J=8Hz)，7.90(d,1H,J=9Hz)，8.98(s,1H).
(3)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之4-(6-羥基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(38mg,0.15mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，36mg，收率67%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.27(t,3H,J=7Hz)，1.43(s,6H)，4.25(q,2H,J=7Hz)，7.17(d,1H,J=9Hz)，7.74(d,2H,J=8Hz)，7.78(d,2H,J=8Hz)，8.02(d,1H,J=9Hz)，8.88(s,1H).
(實施例19)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0078-232
使用實施例18獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯(36mg,0.1mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，22mg，收率65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.46(s,6H)，7.29(d,1H,J=9Hz)，7.72(d,2H,J=8Hz)，7.80(d,2H,J=8Hz)，8.05(d,1H,J=9Hz)，8.93(s,1H).
(實施例20)
(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]丙烯酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0079-233
將實施例18(2)獲得之4-(6-羥基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(50mg,0.98mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，加入1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(2.2mg,0.02mmol)及丙炔酸第三丁酯(33μL,0.24mmol)，於室溫攪拌。2小時後在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，獲得標題化合物(69mg，收率92%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.46(s,9H)，5.31(d,1H,J=12Hz)，7.39(d,1H,J=9Hz)，7.58(d,1H,J=12Hz)，7.66(dd,2H,J=2Hz，8Hz)，7.80(dd,2H,J=2Hz,8Hz)，8.18(d,1H,J=9Hz)，9.00(s,1H).
(實施例21)
(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]丙烯酸
Figure 104144182-A0202-12-0079-234
使用實施例20獲得之(E)-3-[[7-(4-氰基苯基) 苯并[d]噻唑-6-基]氧基]丙烯酸第三丁酯(67mg,0.18mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(33mg，收率58%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=5.36(d,1H,J=12Hz)，7.52(d,1H,J=9Hz)，7.55(d,1H,J=12Hz)，7.76(dt,2H,J=2Hz,9Hz)，7.89(dt,2H,J=2Hz,9Hz)，8.16(d,1H,J=9Hz)，9.22(s,1H).
(實施例22)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0080-235
(1)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]酯
將實施例18(2)獲得之4-(6-羥基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(800mg,3.17mmol)、三乙胺(1.1mL,7.93mmol)、二甲胺基吡啶(97mg,0.79mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(20mL)，加入二甲基硫代胺基甲醯氯(802mg,6.34mmol)，於氮氣大氣下，於80℃攪拌。15小時後將反應液放冷至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得 之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=20：1)精製，獲得標題化合物(641mg，收率60%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.12(s,3H)，3.33(s,3H)，7.36(d,1H,J=9Hz)，7.69(d,2H,J=9Hz)，7.76(d,2H,J=9Hz)，8.16(s,1H)，8.98(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]酯(640mg,1.89mmol)，以與實施例3(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，420mg，收率66%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.94(s,6H)，7.55(d,2H,J=8Hz)，7.7-7.8(m,3H)，8.15(d,1H,J=9Hz)，9.02(s,1H).
(3)4-(6-巰基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈
將上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]酯(100mg,0.30mmol)溶解於乙醇(3mL)，加入20%乙醇鈉-乙醇溶液(167μL,0.38mmol)，於氮氣大氣下，於40℃攪拌21小時。在反應液中加入3M鹽酸，作成pH為6，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、過濾後於減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=1：20)精製，獲得標題化合物(71mg，收率90%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.54(d,1H,J=8Hz)，7.60(d,2H,J=8Hz)，7.84(d,2H,J=9Hz)，8.00(d,1H,J=9Hz)，8.88(s,1H).
(4)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之4-(6-巰基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(36mg,0.13mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，43mg，收率85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.19(t,3H,J=7Hz)，1.31(s,6H)，4.02(q,2H,J=7Hz)，7.57(d,2H,J=9Hz)，7.76(d,1H,J=9Hz)，7.80(d,2H,J=9H)，8.10(d,1H,J=9Hz)，9.04(s,1H).
(實施例23)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0082-236
使用實施例22(3)獲得之4-(6-巰基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(110mg,0.41mmol)及2-溴異丁酸第三丁酯(152μL,0.82mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油狀物，94mg，收率60%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.25(s,6H)，1.45(s,9H)，7.55(d,2H,J=8Hz)，7.80-7.82(m,3H)，8.09(d,1H,J=8Hz)，9.01(s,1H).
(實施例24)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0083-237
使用實施例24獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯(94mg,0.23mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，52mg，收率64%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.36(s,6H)，7.59(d,2H,J=8Hz)，7.78(d,2H,J=8Hz)，7.84(d,1H,J=8Hz)，8.08(d,1H,J=8Hz)，9.08(s,1H).
(實施例25)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0083-238
(1)7-溴苯并[d]異噻唑-6-醇
將苯并[d]異噻唑-6-醇(410g,2.7mmol)溶解於乙酸 (8mL)，加入溴(0.14mL,2.7mmol)，於室溫攪拌。2小時後在反應液中加入冰水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以己烷洗淨，獲得標題化合物(540mg，收率87%)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ=5.94(s,1H)，7.15(d,1H,J=9Hz)，7.90(d,1H,J=9Hz)，8.87(s,1H).
(2)4-(6-羥基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述獲得之7-溴苯并[d]異噻唑-6-醇(750mg,3.26mmol)及(4-氰基苯基)硼酸，以與實施例1(1)相同之方法，獲得標題化合物(褐色結晶，280mg，收率34%)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ=5.64(s,1H)，7.14(d,1H,J=9Hz)，7.79(d,2H,J=8Hz)，7.86(d,2H,J=8Hz)，7.96(d,1H,J=9Hz)，8.84(s,1H).
(3)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之4-(6-羥基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(20mg,0.08mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，20mg，收率28%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.25(t,3H,J=7Hz)，1.51(s,6H)，4.25(q,2H,J=7Hz)，7.06(d,1H,J=9Hz)，7.7-7.8(m,4H)，7.94(d,1H,J=9Hz)，8.85(s,1H).
(實施例26)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0085-239
將實施例25獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯(8mg,0.022mmol)溶解於四氫呋喃(0.1mL)、甲醇(0.1mL)，加入水(0.1mL)及氫氧化鋰‧一水合物(1.9mg,0.045mmol)，於室溫攪拌。18小時後將反應液以2M鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=20：1)精製，獲得標題化合物(褐色結晶，7mg，收率95%)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ=1.50(s,6H)，7.16(d,1H,J=9Hz)，7.84(d,2H,J=8Hz)，8.01(d,2H,J=8Hz)，8.20(d,1H,J=9Hz)，9.09(s,1H).
(實施例27)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0085-240
(1)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用實施例25(2)獲得之4-(6-羥基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(0.25mg,1.0mmol)，以與實施例22(1)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，190mg，收率56%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.17(s,3H)，3.37(s,3H)，7.33(d,1H,J=9Hz)，7.75(d,2H,J=8Hz)，7.79(d,2H,J=8Hz)，8.09(d,1H,J=9Hz)，8.95(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](190mg,0.56mmol)，於250℃，以與實施例3(2)相同之方法，獲得標題化合物(微黃色結晶，150mg，收率79%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.98(s,6H)，7.60(d,2H,J=8Hz)，7.72(d,1H,J=8Hz)，7.79(d,2H,J=8Hz)，8.08(d,1H,J=8Hz)，8.97(s,1H).
(3)4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(146mg,0.43mmol)，以與實施例22(3)相同之方法，獲得標題化合物(微黃色油狀物，35mg，收率30%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.52(s,1H)，7.45(d,1H,J= 8Hz)，7.66(d,2H,J=8Hz)，7.86(d,2H,J=8Hz)，7.91(d,1H,J=8Hz)，8.87(s,1H).
(4)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(35mg,0.13mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，33mg，收率66%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.20(t,3H,J=7Hz)，1.35(s,6H)，4.05(q,2H,J=7Hz)，7.61(d,2H,J=8Hz)，7.66(d,1H,J=8Hz)，7.81(d,2H,J=8Hz)，8.01(d,1H,J=8Hz)，8.95(s,1H).
(實施例28)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0087-241
將實施例27獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯(33mg,0.09mmol)以與實施例26相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，20mg，收率65%)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ=1.29(s,6H)，7.67(d,2H,J=8Hz)，7.74(d,1H,J=8Hz)，8.01(d,2H,J=8Hz)，8.26(d,1H,J=8Hz)，9.23(s,1H).
(實施例29)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0088-242
(1)4-(5-羥基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈
使用苯并4-溴苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-醇(560mg,2.42mmol)及(4-氰基苯基)硼酸，以與實施例1(1)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，110mg，收率18%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=5.73(s,1H)，7.45(d,1H,J=10Hz)，7.81(d,2H,J=8Hz)，7.88(d,2H,J=8Hz)，7.96(d,1H,J=10Hz).
(2)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之4-(5-羥基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈(28mg,0.11mol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，24mg，收率59%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.29(t,3H,J=7Hz)，1.47(s,6H)，4.27(q,2H,J=7Hz)，7.43(d,1H,J=9Hz)，7.79(d,2H,J=9Hz)，7.86(d,2H,J=9Hz)，7.94(d,1H,J=9Hz).
(實施例30)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0089-243
使用實施例29獲得之2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯(24mg,0.07mmol)，以與實施例26相同之方法，獲得標題化合物(微褐色結晶，17mg，收率77%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.49(s,6H)，7.53(d,1H,J=9Hz)，7.80(d,2H,J=8Hz)，7.84(d,2H,J=8Hz)，7.98(d,1H,J=9Hz).
(實施例31)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0089-244
(1)二甲基硫代胺基甲酸O-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]酯
使用實施例29(1)獲得之4-(5-羥基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈(110mg,0.43mmol)，以與實施例22(1)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，140mg，收率95%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.19(s,3H)，3.40(s,3H)，7.54(d,1H,J=9Hz)，7.79(s,4H)，8.02(d,1H,J=9Hz).
(2)二甲基硫代胺基甲酸S-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]酯(116mg,0.34mmol)，於250℃，以與實施例3(2)相同之方法，獲得標題化合物(褐色結晶，80mg，收率69%)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.01(s,6H)，7.61(d,2H,J=8Hz)，7.80(d,2H,J=8Hz)，7.82(d,1H,J=9Hz)，8.03(d,1H,J=9Hz).
(3)4-(5-巰基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]酯(79mg,0.23mmol)，以與實施例22(3)相同之方法，獲得標題化合物(黃褐色結晶，55mg，收率87%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.61(s,1H)，7.58(d,1H,J=9Hz)，7.67(d,2H,J=8Hz)，7.87(d,2H,J=8Hz)，7.92(d,1H,J=9Hz).
(4)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫基]-2- 甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之4-(5-巰基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈(54mg,0.2mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(微黃色結晶，49mg，收率65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.22(t,3H,J=7Hz)，1.39(s,6H)，4.07(q,2H,J=7Hz)，7.60(d,2H,J=9Hz)，7.79(d,1H,J=9Hz)，7.81(d,2H,J=9Hz)，7.97(d,1H,J=9Hz).
(實施例32)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0091-245
使用實施例31獲得之2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯(49mg,0.13mmol)，以與實施例26相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，30mg，收率65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.43(s,6H)，7.60(d,2H,J=8Hz)，7.79(d,2H,J=8Hz)，7.87(d,1H,J=9Hz)，7.99(d,1H,J=9Hz).
(實施例33)
2-[[4-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基]氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0092-246
(1)4-[5-羥基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-4-基]苯甲腈
使用4-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-醇(530mg,1.5mmol)及(4-氰基苯基)硼酸，以與實施例1(1)相同之方法，獲得標題化合物(330mg，收率57%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=4.94(s,1H)，6.41(d,1H,J=4Hz)，6.97(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.5(m,2H)，7.5-7.6(m,4H)，7.78(d,2H,J=8Hz,)，7.8-8.0(m,3H).
(2)2-[[4-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基]氧基]-2-甲基丙酸
使用上述獲得之4-[5-羥基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-4-基]苯甲腈(78mg,0.2mmol)，以與實施例1(3)及實施例26相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，3mg，收率5%)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ=1.21(s,6H)，6.20(s,1H)，6.88(d,1H,J=9Hz)，7.37(d,1H,J=9Hz)，7.38(s,1H)，7.72(d,2H,J=8Hz)，7.91(d,2H,J=8Hz,)，11.22(s,1H).
(實施例34)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0093-247
(1)4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈
使用6-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑(332mg,1.36mmol)及(4-氰基苯基)硼酸，以與實施例1(1)相同之方法，獲得標題化合物(褐色結晶，99mg，收率29%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.91(s,3H)，7.6-7.7(m,2H)，7.7-7.8(m,3H)，7.82(s,1H)，9.01(s,1H).
(2)4-(5-羥基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈
使用上述獲得之4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(98mg,0.37mmol)，以與實施例18(2)相同之方法，獲得標題化合物(褐色結晶，98mg，收率100%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=7.7-7.8(m,5H)，7.84(s,1H)，9.03(s,1H).
(3)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之4-(5-羥基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(140mg,0.56mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(黃色非結晶形，53mg，收率26%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.27(t,3H,J=7Hz)，1.53(s,6H)，4.27(q,2H,J=7Hz)，7.61(s,1H)，7.72(s,4H)，7.86(s, 1H)，9.01(s,1H).
(實施例35)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0094-248
使用實施例34獲得之2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯(52mg,0.142mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，23mg，收率48%)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ=1.53(s,6H)，7.65(s,1H)，7.80(s,4H)，8.04(s,1H)，9.25(s,1H).
(實施例36)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0094-249
(1)4-(7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈
使用6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑(396mg,1.62mmol)及(4-氰基苯基)硼酸(357mg,2.43mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，267mg，收率62%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.70(s,3H)，7.48(d,1H,J=8Hz)，7.7-7.8(m,4H)，7.95(d,1H,J=8Hz)，9.02(s,1H).
(2)4-(7-羥基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈
使用上述獲得之4-(7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(267mg,1.0mmol)，以與實施例12(2)相同之方法，獲得標題化合物(褐色油狀物，221mg，收率87%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=5.80(br s,1H)，7.41(d,1H,J=8Hz)，7.6-7.7(m,2H)，7.8-7.9(m,3H)，9.04(s,1H).
(3)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之4-(7-羥基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(78mg,0.31mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(37mg，收率33%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.18(s,6H)，1.30(t,3H,J=7Hz)，4.17(q,2H,J=7Hz)，7.47(d,1H,J=8Hz)，7.7-7.8(m,4H)，8.01(d,1H,J=9Hz)，9.02(s,1H).
(實施例37)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0096-250
使用實施例36獲得之2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯(37mg,0.10mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(微褐色非結晶形，8.5mg，收率25%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.12(s,6H)，7.58(d,1H,J=8Hz)，7.8-7.9(m,4H)，7.96(d,1H,J=8Hz)，9.26(s,1H).
(實施例38)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0096-251
(1)二甲基硫代胺基甲酸O-[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]酯
使用實施例36(2)獲得之4-(7-羥基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(221mg,0.88mmol)，以與實施例22(1)相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，216mg，收率73%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.21(s,3H)，3.34(s,3H)，7.50(d,1H,J=8Hz)，7.6-7.7(m,2H)，7.7-7.8(m,2H)，8.10(d,1H,J=8Hz)，9.02(s,1H).
(2)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]酯(216mg,0.64mmol)，以與實施例3(2)、實施例3(3)及實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，8mg，收率3%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.17(s,6H)，1.31(t,3H,J=7Hz)，3.21(q,2H,J=7Hz)，7.65(d,1H,J=8Hz)，7.73(d,2H,J=9Hz)，7.80(d,2H,J=8Hz)，8.17(d,1H,J=8Hz)，9.30(s,1H).
(實施例39)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0097-252
使用實施例38獲得之2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯(8mg,0.02mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(淡桃色非結晶形，5.5mg，收率74%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.17(s,6H)，7.64(d,1H,J= 8Hz)，7.7-7.8(m,4H)，8.16(d,1H,J=8Hz)，9.29(s,1H).
(實施例40)
2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0098-253
(1)4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)苯甲腈
使用8-碘-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(350mg,1.13mmol)及(4-氰基苯基)硼酸，以與實施例1(1)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，200mg，收率71%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.89(s,3H)，6.83(d,1H,J=7Hz)，7.56(d,2H,J=8Hz)，7.75(d,2H,J=8Hz)，7.87(d,2H,J=8Hz)，8.15(d,1H,J=7Hz).
(2)二甲基硫代基甲酸S-[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]酯
使用上述獲得之4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)苯甲腈(200mg,0.80mmol)，以與實施例12(2)、實施例3(1)及實施例3(2)相同之方法，獲得標題化合物(褐色結晶，36mg，收率14%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.98(s,6H)，7.04(d,1H,J= 7Hz)，7.62(d,2H,J=8Hz)，7.65-7.70(m,2H)，7.76(d,2H,J=8Hz)，8.15(d,1H,J=7Hz).
(3)2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]酯(36mg,0.11mmol)，以與實施例3(3)及實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(褐色油狀物，26mg，收率65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.22(t,3H,J=7Hz)，1.36(s,6H)，4.07(q,2H,J=7Hz)，6.99(d,1H,J=7Hz)，7.6-7.7(m,3H)，7.77(d,2H,J=8Hz)，8.02(s,1H)，8.09(d,1H,J=7Hz).
(實施例41)
2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0099-254
使用實施例40獲得之2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯(26mg,0.07mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(灰白色結晶，7mg，收率29%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.38(s,6H)，7.24(d,1H,J= 7Hz)，7.5-7.6(m,3H)，7.8-7.9(m,2H)，7.94(d,1H,J=1Hz)，8.43(d,1H,J=7Hz).
(實施例42)
2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0100-255
(1)4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用6-溴-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(227mg,1.0mmol)及(4-氰基苯基)硼酸，以與實施例1(1)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，52mg，收率21%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.89(s,3H)，7.01(s,1H)，7.48(s,1H)，7.54(s,1H)，7.6-7.65(m,2H)，7.7-7.8(m,2H)，8.00(s,1H).
(2)4-(7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用上述獲得之4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈(31mg,0.13mmol)，以與實施例18(2)相同之方法，獲得標題化合物(微黃色油狀物，22mg，收率62%)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ=7.81(d,1H,J=8Hz)，7.9-8.2(m,7H)，8.93(s,1H).
(3)2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之4-(7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈(22mg,0.06mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(微褐色結晶，9mg，收率48%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.27(t,3H,J=7Hz)，1.61(s,6H)，4.26(q,2H,J=7Hz)，6.84(s,1H)，7.48(d,1H,J=1Hz)，7.54(d,1H,J=1Hz)，7.65(d,2H,J=9Hz)，7.73(d,2H,J=9Hz)，8.02(s,1H).
(實施例43)
2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0101-256
使用實施例42獲得之2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯，以與實施例26相同之方法，獲得標題化合物(收率48%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ=1.54(s,6H)，6.74(s,1H)，7.45(s,1H)，7.78(s,1H)，7.79(d,2H,J=8Hz)，7.93(d,2H,J=8Hz)，8.62(s,1H).
(實施例44)
2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0102-257
(1)4-(4-羥基喹啉-3-基)苯甲腈
使用3-碘喹啉-4-醇(580mg,2.14mmol)及(4-氰基苯基)硼酸，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(褐色結晶，50mg，收率9%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=7.4-7.9(m,5H)，7.90(d,2H,J=8Hz)，8.23(s,1H)，8.35(dd,1H,J=1Hz,8Hz).
(2)2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
將上述獲得之4-(4-羥基喹啉-3-基)苯甲腈(90mg,0.37mmol)溶解於四氫呋喃(4mL)，加入勞森試劑(Lawesson's reagent)(449mg,1.11mol)，於氮氣大氣下，於70℃攪拌。16小時後將反應液以乙酸乙酯稀釋後以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後於減壓下蒸餾除去溶劑。使用獲得之殘渣，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，44mg，收率32%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.19(s,6H)，1.26(t,3H,J=7Hz)，3.55(q,2H,J=7Hz)，7.6-7.9(m,6H)，8.18(d,1H,J=9Hz)，8.69(d,1H,J=9Hz)，8.94(s,1H).
(實施例45)
2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0103-258
使用實施例44獲得之2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯(44mg,0.12mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，15mg，收率31%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.28(s,6H)，7.6-7.8(m,6H)，8.11(d,1H,J=8Hz)，8.8-8.9(m,1H)，8.88(s,1H).
(實施例46)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-丁烯酸乙基
Figure 104144182-A0202-12-0103-259
使用4-(2-羥基萘-1-基)苯甲腈(100mg,0.41mmol)及2-丁炔酸乙酯(71μL,0.61mmol)，以與實施例3(1)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，111mg，收率76%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.19(t,3H,J=7Hz)，2.24(s, 3H)，4.06(q,2H,J=7Hz)，4.82(s,1H)，7.26(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.6(m,5H)，7.7-7.8(m,2H)，7.93(d,1H,J=8Hz)，7.96(d,1H,J=9Hz).
(實施例47)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-丁烯酸
Figure 104144182-A0202-12-0104-260
使用實施例46獲得之(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-丁烯酸乙酯(111mg,0.31mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，16mg，收率16%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.21(s,3H)，4.80(s,1H)，7.25(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.6(m,5H)，7.7-7.8(m,2H)，7.93(d,1H,J=8Hz)，7.96(d,1H,J=9Hz).
(實施例48)
2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0104-261
(1)二甲基硫代胺基甲酸O-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]酯
使用4-(2-羥基萘-1-基)苯甲腈(250mg,1.02mmol)，以與實施例22(1)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，258mg，收率76%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=2.99(s,3H)，3.31(s,3H)，7.34(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.5(m,3H)，7.57(d,2H,J=8Hz)，7.76(d,2H,J=8Hz)，7.9-8.0(m,2H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸S-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]酯(256mg,0.77mmol)，於230℃，以與實施例3(2)相同之方法，獲得標題化合物(微褐色結晶，231mg，收率90%)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.93(s,6H)，7.29(d,1H,J=9Hz)，7.38(dt,1H,J=1Hz,8Hz)，7.43(d,2H,J=8Hz)，7.52(dt,1H,J=1Hz,8Hz)，7.65(d,1H,J=9Hz)，7.75(d,2H,J=9Hz)，7.8-7.9(m,2H).
(3)4-(2-巰基萘-1-基)苯甲腈
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]酯(230mg,0.69mmol)，以與實施例22(3)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，80mg，收率44%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.32(s,1H)，7.20(d,1H,J=8Hz)，7.3-7.5(m,5H)，7.77(d,1H,J=9Hz)，7.8-7.9(m,3H).
(4)2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之4-(2-巰基萘-1-基)苯甲腈(30mg,0.12 mmol)及2-溴異丁酸第三丁酯(43μL,0.23mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，37mg，收率80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.31(s,6H)，1.47(s,9H)，7.2-7.3(m,1H)，7.3-7.4(m,3H)，7.49(t,1H,J=8Hz)，7.67(d,1H,J=9Hz)，7.79(d,2H,J=8Hz)，7.83(d,1H,J=9Hz)，7.87(d,1H,J=8Hz).
(實施例49)
2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0106-92
使用實施例48獲得之2-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯(36mg,0.09mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，28mg，收率90%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.36(s,6H)，7.27(d,1H,J=9Hz)，7.3-7.5(m,3H)，7.53(dt,1H,J=1Hz,7Hz)，7.73(d,1H,J=9Hz)，7.85(d,2H,J=9Hz)，7.90(d,1H,J=9Hz)，7.93(d,1H,J=8Hz).
(實施例50)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]丙烯酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0107-93
使用實施例48(3)獲得之4-(2-巰基萘-1-基)苯甲腈(40mg,0.15mol)及丙炔酸第三丁酯(63μL,0.46mmol)，以與實施例9相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，24mg，收率41%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.43(s,9H)，5.46(d,1H,J=15Hz)，7.32(d,1H,J=8Hz)，7.4-7.5(m,3H)，7.5-7.6(m,2H)，7.63(d,1H,J=8Hz)，7.78(d,2H,J=8Hz)，7.9-8.0(m,2H).
(實施例51)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]丙烯酸
Figure 104144182-A0202-12-0107-94
使用實施例50獲得之(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]丙烯酸第三丁酯(24mg,0.06mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色非結晶形，11mg，收率55%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=5.46(d,1H,J=15Hz)，7.34(d,1H,J=8Hz)，7.41(d,2H,J=8Hz)，7.46(t,1H,J=7Hz)，7.59(t,1H,J=8Hz)，7.63(d,1H,J=9Hz)，7.7-7.8(m,3H)，7.94(d,1H,J= 8Hz)，7.97(d,1H,J=9Hz).
(實施例52)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙醯胺
Figure 104144182-A0202-12-0108-95
將實施例24獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸(30mg,0.09mmol)溶解於甲苯(1mL)，加入亞硫醯氯(62μL,0.85mmol)，於氮氣大氣下，於80℃攪拌。6小時後於減壓下蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(2mL)，加入25%NH3水溶液(2mL)，於室溫攪拌。14小時後於減壓下蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得標題化合物(白色結晶，7mg，收率23%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.40(s,6H)，5.22(br s,1H)，6.36(br s,1H)，7.55(d,2H,J=8Hz)，7.78(d,1H,J=9Hz)，7.81(d,2H,J=8Hz)，8.11(d,1H,J=9Hz).9.01(s,1H).
(實施例53)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙醯胺
Figure 104144182-A0202-12-0109-96
將實施例24獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙烷(30mg,0.09mmol)、5-氟吡啶-2-胺(11mg,0.10mmol)、二異丙基乙胺(29μL,0.19mmol)及N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(39mg,0.10mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)，於室溫攪拌。3小時後將反應液以乙酸乙酯稀釋後。以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得標題化合物(白色結晶，10mg，收率26%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.46(s,6H)，7.4-7.6(m,3H)，7.62(d,2H,J=8Hz)，7.71(d,1H,J=8Hz)，8.05(d,1H,J=8Hz)，8.10(dd,1H,J=4Hz,9Hz)，8.17(d,1H,J=3Hz)，8.65(s,1H)，9.0(s,1H).
(實施例54)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙醯胺
Figure 104144182-A0202-12-0109-97
使用實施例24獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸(30mg,0.09mmol)及1,3,4-噻唑-2-胺(10mg,0.1mmol)，以與實施例53相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，21mg，收率57%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.48(s,6H)，7.54(d,2H,J=9Hz)，7.62(d,2H,J=8Hz)，7.80(d,1H,J=9Hz)，8.04(d,1H,J=9Hz)，9.06(s,1H)，9.29(s,1H).
(實施例55)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0110-98
(1)4-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
將硫氰酸鈉(1.6g,19.8mmol)溶解於乙酸(20mL)，滴下加入溶解於乙酸(20mL)之2-溴-3-甲氧基苯胺(1g,4.95mmol)。滴下完成後，滴下加入溶解於乙酸(10mL)之溴(281μL,5.45mmol)，於室溫攪拌。16小時後於減壓下蒸餾除去溶劑，於殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。濾別析出之個體，將獲得之結晶以氯仿(20mL)及甲醇(20mL)洗淨，獲得標題化合物(褐色結晶，756mg，收率59%)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ=3.87(s,3H)，6.84(d,1H,J=8Hz)，7.61(d,1H,J=8Hz)，7.87(br s,2H).
(2)4-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑
將上述獲得之4-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(756mg,2.92mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)，加入亞硝酸第三丁酯(831μL,7.00mmol)，於氮氣大氣下，於60℃攪拌。1小時後放冷至室溫後，在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得標題化合物(黃色結晶，300mg，收率42%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=4.02(s,3H)，7.15(d,1H,J=9Hz)，7.85(d,1H,J=9Hz)，9.09(s,1H).
(3)4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)苯甲腈
使用上述獲得之4-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑(240mg,0.98mmol)及(4-氰基苯基)硼酸(216mg,1.47mm0l)，以與實施例1(1)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，74mg，收率28%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.88(s,3H)，7.26(d,1H,J=9Hz)，7.72(d,2H,J=8Hz)，7.76(d,2H,J=8Hz)，7.95(d,1H,J=9Hz)，8.98(s,1H).
(4)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)苯甲腈(74mg,0.28mmol)，以與實施例18(2)相同之方法，獲得標 題化合物之粗製物。
使用獲得之粗製物(15mg)及2-溴異丁酸第三丁酯(33μL,0.18mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃油狀物，5mg，收率20%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.40(s,6H)，1.46(s,9H)，7.20(d,1H,J=9Hz)，7.7-7.8(m,4H)，7.85(d,1H,J=9Hz)，8.97(s,1H).
(實施例56)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0112-99
使用實施例55獲得之2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸第三丁酯(5mg,0.01mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，1.2mg，收率30%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ=1.27(s,6H)，7.67(d,2H,J=8Hz)，7.83(d,1H,J=8Hz)，8.02(d,2H,J=8Hz)，8.18(d,1H,J=8Hz)，9.50(s,1H).
(實施例57)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-戊烯酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0113-100
使用4-(2-羥基萘-1-基)苯甲腈(100mg,0.41mmol)及2-戊炔酸乙酯(81μL,0.61mmol)，以與實施例9相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，45mg，收率30%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=0.86(t,3H,J=8Hz)，1.17(t,3H,J=7Hz)，2.71(q,2H,J=8Hz)，4.03(q,2H,J=7Hz)，4.71(s,1H)，7.23(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.6(m,5H)，7.75(d,2H,J=8Hz)，7.91(d,1H,J=8Hz)，7.94(d,1H,J=9Hz).
(實施例58)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-戊烯酸
Figure 104144182-A0202-12-0113-101
使用實施例57獲得之(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-戊烯酸乙酯(45mg,0.12mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，3.2mg，收率38%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=0.84(t,3H,J=7Hz)，2.68(q,2H,J=7Hz)，4.70(s,1H)，7.21(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.6(m,5H)， 7.75(d,2H,J=8Hz)，7.91(d,1H,J=8Hz)，7.95(d,1H,J=9Hz).
(實施例59)
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0114-102
(1)7-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑
使用6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(1.14g,4.89mmol)，以與實施例25(1)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，1.1g，收率74%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=4.03(s,3H)，7.24(d,1H,J=9Hz)，8.13(d,1H,J=9Hz).
(2)4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-7-基]苯甲腈
使用上述獲得之7-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(450mg,1.44mmol)及(4-氰基苯基)硼酸(254mg,1.73mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，462mg，收率95%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.91(s,3H)，7.36(d,1H,J=9Hz)，7.67(d,2H,J=8Hz)，7.80(d,2H,J=8Hz)，8.19(d,1H,J=9Hz).
(3)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-7-基]苯甲腈(456mg,1.36mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，441mg，收率92%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.13(s,3H)，3.33(s,3H)，7.45(d,1H,J=9Hz)，7.6-7.7(m,2H)，7.7-7.8(m,2H)，8.21(d,1H,J=9Hz).
(4)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基](535mg,1.31mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，521mg，收率95%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.95(s,6H)，7.5-7.6(m,2H)，7.7-7.8(m,2H)，7.86(d,1H,J=9Hz)，8.21(d,1H,J=8Hz).
(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基](521mg,1.27mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，254mg，收率42%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.28(s,6H)，1.43(s,9H)，7.52-7.55(m,2H)，7.7-7.9(m,2H)，7.86(d,1H,J=9Hz)，8.13(d, 1H,J=9Hz).
(實施例60)
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0116-103
使用實施例59獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯(252mg,0.53mol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，193mg，收率87%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.35(s,6H)，7.65(d,2H,J=9Hz)，7.89(d,2H,J=9Hz)，8.00(d,1H,J=9Hz)，8.19(d,1H,J=9Hz).
(實施例61)
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0116-104
(1)7-溴-6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑
使用6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(540mg,3.0mmol)，以與實施例25(1)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，774mg，收率100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.30(s,3H)，4.06(s,3H)，7.34(d,1H,J=9Hz)，8.39(d,1H,J=9Hz).
(2)4-(6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述獲得之7-溴-6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(774mg,3.0mmol)及(4-氰基苯基)硼酸(440mg,3.0mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，110mg，收率13%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.77(s,3H)，3.85(s,3H)，7.19(d,1H,J=9Hz)，7.67(d,2H,J=9Hz)，7.76(d,2H,J=9Hz)，7.92(d,1H,J=9Hz).
(3)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之4-(6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(640mg,2.28mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，730mg，收率87%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.81(s,3H)，3.12(s,3H)，3.34(s,3H)，7.29(d,1H,J=9Hz)，7.68(d,2H,J=9Hz)，7.75(d,2H,J=9Hz)，7.97(d,1H,J=9Hz).
(4)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d] 噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]酯(730mg,1.98mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，190mg，收率26%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.80(s,3H)，2.95(s,6H)，7.54(d,2H,J=9Hz)，7.71(d,1H,J=9Hz)，7.74(d,2H,J=9Hz)，7.96(d,1H,J=9Hz).
(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]酯(190mg,0.51mmol)，以與實施例22(3)及實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，68mg，收率33%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.18(t,3H,J=7Hz)，1.28(s,6H)，2.80(s,3H)，4.00(q,2H,J=7Hz)，7.55(d,2H,J=9Hz)，7.68(d,1H,J=9Hz)，7.77(d,2H,J=9Hz)，7.90(d,1H,J=9Hz).
(實施例62)
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0119-105
使用實施例61獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯(68mg,0.17mol)，以與實施例26相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，40mg，收率65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.31(s,6H)，2.85(s,3H)，7.58(d,2H,J=8Hz)，7.7-7.8(m,3H)，7.84(d,1H,J=8Hz).
(實施例63)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0119-106
(1)6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑(500mg,2.05mmol)及[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(464mg,2.25mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，631mg，收率95%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.88(s,3H)，7.2-7.3(m,1H, CDCl3)，7.33(d,2H,J=8Hz)，7.5-7.7(m,2H)，8.09(d,1H,J=9Hz)，8.83(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑(629mg,1.98mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，539mg，收率72%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.11(s,3H)，3.35(s,3H)，7.33(d2H,J=8Hz)，7.39(d,1H,J=9Hz)，7.6-7.7(m,2H)，8.15(d,1H,J=9Hz)，8.99(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基](537mg,1.97mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，406mg，收率76%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.97(s,6H)，7.32(d,2H,J=8Hz)，7.4-7.5(m,2H)，7.79(d,1H,J=8Hz)，8.15(d,1H,J=8Hz)，9.03(s,1H).
(4)2-甲基-2-[[7-4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]酯(403mg,1.01mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(白色 結晶，84mg，收率18%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.24(s,6H)，1.44(s,9H)，7.33(d,2H,J=8Hz)，7.4-7.5(m,2H)，7.80(d,1H,J=8Hz)，8.05(d,1H,J=8Hz)，9.01(s,1H).
(實施例64)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫基]丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0121-107
使用實施例63獲得之2-甲基-2-[[7-(4-三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯(82mg,0.18mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，54mg，收率75%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.17(s,6H)，7.4-7.6(m,4H)，7.75(d,1H,J=8Hz)，8.05(d,1H,J=8Hz)，9.39(s,1H).
(實施例65)
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0122-108
使用實施例27(3)獲得之4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(50mg,0.19mmol)及1-溴環丁烷-1-羧酸乙酯(45μL,0.28mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油狀物，43mg，收率59%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.16(t,3H,J=7Hz)，1.8-2.3(m,4H)，2.7-2.9(m,2H)，4.0-4.2(m,2H)，7.43(d,1H,J=9Hz)，7.64(d,2H,J=9Hz)，7.83(d,2H,J=9Hz)，7.96(d,1H,J=9Hz)，8.89(s,1H).
(實施例66)
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸
Figure 104144182-A0202-12-0122-109
使用實施例65獲得之1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸乙酯(43mg,0.11mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，5.2mg，收率13%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.9-2.3(m,4H)，2.7-2.9(m,2H)，7.46(d,1H,J=9Hz)，7.63(d,2H,J=9Hz)，7.81(d,2H,J=9Hz)，7.97(d,1H,J=9Hz)，8.90(s,1H).
(實施例67)
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環戊烷-1-羧酸甲酯
Figure 104144182-A0202-12-0123-110
使用實施例27(3)獲得之4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(30mg,0.11mmol)及1-溴環戊烷-1-羧酸甲酯(46mg,0.22mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，42mg，收率100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.5-1.7(m,4H)，1.7-1.8(m,2H)，2.1-2.3(m,2H)，3.65(s,3H)，7.5-7.7(m,3H)，7.81(d,2H,J=9Hz)，7.99(d,1H,J=9Hz)，8.93(s,1H).
(實施例68)
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環戊烷-1-羧酸
Figure 104144182-A0202-12-0124-111
使用實施例67獲得之1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環戊烷-1-羧酸甲酯(42mg,0.11mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，14mg，收率33%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.5-1.7(m,4H)，1.7-1.8(m,2H)，2.1-2.3(m,2H)，7.61(d,2H,J=8Hz)，7.69(d,1H,J=8Hz)，7.79(d,2H,J=8Hz)，7.99(d,1H,J=8Hz)，8.93(s,1H).
(實施例69)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-3-甲基丁酸甲酯
Figure 104144182-A0202-12-0124-112
使用實施例27(3)獲得之4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(50mg,0.19mmol)及2-溴-3-甲基丁酸甲酯(49mg,0.25mmol)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油狀物，42mg，收率100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=0.92(d,3H,J=7Hz)，0.95(d,3H, J=7Hz)，1.9-2.1(m,1H)，3.37(d,1H,J=9Hz)，3.60(s,3H)，7.6-7.7(m,3H)，7.82(d,2H,J=8Hz)，8.00(d,1H,J=8Hz)，8.91(s,1H).
(實施例70)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-3-甲基丁酸
Figure 104144182-A0202-12-0125-113
使用實施例69獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-3-甲基丁酸甲酯(42mg,0.11mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，10mg，收率25%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=0.97(d,3H,J=7Hz)，0.98(d,3H,J=7Hz)，1.9-2.1(m,1H)，3.36(d,1H,J=8Hz)，7.61(d,2H,J=8Hz)，7.69(d,1H,J=8Hz)，7.79(d,2H,J=8Hz)，7.99(d,1H,J=8Hz)，8.91(s,1H).
(實施例71)
2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0126-114
(1)6-甲氧基-7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及(4-硝基苯基)硼酸(163mg,0.98mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，205mg，收率82%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.95(s,3H)，7.26(d,1H,J=9Hz)，7.81(d,2H,J=9Hz)，8.07(d,1H,J=9Hz)，8.36(d,2H,J=9Hz)，8.86(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]
使用上述獲得之6-甲氧基-7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑(205mg,0.72mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，170mg，收率72%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.18(s,3H)，3.36(s,3H)，7.34(d,1H,J=9Hz)，7.83(d,2H,J=9Hz)，8.10(d,1H,J=9Hz)，8.35(d,2H,J=9Hz)，8.96(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(170mg,0.42mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，165mg，收 率97%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.98(s,6H)，7.68(d,2H,J=9Hz)，7.73(d,1H,J=9Hz)，8.09(d,1H,J=9Hz)，8.35(d,2H,J=9Hz)，8.98(s,1H).
(4)2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(165mg,0.46mmol)，以與實施例22(3)及實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油,100mg，收率54%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.19(t,3H,J=7Hz)，1.36(s,6H)，4.06(q,2H,J=7Hz)，7.6-7.7(m,3H)，8.02(d,1H,J=9Hz)，8.37(d,2H,J=9Hz)，8.96(s,1H).
(實施例72)
2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0127-115
使用實施例71獲得之2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯(100mg,0.25mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，63.5mg，收率68%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ=1.29(s,6H)，7.7-7.9(m,3H)，8.26(d,1H,J=9Hz)，8.37(d,2H,J=9Hz)，9.23(s,1H).
(實施例73)
2-甲基-2-[[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0128-116
(1)6-甲氧基-7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及對-甲苯基硼酸(134mg,0.98mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，232mg，收率111%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.43(s,3H)，3.90(s,3H)，7.22(d,1H,J=9Hz)，7.30(d,2H,J=8Hz)，7.51(d,2H,J=8Hz)，7.97(d,1H,J=9Hz)，8.82(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之6-甲氧基-7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑(230mg,0.91mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(褐色非結晶形，175mg，收率59%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.43(s,3H)，3.14(s,3H)，3.36(s,3H)，7.28(d,2H,J=8Hz)，7.32(d,1H,J=9Hz)，7.49(d,2H, J=8Hz)，8.00(d,1H,J=9Hz)，8.91(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(178mg,0.54mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(橙色非結晶形，142mg，收率80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.44(s,3H)，2.98(s,6H)，7.28(d,2H,J=8Hz)，7.36(d,2H,J=8Hz)，7.68(d,1H,J=9Hz)，7.98(d,1H,J=8Hz)，8.92(s,1H).
(4)2-甲基-2-[[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](140mg,0.43mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，41mg，收率26%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.31(s,6H)，1.45(s,9H)，2.45(s,3H)，7.30(d,2H,J=8Hz)，7.35(d,2H,J=8Hz)，7.66(d,1H,J=8Hz)，7.91(d,1H,J=8Hz)，8.90(s,1H).
(實施例74)
2-甲基-2-[[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0130-117
使用實施例73獲得之2-甲基-2-[[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯(40mg,0.10mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，33mg，收率96%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.32(s,6H)，2.45(s,3H)，7.32(s,4H)，7.75(d,1H,J=9Hz)，8.05(d,1H,J=9Hz)，8.98(s,1H).
(實施例75)
2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0130-118
(1)7-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及(4-異丙基苯基)硼酸(134mg,0.98mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(232mg，收率100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.32(d,6H,J=7Hz)，2.9-3.1(m,1H)，3.91(s,3H)，7.22(d,1H,J=9Hz)，7.35(d,2H,J=8Hz)，7.56(d,2H,J=8Hz)，7.97(d,1H,J=8Hz)，8.82(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之7-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(230mg,0.81mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(175mg，收率51%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.31(d,6H,J=7Hz)，2.9-3.1(m,1H)，3.11(s,3H)，3.35(s,3H)，7.3-7.4(m,3H)，7.52(d,2H,J=8Hz)，8.00(d,1H,J=8Hz)，8.91(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(114mg,0.32mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(55mg，收率48%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.32(d,6H,J=7Hz)，2.9-3.1(m,1H)，2.98(s,6H)，7.32(d,2H,J=8Hz)，7.39(d,2H,J=8Hz)，7.69(d,1H,J=8Hz)，7.99(d,1H,J=8Hz)，8.92(s,1H).
(4)2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(54mg,0.15mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油狀物，35mg，收率54%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.31(s,6H)，1.33(d,6H,J=7Hz)，1.44(s,9H)，2.9-3.1(m,1H)，7.34(d,2H,J=8Hz)，7.39(d, 2H,J=8Hz)，7.66(d,1H,J=8Hz)，7.91(d,1H,J=8Hz)，8.90(s,1H).
(實施例76)
2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0132-119
使用實施例75獲得之2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯(35mg,0.082mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色非結晶形，21mg，收率69%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.32(s,6H)，1.33(d,6H,J=7Hz)，2.9-3.1(m,1H)，7.33(d,2H,J=8Hz)，7.38(d,2H,J=8Hz)，7.70(d,1H,J=8Hz)，7.91(d,1H,J=8Hz)，8.89(s,1H).
(實施例77)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0132-120
(1)6-甲氧基-7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(187mg,0.98mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，241mg，收率95%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.93(s,3H)，7.2-7.3(m,1H)，7.75(s,4H)，8.04(d,1H,J=9Hz)，8.85(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之6-甲氧基-7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑(240mg,0.78mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(褐色結晶，223mg，收率76%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.14(s,3H)，3.36(s,3H)，7.34(d,1H,J=9Hz)，7.75(s,4H)，8.07(d,1H,J=8Hz)，8.95(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯(221mg,0.58mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，190mg，收率86%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.98(s,6H)，7.60(d,2H,J=8Hz)，7.72(d,1H,J=8Hz)，7.75(d,2H,J=8Hz)，8.06(d,1H,J=8Hz)，8.97(s,1H).
(4)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫 基]丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯(188mg,0.49mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，67mg，收率36%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.33(s,6H)，1.45(s,9H)，7.60(d,2H,J=8Hz)，7.71(d,1H,J=8Hz)，7.77(d,2H,J=8Hz)，7.98(d,1H,J=9Hz)，8.94(s,1H).
(實施例78)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0134-121
使用實施例77獲得之2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯(65mg,0.14mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，41mg，收率72%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.36(s,6H)，7.65(d,2H,J=8Hz)，7.81-7.83(m,3H)，8.13(d,1H,J=9Hz)，9.02(s,1H).
(實施例79)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0135-122
(1)6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(203mg,0.98mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，233mg，收率87%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.93(s,3H)，7.24(d,1H,J=9Hz)，7.34(d,2H,J=8Hz)，7.6-7.7(m,2H)，8.02(d,1H,J=9Hz)，8.84(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑(230mg,0.71mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，231mg，收率85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.12(s,3H)，3.34(s,3H)，7.3-7.4(m,3H)，7.63(d,2H,J=9Hz)，8.03(d,1H,J=9Hz)，8.93(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯(229mg,0.58mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，201mg，收率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.98(s,6H)，7.60(d,2H,J=8Hz)，7.7-7.8(m,3H)，8.06(d,1H,J=8Hz)，8.97(s,1H).
(4)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯(198mg,0.50mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，36mg，收率17%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.30(s,6H)，1.43(s,9H)，7.33(d,2H,J=8Hz)，7.49(d,2H,J=9Hz)，7.70(d,1H,J=8Hz)，7.94(d,1H,J=8Hz)，8.91(s,1H).
(實施例80)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0136-123
使用實施例79獲得之2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯 (34mg,0.072mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，8mg，收率27%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.37(s,6H)，7.40(d,2H,J=8Hz)，7.55(d,2H,J=9Hz)，7.88(d,1H,J=9Hz)，8.04(d,1H,J=9Hz)，8.94(s,1H).
(實施例81)
2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0137-125
(1)7-(4-氯苯基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及(4-氯苯基)硼酸(141mg,0.98mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，233mg，收率85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.09(s,3H)，7.21(d,1H,J=9Hz)，7.45(d,2H,J=9Hz)，7.55(d,2H,J=9Hz)，7.99(d,1H,J=8Hz)，8.82(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之7-(4-氯苯基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(220mg,0.68mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法， 獲得標題化合物(白色非結晶形，200mg，收率83%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.15(s,3H)，3.36(s,3H)，7.31(d,1H,J=9Hz)，7.46(d,2H,J=9Hz)，7.55(d,2H,J=9Hz)，8.03(d,1H,J=8Hz)，8.93(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(200mg,0.57mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，138mg，收率70%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.97(s,6H)，7.40(d,2H,J=9Hz)，7.46(d,2H,J=9Hz)，7.69(d,1H,J=9Hz)，8.02(d,1H,J=8Hz)，8.94(s,1H).
(4)2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(138mg,0.40mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油狀物，30mg，收率18%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.31(s,6H)，1.44(s,9H)，7.40(d,2H,J=9Hz)，7.48(d,2H,J=9Hz)，7.67(d,1H,J=9Hz)，7.94(d,1H,J=8Hz)，8.91(s,1H).
(實施例82)
2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0139-126
使用實施例81獲得之2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基-丙酸第三丁酯(30mg,0.071mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，23mg，收率89%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ=1.28(s,6H)，7.46(d,2H,J=8Hz)，7.58(d,2H,J=8Hz)，7.70(d,1H,J=9Hz)，8.20(d,1H,J=8Hz)，9.19(s,1H).
(實施例83)
2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0139-127
(1)3-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及(3-氰基苯基)硼酸(145mg,0.98mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，182mg，收率83%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.94(s,3H)，7.2-7.3(m,1H)， 7.61(t,1H,J=8Hz)，7.70(dt,1H,J=1Hz,8Hz)，7.87(dt,1H,J=1Hz,8Hz)，7.92(t,1H,J=1Hz)，8.05(d,1H,J=9Hz)，8.85(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之3-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(180mg,0.68mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(褐色結晶，179mg，收率82%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.18(s,3H)，3.35(s,3H)，7.33(d,1H,J=9Hz)，7.62(t,1H,J=8Hz)，7.7-7.8(m,1H)，7.8-8.0(m,2H)，8.08(d,1H,J=9Hz)，8.95(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](178mg,0.52mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(橙色非結晶形，162mg，收率91%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.98(s,6H)，7.62(t,1H,J=8Hz)，7.7-7.8(m,4H)，8.08(d,1H,J=8Hz)，8.97(s,1H).
(4)2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(160mg,0.47mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀 物，37mg，收率22%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.32(s,6H)，1.44(s,9H)，7.63(t,1H,J=8Hz)，7.6-7.8(m,4H)，7.99(d,1H,J=9Hz)，8.93(s,1H).
(實施例84)
2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0141-128
使用實施例83獲得之2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯(36mg,0.088mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，8mg，收率26%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.38(s,6H)，7.7-7.8(m,4H)，7.90(d,1H,J=9Hz)，8.09(d,1H,J=8Hz)，8.97(s,1H).
(實施例85)
2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0141-129
(1)4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-3-甲基苯甲腈
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及(4-氰基-2-甲基苯基)硼酸(158mg,0.98mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，129mg，收率56%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.12(s,3H)，3.88(s,3H)，7.22(d,1H,J=9Hz)，7.39(d,1H,J=8Hz)，7.57(d,1H,J=8Hz)，7.63(s,1H)，8.06(d,1H,J=9Hz)，8.84(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-3-甲基苯甲腈(129mg,0.46mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯之粗製物(黃色油狀物，219mg)。
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯之粗製物(219mg)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，132mg，收率81%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.04(s,3H)，2.92(s,6H)，7.33(d,1H,J=9Hz)，7.56(d,1H,J=8Hz)，7.62(s,1H)，7.69(d,1H,J=9Hz)，8.06(d,1H,J=8Hz)，8.95(s,1H).
(3)2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(132mg,0.37mmol)，以與實施例22(3)及實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，25mg，收率17%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.26(t,3H,J=7Hz)，2.05(s,3H)，4.0-4.3(m,2H)，7.31(d,1H,J=8Hz)，7.5-7.7(m,3H)，7.99(d,1H,J=8Hz)，8.92(s,1H).
(實施例86)
2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0143-130
使用實施例85獲得之2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯(25mg,0.063mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，9.7mg，收率42%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.40(s,3H)，1.48(s,3H)，2.05(s,3H)，7.31(d,1H,J=8Hz)，7.56(d,1H,J=8Hz)，7.63(s,1H)，7.67(d,1H,J=8Hz)，7.99(d,1H,J=8Hz)，8.92(s,1H).
(實施例87)
2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0144-131
(1)4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-2-甲基苯甲腈
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及(4-氰基-3-甲基苯基)硼酸(198mg,1.23mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，190mg，收率56%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.64(s,3H)，3.94(s,3H)，7.25(d,1H,J=9Hz)，7.54(d,1H,J=9Hz)，7.59(s,1H)，7.73(d,1H,J=9Hz)，8.05(d,1H,J=9Hz)，8.85(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-2-甲基苯甲腈(190mg,0.68mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(白色非結晶形，160mg，收率67%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.62(s,3H)，3.17(s,3H)，3.36(s,3H)，7.32(d,1H,J=9Hz)，7.54(d,1H,J=9Hz)，7.61(s,1H)，7.72(d,1H,J=9Hz)，8.07(d,1H,J=9Hz)，8.94(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(160mg,0.45mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油狀物，159mg，收率99%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.62(s,3H)，2.99(s,6H)，7.39(d,1H,J=8Hz)，7.45(s,1H)，7.6-7.8(m,2H)，8.06(d,1H,J=8Hz)，8.96(s,1H).
(4)2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](159mg,0.45mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油狀物，110mg，收率58%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.33(s,6H)，1.44(s,9H)，2.64(s,3H)，7.39(d,1H,J=8Hz)，7.43(s,1H)，7.69(d,1H,J=8Hz)，7.74(d,1H,J=8Hz)，7.98(d,1H,J=8Hz)，8.93(s,1H).
(實施例88)
2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0145-132
使用實施例87獲得之2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯(110mg,0.26mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，40mg，收率42%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ=1.31(s,6H)，2.64(s,3H)，7.47(d,1H,J=8Hz)，7.57(s,1H)，7.73(d,1H,J=8Hz)，7.93(d,1H,J=8Hz)，8.25(d,1H,J=8Hz)，9.22(s,1H).
(實施例89)
2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0146-133
(1)2-氟-4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(162mg,0.98mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，194mg，收率78%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.95(s,3H)，7.25(d,1H,J=9Hz)，7.5-7.6(m,2H)，7.75(dd,1H,J=7Hz,8Hz)，8.08(d,1H,J=9Hz)，8.86(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異 噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之2-氟-4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(194mg,0.64mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，191mg、收率86%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.22(s,3H)，3.38(s,3H)，7.32(d,1H,J=8Hz)，7.5-7.6(m,2H)，7.78(t,1H,J=7Hz)，8.11(d,1H,J=8Hz)，8.96(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(191mg,0.53mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(橙色非結晶形，150mg，收率79%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.98(s,6H)，7.3-7.5(m,2H)，7.71(d,1H,J=8Hz)，7.76(t,1H,J=7Hz)，8.08(d,1H,J=8Hz)，8.97(s,1H).
(4)2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(150mg,0.45mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油狀物，100mg，收率56%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.33(s,6H)，1.44(s,9H)，7.3-7.5(m,2H)，7.70(d,1H,J=8Hz)，7.7-7.8(m,1H)，8.02(d,1H, J=8Hz)，8.94(s,1H).
(實施例90)
2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0148-134
使用實施例89獲得之2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯(100mg,0.23mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，6.5mg，收率8%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ=1.31(s,6H)，7.55(dd,1H,J=2Hz,8Hz)，7.7-7.8(m,2H)，8.11(t,1H,J=8Hz)，8.29(d,1H,J=8Hz)，9.25(s,1H).
(實施例91)
2-[[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0148-135
(1)7-(4-氟萘-1-基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及(4-氟萘-1-基)硼酸(187mg,0.98mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(橙色油狀物，219mg，收率86%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.81(s,3H)，7.2-7.3(m,2H)，7.41(d,2H,J=4Hz)，7.4-7.6(m,2H)，8.10(d,1H,J=9Hz)，8.20(d,1H,J=8Hz)，8.87(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之7-(4-氟萘-1-基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(219mg,0.71mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(微褐色非結晶形，220mg，收率81%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.60(s,3H)，3.13(s,3H)，7.2-7.3(m,1H)，7.4-7.5(m,2H)，7.5-7.6(m,3H)，8.14(d,1H,J=9Hz)，8.20(d,1H,J=8Hz)，8.97(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(220mg,0.58mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(微褐色非結晶形，135mg，收率61%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.77(s,3H)，2.90(s,3H)， 7.2-7.3(m,1H)，7.31(d,1H,J=8Hz)，7.3-7.5(m,2H)，7.57(d,1H,J=8Hz)，7.80(d,1H,J=9Hz)，8.14(d,1H,J=9Hz)，8.21(d,1H,J=8Hz)，8.98(s,1H).
(4)2-[[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(135mg,0.35mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油狀物，61mg，收率38%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.32(s,6H)，1.47(s,9H)，7.2-7.3(m,2H)，7.3-7.5(m,2H)，7.57(t,1H,J=8Hz)，7.71(d,1H,J=9Hz)，8.04(d,1H,J=9Hz)，8.22(d,1H,J=8Hz)，8.93(s,1H).
(實施例92)
2-[[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0150-136
使用實施例91獲得之2-[[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯(61mg,0.13mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，20mg，收率39%)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ=1.26(s,3H)，1.29(s,3H)，7.15(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.6(m,3H)，7.68(t,1H,J=7Hz)，7.85(d,1H,J=8Hz)，8.18(d,1H,J=8Hz)，8.29(d,1H,J=8Hz)，8.20(s,1H).
(實施例93)
2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0151-137
(1)4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1-萘甲酸甲酯
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(400mg,1.6mmol)及[4-(甲氧基羰基)萘-1-基]硼酸(452mg,2.0mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色非結晶形，373mg，收率65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.81(s,3H)，4.05(s,3H)，7.30(d,1H,J=9Hz)，7.41(t,1H,J=1Hz,7Hz)，7.49(d,1H,J=8Hz)，7.59(d,1H,J=7Hz)，7.63(t,1H,J=1Hz,7Hz)，8.14(d,1H,J=9Hz)，8.27(d,1H,J=8Hz)，8.88(s,1H)，8.99(d,1H,J=9Hz).
(2)4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1-萘甲腈
使用上述獲得之4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1- 萘甲酸甲酯(372mg,1.07mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1-萘甲酸之粗製物。
將獲得之粗製物溶解於甲苯(5mL)，加入亞硫醯氯(117μL,1.6mmol)，於室溫攪拌。1小時後將反應液濃縮，將獲得之粗製物溶解於氯仿(5mL)，加入NH3-CHCl3溶液(將2M NH3水溶液(10mL)以CHCl3(10mL)萃取，以硫酸鈉乾燥後過濾獲得之濾液)。濾別析出之結晶，獲得之結晶以己烷(5mL)洗淨，獲得4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1-萘醯胺之粗製物。
將獲得之粗製物溶解於乙腈(8mL)，加入二甲基甲醯胺(160μL)後，於氮氣大氣下，於-15℃加入草醯氯(205μL,2.39mmol)。30分後加入吡啶(400μL)。30分後在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯/己烷=1/1(20mL)萃取。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得標題化合物(白色結晶，211mg，收率62%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.83(s,3H)，7.31(d,1H,J=9Hz)，7.4-7.6(m,2H)，7.62(d,1H,J=7Hz)，7.73(dt,1H,J=2Hz,7Hz)，8.04(d,1H,J=7Hz)，8.16(d,1H,J=9Hz)，8.36(d,1H,J=9Hz)，8.89(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1-萘甲腈(210mg,0.70mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同 之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，271mg、收率100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.63(s,3H)，3.14(s,3H)，7.43(d,1H,J=8Hz)，7.53(dt,1H,J=1Hz,7Hz)，7.66(d,1H,J=9Hz)，7.7-7.8(m,2H)，8.01(d,1H,J=8Hz)，8.18(d,1H,J=9Hz)，8.35(d,1H,J=8Hz)，8.98(s,1H).
(4)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(271mg,0.70mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色非結晶形，135mg，收率50%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.7-2.9(m,6H)，7.41(d,1H,J=8Hz)，7.47(dt,1H,J=1Hz,7Hz)，7.57(d,1H,J=7Hz)，7.71(dt,1H,J=1Hz,7Hz)，7.80(d,1H,J=8Hz)，8.01(d,1H,J=7Hz)，8.17(d,1H,J=8Hz)，8.35(d,1H,J=9Hz)，8.99(s,1H).
(5)2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(133mg,0.34mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(白色非結晶形，86mg，收率54%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.28(s,3H)，1.31(s,3H)，1.47(s,9H)，7.36(d,1H,J=8Hz)，7.49(d,1H,J=8Hz)，7.54(d,1H,J=7Hz)，7.7-7.6(m,2H)，8.05(d,1H,J=7Hz)，8.09(d,1H, J=9Hz)，8.38(d,1H,J=9Hz)，8.95(s,1H).
(實施例94)
2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0154-138
使用實施例93獲得之2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯(82mg,0.18mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，49mg，收率68%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.36(s,3H)，1.40(s,3H)，7.35(d,1H,J=8Hz)，7.51(d,1H,J=7Hz)，7.56(d,1H,J=7Hz)，7.7-7.8(m,2H)，8.04(d,1H,J=7Hz)，8.12(d,1H,J=9Hz)，8.38(d,1H,J=9Hz)，8.98(s,1H).
(實施例95)
2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0155-139
(1)6-甲氧基-7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(400mg,1.6mmol)及吡啶-3-基硼酸(242mg,1.96mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色結晶，250mg，收率63%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.89(s,3H)，7.21(d,1H,J=9Hz)，7.27(dd,1H,J=5Hz,8Hz)，7.90(d,1H,J=8Hz)，8.00(d,1H,J=9Hz)，8.61(d,1H,J=5Hz)，8.81(s,1H)，8.83(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之6-甲氧基-7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑(250mg,1.03mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，141mg，收率44%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.17(s,3H)，3.34(s,3H)，7.34(d,1H,J=9Hz)，7.44(dd,1H,J=5Hz,8Hz)，7.99(dt,1H,J=2Hz,8Hz)，8.08(d,1H,J=9Hz)，8.69(dd,1H,J=2Hz,5Hz)，8.84(s,1H)，8.95(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(吡啶-3-基) 苯并[d]異噻唑-6-基]酯(141mg,0.45mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，18mg，收率13%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.97(s,6H)，7.44(dd,1H,J=5Hz,8Hz)，7.73(d,1H,J=8Hz)，7.8-7.9(m,1H)，8.07(d,1H,J=8Hz)，8.6-8.8(m,2H)，8.97(s,1H).
(4)2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(18mg,0.06mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油狀物，5mg，收率23%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.31(s,6H)，1.44(s,9H)，7.46(dd,1H,J=5Hz,8Hz)，7.71(d,1H,J=8Hz)，7.82(dt,1H,J=1Hz,8Hz)，7.99(d,1H,J=8Hz)，8.6-8.8(m,2H)，8.94(s,1H).
(實施例96)
2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0156-140
使用實施例95之2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯(5mg,0.01mmol)， 以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，6mg，收率100%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ=1.36(s,6H)，7.61(dd,1H,J=6Hz,7Hz)，7.84(d,1H,J=8Hz)，7.98(dt,1H,J=2Hz,8Hz)，8.17(d,1H,J=8Hz)，8.6-8.7(m,2H)，9.05(s,1H).
(實施例97)
2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0157-141
(1)6-甲氧基-7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg,0.82mmol)及吡啶-4-基硼酸(121mg,0.98mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，122mg，收率63%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.93(s,3H)，7.23(d,1H,J=9Hz)，7.55(dd,2H,J=2Hz,5Hz)，8.04(d,1H,J=9Hz)，8.72(dd,2H,J=2Hz,5Hz)，8.83(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之6-甲氧基-7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑(122mg,0.50mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方 法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，156mg、收率99%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.16(s,3H)，3.35(s,3H)，7.31(d,1H,J=9Hz)，7.5-7.6(m,2H)，8.06(d,1H,J=9Hz)，8.74(d,2H,J=6Hz)，8.93(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(156mg,0.47mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，89mg，收率57%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.95(s,6H)，7.3-7.5(m,2H)，7.70(d,1H,J=8Hz)，8.05(d,1H,J=8Hz)，8.73(d,2H,J=5Hz)，8.94(s,1H).
(4)2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]酯(89mg,0.27mmol)，以與實施例22(3)及實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，33mg，收率34%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.21(t,3H,J=7Hz)，1.42(s,6H)，3.02(q,2H,J=7Hz)，7.54(dd,2H,J=2Hz,5Hz)，7.83(d,1H,J=8Hz)，7.94(d,1H,J=8Hz)，8.68(dd,2H,J=2Hz,5Hz)，8.89(s,1H).
(實施例98)
2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0159-142
使用實施例97之2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯(33mg,0.09mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，8.5mg，收率28%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.43(s,6H)，7.73(d,2H,J=5Hz)，7.83(d,1H,J=8Hz)，8.02(d,1H,J=8Hz)，8.59(d,2H,J=5Hz)，8.95(s,1H).
(實施例99)
2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0159-143
(1)6-甲氧基-7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(300mg,1.23mmol)及[6-(甲硫基)吡啶-3-基]硼酸(249mg,1.47mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，254mg，收 率72%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.61(s,3H)，3.89(s,3H)，7.20(d,1H,J=9Hz)，7.28(d,1H,J=8Hz)，7.73(dd,1H,J=2Hz,8Hz)，7.99(d,1H,J=9Hz)，8.68(d,1H,J=2Hz)，8.83(s,1H).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之6-甲氧基-7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑(254mg,0.88mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(紫油狀物，64mg，收率20%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.62(s,3H)，3.19(s,3H)，3.35(s,3H)，7.2-7.4(m,2H)，7.75(dd,1H,J=2Hz,8Hz)，8.03(d,1H,J=9Hz)，8.6-8.7(m,1H)，8.92(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯(64mg,0.18mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(紫色油狀物，38mg，收率59%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.63(s,3H)，2.97(s,6H)，7.28(d,1H,J=8Hz)，7.61(dd,1H,J=2Hz,8Hz)，7.69(d,1H,J=8Hz)，8.03(d,1H,J=8Hz)，8.53(dd,1H,J=1Hz,2Hz)，8.94(s,1H).
(4)2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-[6-(甲硫基) 吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]酯(38mg,0.11mmol)，以與實施例22(3)及實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，16mg，收率37%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.18(t,3H,J=7Hz)，1.35(s,6H)，2.64(s,3H)，4.02(q,2H,J=7Hz)，7.30(d,1H,J=8Hz)，7.60(dd,1H,J=2Hz,8Hz)，7.63(d,1H,J=8Hz)，7.95(d,1H,J=8Hz)，8.54(d,1H,J=2Hz)，8.92(s,1H).
(實施例100)
2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0161-144
使用實施例99獲得之2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯(16mg,0.09mmol)，以與實施例2相同之方法，獲得標題化合物(褐色非結晶形，5.5mg，收率37%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.42(s,6H)，2.63(s,3H)，7.31(d,1H,J=8Hz)，7.64(dd,1H,J=2Hz,8Hz)，7.75(d,1H,J=8Hz)，7.97(d,1H,J=8Hz)，8.57(d,1H,J=2Hz)，8.94(s,1H).
(實施例101)
2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0162-145
(1)7-溴-4-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑
使用4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑(260mg,1.42mmol)，以與實施例25(1)相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色結晶，367mg，收率100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=4.02(s,3H)，7.42(d,1H,J=12Hz)，9.25(s,1H).
(2)4-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述獲得之7-溴-4-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(367mg,1.4mmol)及(4-氰基苯基)硼酸(313mg,2.13mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，160mg，收率40%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.91(s,3H)，6.94(d,1H,J=11Hz)，7.70(d,2H,J=8Hz)，7.79(d,2H,J=8Hz)，8.92(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之4-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(160mg,0.56mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(黃色非結晶形，140mg，收率89%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.15(s,3H)，3.35(s,3H)，7.04(d, 1H,J=10Hz)，7.71(d,2H,J=8Hz)，7.79(d,2H,J=8Hz)，9.03(s,1H).
(4)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]酯(120mg,0.34mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，120mg，收率100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.98(s,6H)，7.42(d,1H,J=9Hz)，7.58(d,2H,J=9Hz)，7.79(d,2H,J=9Hz)，9.05(s,1H).
(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]酯(130mg,0.36mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(淡黃色油狀物，90mg，收率58%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.35(s,6H)，1.47(s,9H)，7.40(d,1H,J=9Hz)，7.56(d,2H,J=9Hz)，7.81(d,2H,J=9Hz)，9.00(s,1H).
(實施例102)
2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0164-146
使用實施例101獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯(90mg,0.21mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，12mg，收率15%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.31(s,6H)，7.40(d,1H,J=10Hz)，7.66(d,2H,J=8Hz)，8.01(d,2H,J=9Hz)，9.31(s,1H).
(實施例103)
2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0164-147
(1)7-溴-5-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑
將5-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(225mg,1.23mmol)溶解於乙酸(5mL)，加入溴(70μL,1.35mmol)，於60℃攪拌11小時後將反應液濃縮，在獲得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾 後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：4)精製，獲得標題化合物(黃色結晶，203mg，收率63%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=4.08(d,3H,J=2Hz)，7.72(d,1H,J=10Hz)，8.90(s,1H).
(2)4-(5-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述獲得之7-溴-5-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(201mg,0.77mmol)及(4-氰基苯基)硼酸(135mg,0.92mmol)，以與實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色非結晶形，190mg，收率86%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.86(d,3H,J=2Hz)，7.7-7.9(m,5H)，8.86(s,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之4-(5-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(189mg,0.66mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(白色非結晶形，193mg，收率82%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.23(s,3H)，3.40(s,3H)，7.81(s,4H)，7.85(d,1H,J=9Hz)，8.93(s,1H).
(4)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]酯(191mg,0.53mmol)，以與實 施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色非結晶形，165mg，收率86%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.00(s,3H)，3.03(s,3H)，7.59(d,2H,J=8Hz)，7.81(d,2H,J=9Hz)，7.84(d,1H,J=8Hz)8.94(s,1H).
(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]酯(133mg,0.34mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(白色非結晶形，21mg，收率17%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.25(s,6H)，1.39(s,9H)，7.60(d,2H,J=8Hz)，7.7-7.9(m,3H)，8.92(s,1H).
(實施例104)
2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0166-148
使用實施例103獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯(20mg,0.05mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化 合物(白色結晶，7.4mg，收率43%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.36(s,6H)，7.61(d,2H,J=8Hz)，7.80-7.82(m,3H)，8.94(s,1H).
(實施例105)
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0167-149
(1)1-[2-(苯甲硫基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮
於氮氣氣流下，將苯甲硫醇(0.64mL,5.5mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)，每次少量加入第三丁醇鉀(620mg,5.5mmol)。1小時後加入1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-乙酮(840mg,5mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液，於加熱回流下攪拌。3小時後，將反應液放冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋後以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得標題化合物(微褐色結晶，1.09g，收率80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.56(s,3H)，3.79(s,3H)，4.12(s，2H)，6.67(dd,1H,J=3Hz,9Hz)，6.86(d,1H,J=3Hz)， 7.2-7.4(m,3H)，7.44(d,2H,J=7Hz)，7.83(d,1H,J=9Hz).
(2)6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑
將上述獲得之1-[2-(苯甲硫基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮(1.09g,4mmol)溶解於二氯甲烷(11mL)，於氮氣氣流/冰浴下加入硫醯氯(320μL,4mmol)。1小時後，反應液濃縮後，將獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(10mL)，加入2M NH3-EtOH(10mL)，於室溫攪拌。20小時後將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得標題化合物(黃色結晶，0.54g，收率75%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.69(s,3H)，3.91(s,3H)，7.03(dd,1H,J=3Hz,9Hz)，7.29(d,1H,J=3Hz)，7.78(d,1H,J=9Hz).
(3)7-溴-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑
將上述獲得之6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑(0.54g,3.0mmol)溶解於氯仿(11mL)，加入溴(370μL,3.0mmol)攪拌。2小時後，懸濁之反應液過濾，獲得之結晶以氯仿洗淨，獲得標題化合物(黃色結晶，0.75g，收率97%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.70(s,3H)，4.03(s,3H)，7.08(d,1H,J=9Hz)，7.83(d,1H,J=9Hz).
(4)4-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述獲得之7-溴-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑(0.75g,2.9mmol)及(4-氰基苯基)硼酸(0.59g,4.0mmol)，以與 實施例16(2)相同之方法，獲得標題化合物(白色非結晶形，0.51g，收率62%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.73(s,3H)，3.93(s,3H)，7.22(d,1H,J=9Hz)，7.74(d,2H,J=9Hz)，7.78(d,2H,J=9Hz)，7.93(d,1H,J=9Hz).
(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之4-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(0.51g,1.8mmol)，以與實施例18(2)相同之方法，獲得4-(6-羥基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈之粗製物(0.34g)。
使用獲得之粗製物(27mg)，以與實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，7mg，收率18%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.25(t,3H,J=7Hz)，1.48(s,6H)，2.71(s,3H)，4.24(q,2H,J=7Hz)，7.04(d,1H,J=9Hz)，7.77(s,4H)，7.80(d,1H,J=9Hz).
(實施例106)
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0169-150
使用實施例105獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯(7mg,0.02mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，5mg，收率78%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.49(s,6H)，2.72(s,3H)，7.16(d,1H,J=9Hz)，7.74(d,2H,J=9Hz)，7.78(d,2H,J=9Hz)，7.84(d,1H,J=9Hz).
(實施例107)
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0170-151
(1)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用實施例105(5)獲得之4-(6-羥基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈之粗製物(0.31g)，以與22(1)相同之方法，獲得標題化合物(微褐色結晶，0.27g，收率63%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.77(s,3H)，3.19(s,3H)，3.36(s,3H)，7.31(d,1H,J=9Hz)，7.75(d,2H,J=9Hz)，7.78(d,2H,J=9Hz)，7.95(d,1H,J=9Hz).
(2)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]酯(0.27g,0.73mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(褐色結晶，0.27g，收率100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.76(s,3H)，2.96(s,6H)，7.56(d,1H,J=9Hz)，7.69(d,2H,J=9Hz)，7.76(d,2H,J=9Hz)，7.92(d,1H,J=9Hz).
(3)2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]酯(0.27g,0.73mmol)，以與實施例22(3)及實施例1(3)相同之方法，獲得標題化合物(無色油狀物，150mg，收率52%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.22(t,3H,J=7Hz)，1.34(s,6H)，2.76(s,3H)，4.05(d,2H,J=7Hz)，7.59(d,1H,J=9Hz)，7.63(d,2H,J=9Hz)，7.79(d,2H,J=9Hz)，7.87(d,1H,J=9Hz).
(實施例108)
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0172-152
使用實施例107獲得之2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯(150mg,0.38mmol)，以與實施例26相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，85mg，收率61%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.38(s,6H)，2.77(s,3H)，7.59(d,2H,J=8Hz)，7.74(d,1H,J=8Hz)，7.77(d,2H,J=8Hz)，7.89(d,1H,J=8Hz).
(實施例109)
5-[6-[[1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基]硫基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]皮考啉酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0172-153
(1)5-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)皮考啉腈
使用實施例105(3)獲得之7-溴-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑(100mg,0.39mmol)及(6-氰基吡啶-3-基)硼酸(69mg,0.47mmol)，以與實施例1(1)相同之方法，獲得標題化合物 (白色結晶，67mg，收率62%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.74(s,3H)，3.95(s,3H)，7.23(d,1H,J=9Hz)，7.82(dd,1H,J=1Hz,8Hz)，7.96(d,1H,J=9Hz)，8.10(dd,1H,J=2Hz,8Hz)，8.98(d,1H,J=1Hz).
(2)二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之5-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)皮考啉腈(0.21g,0.75mmol)，以與實施例18(2)及22(1)相同之方法，獲得標題化合物(185mg，收率69%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.79(s,3H)，3.22(s,3H)，3.36(s,3H)，7.32(d,1H,J=8Hz)，7.83(d,1H,J=8Hz)，8.00(d,1H,J=9Hz)，8.15(dd,1H,J=2Hz,7Hz)，8.93-8.94(m,1H).
(3)二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸O-[7-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]酯(184mg,0.52mmol)，以與實施例27(2)相同之方法，獲得標題化合物(黃色非結晶形，140mg，收率76%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.79(s,3H)，2.9-3.0(m,6H)，7.73(d,1H,J=8Hz)，7.83(d,1H,J=8Hz)，7.9-8.1(m,2H)，8.80-8.81(m,1H).
(4)5-[6-[[1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基]硫基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]皮考啉酸乙酯
使用上述獲得之二甲基硫代胺基甲酸S-[7-(6-氰基吡 啶-3-基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]酯(138mg,0.39mmol)，以與實施例22(3)及實施例23相同之方法，獲得標題化合物(黃色油狀物，76mg，收率46%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.30(s,6H)，1.46(s,9H)，1.51(t,3H,J=7Hz)，2.77(s,3H)，4.55(q,2H,J=7Hz)，7.72(d,1H,J=8Hz)，7.90(d,1H,J=8Hz)，7.97(dd,1H,J=2Hz,9Hz)，8.29(d,1H,J=8Hz)，8.86(d,1H,J=2Hz).
(實施例110)
2-[[7-[6-(乙氧基羰基)吡啶-3-基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸
Figure 104144182-A0202-12-0174-154
使用實施例109獲得之5-[6-[[1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-羥基丙烷-2-基]硫基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]皮考啉酸乙酯(74mg,0.17mmol)，以與實施例6相同之方法，獲得標題化合物(微褐色結晶，30mg，收率47%)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ=1.28(s,6H)，1.38(t,3H,J=7Hz)，2.76(s,3H)，4.40(q,2H,J=7Hz)，7.79(d,1H,J=8Hz)，8.11(dd,1H,J=2Hz,8Hz)，8.20(d,2H,J=8Hz)，8.77(d,1H,J=2Hz).
(實施例111)
1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸乙酯
Figure 104144182-A0202-12-0175-155
將4-(6-巰基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(43mg,0.15mmol)及碳酸鈉(48mg,0.46mmol)溶解於二甲基甲醯胺(1.5mL)，加入1-溴環丁烷-1-羧酸乙酯(49μL,0.30mmol)，於60℃攪拌17小時。將反應液放冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋後，以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(NH矽、乙酸乙酯：己烷=1：9)精製，獲得標題化合物(淡黃色結晶，20mg，收率33%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.14(t,3H,J=8Hz)，1.8-2.0(m,2H)，2.0-2.1(m,2H)，2.6-2.7(m,2H)，2.78(s,3H)，4.04(q,2H,J=8Hz)，7.52(d,1H,J=9Hz)，7.58(d,2H,J=9Hz)，7.79(d,2H,J=9Hz)，7.86(d,1H,J=9Hz).
(實施例112)
1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸
Figure 104144182-A0202-12-0176-156
將實施例111獲得之1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸乙酯(20mg,0.049mmol)溶解於甲醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)，加入2M氫氧化鈉水溶液(1mL)，於室溫攪拌1小時。減壓下蒸餾除去溶劑後，加入3M鹽酸，以乙酸乙酯萃取，有機層以水及飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以分取用薄層層析(甲醇：氯仿=5：95)精製，獲得標題化合物(白色結晶，16mg，收率86%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.9-2.1(m,4H)，2.6-2.7(m,2H)，2.80(s,3H)，7.56(d,1H,J=9Hz)，7.59(d,2H,J=8Hz)，7.78(d,2H,J=8Hz)，7.85(d,1H,J=9Hz).
(實施例113)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-乙基丁酸
Figure 104144182-A0202-12-0176-157
將實施例27(3)獲得之4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(101mg,0.376mmol)及碳酸鈉(80mg,0.75mmol)溶解於二甲基甲醯胺(0.5mL)，加入2-溴-2-乙基 丁酸(113mg,0.579mmol)，於60℃攪拌4小時，於75℃攪拌2小時。將反應液放冷至室溫，加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以分取用薄層層析(甲醇：氯仿=1：29)精製，獲得標題化合物(白色結晶，31mg，收率21%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=0.72(t,6H,J=8Hz)，1.5-1.6(m,2H)，1.7-1.8(m,2H)，7.63(d,2H,J=8Hz)，7.73(d,1H,J=8Hz)，7.81(d,2H,J=8Hz)，7.98(d,1H,J=8Hz)，8.94(s,1H).
(實施例114)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-3,3-二甲基丁酸
Figure 104144182-A0202-12-0177-158
使用實施例27(3)獲得之4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(83mg,0.31mmol)及2-溴-3,3-二甲基丁酸(72mg,0.37mmol)，以與實施例113相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，37mg，收率31%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.02(s,9H)，3.42(S,1H)，7.64(d,2H,J=8Hz)，7.70(d,1H,J=8Hz)，7.81(d,2H,J=8Hz)，8.01(d,1H,J=8Hz)，8.91(s,1H).
(實施例115)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-丁烯酸第三丁酯
Figure 104144182-A0202-12-0178-159
將實施例48(3)獲得之4-(2-巰基萘-1-基)苯甲腈(100mg,0.383mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2mL)，加入氫化鈉(18mg,0.44mmol)，於室溫攪拌15分鐘後在反應液中加入2-丁炔酸第三丁酯(86mg,0.61mmol)，另攪拌45分鐘。在反應液中加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：9)精製，獲得標題化合物(無色油狀物，58mg，收率36%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.41(s,9H)，2.23(s,3H)，5.19(s,1H)，7.35(d,1H,J=8Hz)，7.40(d,2H,J=8Hz)，7.44(t,1H,J=8Hz)，7.57(t,1H,J=8Hz)，7.62(d,1H,J=8Hz)，7.76(d,2H,J=8Hz)，7.92(d,1H,J=8Hz)，7.93(d,1H,J=8Hz).
(實施例116)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-丁烯酸
Figure 104144182-A0202-12-0179-160
將實施例115獲得之(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-丁烯酸第三丁酯(58mg,0.14mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)，於冰浴下加入三氟乙酸(0.2mL)。昇溫至室溫後攪拌10分鐘。再度於冰浴下加入三氟乙酸(0.2mL)，於室溫昇溫。20分後在減壓下將反應液濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：1)精製，獲得標題化合物(白色結晶，35mg,69%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=2.28(s,3H)，5.12(s,1H)，7.35(d,1H,J=8Hz)，7.39(d,2H,J=9Hz)，7.45(t,1H,J=8Hz)，7.59(t,1H,J=8Hz)，7.61(d,1H,J=8Hz)，7.77(d,2H,J=9Hz)，7.94(d,1H,J=9Hz)，7.96(d,1H,J=9Hz).
(實施例117)
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環己烷-1-羧酸
Figure 104144182-A0202-12-0179-161
使用實施例27(3)獲得之4-(6-巰基苯并[d] 異噻唑-7-基)苯甲腈(68mg,0.25mmol)及1-溴環己烷-1-羧酸(67mg,0.32mmol)，以與實施例113相同之方法，獲得標題化合物(白色結晶，31mg，收率31%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=1.25-1.26(m,3H)，1.5-1.6(m,5H)，2.00-2.02(m,2H)，7.62(d,2H,J=9Hz)，7.74(d,1H,J=9Hz)，7.80(d,2H,J=9Hz)，7.99(d,1H,J=9Hz)，8.94(s,1H).
(實施例118)
使用HEK-URAT1之[14C]尿酸之取入
(1)實驗方法
將URAT1基因安定表現HET293細胞(HEK-URAT1)或編入空的載體之HEK293細胞(HEK-mock)在添加10%牛胎兒血清之DMEM培養基內，於37℃、5%二氧化碳條件下之培養器內培養之。將各1 x 105個細胞播種於塗抹聚D-賴胺酸之24洞培養皿中，培養3日後開始取入之實驗。
尿酸之取入實驗於37℃實施。細胞以於37℃加溫之pH7.4取入實驗用溶液(未含氯離子之Hanks緩衝液；125mM葡萄糖酸鈉、4.8mM葡萄糖酸鉀、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、1.3mM葡萄糖酸鈣、25mM HEPES、5.6mM葡萄糖及12.4mM Tris)洗淨3次後，於37℃使維持平衡10分鐘。從細胞除去緩衝液後各加入0.5mL之添加含有或未含有測試用化合物狀態之5μM[14C]尿酸之取入用溶液進行培養2分鐘。細胞取入經由添加經冰冷之不含氯離子之Hanks緩衝液使停止，洗淨3次。細胞以0.1N氫氧化鈉溶解，放射線量以LSC6100(Aloka公司製造，東京)測定。從HEK-URAT1 之取入為從HEK-URAT1之值除去從HEK-mock細胞之取入，換算為每細胞之mg蛋白質，將以未含測試用化合物之狀態之取入作為100%，求出各取入。各條件之取入以3複對實施，各值以平均±標準偏差表示。
(2)試驗結果
試驗結果表示於表1。
Figure 104144182-A0202-12-0181-162
從表1明瞭本發明化合物具有優越之 URAT1抑制作用。
(實施例119)
使用HEK-URAT1之[14C]尿酸之取入
(1)實驗方法
以與實施例118相同之方法測定URAT1抑制作用。
(2)試驗結果
試驗結果表示於表2、3。
Figure 104144182-A0202-12-0183-163
Figure 104144182-A0202-12-0184-164
從表2、表3明瞭本發明化合物具有優越之URAT1抑制作用。
Figure 104144182-A0202-11-0005-174

Claims (60)

  1. 一種下述通式(I)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，
    Figure 104144182-A0305-02-0190-2
     式中，虛線表示單鍵或雙鍵，Q表示CR8、NR9或N，Q為CR8時，R3與R8結合，與由虛線形成之環一同形成萘環或喹啉環，或以選自R1與R2、R2與R8及R3與R8之任何一個組合結合，與此等所結合之2個碳原子一同形成含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環，且該雜芳環與由虛線形成之環形成稠環，此處，由虛線形成之環為環內之雙鍵數成為最大之環，Q為N時，R1與R2結合，與由虛線形成之環一同形成喹啉環，Q為NR9時，R3與R9或R2與R9結合，與由虛線形成之環一同形成咪唑并[1,2-a]吡啶環，R1、R2、R3及R8未構成環時可相同亦可不同，表 示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、碳數2至8之烯基、碳數2至8之炔基、碳數1至8之烷基胺基、碳數2至12之二烷基胺基、烷基之碳數為1至8之烷基氧基羰基、羥基、胺基、羧基、硝基、氰基、CONR’R”、SR’或SO2NR’R”，此處，R’及R”可相同亦可不同，表示氫原子或碳數1至8之烷基，R1、R2、R3及R8構成環時，該環可具有1至4個相同或不同之與未構成上述環時之R1相同之取代基，A表示可具有選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、碳數1至8之烷基硫基、硝基及氰基中之取代基的苯基、萘基或吡啶基，此處，A係透過構成環之碳原子，與由虛線形成之環結合，X表示NR11、氧原子或硫原子，此處，R11表示氫原子、碳數1至8之烷基或經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基，Y表示碳數1至8之伸烷基鏈，此處，該伸烷基鏈可經1至4個相同或不同之碳數 1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、3至7員環之環烷基或含有選自氧原子、硫原子及氮原子之1至2個雜原子作為環構成元素之4至7員環之飽和雜環取代，又，該伸烷基鏈可為直鏈伸烷基鏈，亦可為支鏈伸烷基鏈，支鏈伸烷基鏈之結合於相同或不同碳原子之側鏈可與此等所結合之碳原子一同形成3至7員環，另，該伸烷基鏈為碳數2至8之伸烷基鏈時，可在其中間具有雙鍵，Z表示CO2H、CON(R12)(R13)、CO2(R14)、SO2N(R15)(R16)或四唑基，此處，R12、R14及R15表示氫原子、碳數1至8之烷基或經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基，R13及R16表示氫原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或可具有取代基之含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環，惟，不為3-[[1-(2-氟苯基)萘-2-基]硫基]丙酸乙酯、2-[1-(4-甲基苯基)萘-2-基]羥乙酸、及2-[(2’-甲氧基-[1,1’-聯萘)-2-基]胺基]-乙醯胺。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，A為可具有選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3 個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、硝基及氰基之取代基之苯基、萘基或吡啶基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或藥學上容許之鹽，其中，A為下述通式(II)者，
    Figure 104144182-A0305-02-0193-4
     此處，R4及R5為與R4及R5所結合之2個碳原子一同形成苯環，或可相同亦可不同地表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基，此處，該苯環可具有1至4個相同或不同之選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基之取代基，R6及R7為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8 之烷氧基、羧基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基，W表示CR10或N，此處，R10表示與上述之R6相同者，-表示鍵結。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R4及R5為與R4及R5所結合之2個碳原子一同形成苯環，或可相同亦可不同地表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、硝基或氰基，此處，該苯環可具有1至4個相同或不同之選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、硝基或氰基之取代基，R6及R7為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、硝基或氰基。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Q為CR8，由虛線形成之環表示苯環，R3與R8結合，與R3及R8所結合之2個碳原子形成萘環。
  6. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合 物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Q為CR8，由虛線形成之環表示苯環，R3與R8結合，與該等所結合之2個碳原子一同形成含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環。
  7. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Q為CR8，由虛線形成之環表示苯環，R3與R8結合，與該等所結合之2個碳原子一同形成噻唑或異噻唑。
  8. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或藥學上容許之鹽，其中，R1、R2、R3及R8未構成環時，可相同亦可不同地為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基。
  9. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R1、R2、R3及R8未構成環時，可相同亦可不同地為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素 原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基。
  10. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R1、R2、R3及R8未構成環時，可相同亦可不同地為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R1、R2、R3及R8構成環時之取代基為鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基。
  12. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R1、R2、R3及R8構成環時之取代基為鹵素原子、碳數1至8之烷基、3至7員環之環烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基。
  13. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上 容許之鹽或，其中，R1、R2、R3及R8構成環時之取代基為1至4個可相同亦可不同之鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基。
  14. 如申請專利範圍第3項或第4項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R4及R5可相同亦可不同，為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基。
  15. 如申請專利範圍第3項或第4項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R6及R7可相同亦可不同，為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基或氰基。
  16. 如申請專利範圍第3項或第4項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或藥學上容許之鹽，其中，R6為氰基。
  17. 如申請專利範圍第3項或第4項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，W為CR10。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R10為氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基。
  19. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，X為氧原子或硫原子。
  20. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合 物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，X為硫原子。
  21. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Y為碳數1至8之伸烷基鏈，此處，該伸烷基鏈可經1至4個相同或不同之碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基取代。
  22. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Y為C(C1-3烷基)2。
  23. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Y為CH=CH。
  24. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Y為C(C1-3烷基)=CH。
  25. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Y為下述之通式(V)，
    Figure 104144182-A0305-02-0198-5
     式中，R01、R02可相同亦可不同，表示碳數1至8之烷基，或R01與R02結合，與該等所結合之碳原子一同形成3至7員環，-表示鍵結。
  26. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Z為CO2H、CON(R12)(R13)、CO2(R14)、SO2N(R15)(R16)或四唑基，此處，R12、R14及R15表示氫原子、碳數1至8之烷基或經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基，R13及R16為氫原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之吡啶基。
  27. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Z為CO2H。
  28. 一種下述通式(III)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，
    Figure 104144182-A0305-02-0199-7
     式中，R1a及R2a可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原 子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基，R6a及R7a可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基，R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成苯環或含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環，此處，相關之苯環及雜芳環可具有1至4個相同或不同之選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基之取代基，R4a及R5a為與R4a與R5a所結合之2個碳原子一同形成苯環，或表示與上述之R6a及R7a相同者，此處，相關之苯環可具有1至4個相同或不同之選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、碳數1至8之烷基硫基、 硝基或氰基之取代基，Wa表示CR10a或N，此處，R10a表示與上述之R1a相同者，Xa表示NR11a、氧原子或硫原子，此處，R11a表示氫原子、碳數1至8之烷基或可經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基，Ya表示碳數1至8之伸烷基鏈，此處，該伸烷基鏈可經1至4個碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基取代，又，該伸烷基鏈可為直鏈伸烷基鏈，亦可為支鏈伸烷基鏈，支鏈伸烷基鏈之結合在相同或不同之碳原子之側鏈可與該等所結合之碳原子一同形成3至7員環，另，該伸烷基鏈為碳數2至8之伸烷基鏈時，可在其中間具有雙鍵，Za表示CO2H、四唑基或SO2NR15aR16a，此處，R15a及R16a可相同亦可不同，表示氫原子、碳數1至8之烷基或經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基，惟，不為2-[1-(4-甲基苯基)萘-2-基]羥乙酸。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R1a及R2a可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵 素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基、R6a及R7a可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、硝基或氰基，R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成苯環，或含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至3個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環，此處，相關之苯環及雜芳環可具有1至4個相同或不同之選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基之取代基，R4a及R5a為與R4a及R5a所結合之2個碳原子一同形成苯環，或表示與上述之R6a及R7a相同者，此處，相關之苯環可具有1至4個相同或不同之選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、硝基或氰基之取代基。
  30. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R1a及R2a可相同亦可不同，為氫原子、碳數 1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基或氰基；R6a及R7a可相同亦可不同，為氫原子、碳數1至8之烷基或氰基。
  31. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R6a為氰基。
  32. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成苯環。
  33. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R3a及R8a與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成之苯環可經1至4個相同或不同之碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基或氰基取代。
  34. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成含有選自氮原子、氧原子及硫原子之2個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環。
  35. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R3a及R8a為與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成噻唑或異噻唑。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之化合物、該化合物之互 變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R3a及R8a與R3a及R8a所結合之2個碳原子一同形成之噻唑或異噻唑可經碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基或氰基取代。
  37. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R4a及R5a可相同亦可不同，為氫原子、碳數1至8之烷基或氰基。
  38. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Wa為CR10a。
  39. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Xa為氧原子或硫原子。
  40. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Xa為硫原子。
  41. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Ya為C(C1-3烷基)2。
  42. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Ya為以下述之通式(VI)表示者，
    Figure 104144182-A0305-02-0205-8
     式中，Ra01、Ra02可相同亦可不同，表示碳數1至8之烷基，或Ra01與Ra02結合，與該等所結合之碳原子一同形成3至7員環，-表示鍵結。
  43. 如申請專利範圍第28項或第29項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Za為CO2H。
  44. 一種下述通式(IV)表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，
    Figure 104144182-A0305-02-0205-9
     式中，R1b及R2b可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基，R4b、R5b、R6b、R7b及R10b可相同亦可不同，表示氫 原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基，R3b及R8b為與R3b及R8b所結合之2個碳原子一同表示含有一個為氮原子，另一個為選自氧原子或硫原子之合計2個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環，此處，相關之雜芳環可具有選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、碳數1至8之烷基硫基、硝基或氰基之取代基，Xb表示氧原子或硫原子，Yb表示碳數1至8之伸烷基鏈，此處，該伸烷基鏈可經1至4個碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基取代，又，該伸烷基鏈可為直鏈伸烷基鏈，亦可為支鏈伸烷基鏈，支鏈伸烷基鏈之結合在相同或不同之碳原子之側鏈可與該等所結合之碳原子一同形成3至7員環，另，該伸烷基鏈為碳數2至8之伸烷基鏈時，可在其中間具有雙鍵。
  45. 如申請專利範圍第44項中所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中， R1b及R2b可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基，R4b、R5b、R6b、R7b及R10b可相同亦可不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羧基、硝基或氰基，R3b及R8b為與R3b及R8b所結合之2個碳原子一同表示含有一個為氮原子、另一個為選自氧原子或硫原子之合計2個雜原子作為環構成元素之5員環之雜芳環，此處，相關之雜芳環可具有選自鹵素原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷基、經1至3個鹵素原子取代之碳數1至8之烷氧基、羥基、胺基、羧基、巰基、硝基或氰基之取代基。
  46. 如申請專利範圍第44項或第45項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R1b及R2b可相同亦可不同，為氫原子、碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基或氰基；R4b、R5b、R6b、R7b及R10b可相同亦可不同，為氫原子、碳數1至8之烷基或氰基。
  47. 如申請專利範圍第44項或第45項所述之化合物、該化 合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R6b為氰基。
  48. 如申請專利範圍第44項或第45項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R3b及R8b為與R3b及R8b所結合之2個碳原子一同形成噻唑或異噻唑。
  49. 如申請專利範圍第48項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，R3b及R8b與R3b及R8b所結合之2個碳原子一同形成之噻唑或異噻唑可經選自碳數1至8之烷基、碳數1至8之烷氧基、氰基之取代基取代。
  50. 如申請專利範圍第44項或第45項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Xb為硫原子。
  51. 如申請專利範圍第44項或第45項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Yb表示C(C1-3烷基)2。
  52. 如申請專利範圍第44項或第45項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，其中，Yb為以下述之通式(VII)表示者，
    Figure 104144182-A0305-02-0208-10
     式中，Rb01、Rb02可相同亦可不同，表示碳數1至8之 烷基，或Rb01與Rb02結合，與該等所結合之碳原子一同形成3至7員環。
  53. 一種化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，該化合物選自下列者：2-[[4’-氰基-(1,1’-聯萘)-2-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4’-氰基(1,1’-聯萘)-2-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[4’-氰基(1,1’-聯萘)-2-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4’-氰基(1,1’-聯萘)-2-基]硫基]-2-甲基丙酸、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸第三丁酯、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸、(Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]丙烯酸、2-甲基-2-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙酸、(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸、(Z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧基]丙烯酸、2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸、 2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸、(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]丙烯酸第三丁酯、(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧基]丙烯酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧基]-2- 甲基丙酸、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[4-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、 2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫基]-2-甲基丙酸、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-丁烯酸乙酯、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-丁烯酸、2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-甲基丙酸、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]丙烯酸第三丁酯、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]丙烯酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙醯胺、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙醯胺、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙醯胺、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸第三丁酯及2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧基]-2-甲基丙酸。
  54. 一種化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，該化合物選自下列者：(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-戊烯酸乙酯、 (E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧基]-2-戊烯酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫基]丙酸、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸乙酯、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環戊烷-1-羧酸甲酯、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環戊烷-1-羧酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-3-甲基丁酸甲酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-3-甲基丁 酸、2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯、2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-甲基-2-[[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯、2-甲基-2-[[7-(對-甲苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙 酸、2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氟萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基 丙酸、2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸第三丁酯、2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯、2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸乙酯、2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧基]-2- 甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸、5-[6-[[1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基]硫基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]皮考啉酸第三丁酯及2-[[7-[6-(乙氧基羰基)吡啶-3-基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-甲基丙酸。
  55. 一種化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽，該化合物選自下列者：5-[6-[[1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基]硫基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]皮考啉酸乙酯、1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸乙酯、1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環丁烷-1-羧酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-2-乙基丁酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]-3,3-二甲基丁酸、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-丁烯酸第三丁酯、(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫基]-2-丁烯酸及 1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫基]環己烷-1-羧酸。
  56. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項至第55項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  57. 一種URAT1抑制劑，其含有如申請專利範圍第1項至第55項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  58. 一種痛風或高尿酸血症治療劑，其含有如申請專利範圍第1項至第55項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  59. 一種申請專利範圍第1項至第55項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造痛風或高尿酸血症之治療劑。
  60. 一種具有URAT1抑制作用之物質之篩選方法，其包含：將URAT1基因安定表現HEK293細胞或組入有空的載體之HEK293細胞於37±1℃培養，接著，於此加入含有申請專利範圍第1項至第55項中任一項所述之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上容許之鹽並添加有[14C]尿酸之於37±1℃為pH7.4±0.1之取入用溶液，再於37±1℃培養2至10分鐘後將反應停止，洗淨後將細胞溶解，測定放射線量。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107286156A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
CN108084186B (zh) * 2016-11-16 2021-06-25 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
WO2018090921A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
CN111343976A (zh) * 2017-11-15 2020-06-26 日本化学药品株式会社 过氧化物酶体增殖物应答性受体活化剂
CN107759532B (zh) * 2017-11-23 2021-02-12 苏州大学 一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制备方法及应用
CN110452168B (zh) * 2018-05-07 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 N-苯基-n-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途
CN110467571B (zh) * 2018-05-11 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法
CN109608432B (zh) * 2018-12-17 2022-10-11 江苏艾立康医药科技有限公司 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物
WO2020189525A1 (ja) 2019-03-15 2020-09-24 日本曹達株式会社 複素環化合物および農園芸用殺菌剤
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN114716319B (zh) * 2022-04-28 2024-03-26 浙江工业大学 一种联芳氧基烯酸酯类化合物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011159840A2 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Ardea Biosciences, Inc. Phenylthioacetate compounds, compositions and methods of use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
JPS5314123Y2 (zh) 1973-08-14 1978-04-15
GB9125515D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7179920B2 (en) * 2003-10-14 2007-02-20 Bristol-Myers Squibb Company 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
WO2005046724A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Human Cell Systems, Inc. 血管障害や高血圧症の治療・予防剤、及びそのスクリーニング方法
EP2199300A3 (en) * 2005-01-13 2010-09-15 The University Of Wollongong Peptidic compounds
TWI415840B (zh) * 2007-11-27 2013-11-21 Ardea Biosciences Inc 新穎化合物、組合物及使用方法
PL2266989T3 (pl) 2008-03-31 2016-04-29 C&C Res Lab Pochodne heterocykliczne
JP2012502050A (ja) * 2008-09-04 2012-01-26 アルディア バイオサイエンス，インク． 尿酸値を調節するための化合物、組成物及びそれを使用する方法。
WO2010044405A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 縮合環誘導体及びその医薬用途
US20120122780A1 (en) * 2009-05-20 2012-05-17 Ardea Biosciences Inc. Compounds, Compositions and Methods for Modulating Uric Acid Levels
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011159840A2 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Ardea Biosciences, Inc. Phenylthioacetate compounds, compositions and methods of use
CN102939279A (zh) * 2010-06-16 2013-02-20 亚德生化公司 苯基硫代乙酸酯/盐化合物、组合物及其使用方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PubChem,"CID=68780855",網址: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68780855 . 2012/11/30 *
PubChem,"CID=68780855",網址: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68780855 . 2012/11/30。
STN, CAS Registry ," No. 161531-92-6", Entered STN: 1995/03/16 *
STN, CAS Registry ," No. 161531-92-6", Entered STN: 1995/03/16。

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