JP2003531171A - 高脂血症関連疾患に対する組成物および治療 - Google Patents

高脂血症関連疾患に対する組成物および治療

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、少なくとも1つのフィブラートおよび少なくとも1つの胆汁酸を含む薬学的組成物、ならびに少なくとも1つのフィブラートおよび少なくとも1つの胆汁酸を患者に投与することによる、患者における高脂血症または肝機能検査値上昇の治療のための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、高脂血症および肝機能検査値上昇（elevated liver function test
）の治療のための薬学的組成物および方法に関する。
【０００２】 発明の背景 血中のコレステロールおよびトリグリセリドなどの循環脂質化合物の濃度上昇
は、さまざまな疾患に付随する。これらには、II型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変
、原発性硬化性胆管炎、種々の慢性肝炎症状（B型肝炎およびC型肝炎）、NASH（
非アルコール誘導性脂肪性肝炎）、ならびに冠動脈疾患、脳血管動脈疾患、末梢
血管疾患、大動脈瘤および頸動脈アテローム硬化症を含む動脈疾患が含まれる。
高脂血症状態に関連する血管事象（心不全、塞栓、心臓発作および脳卒中）の治
療および予防のために、さまざまな脂質低下法がこれまで用いられてきた。この
ような治療には、食事の修正および血中を循環している高レベルのトリグリセリ
ドの制御が含まれる。後者は一般に薬剤によって治療され、最近では種々の「ス
タチン系薬剤」によって治療されている。高脂血症の治療に用いられる治療薬に
は、種々のフィブリン酸誘導体が含まれる。クロフィブラートを含む以前のいく
つかのフィブリン酸誘導体は高脂血症の治療に一時的に用いられたが、最近では
フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラートを含む新たなフィ
ブラートが、さらに最近ではピペリジン、4-ヒドロキシピペリジン、ピペリジン
-3-エンおよびピペラジンを含むフィブラートが抗脂質療法の仲間入りをしてい
る。新たな分子のうち、2-[3-[1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]フ
ェノキシ-2-メチルプロパン酸には最も有望な特性があると思われる。ベザフィ
ブラート（2-[4-[2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-エチル]フェノキシ]-2-メチ
ルプロパン酸）には、コレステロールおよびトリグリセリドの両方を低下させる
治療薬としての活性がある。しかし、状況によっては、フィブリン酸誘導体は単
独では、多くの患者にみられる高度の高脂血症を制御するには不十分である。
【０００３】 ウルソデオキシコール酸（UDCA）は、原発性胆汁性肝硬変（PBC）における上
昇した肝機能検査値を低下させることが証明されている薬剤であるが、高脂血症
に対する効果はわずかに過ぎない。
【０００４】 したがって、高脂血症の治療のための改良された治療法に対する需要が存在す
る。また、特に原発性胆汁性肝硬変以外の疾患に関連する、肝機能検査値上昇の
改良された治療法に対する需要も存在する。
【０００５】 発明の概要 第1の態様によると、本発明は、少なくとも1つの胆汁酸および少なくとも1つ
のフィブラートを、前記胆汁酸がウルソデオキシコール酸であるならば前記フィ
ブラートはベザフィブラート以外であるという条件付きで、1つまたは複数の薬
学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤とともに含む、高脂
血症の治療のための薬学的組成物を提供する。
【０００６】 第2の態様によると、本発明は、治療を必要とする患者における高脂血症を治
療する方法であって、以下の段階を含む方法を提供する： 少なくとも1つの胆汁酸の有効量および少なくとも1つのフィブラートの有効量を
前記患者に投与する段階。
【０００７】 第3の態様によると、本発明は、治療を必要とする患者における上昇した肝機
能検査値を低下させる方法であって、以下の段階を含む方法を提供する： 前記の上昇した肝機能検査値が原発性胆汁性肝硬変に関連しないという条件付き
で、少なくとも1つの胆汁酸の有効量および少なくとも1つのフィブラートの有効
量を前記患者に投与する段階。
【０００８】 第4の態様によると、本発明は、治療を必要とする患者における原発性胆汁性
肝硬変の治療のための方法であって、以下の段階を含む方法を提供する： フィブラートの有効量、および炭酸水素ウルソジオールまたは硫酸ウルソジオー
ルまたはそれらの混合物の有効量を、前記患者に投与する段階。
【０００９】 本明細書で用いる「炭酸水素ウルソジオール」という用語は、ウルソデオキシ
コール酸および炭酸水素ナトリウムを、好ましくはウルソデオキシコール酸の量
に対して約0.5〜3モル当量の量として含む、組成物を指す。このような組成物は
、米国特許第5,380,533号に開示されている。本明細書で用いる「硫酸ウルソジ
オール」という用語は、ウルソデオキシコール酸の3-硫酸塩、7-硫酸塩もしくは
3,7-二硫酸塩、またはそれらのいずれか2つまたはそれ以上の混合物を指し、こ
れらは米国特許第5,763,435号に開示されている。米国特許第5,380,533号および
第5,763,435号の開示は参照として本明細書に組み入れられる。
【００１０】 第5の態様によると、本発明は、治療を必要とする患者における高脂血症を治
療するための医薬品の製造を目的とする、少なくとも1つの胆汁酸の有効量およ
び少なくとも1つのフィブラートの有効量の使用を提供する。
【００１１】 第6の態様によると、本発明は、肝機能検査値上昇が原発性胆汁性肝硬変に関
連しないという条件付きで、治療を必要とする患者における肝機能検査値上昇を
治療するための医薬品の製造を目的とする、少なくとも1つの胆汁酸の有効量お
よび少なくとも1つのフィブラートの有効量の使用を提供する。
【００１２】 第7の態様によると、本発明は、治療を必要とする患者における高脂血症を治
療するための医薬品の製造を目的とする、少なくとも1つの胆汁酸の有効量およ
び少なくとも1つのフィブラートの有効量および少なくとも1つのスタチンの有効
量の使用を提供する。
【００１３】 第8の態様によると、本発明は、原発性胆汁性肝硬変の治療のための医薬品の
製造を目的とする、炭酸水素ウルソジオールまたは硫酸ウルソジオールまたはそ
れらの混合物の有効量とフィブラートの有効量との併用を提供する。
【００１４】 発明の詳細な説明 本発明者らは、脂質レベル上昇が治療に対して抵抗性であるPBCの患者などに
おける脂質（コレステロールおよびトリグリセリドの両方）を低下させる点で、
胆汁酸およびフィブラートの併用投与に驚くべき大きな相乗作用があることに気
づいた。このような併用により、特にフィブラートを徐放性製剤として用いた場
合には、70％を上回るトリグリセリド値の低下を達成することができる。最大量
のUDCAを投与しても肝機能検査値が改善しなかったPBC患者における場合を含み
、この併用が肝機能検査値を効果的に低下させることも本発明者によって見いだ
されている。このため、胆汁酸およびフィブラートの併用により、UDCAのみの投
与には反応しない、この「抵抗性PBC」を効果的に治療することができる。
【００１５】 特に本発明者らは、PBCにおける胆汁酸およびフィブラートの併用により、PBC
関連高脂血症状態におけるフィブラートの脂質低下効果が増強され、併用した場
合には著しく上昇した肝機能検査値の低下もみられることを見いだした。本発明
者らは、上昇した肝機能検査値の低下は、この脂質低下療法と因果関係があると
推測している。したがって、これらの2つの異常はあわせて治療可能と思われ、
因果関係のある可能性も高いと思われる。
【００１６】 このように、本発明は、高脂血症の治療および上昇した肝機能検査値の低下を
目的として、1つまたは複数の胆汁酸を1つまたは複数のフィブラートとともに投
与した場合に見いだされた予想外の相乗作用に由来する。1つの応用においては
、本発明の組成物および方法を、原発性胆汁性肝硬変における高脂血症を肝機能
検査値上昇とともに治療するために用いてもよい。本発明はまた、PBCと関連の
ない疾患における肝機能検査値上昇の治療のための方法および組成物も提供する
。
【００１７】 本明細書で用いる「フィブラート」という用語は、2-フェノキシ-2-メチルプ
ロパン酸の薬学的活性のある誘導体を指す。このような誘導体は、例えば、米国
特許第3781328号、第3948973号、第3869477号、第3716583号、第3262580号、第3
723446号、第4058552号、第3674836号、第3369025号、第3984413号および第3971
798号、ベルギー特許第884722号、英国特許第860303号および欧州特許出願第607
536号に開示されており、それらの開示は参照として本明細書に組み入れられる
。
【００１８】 フィブラートのうち、ベザフィブラートは単独ではアルカリホスファターゼ値
を低下させる効果はわずかに過ぎないことが示されているが（Dayら、Metabolis
m 42 839（1993））、ウルソデオキシコール酸と併用すると原発性胆汁性肝硬変
に関連する上昇した肝機能検査値を低下させることが示されている（Nakaiら、A
m. J. Gastroenterol. 95 326（2000）；Kuriharaら、Am. J. Gastroenterol. 9
5 2990（2000）；およびMiyaguchiら、Hepato-Gastroenterology 47 1518（2000
））。
【００１９】 しかし、デイ（Day）ら、ナカイ（Nakai）ら、クリハラ（Kurihara）ら、また
はミヤグチ（Miyaguchi）らの刊行物には、血中トリグリセリド値および/または
コレステロール値を低下させることによる、胆汁酸およびフィブラートの併用の
高脂血症の治療における有効性に関する示唆はない。同じく、これらの刊行物に
は、原発性胆汁性肝硬変以外の疾患に関連する上昇した肝機能検査値を低下させ
る、胆汁酸およびフィブラートの併用の有効性に関する示唆もない。さらに、こ
れらの刊行物には、上昇した肝機能検査値を低下させる、フィブラートと硫酸ウ
ルソジオールまたは炭酸水素ウルソジオールのいずれかとの併用の有効性に関す
る示唆もなされていない。
【００２０】 本発明の組成物、方法および使用において、胆汁酸は遊離型の胆汁酸でもよく
、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。胆汁酸は一般に、ケノデオキシ
コール酸、ウルソデオキシコール酸、炭酸水素ウルソジオールおよび硫酸ウルソ
ジオールからなる群より選択される。本発明の好ましい組成物、方法および使用
において、胆汁酸はウルソデオキシコール酸である。本発明の他の好ましい組成
物、方法および使用において、胆汁酸は炭酸水素ウルソジオールである。本発明
のさらなる好ましい組成物、方法および使用において、胆汁酸は硫酸ウルソジオ
ールである。
【００２１】 本発明の組成物、方法および使用において、フィブラートは一般に、ベザフィ
ブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ビニ
フィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、ク
ロフィブリド、エトフィブラート、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラ
フィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート、および
、欧州特許第607536号に開示されたようにフェノキシ部分がピペリジン、4-ヒド
ロキシピペリジン、ピペリド-3-エンまたはピペラジンの選択的に置換された残
基によって置換された2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸の誘導体からなる群よ
り選択される。後者の群に属する物質の一例は、2-[3-[1-(4-フルオロベンゾイ
ル)ピペリジン-4-イル]フェノキシ-2-メチル-プロパン酸である。本発明の好ま
しい組成物、方法および使用において、フィブラートはベザフィブラート、フェ
ノフィブラート、ゲムフィブロジルまたはシプロフィブラートである。本発明の
さらに好ましい組成物、方法および使用において、フィブラートはベザフィブラ
ートである。
【００２２】 本発明の1つの特に好ましい組成物、方法および使用の形態において、フィブ
ラートはベザフィブラートであり、胆汁酸は炭酸水素ウルソジオールである。
【００２３】 本発明の1つの形態では、胆汁酸およびフィブラートを、シンバスタチン、フ
ルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンまたはロバ
スタチンなどのスタチンとの三者併用として投与する。本発明のこの形態では、
胆汁酸をフィブラートおよびスタチンと併用することにより、重症の複合型高脂
血症の状態および個別の治療に抵抗する状態において、大きな相乗作用的な低下
を初めて達成することができる。このため、制御が極めて困難な高脂血症に対し
て、フィブラート、胆汁酸およびスタチンの併用は有益である。フィブラート、
胆汁酸およびスタチンのこのような組み合わせを、コンプライアンスが高まり、
それ故に有効性が高まるように設計された単一のカプセルの剤形として提供する
ことは特に有益である。
【００２４】 したがって、本発明はさらに、少なくとも1つの胆汁酸の有効量、少なくとも1
つのフィブラートの有効量および少なくとも1つのスタチンの有効量を、1つまた
は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤とともに
含む薬学的組成物を提供する。
【００２５】 本発明はさらに、治療を必要とする患者における高脂血症の治療のための方法
であって、以下の段階を含む方法を提供する： 少なくとも1つの胆汁酸の有効量、少なくとも1つのフィブラートの有効量および
少なくとも1つのスタチンの有効量を前記患者に投与する段階。
【００２６】 本発明による組成物は一般に、錠剤またはカプセルなどの単一の単位剤形（un
it dosage form）として、または同時にもしくは1日のうちに間隔をおいて投与
する2つもしくはそれ以上の単位剤形として、それぞれの望ましい一日量を患者
に投与することが可能な、胆汁酸、フィブラートおよび選択的にはスタチンの十
分量を含むと考えられる。
【００２７】 本発明の薬学的組成物および方法は、あらゆる形態の高脂血症の治療に用られ
うる。例えばそれらを、遺伝的要素を含むもしくは含まない原発性高脂血症；ま
たは冠動脈疾患、脳血管動脈疾患、末梢血管疾患、大動脈瘤およびアテローム性
頸動脈硬化症に関連する高脂血症；または抵抗性の原発性胆汁性肝硬変、肝機能
検査値上昇および高脂血症に関連する原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎
、非アルコール誘導性脂肪性肝炎、ならびにB型肝炎、C型肝炎もしくはアルコー
ルに関連する慢性肝疾患から選択される症状に関連する高脂血症、などの高脂血
症の治療に用いてもよい。
【００２８】 本発明の薬学的組成物および方法には、原発性硬化性胆管炎の患者の類似した
生化学的異常に対する用途、ならびにB型肝炎、C型肝炎およびアルコールに関連
する慢性肝炎の患者における用途がある。さらに、それらを高脂血症に関連する
他の動脈疾患に用いることもできる。
【００２９】 本発明の方法のもう1つの用途は、非アルコール誘導性脂肪性肝炎（NASH）の
治療であり、この場合には脂質プロフィールが改善するだけでなく、さまざまな
肝機能検査値が改善し、脂肪肝も次第に好転する。ローリン（Laurin）ら（Hepa
tology 23 1464（1996））は、UDCAはNASHにわずかな効果があったが、ベザフィ
ブラートには全く効果がなかったと記載している。このグループはこの2つの薬
剤の併用については検討していない。本発明において、胆汁酸およびフィブラー
トを併用投与したほとんどのNASH患者でNASHの肝機能検査値が実際に著しく反応
し、胆汁酸とフィブラートとの予想外の相乗作用が認められたことが明らかにな
った。
【００３０】 本発明の方法では、作用物質の一日量を1回に投与してもよく、または同一も
しくは異なる量を1日に2回、3回、4回もしくはそれ以上に分けて投与してもよく
、それらを同時に投与しても1日の異なる時点で投与してもよい。通常、作用物
質は同時に投与されると考えられ、より一般的には単一の併用剤形（combined d
osage form）として投与されると考えられる。
【００３１】 本発明の方法では、胆汁酸、フィブラートおよび選択的にはスタチンを一般に
、それらを先行技術において単剤療法として投与する際の投与量と実質的に同じ
投与量として投与する。例えば、ベザフィブラートおよび胆汁酸を用いる本発明
の代表的な高脂血症療法に用いる一日量は、通常は10mg〜1000mg、より一般的に
は約200mg〜500mg、さらにより一般的には約400mgのベザフィブラート、および1
0mg〜2000mg、より一般的には約200mg〜500mg、さらにより一般的には約250mgの
ウルソデオキシコール酸、または10mg〜2000mg、より一般的には約200mg〜500mg
の炭酸水素ウルソジオール、または10mg〜2000mg、より一般的には約200mg〜500
mgの硫酸ウルソジオールを含むと考えられる。先行技術のレジメンに従った投与
のための他のフィブラートおよび胆汁酸の一日量は当業者に周知である。スタチ
ンも含める場合には、約1mg〜500mg、より一般的には約10mgのスタチンを1日に
投与することが考えられる。
【００３２】 このため、本発明の組成物は一般に、約10mg〜1000mg、より一般的には約200m
gのフィブラート；約10mg〜2000mg、より一般的には約200mgの胆汁酸；および選
択的には約1mg〜500mg、より一般的には約10mgのスタチンを含む。
【００３３】 本発明の薬学的組成物は、経口投与のために好都合な任意の剤形、例えば錠剤
、カプセル剤、粉剤、バッカル錠剤、丸剤、トローチ剤、エリキシル剤、凍結乾
燥粉末、液剤、顆粒剤、懸濁剤、乳濁剤、シロップ剤またはチンキ剤であってよ
い。例えばコーティングした粒子、多層錠、カプセル含有カプセル、錠剤含有カ
プセルまたは微粒剤の剤形などの、徐放性または放出遅延型の剤形を調製しても
よい。
【００３４】 経口投与用の固体剤形は、薬学的に許容される結合剤、甘味料、崩壊剤、希釈
剤、着香料、コーティング剤、保存料、潤滑剤および/または時間遅延剤（time
delay agent）を含みうる。適した結合剤には、アラビアゴム、ゼラチン、コー
ンスターチ、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム 、カルボキシメチルセ
ルロースまたはポリエチレングリコールが含まれる。適した甘味料には、ショ糖
、乳糖、ブドウ糖、アスパルテームまたはサッカリンが含まれる。適した崩壊剤
には、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタン
ガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が含まれる。適した希釈剤には、乳
糖、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭
酸カルシウム、ケイ酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムが含まれる。適した
着香料には、ハッカ油、冬緑油、サクランボ、オレンジまたはラズベリー着香料
が含まれる。適したコーティング剤には、アクリル酸および/またはメタクリル
酸および/またはそれらのエステルの重合体もしくは共重合体、ロウ、脂肪アル
コール、ゼイン、シェラックまたはグルテンが含まれる。適した保存料には、安
息香酸ナトリウム、ビタミンE、α-トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパ
ラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムが含まれる。適した潤滑剤
には、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナ
トリウムまたはタルクが含まれる。適した時間遅延剤には、モノステアリン酸グ
リセリンまたはジステアリン残グリセリンが含まれる。
【００３５】 経口投与用の液体剤形は、上記の物質に加えて液体担体を含みうる。適した液
体担体には、水、オリーブ油などの油、ピーナッツ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ベ
ニバナ油、落花生油、ヤシ油、流動パラフィン、エチレングリコール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、グリセリン、脂肪アルコール、トリグリセリドまたはこれらの混合物
が含まれる。
【００３６】 経口投与用の懸濁液は、分散剤および/または懸濁剤をさらに含みうる。適し
た懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリ
ウムまたはセチルアルコールが含まれる。適した分散剤には、レシチン、ステア
リン酸などの脂肪酸などのポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンソ
ルビトールモノ-またはジ-オレアート、-ステアレート-または-ラウレート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノ-またはジ-オレアート、-ステアレート-または
-ラウレートなどが含まれる。
【００３７】 経口投与用の乳濁液は、1つまたは複数の乳化剤をさらに含みうる。適した乳
化剤には、上記に例を挙げた分散剤、またはアラビアゴムもしくはトラガカント
ゴムなどの天然ゴムが含まれる。
【００３８】 本発明の薬学的組成物は、胆汁酸、フィブラートおよび選択的にはスタチンを
、選択した賦形剤、担体、アジュバントおよび/または希釈剤とともに、混合、
粉砕、均質化、懸濁化、溶解、乳化、分散および/または混合することによって
調製しうる。錠剤またはカプセルの形態にある本発明の薬学的組成物の一種は、
（a）胆汁酸およびフィブラートから選択される作用物質の少なくとも1つを任意
の望ましい賦形剤、担体、アジュバントおよび/または希釈剤とともに含む第1の
錠剤を調製する段階、ならびに（b）残りの作用物質および第1の錠剤を含む第2
の錠剤またはカプセルを調製する段階によって調製されうる。カプセルの形態に
ある本発明の薬学的組成物の別の種類は、（a）胆汁酸およびフィブラートから
選択される作用物質の少なくとも1つを任意の望ましい賦形剤、担体、アジュバ
ントおよび/または希釈剤とともに含む第1のカプセルを調製する段階、ならびに
（b）残りの作用物質および第1の錠剤を含む第2のカプセルを調製する段階によ
って調製されうる。錠剤の形態にある本発明の薬学的組成物のさらに別の種類は
、（a）胆汁酸およびフィブラートから選択される作用物質の少なくとも1つを任
意の望ましい賦形剤、担体、アジュバントおよび/または希釈剤とともに含むカ
プセルを調製する段階、ならびに（b）残りの作用物質および前記カプセルを含
む錠剤を調製する段階によって調製されうる。
【００３９】 本発明の好ましい組成物、方法および使用において、フィブラートは即時放出
型錠剤または徐放性錠剤のいずれかとして用いられる。徐放性錠剤として提供さ
れれば特に有効である。フィブラートの徐放性錠剤は販売されている。持続的な
作用のためには錠剤が徐放性形態にあることが好ましい。
【００４０】 本発明の組成物の1つの好ましい形態は、10mg〜1000mg、より一般的には約200
mgの量のベザフィブラートの徐放性錠剤が、10mg〜2000mg、より一般的には約20
0mgの量のウルソデオキシコール酸を含むカプセルの内部に含まれる剤形である
。こうすることにより、この剤形を投与された患者の体内では、カプセルが崩壊
してウルソデオキシコール酸を放出するのに伴い、ベザフィブラートの徐放性錠
剤が前庭遠位部に送達される。ウルソデオキシコール酸がベザフィブラートと同
時に送達されることにより、脂質の顕著な抑制が得られると同時に、肝トランス
アミナーゼ値および他の肝機能検査値の上昇が改善される。ウルソデオキシコー
ル酸とベザフィブラートとの併用は、（例えば）原発性胆汁性肝硬変および高脂
血症の一般的な患者、特に「UDCA抵抗性」の原発性胆汁性肝硬変の患者に対して
、UDCAまたはベザフィブラートの単剤よりもはるかに有効な治療法である。
【００４１】 本発明の方法を患者は生涯にわたって用いることができ、それによって生存期
間を延長させ、肝移植を遅らせることができる。同時に、高脂血症の改善により
、それに関連する血管疾患の発症も確実に改善される。胆汁酸およびフィブラー
トの長期的な副作用はいずれも極めてわずかであり（ベザフィブラートにはいく
つか例外がある）、このため、この併用は、高脂血症に関連する原発性胆汁性肝
硬変、および抵抗性の原発性胆汁性肝硬変に対して選択されるべき治療法である
と思われる。本発明の方法によって提供される投薬は簡便であるため、本発明の
併用療法は、患者の体重および臨床的反応に応じて投与量を増やした上で用いる
ことができる。
【００４２】 本発明のもう1つの好ましい組成物は、胆汁酸を含むカプセルの内部にフィブ
ラートを含むカプセルを含む。一般にこの形態では、フィブラートは即時放出型
の形態として提供される。このような場合、本組成物を1日3回投与することは稀
である。もう1つの好ましい投与様式は、上記の徐放性または非徐放性のいずれ
かの形態のフィブラートを含む組成物を1日2回供給することであり、この際、投
与される組成物の1日の量は、患者にとって望ましい一日量を得るのに十分な作
用物質を含む。
【００４３】 胆汁酸、フィブラートおよびスタチンを含む本発明の組成物は一般に、3種の
作用物質が単一のカプセル内にあるものとして提供される。このような組成物の
1つの形態では、内部カプセル内でスタチンを胆汁酸（これは化学的反応性は乏
しい）と混合し、この内部カプセルの周囲を、外部カプセルの内部に含まれるフ
ィブラートが取り囲むようにしてもよい。カプセル内での位置を逆にしてもよい
。つまり、スタチンと胆汁酸との混合物が外部カプセル内に含まれ、フィブラー
トが内部カプセル内に含まれてもよい。この配置は、投与しようとするスタチン
の量が比較的多い場合には特に望ましいと考えられる。3種の作用物質の組み合
わせを供給するための他の組み合わせも可能である。
【００４４】 胆汁酸、フィブラートおよびスタチンの組み合わせはあらゆる高脂血症に用い
ることができるが、コレステロールおよびトリグリセリドがいずれも上昇してい
る患者において、特に適用される。3種の作用物質のすべてを単一の剤形に含め
ることにより、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症のさまざまな
機構が阻害されるほか、医薬品が同時に送達されるために患者のコンプライアン
スが向上する。
【００４５】 実施例実施例1-原発性胆汁性肝硬変関連高脂血症の治療 原発性胆汁性肝硬変および高トリグリセリド血症の56歳の女性患者が、UDCA単
剤による治療を数年間受けた。しかし、彼女の状態は一部改善したものの、2グ
ラムのウルソデオキシコール酸に対して抵抗性であり、アルカリホスファターゼ
、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）、アスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）は高値のま
まであった。徐放性ベザフィブラート400mgを250mgのUDCA（この用量では彼女の
肝機能検査値はこれまで全く変化しなかった）と併用し、この組み合わせを1日2
回投与した。4週後に患者のアルカリホスファターゼ値は287単位から95単位（正
常レベル）まで低下し、その後も低下し続けてさらに4週後には69単位となった
。GGTは627から252まで低下し、4週後には157となった。ASTは48から25まで低下
し、最終的には正常レベルを十分に下回る18となった。ALTは65から30まで低下
し、最終的には同じく18となった。
【００４６】 さらに、この患者のコレステロール値は7.9から6.4まで低下し（18％低下）、
トリグリセリド値は2.4から0.6まで低下した（70％を上回る低下）。この患者は
臨床的にも改善し、はるかに元気になったと感じたが、これを説明できる理由は
ほかにはなかった。
【００４７】実施例2-NASHに関連する高脂血症および肝機能検査値上昇の治療 38歳の男性が原因不明の肝機能検査値上昇と診断された。他のすべての既知の
原因は除外され、肝生検により、大脂肪滴を伴う脂肪症（macrovesicular steat
otosis）、軽度の肝小葉炎症および若干の肝細胞変性が認められた。超音波検査
では肝生検による脂肪肝所見に一致する高反射状態が示され、NASHとの診断が下
された。患者の体重はわずかに減少したが、肝機能検査値は変化しなかった。UD
CA 250mgの1日2回投与とベザフィブラート400mg徐放性錠剤の1日2回投与との併
用療法により、8週目でこの患者のASTは96から40未満まで、ALTは110から50未満
まで、50％も低下した。トリグリセリド値も2.1から1.7まで低下した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 3/06 3/06 9/00 9/00 9/10 9/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA62 BB01 CC21 4C084 AA22 MA02 MA37 MA52 NA05 ZA362 ZA452 ZA752 ZC332 4C086 AA01 AA02 BC21 DA11 MA02 MA03 MA04 MA37 MA52 NA05 ZA36 ZA45 ZA75 ZC33 4C206 AA01 AA02 DA28 DA30 DB25 DB43 GA07 GA28 KA01 MA02 MA03 MA04 MA57 MA72 ZA36 ZA45 ZA75 ZC33

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも1つの胆汁酸および少なくとも1つのフィブラート
    （fibrate）を、該胆汁酸がウルソデオキシコール酸であるならば該フィブラー
    トはベザフィブラート以外であるという条件付きで、1つまたは複数の薬学的に
    許容される担体、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤とともに含む、高脂血症の
    治療のための薬学的組成物。
  2. 【請求項２】 胆汁酸が、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸
    、炭酸水素ウルソジオールおよび硫酸ウルソジオールからなる群より選択される
    、請求項1記載の薬学的組成物。
  3. 【請求項３】 フィブラートが、ベザフィブラート、フェノフィブラート、
    ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、および、フェノキシ部分がピペリジン
    、4-ヒドロキシピペリジン、ピペリド-3-エンまたはピペラジンの選択的に置換
    された残基によって置換された2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸の誘導体から
    なる群より選択される、請求項1記載の薬学的組成物。
  4. 【請求項４】 胆汁酸が炭酸水素ウルソジオールである、請求項1記載の薬
    学的組成物。
  5. 【請求項５】 胆汁酸が硫酸ウルソジオールである、請求項1記載の薬学的
    組成物。
  6. 【請求項６】 フィブラートがベザフィブラートである、請求項4または5記
    載の薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 胆汁酸およびフィブラートの一方が第1のカプセル内に含ま
    れ、該胆汁酸および該フィブラートの他方が第2のカプセル内に含まれ、第1のカ
    プセルが第2のカプセル内に含まれる、請求項1記載の薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 少なくとも1つのスタチンをさらに含む、請求項1記載の薬学
    的組成物。
  9. 【請求項９】 治療を必要とする患者における高脂血症を治療する方法であ
    って、以下の段階を含む方法： 少なくとも1つの胆汁酸の有効量および少なくとも1つのフィブラートの有効量を
    患者に投与する段階。
  10. 【請求項１０】 低下を必要とする患者における上昇した肝機能検査値（te
    st）を低下させる方法であって、以下の段階を含む方法： 上昇した肝機能検査値が原発性胆汁性肝硬変に関連しないという条件付きで、少
    なくとも1つの胆汁酸の有効量および少なくとも1つのフィブラートの有効量を患
    者に投与する段階。
  11. 【請求項１１】 治療を必要とする患者における原発性胆汁性肝硬変の治療
    のための方法であって、以下の段階を含む方法： フィブラートの有効量、および炭酸水素ウルソジオールまたは硫酸ウルソジオー
    ルまたはそれらの混合物の有効量を、患者に投与する段階。
  12. 【請求項１２】 胆汁酸が、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール
    酸、炭酸水素ウルソジオールおよび硫酸ウルソジオールからなる群より選択され
    る、請求項9または10記載の方法。
  13. 【請求項１３】 フィブラートが、ベザフィブラート、フェノフィブラート
    、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、および、フェノキシ部分がピペリジ
    ン、4-ヒドロキシピペリジン、ピペリド-3-エンまたはピペラジンの選択的に置
    換された残基によって置換された2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸の誘導体か
    らなる群より選択される、請求項9〜11のいずれか一項記載の方法。
  14. 【請求項１４】 胆汁酸が炭酸水素ウルソジオールであり、かつフィブラー
    トがベザフィブラートである、請求項9または10記載の方法。
  15. 【請求項１５】 少なくとも1つのスタチンの有効量を患者に投与する段階
    をさらに含む、請求項9または10記載の方法。
  16. 【請求項１６】 胆汁酸およびフィブラートの一方が第1のカプセル内に含
    まれ、該胆汁酸および該フィブラートの他方が第2のカプセル内に含まれ、第1の
    カプセルが第2のカプセル内に含まれる、請求項9または10記載の方法。
  17. 【請求項１７】 高脂血症が、遺伝的要素を含むもしくは含まない原発性高
    脂血症である、または冠動脈疾患、脳血管動脈疾患、末梢血管疾患、大動脈瘤お
    よびアテローム性頸動脈硬化症に関連する高脂血症である、請求項9または10記
    載の方法。
  18. 【請求項１８】 高脂血症が、抵抗性原発性胆汁性肝硬変、肝機能検査値上
    昇および高脂血症に関連する原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、非アル
    コール誘導性脂肪性肝炎、ならびに、B型肝炎、C型肝炎またはアルコールに関連
    する慢性肝疾患から選択される症状に関連する高脂血症である、請求項9または1
    0記載の方法。
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