JP2024513502A - Urat1阻害剤、医薬組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、URAT1阻害剤を含む医薬組成物及びその使用方法を提供する。医薬組成物は、ドチヌラド、アロプリノールなどのキサンチンオキシダーゼ阻害剤及び/またはナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤を含むことができる。本明細書に記載の医薬組成物は、慢性腎臓病を含む尿酸に関連する疾患及び症状の治療に使用することができる。
Description
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第119条(e)項により、2021年4月7日に出願した米国特許仮出願第63/171,774号及び2021年4月8日に出願した米国特許仮出願第63/172,440号の優先権を主張しており、各出願の内容全体が参照により本願に組み込まれる。
本願は、米国特許法第119条(e)項により、2021年4月7日に出願した米国特許仮出願第63/171,774号及び2021年4月8日に出願した米国特許仮出願第63/172,440号の優先権を主張しており、各出願の内容全体が参照により本願に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、概して、URAT1阻害剤を含む医薬組成物に関し、より具体的には、慢性腎臓病(CKD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、心不全、痛風及び/または高尿酸血症ならびに他の関連する適応症の治療のためのその使用に関する。
本発明は、概して、URAT1阻害剤を含む医薬組成物に関し、より具体的には、慢性腎臓病(CKD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、心不全、痛風及び/または高尿酸血症ならびに他の関連する適応症の治療のためのその使用に関する。
背景情報
尿酸は、炭素、窒素、酸素、及び水素の複素環化合物であり、分子式はC5H4N4O3である。それは、酸性尿酸アンモニウムなどの尿酸塩ならびに酸性尿酸塩として知られるイオン及び塩を形成する。尿酸は、プリンヌクレオチドの代謝分解の産物であり、尿の正常な成分である。高血中濃度の尿酸は痛風を引き起こす可能性があり、糖尿病や酸性尿酸アンモニウム腎結石の形成を含む他の病状につながっている。キサンチンオキシダーゼはキサンチンとヒポキサンチンからの尿酸の形成を触媒する酵素であり、一方、キサンチンとヒポキサンチンは他のプリンから生成される。キサンチンオキシダーゼは、硫黄と酸素に結合した金属モリブデンからなる活性部位を有する大きな酵素である。細胞内では、キサンチンオキシダーゼは、キサンチン脱水素酵素及びキサンチン酸化還元酵素として存在することができる。
尿酸は、炭素、窒素、酸素、及び水素の複素環化合物であり、分子式はC5H4N4O3である。それは、酸性尿酸アンモニウムなどの尿酸塩ならびに酸性尿酸塩として知られるイオン及び塩を形成する。尿酸は、プリンヌクレオチドの代謝分解の産物であり、尿の正常な成分である。高血中濃度の尿酸は痛風を引き起こす可能性があり、糖尿病や酸性尿酸アンモニウム腎結石の形成を含む他の病状につながっている。キサンチンオキシダーゼはキサンチンとヒポキサンチンからの尿酸の形成を触媒する酵素であり、一方、キサンチンとヒポキサンチンは他のプリンから生成される。キサンチンオキシダーゼは、硫黄と酸素に結合した金属モリブデンからなる活性部位を有する大きな酵素である。細胞内では、キサンチンオキシダーゼは、キサンチン脱水素酵素及びキサンチン酸化還元酵素として存在することができる。
ヒト血液中の尿酸(または尿酸水素イオン)の正常濃度範囲は、男性では25~80mg/L、女性では15~60mg/Lである。ヒトでは、毎日の尿酸処分の約70%が腎臓を介して行われ、5~25%のヒトでは、腎(腎臓)の排泄障害により高尿酸血症が引き起こされる。尿中の尿酸の正常な排泄は、1日あたり250~750mg(250~750mg/Lの濃度)である。ヒト血漿において、尿酸の参考範囲は、通常、男性では100mlあたり3.4~7.2mg(200~430μmol/L)、女性では100mlあたり2.4~6.1mg(140~360μmol/L)である。血漿中の尿酸濃度が正常な範囲より高い場合と低い場合は、それぞれ、高尿酸血症及び低尿酸血症として知られている。同様に、尿中の尿酸濃度が正常な範囲より高い場合と低い場合は、高尿酸尿及び低尿酸尿として知られている。唾液中の尿酸レベルは、血液中の尿酸レベルと関連している可能性がある。痛風を誘発する高尿酸血症(高レベルの尿酸)は、食事(食事性プリン、高果糖コーンシロップ、及びショ糖の高摂取は、尿酸レベルを上昇させることができる)、腎臓を介した排泄の減少、断食または急速な体重減少、特定の薬物(チアジド利尿薬などは、腎クリアランスを阻害することによって血中尿酸レベルを上昇させることができる)、及び血漿中への核酸塩基とカリウムの放出による腫瘍崩壊症候群、を含む様々な潜在的起源を有する。
高尿酸血症は、慢性腎臓病及び腎機能障害に関連しており、腎機能低下の独立した危険因子として特定されている。高尿酸血症は、心血管疾患及び心不全にも関連している。慢性腎臓病は、世界中で死亡率と障害の主要な原因である。疾患の進行性性質は、最初の損傷とは無関係であり、瘢痕形成及び腎機能喪失を引き起こす。重要なことに、心血管(CV)合併症は、慢性腎臓病(CKD)の患者において一般的であり、リン及びカルシウム代謝の変化がそのような患者に大動脈血管石灰化を発症する素因となるからである。高尿酸血症は、CKDにおける一般的な変化である。いくつかの臨床と実験研究は、腎疾患における尿酸の潜在的な因果的役割を示唆しており、このトピックはまだホットな議論の中にある。さらに、高尿酸血症が、無症候性であっても、冠状動脈石灰化に関連しているため、尿酸降下療法(ULT)は、CKDの進行を減少させ、CKD患者においてCVイベントを発症する相対的リスクを低下させる。これらの有害な影響に関連する病態生理学的メカニズムは、現在よく理解されていない。
したがって、血清尿酸レベルを低下させるための治療方法、ならびに、治療及び予防方法において使用され得る組成物、例えば、慢性腎臓病及び心不全などの高尿酸血症に関連する症状を治療または防止するための組成物が必要とされている。
本発明は、URAT1阻害剤を単独で、またはキサンチンオキシダーゼ(XO)阻害剤及び/もしくはナトリウム-グルコース共輸送体-2(SGLT2)阻害剤等の他の薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を、慢性腎臓病(CKD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、心不全、痛風及び/または高尿酸血症及び他の関連する適応症を含む様々な疾患及び症状の治療に使用することができるという先駆的な発見に基づいている。
一実施形態では、本発明は、URAT1阻害剤単独、またはURAT1阻害剤とナトリウム-グルコース共輸送体-2(SGLT2)阻害剤及び/もしくはキサンチンオキシダーゼ(XO)阻害剤との組み合わせ、ならびに薬学的担体を含む、医薬組成物を提供する。
一態様では、前記組成物は、慢性腎臓病(CKD)を治療するためのものである。別の態様では、前記URAT1阻害剤はドチヌラド、及びその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である。他の態様では、ドチヌラドは非晶質形態である。一態様では、ドチヌラドは、粉末X線回折による回折角(2θ)において、少なくとも約11.5度、14.6度、18.2度、24.0度及び25.5度に特徴的ピークを有するI型結晶である。多くの態様では、前記I型ドチヌラド結晶は、DSC分析において、約191℃に熱吸収ピークを有する。一態様では、ドチヌラドは、粉末X線回折による回折角(2θ)において、少なくとも約15.1度、18.1度、22.8度、23.7度及び24.0度に特徴的ピークを有するII型結晶である。多くの態様では、前記II型ドチヌラド結晶は、示差走査熱量測定(DSC)分析において、約212℃に熱吸収ピークを有する。一態様では、前記組成物は、経口剤形に製剤化されている。様々な態様では、前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである。いくつかの態様では、前記錠剤またはカプセルは、0.1~20mgのドチヌラドを含む。一態様では、前記SGLT2阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンまたはトホグリフロジンから選択される。他の態様では、前記XO阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、チソプリン、フェブキソスタット、トピロキソスタットまたはイノシトールから選択される。いくつかの態様では、前記XO阻害剤は、アロプリノールまたはフェブキソスタットである。一態様では、アロプリノールは100~800mgで存在する。別の態様では、フェブキソスタットは10~200mgで存在する。一態様では、前記組成物は、固定用量の組み合わせで製剤化されている。
別の実施形態では、本発明は、対象において慢性腎臓病(CKD)を治療する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載のいずれかの医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
様々な態様では、前記URAT1阻害剤はドチヌラドである。一態様では、前記CKDは、アルブミン尿、蛋白尿、クレアチニンクリアランスの上昇、高尿酸血症、炎症性浸潤、尿細管損傷、線維症、糸球体濾過率の低下、高血圧、2型糖尿病、またはこれらの組み合わせを特徴とする。
追加の実施形態では、本発明は、対象において非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載のいずれかの医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、対象において心不全を治療する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載のいずれかの医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、対象において痛風及び/または高尿酸血症を治療する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載のいずれかの医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
一態様では、有効量のペグロティカーゼを前記対象にさらに投与する。
発明の詳細な説明
本発明は、ドチヌラドを単独で、またはキサンチンオキシダーゼ(XO)阻害剤及び/またはナトリウム-グルコース共輸送体-2(SGLT2)阻害剤等の別の薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を、慢性腎臓病(CKD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、心不全、痛風及び/または高尿酸血症及び他の関連する適応症を含む様々な疾患及び症状の治療に使用することができるという先駆的な発見に基づいている。
本発明は、ドチヌラドを単独で、またはキサンチンオキシダーゼ(XO)阻害剤及び/またはナトリウム-グルコース共輸送体-2(SGLT2)阻害剤等の別の薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を、慢性腎臓病(CKD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、心不全、痛風及び/または高尿酸血症及び他の関連する適応症を含む様々な疾患及び症状の治療に使用することができるという先駆的な発見に基づいている。
本発明の組成物及び方法が記載される前に、本発明は、記載された特定の組成物、方法、及び実験条件に限定されず、そのような組成物、方法、及び条件は変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲のみに限定されるため、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形(「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」)は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数に対する言及を含む。したがって、例えば、「方法」に対する言及は、本開示等を読むと当業者にとって明らかになる本明細書に記載のタイプの1つまたは複数の方法、及び/またはステップを含む。
本明細書で言及されるすべての出版物、特許及び特許出願は、各々の出版物、特許または特許出願が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法及び材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、修正及び変形は、本開示の精神及び範囲内に包含されることが理解されるであろう。ここで、好ましい方法及び材料について説明する。
一実施形態では、本発明は、URAT1阻害剤単独、またはURAT1阻害剤とナトリウム-グルコース共輸送体-2(SGLT2)阻害剤及び/またはキサンチンオキシダーゼ(XO)阻害剤との組み合わせ、ならびに薬学的担体を含む、医薬組成物を提供する。
溶質キャリアファミリー22(有機アニオン/カチオン輸送体)メンバー12は、SLC22A12及びURAT1としても知られ、ヒトではSLC22A12遺伝子によってコードされる尿酸トランスポーター及び尿酸-アニオン交換体である。URAT1は、主に腎臓に見られる内在性膜タンパク質であり、血液中の尿酸のレベルを調節する。
URAT1は、OAT(有機アニオン輸送体)ファミリーのメンバーであり、ヒト腎臓から最初にクローニングされ、腎近位尿細管細胞の頂端(刷子縁)膜に局在している。URAT1は尿酸の再吸収を媒介し、それによって血中尿酸濃度を調節する。多型または薬物-薬物相互作用のいずれかによるURAT1活性の障害は、毒性学的結果をもたらし得る。腎臓において、URAT1は、腎尿細管細胞膜に沿って分布し、尿酸、有機酸、薬物及びそれらの代謝産物の再吸収と排泄に関与する。尿酸は、ジカルボン酸との交換により、血液からOAT1とOAT3によって取り込まれ、URAT1を介して腎尿細管細胞に再吸収される。URAT1は、OAT4と共に、乳酸及びニコチン酸などの有機アニオンとの交換により、尿細管から尿細管細胞への尿酸の取り込みを媒介する。この交換は電気的に中性であり、モノカルボン酸ナトリウム輸送体によって輸送される乳酸塩のCl-グラジエント及びグラジエントによってトランス刺激することができる。
血液中の尿酸アニオンのレベルは、尿酸トランスポーターによって部分的に調節される。特定の例では、尿酸トランスポーターはURAT1である。いくつかの例では、URAT1を発現する遺伝子の一塩基多型は、高尿酸血症及び低尿酸血症をそれぞれ引き起こす腎臓による尿酸の再吸収の増加または減少と有意に関連している。本明細書では、慢性腎臓病(CKD)併用療法におけるURAT1阻害剤であるドチヌラドの使用が開示される。URAT1阻害剤は、ドチヌラド、またはその薬学的に許容される塩である。
一態様では、URAT1阻害剤は、ドチヌラド、及びその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である。
ドチヌラドは、尿酸トランスポーター1(URAT1)を阻害する強力かつ選択的な尿酸再吸収阻害剤であり、IC50値が37.2nMである。ドチヌラドは尿酸排泄薬として作用する。インビトロでは、ドチヌラドは、ATP結合カセットサブファミリーGメンバー2(ABCG2)及びOAT1/3に比べ、尿酸トランスポーター1(URAT1)に対してより高い選択性を有する。ドチヌラドは、それぞれ4.16、4.08と1.32μMのIC50値で、ABCG2、OAT1及びOAT3を弱く阻害する。インビボでは、ドチヌラドは、経口投与(1.3mg/kg)後、低い経口バイオアベイラビリティー(2.5%)及びCmax(415ng/mL)を示す。ドチヌラドは、Sprague-Dawleyラットに経口投与(1.3mg/kg)した後、高い血漿クリアランス(24126mL/h/kg)により、終末相消失半減期(T1/2 1.88h)を示す。
一般名が3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾールであり、CAS番号が1285572-51-1である化合物ドチヌラドは、以下の化学構造を有する。
ドチヌラドは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第8,367,843号に従って合成することができる。いくつかの態様では、ドチヌラドは非晶質形態である。ドチヌラドの塩、結晶、水和物、または溶媒和物形態は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第10,752,601号に従って合成することができる。
いくつかの態様では、ドチヌラドの薬学的に許容される塩は、ドチヌラドのナトリウム塩、すなわち、ナトリウム3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾールであってもよく、CAS番号が2249800-50-6である。
他の態様では、ドチヌラドは、1:1の水和物、すなわち、3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール水和物であり、CAS番号が2249800-49-3である。いくつかの態様では、ドチヌラド水和物は、粉末X線回折による回折角(2θ)において、約9.5度、13.7度、22.8度、24.9度及び25.3度に特徴的ピークを有する。特定の態様では、ドチヌラド水和物は、DSC分析において、約105℃及び212℃に熱吸収ピークを有する。
特定の態様では、ドチヌラドは、1,2-ジメトキシエタンを有する結晶性溶媒和物であり得る。いくつかの態様では、ドチヌラド/1,2-ジメトキシエタン結晶性溶媒和物は、粉末X線回折による回折角(2θ)において、約5.86度、11.98度、20.7度、24.1度及び25.5度に特徴的ピークを有することができる。
いくつかの態様では、ドチヌラドは、1,4-ジオキサンを有する結晶性溶媒和物であり得る。他の態様では、ドチヌラド/1,4-ジオキサン結晶性溶媒和物は、粉末X線回折による回折角(2θ)において、約8.14度、12.78度、22.54度、24.22度及び25.02度に特徴的ピークを有することができる。特定の態様では、ドチヌラド/1,4-ジオキサン結晶性溶媒和物は、DSC分析において、約153℃、186℃及び212℃に熱吸収ピークを有する。
多くの態様では、ドチヌラドは、アセトニトリルを有する結晶性溶媒和物であり得る。他の態様では、ドチヌラド/アセトニトリル結晶性溶媒和物は、粉末X線回折による回折角(2θ)において、約7.86度、12.62度、22.54度、24.3度及び32.82度に特徴的ピークを有することができる。
いくつかの態様では、ドチヌラドは、2-ブタノンを有する1:1結晶性溶媒和物であってもよく、CAS番号が2249800-56-2である。
他の態様では、ドチヌラドは、粉末X線回折による回折角(2θ)において、約7.06度、12.22度、21.66度、23.5度及び24.5度に特徴的ピークを有するドチヌラドのアセトン/イソプロピルエーテル溶媒和物であり得る。特定の態様では、ドチヌラドのアセトン/イソプロピルエーテル溶媒和物は、DSCにおいて、約88℃及び212℃に熱吸収ピークを有する。
いくつかの態様では、ドチヌラドは、粉末X線回折による回折角度(2θ)において、約9.54度、16.74度、21.02度、22.94度及び26.38度に特徴的ピークを有するドチヌラドのメチルテトラヒドロフラン溶媒和物であり得る。特定の態様では、ドチヌラドのメチルテトラヒドロフラン溶媒和物は、DSCにおいて、約97.6℃及び212℃に熱吸収ピークを有する。
他の態様では、ドチヌラドは、粉末X線回折による回折角度(2θ)において、約7.86度、12.62度、22.54度、24.3度及び32.82度に特徴的ピークを有するドチヌラドの2-ブタノン/イソプロパノール溶媒和物であり得る。
いくつかの態様では、ドチヌラドは、テトラヒドロフランを有する結晶性溶媒和物であり得る。他の態様では、ドチヌラドは、粉末X線回折による回折角(2θ)において、少なくとも約11.5度、14.6度、18.2度、24.0度及び25.5度に特徴的ピークを有するI型結晶であり得る。特定の態様では、I型ドチヌラド結晶は、DSC分析において、約191℃に熱吸収ピークを有する。
I型ドチヌラド結晶を得るための非限定的な例として、40mLのテトラヒドロフランを使用して、10.0gのドチヌラドを溶解した。10mgの種結晶を200mLの2-プロパノールに添加した。得られた混合物を-25℃まで冷却して攪拌し、ドチヌラドのテトラヒドロフラン溶液を15分かけて滴下添加した。0℃で析出した結晶を濾過によって回収し、20mLのプロパノールで洗浄し、80℃で真空下で一晩乾燥させて、I型結晶を得た。
いくつかの態様では、ドチヌラドは、酢酸エチル及び2-プロパノールで形成された結晶性溶媒和物である。様々な態様では、ドチヌラドは、粉末X線回折による回折角(2θ)において、少なくとも約15.1度、18.1度、22.8度、23.7度及び24.0度に特徴的ピークを有するII型結晶である。多くの態様では、II型ドチヌラド結晶は、示差走査熱量測定(DSC)分析において、約212℃に熱吸収ピークを有する。
II型ドチヌラド結晶を得るための非限定的な例として、45mLの酢酸エチル及び285mLの2-プロパノールを使用して、15.0gのドチヌラドを溶解した。溶液を約25℃まで冷却し、析出した結晶を濾過によって回収し、20mLの2-プロパノールで洗浄し、100℃で真空下で一晩乾燥させて、II型結晶を得た。
本発明のいくつかの態様によれば、MiniFlex(リガク株式会社)を使用して、以下の条件下で粉末X線回折スペクトルを測定することができる。
X線源:Cu、
ゴニオメータ:垂直タイプ、
発散スリット:可変、
散乱スリット:4.2deg、
受信スリット:0.3mm、
スキャンモード:連続、
スキャン速度:2/分、
サンプリング幅:0.01°、
スキャン軸:θ/2θ、及び
スキャン範囲:3~90°。
本発明のいくつかの態様によれば、以下の条件下で、DSC220U(セイコーインスツル株式会社)を使用して熱吸収ピークを測定することができる。
昇温速度:10℃/分、
雰囲気:窒素、及び
測定温度範囲:30~400℃。
特定の態様では、各R1及びR2は、独立して、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、低級アルキル置換カルバモイル基、飽和窒素含有複素環N-カルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基または水素原子である。
いくつかの態様では、R3は、低級アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基または水素原子である。
他の態様では、Xは、硫黄原子、-S(=O)-または-S(=O)2-を表す。
キサンチンオキシダーゼ(XO、またはXAO)は、活性酸素種を生成するキサンチン酸化還元酵素の1つの形態である。XOは、ヒポキサンチンのキサンチンへの酸化を触媒し、さらにキサンチンの尿酸への酸化を触媒することができる。これらの酵素は、ヒトを含む一部の種におけるプリンの分解代謝に重要な役割を果たす。
本明細書では、URAT1阻害剤及び場合によってはSGLT2阻害剤と組み合わせた、キサンチンオキシダーゼ阻害剤(XOI)の使用が開示される。本明細書で使用されるように、「キサンチンオキシダーゼ阻害剤」という用語は、プリン代謝に関与する酵素であるキサンチンオキシダーゼの活性を阻害する任意の物質を指す。ヒトでは、キサンチンオキシダーゼの阻害は、尿酸の産生を減少させ、キサンチンオキシダーゼを阻害するいくつかの薬物は、高尿酸血症及び痛風を含む関連する病状の治療に適応される。XO阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、またはチソプリンなどのプリン類似体、またはフェブキソスタット、トピロキソスタットまたはイノシトール(フィチン酸及びミオイノシトール)などの別の分子であり得る。
いくつかの態様では、XO阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、チソプリン、フェブキソスタット、トピロキソスタットまたはイノシトールから選択される。様々な態様では、XO阻害剤は、アロプリノールまたはフェブキソスタットである。
ナトリウム/グルコース共輸送体2(SGLT2)は、ヒトにおいて、SLC5A2(溶質キャリアファミリー5(ナトリウム/グルコース共輸送体))遺伝子によってコードされるタンパク質である。SGLT2は、ナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質であるナトリウムグルコース共輸送体ファミリーのメンバーである。SGLT2は、腎臓におけるグルコース再吸収に関与する主要な共輸送体である。SGLT2は、早期近位尿細管に位置し、腎糸球体によって濾過されたグルコースの80~90%の再吸収を担う。残存するグルコース吸収の大部分は、近位尿細管のより遠位の部分でナトリウム/グルコース共輸送体1(SGLT1)を介して行われる。いくつかの例では、SGLT2を阻害することで、糖尿が起こる。SGLT2を阻害することで、尿細管内の尿酸輸送活性の糖尿誘発性変化が起こる。そのため、SGLT2阻害剤は、血清尿酸レベルを低下させることができる。
本明細書では、URAT1阻害剤及び場合によってはXO阻害剤と組み合わせた、SGLT2阻害剤の使用が開示される。本明細書で使用されるように、「SGLT2阻害剤」または「グリフロジン」という用語は、腸粘膜のナトリウム/グルコースチャネルを調節するSGLT1阻害剤とは異なり、ネフロンの本質的な生理機能を変化させる薬物のクラスを指す。SGLT2阻害剤は、通常、II型糖尿病(T2DM)の治療に用いられる。グリフロジンは、血糖コントロール以外にも、T2DM患者において心血管に大きなベネフィットをもたらすことが示されている。グリフロジンの非限定的な例としては、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、エタボン酸セルグリフロジン、ソタグリフロジン(二重SGLT1/SGLT2阻害剤)及びトホグリフロジンが挙げられる。
本明細書に記載の医薬組成物は、ドチヌラドなどのURAT1阻害剤を単独で、またはSGLT2阻害剤及び/またはXO阻害剤と組み合わせて含むことができる。例えば、医薬組成物は、ドチヌラド単独、ドチヌラド及びSGLT2阻害剤、ドチヌラド及びXO阻害剤、またはドチヌラド、XO阻害剤及びSGLT2阻害剤を含むことができる。
ドチヌラド、SGLT2阻害剤及びXO阻害剤とは、医薬組成物が、ドチヌラド、SGLT2阻害剤、XO阻害剤、またはそれらの任意の薬学的に許容される塩を含むことができることを意味する。例えば、医薬組成物は、ドチヌラド単独もしくはその薬学的に許容される塩単独、ドチヌラドもしくはその薬学的に許容される塩及びSGLT2阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、ドチヌラドもしくはその薬学的に許容される塩及びXO阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、またはドチヌラドもしくはその薬学的に許容される塩、XO阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、及びSGLT2阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩、例えば、親化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を与えない塩を指す。
本明細書に記載の医薬組成物は、URAT1阻害剤単独、またはURAT1阻害剤とSGLT2阻害剤及び/またはXO阻害剤との組み合わせ、ならびに薬学的担体を含むことができる。
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントまたは製剤の活性成分の活性に有害でないことを意味する。薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤は、当該技術分野でよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)である。薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤は、使用された用量及び濃度でレシピエントに無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤、防腐剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール及びm-クレゾール)、低分子量(約10残基未満)のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどのアミノ酸、単糖類、二糖類及びグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物、EDTAなどのキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトールなどの糖類、ナトリウムなどの塩形成対イオン、金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体)、及び/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)、またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含んでもよい。担体の例としては、リポソーム、ナノ粒子、軟膏、ミセル、マイクロスフェア、微粒子、クリーム、エマルジョン及びゲルが挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムなどの付着防止剤、糖及びそれらの誘導体(スクロース、ラクトース、デンプン、セルロース、糖アルコール等)などの結合剤、ゼラチン及び合成ポリマーなどのタンパク質、タルク及びシリカなどの潤滑剤、ならびに酸化防止剤、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、硫酸ナトリウム及びパラベンなどの防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。希釈剤の例としては、水、アルコール、生理食塩水、グリコール、鉱物油、及びジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、他の治療剤も含んでもよく、例えば、医薬製剤の分野で知られている技術に従って、従来のビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与様式に適切なタイプの医薬添加剤(例えば、賦形剤、防腐剤など)を使用することによって製剤化されてもよい。
一態様では、組成物は、経口剤形に製剤化されている。様々な態様では、経口剤形は、錠剤またはカプセルである。
本開示の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液及び溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般的に添加される。カプセル形態で経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液及び溶液ならびにプロピレングリコールを経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。必要に応じて、特定の甘味料及び/または香味料及び/または着色剤を添加してもよい。
経口投与に適した本明細書に記載の製剤は、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ(味付けベース、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用)、粉末、顆粒の形態であり、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはパスティル(ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアなどの不活性基質を使用)として、及び/または洗口液等としてのものであり、それぞれが、活性成分として、所定量の本開示の化合物を含有する。また、本明細書に記載の化合物はボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
経口投与用の固形剤形(カプセル、錠剤、丸薬、ドラジェ、粉末、顆粒など)では、有効成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの1つ以上の薬学的に許容される担体、及び/または、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び/またはケイ酸などのフィラーまたはエクステンダー、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び/またはアカシアなどの結合剤、グリセロールなどの保湿剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール及び非イオン性界面活性剤などの湿潤剤、カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤、及び着色剤のいずれかと混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含んでもよい。また、同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたはミルクシュガー、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用することによって、軟質及び硬質シェル状ゼラチンカプセル中のフィラーとして用いられてもよい。
錠剤は、任意に1つ以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤を用いて調製されてもよい。成形錠剤は、粉末化合物の混合物を不活性液体希釈剤で湿らせた適切な機械中で作製されてもよい。固体担体を使用する場合、調製物は、錠剤形態であってもよいし、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル中に置かれてもよいし、またはトローチまたはロゼンジの形態であってもよい。固体担体の量は、例えば、約25mg~800mg、好ましくは約25mg~400mgで変化する。液体担体を使用する場合、調製物は、例えば、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射可能な液体、または非水液体懸濁液の形態であってもよい。組成物がカプセルの形態である場合、任意の通常のカプセル化が好適であり、例えば、硬質ゼラチンカプセルシェルに前述の担体を使用する。
錠剤、ならびにドラジェ、カプセル、丸薬及び顆粒などの他の固形剤形は、腸溶性コーティングや医薬製剤分野で公知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて、任意にスコアリングまたは調製されてもよい。それらは、例えば、所望の放出プロファイルの提供のためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用し、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び/または微粒子を使用することによって、それらの中の活性成分の緩慢な放出または制御された放出を提供するように、代替的または追加的に製剤化されてもよい。それらは、例えば、凍結乾燥などの急速放出のために製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過によって、あるいは、使用直前に滅菌水または他のいくつかの滅菌注射可能な媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されてもよい。これらの組成物は、任意に不透明化剤も含有してもよく、胃腸管の特定の部分のみにおいて、または優先的にその部分において、任意に、遅延して活性成分を放出する組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。また、活性成分は、マイクロカプセル化された(好適であれば、上記の賦形剤のうちの1つ以上を用いた)形態であってもよい。
錠剤またはカプセルは、各活性剤(URAT1阻害剤、XO阻害剤及びSGTL2阻害剤)を個別に含むことができるか、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。例えば、1つの錠剤またはカプセルは、単一の活性剤を含むことができ、1つ以上の活性剤を対象に送達するために錠剤/カプセルを投与することができる(各活性剤は別々に投与される)。あるいは、単一の錠剤またはカプセルは、活性剤の組み合わせの同時送達のために対象に投与される活性剤の組み合わせを含むことができる(活性剤の組み合わせは、同じ錠剤またはカプセル固定用量で投与される)。
単一の錠剤中またはカプセル中の2つ以上の活性剤の組み合わせは、個別に使用される活性剤と比較して、薬剤の相乗効果、血清尿酸の改善された低減、及びそれによる標的疾患または症状の改善された治療を提供することができる。一態様では、組成物は、固定用量の組み合わせで製剤化されている。
本明細書に記載の医薬組成物は、0.1~20mgのドチヌラドを含むことができる。例えば、医薬組成物は、単回用量または固定用量の組み合わせのいずれかとして、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30mg以上のドチヌラドを含むことができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、100~800mgのアロプリノールを含むことができる。例えば、医薬組成物は、単回用量または固定用量の組み合わせとして、80、90、100、110、120、130、140、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900mg以上のアロプリノールを含むことができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、10~200mgのフェブキソスタットを含むことができる。例えば、医薬組成物は、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220以上のフェブキソスタットを単回用量または固定用量の組み合わせで含むことができる。
いくつかの態様では、錠剤またはカプセルは、0.1~20mgのドチヌラドを含む。一態様では、アロプリノールは100~800mgで存在する。別の態様では、フェブキソスタットは10~200mgで存在する。
本明細書に記載の医薬組成物は、1~100mgのSGLT2阻害剤を含むことができる。例えば、医薬組成物は、単回用量または固定用量の組み合わせで1~10mg以上のSGLT2阻害剤を含むことができる。
本明細書に記載の錠剤またはカプセルは、「URAT阻害剤:XO阻害剤」という特定の比率を有する固定用量組成物を含むことができる。例えば、錠剤またはカプセルは、比率が約1:10~1:8000の範囲の「ドチヌラド:アロプリノール」を含むことができる。例えば、「ドチヌラド:アロプリノール」の比率は、1:10、1:30、1:50、1:100、1:250、1:500、1:750、1:1000、1:2000、1:3000、1:4000、1:5000、1:6000、1:7000、1:8000またはそれ以上であり得る。
錠剤またはカプセルは、比率が約3:1~1:2000の範囲の「ドチヌラド:フェブキソスタット」を含むことができる。例えば、「ドチヌラド:フェブキソスタット」の比率は、3:1、2:1、1:1、1:5、1:10、1:25、1:50、1:100、1:250、1:500、1:750、1:1000、1:1250、1:1500、1:1750、1:2000、1:2250、1:2500またはそれ以上であり得る。
いくつかの態様では、錠剤またはカプセルは、0.1~20mgのドチヌラド及び100~800mgのアロプリノールを含む。他の態様では、錠剤またはカプセルは、0.1~20mgのドチヌラド及び10~200mgのフェブキソスタットを含む。
一態様では、組成物は、慢性腎臓病(CKD)を治療するためのものである。
慢性腎臓病(CKD)は、経時的(数ヶ月から数年)に徐々に腎機能が喪失することを特徴とする腎臓疾患である。2016年に世界中で7億5300万人(4億1700万人の女性と3億3600万人の男性)が慢性腎臓病に罹患したと推定されている。2015年に慢性腎臓病により120万人が死亡し、1990年の40万9000人から増加した。最も多い死因は、高血圧が55万人、次いで糖尿病が41.8万人、糸球体腎炎が23.8万人である。初期には、一般的に症状がない。後で、足の腫れ、疲労感、嘔吐、食欲不振、混乱などの症状が現れることがある。合併症としては、心臓病、高血圧、骨疾患、貧血のリスクが高まる。CKDは、初期には何の症状も示さず、通常、定期的なスクリーニング血液検査では、血清クレアチニンの増加または尿中のタンパク質のいずれかによって検出される。腎機能の低下に伴い、血圧の上昇(体液過剰及びレニン-アンジオテンシン系を介して腎臓によって生成される血管活性ホルモンの産生により、高血圧及び心不全の発症リスクが高まる)、尿素蓄積(高窒素血症、最終的に、尿毒症を引き起こす)、血液中のカリウム蓄積(倦怠感及び潜在的に致命的な心不整脈を含む一連の症状を伴う高カリウム血症)、体液過剰症状(軽度の浮腫から生命を脅かす肺水腫に至る可能性がある)、高リン血症(腎臓でのリン酸除去不良に起因する)、低カルシウム血症(1,25ジヒドロキシビタミンD3の欠乏、ミネラル及び骨代謝の変化に起因する(以下の1)~3)を引き起こす可能性がある:1)カルシウム、リン(リン酸塩)、副甲状腺ホルモン、またはビタミンDの代謝異常;2)骨の代謝回転、鉱化、体積、線形成長、または強度の異常(腎性骨異栄養症);及び、3)血管または他の軟組織の石灰化))、代謝性アシドーシス(近位尿細管の細胞から十分なアンモニアを生成する能力の低下に起因する可能性がある)、及び貧血を含むさらなる症状が現れる。後の段階では、悪液質が発症し、意図しない体重減少、筋肉の消耗、衰弱、食欲不振につながる可能性がある。性機能障害も、CKDに罹患している男性と女性の両方に多く見られる。
慢性腎臓病の原因には、糖尿病、高血圧、糸球体腎炎、及び多発性嚢胞腎がある。危険因子には、慢性腎臓病の家族歴が含まれる。診断は、推算糸球体濾過率(eGFR)を測定するための血液検査、及びアルブミンを測定するための尿検査によって行われる。根本的な原因を特定するために、超音波検査または腎生検を実施してもよい。
初期治療や病気の進行を防止するために、リスクのある人にスクリーニング検査を行うことが推奨される。初期治療には、血圧、血糖、コレステロールを下げる薬物が含まれる。例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)は、腎臓病の進行及び心臓病のリスクを遅らせるため、一般的に血圧制御のための第一選択薬である。ループ利尿薬は、浮腫を制御し、必要に応じて血圧をさらに低下させるために使用することができる。他の推奨される対策としては、アクティブ状態の維持、及び、低塩食や適切な量のタンパク質など特定の食事の変化が挙げられる。貧血及び骨疾患の治療も必要になることがある。重篤な疾患は、生存のために血液透析、腹膜透析、または腎臓移植を必要とする。
別の実施形態では、本発明は、対象において慢性腎臓病(CKD)を治療する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載のいずれかの医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書で使用される「対象」という用語は、本発明の方法が実施される任意の個体または患者を指す。一般に、対象はヒトであるが、当業者によって理解されるように、対象は動物であってもよい。したがって、げっ歯類(マウス、ラット、ハムスター及びモルモットを含む)、ネコ、イヌ、ウサギ、農場動物(ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ニワトリなどを含む)、霊長類(サル、チンパンジー、オランウータン及びゴリラを含む)などの脊椎動物を含む他の動物も、対象の定義に含まれる。
「治療」という用語は、本明細書において「治療方法」という用語と互換的に使用され、1)診断された病態または障害の症状を治癒、減速、軽減し、及び/またはその進行を停止する治療的処置または手段、及び、2)予防/防止手段の両方を指す。したがって、本明細書に記載されるように、疾患または症状の治療方法は、疾患または症状の防止方法も含む。治療を必要とする人には、特定の医学的障害を既に有する個人だけでなく、最終的にその障害を獲得する可能性のある人(すなわち、防止手段を必要とする人)も含まれ得る。
「治療上有効な量」、「有効な用量」、「治療上有効な用量」、「有効な量」などの用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を指す。一般に、この応答は、患者の症状の改善、または所望の生物学的結果(例えば、CKDの治療)のいずれかである。このような量は、例えば、アルブミン尿、蛋白尿、クレアチニンクリアランスの上昇、糸球体濾過率の上昇、高血圧、2型糖尿病、またはこれらの組み合わせを治癒、減速、軽減するのに十分であり得る。有効な量は、本明細書に記載されるように決定することができる。
「投与」及び/または「投与する」という用語は、治療を必要とする対象に、治療上有効な量の医薬組成物を提供することを意味すると理解される。投与経路は、経腸、局所、または非経口とすることができる。したがって、投与経路には、皮内、皮下、静脈内、腹腔内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮層内、経皮、経気管、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊柱管内及び胸骨内、経口、舌下頬、直腸、膣、鼻眼内投与、ならびに注入、吸入及び噴霧投与が含まれるが、これらに限定されない。様々な態様では、投与は経口である。
医薬組成物は、投与方法に応じて、様々な単位剤形で投与することができる。適切な単位剤形には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、ロゼンジ、坐剤、貼付剤、鼻スプレー、注射剤、植込み可能な徐放性製剤、脂質複合体などが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、投与は、1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて行うことができる。「併用療法」、「との併用」などのフレーズは、応答を増加させるために1つ以上の薬物または治療を同時に使用することを指す。本発明の組成物は、例えば、他の薬物または治療と組み合わせて使用することができる。具体的には、対象へのドチヌラドの投与は、アロプリノール及び/またはSGTL2阻害剤と組み合わせて行うことができる。このような治療薬は、本発明の組成物の投与前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。
様々な態様では、URAT1阻害剤(例えば、ドチヌラド)、XO阻害剤及び/またはSGTL2阻害剤を同時に投与する。
一態様では、CKDは、アルブミン尿、蛋白尿、クレアチニンクリアランスの上昇、高尿酸血症、炎症性浸潤、尿細管損傷、線維症、糸球体濾過率の低下、高血圧、2型糖尿病、またはこれらの組み合わせを特徴とする。
追加の実施形態では、本発明は、対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載のいずれかの医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
代謝(機能障害)関連脂肪性肝疾患(MAFLD)としても知られる非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、アルコールの使用などの別の明確な原因なしに肝臓に過剰な脂肪が蓄積する疾患である。非アルコール性脂肪肝(NAFL)と非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の2種類があり、後者には肝臓の炎症も含まれる。非アルコール性脂肪性肝疾患はNASHよりも危険性が低く、普通はNASHや肝硬変に進行しない。NAFLDがNASHへ進行した場合は、最終的には肝硬変、肝癌、肝不全、心血管疾患などの合併症を引き起こす可能性がある。肥満と2型糖尿病は、NAFLDへの強い危険要因である。その他のリスクとしては、過体重、メタボリックシンドローム(次の5つの病状のうち3つ以上を満たす場合として定義される:腹部肥満、高血圧、高血糖、高トリグリセリド血症、低血清HDLコレステロール)、果糖を多く含む食事、高齢などが挙げられる。NAFLDとアルコール性肝疾患は、脂肪性肝疾患のタイプである。脂肪肝の他の潜在的な原因を除外した上で、肝臓のサンプルを取得することで、診断を確認することができる。
減量は、NAFLDの最も効果的な治療法である。4%から10%の減量が推奨され、10%から40%の減量で、肝硬変を伴わないNASHを完全に元に戻せる。薬物を含む他の治療は、主に肝疾患の改善を目的としており、通常、生検で確認されたNASH及び線維症の患者に限定されている。多くの治療は、アラニントランスアミナーゼレベルなどの生化学的マーカーを改善するように見えるが、そのほとんどは組織学的異常を回復させたり、転帰を改善したりしない。例えば、スタチン薬物は、NAFLD患者の肝組織像や肝生化学マーカーを改善するようである。NAFLD患者は心血管疾患のリスクが高いため、スタチン治療が適応となる。NAFLD患者がスタチンによる重篤な肝障害を受けるリスクは、それほど高くない。しかしながら、スタチンは、NASH肝硬変患者に安全に使用できるとしても、非代償性肝硬変患者には使用を避けるべきである。
さらなる実施形態では、本発明は、対象において心不全を治療する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載のいずれかの医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
心不全(HF)はうっ血性心不全(CHF)、(うっ血性)心不全(CCF)と心臓代償不全としても知られており、心臓が体組織の代謝ニーズを満たすために血流を維持するのに十分にポンピングすることができないことを特徴とする病態である。心不全の徴候と症状には、一般に、息切れ、過度の疲労感、足の腫れが含まれる。息切れは、通常、運動中や横になっているときに悪化し、夜間に目を覚ますことがある。運動能力が限られていることも一般的な特徴である。狭心症を含む胸痛は、通常、心不全によっては発生しない。心不全の一般的な原因には、既往の心筋梗塞(心臓発作)、高血圧、心房細動、心臓弁膜症、過剰なアルコール使用、感染症、原因不明の心筋症などの冠動脈疾患が含まれる。これらは、心臓の構造または機能のいずれかを変化させることによって心不全を引き起こす。
HFの治療は、疾患の重症度及び原因に依存する。慢性的な安定した軽度の心不全の患者では、治療は一般的に、喫煙の停止、物理的な運動、及び食事の変化などのライフスタイルの変更、ならびに薬物療法で構成される。左心室機能障害による心不全の患者には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、または、β遮断薬と共にバルサルタン/サクビトリルが推奨される。重篤な疾患を有する患者には、アルドステロン拮抗薬または硝酸塩含有ヒドララジンを使用してもよい。利尿薬は、体液貯留とそれに起因する息切れを防ぐのに有効である。場合によっては、原因に応じて、ペースメーカや植込み型心臓除細動器などの植込み型デバイスが推奨されることがある。
一実施形態では、本発明は、対象において痛風及び/または高尿酸血症を治療する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載のいずれかの医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
高尿酸血症とは、血液中の尿酸レベルが異常に高いことである。尿酸は、体液のpH条件下では、主にイオン形態である尿酸塩として存在する。女性では6mg/dLを超える血清尿酸濃度、男性では7mg/dLを超える血清尿酸濃度、若年者(18歳未満)では5.5mg/dLを超える血清尿酸濃度は、高尿酸血症として定義される。体内の尿酸塩の量は、食物中で摂取されるプリンの量、体内で合成される尿酸塩の量(例えば、細胞回転)、及び尿または胃腸管を介して排泄される尿酸塩の量のバランスに依存する。高尿酸血症は、尿酸産生の増加、尿酸排泄の減少、または産生の増加と排泄の減少の両方の結果であり得る。
遺伝、インスリン抵抗性、鉄過剰、高血圧、甲状腺機能低下症、慢性腎臓病、肥満、ダイエット、利尿薬(例えば、チアジン利尿薬、ループ利尿薬)の使用、アルコール飲料の過剰摂取など、多くの要因が高尿酸血症を引き起こす。
痛風として経験される高尿酸血症は、固形臓器移植の一般的な合併症である。(遺伝的成分による)正常な変異とは別に、腫瘍崩壊症候群は、極端なレベルの尿酸を産生し、主に腎不全を引き起こす。レッシュ-ナイハン症候群も非常に高いレベルの尿酸に関連している。
痛風はプリン代謝障害の一種で、その最終代謝物である尿酸が尿酸一ナトリウムの形態で結晶化し、関節、腱、及び周囲の組織に沈殿物(痛風結節)を沈殿させて形成する場合に発生する。微視的な痛風結節は、タンパク質の環によって隔てられていることがあり、これは、結晶と細胞との相互作用を遮断し、したがって、炎症を回避する。関節の軽微な物理的損傷、医学的または外科的ストレス、または尿酸レベルの急激な変化により、隔てられた痛風結節から裸の結晶が抜け出すことがある。それらは痛風結節を突破すると、NLRP3インフラマソームタンパク質複合体によって開始されるマクロファージにおける局所的な免疫介在性炎症反応を引き起こす。ヒトや高等霊長類では、尿酸を分解する尿酸オキシダーゼ(ウリカーゼ)の進化的損失により、この症状が一般的になっている。痛風は、赤く、柔らかく、熱く、腫れた関節の反復発作を特徴とする炎症性関節炎の一形態である。痛みは通常、急激に発生し、12時間以内に最大の強度に達する。およそ半分の症例において、足の親指の付け根の関節が影響を受けている。また、痛風結節、腎臓結石、または腎臓の損傷を引き起こす可能性がある。
痛風は、食事、他の健康問題、及び遺伝的要因の組み合わせから生じる血液中の尿酸レベルの持続的な上昇に起因する。高レベルでは、尿酸が結晶化し、結晶が関節、腱、及び周囲の組織に沈着して、痛風の発作を引き起こす。痛風は、ビールや砂糖入り飲料を頻繁に飲む人、または肝臓、貝類、アンチョビなどのプリンが多い食品を食べる人、または太りすぎの人でより一般的に発生する。痛風の診断は、関節液中または関節外の堆積物中の結晶の存在によって確認し得る。
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、グルココルチコイド、またはコルヒチンによる治療は、症状を改善する。急性発作が治まると、ライフスタイルの変化によって尿酸レベルを下げることができ、アロプリノールまたはプロベネシドは、発作が頻繁に起こる人に長期的な予防を提供する。ビタミンCの摂取と低脂肪乳製品の多い食事は予防になる可能性がある。他の薬物に不耐性の痛風の患者には、2週間ごとにペグロティカーゼを静脈内注入で投与して、その集団の尿酸レベルを低下させることができる。ペグロティカーゼは、重度の治療難治性の慢性痛風の治療薬物である。これは、他の治療に耐えられない患者の第三選択治療であり、尿酸レベルの低下、関節や軟組織における尿酸結晶の沈着の減少を助ける。
一態様では、有効量のペグロティカーゼを対象にさらに投与する。
以下は、議論された用途のために考えられるURAT1阻害剤(例えば、ドチヌラド)と、XO阻害剤及び/またはSGLT2阻害剤との併用を議論する例である。以下の例は、本発明の実施形態をさらに説明するために提供されるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。それらは、使用され得るものの典型であるが、当業者に知られている他の手順、方法論、または技術を代替的に使用してもよい。
実施例1
ドチヌラドとアロプリノールの併用によるCKDへの影響の評価
CKDに対するドチヌラド及びアロプリノールの効果を評価するために、アデニン誘発CKDモデルあるいは5/6腎切除CKDモデルを用いることができる。
ドチヌラドとアロプリノールの併用によるCKDへの影響の評価
CKDに対するドチヌラド及びアロプリノールの効果を評価するために、アデニン誘発CKDモデルあるいは5/6腎切除CKDモデルを用いることができる。
CKDの5/6腎切除(5/6Nx)モデルは、ヒトにおけるCKDのステージ3~4に類似したCKDの広く使用されているモデルである。このモデルは、右腎切除及び左腎極の外科的切除(CKD-P)、または左腎動脈の2~3枝の結紮(CKD-I)によってアプローチされる。これら2つのアプローチの違いは、梗塞モデルにおけるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系のより大きな活性化と全身性高血圧のより速い発症に関連している。高血圧は、CKD患者において最も一般的な合併症である。そのため、CKD-Iはヒトの状態により関連している。
5/6Nxラットにオキソン酸カリウム(750mg/kgのBW)を投与して、血清尿酸を増加させることができる。CKDの状況下で、高尿酸血症は疾患を悪化させた。そのため、ラットは蛋白尿、細動脈症、尿細管間質炎症及び繊維症をより多く起こし、CKD高尿酸血症ラットは深刻な腎血管収縮を発症した。アロプリノール及びフェブキソスタットは、疾患の悪化を予防した。オキソニン酸の投与を受けていない5/6ラットにも、フェブキソスタットは顕著な腎保護を提供した(Sanchez-Lozada et al. Kidney Int. 2005:67(1):237-47、Sanchez-Lozada et al. Nephron Physiol. 2008;108(4):69-78)。
アデニンモデルは、与えられた用量によって腎損傷を調節することができるため、非常に汎用性が高い。もう1つの利点は、このモデルが5/6Nxモデルよりも多くの、使用のための生体材料を提供することである。一方、5/6Nxモデルでは、かなりの割合の腎塊が一度に切除されるため、このモデルは依然として慢性腎疾患及びその進行のメカニズムの研究に広く用いられているが、腎疾患の進行はヒトの状態とはあまり関係がない。
ドチヌラドは、非常に特異的なヒトURAT1遮断薬である。腎尿酸腎特異性トランスポーター(RST)は、hURAT1のマウスオルソログである。これらの2つのトランスポーターは、アミノ酸レベルで74%が同じで、81%が類似している。したがって、ヒトと比較して、ラットでは、等価用量/重量のドチヌラドに対する低減された尿酸塩低下応答が予想され得る。また、マウスキサンチンオキシダーゼの活性はヒトの100倍である。これもこれらの種における尿酸排泄に対する反応の低下の一因となっている。なぜなら、このような効果は、ラットの尿酸合成速度に敏感であったからである。したがって、この効果を克服するために、高尿酸血症ラットを、低用量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤(トピロキソスタット、0.1mg/kgのBW)で治療した。尿酸合成速度の低下は、hURAT-1阻害剤であるドチヌラドを含む尿酸排泄薬の評価に有用なモデルを提供することが示された。
CKDに対するドチヌラドの効果を評価するために、2つのアプローチを実施することができる。予防アプローチでは、ドチヌラドは、CKD誘発と同時に開始される。治療アプローチでは、ドチヌラド投与は、CKDが安定するまで遅延される。このアプローチでは、ドチヌラド治療は、CKD開始の4週間後に開始される。
方法:
いずれのアプローチであっても、実験は次のように行われる。
血圧:
意識のあるラットでは、テールカフ血圧計によって血圧が測定される。
血漿分析:
血漿尿素窒素、クレアチニン、尿酸は、市販のキットを使用して測定される。HMGB1は、ELISAキットを用いて測定される。
尿分析:
尿蛋白は、ブラッドフォード(Bradford)法によって測定される。クレアチニン及び尿酸は、市販のキットを使用して測定される。尿酸分画排泄量が算出される。
糸球体濾過率:
糸球体濾過率は、GFRのマーカーとしてFITC-シニストリンを、1グループあたり3匹のラットのラット尾部を介して注射することで、経皮モニターにより評価される。
組織学:
固定した腎組織をパラフィンに包埋し、対応する処置を施す。スライドをマッソントリクローム染色またはシリウスレッドで染色し、尿細管間質線維症の程度を評価する。PASで染色されたスライドは、α-平滑筋アクチン及びE-カドヘリンに対するIMHCに使用される。腎上皮間葉転換は、近位尿細管におけるE-カドヘリン及びα-平滑筋アクチンの表現によって評価される。大動脈を剥離して4mmのセグメントに切断し、カルシウム沈着分析のために、10%緩衝ホルマリンで固定し、フォンコッサ(Von Kossa)で染色する。スライドは、光学顕微鏡(Olympus BX51)によって分析され、デジタルカメラ(Vr-Evolution、Media Cybernetics)によってキャプチャされる。画像は、Image-Pro-Plusバージョン7.2(Image-Pro INC、Media Cybernetics)を用いて処理される。
大動脈組織分析:
尿酸含有量を測定する。カルシウム含有量は、比色分析キット(Abcam)を用いて測定される。
ウェスタンブロッティング:
ウェスタンブロッティングは、各グループからランダムに選択される少なくとも3つの試料の腎組織または大動脈セグメントホモジェネートにおいて実施される。大動脈(HMBG1及びURAT-1)及び腎組織(TGF-β)における関心のあるタンパク質である。バンドは、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)二次抗体及びImmobilon Crescendo Western HRP基質(Merck Millipore、Billerina MA、USA)を用いて可視化される。イムノブロットは、Image Studio Lite 5.2ソフトウェア(Licor Biosciences、Lincoln、NB、USA)を用いて分析される。
統計分析:
複数のグループ比較は、テューキーによる事後テストと一元配置分散分析(ANOVA)を用いて実施される。P値が0.05未満の場合、統計的に有意であると見なされる。
予防アプローチ実験グループ:
雄のWistarラット(200~250g)を以下の5つのグループに分ける。
1-P)正常対照
2-P)CKD
3-P)CKD+ドチヌラド(用量定義:ドチヌラドをラットに30~100mg/kgBWで急性的に使用した)
4-P)CKD+ドチヌラド+アロプリノール(1mg/kgのBW)
5-P)CKD+アロプリノール
各実験グループにおいて、少なくとも7匹のラットを研究する。グループは8~9週間追跡される。4週目と8週目に、代謝ケージ内でラットの尿を回収し、収縮期血圧及び糸球体濾過率(GFR)を測定する。最後に、ラットを安楽死させ、さらなる分析のために血液、腎臓組織、及び大動脈を回収する。
治療アプローチ実験グループ:
雄のWistarラット(200~250g)を以下の5つのグループに分ける。
1-T)正常対照
2-T)CKD、4週間のフォローアップ(このグループについて、治療開始前に、腎臓及びCVの変化を研究することが可能になる)
2a-T)CKD、8週間のフォローアップ
3-T)CKD+ドチヌラド(用量定義:ドチヌラドをラット(29)に30mg/kgBWで急性的に使用した)
4-T)CKD+ドチヌラド+アロプリノール(1mg/kgのBW)
5-T)CKD+アロプリノール
各実験グループにおいて、少なくとも7匹のラットを研究する。この場合、ドチヌラドとアロプリノールの両方の投与は、CKDの4週間後に開始される。同様の腎疾患の進行は、SBP>140mmHg、BUN=30~70mg/dL、またはUprot>30mg/24時間という基準のうちの1つを使用して2週間で評価される。4週間で、代謝ケージ内でラットの尿を回収し、収縮期血圧を測定する。収縮期血圧が160mmHgを超え、Uprotが40mg/日を超えるラットは、さらに4~5週間追跡される。8週目、代謝ケージ内でラットの尿を再び回収し、収縮期血圧とGFRを測定する。最後に、ラットを安楽死させ、さらなる分析のために血液、腎臓組織、及び大動脈を回収する。
測定:
すべてのグループにおいて、体重、収縮期血圧、蛋白尿、血漿クレアチニン、及びBUNのベースライン測定を行う。実験グループのサンプルをより良く制御するために、ラットを1/グループ(1日あたり合計5匹のラット)ずらして割り当てる。
しかしながら、高移動度グループボックス1(HMGB1)及びβ-カテニンの両方が大動脈血管石灰化を誘発する証拠がある。興味深いことに、尿酸はこれらの経路の活性化に関連している。
結果:
体重、腎機能(BUN、血清クレアチニン、GFR)、血清尿酸、HMGB1、尿クレアチニン、尿酸、タンパク質排泄。腎組織線維症では、細動脈症及び腎上皮間葉転換(EMT)のマーカーが評価される。1つのセグメントは、大動脈における組織学的分析(カルシウム沈着)のために固定され、別のセグメントは、カルシウム及びUAの含有量のために、ならびにウエスタンブロットによるHMBG1及びURAT-1の表現のために、液体窒素中で急速凍結され貯蔵される。
上記の実施例を参照して本発明を説明したが、修正及び変形が本発明の精神及び範囲内に包含されることを理解されたい。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲のみによって限定される。
Claims (27)
- URAT1阻害剤単独、またはURAT1阻害剤とナトリウム-グルコース共輸送体-2(SGLT2)阻害剤及び/もしくはキサンチンオキシダーゼ(XO)阻害剤との組み合わせ、ならびに
薬学的担体
を含む、医薬組成物。 - 慢性腎臓病(CKD)を治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 前記URAT1阻害剤が、ドチヌラド、その薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である、請求項1に記載の組成物。
- ドチヌラドが非晶質形態である、請求項3に記載の組成物。
- ドチヌラドが、粉末X線回折による回折角(2θ)において、少なくとも約15.1度、18.1度、22.8度、23.7度及び24.0度に特徴的ピークを有するII型結晶である、請求項3に記載の組成物。
- 前記II型ドチヌラド結晶が、示差走査熱量測定(DSC)分析において、約212℃に熱吸収ピークを有する、請求項5に記載の組成物。
- ドチヌラドが、粉末X線回折による回折角(2θ)において、少なくとも約11.5度、14.6度、18.2度、24.0度及び25.5度に特徴的ピークを有するI型結晶である、請求項3に記載の組成物。
- 前記I型ドチヌラド結晶が、DSC分析において、約191℃に熱吸収ピークを有する、請求項7に記載の組成物。
- 経口剤形に製剤化されている、請求項3に記載の組成物。
- 前記経口剤形が、錠剤またはカプセルである、請求項9に記載の組成物。
- 前記錠剤またはカプセルが、0.1~20mgのドチヌラドを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記SGLT2阻害剤が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンまたはトホグリフロジンから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記XO阻害剤が、アロプリノール、オキシプリノール、チソプリン、フェブキソスタット、トピロキソスタットまたはイノシトールから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 固定用量の組み合わせで製剤化されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記XO阻害剤が、アロプリノールまたはフェブキソスタットである、請求項13に記載の組成物。
- アロプリノールが100~800mgで存在する、請求項15に記載の組成物。
- フェブキソスタットが10~200mgで存在する、請求項15に記載の組成物。
- 対象において慢性腎臓病(CKD)を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記URAT1阻害剤が、ドチヌラドである、請求項18に記載の方法。
- 前記CKDが、アルブミン尿、蛋白尿、クレアチニンクリアランスの上昇、高尿酸血症、炎症性浸潤、尿細管損傷、線維症、糸球体濾過率の低下、高血圧、2型糖尿病、またはこれらの組み合わせを特徴とする、請求項18に記載の方法。
- 対象において非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記URAT1阻害剤は、ドチヌラドである、請求項21に記載の方法。
- 対象において心不全を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記URAT1阻害剤が、ドチヌラドである、請求項23に記載の方法。
- 対象において痛風及び/または高尿酸血症を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物またはURAT1阻害剤を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記URAT1阻害剤が、ドチヌラドである、請求項25に記載の方法。
- 有効量のペグロティカーゼを前記対象に投与することをさらに含む、請求項25に記載の方法。
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