JP2010526849A

JP2010526849A - 心筋梗塞の治療のための鉄キレート剤の使用

Info

Publication number: JP2010526849A
Application number: JP2010507893A
Authority: JP
Inventors: ジョン・グラスプール
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2007-05-14
Filing date: 2008-05-12
Publication date: 2010-08-05
Also published as: AU2008250041A1; WO2008138912A1; KR20100016512A; RU2009146126A; MX2009012375A; EP2144602A1; BRPI0811585A2; US20100056426A1; CA2685043A1; CN101677970A

Abstract

本発明は、鉄キレート剤の温血動物への投与を含む、心筋梗塞を治療および／または予防するための方法に関連する。鉄キレート剤は、4-[3,5-ビス（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]安息香酸であることが好ましい。

Description

鉄キレート剤およびその誘導体は、文献に広く記載されている。観察される鉄との結合に従い、鉄キレート剤は二座、三座または六座のキレート剤に分類しうる。

特定の二座の鉄キレート剤は、1,2-ジメチル-3-ヒドロキシピリジン-4-オン（デフェリプロン、DFPまたはフェリプロック）および2-デオキシ-2-（N-カルバモイルメチル-[N'-2'-メチル-3'-ヒドロキシピリジン-4'-オン]）-D-グルコピラノース（Feralex-G）を含む。

特定の三座の鉄キレート剤は、ピリドキサール・イソニコチニル・ヒドラゾン（PIH）、4,5-ジヒドロ-2-（2,4-ジヒドロキシフェニル）-4-メチルチアゾール-4-カルボン酸（GT56-252）、4,5-ジヒドロ-2-（3'-ヒドロキシピリジン-2'-イル）-4-メチルチアゾール-4-カルボン酸（デスフェリチオシンまたはDFT）および4-[3,5-ビス（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]安息香酸（デフェラシロクス）を含む。置換した3,5-ジフェニル-1,2,4-トリアゾール、例えば4-[3,5-ビス（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]安息香酸（デフェラシロクス）、その製造プロセスおよびその使用が、国際特許公報WO 97/49395に開示されている。こうした化合物の分散錠の形態での特に有益な薬剤は、国際特許公報WO 2004/035026に開示されている。

特定の六座の鉄キレート剤は、N,N'-ビス（o-ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン-N,N'-二酢酸（HBED）、N-（5-C3-L（5-アミノペンチル）ヒドロキシカルバモイル）-プロピオンアミド）ペンチル）-3（5-（N-ヒドロキシアセトアミド）-ペンチル）カルバモイル）-プロプリオンヒドロキサム酸（デフェロキサミン、デスフェリオキサミンまたはDFO）およびヒドロキシメチル-デンプン結合デフェロキサミン（S-DFO）を含む。さらなるDFOの誘導体には、DFOの脂肪族類似体、芳香族類似体、コハク酸類似体およびメチルスルホン酸類似体が含まれ、具体的にはスルホンアミド-デフェロキサミン、アセトアミド-デフェロキサミン、プロピルアミノデフェロキサミン、ブチルアミド-デフェロキサミン、ベンゾイルアミド-デフェロキサミン、スクシンアミド-デフェロキサミンおよびメチルスルホンアミド-デフェロキサミンがある。

さらなる鉄キレート剤の類には、生物模倣型の類、例えば『Meijler et al., “Synthesis and Evaluation of Iron Chelators with Masked Hydrophilic Moieties” J Amer Chem Soc, 124:1266-1267（2002）』に記載されているものなどがあり、参照によりその全文をここに組み込む。これらの分子は、DFOおよびフェリクロームなどの天然産物のキレート剤の修飾類似体である。類似体により、親油性部分、例えばアセトキシメチルエステルなどの付着が可能となる。次に、親油性部分が内在性のエステラーゼにより細胞内で切断され、キレート剤が細胞から漏出できない親水性分子に変換して戻る。

さまざまな3,5-ジフェニル-1,2,4-トリアゾールが前々から知られており、その用途については、除草剤用（例えばEP 185,401）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬として（EP 480,659）、または非常に一般的には精製化学製品用の中間体および出発化合物として（JP 06345728など）の記載がある。

一定の置換した3,5-ジフェニル-1,2,4-トリアゾールは、ヒトまたは動物の体内の金属の過剰を引き起こす、またはそれによって引き起こされる障害の治療に使用するとき、有益な薬理学的性質、主に顕著な三価金属イオン（特に鉄イオン）の結合を持つ[Martell and Motekaitis, Determination and Use of Stability Constants, VCH Publishers, New York（1992）]。これらによって、例えば非鉄過剰負荷のcholodocostomizedラット[Bergeron et al., J Med Chem, 34:2072-2078（1991）]または鉄過剰負荷のサル[Bergeron et al., Blood, 81:2166-2173（1993）]を使用した動物モデルでは、約5μmol/kgからの用量で、とりわけ、鉄を含む色素の蓄積を阻止することができ、また体内の既存の鉄の蓄積の場合には、鉄の排泄をもたらすことができる。

梗塞の治療における、アンジオテンシンII拮抗薬としての置換イミダゾールの使用については、国際特許公報WO 1992/10180 A1に記載がある。

ところが、哺乳類における心筋梗塞（原発性および続発性の両方）の治療について依然として必要がある。

本発明は、例えば4-[3,5-ビス（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]安息香酸またはその塩などの、例えば二座、三座または六座のキレート剤などの、例えば治療的に有効な量である、一定量の鉄キレート剤を、それを必要とする哺乳動物、例えばヒト、例えば糖尿病患者、鉄過剰負荷の患者、反復的な輸血を必要とする病気を持つ患者、または少なくともこれらの状態のうち2つの組み合わせを持つ患者に投与することを含む、例えば原発性または続発性心筋梗塞などの心筋梗塞の治療および／または予防のための方法を提供する。

本発明のこの態様の一実施態様において、鉄キレート剤は、4-[3,5-ビス-（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]安息香酸またはその塩、またはその遊離酸型、またはその結晶性形態である。

4-[3,5-ビス-（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]安息香酸は、次式を持つ。

この化合物およびその調製方法は、米国特許第6,465,502 B1号および第6,596,750 B1号で開示されており、その全体が本書に記載されているごとくに、その内容の全文をここに組み込む。

原発性または続発性の心筋梗塞は、初回または2回目の心臓発作を意味する。
本発明の別の態様において、例えばヒト、例えば糖尿病患者、鉄過剰負荷の患者、反復的な輸血を必要とする病気を持つ患者、または少なくともこれらの状態のうち2つの組み合わせを持つ患者の心筋梗塞、例えば原発性または続発性心筋梗塞の治療および／または予防のための医薬品として容認できる薬剤を調製するための鉄キレート剤、例えば二座、三座または六座のキレート剤、例えば4-[3,5-ビス-（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]安息香酸またはその医薬品として容認できる塩の使用が提供されている。

本発明は、哺乳類、例えばヒト、例えば糖尿病患者、鉄過剰負荷の患者、例えば反復的な輸血を必要とする病気を持つ患者、少なくともこれらの状態のうち2つの組み合わせを持つ患者における、心不全または心筋梗塞、例えば原発性または続発性心筋梗塞の治療および／または予防のための鉄キレート剤、例えば二座、三座または六座のキレート剤、例えば4-[3,5-ビス-（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]安息香酸またはその塩に関する。

本発明の一つの態様では、鉄キレート剤、例えば4-[3,5-ビス-（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]安息香酸またはその塩、例えば治療的に有効な量の該鉄キレート剤を、それを必要とする哺乳動物、例えばヒト、例えば反復的な輸血を必要とする血液障害を持つ鉄過剰負荷の患者に投与することを含む、心不全または心筋梗塞、例えば原発性または続発性心筋梗塞の治療および／または予防の方法が提供される。

本発明のこの態様のさらなる実施態様において、鉄キレート剤は、次の一般式（I）：

〔ここで、
R₁およびR₅は、互いに同時にまたは独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ-低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ-低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ-低級アルキルカルバモイルまたはニトリルであり、
R₂およびR₄は、互いに同時にまたは独立的に、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたはアロイル、または生理学的条件下で除去が可能な基、例えば保護基であり、
R₃は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロ-低級アルキル、カルボキシ-低級アルキル、低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、R₆R₇N-C（O）-低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール-低級アルキル、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、そして
R₆およびR₇は、互いに同時にまたは独立的に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アルコキシ-低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ-低級アルキル、アミノ-低級アルキル、N-低級アルキルアミノ-低級アルキル、N,N-ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキル、N-（ヒドロキシ-低級アルキル）アミノ-低級アルキル、N,N-ジ（ヒドロキシ-低級アルキル）アミノ-低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにアザ脂環式環を形成する。〕
のもの、またはその医薬品として容認できる塩である。

ハロゲンは、例えば塩素、臭素またはフッ素であるが、ヨウ素でもよい。
「低級」という接頭語は、7個を超えない、特に4個を超えない炭素原子を持つ基を意味する。

アルキルは、直鎖または分岐鎖である。それ自体、例えば低級アルキル、またはその他の基、例えば低級アルコキシ、低級アルキルアミン、低級アルカノイル、低級アルキルアミノカルボニルの構成成分として、置換されていないものでも、例えばハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シクロ-低級アルキル、アザアリシクリルまたはフェニルにより置換されたものでもよく、置換されていないまたはヒドロキシルにより置換されたものが好ましい。

低級アルキルは、例えばn-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシルまたはn-ヘプチルであり、好ましくはメチル、エチルおよびn-プロピルである。ハロ-低級アルキルは、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素、特に最高3個の塩素またはフッ素原子により置換された低級アルキルである。

低級アルコキシは、例えばn-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-アミルオキシ、イソアミルオキシで、好ましくはメトキシおよびエトキシである。ハロ-低級アルコキシは、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素、特に最高3個の塩素またはフッ素原子により置換された低級アルコキシである。

カルバモイルは基H₂N-C（O）-であり、N-低級アルキルカルバモイルは低級アルキル-HN-C（O）-であり、そしてN,N-ジ-低級アルキルカルバモイルはジ-低級アルキル-N-C（O）-である。
低級アルカノイルは、HC（O）-および低級アルキル-C（O）-で、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイルまたはピバロイルである。

低級アルコキシカルボニルは、基低級アルキル-O-C（O）-を意味し、例えばn-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-アミルオキシカルボニル、イソアミルオキシカルボニルで、好ましくはメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルである。

アリールはそれ自体、例えばアリール、または例えばアリール-低級アルキルまたはアロイルといった他の基の成分として、例えば置換されたまたは置換されていないフェニルまたはナフチルである。アリールは、置換されていないか、または1個以上、特に1個または2個の置換基、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ-低級アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシアノで置換されたフェニルであることが好ましい。主にアリールは、置換されていないフェニルまたはナフチル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、N,N-ジ-低級アルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたフェニルである。

アロイルは、基アリール-C（O）-であり、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルまたはp-メトキシベンゾイルである。
アリール-低級アルキルは、例えばベンジル、p-クロロベンジル、o-フルオロベンジル、フェニルエチル、p-トリルメチル、p-ジメチルアミノベンジル、p-ジエチルアミノベンジル、p-シアノベンジル、p-ピロリジノベンジルである。

ヘテロシクロアルキルは、3〜8個、特に5個から7個を超えることのない環原子を持ち、その少なくとも1個がヘテロ原子（酸素、窒素および硫黄が好ましい）であるシクロアルキル基を意味する。アザアリシクリルは、3〜8個、特に5〜7個の環原子を持ち、環原子のうち少なくとも1個が窒素原子である飽和シクロアルキル基である。アザアリシクリルは、さらに環内へテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄を含むこともでき、これは、例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。アザアリシクリル基は、置換されていなくても、またはハロゲンまたは低級アルキルで置換されていてもよい。環窒素原子を介して結合しているアザアリシクリル基は、これが好ましいが、周知のとおり、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリドンなどを意味する。

ヘテロアリールは、それ自体、例えばヘテロアリール、または例えばヘテロアリール-低級アルキルといったその他の置換基の成分として、3個から7個を超えない、特に5個から7個を超えない環原子を持ち、環原子のうち少なくとも1個がヘテロ原子である芳香族基であり、例えばピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピラジニル、オキサジニル、チアゾール、ピラニルまたはピリミジニルである。ヘテロアリールは、置換されたものでも、置換されていないものでもよい置換されていないか、または1個以上、特に1個または2個の置換基、例えば低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されたヘテロアリールが好ましい。

ヘテロアリール-低級アルキルは、水素原子の少なくとも1個、好ましくは末端C原子のものが、アルキル鎖に2個以上の炭素原子がある場合にはヘテロアリール基により置換される低級アルキル基を意味する。

N-低級アルキルアミノは、例えばn-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-プロピルアミノ、i-ブチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノで、好ましくはメチルアミノおよびエチルアミノである。N,N-ジ-低級アルキルアミノにおいて、アルキル置換基は、同一でも、異なるものでもよい。従って、N,N-ジ-低級アルキルアミノは、例えばN,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-メチルエチルアミノ、N-メチル-N-モルホリノエチルアミノ、N-メチル-N-ヒドロキシエチルアミノまたはN-メチル-N-ベンジルアミノである。

保護基、その導入および除去については、例えば『McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York（1973）』、および『Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 1571, Georg Thieme, Stuttgart（1974）』、さらに『Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York（1981）』に記載がある。容易に、つまり望ましくない副反応が起こることなく、例えば、加溶媒分解的、還元的、光分解的にあるいは生理学的条件下で除去できることは、保護基の性質である。

ヒドロキシル基は、例えば容易に切断可能なエステル基またはエーテル基の形態、好ましくはアルカノイル基またはアラルカノイルエステル基の形態、またはシクロヘテロアルキル基、アラルキル基またはアルコキシアルキルエーテル基の形態での存在が可能であるが、シリルエステル基またはシリルエーテル基の形態、特にアセチルまたはベンゾイルエステルとして、またはテトラヒドロピラニル、ベンジルまたはメトキシメチルエーテルとしても存在が可能である。

式（I）の化合物の塩は、医薬品として容認できる塩、特に塩基との塩、例えば適当なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩、亜鉛塩などの医薬品として容認できる遷移金属塩、または有機アミン、例えば環状アミン、例えばモノ-、ジ-またはトリ-低級アルキルアミン、例えばヒドロキシ-低級アルキルアミン（例えばモノ-、ジ-またはトリヒドロキシ-低級アルキルアミン、ヒドロキシ-低級アルキル-低級アルキルアミンまたはポリヒドロキシ-低級アルキルアミン）との塩である。環状アミンは、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピロリジンである。適当なモノ-低級アルキルアミンは、例えばエチル-およびtert-ブチルアミンであり、ジ-低級アルキルアミンは、例えばジエチル-およびジイソプロピルアミンであり、トリ-低級アルキルアミンは、例えばトリメチル-およびトリエチルアミンである。適当なヒドロキシ-低級アルキルアミンは、例えばモノ-、ジ-およびトリエタノールアミンであり、ヒドロキシ-低級アルキル-低級アルキルアミンは、例えばN,N-ジメチルアミノ-およびN,N-ジエチルアミノエタノールであり、適当なポリヒドロキシ-低級アルキルアミンは、例えばグルコサミンである。その他の場合において、例えば鉱酸など強無機酸（例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）、低級アルカンカルボン酸など強力な有機カルボン酸（例えば酢酸）、飽和または不飽和のジカルボン酸（例えばマロン酸、マレイン酸またはフマル酸）、またはヒドロキシカルボン酸（例えば酒石酸またはクエン酸）、または低級アルカン-または置換したまたは置換されていないベンゼンスルホン酸などのスルホン酸（例えばメタン-またはp-トルエンスルホン酸）との酸付加塩を形成することも可能である。酸性基、例えばカルボキシル、および塩基性基、例えばアミノ、を持つ式（I）の化合物も、内部塩の形態、すなわち双性イオンの形態として存在することもでき、または分子の一部が内部塩として、別の部分が通常の塩として存在することもできる。

本化合物は、その塩も含めて、水和物または溶媒和物の形態でもよく、またはその結晶には、例えば結晶化に使用する溶剤も含まれうる。

式（I）の化合物およびその塩は、出発物質および作業手順の選択にもよるが、可能性のある異性体の一つの形態で、例えば立体異性体または互変異性体、またはその混合物として存在しうる。この状況で、獲得可能な純粋な異性体は、例えば純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオ異性体または純粋な互変異性体である。同様に、存在しうる異性体混合物は、例えばラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物である。遊離型または塩型の式（I）の化合物の異性体混合物は、慣習的な方法で成分に分離ができ、例えば構成要素の物理化学的な差異に基づき、分別再結晶、蒸留および／またはクロマトグラフィーによる既知の方法で分離ができる。有利に、より活性の高い異性体が単離される。

4-[3,5-ビス-（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]安息香酸は、モデルシステムやヒトにおいて鉄の選択的な除去において効果的であることが示されている鉄キレート剤である。例えば『Hershko et al., Blood, 97:1115-1122（2001）』、および『Nisbet Brown et al., Lancet, 361:1597-1602（2003）』を参照。

本発明のこの態様の一実施態様において、心筋梗塞は原発性または続発性の心筋梗塞であり、また処置される患者は糖尿病患者である。
本発明の別の態様において、心筋梗塞の治療および／または予防のための鉄キレート剤の使用が提供される。

本発明の化合物は、その他の活性薬剤、特に、例えば糖尿病および高血圧などの治療用に使用されるものとともに、製剤に使用することもできる。
原発性および続発性の梗塞予防の治療用途において、式（I）の化合物は、標準的な薬剤の組成に組み入れられる。これらは、経口的に、非経腸的に、経直腸的に、局所的にまたは経皮的に投与ができる。

式（I）の化合物の適当な薬剤は、温血動物へ、特にヒトへ、経腸、特に経口投与、またさらには経直腸投与するためのもの、および非経腸的に投与するためのものであり、薬理学的に有効な成分は、それ自体としてまたは慣習的な製薬補助剤とともに存在する。薬剤には、例えばおよそ0.001〜100%、好ましくはおよそ0.1%〜およそ100%、さらに好ましくはおよそ0.1%〜およそ50%の有効成分が含まれる（重量パーセントで）。

4-[3,5-ビス（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]安息香酸またはその医薬品として容認できる塩の経口製剤については、次の国際特許公報WO 2004/035026に開示があり、本書にその全体が記載されているかのように、その内容を参照し全文を本書に組み込む。

経腸的または非経腸的な投与のための薬剤は、例えば糖衣錠、錠剤、分散錠、発泡錠、カプセル、懸濁可能粉末、懸濁液または座薬またはアンプルなどの単位用量の形態のものである。これらは、それ自体既知の方法により、例えば従来的なパンコーティング、混合、造粒または凍結乾燥のプロセスの手段により調製される。経口投与のための薬剤は、それ故、有効成分を固体担体と組み合わせ、希望に応じて、獲得した混合物を造粒し、また希望もしくは必要に応じて、適切な補助剤を添加した後で、混合物または顆粒を錠剤または糖衣錠核を得るために処理することにより得ることができる。

適当な担体は、特に糖類（例えばラクトース、蔗糖、マンニトールまたはソルビトール）などの賦形剤、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（例えばリン酸三カルシウムまたはカルシウム水素リン酸塩）、さらには、例えばトウモロコシ、コムギ、イネまたはポテトスターチを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、ならびに、希望に応じて、上述のデンプン、さらにはカルボキシメチルデンプン、架橋したポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）といった崩壊剤がある。補助剤は、主に流量調整剤および潤滑剤、例えばサリチル酸、タルク、ステアリン酸またはその塩（マグネシウムまたはカルシウムステアリン酸塩など）、および／またはポリエチレングリコールなどである。糖衣錠核には、適当な、希望に応じて腸溶性の、とりわけ、希望に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含む濃縮した糖溶液、適当な有機溶剤または溶剤混合物中のコーティング溶液、または腸溶コーティングの調製用に、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース製剤の溶液を使用したコーティングが施される。例えば各種の有効成分の用量の識別またはマーキングのための着色剤または色素を、錠剤または糖衣錠剤のコーティングに添加できる。

分散錠は、比較的少量の液体（例えば水）に急速に分解される錠剤で、また希望に応じて、香料または有効成分の味を隠すための物質を含む。これらは、投与する有効成分の量がかなり大きいため、分割していない形態でまたは咀嚼することなく嚥下する錠剤として投与において、特に子供により、都合よく摂取できない、個別用量の大きい経口投与用に有利に採用できる。さらに、経口的に投与可能な薬剤には、硬ゼラチンカプセル剤のほか、ゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）の軟カプセル封入剤もある。硬ゼラチンカプセル剤には、顆粒の形態で、例えばラクトースなどの賦形剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および、希望に応じて安定剤などとの混合物として、有効成分を含みうる。軟カプセル剤では、有効成分は脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体中に溶解または懸濁することが好ましく、また安定剤の添加も可能である。

その上、懸濁可能粉末、例えば「瓶入り粉末」（略語「PIB」）、またはそのまま飲める懸濁液として記載されたものは、経口投与の形態に適切である。この形態で、有効成分は、例えばラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルビン酸などの医薬品として容認できる表面活性物質、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは従来から知られる、また例えば『医薬品添加物ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）』にこれまでに記載されたその他既知のものなどの懸濁助剤、クエン酸または酒石酸およびその塩などのpH調節剤、またはUSP緩衝液、さらに希望に応じてラクトースなどの賦形剤、およびその他の助剤と混合され、適切な容器、有利なものとしては単一用量の瓶またはアンプルに調合される。使用の直前に、一定量の水を加え、振盪により懸濁液を製造する。別の方法として、分配の前でさえも水も添加できる。

経直腸的に投与可能な薬剤は、例えば有効成分と座剤基剤の組み合わせで構成される座薬である。適切な座剤基剤は、例えば天然のまたは合成的なトリグリセリド（中性脂肪）、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。有効成分と基剤物質を組み合わせたものを含むゼラチン直腸カプセルを、使用することもできる。考えられる基剤物質は、例えば液体トリグリセリド（中性脂肪）、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素である。

非経口的な投与用には、有効成分を水溶性の形態に溶かした水溶液（例えば水溶性塩）が主に適切で、さらには、適当な親油性溶媒または媒体、例えば脂肪油（例えばゴマ油）、または合成的な脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド）が使用された適当な油性の注射懸濁液などの有効成分の懸濁液、またナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランなどの増粘剤を含み、また希望に応じて安定剤も含む水溶性の注射懸濁液がある。

有効成分の用量、特に式（I）の化合物の用量は、有効成分の活性や作用の持続時間、治療する病気の重症度またはその症状、投与方法、温血動物の種、性別、年齢、体重および／または温血動物の個別の状態など、さまざまな要因に依存しうる。経口投与の場合に一日に投与する用量は、10 mg/kgとおよそ120 mg/kgの間で、特に20 mg/kgとおよそ80 mg/kgの間、またおよそ40 kgの体重を持つ温血動物については、およそ400 mgとおよそ4,800 mgの間が好ましく、特におよそ800 mgとおよそ3,200 mgの間で、これは好都合には、2〜12回の個別用量に分割される。

また本発明は、本書で定義したとおり4-[3,5-ビス（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]安息香酸を、単独またはその他の治療薬との組み合わせ（例えばそれぞれ当技術で報告済みの効果的な治療の用量など）で含む薬剤の組成にも関し、前記治療薬は、以下の群から選択される。

a）インスリン、インスリン誘導体およびミメティクス、スルホニル尿素、例えばグリピジド（Glipizide）、グリブリドおよびアマリルなどのインスリン分泌促進物質、メグチニド（例えばナテグリニドおよびレパグリニド）などのインスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR）リガンド、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）阻害剤（PTP-112など）、GSK3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3）阻害剤（SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445など）、RXRリガンド（GW-0791およびAGN-194204など）、ナトリウム依存性ブドウ糖共輸送体阻害剤（T-1095など）、グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤（BAY R3401など）、ビグアナイド（メトホルミンなど）、α-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースなど）、GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）、GLP-1類似体（Exendin-4など）およびGLP-1ミメティクス、およびDPPIV（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害剤（LAF237など）などの抗糖尿病薬、

b）3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル補酵素（HMG-CoA）レダクターゼ阻害剤（例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン）などの抗高脂血症剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、FXR（ファルネソイドX受容体）およびLXR（肝臓X受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリン、

c）オルリスタットなどの肥満抑制薬、ならびに

d）ループ利尿薬（エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなど）、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、Na-K-ATPase膜ポンプの阻害剤（ジゴキシンなど）、中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害薬、ACE／NEP阻害剤（オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルなど）、アンジオテンシンII拮抗薬（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなど、特にバルサルタン）、β-アドレナリン受容体遮断薬（アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなど）、変力薬（ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなど）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなど）、アルドステロン受容体拮抗薬、およびアルドステロンシンターゼ阻害薬などの抗高血圧薬。

その他の具体的な抗糖尿病化合物については、Patel Mona著『Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12（4）, 623-633』の図1〜7に説明があり、これを参照して本書に組み込む。本発明の化合物は、他の有効成分と同時に、その前または後に、同一または別個の投与経路で別々に、または同一の製剤で一緒に投与することができる。

下記の実施例は、上記に説明した発明を例証する意図があるが、それらを限定することはない。

実施例1：医薬製剤
参考例A〜D（米国特許第6,465,504 B1号に開示）
下記の「有効成分」という表現は、遊離型または医薬品として容認できる塩型にある式（I）の化合物を意味し、特に上記の例のどれか一つの生成物として説明される種類の化合物を意味する。

実施例A：それぞれ200 mgの有効成分を含む錠剤が、例えば以下のとおり調製できる。
組成（10,000錠当たり）：

有効成分を、ラクトースおよび292 gのポテトスターチと混合し、その混合物をゼラチンのエタノール溶液で湿らせ、こし器を通して造粒する。乾燥させた後、残りのポテトスターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびシリカを混合し、その混合物を圧縮して、それぞれ重量295.0 mgおよび有効成分含有量200 mgの錠剤を得るが、希望に応じて、これに投薬量の微調節のための割線を設けることもできる。

実施例B：それぞれ400 mgの有効成分を含むコーティング錠が、例えば以下のとおり調製できる。
組成（1,000錠当たり）：

有効成分、ラクトースおよび40 gのコーンスターチを混合し、湿らせ、15 gのコーンスターチおよび水から製造したペーストと造粒する（温めながら）。顆粒を乾燥させ、残りのコーンスターチ、タルクおよびステアリン酸カルシウムを加え、および顆粒とともに混合する。混合物を圧縮すると錠剤が得られ、これらをヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセラックをジクロロメタンに溶かした溶液でコーティングする。コーティング錠の最終重量は583 mgである。

実施例C：それぞれ500 mgの有効成分を含む硬ゼラチンカプセル剤が、例えば以下のとおり調製できる。
組成（1,000カプセル当たり）：

ラウリル硫酸ナトリウムを、網目幅0.2 mmのこし器を通過させて篩過して凍結乾燥した有効成分に入れる。両方の成分をよく混合する。次に、まずラクトースを網目幅0.6 mmのこし器を通過させて篩過した後、微結晶性セルロースを網目幅0.9 mmのこし器を通過させて篩過する。その後、成分を10分間、再びよく混合する。最終的に、ステアリン酸マグネシウムを網目幅0.8 mmのこし器を通過させて篩過する。3分間さらに混合した後、得られたそれぞれ790 mgの製剤を、適切な寸法の硬ゼラチンカプセルに分配する。

実施例D：300 mgの有効成分を含む経口懸濁液用粉薬が、例えば以下のとおり調製できる。
組成（1投与分当たり）：

ラウリル硫酸ナトリウムを篩過し、網目幅0.2 mmのこし器を通過させて凍結乾燥した有効成分に入れる。両方の成分をよく混合する。次に、微結晶性セルロースを網目幅0.9 mmのこし器を通過させて篩過する。その後、成分を10分間、再びよく混合する。最終的に、酒石酸を網目幅0.8 mmのこし器を通過させて篩過する。さらに3分間混合した後、混合物を少なくとも10 mLの容量を持つ容器に分配する。混合物は使用のために、水で最高10 mLにして、激しく振盪する。

実施例2：生物学的試験
式（I）の化合物およびその医薬品として容認できる塩は、薬理学的活性を持ち、また例えば下記の試験方法に従う動物試験法で実証されるとおり、医薬品として原発性および続発性の梗塞の予防に有用である。

心筋梗塞（MI）を、麻酔下の、糖尿病のおよび非糖尿病の雄SD系ラットに、左冠動脈の閉塞により誘発する。まず、動物にペントバルビタールナトリウム（40〜50 mg/kg、腹腔内注射）またはイソフルラン（連続吸入）のどちらかで麻酔をかける。イソフルランを麻酔薬として使用する際には、動物への挿管前に、アベルティン（0.2〜0.4 mg/g）を使用する。足または尾をつまんだときの反射を評価して、麻酔のレベルを監視する。次に麻酔下の動物に人工呼吸を施し（Model 683、Harvard Apparatus）、左側第四肋間腔で切開して胸部窩洞を開く。心臓を露出させ、心膜を開き、分離し、左前下行（LAD）冠動脈を露出させる。6-0絹縫合糸をテーパードニードルで、LADの下側、左心耳先端部の下約3〜4 mmのところを通して結紮することによりLADを閉塞させる。左心室前壁が蒼白になることで閉塞を確認する。1滴の1%リドカインを、心臓の尖部に載せ、不整脈を阻止する。肺を膨張させ、胸部窩洞、筋肉および皮膚を層毎に4-0ナイロン縫合糸および4-0吸収性（筋肉用）縫合糸で閉じる。傷をベタジンで処置し、動物を麻酔から回復させる。試験薬物を経口的にまたは非経腸的（皮下、腹腔内、静脈内）に投与する。薬物の暴露レベルを評価するために、血液サンプルを定期的に採取する。無作為化の前に（さまざまな試験群間の均一な分布を確保するため）、および試験の過程で定期的に、心エコー測定を実施する。この目的のために、ラットに2〜3%イソフルランで麻酔をかけ、左胸部を剃り、予熱した超音波透過性ゲルを前胸部に塗る。次に、動物を加温パッド上に置き、15-MHz線形トランスデューサが装備されたGE Vivid 7心エコー機を使用して、経胸壁超音波心臓図検査を実施する。ラットの心臓を乳頭の筋肉レベルで撮像し、壁の厚みおよび室の寸法を短軸像の左室中部から測定する。米国心エコー図学会の最先端の方法に従い、中隔および後部の拡張終期および収縮周期の壁の厚みおよび左心室の内部寸法を測定する。右の側臥位置から尖端の4室ビューを確保し、パルスドプラ法で僧帽弁流入速度を記録し、早期の僧帽弁加速時間および減速時間を測定する。すべての画像をデジタル形式で保存し、その後に分析する。さらに詳細かつ正確な分析のために、選択した動物を磁気共鳴像での評価の対象とする。

ラットで血行動態評価を実施し、それまでに得られた構造データの関数的な相関性を得る。血圧・血液量の測定を、右頚動脈により確認する。これらの手順で、頚動脈を迷走神経から切開し、2本の絹縫合糸をその下に配置する。遠位縫合糸は、総頚動脈の分岐の位置で結んで止め、近位縫合は、約5 mm離して結びゆるい輪にする。小型のクランプを動脈の最近位部分に配置し、血流を止める。20ゲージのニードルを先端部で曲げて動脈に小さな切開をする。2.0 French（小型のラットには小型のサイズ）のMillar 圧-容積カテーテルを、ニードルの下で動脈内に移動させ、近位縫合をわずかに締めて安定化させる。クランプを外し、カテーテルを前方に10〜12 mm、大動脈弓内にゆっくりと移動させ、全身血圧を測定する。圧力信号を2 kHzで2分間記録した後、カテーテルをさらに10 mm下方に移動させて、大動脈の弁を通過し、左心室に入れる。心室の圧容積追跡をさらに30〜50分間記録し、ディスクに保存し、PowerLabソフトウェア（Chart 5、ADInstruments）を使用して分析する。研究の終了時に、動物を安楽死させ、選択した器官（心臓、肺および肝臓）を切除し、秤量し、RNA分析および組織学用に保管する。

ストレプトゾトシン単回腹腔内注射を投与することで、ラットに高血糖を誘発する。動物が糖尿病であることを確認するために、尿分析を24時間後に、Chemstrip uGK（Roche Diagnostics、インディアナ州インディアナポリス）を使用して実施する。STZ注射の24時間後に多尿症を伴い尿中ブドウ糖値が>2000 mg/dLのラットを、糖尿病と見なす。24時間後に尿中ブドウ糖値<2000 mg/dLのラットは、非糖尿病と見なし、それ以降の研究から除外する。糖尿病の誘発から2週間後、糖尿病の動物を冠動脈連結の対象とし、上述のとおりMIを誘発させる。

MIの誘発の前または後のいずれかで鉄キレート剤を投与することで、驚くべきことに有益な効果が得られる。MI誘発の前に投与すると、梗塞の大きさが著しく縮小し、有害な心臓のリモデリングが抑制される。動物では、担体対照群に比べて、著しく改善された心臓機能および心不全の進行の阻害が示される。これらの効果は、著しい生存率の改善にも関連している。心臓機能および動物の生存率の改善は、糖尿病のMI動物でも観察される。驚くべきことに、鉄キレート剤により、MI後に投与するとき、非糖尿病のまたは糖尿病の動物のいずれでも有害な心臓リモデリングも抑制される。これらの効果も、著しい延命効果に関連している。

実施例3 薬剤：分解時間が3分未満の分散錠製剤（125 mg、250 mgおよび500 mgの分散錠）

本発明による化合物I遊離酸の分散錠は、第I相および第II相の成分の混合物の湿式造粒法による内相の形成により調製され、第III相の成分が外相を形成し、潤滑剤（第IV相）は、錠剤製造機のパンチに直接噴霧される。^* ステアリン酸マグネシウム0.1% w/wは、1000 ppmと等価である。

Claims

治療的に有効な量の前記鉄キレート剤をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、心筋梗塞の治療および／または予防に使用するための鉄キレート剤。
鉄キレート剤が二座、三座または六座の鉄キレート剤である、請求項１に記載の鉄キレート剤。
鉄キレート剤が式（I）：

〔ここで、
R₁およびR₅は、互いに同時にまたは独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ-低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ-低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ-低級アルキルカルバモイルまたはニトリルであり、
R₂およびR₄は、互いに同時にまたは独立的に、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたはアロイル、または生理学的条件下で除去が可能な基、例えば保護基であり、
R₃は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロ-低級アルキル、カルボキシ-低級アルキル、低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、R₆R₇N--C（O）-低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール-低級アルキル、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
R₆およびR₇は、互いに同時にまたは独立的に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アルコキシ-低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ-低級アルキル、アミノ-低級アルキル、N-低級アルキルアミノ-低級アルキル、N,N-ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキル、N-（ヒドロキシ-低級アルキル）アミノ-低級アルキル、N,N-ジ（ヒドロキシ-低級アルキル）アミノ-低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにアザ脂環式環を形成する。〕
の化合物およびそれらの医薬品として容認できる塩である、請求項１に記載の鉄キレート剤。
処置を必要とする哺乳動物における心筋梗塞の治療または予防のための薬剤の調製のための、請求項１、２または３に記載の鉄キレート剤の使用。
心筋梗塞が原発性または続発性の心筋梗塞である、請求項１に記載の鉄キレート剤または請求項４に記載の使用。
哺乳動物が、糖尿病患者または鉄過剰負荷の患者、または反復的な輸血を必要とする血液障害のある患者、またはこれらの適応症の組み合わせを持つ患者である、請求項１、２または３に記載の鉄キレート剤または請求項４に記載の使用。
鉄キレート剤と、インスリン、インスリン誘導体およびミメティクス、グリピジド（Glipizide）、グリブリド、アマリル、ナテグリニド、レパグリニド、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR）リガンド、PTP-112、SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445、GW-0791、AGN-194204、T-1095、BAY R3401、メトホルミン（metforming）、アカルボース、およびLAF237から構成される群から選択される抗糖尿病薬を含む、製剤。
鉄キレート剤と、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、ジゴキシン、中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤、オマパトリラト、サムパトリラト、ファシドトリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、ジゴキシン、ドブタミン、ミルリノン、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミル、アルドステロン受容体拮抗薬およびアルドステロンシンターゼ阻害薬から構成される群から選択される抗高血圧有効成分を含む、製剤。
鉄キレート剤が4-[3,5-ビス（2-ヒドロキシフェニル）-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]安息香酸またはその医薬品として容認できる塩である、請求項１に記載の鉄キレート剤、または請求項に記載の製剤。
請求項１、４、６のいずれかに記載の治療のための請求項７または８に記載の組み合わせ剤。