CN111343976A - 过氧化物酶体增殖物应答性受体活化剂 - Google Patents

过氧化物酶体增殖物应答性受体活化剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111343976A
CN111343976A CN201880073457.1A CN201880073457A CN111343976A CN 111343976 A CN111343976 A CN 111343976A CN 201880073457 A CN201880073457 A CN 201880073457A CN 111343976 A CN111343976 A CN 111343976A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon atoms
group
disease
peroxisome proliferator
activated receptor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880073457.1A
Other languages
English (en)
Inventor
平野益治
武藤贵史
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co Ltd filed Critical Nippon Chemiphar Co Ltd
Publication of CN111343976A publication Critical patent/CN111343976A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

含有以下的通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂(式中，R1、R2、R3、R6、R7和R8(其中，R1、R2、R3和R8不构成环时)可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳原子数1～8的烷基硫基、硝基或氰基)。
Figure DDA0002489588830000011

Description

过氧化物酶体增殖物应答性受体活化剂
技术领域
本发明涉及一种过氧化物酶体增殖物应答性受体α的活化剂。
本申请基于2017年11月15日在日本申请的日本特愿2017－220362号和2018年7月12日在日本申请的日本特愿2018－132701主张优先权，并将其内容援引于此。
背景技术
过氧化物酶体(peroxisome)是在动植物细胞中可见的细胞器，在其基质中含有以过氧化氢酶为代表的各种酶。已知过氧化物酶体增殖物(peroxisome proliferator)是诱发该过氧化物酶体的增殖的物质，通过给予高血脂症治疗药(贝特类)、除草剂、邻苯二甲酸盐增塑剂等而产生过氧化物酶体的增加、过氧化氢酶等的基因表达的诱导。
Isseman等人对被该过氧化物酶体增殖物活化的核内受体进行鉴定，并命名为过氧化物酶体增殖物应答性受体(peroxisome proliferator activated receptor：以下称为PPAR)(非专利文献1)。
迄今为止已经确认PPAR存在PPARα、PPARγ和PPARδ这3种亚型(非专利文献2)。其中，报告了PPARα在肾脏、肝脏、心脏和骨骼肌等大量消耗脂肪酸的脏器中高度表达(非专利文献3)。
上述贝特系药剂由于对该PPARα具有配体效应、具有较强的血清TG(甘油三酯)降低作用，因此一直作为高血脂症治疗药来使用。
作为贝特系药剂，例如已知有下式表示的克利贝特(专利文献1)，
Figure BDA0002489588810000011
下式表示的非诺贝特(专利文献2)，
Figure BDA0002489588810000021
下式表示的苯扎贝特(专利文献3)等。
Figure BDA0002489588810000022
另外，报告了PPARα除了与高血脂症相关以外，还与例如动脉硬化、肥胖、糖尿病、代谢综合征、心衰、慢性肾脏疾病等相关(非专利文献4)，可期待成为这些疾病的治疗/预防药。另外，已知这些疾病中常常伴有酸性尿，使尿路结石、特别是尿酸结石的风险上升(非专利文献5、非专利文献6)，还报告了贝特系药剂具有酸性尿的改善效果(非专利文献7)。
然而本发明人等发现下式表示的衍生物阻碍介由尿酸盐转运子URAT1的尿酸的再吸收，作为痛风或高尿酸血症的预防和治疗剂是有用的，并进行了专利申请(专利文献4)。
Figure BDA0002489588810000023
(式中，虚线表示单键或双键，
Q表示CR8、NR9或N，
Q为CR8时，R3与R8键合并与由虚线构成的环一起形成萘环或喹啉环，
或者，以选自R1与R2、R2与R8以及R3与R8中的任一组合进行键合并与它们所键合的2个碳原子一起形成含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个杂原子作为环构成元素的5元环的杂芳基环，进而，该杂芳基环与由虚线构成的环形成稠合环，
这里，由虚线构成的环是环内的双键数最大的环，
Q为N时，R1与R2键合并与由虚线构成的环一起形成喹啉环，
Q为NR9时，R3与R9或者R2与R9键合并与由虚线构成的环一起形成咪唑并[1，2－a]吡啶环，
R1、R2、R3和R8在不构成环时可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氨基、碳原子数2～12的二烷氨基、烷基的碳原子数为1～8的烷氧羰基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、CONR’R”、SR’、或SO2NR’R”，
这里，R’和R”可以相同或不同，为氢原子或碳原子数1～8的烷基，
R1、R2、R3和R8构成环时，该环可以具有1～4个可相同或不同的、与不构成上述环时的R1相同的取代基，
A表示可以具有1～5个可相同或不同的与不构成上述环时的R1相同的取代基的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，
这里，A介由构成环的碳原子与由虚线构成的环键合，
X表示NR11、氧原子或硫原子，
这里，R11表示氢原子、碳原子数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，
Y表示碳原子数1～8的亚烷基链，
这里，该亚烷基链可以被1～4个相同或不同的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、3～7元环的环烷基或含有选自氧原子、硫原子和氮原子中的1～2个杂原子作为环构成元素的4～7元环的饱和杂环所取代，另外，该亚烷基链可以为直链亚烷基链，也可以为支链亚烷基链，支链亚烷基链的键合于相同或不同碳原子的侧链可以与它们所键合的碳原子一起形成3～7元环，进而，该亚烷基链为碳原子数2～8的亚烷基链时，可以在其中具有双键，
Z表示CO2H、CON(R12)(R13)、CO2(R14)、SO2N(R15)(R16)或四唑基。
这里，R12、R14和R15表示氢原子、碳原子数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，
R13和R16表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、可具有取代基的苯基、可具有取代基的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基或者可具有取代基的含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个杂原子作为环构成元素的5元环的杂芳基环。
其中，当R3与R8键合并与由虚线构成的环一起形成萘环、X为氧原子、A为萘、且在A的1位与由虚线构成的环键合时，A的2位不为碳原子数1～8的烷氧基或羟基，进而还不为3－[[1－(2－氟苯基)萘－2－基]硫]丙酸乙酯。)
然而，上述专利文献中没有明确记载这些化合物具有过氧化物酶体增殖物应答性受体的活性作用的内容。另外，以URAT1抑制等为机理的促尿酸排泄药因促进尿酸向尿中的排泄而具有尿酸结石的风险，但对于酸性尿而言有可能风险更高。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭48－54047号公报
专利文献2：日本特开昭54－81244号公报
专利文献3：日本特公昭51－12618号公报
专利文献4：国际公开第2016/108282号小册子
非专利文献
非专利文献1：Nature，347，p645－650，1990
非专利文献2：Proc.Nati.Acad.Sci.USA，91，p7335－7359，1994
非专利文献3：Endocrinology，137，p354－366，1996
非专利文献4：The Lipid，Vol.27，No.4，P336－371，2016
非专利文献5：泌尿器科纪要，Vol.57，No.1，P43－47，2011
非专利文献6：Clin J Am Soc Nephrol，Vol.5，P1277－1281，2010
非专利文献7：Gout and Nucleic Acid Metabolism，Vol.30，No.2，P211－215，2006
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优异的过氧化物酶体增殖物应答性受体α的活化作用、针对由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病、例如高血脂症、脂质异常症、糖尿病等疾病的治疗或预防剂。
本发明人等进行了深入研究，结果在专利文献4所公开的具有URAT1抑制活性的化合物中发现具有优异的过氧化物酶体增殖物应答性受体α的活化作用，从而完成了本发明。
即，本发明具有以下的方式。
(1)一种过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，含有以下的通式表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，
Figure BDA0002489588810000051
(式中，R1、R2、R3、R6、R7和R8(其中，R1、R2、R3和R8不构成环时)可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳原子数1～8的烷基硫基、硝基或氰基，
R1、R2、R3和R8构成环时，以选自R1与R2、R2与R8以及R3与R8中的任一组合进行键合，与它们所键合的2个碳原子一起形成苯环、吡啶环或含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个杂原子作为环构成元素的5元环的杂芳基环，
这里，上述苯环、吡啶环和杂芳基环为无取代或可以具有1～4个相同或不同的选自卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳原子数1～8的烷基硫基、硝基或氰基中的取代基，
R4和R5与R4和R5所键合的2个碳原子一起形成苯环，或者表示与前述R1相同的基团，
这里，上述苯环为无取代或可以具有1～4个相同或不同的选自卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳原子数1～8的烷基硫基、硝基或氰基中的取代基，
W表示CR9或N，
这里，R9表示与前述R1相同的基团，
X表示NR10、氧原子或硫原子，
这里，R10表示氢原子、碳原子数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，
Y表示碳原子数1～8的亚烷基链或碳原子数2～6的亚烯基链，
这里，该亚烷基链和亚烯基链为无取代或者可以被1～4个的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基取代，另外，该亚烷基链可以为直链亚烷基链，也可以为支链亚烷基链，支链亚烷基链的键合于相同或不同碳原子的侧链可以与它们键合的碳原子一起形成3～7元环，进而，该亚烷基链为碳原子数2～8的亚烷基链时，可以在其中具有双键，
Z表示CO2H、CO2R11、四唑基或SO2NR12R13，
这里，R11表示碳原子数1～8的烷基，R12和R13可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基。
但是，当R3和R8与R3和R8所键合的2个碳原子一起形成苯环、X为氧原子、R4和R5与R4和R5所键合的2个碳原子一起形成苯环时，R7不为碳原子数1～8的烷氧基或羟基)。
(2)根据上述(1)所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有R3和R8与R3和R8所键合的2个碳原子一起形成苯环或吡啶环的上述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
(3)根据上述(1)所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有R3和R8与R3和R8所键合的2个碳原子一起形成含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的2个杂原子作为环构成元素的5元环的杂芳基环的上述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
(4)根据上述(1)或(3)所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有R3和R8与R3和R8所键合的2个碳原子一起形成噻唑或异噻唑的上述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
(5)根据上述(1)～(4)所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有R1、R2、R6和R7可以相同或不同且为氢原子、卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基或氰基的上述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
(6)根据上述(1)～(5)所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有R6为卤素原子、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、氰基的上述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
(7)根据上述(1)～(6)所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有W为CH的上述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
(8)根据上述(1)～(7)所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有X为氧原子或硫原子的上述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
(9)根据上述(1)～(8)所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有Y由以下的通式(II)表示的上述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，
Figure BDA0002489588810000071
(式中，Ra、Rb可以相同或不同，表示碳原子数1～8的烷基，或者Ra和Rb键合并与它们所键合的碳原子一起形成3～7元环，而且－表示键合位点。)
(10)根据上述(1)～(9)所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有Z为CO2H的上述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
(11)一种由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，对需要的患者给予治疗有效量的上述(1)～(10)中任一项所述的化合物或其盐。
(12)根据上述(11)所述的治疗和/或预防方法，其特征在于，由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病为高血脂症、脂质异常症、高胆固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL血症、非HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白异常症、低载脂蛋白A－I血症、动脉粥样硬化、动脉硬化性疾病、冠状动脉疾病、脑血管疾病、末梢血管疾病、代谢综合征、X综合征、包含内脏脂肪型肥胖的肥胖、糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、糖耐量异常、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心衰、心肌梗塞、心肌病、高血压、慢性肾脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、血栓、阿尔茨海默氏病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮肤炎、牛皮癣、痤疮、皮肤老化、毛发异常、炎症、关节炎、哮喘、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎以及包含结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌的癌。
(13)根据上述(11)或(12)所述的治疗和/或预防方法，其特征在于，由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病为各种脂质异常症、代谢综合征、包含内脏脂肪型肥胖的肥胖、动脉粥样硬化及其相关疾病或糖尿病。
(14)上述(1)～(10)中任一项所述的化合物或其盐的使用，用于治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病。
(15)根据上述(14)所述的使用，其中，由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病为高血脂症、脂质异常症、高胆固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL血症、非HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白异常症、低载脂蛋白A－I血症、动脉粥样硬化、动脉硬化性疾病、冠状动脉疾病、脑血管疾病、末梢血管疾病、代谢综合征、X综合征、包含内脏脂肪型肥胖的肥胖、糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、糖耐量异常、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心衰、心肌梗塞、心肌病、高血压、慢性肾脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、血栓、阿尔茨海默氏病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮肤炎、牛皮癣、痤疮、皮肤老化、毛发异常、炎症、关节炎、哮喘、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎以及包含结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌的癌。
(16)根据上述(14)或(15)所述的使用，其中，由PPAR介导的疾病为各种脂质异常症、代谢综合征、包含内脏脂肪型肥胖的肥胖、动脉粥样硬化及其相关疾病或糖尿病。
(17)一种酸性尿的改善方法，其特征在于，给予上述(1)～(10)记载的化合物或其盐的有效量用以改善伴随着由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病的酸性尿。
(18)上述(1)～(10)所述的化合物或其盐的使用，用于改善伴随着由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病的酸性尿。
(19)根据上述(17)所述的方法，其中，用于治疗和/或预防尿路结石、尿酸结石。
(20)根据上述(18)所述的使用，其中，用于治疗和/或预防尿路结石、尿酸结石。
(21)根据上述(17)或(19)所述的方法，其中，用于治疗和/或预防由尿路结石、尿酸结石所致的肾损伤。
(22)根据上述(18)或(20)所述的使用，其中，用于治疗和/或预防由尿路结石、尿酸结石所致的肾损伤。
附图说明
图1A是示出试验例中的作为肝损伤指标的血浆中ALT的测定结果的图。
图1B是示出试验例中的作为脂肪肝指标的肝脏中TG量的测定结果的图。
图2是示出试验例中的作为糖尿病指标的尿pH的测定结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，作为R1～R13、Ra和Rb表示的碳原子数1～8的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等，可优选举出碳原子数1～3的甲基、乙基、丙基等。
作为R1和R13表示的被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，可举出由1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的上述烷基，可优选举出三氟甲基、氯甲基、2－氯乙基、2－溴乙基或2－氟乙基等，更优选举出三氟甲基。
作为R1～R9表示的碳原子数1～8的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等，可优选举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
作为R1～R9表示的被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基，可举出由1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，可优选举出三氟甲氧基、氯甲氧基、2－氯乙氧基、2－溴乙氧基或2－氟乙氧基等。
作为R1～R9表示的烷基硫基，可举出碳原子数1～8的直链或支链的烷基硫基，例如可举出甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基等，可优选举出甲基硫基、乙基硫基。
作为R1～R9表示的卤素原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选为氟原子、氯原子。
R1、R2、R3和R8构成环时，优选以R3与R8的组合进行键合。该情况下，作为与R3和R8所键合的2个碳原子一起形成含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个杂原子作为环构成元素的5元环的杂芳基环时的杂芳基环，可举出噻唑、异噻唑、
Figure BDA0002489588810000101
唑、异
Figure BDA0002489588810000102
唑、2,1,3－噻二唑等，可优选举出噻唑、异噻唑。
R1、R2、R3和R8形成环时，作为上述苯环、吡啶环和杂芳基环的环上的取代基，可举出1～4个相同或不同的卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳原子数1～8的烷基硫基、硝基或氰基，可优选举出卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基，更优选举出碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基等。
作为R4和R5可以与所键合的2个碳原子一起形成的苯环的环上的取代基，可举出1～4个相同或不同的卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳原子数1～8的烷基硫基、硝基或氰基，可优选举出卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基，更优选举出卤素原子、碳原子数1～8的烷基、羟基。
作为Ra和Rb键合并与它们所键合的碳原子一起表示的3～7元环的环烷烃，可举出环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环等，可优选举出环丁烷环、环戊烷环。
作为Y表示的亚烷基链，可举出亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚异丁基等碳原子数1～8的直链或支链的亚烷基，可优选举出亚甲基、亚乙基、亚丙基。
作为Y表示的亚烯基链，表示具有1～3个双键的碳原子数2～6的直链或支链的亚烯基，例如，可举出亚乙烯基、亚烯丙基、1－亚丙烯基、亚异丙烯基、1－、2－或3－亚丁烯基、1,3－亚丁二烯基等，可优选举出亚乙烯基、亚烯丙基。
作为Y表示的亚烷基链和亚烯基链上的取代基，可举出1～4个的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基，可优选举出碳原子数1～8的烷基。
另外，作为取代基的个数，优选为2。
作为在Y表示的支链亚烷基链中键合于相同或不同的碳原子的侧链可以与它们键合的碳原子一起形成的3～7元环，可举出环丙烷、环丁烷、环戊烷等。
作为本发明所使用的化合物(I)中的优选的方式，可举出如下情况：W为CR9，R1、R2、R4、R5、R7和R9为氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基，R6为卤素原子、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、氰基，R3和R8与R3和R8所键合的2个碳原子一起形成含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的2个杂原子作为环构成元素的5元环的杂芳基环，X为氧原子或硫原子，在Y中Ra和Rb为碳原子数1～8的烷基，Z为CO2H。
此外，作为本发明所使用的化合物(I)中的优选的方式，可举出如下情况：W为CR9，R1、R4、R5、R7和R9为氢原子，R2为氢原子或氟原子，R6为氟原子或氯原子、三氟甲基、氰基，R3和R8与R3和R8所键合的2个碳原子一起形成的杂芳基环为噻唑或异噻唑，X为硫原子，在Y中Ra和Rb为碳原子数1～3的烷基，Z为CO2H。
作为上述通式(I)的盐，只要是制药上允许的盐，就没有特别限制，例如可以举出与盐酸、硫酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、富马酸、马来酸等有机羧酸的盐，与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸、萘磺酸等磺酸的盐等的酸加成盐；与锂、钠、钾等碱金属的盐，与钙、镁等碱土金属的盐，与铵盐、三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N－二甲基苯胺、N－甲基哌啶、N－甲基吗啉、二乙胺、环己胺、普鲁卡因、二苄基胺、N－苄基－β－苯乙胺、1－二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N’－二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等的碱加成盐。
另外，化合物(I)中也有时存在顺反异构体、光学活性体、消旋体等立体异构体，均可用于本发明。
另外，作为化合物(I)，可以为互变异构体、水合物、与醇等有机溶剂的溶剂合物、经氘等稳定同位素取代的衍生物，还可以为前药。
本发明所使用的化合物(I)可以通过专利文献4记载的方法来制造。
化合物(I)或其盐可以作为过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂与用于固体或液体形态下的口服给药等的制药上可允许的载体一起配制成组合物。
用于口服给药的固体制剂中可举出胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。当制备该固体制剂时，一般将本发明化合物与至少1种非活性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混和。该制剂在通常的制剂化中还可以使用除了非活性稀释剂以外的追加物质例如润滑剂(例如硬脂酸镁等)。为胶囊剂、片剂和丸剂时，可以进一步使用缓冲剂。也可以对片剂和丸剂施加肠溶性被膜。
用于口服给药的液体制剂中可举出包含了本领域技术人员通常使用的非活性稀释剂例如水的制药上可允许的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了上述非活性稀释剂以外，还可以在组合物中配合辅助剂例如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、以及甜味、调味和香味剂。
本发明化合物(I)的给药量取决于所给与的化合物的性状、给药途径、所期望的处置期间和其它重要因素，一般优选成人一日约0.1～1000mg/kg、特别优选约0.5～100mg/kg。另外，也可以根据需要将该一日量分割成2～4次进行给药。
实施例
以下，举出试验例，对本发明进行更详细的说明，但本发明不限定于此。
(试验例1)
(1)对PPARα的激动活性的测定
在对PPARα的激动活性的测定中使用EnBio RCAS for PPARαkit(PPARA－CBP，藤仓化成株式会社)，按照试剂盒规程来进行吸光度测定。试样溶解于二甲亚砜，以评价浓度为10μM的方式添加于96孔板。在最大反应孔中以达到0.5μM的方式添加GW7647。在背景孔中添加二甲亚砜。由各试样添加孔的吸光度减去背景孔的吸光度后，算出各试样添加孔与最大反应孔之比，由此来评价对PPARα的激动活性(结合率，Binding ratio，％)。应予说明，各试样添加孔和背景孔重复二次(duplicate)，最大反应孔重复四次(quadruplicate)。作为阳性对照，使用已知的属于PPARα激动剂的非诺贝特酸(Fenofibric acid)(东京化成工业株式会社)10μM。
基于上述试验，针对[表1－1]和[表1－2]中的(化合物1)～(化合物17)评价对PPARα的激动活性。
[表1-1]
Figure BDA0002489588810000141
[表1-2]
Figure BDA0002489588810000151
(*1)非诺贝特酸是非诺贝特的活性代谢物
(2)试验结果
将试验结果示于表2。
[表2]
Figure BDA0002489588810000161
根据以上结果可知本发明中使用的上述化合物具有优异的PPARα活化作用。
(试验例2)
(1)使用由蛋氨酸-胆碱缺乏饲料诱发的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)模型大鼠的评价
作为NAFLD模型，使用摄食蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饲料的大鼠进行实验。MCD饲料摄食模型是作为NAFLD/NASH的模型而通用的。
使Wistar大鼠(雄性，8周龄，日本Charles River株式会社)摄食MCD饲料(A02082002B，Research Diets，Inc.)5周。从摄食上述饲料1周的时刻起，以组间体重没有差异的方式分组为空白对照(Vehicle)组、化合物2(50mg/kg)组和非诺贝特(Fenofibrate)(100mg/kg)组(各组4例)。使正常(Normal)组摄食相同期间的作为MCD饲料的对照饲料的MCS饲料(A02082003B，Research Diets，Inc.)。给药容量为10mL/kg，对空白对照组和正常组1日1次重复4周口服给予1％甲基纤维素溶液，对化合物2组和非诺贝特组1日1次重复4周口服给予各自的药液。
最终给药结束后第二天，不断食，在异氟烷吸入麻醉下从后大静脉采血，并提取血浆。进一步采取肝脏，将一部分冷冻保存。血浆中ALT利用JSCC标准化应对法进行测定。对于肝脏中甘油三酯(TG)量，用氯仿:甲醇混合液(2:1，v/v)从肝脏中萃取，蒸发干固后用2－丙醇溶解，使用甘油三酯E检测试剂盒(E-test Wako)进行测定。结果分别用平均值±标准偏差表示。显著性差异检验，在正常组和空白对照组间利用Welch的t检验法(Unpaired)进行(#：p＜0.05和###：p＜0.001)，在空白对照组和受试物质给药组间利用Dunnett法进行(*：p＜0.05，**：p＜0.01和***：p＜0.001)。
(2)试验结果
将试验结果示于图1A和图1B。作为肝损伤指标的血浆中ALT，与摄食MCS饲料的正常组相比，在摄食MCD饲料的空白对照组中显著增加。另一方面，与空白对照组相比，在化合物2组和非诺贝特组中示为显著低的值(图1A)。此外，作为脂肪肝指标的肝脏中TG量也是与正常组相比在空白对照组中显著增加，但与空白对照组相比在化合物2组和非诺贝特组中示为显著低的值(图1B)。
根据这些结果可知：本发明化合物通过对摄食MCD饲料的大鼠反复口服给药而看到血浆中ALT减少和肝脏中TG量减少，具有NAFLD症状改善作用。
(试验例3)
(1)使用糖尿病模型Zucker diabetic fatty(ZDF)大鼠的评价
本实施例中，使用呈低pH尿的糖尿病模型动物ZDF大鼠进行化合物2的低pH尿改善作用的评价。也一并进行作为比较对照化合物的已知URAT1抑制剂的维立诺雷(Verinurad)的评价(维立诺雷的PPARα活化作用通过试验例1记载的方法进行评价，结果，评价浓度10μM时的结合率(Binding ratio)为3.80％，看不到效果)。
将ZDF(Leprfa/Leprfa)大鼠(雄性，给药开始时7周龄，日本Charles River株式会社)以组间体重没有差异的方式分组为空白对照组、化合物2(25mg/kg)组、化合物2(50mg/kg)组和维立诺雷(50mg/kg)组(各组5例)。作为瘦(Lean)组，使用作为ZDF(Leprfa/Leprfa)大鼠的对照动物的ZDF(Lean)大鼠(5例)。给药容量为10mL/kg，对空白对照组和瘦组1日1次重复15日口服给予1％甲基纤维素溶液，对化合物2组和维立诺雷组1日1次重复15日口服给予各自的药液。
给药期间，使用Compact pH meter(B－712，株式会社堀场制作所)对由蓄尿而得到尿样的pH进行测定。蓄尿是在给药开始6天前(pre)、给药第一天、第7天和第14天进行，在代谢笼内蓄尿24小时。结果分别用平均值±标准偏差表示。对于显著性差异检验，于各时刻在瘦组和空白对照组间利用Student的t检验法(Unpaired)进行(###：p＜0.001)，在空白对照组和受试物质给药组间在单因子变异数分析(一元配置分散分析)后利用Dunnett法进行(*：p＜0.05，**：p＜0.01和***：p＜0.001)。
(2)试验结果
将试验结果示于图2。在空白对照组中，从给药开始前经过试验期间与Lean组相比显著低，呈低pH尿。在化合物2组中，与空白对照组相比，为25mg/kg时从给药第7天起看到尿pH的显著上升，为50mg/kg时从给药第1天起看到尿pH的显著上升，表现出用量依赖性的低pH尿改善作用。另一方面，在维立诺雷组中，经过给药期间并未看到低pH尿改善作用。
根据这些结果，表明本发明化合物通过对呈低pH尿的ZDF大鼠进行口服给药而具有低pH尿改善作用。

Claims (22)

1.一种过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，含有：以下的通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，
Figure FDA0002489588800000011
式中，R1、R2、R3、R6、R7和R8在R1、R2、R3和R8不构成环时可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳原子数1～8的烷基硫基、硝基或氰基，
在R1、R2、R3和R8构成环时，以选自R1与R2、R2与R8以及R3与R8中的任一个组合进行键合，它们与所键合的2个碳原子一起形成苯环、吡啶环或含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个杂原子作为环构成元素的5元环的杂芳基环，其中，所述苯环、吡啶环和杂芳基环为无取代，或者可以具有1～4个相同或不同的选自卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳原子数1～8的烷基硫基、硝基或氰基中的取代基，
R4和R5与R4和R5所键合的2个碳原子一起形成苯环，或者表示与所述R1相同的基团，其中，所述苯环为无取代，或者可以具有1～4个相同或不同的选自卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳原子数1～8的烷基硫基、硝基或氰基中的取代基，
W表示CR9或N，其中，R9表示与所述R1相同的基团，
X表示NR10、氧原子或硫原子，其中，R10表示氢原子、碳原子数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，
Y表示碳原子数1～8的亚烷基链或碳原子数2～6的亚烯基链，其中，该亚烷基链和亚烯基链为无取代，或者可以被1～4个的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基所取代，另外，该亚烷基链可以为直链亚烷基链，也可以为支链亚烷基链，支链亚烷基链的键合于相同或不同碳原子的侧链可以与它们所键合的碳原子一起形成3～7元环，此外，该亚烷基链为碳原子数2～8的亚烷基链时，可以在其中具有双键，
Z表示CO2H、CO2R11、四唑基或SO2NR12R13，其中，R11表示碳原子数1～8的烷基，R12和R13可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，
但是，当R3和R8与R3和R8所键合的2个碳原子一起形成苯环、X为氧原子、且R4和R5与R4和R5所键合的2个碳原子一起形成苯环时，R7不为碳原子数1～8的烷氧基或羟基。
2.根据权利要求1所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有：R3和R8与R3和R8所键合的2个碳原子一起形成苯环或吡啶环的所述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
3.根据权利要求1所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有：R3和R8与R3和R8所键合的2个碳原子一起形成含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的2个杂原子作为环构成元素的5元环的杂芳基环的所述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
4.根据权利要求1或3所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有：R3和R8与R3和R8所键合的2个碳原子一起形成噻唑或异噻唑的所述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有：R1、R2、R6和R7可以相同或不同且为氢原子、卤素原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基或氰基的所述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有：R6为卤素原子、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、氰基的所述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有：W为CH的所述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有：X为氧原子或硫原子的所述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有：Y由以下的通式(II)表示的所述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，
Figure FDA0002489588800000031
式中，Ra、Rb可以相同或不同，表示碳原子数1～8的烷基，或者Ra和Rb键合并与它们所键合的碳原子一起形成3～7元环的环烷烃，而且－表示键合位点。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的过氧化物酶体增殖物活化受体α的活化剂，其中，含有：Z为CO2H的所述化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
11.一种由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，向需要的患者给予治疗学上有效量的权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐。
12.根据权利要求11所述的治疗和/或预防方法，其特征在于，由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病为高血脂症、脂质异常症、高胆固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL血症、非HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白异常症、低载脂蛋白A－I血症、动脉粥样硬化症、动脉硬化性疾病、冠状动脉疾病、脑血管疾病、末梢血管疾病、代谢综合征、X综合征、包含内脏脂肪型肥胖的肥胖、糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、糖耐量异常、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心衰、心肌梗塞、心肌病、高血压、慢性肾脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、血栓、阿尔茨海默氏病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮肤炎、牛皮癣、痤疮、皮肤老化、毛发异常、炎症、关节炎、哮喘、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎以及包含结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌的癌。
13.根据权利要求11或12所述的治疗和/或预防方法，其特征在于，由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病为各种脂质异常症、代谢综合征、包含内脏脂肪型肥胖的肥胖、动脉粥样硬化症及其相关疾病或者糖尿病。
14.权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐的使用，用于治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病。
15.根据权利要求14所述的使用，其中，由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病为高血脂症、脂质异常症、高胆固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL血症、非HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白异常症、低载脂蛋白A－I血症、动脉粥样硬化、动脉硬化性疾病、冠状动脉疾病、脑血管疾病、末梢血管疾病、代谢综合征、X综合征、包含内脏脂肪型肥胖的肥胖、糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、糖耐量异常、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心衰、心肌梗塞、心肌病、高血压、慢性肾脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、血栓、阿尔茨海默氏病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮肤炎、牛皮癣、痤疮、皮肤老化、毛发异常、炎症、关节炎、哮喘、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎以及包含结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌的癌。
16.根据权利要求14或15所述的使用，其中，由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病为各种脂质异常症、代谢综合征、包含内脏脂肪型肥胖的肥胖、动脉粥样硬化及其相关疾病或者糖尿病。
17.一种酸性尿的改善方法，其特征在于，给予权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐的有效量用以改善与由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病相伴的酸性尿。
18.权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐的使用，用于改善与由过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的疾病相伴的酸性尿。
19.根据权利要求17所述的方法，用于治疗和/或预防尿路结石、尿酸结石。
20.根据权利要求18所述的使用，用于治疗和/或预防尿路结石、尿酸结石。
21.根据权利要求17或19所述的方法，用于治疗和/或预防由尿路结石、尿酸结石所致的肾损伤。
22.根据权利要求18或20所述的使用，用于治疗和/或预防由尿路结石、尿酸结石所致的肾损伤。
CN201880073457.1A 2017-11-15 2018-11-14 过氧化物酶体增殖物应答性受体活化剂 Pending CN111343976A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017220362 2017-11-15
JP2017-220362 2017-11-15
JP2018132701 2018-07-12
JP2018-132701 2018-07-12
PCT/JP2018/042133 WO2019098238A1 (ja) 2017-11-15 2018-11-14 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性化剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111343976A true CN111343976A (zh) 2020-06-26

Family

ID=66540254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880073457.1A Pending CN111343976A (zh) 2017-11-15 2018-11-14 过氧化物酶体增殖物应答性受体活化剂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11278528B2 (zh)
EP (1) EP3705120A4 (zh)
JP (2) JP7305548B2 (zh)
KR (1) KR20200092971A (zh)
CN (1) CN111343976A (zh)
TW (1) TWI833718B (zh)
WO (1) WO2019098238A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115894379A (zh) * 2022-01-20 2023-04-04 中国药科大学 海因类化合物及其医药用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105724A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-10 Merck Patent Gmbh Hexenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof
CN102643248A (zh) * 2006-04-18 2012-08-22 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
CN102939279A (zh) * 2010-06-16 2013-02-20 亚德生化公司 苯基硫代乙酸酯/盐化合物、组合物及其使用方法
CN107108478A (zh) * 2014-12-29 2017-08-29 日本化学药品株式会社 Urat1抑制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2230383C3 (de) 1971-10-01 1981-12-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben
JPS5515457B2 (zh) 1971-11-13 1980-04-23
JPS5112618A (en) 1974-07-21 1976-01-31 Sanwa Kogyosho Kk 3 sojudodendokino seidohoshiki
FR2408577A1 (fr) 1977-11-14 1979-06-08 Devinter Sa Nouveau procede de synthese d'esters para chlorobenzoyl phenoxy isobutyriques
JP6737639B2 (ja) 2016-06-08 2020-08-12 トヨタ自動車株式会社 燃料電池用セパレータの製造方法
JP2018132701A (ja) 2017-02-16 2018-08-23 株式会社オプトエレクトロニクス 情報読取装置

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105724A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-10 Merck Patent Gmbh Hexenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof
CN102643248A (zh) * 2006-04-18 2012-08-22 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
CN102939279A (zh) * 2010-06-16 2013-02-20 亚德生化公司 苯基硫代乙酸酯/盐化合物、组合物及其使用方法
CN107108478A (zh) * 2014-12-29 2017-08-29 日本化学药品株式会社 Urat1抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US20200268719A1 (en) 2020-08-27
US11278528B2 (en) 2022-03-22
EP3705120A1 (en) 2020-09-09
JP2023123704A (ja) 2023-09-05
KR20200092971A (ko) 2020-08-04
WO2019098238A1 (ja) 2019-05-23
JPWO2019098238A1 (ja) 2020-11-19
JP7305548B2 (ja) 2023-07-10
EP3705120A4 (en) 2021-08-11
TWI833718B (zh) 2024-03-01
JP7511060B2 (ja) 2024-07-04
TW201922691A (zh) 2019-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230373948A1 (en) Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
Agrawal et al. Balaglitazone: a second generation peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist
CA2677264A1 (en) Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
BR112019018162A2 (pt) Composições farmacêuticas para terapia de combinação
CN102639515A (zh) 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
US9212179B2 (en) Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
BR112019015406A2 (pt) composições farmacêuticas para terapia de combinação
JP7511060B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性化剤
Rani et al. Recent updates on free fatty acid receptor 1 (GPR-40) agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus
WO2023084449A1 (en) Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
WO2010044405A1 (ja) 縮合環誘導体及びその医薬用途
Metre et al. Coumarin-4-yl‐1, 2, 3‐triazol‐4-yl-methyl-thiazolidine-2, 4-diones: Synthesis, glucose uptake activity and cytotoxic evaluation
WO2020110011A1 (en) Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
Staller et al. A novel phosphodiesterase inhibitor for the treatment of chronic liver injury and metabolic diseases
JP2008024673A (ja) 糖化最終産物形成阻害作用を有する１，３−ジチアン誘導体
WO2022066933A1 (en) Pentafluoro-sulfanyl -substituted triazolyl compounds and methods of use thereof
McClure Best of Both Worlds: Linking Nitric Oxide Donors and Rosiglitazone

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40025402

Country of ref document: HK