KR20200092971A - 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체 활성화제 - Google Patents
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Abstract
다음의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제 (식 중, R1, R2, R3, R6, R7 및 R8 (단, R1, R2, R3 및 R8 은 고리를 구성하지 않는 경우) 은, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다.)
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체 α 의 활성화제에 관한 것이다.
본원은, 2017년 11월 15일에 일본에 출원된, 일본 특허출원 2017-220362호 및 2018년 7월 12일에 일본에 출원된, 일본 특허출원 2018-132701호에 기초하여 우선권 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
페르옥시솜 (peroxisome) 은 동식물의 세포 중에 보이는 소기관으로, 그 매트릭스에는 카탈라아제를 비롯한 여러 가지의 효소가 포함되어 있다. 페르옥시솜 증식제 (peroxisome proliferator) 는 이 페르옥시솜의 증식을 유발하는 물질로, 고지혈증 치료약 (피브레이트류), 제초제, 프탈산염 가소제 등의 투여에 의해, 페르옥시솜의 증가, 카탈라아제 등의 유전자 발현의 유도가 발생하는 것이 알려져 있다.
잇세만 (Isseman) 등에 의해 이 페르옥시솜 증식제에 의해 활성화되는 핵 내 수용체가 동정되어, 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체 (peroxisome proliferator activated receptor : 이하, PPAR) 라고 명명되었다 (비특허문헌 1).
PPAR 은 지금까지 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 의 3 종의 서브·타입의 존재가 확인되어 있다 (비특허문헌 2). 이 중 PPARα 는, 신장, 간장, 심장 및 골격근 등 지방산을 다량으로 소비하는 장기에 고도로 발현되어 있는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 3).
상기 서술한 피브레이트계 약제는, 이 PPARα 에 대해 리간드 효과를 갖고, 강한 혈청 TG (트라이글리세라이드) 의 저하 작용을 갖기 때문에, 고지혈증 치료약으로서 사용되고 있다.
피브레이트계 약제로는, 예를 들어 다음 식,
[화학식 1]
로 나타내는 클리노피브레이트 (특허문헌 1),
다음 식,
[화학식 2]
로 나타내는 페노피브레이트 (특허문헌 2),
다음 식,
[화학식 3]
으로 나타내는 베자피브레이트 (특허문헌 3) 등이 알려져 있다.
또 PPARα 에는, 고지혈증 이외에도 예를 들어 동맥 경화나 비만, 당뇨병, 메타볼릭·신드롬, 심부전, 만성 신장병 등에 관련된 것이 보고되어 있고 (비특허문헌 4), 이들의 질환 치료/예방약으로서 기대된다. 또, 이들 질환에는 산성뇨를 수반하는 경우가 많아, 요로 결석, 특히 요산 결석의 리스크를 상승시키는 것이 알려져 있지만 (비특허문헌 5, 비특허문헌 6), 피브레이트계 약제에는 산성뇨의 개선 효과가 있는 것도 보고되어 있다 (비특허문헌 7).
그런데 본 발명자들은, 다음 식으로 나타내는 유도체가 요산 트랜스포터 URAT1 을 통한 요산의 재흡수를 저해하고, 통풍 또는 고요산혈증의 예방 및 치료제로서 유용한 것을 알아내어, 특허 출원하고 있다 (특허문헌 4).
[화학식 4]
(식 중, 점선은 단결합 또는 2 중 결합을 나타내고,
Q 는 CR8, NR9 또는 N 을 나타내고,
Q 가 CR8 인 경우, R3 과 R8 이 결합하고, 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어, 나프탈렌 고리, 혹은 퀴놀린 고리를 형성하거나,
또는, R1 과 R2, R2 와 R8 및 R3 과 R8 에서 선택되는 어느 1 개의 조합으로 결합하고, 이들이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5 원 고리의 헤테로아릴 고리를 형성하고, 추가로 그 헤테로아릴 고리는 점선으로 이루어지는 고리로 축합 고리를 형성하고,
여기서, 점선으로 이루어지는 고리는, 고리 내의 2 중 결합의 수가 최대가 되는 고리이고,
Q 가 N 인 경우, R1 과 R2 가 결합하고, 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어 퀴놀린 고리를 형성하고,
Q 가 NR9 인 경우, R3 과 R9 또는 R2 와 R9 가 결합하고, 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어, 이미다조[1,2-a]피리딘 고리를 형성하고,
R1, R2, R3 및 R8 은, 고리를 구성하지 않는 경우에는, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원 고리의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 12 의 디알킬아미노기, 알킬기의 탄소수가 1 ∼ 8 인 알킬옥시카르보닐기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 시아노기, CONR'R'', SR', 또는 SO2NR'R'' 를 나타내고,
여기서, R' 및 R'' 는, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기이고,
R1, R2, R3 및 R8 이 고리를 구성하는 경우에는, 그 고리는 1 ∼ 4 개의 동일 또는 상이해도 되는, 상기 고리를 구성하지 않는 경우의 R1 과 동일한 치환기를 갖고 있어도 되고,
A 는 1 ∼ 5 개의 동일 또는 상이해도 되는 상기 고리를 구성하지 않는 경우의 R1 과 동일한 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라질기, 피리다질기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
여기서, A 는 고리를 구성하는 탄소 원자를 개재하여 점선으로 이루어지는 고리와 결합하고,
X 는, NR11, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
여기서, R11 은, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
Y 는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌 사슬을 나타내고,
여기서, 그 알킬렌 사슬은, 1 ∼ 4 개의 동일 또는 상이한 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원 고리의 시클로알킬기 또는 고리 구성 원소로서 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 4 ∼ 7 원 고리의 포화 헤테로 고리로 치환되어 있어도 되고, 또 그 알킬렌 사슬은, 직사슬 알킬렌 사슬이어도 되고 분지 사슬 알킬렌 사슬이어도 되고, 분지 사슬 알킬렌 사슬은, 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측사슬이, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고, 또한 그 알킬렌 사슬이 탄소수 2 ∼ 8 의 알킬렌 사슬인 경우, 도중에 2 중 결합을 갖고 있어도 되고,
Z 는, CO2H, CON(R12)(R13), CO2(R14), SO2N(R15)(R16) 또는 테트라졸릴기를 나타낸다.
여기서, R12, R14, 및 R15 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
R13 및 R16 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 혹은 피라질기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5 원 고리의 헤테로아릴 고리를 나타낸다.
단, R3 과 R8 이 결합하고, 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어 나프탈렌 고리를 형성하고, X 가 산소 원자이고, A 가 나프탈렌이고, A 의 1 위치에서 점선으로 이루어지는 고리와 결합하는 경우, A 의 2 위치는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 또는 하이드록시기가 아니고, 또한 3-[[1-(2-플루오로페닐)나프탈렌-2-일]티오]프로판산에틸이 아니다.)
그러나, 상기 특허문헌에는, 명확하게 이들 화합물이 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체의 활성 작용을 갖는다는 취지의 기재는 없다. 또, URAT1 저해 등을 기전으로 하는 요산 배설 촉진약은 뇨 중에 대한 요산의 배설을 촉진하기 때문에 요산 결석의 리스크를 갖는데, 산성뇨에서는 리스크가 더욱 높아지는 것이 우려된다.
Nature, 347, p645-650, 1990
Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994
Endocrinology, 137, p354-366, 1996
The Lipid, Vol.27, No.4, P336-371, 2016
비뇨기과 기요 (紀要), Vol.57, No.1, P43-47, 2011
Clin J Am Soc Nephrol, Vol.5, P1277-1281, 2010
Gout and Nucleic Acid Metabolism, Vol.30, No.2, P211-215, 2006
본 발명은, 우수한 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체 α 의 활성화 작용을 갖고, 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환, 예를 들어 고지혈증, 지질 이상증, 당뇨병 등의 질환에 대한 치료 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 검토를 실시한 결과, 특허문헌 4 에 개시된 URAT1 저해 활성을 갖는 화합물에, 우수한 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체 α 의 활성화 작용을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 이하의 양태를 갖는다.
(1) 다음의 일반식,
[화학식 5]
(식 중, R1, R2, R3, R6, R7 및 R8 (단, R1, R2, R3 및 R8 은 고리를 구성하지 않는 경우) 은, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
R1, R2, R3 및 R8 이 고리를 구성하는 경우에는, R1 과 R2, R2 와 R8 및 R3 과 R8 에서 선택되는 어느 1 개의 조합으로 결합하고, 이들이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5 원 고리의 헤테로아릴 고리를 형성하고,
여기서, 이러한 벤젠 고리, 피리딘 고리 및 헤테로아릴 고리는, 무치환 또는 1 ∼ 4 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
R4 및 R5 는, R4 및 R5 가 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하거나, 또는 전술한 R1 과 동일한 것을 나타내고,
여기서, 이러한 벤젠 고리는, 무치환 또는 1 ∼ 4 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
W 는, CR9 또는 N 을 나타내고,
여기서, R9 는 전술한 R1 과 동일한 것을 나타내고,
X 는, NR10, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
여기서, R10 은, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
Y 는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌 사슬 또는 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐렌 사슬을 나타내고,
여기서, 그 알킬렌 사슬 및 알케닐렌 사슬은, 무치환 또는 1 ∼ 4 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환되어 있어도 되고, 또 그 알킬렌 사슬은, 직사슬 알킬렌 사슬이어도 되고 분지 사슬 알킬렌 사슬이어도 되고, 분지 사슬 알킬렌 사슬은, 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측사슬이, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고, 또한 그 알킬렌 사슬이 탄소수 2 ∼ 8 의 알킬렌 사슬인 경우, 도중에 2 중 결합을 갖고 있어도 되고,
Z 는, CO2H, CO2R11, 테트라졸릴기 또는 SO2NR12R13 을 나타내고,
여기서, R11 은 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고, R12 및 R13 은 동일 또는 상이해도 되며 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다.
단, R3 및 R8 이, R3 및 R8 이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하고, X 가 산소 원자이고, R4 및 R5 가, R4 및 R5 가 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하는 경우, R7 은 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 또는 하이드록시기가 아니다.) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제.
(2) R3 및 R8 이, R3 및 R8 이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를 형성하는 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 상기 (1) 에 기재된 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제.
(3) R3 및 R8 이, R3 및 R8 이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 2 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5 원 고리의 헤테로아릴 고리를 형성하는 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 상기 (1) 에 기재된 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제.
(4) R3 및 R8 이, R3 및 R8 이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어, 티아졸 또는 이소티아졸을 형성하는 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 상기 (1) 또는 (3) 에 기재된 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제.
(5) R1, R2, R6, 및 R7 이, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 또는 시아노기인 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 상기 (1) ∼ (4) 에 기재된 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제.
(6) R6 이 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 시아노기인 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 상기 (1) ∼ (5) 에 기재된 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제.
(7) W 가, CH 인 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 함유하는 상기 (1) ∼ (6) 에 기재된 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제.
(8) X 가, 산소 원자 또는 황 원자인 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 상기 (1) ∼ (7) 에 기재된 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제.
(9) Y 가, 다음의 일반식 (II),
[화학식 6]
(식 중, Ra, Rb 는 동일 또는 상이해도 되고, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb 가 결합하고, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 7 원 고리를 형성하고, 그리고 - 는 결합손을 나타낸다.)
로 나타내는 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 상기 (1) ∼ (8) 에 기재된 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제.
(10) Z 가 CO2H 인 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 상기 (1) ∼ (9) 에 기재된 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제.
(11) 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 필요로 하는 환자에게 치료학적인 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(12) 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환이, 고지혈증, 지질 이상증, 고콜레스테롤혈증, 고 TG 혈증, 저 HDL 혈증, 고 LDL 혈증, non-HDL 혈증, 고 VLDL 혈증, 리포단백 이상증, 저아폴리포단백 A-I 혈증, 아테롬 동맥 경화증, 동맥 경화성 질환, 관동맥성 질환, 뇌혈관 장해, 말초 혈관 장해, 메타볼릭·신드롬, 신드롬 X, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 고인슐린혈증, 당뇨병성 합병증, 심부전, 심근경색, 심근증, 고혈압, 만성 신장병, 지방간, 비알코올성 지방간염, 혈전, 알츠하이머병, 신경 변성 질환, 탈수성 (脫髓性) 질환, 다발성 경화증, 부신 백질 디스트로피, 피부염, 건선, 여드름, 피부 노화, 발모 이상, 염증, 관절염, 천식, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 췌염 그리고 결장암, 대장암, 피부암, 유방암, 전립선암, 난소암 및 폐암을 포함하는 암인 것을 특징으로 하는 상기 (11) 에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(13) 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환이 여러 가지의 지질 이상증, 메타볼릭·신드롬, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 아테롬 동맥 경화증 및 그 관련 질환 또는 당뇨병인 것을 특징으로 하는 상기 (11) 또는 (12) 에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(14) 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
(15) 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환이 고지혈증, 지질 이상증, 고콜레스테롤혈증, 고 TG 혈증, 저 HDL 혈증, 고 LDL 혈증, non-HDL 혈증, 고 VLDL 혈증, 리포단백 이상증, 저아폴리포단백 A-I 혈증, 아테롬 동맥 경화증, 동맥 경화성 질환, 관동맥성 질환, 뇌혈관 장해, 말초 혈관 장해, 메타볼릭·신드롬, 신드롬 X, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 고인슐린혈증, 당뇨병성 합병증, 심부전, 심근경색, 심근증, 고혈압, 만성 신장병, 지방간, 비알코올성 지방간염, 혈전, 알츠하이머병, 신경 변성 질환, 탈수성 질환, 다발성 경화증, 부신 백질 디스트로피, 피부염, 건선, 여드름, 피부 노화, 발모 이상, 염증, 관절염, 천식, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 췌염 그리고 결장암, 대장암, 피부암, 유방암, 전립선암, 난소암 및 폐암을 포함하는 암인 상기 (14) 에 기재된 사용.
(16) PPAR 에 매개되는 질환이 여러 가지의 지질 이상증, 메타볼릭·신드롬, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 아테롬 동맥 경화증 및 그 관련 질환 또는 당뇨병인 상기 (14) 또는 (15) 에 기재된 사용.
(17) 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환에 수반되는 산성뇨를 개선하기 위해서 상기 (1) ∼ (10) 에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 산성뇨의 개선 방법.
(18) 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환에 수반되는 산성뇨를 개선하기 위한 상기 (1) ∼ (10) 에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
(19) 요로 결석, 요산 결석을 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 (17) 에 기재된 방법.
(20) 요로 결석, 요산 결석을 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 (18) 에 기재된 사용.
(21) 요로 결석, 요산 결석에 의한 신장 장해를 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 (17) 또는 (19) 에 기재된 방법.
(22) 요로 결석, 요산 결석에 의한 신장 장해를 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 (18) 또는 (20) 에 기재된 사용.
도 1A 는, 시험예에 있어서의 간 장해의 지표인 혈장 중 ALT 의 측정 결과를 나타내는 도면이다.
도 1B 는, 시험예에 있어서의 지방간의 지표인 간장 중 TG 량 측정의 결과를 나타내는 도면이다.
도 2 는, 시험예에 있어서의 당뇨병의 지표인 뇨 pH 의 측정 결과를 나타내는 도면이다.
도 1B 는, 시험예에 있어서의 지방간의 지표인 간장 중 TG 량 측정의 결과를 나타내는 도면이다.
도 2 는, 시험예에 있어서의 당뇨병의 지표인 뇨 pH 의 측정 결과를 나타내는 도면이다.
다음으로 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, R1 ∼ R13, Ra 및 Rb 로 나타내는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, iso-프로필기, 부틸기, iso-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 3 의 메틸기, 에틸기, 프로필기 등을 들 수 있다.
R1 및 R13 으로 나타내는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기 또는 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸기를 들 수 있다.
R1 ∼ R9 로 나타내는 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, iso-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등을 들 수 있다.
R1 ∼ R9 로 나타내는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, iso-프로폭시기, 부톡시기 또는 tert-부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-브로모에톡시기 또는 2-플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.
R1 ∼ R9 로 나타내는 알킬술파닐기로는, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 또는 분기 사슬의 것을 들 수 있고, 예를 들어 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 프로필술파닐기, 부틸술파닐기, iso-부틸술파닐기, tert-부틸술파닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸술파닐기, 에틸술파닐기를 들 수 있다.
R1 ∼ R9 로 나타내는 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자이다.
R1, R2, R3 및 R8 이 고리를 구성하는 경우에 있어서, R3 과 R8 의 조합으로 결합하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, R3 및 R8 이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5 원 고리의 헤테로아릴 고리를 형성하는 경우의 헤테로아릴 고리로는, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 2,1,3-티아디아졸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 티아졸, 이소티아졸을 들 수 있다.
R1, R2, R3 및 R8 이 고리를 구성하는 경우에 있어서, 상기 벤젠 고리, 피리딘 고리 및 헤테로아릴 고리의 고리 상의 치환기로는, 1 ∼ 4 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 등을 들 수 있다.
R4 및 R5 가 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어 형성해도 되는 벤젠 고리의 고리 상의 치환기로는, 1 ∼ 4 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 하이드록시기를 들 수 있다.
Ra 및 Rb 가 결합하고, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 나타나는 3 ∼ 7 원 고리의 시클로알칸으로는, 시클로프로판 고리, 시클로부탄 고리, 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로부탄 고리, 시클로펜탄 고리를 들 수 있다.
Y 로 나타내는 알킬렌 사슬로는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, iso-부틸렌 등의 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 또는 분기 사슬의 것을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌을 들 수 있다.
Y 로 나타내는 알케닐렌 사슬로는, 1 ∼ 3 개의 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 ∼ 6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 것을 의미하고, 예를 들어 비닐렌, 아릴렌, 1-프로페닐렌, 이소프로페닐렌, 1-, 2- 또는 3-부테닐렌, 1,3-부타디에닐렌 등을 들 수 있고, 바람직하게는 비닐렌, 아릴렌을 들 수 있다.
Y 로 나타내는 알킬렌 사슬 및 알케닐렌 사슬 상의 치환기로는, 1 ∼ 4 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 들 수 있다.
또, 치환기의 수로는 2 가 바람직하다.
Y 로 나타내는 분지 사슬 알킬렌 사슬에 있어서, 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측사슬이, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 형성해도 되는 3 ∼ 7 원 고리로는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물 (I) 중 바람직한 양태로는, W 가 CR9 이고, R1, R2, R4, R5, R7 및 R9 가 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록시기이고, R6 이 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 시아노기이고, R3 및 R8 이, R3 및 R8 이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 2 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5 원 고리의 헤테로아릴 고리를 형성하고, X 가 산소 원자 또는 황 원자이고, Y 에 있어서 Ra 및 Rb 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기이고, Z 가 CO2H 인 경우를 들 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 화합물 (I) 중 바람직한 양태로는, W 가 CR9 이고, R1, R4, R5, R7 및 R9 가 수소 원자이고, R2 는 수소 원자 또는 불소 원자이고, R6 이 불소 원자 또는 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기이고, R3 및 R8 이, R3 및 R8 이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어 형성되는 헤테로아릴 고리가 티아졸 또는 이소티아졸이고, X 가 황 원자이고, Y 에 있어서 Ra 및 Rb 가 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기이고, Z 가 CO2H 인 경우를 들 수 있다.
상기 일반식 (I) 의 염으로는, 제약적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염산, 황산 등의 광산과의 염, 포름산, 아세트산, 시트르산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 말레산 등의 유기 카르복실산과의 염, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산, 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염 등의 산 부가염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 암모늄염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등의 염기 부가염을 들 수 있다.
또 화합물 (I) 에는, 시스·트랜스 이성체나 광학 활성체, 라세미체 등의 입체 이성체가 존재하는 경우도 있는데, 모두 본 발명에 사용할 수 있다.
또, 화합물 (I) 로는, 호변 이성체, 수화물, 알코올 등의 유기 용매와의 용매화물, 중수소 등의 안정 동위체로 치환된 유도체 나아가서는 프로드러그여도 된다.
본 발명에 사용되는 화합물 (I) 은, 특허문헌 4 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그 염은, 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제로서, 고형 혹은 액체 형태로의 경구 투여 등을 위한 제약상 허용할 수 있는 담체와 함께 조성물을 처방할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제 등을 들 수 있다. 이 고형 제제의 조제에 있어서는 일반적으로 본 발명 화합물을 적어도 1 종의 불활성 희석제, 예를 들어 수크로오스, 젖당 또는 전분과 혼화한다. 이 제제는 또 통상적인 제제화에 있어서 불활성 희석제 이외의 추가의 물질 예를 들어 활택제 (예를 들어 스테아르산마그네슘 등) 를 사용해도 된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에는, 추가로 완충제를 사용해도 된다. 정제 및 환제에는 장용성 피막을 실시해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 제제에는, 당업자 사이에서 보통 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물을 포함하는 제약상 허용할 수 있는 유제, 용액, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 들 수 있다. 이러한 불활성 희석제에 더하여, 조성물에는 보조제 예를 들어 습윤제, 유화, 현탁제, 그리고 감미, 조미 및 향미제도 배합할 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 의 투여량은 투여되는 화합물의 성상, 투여 경로, 원하는 처치 기간 및 그 밖의 요인에 따라 좌우되지만, 일반적으로 성인에서 1일당 약 0.1 ∼ 1000 ㎎/㎏, 특히 약 0.5 ∼ 100 ㎎/㎏ 이 바람직하다. 또, 원하는 바에 따라 이 1일량을 2 ∼ 4 회로 분할하여 투여할 수도 있다.
실시예
다음으로 시험예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
(시험예 1)
(1) PPARα 에 대한 아고니스트 활성의 측정
PPARα 에 대한 아고니스트 활성의 측정에는 EnBio RCAS for PPARα kit (PPARA-CBP, 후지쿠라 화성 주식회사) 를 사용하고, 키트 프로토콜에 따라 흡광도 측정을 실시하였다. 시료는 디메틸술폭시드에 용해하고, 평가 농도가 10 μM 이 되도록 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 최대 반응 웰에는 GW7647 을 0.5 μM 이 되도록 첨가하였다. 백그라운드 웰에는 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 각 시료 첨가 웰의 흡광도로부터 백그라운드 웰의 흡광도를 공제한 후, 최대 반응 웰에 대한 각 시료 첨가 웰의 비를 산출하여 PPARα 에 대한 아고니스트 활성 (Binding ratio; 결합율, ％) 을 평가하였다. 또한, 각 시료 첨가 웰 및 백그라운드 웰은 이중 (duplicate), 최대 반응 웰은 사중 (quadruplicate) 으로 하였다. 양성 대조로서 이미 알려진 PPARα 아고니스트인 Fenofibric acid (페노피브르산) (도쿄 화성 공업 주식회사) 10 μM 을 사용하였다.
상기 시험에 기초하여 [표 1-1] 및 [표 1-2] 중의 (화합물 1) ∼ (화합물 17) 에 대해 PPARα 에 대한 아고니스트 활성을 평가하였다.
[표 1-1]
[표 1-2]
(2) 시험 결과
시험 결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
이상의 결과로부터, 본 발명에 있어서 사용한 상기 화합물에는 우수한 PPARα 활성화 작용을 갖는 것이 확인되었다.
(시험예 2)
(1) 메티오닌·콜린 결핍 사료 유발에 의한 비알코올성 지방성 간 질환 (NAFLD) 모델 래트를 사용한 평가
NAFLD 모델로서, 메티오닌·콜린 결핍 (MCD) 사료 섭이 (攝餌) 래트를 사용하여 실험을 실시하였다. MCD 사료 섭이 모델은 NAFLD/NASH 의 모델로서 범용되고 있다.
Wistar 래트 (수컷, 8주령, 일본 찰스·리버 주식회사) 에게, MCD 사료 (A02082002B, Research Diets, Inc.) 를 5주간 섭이시켰다. 상기 사료를 1주간 섭이시킨 시점으로부터, 군 사이에서 체중에 차이가 없도록 Vehicle 군, 화합물 2 (50 ㎎/㎏) 군, 및 Fenofibrate (페노피브레이트) (100 ㎎/㎏) 군으로 군을 나누었다 (각 군 4 예). Normal 군에는 MCD 사료의 컨트롤 사료인 MCS 사료를 동기간 섭이시켰다 (A02082003B, Research Diets, Inc.). 투여 용량은 10 ㎖/㎏ 으로 하고, Vehicle 군 및 Normal 군에는 1 ％ 메틸셀룰로오스 용액을, 화합물 2 군 및 Fenofibrate 군에는 각각의 약액을 1일 1회 4주간 반복 경구 투여하였다.
최종 투여 종료 후 다음날, 비절식, 이소플루란 흡입 마취하에서 후대정맥으로부터 채혈하고, 혈장을 분취하였다. 추가로 간장을 채취하고, 일부를 동결 보존하였다. 혈장 중 ALT 는 JSCC 표준화 대응법으로 측정하였다. 간장 중 트라이글리세라이드 (TG) 량은 간장으로부터 클로로포름 : 메탄올 혼액 (2 : 1, v/v) 으로 추출하고, 증발 건고 후 2-프로판올로 용해하여 트라이글리세라이드 E 테스트 와코를 사용하여 측정하였다. 결과는 각각 평균값 ± 표준 편차로 나타냈다. 유의차 검정은, Normal 군과 Vehicle 군 사이에서는 Welch 의 t 검정법 (Unpaired) 으로 실시하고 (# : p ＜ 0.05 및 ### : p ＜ 0.001), Vehicle 군과 피험 물질 투여군 사이에서는 Dunnett 법으로 실시하였다 (* : p ＜ 0.05, ** : p ＜ 0.01 및 *** : p ＜ 0.001).
(2) 시험 결과
시험 결과를 도 1A 및 도 1B 에 나타낸다. 간 장해의 지표인 혈장 중 ALT 는, MCS 사료를 섭이시킨 Normal 군과 비교하여 MCD 사료를 섭이시킨 Vehicle 군에서 유의하게 증가하였다. 한편, Vehicle 군과 비교하여 화합물 2 군 및 Fenofibrate 군에서는 유의하게 낮은 값을 나타냈다 (도 1A). 또한, 지방간의 지표인 간장 중 TG 량도 Normal 군과 비교하여 Vehicle 군에서 유의하게 증가했지만, Vehicle 군과 비교하여 화합물 2 군 및 Fenofibrate 군에서는 유의하게 낮은 값을 나타냈다 (도 1B).
이들의 결과로부터 본 발명 화합물은, MCD 사료 섭이 래트에게 반복 경구 투여함으로써 혈장 중 ALT 감소 및 간장 중 TG 량 감소가 관찰되고, NAFLD 병태 개선 작용을 갖는 것이 명확해졌다.
(시험예 3)
(1) 당뇨병 모델 Zucker diabetic fatty (ZDF) 래트를 사용한 평가
본 실시예에서는, 저 pH 뇨를 나타내는 당뇨병 모델 동물 ZDF 래트를 사용하여 화합물 2 의 저 pH 뇨 개선 작용의 평가를 실시하였다. 비교 대조 화합물로서 이미 알려진 URAT1 저해제인 Verinurad 의 평가도 함께 실시하였다 (Verinurad 의 PPARα 활성화 작용은 시험예 1 에 기재된 방법에 의해 평가한 결과, 평가 농도 10 μM 에 있어서의 Binding ratio 가 3.80 ％ 이고, 효과는 확인되지 않았다).
ZDF (Leprfa/Leprfa) 래트 (수컷, 투여 개시시 7주령, 일본 찰스·리버 주식회사) 를, 군 사이에서 체중에 차이가 없도록 Vehicle 군, 화합물 2 (25 ㎎/㎏) 군, 화합물 2 (50 ㎎/㎏) 군, 및 Verinurad (50 ㎎/㎏) 군으로 군을 나누었다 (각 군 5 예). Lean 군으로서 ZDF (Leprfa/Leprfa) 래트의 컨트롤 동물인 ZDF (Lean) 래트를 사용하였다 (5 예). 투여 용량은 10 ㎖/㎏ 으로 하고, Vehicle 군 및 Lean 군에는 1 ％ 메틸셀룰로오스 용액을, 화합물 2 군 및 Verinurad 군에는 각각의 약액을 1일 1회 15일간 반복 경구 투여하였다.
투여 기간 중, 축뇨 (蓄尿) 에 의해 얻은 뇨 시료의 pH 를, 컴팩트 pH 미터 (B-712, 주식회사 호리바 제작소) 를 사용하여 측정하였다. 축뇨는 투여 개시 6일전 (pre), 투여 첫날, 7일째 및 14일째에 실시하고, 대사 케이지 내에서 24 시간 축뇨하였다. 결과는 각각 평균값 ± 표준 편차로 나타냈다. 유의차 검정은, 각 시점에 있어서 Lean 군과 Vehicle 군 사이에서는 Student 의 t 검정법 (Unpaired) 으로 실시하고 (### : p ＜ 0.001), Vehicle 군과 피험 물질 투여군 사이에서는 일원 배치 분산 분석 후, Dunnett 법으로 실시하였다 (* : p ＜ 0.05, ** : p ＜ 0.01 및 *** : p ＜ 0.001).
(2) 시험 결과
시험 결과를 도 2 에 나타낸다. Vehicle 군에서는 투여 개시 전부터 시험 기간 내내 Lean 군과 비교하여 유의하게 낮고, 저 pH 뇨를 나타냈다. 화합물 2 군에서는 Vehicle 군과 비교하여 25 ㎎/㎏ 에서는 투여 7일째부터, 50 ㎎/㎏ 에서는 투여 첫날부터 뇨 pH 의 유의한 상승이 보이고, 용량 의존적인 저 pH 뇨 개선 작용을 나타냈다. 한편, Verinurad 군에서는 투여 기간 내내 저 pH 뇨 개선 작용은 볼 수 없었다.
이들의 결과로부터 본 발명 화합물은, 저 pH 뇨를 나타내는 ZDF 래트에게 경구 투여함으로써 저 pH 뇨 개선 작용을 갖는 것이 명확해졌다.
Claims (22)
- 다음의 일반식 (I)
(식 중, R1, R2, R3, R6, R7 및 R8 (단, R1, R2, R3 및 R8 은 고리를 구성하지 않는 경우) 은, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
R1, R2, R3 및 R8 이 고리를 구성하는 경우에는, R1 과 R2, R2 와 R8 및 R3 과 R8 에서 선택되는 어느 1 개의 조합으로 결합하고, 이들이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5 원 고리의 헤테로아릴 고리를 형성하고,
여기서, 이러한 벤젠 고리, 피리딘 고리 및 헤테로아릴 고리는, 무치환 또는 1 ∼ 4 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
R4 및 R5 는, R4 및 R5 가 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하거나, 또는 전술한 R1 과 동일한 것을 나타내고,
여기서, 이러한 벤젠 고리는, 무치환 또는 1 ∼ 4 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 메르캅토기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
W 는, CR9 또는 N 을 나타내고,
여기서, R9 는 전술한 R1 과 동일한 것을 나타내고,
X 는, NR10, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
여기서, R10 은, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
Y 는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌 사슬 또는 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐렌 사슬을 나타내고,
여기서, 그 알킬렌 사슬 및 알케닐렌 사슬은, 무치환 또는 1 ∼ 4 개의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환되어 있어도 되고, 또 그 알킬렌 사슬은, 직사슬 알킬렌 사슬이어도 되고 분지 사슬 알킬렌 사슬이어도 되고, 분지 사슬 알킬렌 사슬은, 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측사슬이, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고, 또한 그 알킬렌 사슬이 탄소수 2 ∼ 8 의 알킬렌 사슬인 경우, 도중에 2 중 결합을 갖고 있어도 되고,
Z 는, CO2H, CO2R11, 테트라졸릴기 또는 SO2NR12R13 을 나타내고,
여기서, R11 은 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고, R12 및 R13 은 동일 또는 상이해도 되며 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다.
단, R3 및 R8 이, R3 및 R8 이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하고, X 가 산소 원자이고, R4 및 R5 가, R4 및 R5 가 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하는 경우, R7 은 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 또는 하이드록시기가 아니다.) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제. - 제 1 항에 있어서,
R3 및 R8 이, R3 및 R8 이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를 형성하는 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제. - 제 1 항에 있어서,
R3 및 R8 이, R3 및 R8 이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 2 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5 원 고리의 헤테로아릴 고리를 형성하는 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
R3 및 R8 이, R3 및 R8 이 결합하고 있는 2 개의 탄소 원자와 하나가 되어, 티아졸 또는 이소티아졸을 형성하는 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1, R2, R6, 및 R7 이, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 또는 시아노기인 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6 이 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 시아노기인 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
W 가, CH 인 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
X 가, 산소 원자 또는 황 원자인 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y 가, 다음의 일반식 (II),
(식 중, Ra, Rb 는 동일 또는 상이해도 되고, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb 가 결합하고, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 7 원 고리의 시클로알칸을 형성하고, 그리고 - 는 결합손을 나타낸다.)
로 나타내는 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
Z 가 CO2H 인 상기 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 의 활성화제. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 필요로 하는 환자에게 치료학적인 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제 11 항에 있어서,
페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환이, 고지혈증, 지질 이상증, 고콜레스테롤혈증, 고 TG 혈증, 저 HDL 혈증, 고 LDL 혈증, non-HDL 혈증, 고 VLDL 혈증, 리포단백 이상증, 저아폴리포단백 A-I 혈증, 아테롬 동맥 경화증, 동맥 경화성 질환, 관동맥성 질환, 뇌혈관 장해, 말초 혈관 장해, 메타볼릭·신드롬, 신드롬 X, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 고인슐린혈증, 당뇨병성 합병증, 심부전, 심근경색, 심근증, 고혈압, 만성 신장병, 지방간, 비알코올성 지방간염, 혈전, 알츠하이머병, 신경 변성 질환, 탈수성 질환, 다발성 경화증, 부신 백질 디스트로피, 피부염, 건선, 여드름, 피부 노화, 발모 이상, 염증, 관절염, 천식, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 췌염 그리고 결장암, 대장암, 피부암, 유방암, 전립선암, 난소암 및 폐암을 포함하는 암인 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방 방법. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환이 여러 가지의 지질 이상증, 메타볼릭·신드롬, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 아테롬 동맥 경화증 및 그 관련 질환 또는 당뇨병인 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방 방법. - 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
- 제 14 항에 있어서,
페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환이 고지혈증, 지질 이상증, 고콜레스테롤혈증, 고 TG 혈증, 저 HDL 혈증, 고 LDL 혈증, non-HDL 혈증, 고 VLDL 혈증, 리포단백 이상증, 저아폴리포단백 A-I 혈증, 아테롬 동맥 경화증, 동맥 경화성 질환, 관동맥성 질환, 뇌혈관 장해, 말초 혈관 장해, 메타볼릭·신드롬, 신드롬 X, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 고인슐린혈증, 당뇨병성 합병증, 심부전, 심근경색, 심근증, 고혈압, 만성 신장병, 지방간, 비알코올성 지방간염, 혈전, 알츠하이머병, 신경 변성 질환, 탈수성 질환, 다발성 경화증, 부신 백질 디스트로피, 피부염, 건선, 여드름, 피부 노화, 발모 이상, 염증, 관절염, 천식, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 췌염 그리고 결장암, 대장암, 피부암, 유방암, 전립선암, 난소암 및 폐암을 포함하는 암인 사용. - 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환이 여러 가지의 지질 이상증, 메타볼릭·신드롬, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 아테롬 동맥 경화증 및 그 관련 질환 또는 당뇨병인 사용. - 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환에 수반되는 산성뇨를 개선하기 위해서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 산성뇨의 개선 방법.
- 페르옥시솜 증식제 활성화 수용체 α 에 매개되는 질환에 수반되는 산성뇨를 개선하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
- 제 17 항에 있어서,
요로 결석, 요산 결석을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법. - 제 18 항에 있어서,
요로 결석, 요산 결석을 치료 및/또는 예방하기 위한 사용. - 제 17 항 또는 제 19 항에 있어서,
요로 결석, 요산 결석에 의한 신장 장해를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법. - 제 18 항 또는 제 20 항에 있어서,
요로 결석, 요산 결석에 의한 신장 장해를 치료 및/또는 예방하기 위한 사용.
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