CN101500561A - 应用铁螯合剂治疗内分泌功能障碍 - Google Patents

应用铁螯合剂治疗内分泌功能障碍 Download PDF

Info

Publication number
CN101500561A
CN101500561A CNA200780030218XA CN200780030218A CN101500561A CN 101500561 A CN101500561 A CN 101500561A CN A200780030218X A CNA200780030218X A CN A200780030218XA CN 200780030218 A CN200780030218 A CN 200780030218A CN 101500561 A CN101500561 A CN 101500561A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl group
low alkyl
low
deferoxamine
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200780030218XA
Other languages
English (en)
Inventor
I·卡班希克
H·尼克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101500561A publication Critical patent/CN101500561A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及铁螯合剂在治疗或预防人或动物机体由于铁负荷引起的例如与功能障碍、特别是内分泌腺细胞的分泌功能的降低或抑制有关的病理学中的用途。

Description

应用铁螯合剂治疗内分泌功能障碍
本发明涉及铁螯合剂在治疗或预防人或动物机体由于铁负荷引起的例如与功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学中的用途。
发明背景
内分泌系统是腺体的复杂网络，其与神经系统协同作用以控制和协调与能量的贮存和释放、生长、成熟、繁殖和行为有关的多种化学反应。该系统的完全复杂性使其易被破坏，事实是其受到大量多种内分泌障碍的影响。内分泌系统对机体功能的影响很大以至于当任何这些腺体适当失去操作时很多机体系统可能受到影响。
内分泌系统包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、睾丸、卵巢、松果体和胸腺以及胰岛细胞。内分泌腺通过将激素或化学信使释放至血流中发挥作用。这些激素在特别的组织中引发反应。
该腺体网络由下丘脑-在脑的基底区域，在该区域内分泌系统与神经系统交汇-和垂体调节。同样，它们产生化学信使，该化学信使刺激其它腺体进一步活化。当发生内分泌障碍时，它们通常包括一种或多种腺体的功能减退(例如活动低下)或功能亢进(例如活动过度)。偶尔，腺体中炎症或肿瘤的发生也引起问题。
内分泌功能亢进和功能减退可能在下丘脑、垂体或靶腺体本身具有它们的来源。慢性障碍是更常见的，并且通常引起功能减退；但是，炎症可以引起急性部分功能障碍。肿瘤更通常发生在腺体本身，但是可以出现在机体的其它区域，例如肺或胃，在那里它们产生引起内分泌功能障碍的激素。
聚集的铁干扰分泌功能，并且特别是引起内分泌腺细胞的分泌功能的降低或抑制。降低或抑制可以引起多种病理学，如垂体功能减退(性成熟延迟、身材矮小、长势不能)、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、糖尿病(特别是2型糖尿病)、糖代谢减低(IGM)、糖耐量减低病症(IGT)、空腹血糖减低病症(IFG)以及与糖尿病(特别是2型糖尿病)、IGM或IGT有关的疾病、障碍或病症。
与糖尿病(特别是2型糖尿病)、IGM或IGT有关的疾病、障碍或病症包括但不限于糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经病、黄斑变性、冠心病、心肌梗死、糖尿病性心肌病、心肌细胞死亡、冠状动脉病、周围动脉病、中风、四肢缺血、血管再狭窄、足溃疡形成、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、增加的微血管并发症、过度脑血管疾病、增加的心血管死亡率和猝死。
垂体功能减退的特征在于儿童生长抑制、性不成熟和代谢功能障碍。垂体功能减退是由于垂体前叶分泌的激素缺乏引起的。全垂体功能减退包括所有这些腺体的激素部分或全部丧失。
症状通常是逐渐发展的并且可以包括阳痿、月经期消失、不孕、性驱力降低和尿崩症(与更多普通糖尿病无关的高尿排出量状态)。其它症状是甲状腺功能减退和肾上腺功能不全(艾迪生病)。
甲状腺功能减退在女性中比在男性中更易发生并且诊断年龄大多为40至50岁之间。甲状腺功能减退本质上是甲状腺激素制备不足，可以由下丘脑、垂体或甲状腺本身功能不全引起。
甲状腺活化不足可能是手术、炎症、自身免疫病症或饮食中碘不足引起的。先天缺陷也可能引起甲状腺功能减退，并且该病症可能是某些药物的副作用。
甲状腺功能减退的早期症状是模糊的。它们包括短期记忆丧失、疲劳、昏睡、不可解释的体重增加、对冷不耐受、伤口愈合差和便秘。甲状腺功能减退的后期体征包括精神不稳定性增加；面部和四肢浮肿；瘦；毛折；性欲丧失；食欲丧失；手震颤和腹部气胀。如果未治疗，甲状腺功能减退最终可能引起危及生命。
甲状旁腺功能减退是由于疾病、损伤或先天缺陷的甲状旁腺引起的。腺体的损伤通常在涉及周围组织的手术的过程中发生。甲状旁腺功能减退也可能由于与酒精中毒有关的长期的镁严重缺乏引起的。
甲状旁腺功能减退引起钙的低血中浓度，这可能引起神经肌肉兴奋性，包括面部、手和足痉挛和颤搐；腹部疼痛；脱发；皮肤干燥和白内障。
仍然需要治疗和/或预防人或动物机体与内分泌腺功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学。
铁螯合剂已经在文献中广泛描述。根据观察，与铁结合，铁螯合剂可以分为二齿、三齿或六齿螯合剂。
特别的二齿铁螯合剂包括1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮(去铁酮、DFP或奥贝安可)和2-脱氧基-2-(N-氨基甲酰基甲基-[N’-2’-甲基-3’-羟基吡啶-4’-酮])-D-吡喃葡萄糖(Feralex-G)。
特别的三齿铁螯合剂包括吡哆醛异烟酰腙(PIH)、4，5-二氢-2-(2，4-二羟基苯基)-4-甲基噻唑-4-甲酸(GT56-252)、4，5--二氢-2-(3’-羟基吡啶-2’-基)-4-甲基噻唑-4-甲酸(desferrithiocin或DFT)和4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸(ICL-670)。游离酸形式的取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑、其盐或其结晶形式在国际专利公布WO 97/49395中公开，将其并入本文作为参考。类似的，分散片形式的该化合物的特别有利的药物制剂在国际专利公布WO 2004/035026中公开，也将其并入本文作为参考。
特别的六齿铁螯合剂包括N，N’-二(邻-羟基苄基)乙二胺-N，N’-二乙酸(HBED)、N-(5-C3-L(5氨基戊基)羟基氨基甲酰基)-丙酰胺基)戊基)-3(5-(N-羟基乙酰胺基)-戊基)氨基甲酰基)-丙异羟肟酸(proprionhydroxamicacid)(去铁胺、脱铁氨或DFO)和羟基甲基-淀粉-键合的去铁胺(S-DFO)。DFO的进一步的衍生物包括DFO的脂肪族、芳香族、琥珀酸和甲基磺酸类似物并且特别是氨磺酰-去铁胺、乙酰胺-去铁胺、丙酰胺-去铁胺、丁酰胺-去铁胺、苯甲酰胺-去铁胺、琥珀酰胺-去铁胺和甲基磺酰胺-去铁胺。
进一步的铁螯合剂种类是仿生类(Meijler，MM等人，“Synthesis andEvaluation of iron chelators with Masked Hydrophilic Moieties(具有隐蔽的亲水部分的铁螯合剂的合成和评价)”J.Amer.Chem.Soc.124：1266-1267(2002)，将其全部内容并入本文作为参考)。这些分子是天然产生的螯合剂如DFO和铁色素的修饰类似物。这些类似物使亲脂部分(例如乙酰氧基甲基酯)连接。然后亲脂部分在细胞内通过内源性酯酶裂解，将螯合剂转化回至亲水分子，该分子不能泄漏出细胞。
发明详述
现在已经令人惊奇地发现通过聚集铁而使内分泌腺细胞分泌功能抑制可以随后被铁螯合剂降低或防止。与该抑制有关的病理学特别是垂体功能减退(性成熟延迟、身材矮小、长势不能)、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、糖尿病(特别是2型糖尿病)、糖代谢减低(IGM)、糖耐量减低病症(IGT)、空腹血糖减低病症(IFG)以及与糖尿病(特别是2型糖尿病)、IGM或IGT有关的疾病、障碍或病症。
因此，本发明的一方面是铁螯合剂在制备用于治疗和/或预防人或动物机体与内分泌腺功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学的可药用制剂中的用途。
本发明进一步的方面是铁螯合剂在预防、延迟进程或治疗糖尿病(特别是2型糖尿病)、糖代谢减低(IGM)、糖耐量减低病症(IGT)、空腹血糖减低病症(IFG)以及与糖尿病(特别是2型糖尿病)、IGM或IGT有关的疾病、障碍或病症中的用途。
本发明进一步的方面是铁螯合剂在治疗或预防人或动物机体与功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学中的用途。
本发明进一步的方面是治疗或预防人或动物机体与功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学的方法，其中将治疗有效量的铁螯合剂施用于需要的人或动物。
有用的铁螯合剂特别是以上详细描述的二齿、三齿和六齿铁螯合剂。
下述游离酸形式的式I化合物、其盐和其结晶形式在美国专利No.6,465,504 B1中公开，并且化合物I，即4-[3，5-二-(2-羟基苯基)-[1，2，4]-三唑-1-基]苯甲酸，具有下式
Figure A200780030218D00091
化合物I是铁螯合剂，已经显示其在模型系统和人的选择性除去铁中是有效的，参见例如Hershko C等人，Blood.2001，97：1115-1122；NisbetBrown E等人，Lancet.2003，361：1597-1602。但是，化合物I在治疗垂体功能减退(性成熟延迟、身材矮小、长势不能)、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、糖尿病(特别是2型糖尿病)、糖代谢减低(IGM)、糖耐量减低病症(IGT)、空腹血糖减低病症(IFG)以及与糖尿病(特别是2型糖尿病)、IGM或IGT有关的疾病、障碍或病症中有效不是已知的。
特别的是，需要找到治疗由于内分泌器官的铁过载引起的垂体功能减退(性成熟延迟、身材矮小、长势不能)、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、糖尿病和与糖尿病有关的病症的方法。
根据本发明，特别有用的铁螯合剂是式(I)化合物或其可药用盐
Figure A200780030218D00092
其中
R1和R5同时或相互独立地是氢、卤素、羟基、低级烷基、卤-低级烷基、低级烷氧基、卤-低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；
R2和R4同时或相互独立地是氢、未取代的或取代的低级烷酰基或芳酰基或者在生理条件下可以除去的基团；
R3是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、卤-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代的或取代的芳基或芳基-低级烷基或者未取代的或取代的杂芳基或杂芳烷基；
R6和R7同时或相互独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基或者与它们所连接的氮原子一起形成氮杂脂环。
卤素是例如氯、溴或氟，但也可以是碘。
前缀“低级”定义为具有不多于7个并且特别是不多于4个碳原子的基团。
烷基是直链或支链的。本身例如低级烷基，或作为其它基团的组成，例如低级烷氧基、低级烷基胺、低级烷酰基、低级烷基氨基羰基，其可以是未取代的或取代的，例如被卤素、羟基、低级烷氧基、三氟甲基、环-低级烷基、氮杂脂环基或苯基取代，其优选是未取代的或被羟基取代。
低级烷基是例如正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基，优选甲基、乙基和正丙基。卤-低级烷基是被卤素、优选氯或氟取代的低级烷基，特别是被至多三个氯或氟原子取代的低级烷基。
低级烷氧基是例如正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基，优选甲氧基和乙氧基。卤-低级烷氧基是被卤素、优选氯或氟取代的低级烷氧基，特别是被至多三个氯或氟原子取代的低级烷氧基。
氨基甲酰基是基团H2N-C(O)-，N-低级烷基氨基甲酰基是低级烷基-HN-C(O)-并且N，N-二-低级烷基氨基甲酰基是二-低级烷基-N-C(O)-。
低级烷酰基是HC(O)-和低级烷基-C(O)-，并且是例如乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基。
低级烷氧基羰基定义为基团低级烷基-O-C(O)-并且是例如正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基，优选甲氧基羰基和乙氧基羰基。
芳基本身例如芳基或作为其它基团的组成(例如芳基-低级烷基或芳酰基)是例如苯基或萘基，其是取代的或未取代的。芳基优选是苯基，其是未取代的或被一个或多个、特别是一个或两个取代基取代，所述的取代基例如低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、二-低级烷基氨基羰基、杂环烷基、杂芳基或氰基。首先，芳基是未取代的苯基或萘基，或者被以下基团取代的苯基：低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、N，N-二-低级烷基氨基或杂环烷基羰基。
芳酰基是基团芳基-C(O)-并且是例如苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基或对-甲氧基苯甲酰基。
芳基-低级烷基是例如苄基、对-氯苄基、邻-氟苄基、苯基乙基、对-甲苯基甲基、对-二甲基氨基苄基、对-二乙基氨基苄基、对-氰基苄基、对-吡咯烷子基苄基。
杂环烷基定义为具有3至8个、特别是具有5至不多于7个环原子的环烷基，在环原子中至少一个是杂原子；优选氧、氮和硫。氮杂脂环基是具有3-8个、特别是5-7个环原子的饱和的环烷基，其中至少一个环原子是氮原子。氮杂脂环基还可以包含另外的环杂原子，例如氧、氮或硫；其是例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基。氮杂脂环基可以是未取代的或者被卤素或低级烷基取代。已知通过环氮原子键合的氮杂脂环基(优选的)定义为哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、吡咯烷子基等。
杂芳基本身例如杂芳基或作为其它取代基的组成(例如杂芳基-低级烷基)是具有3至不多于7个、特别是5至不多于7个环原子的芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子，例如吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、噁嗪基、噻嗪基、吡喃基或嘧啶基。杂芳基可以是取代的或未取代的。优选未取代的或被一个或多个、特别是一个或两个取代基取代的杂芳基，所述的取代基是例如低级烷基、卤素、三氟甲基、羧基或低级烷氧基羰基。
杂芳基-低级烷基定义为其中至少一个氢原子(优选在末端C原子上)被杂芳基代替的低级烷基(如果烷基链包含两个或多个碳原子)。
N-低级烷基氨基是例如正丙基氨基、正丁基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、羟基乙基氨基，优选甲基氨基和乙基氨基。在N，N-二-低级烷基氨基中，烷基取代基可以是相同的或不同的。因此，N，N-二-低级烷基氨基是例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-甲基乙基氨基、N-甲基-N-吗啉代乙基氨基、N-甲基-N-羟基乙基氨基、N-甲基-N-苄基氨基。
式(I)化合物的盐是可药用盐，特别是与碱的盐，例如适合的碱金属盐或碱土金属，例如钠盐、钾盐或镁盐，可药用过渡金属盐例如锌盐，或与有机胺、例如环胺、例如单、二或三-低级烷基胺、例如羟基-低级烷基胺、例如单、二或三-羟基-低级烷基胺、羟基-低级烷基-低级烷基胺或多羟基-低级烷基胺的盐。环胺是例如吗啉、硫代吗啉、哌啶或吡咯烷。适合的单-低级烷基胺是例如乙基-和叔丁基胺；二-低级烷基胺是例如二乙基-和二异丙基胺；并且三-低级烷基胺是例如三甲基-和三乙基胺。适合的羟基-低级烷基胺是例如单-、二-和三乙醇胺；羟基-低级烷基-低级烷基胺是例如N，N-二甲基氨基-和N，N-二乙基氨基乙醇；适合的多羟基-低级烷基胺是例如葡糖胺。在其它情况中，也可能形成酸加成盐，例如与强无机酸、例如无机酸、例如硫酸、磷酸或氢卤酸形成酸加成盐，与强有机羧酸、例如低级烷羧酸、例如乙酸、例如饱和的或不饱和的二羧酸、例如丙二酸、马来酸或富马酸、或例如羟基羧酸、例如酒石酸或柠檬酸形成酸加成盐，或者与磺酸、例如低级烷-或者取代的或未取代的苯磺酸、例如甲-或对-甲苯磺酸形成酸加成盐。具有酸性基团(例如羧基)和碱性基团(例如氨基)的式(I)化合物也可以以内盐的形式存在，即以两性离子形式存在，或部分分子可以作为内盐并且另一部分作为正常的盐存在。
优选的是，本发明涉及包含至少一种式(I)化合物及其盐以及至少一种可药用载体的上述用途，其中
R1和R5同时或相互独立地是氢、卤素、羟基、低级烷基、卤-低级烷基、低级烷氧基或卤-低级烷氧基；R2和R4同时或相互独立地是氢或在生理条件下可以除去的基团；R3是低级烷基、羟基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、R6R7N-C(O)-低级烷基、取代的芳基、芳基-低级烷基(被N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基或吡咯烷子基取代)或者未取代的或取代的杂芳基或杂芳烷基；R6和R7同时或相互独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基或者与它们所连接的氮原子一起形成氮杂脂环；并且涉及它们的制备方法。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物是4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或可药用盐。
铁螯合剂、特别是式(I)化合物的适合的药物制剂是那些用于肠内、特别是口服以及直肠施用以及那些用于非肠道施用于温血动物、特别是人的制剂，其中包含的活性成分以其本身存在或与常规药物添加剂一起。药物制剂包含(以重量百分比计)例如约0.001％至100％、优选约0.1％至约100％活性成分。
4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其可药用盐的口服制剂在以下国际专利申请公布WO97/49395和WO 2004/035026中公开，并且所述制剂并入本文作为参考。
铁螯合剂、特别是式(I)化合物的剂量可以取决于多种因素，例如活性成分的活性和作用持续时间、待治疗疾病或其症状的严重程度、施用方式、温血动物的种类、性别、年龄、重量和/或温血动物的个体条件。例如，在口服施用式(I)化合物的情况中，每天施用的剂量为10至约120mg/kg之间、特别是20至约80mg/kg，并且对于体重约40kg的温血动物，优选约400mg至约4,800mg之间、特别是约800mg至3,200mg，将其方便地分为2至12个单剂量。
本发明涉及铁螯合剂在制备用于治疗或预防人或动物机体与功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学的可药用制剂中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及铁螯合剂在治疗或预防人或动物机体与功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学中的用途。
本发明进一步涉及治疗或预防人或动物机体与功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学的方法，其中将治疗有效量的铁螯合剂施用于需要的人或动物，优选其中铁螯合剂是二齿、三齿或六齿铁螯合剂。
根据本发明，对于上述用途或方法，铁螯合剂是式(I)化合物或其可药用盐
Figure A200780030218D00141
其中
R1和R5同时或相互独立地是氢、卤素、羟基、低级烷基、卤-低级烷基、低级烷氧基、卤-低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；
R2和R4同时或相互独立地是氢、未取代的或取代的低级烷酰基或芳酰基，或在生理条件下可以除去的基团；
R3是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、卤-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代的或取代的芳基或芳基-低级烷基，或未取代的或取代的杂芳基或杂芳烷基；
R6和R7同时或相互独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基或者与它们所连接的氮原子一起形成氮杂脂环。
根据本发明，对于上述用途或方法，铁螯合剂选自1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮(去铁酮、DFP或奥贝安可)、2-脱氧基-2-(N-氨基甲酰基甲基-[N’-2’-甲基-3’-羟基吡啶-4’-酮])-D-吡喃葡萄糖(Feralex-G)、吡哆醛异烟酰腙(PIH)、4，5-二氢-2-(2，4-二羟基苯基)-4-甲基噻唑-4-甲酸(GT56-252)、4，5-二氢-2-(3’-羟基吡啶-2’-基)-4-甲基噻唑-4-甲酸(desferrithiocin或DFT)、4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸(ICL-670)、N，N’-二(邻-羟基苄基)乙二胺-N，N’-二乙酸(HBED)、N-(5-C3-L(5氨基戊基)羟基氨基甲酰基)-丙酰胺基)戊基)-3(5-(N-羟基乙酰胺基)-戊基)氨基甲酰基)-丙异羟肟酸(去铁胺、脱铁氨或DFO)、羟基甲基-淀粉-键合的去铁胺(S-DFO)、氨磺酰-去铁胺、乙酰胺-去铁胺、丙酰胺-去铁胺、丁酰胺-去铁胺、苯甲酰胺-去铁胺、琥珀酰胺-去铁胺、甲基磺酰胺-去铁胺和天然产生的螯合剂如DFO和铁色素的修饰类似物，优选的铁螯合剂是4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其可药用盐。
在本发明进一步的方面，在本发明的上述实施方案中提及的药理学是垂体功能减退(性成熟延迟、身材矮小、长势不能)、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、糖尿病(特别是2型糖尿病)、糖代谢减低(IGM)、糖耐量减低病症(IGT)、空腹血糖减低病症(IFG)以及与糖尿病(特别是2型糖尿病)、IGM或IGT有关的疾病、障碍或病症。
以下实施例说明本发明。
实施例1：
介绍：最近报道小鼠中血幼素(hemojuvelin)基因靶向断裂(HJV-/-)引起铁沉积的显著增加，特别是在胰腺中的铁沉积的显著增加(Niederkofler等人，2005，Huang等人，2005)。天然铁负荷和4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸(化合物I)的作用已经通过铁过载的HJV-/-小鼠的铁除去得以证明。
方法：电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES，测量元素铁)在脾和胰中测定，其在第8周(研究开始)、第14周、第20周和第28周在HJV-/-和野生型(wt)小鼠(n＝6-8)中进行。在第20周开始使三组HJV-/-动物接受每天0(载体)、30或100mg/kg的4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸，对照wt-小鼠保持未处理。铁负荷至多观察28周，包括载体组，并且4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的作用通过将28-周组比较进行评价。MRI R2＊测量应用4.7T MR图像仪进行。
结果：胰在铁负荷中显示最大的不同(34倍)。第8周至第28周之间的铁负荷的时间过程的可见(visual)检查表明胰的负荷延迟。
胰在100mg/kg剂量的4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸时显示出明显的低水平趋势。
治疗                  胰铁±SEM，以mg/g干重计
载体(n＝7)            6.07±1.04
化合物I30mg/kg(n＝7)  4.72±0.65
化合物I100mg/kg(n＝6) 3.54±0.55
n＝动物数目；SEM＝平均值的标准差
结论：化合物I，即4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸在8周的治疗中显示出改善胰铁负荷的趋势。
实施例2：
胰Min6和垂体Att20细胞(在胞吞活性中均为高度活化的)的暴露显示它们急性或慢性暴露于不稳定的铁引起细胞器(内体、线粒体、胞质溶胶)中主要的细胞内铁聚集并且当氧化还原刺激时增加ROS形成。被金属引起的ROS影响的功能是细胞选择通透性(钙荧光素渗漏)、线粒体膜潜能(JC1试验)、电子转运活性(Alamar Blue)和细胞生存力(钙荧光素-碘化丙锭)。可以观察到以治疗可实现的剂量(30-100μM)施用地拉罗司(deferasirox)：
a.如果存在于铁负荷介质中大大防止了不稳定的铁在细胞中升高并且
b.如果在铁负荷(急性或慢性)之前或之后与细胞一起培养，降低了铁引起的细胞损伤并且增加了细胞生存力。
该研究表明地拉罗司在铁负荷的内分泌和心脏细胞中对铁引起的损伤具有预防和校正作用。
ROS＝活性氧类别
实施例3：4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸(化合物I)对 易受铁引起的氧化损伤影响的At20内分泌细胞的细胞保护作用
与组织铁聚集有关的生物学损伤的主要原因是通过胞吞机制和随后的金属催化氧化细胞获得了循环不稳定的血浆的铁(LPI)。内分泌细胞被认为具有胞吞能力和/或非常易于形成活性氧中间体(ROI)，特别是在不稳定铁存在下产生的那些。由于这些性质可以在输血引起的含铁血黄素沉着症中观察到的内分泌功能障碍的早期发作中涉及，铁螯合疗法的主要目标是防止铁进入内分泌细胞和随后的毒性和/或除去细胞聚集的铁。螯合剂的该性质已经在心脏细胞中提供(Glickstein等人，2006，Blood In press)，通过在临床实践中用药理学可达到浓度的口服活性铁螯合剂处理携带LPI-的血浆而实现。后者也通过铁螯合和从细胞中挤出引起金属催化的ROS形成的中和并且因此提供了心脏功能的恢复。本文已经研究加入4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸是否可以从铁中毒中解救急性铁过载的At20垂体细胞，应用用于细胞功能现场监测和毒性评价的荧光读板仪和显微镜成像，在以下方面：1.细胞完整性(钙荧光素细胞保留试验)2.代谢活性(线粒体Alamar-Blue试验)和3.细胞内(ACTH)激素水平。研究表明在细胞培养条件和药物螯合剂浓度下，4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸可以保护At20内分泌细胞生存力和功能性质(其被铁催化的ROI形成危害)。
本发明组合的增强胰岛素分泌性质可以通过以下例如出版物T.Ikenoue等人，Biol.Pharm.Bull.29(4)，354-359(1997)中公开的方法学确定。
将单独或组合出现的药物的心血管作用和葡萄糖利用作用同时评价可以应用模型例如在出版物Nawano等人，Metabolism 48：1248-1255，1999中描述的Zucker肥胖大鼠模型进行。
在本说明书中，将这些参考文献的相应主题并入本文作为参考。
实施例4：4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸(化合物I)对2 型糖尿病/代谢疾病的作用
将21-23周龄的饮食诱导的肥胖小鼠用于研究。在研究的第一天，将动物在7:30a.m.禁食。在10:30a.m.进行体重测量和基础血样收集。然后确定血浆葡萄糖值。将动物分为4组(n＝10/组)，血浆葡萄糖值和体重在4组间匹配。在12pm，分别给动物口服施用载体(水)或30mg/kg化合物I或100m/kg化合物I。在1:00p.m.，取血样(0分钟)，然后进行口服葡萄糖耐受试验(OGTT)，1g/kg(20％在水中的葡萄糖)，剂量体积为5mL/kg。在葡萄糖施用后30、60和120分钟收集血样。在OGTT后再喂食动物。每天12:00p.m.给动物施用日剂量的载体或化合物，总计15天。在研究过程中进行每日体重和食物摄取测量。在第7天和第14天的研究过程中进行另外两个OGTT，所述的OGTT按照上述第1天的OGTT方法进行。用化合物I(分别为30mg/kg或100m/kg)处理的动物与对照动物比较可以显示葡萄糖耐受的改善，这是通过OGTT过程中曲线下面积测量的。OGTT改善的程度以时间依赖方式(从第7天至第14天)增加。在研究的最后一天(第15天)，将小鼠在7:30a.m.禁食并且在10:30a.m.施用载体或化合物。在12:30p.m.取尾血样。然后，将动物用二氧化碳安乐死。通过心脏穿刺收集最终的血样用于血液化学分析。
血液收集和分析
在研究过程中通过尾部采血取血样。血浆葡萄糖浓度应用葡萄糖计(Ascensia Elite，Bayer Corp.，Mishawaka，IN)确定。将血样收集在管(Microvette CB300，Aktiengesellschaft & Co.，Numbrecht，Germany)中，该管包含肝素锂以防止血液凝固。在收集每个血样前，在样品管中加入1μL的1:10稀释的蛋白酶抑制剂混合物(Sigma，St.Louis，MO)。收集血样后，在离心前，将管保持在冰上。通过在4℃、10,000×g下离心10分钟获得血样的血浆部分，然后将其在-80℃下贮存。通过Luminex试验应用小鼠内分泌Lincoplex试剂盒(Linco Research，Inc.，St.Charles，MO)确定血浆胰岛素和胰高血糖素水平。与对照动物比较，用式I化合物处理的动物可以显示出血浆胰岛素水平的降低。应用基于Amplex Red试剂盒(MolecularProbes，Eugene，OR)的荧光试验确定血浆甘油三酯、脂肪酸和总胆固醇水平。血液化学分析应用自动干化学系统(SPOTCHEM EZ Analyzer，Heska，Fort Collins，CO)进行。对心血管疾病的作用也可以通过对处理的动物的进一步分析评价。
实施例5：4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸(化合物I)对 IGM患者的作用：治疗、预防2型糖尿病和心血管疾病。
以下有利的作用可以被证明：化合物I可以在IGM个体中恢复早期胰岛素分泌并且降低餐后葡萄糖水平，或者可以在IGM个体中预防或延迟2型糖尿病和心血管疾病的发作。可以在IGM个体中进行多中心、双盲、平行组、随机研究以评价确定的低血糖的发病率和对与在8周的治疗过程中每正餐前施用化合物I或者安慰剂有关的膳食葡萄糖的作用。基于75g口服葡萄糖耐受试验(OGTT)后2小时血浆葡萄糖值选择个体并且研究中包括基本满足以下另外的选择标准的患者：
-OGTT后2小时血糖在7.8至11.1mmol/L之间(在进行研究前的一年进行一个OGTT，在进行研究前的两周进行第二个OGTT)；
-FPG<7mmol/L；
-患者体重指数(BMI)在20-32kg/m2之间；
-在研究的全过程中患者保持在进食前；
-包括男性、未生育女性、可能应用医学上认可的节育方法的分娩女性；
-在试验过程中应用其它抗糖尿病药的不被认可。
每日施用的化合物I的相应剂量取决于正餐(早餐、午餐、零食、晚餐)的次数。第一剂量在第一正餐(标准餐即55％碳水化合物、25％脂肪和20％蛋白质)给出。预定访视在第0、2、4和8周进行并且患者将被禁食至少7小时。所有用于实验室评价的血样在7.00a.m.至10.00a.m.之间抽取。在基线和治疗8周后测定HbA1c(禁食葡萄糖和果糖胺)。在施用药物(时间0)后10、20、20、60、120和180分钟抽取血样并且测定葡萄糖和胰岛素水平。在第0周和第8周访视时，患者完成了包含约500kcal的标准餐挑战并且进行胰岛素和葡萄糖的测定。
对该研究中获得的所有数据进行分析发现可以显示可以降低2小时膳食葡萄糖水平、HBA1c和果糖胺水平，可以恢复早期胰岛素分泌并且化合物I可以预防或延迟2型糖尿病的进程。治疗较长时间并且随访，可以评价对与IGM有关的病症和疾病(例如心血管疾病)的预防和减轻作用，即预防或延迟明显的2型糖尿病的进程；或者预防、减轻或延迟与IGT有关的心血管病症或疾病的发作，所述的病症或疾病优选选自增加的微血管并发症；增加的心血管发病率；过度的脑血管疾病；增加的心血管死亡率和猝死。
在IGM并且特别是IFG和IGT个体中的该类型的研究与在糖尿病患者中的研究不同，因为个体具有正常的FPG并且是非糖尿病的或糖尿病之前的。

Claims (12)

1.铁螯合剂在制备用于治疗或预防人或动物机体由于铁负荷引起的与功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学的可药用制剂中的用途。
2.铁螯合剂在治疗或预防人或动物机体由于铁负荷引起的与功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学中的用途。
3.治疗或预防人或动物机体与功能障碍、特别是通过聚集铁而使内分泌腺细胞的分泌功能降低或抑制有关的病理学的方法，其中将治疗有效量的铁螯合剂施用于需要的人或动物。
4.权利要求1至3中任意一项的用途或方法，其中铁螯合剂是二齿、三齿或六齿铁螯合剂。
5.权利要求1至4中任意一项的用途或方法，其中铁螯合剂是式(I)化合物或其可药用盐
Figure A200780030218C00021
其中
R1和R5同时或相互独立地是氢、卤素、羟基、低级烷基、卤-低级烷基、低级烷氧基、卤-低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；
R2和R4同时或相互独立地是氢、未取代的或取代的低级烷酰基或芳酰基，或者在生理条件下可以除去的基团；
R3是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、卤-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代的或取代的芳基或芳基-低级烷基或者未取代的或取代的杂芳基或杂芳烷基；
R6和R7同时或相互独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基或者与它们所连接的氮原子一起形成氮杂脂环。
6.权利要求1至4中任意一项的用途或方法，其中铁螯合剂选自1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮(去铁酮、DFP或奥贝安可)、2-脱氧基-2-(N-氨基甲酰基甲基-[N’-2’-甲基-3’-羟基吡啶-4’-酮])-D-吡喃葡萄糖(Feralex-G)、吡哆醛异烟酰腙(PIH)、4，5-二氢-2-(2，4-二羟基苯基)-4-甲基噻唑-4-甲酸(GT56-252)、4，5-二氢-2-(3’-羟基吡啶-2’-基)-4-甲基噻唑-4-甲酸(desferrithiocin或DFT)、4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸(ICL-670)、N，N’-二(邻-羟基苄基)乙二胺-N，N’-二乙酸(HBED)、N-(5-C3-L(5氨基戊基)羟基氨基甲酰基)-丙酰胺基)戊基)-3(5-(N-羟基乙酰胺基)-戊基)氨基甲酰基)-丙异羟肟酸(去铁胺、脱铁氨或DFO)、羟基甲基-淀粉-键合的去铁胺(S-DFO)、氨磺酰-去铁胺、乙酰胺-去铁胺、丙酰胺-去铁胺、丁酰胺-去铁胺、苯甲酰胺-去铁胺、琥珀酰胺-去铁胺、甲基磺酰胺-去铁胺和天然产生的螯合剂如DFO和铁色素的修饰类似物。
7.权利要求1至6中任意一项的用途或方法，其中铁螯合剂是4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其可药用盐。
8.权利要求1至7中任意一项的用途或方法，其中病理学是垂体功能减退(性成熟延迟、身材矮小、长势不能)。
9.权利要求1至7中任意一项的用途或方法，其中病理学是甲状腺功能减退。
10.权利要求1至7中任意一项的用途或方法，其中病理学是甲状旁腺功能减退。
11.权利要求1至7中任意一项的用途或方法，其中病理学是糖尿病(特别是2型糖尿病)、糖代谢减低(IGM)、糖耐量减低病症(IGT)、空腹血糖减低病症(IFG)以及与糖尿病(特别是2型糖尿病)、IGM或IGT有关的疾病、障碍或病症。
12.权利要求1至7中任意一项的用途或方法，其中病理学是2型糖尿病。
CNA200780030218XA 2006-08-04 2007-08-03 应用铁螯合剂治疗内分泌功能障碍 Pending CN101500561A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06118491 2006-08-04
EP06118491.7 2006-08-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101500561A true CN101500561A (zh) 2009-08-05

Family

ID=37594962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200780030218XA Pending CN101500561A (zh) 2006-08-04 2007-08-03 应用铁螯合剂治疗内分泌功能障碍

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100004303A1 (zh)
EP (2) EP2191829A3 (zh)
JP (1) JP2009545547A (zh)
KR (1) KR20090035737A (zh)
CN (1) CN101500561A (zh)
AU (1) AU2007280639A1 (zh)
BR (1) BRPI0715123A2 (zh)
CA (1) CA2659161A1 (zh)
MX (1) MX2009001290A (zh)
RU (1) RU2009107487A (zh)
WO (1) WO2008015021A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603964A (zh) * 2012-01-15 2012-07-25 浙江工商大学 水溶性聚合物铁螯合剂及其制备方法和用途

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8829198B2 (en) 2007-10-31 2014-09-09 Proteotech Inc Compounds, compositions and methods for the treatment of beta-amyloid diseases and synucleinopathies
CA2685043A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Novartis Ag Use of iron chelator for the treatment of myocardial infarction
WO2009055863A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 The University Of Sydney Desferrioxamine conjugates, derivatives and analogues
WO2009111611A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Proteotech Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of islet amyloid polypeptide (iapp) accumulation in diabetes
WO2010143006A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Carlo Ghisalberti Orally bioavailable iron chelators in the treatment of an inflammatory bowel disease
EP2780012A4 (en) * 2011-11-18 2015-07-29 Apotex Technologies Inc METHODS OF TREATING WITH DEFERPRONE
AU2019255355A1 (en) * 2018-04-15 2020-11-12 Mordechai Chevion Compositions and methods for treatment of iron overload
KR102674622B1 (ko) * 2021-10-15 2024-06-11 아주대학교산학협력단 데페록사민을 포함하는 근감소증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY129541A (en) * 1996-06-25 2007-04-30 Novartis Ag Substituded 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
CA2505476C (en) * 2002-11-07 2015-05-26 Technion Research And Development Foundation Ltd. Neuroprotective iron chelators and pharmaceutical compositions comprising them
EP1755579A4 (en) * 2004-05-24 2009-06-10 Univ New York METHOD FOR TREATING OR PREVENTING PATHOLOGICAL EFFECTS OF AN ACUTE INCREASE OF HYPERGLYCEMIA AND / OR ACUTE INCREASE IN FREE FATTY ACID FLUID
EP1819334A1 (en) * 2004-11-19 2007-08-22 Shiva Biomedical, LLC Methods of treating erythropoietin-resistance
US20070014764A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Andrew Levy Reduction in myocardial infarction size

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603964A (zh) * 2012-01-15 2012-07-25 浙江工商大学 水溶性聚合物铁螯合剂及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008015021A1 (en) 2008-02-07
RU2009107487A (ru) 2010-09-10
MX2009001290A (es) 2009-02-11
EP2049108A1 (en) 2009-04-22
AU2007280639A1 (en) 2008-02-07
EP2191829A3 (en) 2010-08-25
CA2659161A1 (en) 2008-02-07
BRPI0715123A2 (pt) 2013-06-04
KR20090035737A (ko) 2009-04-10
EP2191829A2 (en) 2010-06-02
US20100004303A1 (en) 2010-01-07
JP2009545547A (ja) 2009-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101500561A (zh) 应用铁螯合剂治疗内分泌功能障碍
Scheen et al. Metabolic effects of SGLT-2 inhibitors beyond increased glucosuria: a review of the clinical evidence
JP4754731B2 (ja) 豚成育促進剤及び豚成育促進方法
EA022166B1 (ru) Синтетические тритерпеноиды и их применение в лечении заболеваний
JPH05503508A (ja) アルギニンを用いる血中コレステロールを減少させる方法
JP6887252B2 (ja) 肥満の治療、重量増加の予防、重量減少の促進、スリミングの促進、又は糖尿病の進行の治療若しくは予防のための方法及び組成物
JP2010536880A (ja) 糖尿病の合併症のための療法
JP2013528650A (ja) 痛風と高尿酸血症の処置
JP2015523382A (ja) メトホルミンの三塩形態
CN110198719A (zh) 治疗糖原贮积病的方法
JP2003531171A (ja) 高脂血症関連疾患に対する組成物および治療
WO2012166008A1 (en) Combination for treatment of diabetes mellitus
EP1905450A1 (en) Pharmaceutical composition containing ppar gamma agonist
JP4609877B2 (ja) 慢性拒絶反応抑制剤
EP4003350A1 (en) Treatment comprising fxr agonists
US20070287685A1 (en) Medicinal composition containing FBPase inhibitor
WO2014008374A2 (en) Combination therapies comprising metformin salts and antihyperglycemia agents or antihyperlipidemia agents
RU2485956C2 (ru) Новая композиция для лечения побочных эффектов противораковой терапии
EP1218015A2 (en) Pharmaceutical composition of nateglinide and another antidiabetic agent
KR20100016512A (ko) 심근경색증 치료를 위한 철 킬레이터의 용도
MX2014014317A (es) Un metodo para mejorar la funcion hepatica.
CN101111266A (zh) 含有降血糖药的用于改善或治疗糖耐量异常、临界性糖尿病、胰岛素抵抗性和高胰岛素血症的药物组合物
TWI322687B (en) Combination of antidiabetic drugs
US20240197692A1 (en) Combination Comprising Everolimus and Amcenestrant
KR100697097B1 (ko) 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090805