KR20090035737A - 철 킬레이터를 이용한 내분비 기능장애의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간 또는 동물 신체에서, 예컨대 내분비선 세포의 분비 기능 장애, 특히 분비 기능의 감소 또는 억제와 관련된, 철 부하로 인한 병증의 치료 또는 예방을 위한 철 킬레이터의 용도에 관한 것이다.
철 킬레이터, 철 부하, 내분비선, 당뇨

Description

철 킬레이터를 이용한 내분비 기능장애의 치료 {TREATMENT OF ENDOCRINE DYSFUNCTION USING IRON CHELATORS}
본 발명은 인간 또는 동물 신체에서, 예컨대 축적된 철에 의한 내분비선 세포의 분비 기능 장애, 특히 분비 기능의 감소 또는 억제와 관련된, 철 부하로 인한 병증의 치료 또는 예방을 위한 철 킬레이터의 용도에 관한 것이다.
내분비계는 에너지의 저장 및 방출, 성장, 성숙, 생식 및 행동과 관련된 무수한 화학 반응을 제어 및 조화시키기 위하여 신경계와 협력하여 작용하는 샘(gland)들의 복잡한 네트워크이다. 상기 내분비계의 심한 복잡성 때문에 이것은 깨지기 쉬운데, 이는 수많은 다양한 내분비 장애에서 반영되는 사실이다. 체내 기능에 대한 내분비계의 영향은 매우 심원하여, 이들 샘 중 어떤 샘이 적당히 작동하지 못하면 많은 신체 시스템이 영향받을 수 있다.
내분비계에는 뇌하수체, 갑상선, 부갑상선, 부신, 고환, 난소, 송과체, 및 흉선 및 췌장의 섬세포가 포함된다. 내분비선은 호르몬 또는 화학적인 메신저를 혈류로 방출시킴으로써 기능한다. 이들 호르몬은 특정 조직에서의 반응을 촉발시킨다.
상기 샘의 네트워크는 시상하부 - 내분비계가 신경계와 만나는 뇌의 기저 영 역 - 및 뇌하수체에 의해 조절된다. 이들은 함께, 추가의 활성에 대해 다른 샘을 자극하는 화학적 메신저를 발생시킨다. 내분비 장애가 발생한 경우, 이들은 보통 하나 이상의 샘의 기능저하 (예컨대 저활성) 또는 기능항진 (예컨대 과활성) 중 하나로 이루어진다. 때때로, 염증 또는 샘에서의 종양 발생도 또한 문제를 일으킨다.
내분비 기능항진 및 기능저하는 시상하부, 뇌하수체, 또는 표적 샘 자체에 근원이 있을 수 있다. 만성 장애가 보다 통상적이며, 일반적으로 기능저하를 유발시키지만, 염증은 급성 발작적 기능장애를 유발할 수 있다. 종양은 샘 자체에서 보다 흔하게 일어나지만, 내분비 기능장애를 일으키는 호르몬을 생산해 내는 폐 또는 위와 같은 신체의 다른 영역에서도 발견될 수 있다.
축적된 철은 분비 기능을 방해하고, 특히 내분비선 세포의 분비 기능의 감소 또는 억제를 유발시킨다. 이러한 감소 또는 억제는 뇌하수체저하증 (성적 성숙 지연, 작은 신장, 성장 중단), 갑상선기능저하증, 부갑상선기능저하증, 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), 당 대사 이상 (IGM), 내당능 장애 (IGT)의 상태, 공복 혈당 장애 (IFG)의 상태, 및 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), IGM 또는 IGT와 관련/연관된 질환, 장애 또는 상태와 같은 다양한 병증을 야기할 수 있다.
당뇨, 특히 2형 진성 당뇨, IGM 또는 IGT와 관련/연관된 질환, 장애 또는 상태로는 당뇨성 콩팥병증, 당뇨성 망막병증 및 당뇨성 신경병증, 황반 변성, 관상 심장 질환, 심근 경색증, 당뇨성 심근병증, 심근세포사, 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 졸중, 사지 허혈, 혈관 재협착, 족부 궤양, 내피 기능장애, 죽상동맥경화 증, 미세혈관 합병증 증가, 과도한 뇌혈관 질환, 심혈관 사망률 증가 및 급사가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
뇌하수체저하증은 소아에서의 성장 지연, 성적 미성숙 및 대사 기능장애를 특징으로 한다. 뇌하수체저하증은 뇌하수체 전엽에 의해 분비되는 호르몬의 부족으로 유발된다. 범뇌하수체저하증은 상기 모든 샘의 호르몬의 부분적 또는 전체적인 부전과 관련된다.
증상은 보통 점진적으로 발전되며, 발기부전, 월경 없음, 불임, 성충동 감소, 및 요붕증 (보다 흔한 진성 당뇨와는 관계 없는 높은 뇨배출 상태)을 포함할 수 있다. 기타 증상은 갑상선기능저하증 및 부신 기능부전 (애디슨병)이다.
갑상선기능저하증은 남성보다 여성에서 더 빈번하게 발생하며, 40세 내지 50세에서 가장 흔히 진단된다. 본질적으로 갑상선 호르몬의 생산이 낮은 갑상선기능저하증은 시상하부, 뇌하수체, 또는 갑상선 자체의 기능부족으로 유발될 수 있다.
저활성 갑상선은 수술, 염증, 자가면역 상태, 또는 식이에서의 요오드 부족의 결과일 수 있다. 선천적 결함도 또한 갑상선기능저하증을 유발시킬 수 있으며, 이 상태는 특정 약물의 부작용일 수 있다.
갑상선기능저하증의 조기 증상은 모호한 경향이 있다. 여기에는 단기 기억 상실, 피로, 기면, 설명할 수 없는 체중 증가, 추위 못견딤증, 상처 치유 불량 및 변비가 포함된다. 갑상선기능저하증의 후기 증상으로는 정신 불안정성 증가; 얼굴 및 팔다리 붓기; 얇고 건조한 머리카락; 성욕 상실; 식욕 상실; 손떨림; 및 복부 팽만이 포함된다. 치료하지 않고 두면, 갑상선기능저하증은 결국 생명을 위협하는 혼수상태를 시작하게 할 수 있다.
부갑상선기능저하증은 병에 걸린, 손상된, 또는 선천적으로 결함이 있는 부갑상선에 의해 유발된다. 부갑상선 손상은 가장 흔하게는 근처 조직과 관련된 수술 중 발생한다. 부갑상선기능저하증은 또한 알콜중독과 관련된 지속적이고 중증인 마그네슘 결핍으로 인해 유발될 수도 있다.
부갑상선기능저하증은 혈액 칼슘 농도를 낮추며, 이는 얼굴, 손 및 발의 연축 및 떨림; 복부 통증; 모발 손실; 피부 건조; 및 백내장을 비롯한 신경근육 흥분을 유발시킬 수 있다.
인간 또는 동물 신체에서, 축적된 철에 의한 내분비선의 기능장애, 특히 내분비선 세포의 분비 기능 감소 또는 억제와 관련된 병증의 치료 및/또는 예방을 위한 필요성이 여전히 존재한다.
철 킬레이터는 문헌에 널리 기재되어 있다. 철과의 결합을 관찰한 것에 따르면, 철 킬레이터는 두자리, 세자리 또는 여섯자리 킬레이터로 분류될 수 있다.
구체적인 두자리 철 킬레이터는 1,2-디메틸-3-히드록시피리딘-4-온 (데페리프론(Deferiprone), DFP 또는 페리프록스(Ferriprox)) 및 2-데옥시-2-(N-카르바모일메틸-[N'-2'-메틸-3'-히드록시피리딘-4'-온])-D-글루코피라노즈 (페랄렉스(Feralex)-G)를 포함한다.
구체적인 세자리 철 킬레이터는 피리독살 이소니코티닐 히드라존 (PIH), 4,5-디히드로-2-(2,4-디히드록시페닐)-4-메틸티아졸-4-카르복실산 (GT56-252), 4,5-디히드로-2-(3'-히드록시피리딘-2'-일)-4-메틸티아졸-4-카르복실산 (데스페리 티오신 또는 DFT) 및 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (ICL-670)을 포함한다. 유리산 형태, 그의 염 및 그의 결정질 형태인 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸은 국제 특허 공보 WO 97/49395에 개시되어 있으며, 이는 거명에 의해 본원에 포함된다. 유사하게, 분산성 정제 형태인 상기 화합물의 특히 유익한 제약 제제가 국제 특허 공보 WO 2004/035026에 개시되어 있으며, 이는 거명에 의해 본원에 포함된다.
구체적인 여섯자리 철 킬레이터는 N,N'-비스(o-히드록시벤질)에틸렌디아민-N,N'-디아세트산 (HBED), N-(5-C3-L(5-아미노펜틸) 히드록시카르바모일)-프로피온아미도)펜틸)-3(5-(N-히드록시아세토아미도)-펜틸)카르바모일)-프로프리온히드록삼산 (데페록사민, 데스페리옥사민 또는 DFO) 및 히드록시메틸-전분-결합된 데페록사민 (S-DFO)을 포함한다. DFO의 추가의 유도체로는 DFO의 지방족, 방향족, 숙신산, 및 메틸설폰산 유사체, 구체적으로는 설폰아미드-데페록사민, 아세트아미드-데페록사민, 프로필아미드 데페록사민, 부틸아미드-데페록사민, 벤조일아미드-데페록사민, 숙신아미드-데페록사민, 및 메틸설폰아미드-데페록사민이 포함된다.
추가 종류의 철 킬레이터는 생체모방(biomimetic) 종류이다 (문헌 [Meijler, MM, et al. "Synthesis and Evaluation of Iron Chelators with Masked Hydrophilic Moieties" J. Amer. Chem. Soc. 124:1266-1267 (2002)]는 그의 전문이 거명에 의해 본원에 포함됨). 상기 분자는 DFO 및 페리크롬과 같은 천연 생산 킬레이터의 변형 유사체이다. 상기 유사체는 친지성 부위 (예컨대 아세톡시메틸 에스테르)의 부착을 가능하게 한다. 그 후, 친지성 부위는 내인성 에스테라제에 의 해 세포내 절단되어, 킬레이터를 친수성 분자 (이는 세포로부터 유출될 수 없음)로 다시 전환시킨다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 축적된 철에 의한 내분비선 세포의 분비 기능 억제가 철 킬레이터에 의해 실질적으로 감소되거나 예방될 수 있음을 발견하였다. 이러한 억제와 관련된 병증은 특히 뇌하수체저하증 (성적 성숙 지연, 작은 신장, 성장 중단), 갑상선기능저하증, 부갑상선기능저하증, 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), 당 대사 이상 (IGM), 내당능 장애 (IGT)의 상태, 공복 혈당 장애 (IFG)의 상태, 및 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), IGM 또는 IGT와 관련/연관된 질환, 장애 또는 상태이다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 인간 또는 동물 신체에서, 축적된 철에 의한 내분비선의 기능 장애, 특히 내분비선 세포의 분비 기능의 감소 또는 억제와 관련된 병증의 치료 및/또는 예방을 위한 제약상 허용되는 제제의 제조를 위한 철 킬레이터의 용도이다.
본 발명의 추가의 측면은 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), 당 대사 이상 (IGM), 내당능 장애 (IGT)의 상태, 공복 혈당 장애 (IFG)의 상태, 및 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), IGM 또는 IGT와 관련/연관된 질환, 장애 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 철 킬레이터의 용도이다.
본 발명의 추가의 측면은 인간 또는 동물 신체에서, 축적된 철에 의한 내분비선 세포의 분비 기능 장애, 특히 분비 기능의 감소 또는 억제와 관련된 병증의 치료 또는 예방을 위한 철 킬레이터의 용도이다.
본 발명의 추가의 측면은 축적된 철에 의한 내분비선 세포의 분비 기능 장애, 특히 분비 기능의 감소 또는 억제와 관련된 병증의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 동물에게 치료 유효량의 철 킬레이터를 투여함으로써, 인간 또는 동물 신체에서 상기 병증을 치료 또는 예방하는 방법이다.
유용한 철 킬레이터는 특히 상기 상세하게 기재한 바와 같은 두자리, 세자리 및 여섯자리 철 킬레이터이다.
유리산 형태, 그의 염 및 그의 결정질 형태인 하기 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 화합물 I, 즉 하기 화학식을 갖는 4-[3,5-비스-(2-히드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산은 미국 특허 제6,465,504호 B1에 개시되어 있다.
Figure 112009012974882-PCT00001
화합물 I은 모델 시스템 및 인간에서 철의 선택적 제거에 효과적이라고 밝혀진 철 킬레이터이며, 예컨대 문헌 [Hershko C, et al. Blood. 2001, 97:1115-1122]; [Nisbet Brown E et al. Lancet. 2003, 361:1597-1602]를 참조한다. 그러나, 화합물 I은 뇌하수체저하증 (성적 성숙 지연, 작은 신장, 성장 중단), 갑상선기능저하증, 부갑상선기능저하증, 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), 당 대사 이상 (IGM), 내당능 장애 (IGT)의 상태, 공복 혈당 장애 (IFG)의 상태, 및 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), IGM 또는 IGT와 관련/연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유효하다고 공지되지 않았다.
특히, 뇌하수체저하증 (성적 성숙 지연, 작은 신장, 성장 중단), 갑상선기능저하증, 부갑상선기능저하증, 당뇨 및 내분비 기관의 철 과부하로 인한 당뇨와 관련된 질병의 치료법을 밝혀낼 필요성이 존재하였다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 철 킬레이터로서 특히 유용하다:
Figure 112009012974882-PCT00002
상기 식에서,
R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고;
R2 및 R4는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리학적 조건 하에서 제거될 수 있는 라디칼이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R6R7N-C(O)-저급 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 또는 아릴-저급 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다.
할로겐은 예를 들어 염소, 브롬 또는 불소이지만, 또한 요오드일 수도 있다.
접두어 "저급"은 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 가진 라디칼을 나타낸다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄이다. 그 자체로, 예를 들어 저급 알킬, 또는 다른 기, 예를 들어 저급 알콕시, 저급 알킬아민, 저급 알카노일, 저급 알킬아미노카르보닐의 성분으로서의 저급 알킬은, 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 시클로-저급 알킬, 아자지환족 또는 페닐로 치환될 수 있고, 바람직하게는 비치환되거나 히드록실로 치환된다.
저급 알킬은 예를 들어 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다. 할로-저급 알킬은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 특히 3개 이하의 염소 또는 불소 원자로 치환된 저급 알킬이다.
저급 알콕시는 예를 들어 n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-아밀옥시, 이소아밀옥시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 할로-저급 알콕시는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소로 치환된 저급 알콕시, 특히 3개 이하의 염소 또는 불소 원자로 치환된 저급 알콕시이다.
카르바모일은 H2N-C(O)- 라디칼이고, N-저급 알킬카르바모일은 저급 알킬-HN-C(O)-이고, N,N-디-저급 알킬카르바모일은 디-저급 알킬-N-C(O)-이다.
저급 알카노일은 HC(O)- 및 저급 알킬-C(O)-이고, 예를 들어 아세틸, 프로파노일, 부타노일 또는 피발로일이다.
저급 알콕시카르보닐은 저급 알킬-O-C(O)- 라디칼을 나타내고, 예를 들어 n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-아밀옥시카르보닐, 이소아밀옥시카르보닐, 바람직하게는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이다.
아릴, 예를 들어 그 자체의 아릴, 또는 다른 기, 예를 들어 아릴-저급 알킬 또는 아로일의 성분으로의 아릴은 예를 들어 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이다. 아릴은 바람직하게는 비치환되거나 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기, 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 디-저급 알킬아미노카 르보닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시아노로 치환된 페닐이다. 주로, 아릴은 비치환된 페닐 또는 나프틸, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬카르보닐로 치환된 페닐이다.
아로일은 아릴-C(O)- 라디칼이고, 예를 들어 벤조일, 톨루오일, 나프토일 또는 p-메톡시벤조일이다.
아릴-저급 알킬은 예를 들어 벤질, p-클로로벤질, o-플루오로벤질, 페닐에틸, p-톨릴메틸, p-디메틸아미노벤질, p-디에틸아미노벤질, p-시아노벤질, p-피롤리디노벤질이다.
헤테로시클로알킬은 3 내지 8개, 특히 5 내지 7개 이하의 고리 원자를 갖고 고리 원자의 적어도 하나가 헤테로원자 (산소, 질소 및 황이 바람직함)를 가진 시클로알킬 라디칼을 나타낸다. 아자지환족은 3 내지 8개, 특히 5 내지 7개 고리 원자를 갖고 고리 원자의 적어도 하나가 질소 원자인 포화 시클로알킬 라디칼이다. 아자지환족은 고리 헤테로원자, 예를 들어 산소, 질소 또는 황을 함유할 수 있고; 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐이다. 아자지환족 라디칼은 비치환되거나 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수 있다. 고리 질소 원자를 통해 결합된 바람직한 아자지환족 라디칼은 알려진 바와 같이 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피롤리디노 등으로 명명된다.
헤테로아릴, 예를 들어 헤테로아릴 그 자체, 또는 다른 치환기, 예를 들어 헤테로아릴-저급 알킬의 성분으로서의 헤테로아릴은 3 내지 7개 이하, 특히 5 내지 7개 이하 고리 원자를 갖고 고리 원자의 적어도 하나가 헤테로원자인 방향족 라디칼, 예를 들어 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 피라지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 피라닐 또는 피리미디닐이다. 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 비치환되거나 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기, 예를 들어 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 헤테로아릴이 바람직하다.
헤테로아릴-저급 알킬은, 알킬 사슬이 2 이상의 탄소 원자를 함유한다면, 바람직하게는 말단 C 원자 위에 있는 1개 이상의 수소 원자가 헤테로아릴 기로 대체된 저급 알킬 라디칼을 나타낸다.
N-저급 알킬아미노는 예를 들어 n-프로필아미노, n-부틸아미노, i-프로필아미노, i-부틸아미노, 히드록시에틸아미노, 바람직하게는 메틸아미노 및 에틸아미노이다. N,N-디-저급 알킬아미노에서, 알킬 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 즉, N,N-디-저급 알킬아미노는 예를 들어 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-메틸에틸아미노, N-메틸-N-모르폴리노에틸아미노, N-메틸-N-히드록시에틸아미노, N-메틸-N-벤질아미노이다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 특히 제약상 허용되는 염, 특히 염기와의 염, 예컨대 적절한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 제약상 허용되는 전이 금속 염, 예컨대 아연 염, 또는 유기 아민, 예컨대 시클릭 아민, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예컨대 히드록시-저급 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리히드록시-저급 알킬아민, 히드록시 -저급 알킬-저급 알킬아민 또는 폴리히드록시-저급 알킬아민과의 염이다. 시클릭 아민은 예를 들어 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘이다. 적절한 모노-저급 알킬아민은 예를 들어 에틸- 및 tert-부틸아민이고; 디-저급 알킬아민은 예를 들어 디에틸- 및 디이소프로필아민이고; 트리-저급 알킬아민은 예를 들어 트리메틸- 및 트리에틸아민이다. 적절한 히드록시-저급 알킬아민은 예를 들어 모노-, 디- 및 트리에탄올아민이고; 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민은 예를 들어 N,N-디메틸아미노- 및 N,N-디에틸아미노에탄올이고; 적절한 폴리히드록시-저급 알킬아민은 예를 들어 글루코사민이다. 다른 경우에, 산 부가 염, 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 미네랄 산, 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 저급 알칸카르복실산, 예를 들어 아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 말론산, 말레산 또는 푸마르산, 또는 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 타르타르산 또는 시트르산, 또는 술폰산, 예컨대 저급 알칸- 또는 치환되거나 비치환된 벤젠술폰산, 예를 들어 메탄- 또는 p-톨루엔술폰산과의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 산성 기, 예를 들어 카르복실 및 염기성 기, 예를 들어 아미노를 가진 화학식 (I)의 화합물은 내부 염의 형태, 즉 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있거나, 분자의 일부가 내부 염으로 존재하고 다른 일부가 정염으로 존재할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은
R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알 킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시이고; R2 및 R4는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소 또는 생리학적 조건 하에서 제거될 수 있는 라디칼이고; R3은 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R6R7N-C(O)-저급 알킬, 치환된 아릴, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 피롤리디노로 치환된 아릴-저급 알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성하는 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염; 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 상기 기재된 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 제약상 허용되는 염이다.
철 킬레이터, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물의 적합한 제약 제제는 온혈 동물, 특히 인간에 대한 장관, 특히 경구, 그리고 또한 직장 투여용 제제 및 장관외 투여용 제제이고, 약리학적 활성 성분은 통상적인 제약 보조제와 함께 또는 단독으로 함유된다. 제약 제제는 활성 성분을 (중량％ 단위로) 예를 들어 대략 0.001％ 내지 100％, 바람직하게는 대략 0.1％ 내지 대략 100％ 함유한다.
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 제제는 국제 특허 출원 공보 WO97/49395 및 WO 2004/035026에 개시되어 있고, 상기 제제는 거명에 의해 본원에 포함된다.
철 킬레이터, 특히 화학식 (I)의 화합물의 투여량은 활성 성분의 활성 및 작용 기간, 치료할 질병의 중증도 또는 그의 증상, 투여 방식, 온혈 동물의 종, 성별, 연령, 체중 및/또는 온혈 동물의 개별 상태와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여의 경우 1일 투여될 투여량은 10 내지 대략 120 mg/kg, 특히 20 내지 대략 80 mg/kg이고, 체중이 대략 40 kg인 온혈 동물의 경우, 바람직하게는 대략 400 mg 내지 대략 4,800 mg, 특히 대략 800 mg 내지 3,200 mg이고, 이는 편의상 2 내지 12개의 개별 투여량으로 분할된다.
본 발명은 인간 또는 동물 신체에서, 축적된 철에 의한 내분비선 세포의 분비 기능 장애, 특히 분비 기능의 감소 또는 억제와 관련된 병증의 치료 또는 예방을 위한 제약상 허용되는 제제의 제조를 위한 철 킬레이터의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물 신체에서, 축적된 철에 의한 내분비선 세포의 분비 기능 장애, 특히 분비 기능의 감소 또는 억제와 관련된 병증의 치료 또는 예방을 위한 철 킬레이터의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 축적된 철에 의한 내분비선 세포의 분비 기능 장애, 특히 분비 기능의 감소 또는 억제와 관련된 병증의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 동물에게 치료 유효량의 철 킬레이터를 투여함으로써, 인간 또는 동물 신체에서 상기 병증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 바람직하게는 상기 철 킬레이 터는 두자리, 세자리 또는 여섯자리 철 킬레이터이다.
본 발명에 따르면, 상기 기재된 용도 또는 방법에서, 철 킬레이터는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
<화학식 I>
Figure 112009012974882-PCT00003
상기 식에서,
R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고;
R2 및 R4는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리학적 조건 하에서 제거될 수 있는 라디칼이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R6R7N-C(O)-저급 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 또는 아릴-저급 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다.
본 발명에 따르면, 상기 기재된 용도 또는 방법에서, 철 킬레이터는 1,2-디메틸-3-히드록시피리딘-4-온 (데페리프론, DFP 또는 페리프록스), 2-데옥시-2-(N-카르바모일메틸-[N'-2'-메틸-3'-히드록시피리딘-4'-온])-D-글루코피라노즈 (페랄렉스-G), 피리독살 이소니코티닐 히드라존 (PIH), 4,5-디히드로-2-(2,4-디히드록시페닐)-4-메틸티아졸-4-카르복실산 (GT56-252), 4,5-디히드로-2-(3'-히드록시피리딘-2'-일)-4-메틸티아졸-4-카르복실산 (데스페리티오신 또는 DFT), 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (ICL-670), N,N'-비스(o-히드록시벤질)에틸렌디아민-N,N'-디아세트산 (HBED), N-(5-C3-L(5-아미노펜틸) 히드록시카르바모일)-프로피온아미도)펜틸)-3(5-(N-히드록시아세토아미도)-펜틸)카르바모일)-프로프리온히드록삼산 (데페록사민, 데스페리옥사민 또는 DFO), 히드록시메틸-전분-결합된 데페록사민 (S-DFO), 설폰아미드-데페록사민, 아세트아미드-데페록사민, 프로필아미드 데페록사민, 부틸아미드-데페록사민, 벤조일아미드-데페록사민, 숙신아미드-데페록사민, 메틸설폰아미드-데페록사민, 및 DFO 및 페리크롬과 같은 천연 생산 킬레이터의 변형 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, 철 킬레이터는 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 상기 실시양태에서 언급된 바와 같은 병증은 뇌하수체저하증 (성적 성숙 지연, 작은 신장, 성장 중단), 갑상선기능저하증, 부갑상선기능저하증, 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), 당 대사 이상 (IGM), 내당능 장애 (IGT)의 상태, 공복 혈당 장애 (IFG)의 상태, 및 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), IGM 또는 IGT와 관련/연관된 질환, 장애 또는 상태이다.
하기 실시예로 본 발명을 예시한다.
실시예 1:
서론: 마우스에서의 헤모주벨린(hemojuvelin) 유전자의 표적화된 파괴 (HJV-/-)는 특히 췌장에서 현저히 증가된 철 침착을 유발한다고 최근 보고되었다 (Niederkofler et al. 2005, Huang et al. 2005). 자발적 철 부하 및 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (화합물 I)의 효과를 철이 과부하된 HJV-/- 마우스에서 철 제거시에 조사하였다.
방법: 비장 및 췌장에서의 유도-결합 플라즈마 광학 방출 분광분석기 (ICP-OES, 철 원소의 측정) 측정을 HJV -/- 및 야생형 (wt) 마우스 (n=6 내지 8)에서 8주 (연구 시작), 14주, 20주 및 28주에 수행하였다. 20주에서 시작하여, 세 군의 HJV-/- 동물에게 매일 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 0 (비히클), 30 또는 100 mg/kg을 투여하고, 대조군 wt-마우스는 처리하지 않고 남겨놓았다. 비히클 군을 비롯하여 철 부하를 28주까지 관찰하고, 28주 군과 비교함으로써 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 효과를 평가 하였다. MRI R2* 측정은 4.7T MR 영상장치를 이용하여 수행하였다.
결과: 췌장은 철 부하에서 가장 극명한 차이를 나타내었다 (34배). 8주와 28주 사이 철 부하의 시간 과정을 시각적으로 조사한 결과, 췌장의 부하가 지연되었음이 시사되었다.
췌장은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 100 mg/kg 투여량에서 보다 낮은 수준의 분명한 경향을 나타내었다.
처리 췌장 철 ± SEM (mg/g 건조중량 단위)
비히클 (n=7) 6.07 ± 1.04
화합물 I 30 mg/kg
(n=7) 4.72 ± 0.65
화합물 I 100 mg/kg
(n=6) 3.54 ± 0.55
n = 동물의 수; SEM = 평균의 표준 오차
결론: 화합물 I, 즉 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 8주 처리 이내에 췌장 철 부하의 개선의 경향을 나타내었다.
실시예 2:
췌장 Min6 및 뇌하수체 Att20 세포 (둘 다 내포작용 활성 면에서 고도로 활성임)의 노출은, 불안정한(labile) 철에 상기 세포를 노출하는 것이 산화환원반응 촉진시 소기관 (엔도좀, 미토콘드리아, 세포질)에서의 주요 세포내 철 축적 및 ROS 형성 증가를 급성으로 또는 만성으로 야기한다는 것을 보여준다. 금속으로 유발된 ROS에 의해 영향받는 기능 중에는 세포 투과선택도 (칼세인 누출), 미토콘드리아 막 전위 (JC1 시험), 전자 수송 활성 (알라마 블루(Alamar Blue)) 및 세포 생존율 (칼세인-프로피디움 요오다이드)이 포함된다. 데페라시록스를 치료적으로 성공가능한 투여량 (30-100 μM)으로 투여하면,
a. 불안정한 철이 철 부하 배지에 존재하는 경우, 불안정한 철의 농도가 세포에서 상승하는 것을 크게 억제하고,
b. 철 부하 전 또는 후에 세포와 인큐베이션하는 경우, 철로 유발된 세포 손상을 감소시키고 세포 생존율을 증가시킴 (급성 또는 만성적으로)을 관찰할 수 있다.
상기 연구는 데페라시록스가 철 부하된 내분비 및 심장 세포에서 철로 유발된 손상에 대한 예방 및 교정 모두의 잠재력을 가짐을 나타낸다.
ROS = 반응성 산소 종
실시예 3: 철로 유발된 산화성 손상에 민감한 At20 내분비 세포에서 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (화합물 I)의 세포보호 효과
조직 철 축적과 관련된 생물학적 손상의 주요 원인은 내포작용 메카니즘에 의한 순환하는 불안정한 혈장 철 (LPI)의 세포 획득 및 뒤이어 일어나는 금속-촉매 산화이다. 내분비 세포는 내포작용 능력을 갖고/거나 반응성 산소 중간체 (ROI), 특히 불안정한 철의 존재하에 발생되는 반응성 산소 중간체의 형성에 대해 높은 감수성을 갖는다고 추정된다. 이러한 성질이 수혈로 인한 혈철침착증에서 관찰되는 내분비 기능장애의 조기 개시에 연관되어 있을 수 있기 때문에, 철 킬레이션 요법의 주요 목표는 내분비 세포로의 철 진입 및 이로 인한 독성을 막고/거나 세포 축적된 철을 제거하는 것이다. 킬레이터의 이러한 성질은 임상 실무에서 LPI-보유 혈장을 경구 활성 철 킬레이터의 약리학적으로 도달가능한 농도로 처리함으로써 심장 세포에서 수득되었다 (Glickstein et al, 2006, Blood In press). 이는 또한 철 킬레이션 및 세포로부터의 배출에 의한 금속-촉매 ROS 형성의 중화를 유발시켜, 심장 기능 복원을 지지하였다. 세포 기능의 실황 모니터링을 위한 형광-플레이트 판독기 및 현미경-영상화를 이용하고, 1. 세포 통합성 (칼세인 세포 저류 분석), 2. 대사 활성 (미토콘드리아 알라마-블루 분석) 및 3. 세포내 (ACTH) 호르몬 수준 면에서 독성을 평가하여, 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 첨가가 급성으로 철-과부하된 At20 뇌하수체 세포를 철-독성으로부터 구출시킬 수 있는지를 조사하였다. 상기 연구로부터, 세포 배양 조건에서 및 약리학적 킬레이터 농도에서, 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이 철을 촉매로 하는 ROI 형성에 의해 손상되었던 At20 내분비 세포 생존율 및 기능적 성질을 모두 유지시킬 수 있음이 나타났다.
본 발명에 따른 조합물의 인슐린 분비 향상 특성은 예를 들어, 문헌 [T.Ikenoue et al. Biol. Pharm. Bull. 29(4), 354-359 (1997)]에 개시된 바와 같은 방법에 따라 결정할 수 있다.
단독으로 또는 조합으로 주어지는 상기 약제의 심혈관 작용 및 당 활용 효과의 동시적 평가는 문헌 [Nawano et al., Metabolism 48: 1248-1255, 1999]에 기재 된 바와 같이 주커(Zucker) 지방 래트와 같은 모델을 이용하여 수행할 수 있다. 상기 문헌의 해당 내용은 거명에 의해 본 명세서에 포함된다.
실시예 4: 2형 당뇨/대사 질환에 대한 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (화합물 I)의 효과
식단으로 유발된 비만 마우스를 21-23주령에서 본 연구에 사용하였다. 연구 첫날에, 동물을 오전 7:30에 금식시켰다. 오전 10:30에 체중 측정 및 기저 혈액 샘플 수집을 수행하였다. 이어서, 혈장 글루코스 값을 측정하였다. 혈장 글루코스 값 및 체중을 4군 사이에 매치시켜 동물을 4군 (n = 10마리/군)으로 할당하였다. 오후 12시에, 동물에게 비히클 (물) 또는 화합물 I을 각각 30 mg/kg 또는 100 m/kg로 경구 투여하였다. 오후 1:00에, 혈액 샘플 (0분에)을 취한 후, 1 g/kg (물 중 20％ 글루코스)으로 5 ml/kg의 투여량 부피로 경구 당 부하 검사 (OGTT)를 하였다. 글루코스 투여 후 30, 60 및 120분에 혈액 샘플을 수집하였다. 동물을 OGTT 후 다시 급식시켰다. 총 15일 동안 매일 오후 12:00에 동물에게 비히클 또는 화합물의 1일 투여량을 투여하였다. 연구 동안 매일 체중 및 음식 섭취 측정을 수행하였다. 제1일의 OGTT에 대해 상기 기재한 프로토콜에 따라, 연구 중 7일 및 14일에 2번의 추가 OGTT를 수행하였다. OGTT 동안의 곡선하 면적으로 측정시, 화합물 I (각각 30 mg/kg 또는 100 m/kg)로 처리된 동물은 대조군 동물에 비해 내당력에서의 개선을 나타낼 수 있다. OGTT 개선의 정도는 7일에서 14일까지 시간-의존적 방식으로 증가하였다. 연구 마지막 날 (제15일)에, 마우스를 오전 7:30에 금식시키고, 오전 10:30에 비히클 또는 화합물을 투여하였다. 오후 12:30에 꼬리 혈액 샘플을 취하였다. 이어서, 동물을 이산화탄소로 안락사시켰다. 혈액 화학 분석용 심장 천자를 통해 마지막 혈액 샘플을 수집하였다.
혈액 수집 및 분석
꼬리 출혈을 통해 연구 기간 동안 혈액 샘플을 취하였다. 당 측정기 (어센시아 엘리트(Ascensia Elite), 인디아나주 미샤와카 소재의 바이엘 코퍼레이션 제품)를 이용하여 혈장 글루코스 농도를 측정하였다. 혈액 샘플은 혈액 응집을 막기 위해 리튬 헤파린을 함유한 튜브 (마이크로베트(Microvette) CB300, 독일 눔브레흐트 소재의 악티엔게젤샤프트 앤드 코.(Aktiengesellschaft & Co.) 제품)에 수집하였다. 각 혈액 샘플 수집 전에, 1:10 희석된 프로테아제 억제제 칵테일 1 ㎕ (미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma) 제품)를 샘플 튜브에 첨가하였다. 혈액 샘플 수집 후, 튜브를 얼음 위에 둔 후 원심분리하였다. 4℃에서 10분 동안 10,000 x g로 원심분리하여 혈액 샘플 중 혈장 부분을 수득한 후, -80℃에서 저장하였다. 마우스 엔도크린 린코플렉스(Mouse Endocrine Lincoplex) 키트 (미국 미주리주 세인트 찰스 소재의 린코 리서치, 인크.(Linco Research, Inc.) 제품)를 사용하여 루미넥스(Luminex) 분석으로 혈장 인슐린 및 글루카곤 수준을 측정하였다. 화합물 I로 처리한 동물은 대조군 동물에 비해 혈장 인슐린 수준의 저하를 나타낼 수 있다. 암플렉스 레드(Amplex Red) 키트 (미국 오레곤주 유진 소재의 몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes) 제품)를 바탕으로 하는 형광 분석을 이용하여 혈장 트리글리세리드, 지방산 및 총 콜레스테롤 수준을 결정하였다. 자동화 건조 화학 시스템 (스폿켐 이지(SPOTCHEM EZ) 분석기, 미국 콜로라도주 포트 콜린스 소재 의 헤스카(Heska) 제품)을 사용하여 혈액 화학 분석을 수행하였다. 처리된 동물에서의 추가 분석을 통해 심혈관 질환에 대한 효과를 또한 평가할 수 있다.
실시예 5: IGM 환자에 대한 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (화합물 I)의 효과: 2형 당뇨 및 심혈관 질환의 치료, 예방.
화합물 I이 IGM이 있는 대상체에서 초기 인슐린 분비를 회복시키고 식사후 당수치를 감소시킬 수 있거나, IGM이 있는 대상체에서 2형 당뇨 및 심혈관 질환의 개시를 막거나 지연시킬 수 있음을 확인하는 호의적인 효과가 입증될 수 있다. 8주 처리 동안 만성 저혈당의 발병률 및 각각의 주식 전 화합물 I 또는 위약의 투여와 관련된 식후 당에 대한 효과를 평가하기 위하여, IGM이 있는 대상체에서 다기관 이중맹검 무작위 연구를 수행할 수 있다. 75 g 경구 당 부하 검사 (OGTT) 후에 2-시간 혈장 글루코스 수준을 기준으로 대상체를 선별하고, 하기 추가의 포함 기준을 필수적으로 만족시키는 환자를 본 연구에 포함시켰다:
- 7.8 내지 11.1 mmol/L의 OGTT-후 2시간 혈당증 (1회의 OGTT는 연구 진입 전 년도 동안 수행하고, 두번째는 연구 진입 전 2주 이내에 수행해야 함);
- FPG < 7 mmol/L;
- 환자가 20 내지 32 kg/m2의 체질량 지수 (BMI)를 가져야 함;
- 환자가 전체 연구 코스 동안 기존 식이를 유지해야 함;
- 남성, 생식능력이 없는 여성, 의학적으로 승인된 피임 방법을 사용하는 가임 여성을 포함시킴;
- 실험 동안 다른 당뇨치료제의 사용은 허용되지 않음.
화합물 I의 상응하는 투여량을 주식 (아침, 점심, 간식, 저녁)의 수에 따라 매일 투여하였다. 최초 투여량은 최초 주식 (표준식, 즉 55％ 탄수화물, 25％ 지방 및 20％ 단백질)과 함께 투여하였다. 방문은 0, 2, 4 및 8주에 수행하기로 계획되었고, 환자를 적어도 7시간 동안 금식시켜야 했다. 실험관내 평가를 위한 모든 혈액 샘플은 오전 7.00시 내지 오전 10.00시에 취하였다. HbA1c는 기저선에서 및 치료 (글루코스 및 프룩토사민 금식) 8주 후에 측정하기로 했다. 혈액 샘플을 약물 투여 (시간 0) 후 10, 20, 20, 60, 120, 및 180분에 취하고, 글루코스 및 인슐린 수준을 측정하였다. 0 및 8주 방문에, 환자는 대략 500 kcal를 함유하는 표준식을 모두 섭취하고, 인슐린 및 글루코스 측정을 수행할 것이다.
상기 연구에서 얻은 모든 데이타의 분석으로부터의 발견은, 2시간 식후 당 수준, HBA1c 및 프룩토사민 수준이 감소될 수 있고, 초기 인슐린 분비가 회복될 수 있으며, 화합물 I이 2형 진성 당뇨에 대한 진행을 막거나 늦출 수 있음을 밝혀낼 수 있다. 보다 긴 치료 및 추적 조사 후, IGM과 관련된 질병 및 질환, 예컨대 심혈관 질환에 대한 예방 및 감소 효과, 즉 현성(overt) 진성 당뇨 2형에 대한 예방 또는 진행 지연; 또는 IGM과 관련된 심혈관 질병 또는 질환 (바람직하게는 미세혈관 합병증 증가; 심혈관 이환율 증가; 과도한 뇌혈관 질환; 심혈관 사망률 증가 및 급사로 이루어진 군으로부터 선택되는 것)의 개시에 있어서의 예방, 감소 또는 지연을 평가할 수 있다.
IGM이 있는 개인, 특히 IFG 및 IGT가 있는 개인에서 상기 유형의 연구는, 대 상체가 정상 FPG를 가지고 당뇨가 아니거나 당뇨-전단계였으므로 당뇨환자에서와 상이하였다.

Claims (12)

  1. 인간 또는 동물 신체에서, 축적된 철에 의한 내분비선 세포의 분비 기능 장애, 특히 분비 기능의 감소 또는 억제와 관련된, 철 부하로 인한 병증의 치료 또는 예방을 위한 제약상 허용되는 제제의 제조를 위한 철 킬레이터의 용도.
  2. 인간 또는 동물 신체에서, 축적된 철에 의한 내분비선 세포의 분비 기능 장애, 특히 분비 기능의 감소 또는 억제와 관련된, 철 부하로 인한 병증의 치료 또는 예방을 위한 철 킬레이터의 용도.
  3. 축적된 철에 의한 내분비선 세포의 분비 기능 장애, 특히 분비 기능의 감소 또는 억제와 관련된 병증의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 동물에게 치료 유효량의 철 킬레이터를 투여함으로써, 인간 또는 동물 신체에서 상기 병증을 치료 또는 예방하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 철 킬레이터가 두자리, 세자리 또는 여섯자리 철 킬레이터인 용도 또는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 철 킬레이터가 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도 또는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009012974882-PCT00004
    상기 식에서,
    R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고;
    R2 및 R4는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리학적 조건 하에서 제거될 수 있는 라디칼이고;
    R3은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R6R7N-C(O)-저급 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 또는 아릴-저급 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
    R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 이들 이 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 철 킬레이터가 1,2-디메틸-3-히드록시피리딘-4-온 (데페리프론(Deferiprone), DFP 또는 페리프록스(Ferriprox)), 2-데옥시-2-(N-카르바모일메틸-[N'-2'-메틸-3'-히드록시피리딘-4'-온])-D-글루코피라노즈 (페랄렉스(Feralex)-G), 피리독살 이소니코티닐 히드라존 (PIH), 4,5-디히드로-2-(2,4-디히드록시페닐)-4-메틸티아졸-4-카르복실산 (GT56-252), 4,5-디히드로-2-(3'-히드록시피리딘-2'-일)-4-메틸티아졸-4-카르복실산 (데스페리티오신 또는 DFT), 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (ICL-670), N,N'-비스(o-히드록시벤질)에틸렌디아민-N,N'-디아세트산 (HBED), N-(5-C3-L(5-아미노펜틸)히드록시카르바모일)-프로피온아미도)펜틸)-3(5-(N-히드록시아세토아미도)-펜틸)카르바모일)-프로프리온히드록삼산 (데페록사민, 데스페리옥사민 또는 DFO), 히드록시메틸-전분-결합된 데페록사민 (S-DFO), 설폰아미드-데페록사민, 아세트아미드-데페록사민, 프로필아미드 데페록사민, 부틸아미드-데페록사민, 벤조일아미드-데페록사민, 숙신아미드-데페록사민, 메틸설폰아미드-데페록사민, 및 DFO 및 페리크롬과 같은 천연 생산 킬레이터의 변형 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 철 킬레이터가 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도 또는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 병증이 뇌하수체저하증 (성적 성숙 지연, 작은 신장, 성장 중단)인 용도 또는 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 병증이 갑상선기능저하증인 용도 또는 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 병증이 부갑상선기능저하증인 용도 또는 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 병증이 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), 당 대사 이상 (IGM), 내당능 장애 (IGT)의 상태, 공복 혈당 장애 (IFG)의 상태, 및 당뇨 (특히 2형 진성 당뇨), IGM 또는 IGT와 관련/연관된 질환, 장애 또는 상태인 용도 또는 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 병증이 2형 당뇨인 용도 또는 방법.
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