KR20100016512A

KR20100016512A - 심근경색증 치료를 위한 철 킬레이터의 용도

Info

Publication number: KR20100016512A
Application number: KR1020097023696A
Authority: KR
Inventors: 존 글래스풀
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-05-14
Filing date: 2008-05-12
Publication date: 2010-02-12
Also published as: AU2008250041A1; RU2009146126A; CA2685043A1; BRPI0811585A2; CN101677970A; WO2008138912A1; US20100056426A1; MX2009012375A; JP2010526849A; EP2144602A1

Abstract

본 발명은 온혈동물에게 철 킬레이터를 투여하는 것을 포함하는, 심근경색증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 철 킬레이터는 바람직하게는 4-[3,5-비스(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이다.

철 킬레이터, 심근경색증, 심부전, 당뇨병, 고혈압

Description

심근경색증 치료를 위한 철 킬레이터의 용도 {USE OF IRON CHELATOR FOR THE TREATMENT OF MYOCARDIAL INFARCTION}

철 킬레이터와 그 유도체들에 대해서는 문헌에 폭넓게 설명되어 있다. 철과의 결합을 관찰한 바에 따르면, 철 킬레이터들은 2자리(bidentate), 3자리(tridentate) 또는 6자리(hexadentate) 킬레이터로 구분할 수 있다.

구체적인 2자리 철 킬레이터로는 1,2-디메틸-3-하이드록시피리딘-4-온 (데페리프론, DFP 또는 페리프록스) 및 2-데옥시-2-(N-카바모일메틸-[N'-2'-메틸-3'-하이드록시피리딘-4'-온])-D-글루코피라노즈 (페랄렉스-G)가 있다.

구체적인 3자리 철 킬레이터로는 피리독살 이소니코티닐 하이드라존 (PIH), 4,5-디하이드로-2-(2,4-디하이드록시페닐)-4-메틸티아졸-4-카르복실산 (GT56-252), 4,5-디하이드로-2-(3'-하이드록시피리딘-2'-일)-4-메틸티아졸-4-카르복실산 (데스페리티오신 또는 DFT) 및 4-[3,5-비스(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (데페라시록스)이 있다. 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸류, 예컨대 4-[3,5-비스(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (데페라시록스)의 제조공정과 용도는 국제 특허 공개 WO 97/49395에 공개되어 있다. 그와 같은 화합물의 분산형 정제(dispersible tablet) 형태의 특히 유용한 제약 제제에 대해서는 국제 특허 공개 WO 2004/035026에 공개되어 있다.

구체적인 6자리 철 킬레이터로는 N,N'-비스(o-하이드록시벤질) 에틸렌디아민-N,N'-이초산 (HBED), N-(5-C3-L(5-아미노펜틸)하이드록시카바모일)-프로피온아미도)펜틸)-3(5-(N-하이드록시아세토아미도)-펜틸)카바모일)-프로피온하이드록삼산 (데페록사민, 데스페리옥사민 또는 DFO) 및 하이드록시메틸-전분결합 데페록사민 (S-DFO)이 있다. 그 외의 DFO 유도체로는 지방족, 방향족, 숙신산 및 메틸술폰산 계열의 DFO 유사물질, 구체적으로는 술폰아미드-데페록사민, 아세트아미드-데페록사민, 프로필아미드 데페록사민, 부틸아미드-데페록사민, 벤조일아미드-데페록사민, 숙신아미드-데페록사민 및 메틸술폰아미드-데페록사민이 있다.

또 다른 철 킬레이터 분류군으로 생체모방체(biomimetic) 클래스가 있는데, 그 예는 문헌 [Meijler et al., "Synthesis and Evaluation of Iron Chelators with Masked Hydrophilic Moieties" J Amer Chem Soc, 124:1266-1267(2002)]에 설명된 바와 같으며, 그 내용 전체가 참조로 본원에 포함된다. 이 분자들은 자연적으로 생성되는 DFO 및 페리크롬(ferrichrome) 같은 킬레이터들을 변형시킨 유사물질이다. 이 유사물질에는 예컨대 아세톡시메틸 에스테르 같은 친지성 잔기를 부착시킬 수 있다. 그러면 친지성 잔기는 세포내에서 내인성 에스테라아제에 의해 절단되어, 킬레이터들을 세포 외부로 새어나갈 수 없는 친수성 분자들로 되돌린다.

여러 가지 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸들이 오래 전부터 알려져 왔으며, 이들의 용도가, 예컨대 EP 185,401에서는 제초제로서, EP 480,659에서는 안지오텐신 II 수용체의 길항제로서, 또는 아주 일반적으로는 예컨대 JP 06345728에서는 정밀화학 제품의 중간물질 및 출발 화합물로서 기재되어 있다.

특정한 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸류는, 인체 또는 동물 체내에 금속 과잉을 유발하거나 이러한 금속 과잉으로 유발되는 장애 (주로 3가 금속 이온, 특히 철 이온의 상당한 결합)를 치료하는 데 사용할 경우 유효한 약리학적 특성을 지닌다 [Martell and Motekaitis, Determination and Use of Stability Constants, VCH Publishers, New York(1992)]. 이 물질은, 예컨대 철이 과부하되지 않은 담관삽관(cholodocostomized) 래트 [Bergeron et al., J Med Chem, 34:2072-2078(1991)] 또는 철이 과부하된 원숭이 [Bergeron et al., Blood, 81:2166-2173(1993)]를 사용하는 동물 모델에서, 약 5 μmol/kg의 투여량에서부터 사용되어, 특히 철을 함유하는 색소의 침착을 예방할 수 있고 이미 체내에 철 침전물이 있을 경우에는 철을 배출시켜 줄 수 있다.

치환된 이미다졸류를 심근경색 치료에서 안지오텐신 II의 길항제로 사용하는 것에 관해서는 국제 특허 공개 WO 1992/10180 A1에 설명되어 있다.

하지만, 포유동물에서의 1차 및 2차 심근경색증에 대한 치료제가 여전히 요구된다.

본 발명에서는, 심근경색증, 예를 들어 1차 또는 2차 심근경색증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간, 예컨대 당뇨환자, 철 성분 과잉 환자, 반복된 수혈을 필요로 하는 질병의 환자, 또는 이 중 동시에 최소 두 가지 이상의 상태에 해당하는 환자에게, 예컨대 치료 유효량의 철 킬레이터 (예를 들어, 4-[3,5-비스(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 염과 같은 2자리, 3자리 또는 6자리 킬레이터)를 투여하는 것을 포함하는, 심근경색증, 예를 들어 1차 또는 2차 심근경색증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 한 실시양태에서는, 철 킬레이터가 4-[3,5-비스-(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산 또는 그 염, 또는 그의 유리산 형태나 그의 결정질 형태이다.

4-[3,5-비스-(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산의 화학식은 다음과 같다.

이 화합물과 그의 제조 방법은 미국 특허 번호 6,465,502 B1 및 6,596,750 B1에 공개되었으며, 그 전체 내용이 본원에 포함된다.

1차 또는 2차 심근경색증이란 첫 번째 또는 두 번째의 심장발작을 뜻한다.

본 발명은 또 다른 측면에서는, 인간, 예를 들어 당뇨환자, 철 과부하 환자, 예를 들어 반복된 수혈을 필요로 하는 질병의 환자, 이중 동시에 최소 두 가지 이상의 상태에 해당하는 환자에서의 심근경색증, 예를 들어 1차 및 2차 심근경색증 치료 및/또는 예방용 제약상 허용되는 의약품의 제조를 위한, 철 킬레이터 (예를 들어, 4-[3,5-비스-(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염과 같은 2자리, 3자리 또는 6자리 킬레이터)의 용도를 제공한다.

본 발명은, 포유동물, 예를 들어 인간, 예컨대 당뇨환자, 철 성분 과잉 환자, 반복된 수혈을 필요로 하는 질병의 환자, 이중 동시에 최소 두 가지 이상의 상태에 해당하는 환자의 심부전 또는 심근경색증, 예를 들어 1차 및 2차 심근경색증의 치료 및/또는 예방용의 철 킬레이터 (예를 들어, 4-[3,5-비스-(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 염과 같은 2자리, 3자리 또는 6자리 킬레이터)에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면에서는, 심부전 또는 심근경색증 (예를 들어, 1차 및 2차 심근경색증)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간, 예컨대 반복된 수혈을 필요로 하는 혈액 장애가 있는 철 과부하 환자에게, 예컨대 치료 유효량의 철 킬레이터 (예를 들어, 4-[3,5-비스-(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 염)를 투여하는 것을 포함하는, 심부전 또는 심근경색증 (예를 들어, 1차 또는 2차 심근경색증)을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 실시양태에서는, 철 킬레이터가 하기 일반 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서

R₁ 및 R₅는 동시에 또는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카바모일, N-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일 또는 니트릴이고;

R₂ 및 R₄는 동시에 또는 각기 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 보호기와 같이 생리적 조건하에서 제거될 수 있는 기이고;

R₃은 수소, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R₆R₇N-C(O)-저급 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 혹은 아릴-저급 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 혹은 헤테로아르알킬이고;

R₆ 및 R₇은 동시에 또는 각기 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 하이드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(하이드록시-저급 알 킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(하이드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아자알리사이클릭(azaalicyclic) 고리를 형성한다.

할로겐의 예를 들면, 염소, 브롬, 불소이지만, 요오드일 수도 있다.

접두어 “저급(lower)”은 탄소 원자수가 7개를 넘지 않는, 구체적으로는 4개를 넘지 않는 기(radical)를 가리킨다.

알킬은 직쇄 또는 분지쇄이다. 그 자체로서 (예를 들어, 저급 알킬), 또는 다른 기 (예를 들어, 저급 알콕시, 저급 알킬아민, 저급 알카노일, 저급 알킬아미노카르보닐)의 구성요소로서, 알킬은, 예를 들면 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 사이클로-저급 알킬, 아자알리사이클릴 혹은 페닐로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 바람직하게는 하이드록실로 치환되거나 비치환된다.

저급 알킬은, 예를 들면 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이며, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다. 할로-저급 알킬은, 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 특히 최대 3개까지의 염소 또는 불소 원자로 치환된 저급 알킬이다.

저급 알콕시는, 예를 들면 n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-아밀옥시, 이소아밀옥시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 할로-저급 알콕시는, 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 특히 최대 3개까지의 염소 또는 불소 원자로 치환된 저급 알콕시이다.

카바모일은 H₂N-C(O)-기이고, N-저급 알킬카바모일은 저급 알킬-HN-C(O)-이며, N,N-디-저급 알킬카바모일은 디-저급 알킬-N-C(O)-이다.

저급 알카노일은 HC(O)- 및 저급 알킬-C(O)-이고, 예컨대 아세틸, 프로파노일, 부타노일 또는 피발로일이다.

저급 알콕시카르보닐은 저급 알킬-O-C(O)- 기를 지칭하며, 예컨대 n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-아밀옥시카르보닐, 이소아밀옥시카르보닐, 바람직하게는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이다.

아릴은, 그 자체 (예컨대, 아릴), 또는 다른 기 (예를 들어, 아릴-저급 알킬 또는 아로일)의 구성요소로서, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸이다. 아릴은 바람직하게는 페닐이며, 이것은 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기, 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록실, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 디-저급 알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 시아노에 의해 치환되거나 비치환된다. 기본적으로, 아릴은 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록실, 할로겐, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 헤테로사이클로알킬카르보닐로 치환된 페닐이다.

아로일은 아릴-C(O)- 기인데, 예를 들면 벤조일, 톨루오일, 나프토일 또는 p 메톡시벤조일이다.

아릴-저급 알킬은, 예컨대 벤질, p-클로로벤질, o-플루오로벤질, 페닐에틸, p-톨릴메틸, p-디메틸아미노벤질, p-디에틸아미노벤질, p-시아노벤질, p-피롤리디노벤질이다.

헤테로사이클로알킬은 3 내지 8개, 특히 5개 이상 7개 이하의 고리 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 지칭하는데, 고리 원자들 중 최소 1개는 헤테로원자인 산소, 질소 및 황인 것이 바람직하다. 아자알리사이클릴은 포화된 사이클로알킬 기로서 3개 내지 8개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자들을 갖는데, 고리 원자들 중 최소 1개는 질소 원자이다. 아자알리사이클릴에는 또한 산소, 질소 또는 황 같은 고리 헤테로원자들이 추가로 포함될 수 있고; 예를 들면, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐이다. 아자알리사이클릴 기들은 할로겐이나 저급 알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다. 아자알리사이클릴 기들은 고리 질소 원자를 통해 결합되며, 바람직한 것들은, 알려진대로, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피롤리디노 등으로 지칭된다.

헤테로아릴은 그 자체 (예컨대, 헤테로아릴), 또는 다른 치환기 (예컨대, 헤테로아릴-저급 알킬)의 구성요소로서, 3개 이상 7개 이하, 특히 5개 이상 7개 이하의 고리 원자들을 갖는 방향족 기이고, 고리 원자들 중 최소 1개는 헤테로원자, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 피라지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 피라닐 또는 피리미디닐이다. 헤테로아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 1개 이상, 특히 1개나 2개의 치환기, 예컨대 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이 바람직하다.

헤테로아릴-저급 알킬은 저급 알킬기에서 알킬 쇄에 2개 이상의 탄소 원자가 포함되었을 때 최소 1개의 수소 원자가, 바람직하게는 말단의 C 원자에 결합된 것이, 헤테로아릴 기로 대체된 것을 지칭한다.

N-저급 알킬아미노는, 예컨대 n-프로필아미노, n-부틸아미노, i-프로필아미노, i-부틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 바람직하게는 메틸아미노 및 에틸아미노이다. N,N-디-저급 알킬아미노에서, 알킬 치환기들은 동일하거나 서로 다를 수 있다. 그러므로, N,N-디-저급 알킬아미노는, 예컨대 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-메틸에틸아미노, N-메틸-N-모르폴리노에틸아미노, N-메틸-N-하이드록시에틸아미노 또는 N-메틸-N-벤질아미노이다.

보호기, 그 도입 및 제거에 대해서는, 예컨대 문헌 [McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York(1973)]과 [Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 1571, Georg Thieme, Stuttgart(1974)], 그리고 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York(1981)]에도 설명되어 있다. 보호기의 특징은 쉽게, 즉, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해, 또는 별법으로 생리적 조건 하에 불필요한 부작용을 일으키지 않고 제거할 수 있다는 점이다.

하이드록실기는, 예컨대 쉽게 절단될 수 있는 에스테르나 에테르 기의 형태 로, 바람직하게는 알카노일 또는 아르알카노일 에스테르 기 또는 사이클로헤테로알킬, 아르알킬이나 알콕시알킬 에테르 기의 형태로 존재할 수 있지만, 실릴 에스테르나 실릴 에테르기, 특히 아세틸이나 벤조일 에스테르 또는 테트라하이드로피라닐, 벤질 또는 메톡시메틸 에테르의 형태로 존재할 수도 있다.

화학식(I)의 화합물의 염들은 제약상 허용되는 염이며, 특히 염기와의 염들, 예컨대 적합한 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염들 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염들), 제약상 허용되는 전이금속 염들 (예컨대, 아연 염류), 또는 유기 아민과의 염들 (예컨대, 사이클릭 아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예컨대 하이드록시-저급 알킬아민, 예를 들어 모노- 디- 또는 트리-하이드록시-저급 알킬아민, 하이드록시-저급 알킬-저급 알킬아민 또는 폴리하이드록시-저급 알킬아민이다. 사이클릭 아민으로는, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘이 있다. 적합한 모노-저급 알킬아민으로는, 예를 들어 에틸- 및 3급-부틸아민; 디-저급 알킬아민으로는, 예를 들어 디에틸- 및 디이소프로필아민; 그리고 트리-저급 알킬아민으로는, 예컨대 트리메틸- 및 트리에틸아민이 있다. 적당한 하이드록시-저급 알킬아민들로는, 예컨대 모노-, 디- 및 트리에탄올아민; 하이드록시-저급 알킬-저급 알킬아민으로는, 예컨대 N,N-디메틸아미노- 및 N,N-디에틸아미노에탄올; 적합한 폴리하이드록시-저급 알킬아민으로는, 예컨대 글루코사민이 있다. 그 외의 경우에는, 예컨대 무기산 (예를 들어, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산)과 같은 강한 무기산과 함께, 저급 알칸 카르복실산 (예를 들어, 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산 (예를 들어, 말론산, 말레산 또는 푸마르산), 하이드록시 카르복실산 (예를 들어, 타르타르산 또는 구연산)과 같은 강한 유기 카르복실산과 함께, 또는 저급 알칸- 또는 치환 또는 비치환 벤젠술폰산 (예를 들어, 메탄- 또는 p-톨루엔술폰산)과 같은 술폰산과 함께 산 부가염을 형성하는 것도 가능하다. 화학식(I)의 화합물로서 산성기 (예를 들어, 카르복실)를 갖는 것과 염기성기 (예를 들어, 아미노)를 갖는 것들은 내부 염의 형태, 즉 양쪽이온성(zwitterionic) 형태로도 존재할 수 있으며, 또는 분자의 일부분은 내부 염으로, 또 다른 부분은 보통의 염으로 존재할 수도 있다.

이 화합물은 (그의 염을 포함), 수화물 또는 용매화물 형태를 취할 수도 있으며, 또는 그의 결정은, 예컨대 결정화에 사용된 용매를 포함할 수도 있다.

화학식(I)의 화합물과 그 염들은, 출발 물질과 작업 공정의 선택에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태, 예컨대 입체 이성질체, 호변체, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 얻을 수 있는 순수 이성질체들은, 예컨대 순수 거울상이성질체, 순수 부분입체이성질체 또는 순수 호변체들이다. 따라서, 존재 가능한 이성질체 혼합물들은, 예컨대 라세미화합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물이다. 유리 형태 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물의 이성질체 혼합물들은, 예컨대 분별 결정화, 증류 및/또는 크로마토그래피를 이용하는 알려진 방식으로 구성성분들의 물리 화학적 특성의 차이에 근거하여 기존 방식을 써서 구성성분들로 분리할 수 있다. 유리하게는, 더 활성이 높은 이성질체들이 단리된다.

4-[3,5-비스-(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산은 모델 시스템과 인체 내에서 철을 선별적으로 제거하는 데 효과를 보이는 것으로 밝혀진 철 킬레이터이다. 예컨대 문헌 [Hershko et al., Blood, 97:1115-1122(2001)]; 및 [Nisbet Brown et al., Lancet, 361:1597-1602(2003)]를 참조한다.

본 발명의 이러한 측면의 한 실시양태에서, 심근경색증은 1차 또는 2차 심근경색증으로서, 치료받는 환자들은 당뇨 환자들이다.

본 발명의 또 다른 측면에서는, 심근경색증 치료 및/또는 예방을 위한 철 킬레이터의 용도가 제공된다.

본 발명의 화합물은 그 외의 활성 약제들, 특히 당뇨병과 고혈압 치료에 사용되는 약제들과 함께 제제로 사용될 수 있다.

심근경색증의 1차 및 2차 예방을 위한 치료제로 쓰일 때는, 화학식(I)의 화합물은 표준적 제약 조성물에 함께 혼입시켜 사용한다. 이것들은 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 피부를 통해 투여할 수 있다.

화학식(I)의 화합물의 적합한 제약 제제는, 온혈 동물, 특히 인간에게, 경장으로, 특히 경구로, 및 그 외에도 직장으로, 및 비경구로 투여하는 제제인데, 약물학적 활성을 갖는 성분이 개별적으로 또는 기존의 제약학적 보조 성분과 함께 존재한다. 이 제약 제제에는 예컨대 약 0.001 내지 약 100％, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100％, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50％의 활성 성분이 포함된다(중량 대비 퍼센트로).

4-[3,5-비스(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구투여용 제형은 국제 특허 출원 공개 WO 2004/035026에 공개되어 있으며, 그 내용 전체가 참조로 본원에 포함된다.

경장 또는 비경구 투여용 제약 제제들은, 예컨대 당의정, 정제, 분산형 정제, 거품발생형 정제, 캡슐, 부유가능한 분말, 현탁액 또는 좌약이나 앰풀처럼 단위 투여 형태이다. 이것들은 그 자체로서 알려진 방식, 예컨대 기존의 팬 코팅(pan-coating), 혼합, 과립화 또는 동결건조 공정을 통해 제조된다. 그러므로, 원할 경우 얻어진 혼합물을 과립화시키고 혼합물 또는 과립들을 가공함으로써, 원할 경우에 또는 필요하다면 적합한 보조성분을 가해 정제 또는 당의정 코어를 얻음으로써, 활성 성분을 고형 담체와 결합시켜 경구 투여를 위한 제약 제제들을 얻을 수 있다.

적절한 담체들은, 특히 충전재, 예컨대 당류 (예를 들어, 유당, 자당, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로스 제제 및/또는 인산 칼슘 (예를 들어, 3인산칼슘 또는 인산수소칼슘), 그 외에도 결합제 (예컨대, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 사용한 전분 반죽)이며, 원할 경우, 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분, 그 외에 카르복시메틸 전분, 교차연결된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산이나 그 염 (예컨대, 알긴산나트륨 등)이다. 보조성분은 주로 흐름 조절제 및 윤활제인데, 예컨대 살리실산, 활석, 스테아린산이나 그의 염 (예컨대, 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산 칼슘), 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어들은, 장에서 용해되어야 하는 경우, 특히 농축 당 용액 (여기에는 필요한 경우, 아라비아 껌, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물에 용해된 코팅제 용액 또는, 장에서 용해되는 코팅을 구현하기 위해서는, 프탈산 아 세틸셀룰로스나 프탈산 하이드록시프로필메틸셀룰로스 같은 적합한 셀룰로스 제제 용액 등을 포함시킴)에 의해 코팅처리된다. 예컨대, 식별을 위해서나 여러 가지 활성 성분들의 투여량을 표시하기 위해, 정제나 당의정의 코팅에 착색제나 색소들을 추가할 수 있다.

분산형 정제들은 비교적 적은 양의 액체 (예를 들어, 물) 속에서 빠르게 분해되는 정제들로서, 여기에는 필요한 경우, 활성 성분의 맛을 숨기기 위한 향료나 물질들을 포함시킨다. 이것들은 한 번에 많은 개별 투여량을 경구 투여할 때에, 즉 투여할 활성 성분의 양이 너무 많아서, 특히 아동들에게 정제를 투여할 때 쪼개지 않고 또는 씹지 않고 삼켜야 하기 때문에 간편하게 섭취시킬 수 없는 경우에 유익하게 활용할 수 있다. 또한 경구 투여 가능한 제약 제제들은 경질 젤라틴 캡슐이며 또한 연질의 밀폐된 젤라틴 캡슐과 글리세롤이나 솔비톨 같은 가소제(plasticizer)이다. 경질 젤라틴 캡슐에는 활성 성분들을, 예컨대 유당과 같은 충전재, 전분 같은 결합제, 및/또는 활석이나 스테아린산 마그네슘 같은 활택제, 그리고 필요하다면 안정제와 혼합된 과립 형태로 포함시킬 수 있다. 연질 캡슐 속에는, 활성 성분이 적합한 용액 (예컨대, 지방유, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜) 속에 바람직하게는 용해되거나 현탁되며, 안정화제를 추가할 수도 있다.

더욱이, 현탁제 분말 (예를 들어, "병속에 든 분말", 약어로 "PIB"라고 알려진 것들), 또는 바로 마실 수 있는 현탁액은 경구 투여용 제형으로 적합하다. 이 제형에서는, 활성 성분을 예컨대 제약상 허용되는 계면 활성 물질 (예를 들어, 황 산도데실나트륨 또는 폴리소르베이트), 현탁 보조물질 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 그 외에 선행 기술로부터 알려졌으며 예컨대 앞서 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients"]에 설명된 물질), pH 조절제 (예컨대, 시트르산 또는 타르타르산과 이들 염 또는 USP 완충제) 및, 필요한 경우, 충전재 (예를 들어, 유당) 및 추가 보조물질들과 혼합시켜, 적절한 용기, 바람직하게는 1회 투여량 단위의 병이나 앰풀에 분배한다. 사용하기 직전에, 특정 분량의 물을 첨가하여 흔들어 섞어 주면 현탁액은 완성된다. 다른 방법으로는, 물을 첨가한 후 분배할 수도 있다.

직장을 통해 투여할 수 있는 제약 제제는, 활성 성분과 좌약 베이스의 조합물로 이루어진 좌약이다. 적합한 좌약 베이스로는, 예컨대 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이 있다. 젤라틴 직장 캡슐도 사용 가능한데, 이는 활성 성분과 베이스 물질의 조합물을 함유한다. 가능한 베이스 물질로는, 예컨대 액상 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소가 있다.

비경구 투여방식에서는, 기본적으로 수용성 형태인 활성 성분의 수용액, 예컨대 수용성 염의 수용액이 적합하고; 그 외에 적절한 지방성 주사 현탁액 같은 활성 성분의 현탁액, 지방유 (예를 들어, 참기름)과 같은 적당한 친지성 용제나 비히클, 또는 합성 지방산 에스테르 (예를 들어, 올레산 에틸 또는 트리글리세라이드)를, 또는 점도를 높여 주는 물질을 포함하는 수용성 주사 현탁액 (예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 솔비톨 및/또는 덱스트란), 그리고 필요하다면, 안정화제 도 함께 사용한다.

특히 화학식(I)의 화합물에서, 활성 성분의 투여량은, 활성 성분의 활동도와 활성 지속시간, 치료할 질병의 심각성이나 증상, 투여 방식, 온혈동물의 종, 성별, 연령, 체중 및/또는 온혈동물 개체의 상태 같은 여러 요인에 의해 달라질 수 있다. 경구 투여시에 하루에 투여해야 하는 투여량은, 10 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 특히 20 mg/kg 내지 약 80 mg/kg이고, 약 40 kg의 체중을 갖는 온혈동물의 경우, 바람직하게는 약 400 mg 내지 약 4,800 mg, 특히 약 800 내지 약 3,200 mg이며, 이를 편의에 따라 2 내지 12의 개별 투여량으로 나눈다.

본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같이 4-[3,5-비스(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 단독으로 또는 기타 치료용 약제와 함께 (예를 들어, 각 성분을 당업계에 보고된 바와 같은 유효한 치료제 투여량만큼) 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료용 약제는 다음 중에서 선택한다:

a) 항 당뇨병 약제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체와 모방체(mimetic); 술포닐우레아 (예를 들어, 글리피자이드, 글리뷰라이드 및 아마릴)와 같은 인슐린 분비촉진제(secretagogue)들; 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리니드 및 레파글리니드)와 같은 인슐린분비 술포닐우레아 (insulinotropic sulfonylurea) 수용체 리간드; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체(PPAR) 리간드; PTP-112 같은 단백질 티로신 인산염-1B(PTP-1B) 억제제; SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445 같은 GSK3(글리코겐 합성효소 키나아제-3) 억제제; GW-0791 및 AGN-194204 같은 RXR 리간드; T-1095 같은 나트륨 의존성 글루코스 공동운반체 억제제; BAY R3401 같은 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제; 메트포민 같은 바이구아나이드; 애카보스(acarbose) 같은 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1), 익센딘-4(Exendin-4) 같은 GLP-1 유사물질과 GLP-1 모방체; 및 LAF237 같은 DPPIV(디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제;

b) 고지혈증 약제, 예컨대 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제들 (예를 들어, 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 댈바스타틴, 아토르바스타틴, 로스바스타틴, 리바스타틴); 스쿠알렌 합성효소 억제제들; FXR(파니소이드 X 수용체) 및 LXR(간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산과 아스피린;

c) 비만 치료 약제, 예컨대 올리스탯; 및

d) 항고혈압 약제, 예컨대 루프 이뇨제 (예를 들어, 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드); 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 (예컨대, 베나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴); Na-K-ATPase 세포막 펌프 억제제 (예컨대, 디곡신); 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제 (예컨대, 오마파트릴랏, 샘파트릴랏 및 패시도트릴); 안지오텐신 II 길항제 (예컨대, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄); 베타-아드레날린 수용체 차단제 (예컨대, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤); 근수축 약제 (예컨대, 디곡신, 도 부타민 및 밀리논); 칼슘 통로 차단제 (예컨대, 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니졸디핀 및 베라파밀); 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 합성효소 억제제.

기타 구체적인 항 당뇨병 화합물에 대해서는 문헌 [Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633]의 도 1 내지 7에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물은 또 다른 활성 성분과 동시에, 먼저 혹은 나중에 투여할 수 있는데, 동일하거나 서로 다른 투여 경로를 통해 따로이 또는 같은 제형을 통해 함께 투여한다.

다음 실시예들은 위에 설명한 발명을 예시하기 위한 것으로서, 발명의 범위를 그 내용으로 한정시키는 것은 아니다.

실시예 1: 제약 제제

참고 실시예 A 내지 D(미국 특허 번호 6,465,504 B1에 공개된 내용과 같음)

지금부터는 "활성 성분"이라는 표현을, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식(I)의 화합물, 특히 상기 예 중 한 경우의 생성물로서 표현되는 화합물을 의미하는 것으로 이해한다.

실시예 A: 활성 성분을 200 mg씩 포함하는 정제를 다음 예와 같이 제조할 수 있었다.

활성 성분을 유당과 감자 전분 292 g과 혼합시키고, 혼합물을 젤라틴을 에탄올에 녹인 용액으로 적신 다음 체에 쳐서 과립화하였다. 건조시킨 다음, 나머지 감자 전분, 스테아린산마그네슘, 활석과 실리카를 혼합하고, 혼합물을 압착해 개당 무게 295.0 mg 중 활성 성분 함량 200 mg인 정제를 수득하였으며, 필요하면 투여량을 미세하게 조절할 수 있도록 쪼개기 홈을 갖도록 제공할 수 있었다.

실시예 B: 활성 성분을 400 mg씩 포함하는 코팅된 정제를 다음 예와 같이 제조할 수 있었다.

활성 성분, 유당과 40 g의 옥수수 전분을 혼합시킨 다음 옥수수 전분 15 g에 물을 섞어 만든 반죽으로 과립화 하였다 (가열하여). 과립을 건조시키고, 나머지 옥수수 전분, 활석과 스테아린산칼슘을 첨가한 다음, 과립과 혼합시켰다. 혼합물을 압착해 정제를 얻고, 이것들을 디클로로메탄에 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 셸락을 녹인 용액으로 코팅시켰다; 코팅된 정제의 최종 중량: 583 mg.

실시예 C: 예컨대 아래 방법으로 활성 성분 500 mg을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있었다.

황산도데실나트륨을 구경 0.2 mm의 체로 쳐서 냉동건조시킨 활성 성분에 첨가하였다. 두 가지 성분들을 철저하게 혼합시켰다. 그 다음 유당을 우선 구경 0.6 mm의 체로 거르고, 이어 미세결정 셀룰로스를 구경 0.9 mm의 체로 걸러 내었다. 그런 다음, 다시 10분간 그 성분들을 철저하게 혼합시켰다. 끝으로, 스테아린산마그네슘을 구경 0. 8 mm의 체로 걸러 내었다. 3분간 추가로 혼합시킨 다음, 얻어진 개당 790 mg의 약제를 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 분배시켰다.

실시예 D: 활성 성분을 300 mg씩 포함하는 경구용 현탁제 분말을 다음 예와 같이 제조할 수 있었다.

황산도데실나트륨을 구경 0.2 mm의 체로 쳐서 냉동건조시킨 활성 성분에 첨가하였다. 두 가지 성분들을 철저하게 혼합시켰다. 다음으로, 미세결정 셀룰로스를 구경 0.9 mm의 체로 걸러내었다. 그 후, 그 성분들을 다시 한 번 10분간 철저하게 혼합시켰다. 끝으로, 타르타르산을 구경 0.8 mm의 체로 걸러 내었다. 3분간 추가로 혼합시킨 다음, 혼합물을 최소 10 mL 용량을 갖는 용기에 분배하였다. 사용시, 혼합액에 물을 섞어 10 mL 이하가 되게 하고, 격렬하게 진탕시켰다.

실시예 2 : 생물학적 테스트

화학식(I)의 화합물과 그의 제약상 허용되는 염들은 약물학적 활성을 가지며, 예컨대 다음 테스트 방법에 따른 동물 테스트 기법에서 입증할 수 있는 바와 같이, 심근경색증의 1차 및 2차 예방을 위한 약제로서 효용을 지닌다.

수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 종 래트의 당뇨병에 걸린 개체와 건강한 개체들을 마취시키고 좌관상동맥을 폐색시키는 방법으로 심근경색증(MI)을 유발시켰다. 처음에는, 실험동물들을 펜토바비탈 나트륨(40-50 mg/kg, 복강내 주사) 또는 이소플루레인(연속 흡입)으로 마취시켰다. 이소플루레인을 마취제로 사용할 때는 실험동물을 삽관(intubation)하기 전에 애버틴(0.2-0.4 mg/g)을 사용하였다. 발(pedal) 또는 꼬리에 대한 꼬집기 반사(pinch reflex)를 평가하여 마취 수준을 모니터링하였다. 이어서, 마취된 실험동물에게 인공적으로 산소를 공급하고 (모 델(Model) 683, 하버드 장치(Harvard Apparatus)), 왼쪽 4번째 늑간 공간을 절개하여 흉강을 노출시켰다. 심장을 노출시키고, 심낭을 열고 분리시킨 다음, 좌전하행(LAD) 관상동맥을 노출시킨다. 끝이 가늘게된 바늘과 6-0 실크 봉합사로 LAD 아랫쪽을 왼쪽 심이(left auricle) 끝부분에서 대략 3 내지 4 mm 아래 부분으로 통과시켜 LAD를 폐색시켰다. 좌심실 앞쪽 벽이 창백하게 변색됨을 보고 폐색을 확인하였다. 1％ 리도카인 한 방울을 심장 꼭대기(apex)에 떨어뜨려 부정맥을 방지하였다. 폐가 팽창되었으며, 4-0 나일론과 4-0 흡수형(근육용) 봉합사로 흉강, 근육과 피부를 한 층씩 닫아 나갔다. 상처를 베타딘으로 치료하고 실험동물이 마취에서 깨어날 수 있도록 하였다. 테스트 약품은 경구 또는 비경구 (피하, 복막내, 정맥내)로 투여하였다. 혈액 샘플을 정기적으로 채혈하여 약품에 대한 노출 수준을 평가하였다. 무작위배정(여러 연구 그룹간에 동질적인 배분을 보장하기 위함) 전과 연구 진행기간 동안 정기적으로 초음파 심장 검진 측정을 실시하였다. 이러한 취지에서, 래트들을 2 내지 3％ 이소플루레인으로 마취시키고, 왼쪽 흉곽(left hemithorax)에서 털을 제거하고 전흉부(precordium)에 예열시킨 초음파 투과형 젤을 발라 두었다. 그 다음, 실험동물들을 열판(heating pad) 위에 올려 놓고, 15-MHz 선형 송수신기(linear transducer)가 장착된 GE Vivid 7 초음파 심장 검진기를 사용해 경흉부 심장초음파 검사를 실시하였다. 래트의 심장을 유두 근육(papillary muscle) 수준에서 촬영하고, 벽의 두께와 심실(chamber) 크기를 심실중심부에서 단축(short-axis) 시점으로 측정하였다. 격벽과 후부에서 확장기 말과 수축기 말의 벽 두께와 좌심실 내부 용적을 미국 초음파 심장검진 협회(American Society of Echocardiography)의 최첨단 기법으로 측정하였다. 오른쪽 옆면으로 눕힌 위치에서, 최상부(apical) 4실 이미지를 얻고, 승모판 유입(mitral inflow) 속도를 펄스 웨이브 도플러(pulsed-wave Doppler)로 기록하고, 초기 승모판 가속 시간과 감속 시간을 측정하였다. 모든 이미지들을 디지털 형식으로 저장해 이후에 분석하였다. 좀더 자세하고 정확한 분석을 위해, 선정된 실험동물에 대해 자기공명영상촬영분석을 실시하였다.

래트에게 혈액역동 검사를 실시하여 앞서 얻은 구조 데이터와의 기능적 상호관계를 파악하였다. 우측 경동맥을 통해 혈압 - 부치 측정값을 확인하였다. 이 단계를 진행할 때, 경동맥을 미주신경으로부터 절개하고, 그 아래에 2개의 실크 봉합사를 놓아 두었다. 멀리 있는 봉합사는 총경동맥이 분기되는 위치에서 묶어주고, 가까운 쪽의 봉합사는 약 5 mm 떨어진 풀려 있는 루프(loop)에 묶어 주었다. 가장 근접한 위치의 동맥에 소형 클램프(clamp)를 설치해 혈액의 흐름을 정지시켰다. 맨 끝부분이 굽어진 20-게이지의 바늘로 동맥을 조금 절개한다. 2.0 프렌치(French) (더 작은 래트에게는 더 작은 것을 사용) 밀러(Millar) 압력-부피 카테터를 바늘 아래쪽에서 동맥 내부로 이동시키고 가까운쪽 봉합사를 가볍게 조여서 안정시켰다. 클램프를 해제하고, 카테터를 가만히 전방으로 대동맥궁(aortic arch) 쪽으로 10 내지 12 mm 이동시켜 전신 혈압을 측정하였다. 2분동안 2 kHz에서 압력 신호를 측정한 다음, 카테터를 한 번 더 밑으로 10 mm 더 움직여서 대동맥판막을 통과해 좌심실 속으로 들여보내었다. 심실 압력-부피 추적 결과를 한번 더 30 내지 50 분간 기록하고, 디스크에 저장하고, 파워랩(PowerLab) 소프트웨어를 이 용해 분석했다 (챠트(Chart) 5, ADInstruments). 연구 종결 시점에, 실험동물들은 안락사처리되었고, 선별된 장기들 (심장, 폐와 간)을 절제하여, 무게를 측정하고, RNA 분석 및 조직학 연구용으로 보존하였다.

래트에게 스트렙토조토신을 1회 복막내 주사로 투여함으로써 고혈당증을 유발시켰다. 실험동물이 당뇨병에 걸렸음을 확인하기 위해, 켐스트립(Chemstrip) uGK를 사용한 후 24시간 지나서 소변을 분석하였다 (로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), 인디애나 주 인디애나폴리스 소재). STZ 주사후 24시간 경과시 소변속의 포도당 수치가 2000 mg/dL 초과이면서 다뇨증이 있는 래트는 당뇨병에 걸린 것으로 판단하였다. 24시간 경과시 소변 포도당 수치가 2000 mg/dL 미만인 래트는 당뇨병에 걸리지 않은 것으로 판단하여 추가 연구에서 제외시켰다. 당뇨병을 유발시킨 후 2주 경과 후에, 당뇨병에 걸린 실험동물들은 상기에 설명한 것처럼 MI를 유발시키기 위한 관상동맥 결찰(ligation) 시술을 시행하였다.

MI를 유발시키기 전이나 유발시킨 후에 철 킬레이터를 투여하자 놀라울 만큼 유익한 효과가 나타났다. MI를 유발시키기 전에 투여하자, 철 킬레이터는 경색 부위의 크기를 크게 줄였으며, 심장이 유해한 쪽으로 재형성(remodeling)되는 것을 억제시켰다. 실험동물들은 심장의 기능이 크게 개선되었으며, 비히클 대조군에 비해 심부전으로의 진행이 억제되었다. 이러한 효과들은 또한 상당한 생존확률 개선과도 관련된다. 실험동물들의 심장기능 및 생존 개선 효과는 당뇨병에 걸린 MI 실험동물에서도 관찰되었다. 놀랍게도, 당뇨병에 걸렸거나 걸리지 않은 실험동물에게 MI 이후에 철 킬레이터를 투여했을 때, 유해한 심장 재형성 또한 억제되었다. 이러한 효과들은 또한 상당한 생존상 이점과도 관련된다.

예시 3 제약 제제 : 붕해 시간 3분 미만인 분산형 정제(125 mg , 250 mg 및 500 mg 분산형 정제들).

본 발명에 따른 화합물 I 유리산의 분산형 정제는, I상 및 II상 성분들의 혼합물의 젖은 과립들로 내부 상(inner phase)을 형성함으로써 제조하였다. III상 성분들은 외부 상(outer phase)을 형성하며, 윤활제 (IV상)는 타정기의 펀치 위에 직접 분무하였다. 0.1％ w/w의 스테아린산 마그네슘은 1000 ppm과 등가이다.

Claims

치료 유효량의 철 킬레이터를 심근경색증의 치료 및/또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색증의 치료 및/또는 예방용 철 킬레이터.
제1항에 있어서, 2자리(bidentate), 3자리(tridentate) 또는 6자리(hexadentate) 철 킬레이터.
제1항에 있어서, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 철 킬레이터.

<화학식 I>

여기서

R₁ 및 R₅는 동시에 또는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카바모일, N-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일 또는 니트릴이고;

R₂ 및 R₄는 동시에 또는 각기 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 예컨대 보호기와 같이 생리적 조건하에서 제거될 수 있는 기이고;

R₃은 수소, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R₆R₇N-C(O)-저급 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 혹은 아릴-저급 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 혹은 헤테로아르알킬이고;

R₆ 및 R₇은 동시에 또는 각기 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 하이드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(하이드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(하이드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아자알리사이클릭 고리를 형성한다.
심근경색증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물의 심근경색증 치료 또는 예방용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 철 킬레이터의 용도.
심근경색증이 1차 또는 2차 심근경색증인, 제1항에 따른 철 킬레이터 또는 제4항에 따른 용도.
포유동물이 당뇨병 환자나 철 과부하 환자, 또는 반복해서 수혈을 필요로 하는 혈액 장애 환자, 또는 이러한 질병들을 동시에 앓는 환자인, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 철 킬레이터 또는 제4항에 따른 용도.
철 킬레이터와, 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체(mimetic), 글리피자이드, 글리뷰라이드, 아마릴, 나테글리니드, 레파글리니드, 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체(PPAR) 리간드, PTP-112, SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445, GW-0791, AGN-194204, T-1095, BAY R3401, 메트포민, 애카보스 및 LAF237로 이루어진 군에서 선택된 항 당뇨병 약제를 포함하는 제약 제제.
철 킬레이터와, 에타크린산, 푸로세미드, 토르세미드, 베나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 디곡신, 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 오마파트릴랏, 샘파트릴랏, 패시도트릴, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤, 디곡신, 도부타민, 밀리논, 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니졸디핀, 베라파밀, 알도스테론 수용체 길항제 및 알도스테론 합성효소 억제제로 이루어진 군에서 선택된 항고혈압 활성 성분을 포함하는 제약 제제.
철 킬레이터가 4-[3,5-비스(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제1항에 따른 철 킬레이터 또는 청구항에 따른 제약 제제.
제1항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 따른 치료를 위한, 제7항 또는 제8항에 따른 조합물.