JP6030147B2 - 高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物 - Google Patents

高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP6030147B2
JP6030147B2 JP2014544661A JP2014544661A JP6030147B2 JP 6030147 B2 JP6030147 B2 JP 6030147B2 JP 2014544661 A JP2014544661 A JP 2014544661A JP 2014544661 A JP2014544661 A JP 2014544661A JP 6030147 B2 JP6030147 B2 JP 6030147B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hypertriglyceridemia
pharmaceutical composition
compound
diseases associated
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014544661A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015500232A (ja
Inventor
イ，ジョンウク
イ，サンホ
リム，テクジュ
コウ，ウンジ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daewoong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2015500232A publication Critical patent/JP2015500232A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6030147B2 publication Critical patent/JP6030147B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、有効成分として(4S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-({2-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンまたはその薬学的に許容される塩とカルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートとを含む高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物に関する。
高脂血症は、血中の脂質および/またはリポタンパク質のいずれかまたはすべてのレベルが異常に上昇している状態を言う。高脂血症は、増加する脂質の種類によって、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および複合型高脂血症に分類することができる。トリグリセリドは、アテローム性動脈硬化症の独立した危険因子の１つとして知られている。高トリグリセリド血症とアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患との関連は未だ明らかにはなっていないが、高トリグリセリド血症によりアテローム性動脈硬化症のリスクが増すことが知られている(Cullen P. Evidence that triglycerides are an independent coronary heart disease risk factor. Am J Cardiol 2000; 86:943-9、Le NA, Walter MF. The role of hypertriglyceridemia in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2007; 9:110-5、Stalenhoef AF, de Graaf J. Association of fasting and nonfasting serum triglycerides with cardiovascular disease and the role of remnant-like lipoproteins and small dense LDL. Curr Opin Lipidol 2008; 19:355-61)。また、膵炎は、トリグリセリドレベルが1000mg/dLまたは12mmol/Lを超える人々に発生することが報告されている。
一方、下記式（１）の化合物は、化学名が(4S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-({2-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンであり、コレステロールエステル転送タンパク質（CETP）を選択的に阻害する活性を有する。該化合物は、アテローム性動脈硬化症を予防または治療するための医薬として開発中である（国際公開2006/014357号パンフレット）。
本発明者らは、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患に対して有効な治療効果を提供することができる薬物または薬物の組み合わせを開発するために様々な研究を行った。驚くべきことに、本発明者らは、式（１）の化合物とカルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートとを同時に投与すると、式（１）の化合物の単独投与に比べて血中トリグリセリド濃度を顕著に抑制することができ、また血中ＨＤＬコレステロールを増加させることができることを見出した。
したがって、本発明は、有効成分として式（１）の化合物とカルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートとを含む、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明の一態様によれば、有効成分として下記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩とカルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートとを含む、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物において、前記カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピンまたはその塩であってもよい。前記フィブラートは、フェノフィブラートまたはその塩であってもよい。
本発明の医薬組成物は、経口投与のための剤形に製剤化されてもよい。該経口投与のための剤形は、10〜300mg/日の投与に適した量の前記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および/または5〜320mg/日の投与に適した量の前記カルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートを含んでいてもよい。
式（１）の化合物と、アムロジピン、フェノフィブラートなどの薬物とを同時に投与すると、式（１）の化合物の単独投与と比べて血中トリグリセリド濃度を顕著に抑制できることが、本発明により新たに明らかになった。したがって、本発明の医薬組成物は、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患の予防または治療に有効に適用することができる。
本発明は、有効成分として下記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩とカルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートとを含む、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物を提供する。
本明細書中、「高トリグリセリド血症に関連する疾患」とは、血中トリグリセリドレベルの異常な上昇に起因する疾患を言う。高トリグリセリド血症に関連する疾患は、複合型高脂血症、アテローム性動脈硬化症、膵炎を含むが、これらに限定されるものではない。高トリグリセリド血症に関連する疾患の好ましい例は複合型高脂血症および及びアテローム性動脈硬化症を含み、より好ましい例は複合型高脂血症を含む。
式（１）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、国際公開第2006/014357号パンフレットの開示に従って製造してもよい。国際公開第2006/014357号パンフレットは、参考文献として本明細書に組み込まれる。
カルシウムチャネル遮断薬（CCB）は、アムロジピンまたはその塩（例えばベシル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、カムシル酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、オロチン酸塩など）を含む。
「フィブラート」とは、米国特許第2008/0286354号において定義されている通り、2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を言う。米国特許第2008/0286354号は、参考文献として本明細書に組み込まれる。フィブラートとしては、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、ピリフィブラート、エトフィブラートなどの薬物またはその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。フィブラートは、フェノフィブラートまたはその薬学的に許容される塩であることが好ましい。
本発明の医薬組成物は、経口用または非経口用の剤形に製剤化することができ、経口投与用の剤形に製剤化することが好ましい。また、本発明の医薬組成物は、式（１）の化合物とカルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートとを１つの単位剤形に製剤化することによって得られた形態であってもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、式（１）の化合物およびカルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートを別々の剤形に製剤化した後、これらの製剤を１つの包装単位に包装することによって得られた形態であってもよい。
単位剤形を１つまたは２つ有する本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば希釈剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤および/または香味剤などの薬学的に許容される担体を含むことができ、慣用の方法に従って錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤またはシロップ剤などに製剤化することができる。経口投与用錠剤の場合、乳糖、トウモロコシデンプンなどの担体およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常使用される。経口投与用カプセル剤の場合には、乳糖および/または乾燥トウモロコシデンプンが希釈剤として使用できる。経口投与に水性懸濁剤が必要とされる場合、有効成分に乳化剤および/または懸濁化剤を配合することができる。所望により、特定の甘味剤および/または香味剤を使用してもよい。単位剤形を１つまたは２つ有する非経口投与(例えば筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与)用医薬組成物の場合、通常は有効成分の滅菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適切に調節し、等張化剤および/または緩衝剤を使用して緩衝する。
本発明の医薬組成物に含まれる式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり約10〜300mgの範囲にある治療有効量で患者に投与してもよい。また、前記カルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートは、１日当たり、約5〜320mgの範囲にある治療有効量で患者に投与してもよい。当然のことながら、前記投与量は、患者の年齢、体重、感受性、症状などに応じて変更してもよい。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与のための剤形に製剤化されてもよい。該経口投与のための剤形は、10〜300mg/日の投与に適した量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および/または5〜320mg/日の投与に適した量の前記カルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートを含んでいてもよい。当然のことながら、前記アンジオテンシンII受容体遮断薬の1日当たりの投与量は、その種類によって異なる。
本発明はまた、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための薬剤を製造するための、式（１）の化合物(すなわち、(4S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-({2-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン)またはその薬学的に許容される塩とカルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートとを含む有効成分の使用を提供する。本発明の使用において、高トリグリセリド血症に関連する疾患は、複合型高脂血症、アテローム性動脈硬化症、膵炎を含むが、これらに限定されるものではない。高トリグリセリド血症に関連する疾患の好ましい例は複合型高脂血症および及びアテローム性動脈硬化症を含み、より好ましい例は複合型高脂血症を含む。本発明の使用において、前記カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩であることが好ましく、前記フィブラートはフェノフィブラートまたはその薬学的に許容される塩であることが好ましい。
本発明は、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患の治療を必要とする患者に式（１）の化合物(すなわち、(4S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-({2-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量とカルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートの治療有効量とを投与することを含む、高脂血症の治療方法を含む。本発明の高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患の治療方法において、高トリグリセリド血症に関連する疾患は、複合型高脂血症、アテローム性動脈硬化症、膵炎を含むが、これらに限定されるものではない。高トリグリセリド血症に関連する疾患の好ましい例は複合型高脂血症および及びアテローム性動脈硬化症を含み、より好ましい例は複合型高脂血症を含む。本発明の高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患の治療方法において、前記カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩であることが好ましく、前記フィブラートはフェノフィブラートまたはその薬学的に許容される塩であることが好ましい。
以下、実施例を参照しつつ、本発明についてさらに詳細に説明する。これらの実施例は本発明を例示的に説明するためのものに過ぎず、発明の範囲の限定を意図するものではない。
実施例１：高コレステロール血症が誘発された動物におけるトリグリセリド抑制活性の評価
(１)試験方法
雄性ニュージーランド白色家兎を試験動物として使用した。G１群の動物(陰性コントロール群、n=4)を除くすべての動物に対し、放射線照射により滅菌した高コレステロール血症飼料、すなわちDYET＃620007(1％コレステロール含有固形飼料Purina ＃5321、 Dyets,Inc., Bethlehem, PA 18017)をCentral Lab. Animal Inc.から購入して給餌した。高コレステロール血症を誘発するために、該飼料を試験動物に8週間以上給餌した。試験動物から血液サンプルを採取した後、血清生化学的分析を実施した。総コレステロールレベルが約870mg/dLである動物をコレステロール血症が誘発された動物として選択した。試験物質は、0.5％のカルボキシメチルセルロースナトリウムおよび1％のトウィーン80を含む生理食塩水に溶解し、4週間にわたって毎日１回、ラテックスカテーテルを備えた経口注射器を用いて胃内に直接投与した。試験群は、下記表１に示す通りである。
血液サンプルは、高コレステロール血症飼料の給餌を開始した日(すなわち給餌前)と、試験物質の投与開始から2週間後および4週間後(採血前12〜16時間絶食)に、動物の頸静脈から採取した。
(２)結果
前記のようにして高コレステロール血症が誘発された動物におけるトリグリセリド濃度を以下の表２に示す。表２の値は、各群のトリグリセリド濃度の平均値(mg/dL)を示す。
表２に示すように、式（１）の化合物および/またはアムロジピンまたはフェノフィブラートを４週間繰り返し経口投与した場合、式（１）の化合物の単独投与群(G3、投与開始後４週356.7mg/dL)と比べて、同時投与群(G4およびG5)は、著しく高いトリグリセリド抑制活性を示した。したがって、式（１）の化合物と、アムロジピンまたはフェノフィブラートなどのカルシウムチャネル遮断薬またはフィブラートとの組み合わせは、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患の予防または治療に有効に適用できることが期待される。
実施例２：高トリグリセリド血症および高コレステロール血症が誘発された動物におけるトリグリセリド抑制活性の評価
(１)試験方法
雄性ニュージーランド白色家兎を試験動物として使用した。G１群の動物(陰性コントロール群)を除くすべての動物に対し、放射線照射により滅菌した高トリグリセリド血症および高コレステロール血症の飼料、すなわちDYET#621082(0.5%コレステロール、14%ココナツオイル、2%マルトースデキストリン含有固形飼料Purina #5321、Dyets、Inc.、Bethlehem、PA 18017)をSaeronbio Inc.から購入して給餌した。高トリグリセリド血症および高コレステロール血症を誘発するために、該飼料を試験動物に4週間以上給餌した。試験動物から血液サンプルを採取した後、血清生化学的分析を実施した。無処理群と比較して総コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルが有意に変化した動物を選択した。選択された動物を、総コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルに基づいて4群に分けた。このとき、いずれの群においても総コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルの平均値が実質的に同等となるようにした。試験物質は、0.5％カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび1％トウィーン80を含む生理食塩水に溶解し、4週間にわたって毎日１回、ラテックスカテーテルを備えた経口注射器を用いて胃内に直接投与した。試験群は、下記表３に示す通りである。
血液サンプルは、試験物質の投与を開始した日(すなわち群分け時、0週)と、試験物質の投与開始から4週間後(採血前12〜16時間絶食)に、動物の頸静脈から採取した(n=4〜7)。
(２)結果
前記のようにして高トリグリセリド血症および高コレステロール血症が誘発された動物におけるトリグリセリド濃度を以下の表４に示す。表４の値は、各群のトリグリセリド濃度の平均値(mg/dL)を示す。
表４に示すように、式（１）の化合物および/またはアムロジピンを4週間繰り返し経口投与した場合、式（１）の化合物の単独投与群(G3)およびアムロジピンの単独投与群(G4)は、G2群と比べて、血中トリグリセリドレベルにおいてそれぞれ10.2％および17.9％の抑制を示した。しかし、同時投与群(G5)は、G2群と比べて、トリグリセリドレベルにおいて33.1％の抑制を示した。G5のトリグリセリド抑制活性(すなわち33.1％の抑制)は、G3およびG4のトリグリセリド抑制活性の合計(すなわち28.1％の抑制)よりも強かった。したがって、式（１）の化合物とアムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬との組み合わせは、トリグリセリドレベルの抑制において、強い相乗効果をもたらすことが認められる。

Claims (6)

  1. 有効成分として下記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩とアムロジピンまたはその塩との組み合わせを含み、該組み合わせが高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患の予防または治療の相乗効果を示す、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物。
  2. 前記組成物が経口投与のための剤形に製剤化される請求項１の医薬組成物。
  3. 前記経口投与のための剤形が、10〜300mg/日の投与に適した量の前記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記経口投与のための剤形が、5〜320mg/日の投与に適した量の前記アムロジピンまたはその塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  5. 前記高トリグリセリド血症に関連する疾患が複合型高脂血症、アテローム性動脈硬化症または膵炎である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための薬剤を製造するための、アムロジピンまたはその塩を組み合わせた下記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該組み合わせが高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患の予防または治療の相乗効果を示す使用。
JP2014544661A 2011-11-30 2012-11-28 高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物 Expired - Fee Related JP6030147B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110126431 2011-11-30
KR10-2011-0126431 2011-11-30
PCT/KR2012/010175 WO2013081373A1 (en) 2011-11-30 2012-11-28 Pharmaceutical composition for preventing or treating hypertriglyceridemia or hypertriglyceridemia-associated diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015500232A JP2015500232A (ja) 2015-01-05
JP6030147B2 true JP6030147B2 (ja) 2016-11-24

Family

ID=48535760

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014544661A Expired - Fee Related JP6030147B2 (ja) 2011-11-30 2012-11-28 高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物
JP2014544660A Expired - Fee Related JP6108631B2 (ja) 2011-11-30 2012-11-28 高脂血症を予防または治療するための医薬組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014544660A Expired - Fee Related JP6108631B2 (ja) 2011-11-30 2012-11-28 高脂血症を予防または治療するための医薬組成物

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9724336B2 (ja)
EP (2) EP2785343A4 (ja)
JP (2) JP6030147B2 (ja)
KR (2) KR101436547B1 (ja)
CN (2) CN104053440B (ja)
AU (2) AU2012346754B2 (ja)
BR (2) BR112014012082A2 (ja)
CA (2) CA2857164A1 (ja)
MX (2) MX353660B (ja)
PH (2) PH12014501088A1 (ja)
RU (2) RU2616522C2 (ja)
UA (2) UA114491C2 (ja)
WO (2) WO2013081372A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121331B (zh) * 2019-12-31 2024-01-05 华创合成制药股份有限公司 具有环丙基的苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004925A (en) * 1997-09-29 1999-12-21 J. L. Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
ATE242009T1 (de) * 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
US7129265B2 (en) * 1999-04-23 2006-10-31 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy
BR0110208A (pt) 2000-04-19 2003-01-28 Borody Thomas J Composições e terapias para distúrbios associados com hiperlipidemia
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
HN2005000340A (es) * 2004-07-02 2009-11-06 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
EP1841436A4 (en) * 2005-01-05 2008-02-20 Medicure Int Inc COMPOUNDS AND METHOD FOR REGULATING TRIGLYCERID MIRRORS
RU2513107C2 (ru) 2005-12-30 2014-04-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы сетр
EP2136637B1 (en) * 2007-03-16 2015-11-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP2341773A4 (en) * 2008-09-24 2012-03-07 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FROM ATORVASTATIN
WO2010039474A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors
CN101822836A (zh) * 2010-02-02 2010-09-08 王丽燕 包含艾力沙坦酯的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2014125702A (ru) 2016-01-27
RU2014125701A (ru) 2016-01-27
BR112014012082A2 (pt) 2017-05-30
AU2012346755B2 (en) 2016-09-15
NZ625004A (en) 2015-05-29
KR101436551B1 (ko) 2014-09-11
WO2013081372A1 (en) 2013-06-06
EP2785343A4 (en) 2015-04-15
JP2015500232A (ja) 2015-01-05
EP2785342A4 (en) 2015-04-08
CA2857164A1 (en) 2013-06-06
CN104053441A (zh) 2014-09-17
KR101436547B1 (ko) 2014-09-02
US20140336229A1 (en) 2014-11-13
NZ625006A (en) 2015-04-24
AU2012346754A1 (en) 2014-06-05
CN104053440A (zh) 2014-09-17
KR20130061077A (ko) 2013-06-10
RU2616522C2 (ru) 2017-04-17
PH12014501087A1 (en) 2014-07-28
US9486443B2 (en) 2016-11-08
EP2785342A1 (en) 2014-10-08
CN104053440B (zh) 2016-08-24
MX2014006448A (es) 2015-04-14
RU2604132C2 (ru) 2016-12-10
CA2857163A1 (en) 2013-06-06
JP2015500231A (ja) 2015-01-05
UA114491C2 (uk) 2017-06-26
BR112014012081A2 (pt) 2017-05-30
MX2014006447A (es) 2015-04-13
AU2012346754B2 (en) 2016-09-22
US20140336228A1 (en) 2014-11-13
PH12014501088A1 (en) 2014-08-04
US9724336B2 (en) 2017-08-08
JP6108631B2 (ja) 2017-04-05
AU2012346755A1 (en) 2014-06-05
MX353660B (es) 2018-01-23
CN104053441B (zh) 2016-04-20
MX352611B (es) 2017-11-29
UA114492C2 (uk) 2017-06-26
EP2785343A1 (en) 2014-10-08
KR20130061078A (ko) 2013-06-10
WO2013081373A1 (en) 2013-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102098032B1 (ko) 지질 이상증 치료제
JP2013516457A (ja) Ｖｂ−２０１を用いた併用治療法
JP6030147B2 (ja) 高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物
TW201618776A (zh) 脂質異常症治療劑
WO2001074354A1 (fr) DIURETIQUES CONTENANT DU η-TOCOTRIENOL
NZ625004B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating hypertriglyceridemia or hypertriglyceridemia-associated diseases
AU2015355304B2 (en) Methods for treating kidney disorders
WO2006011495A1 (ja) 高コレステロール血症及び／又は高トリグリセリド血症治療剤
NZ625006B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating hyperlipidemia
WO2011141431A1 (en) Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin ii receptor antagonists and use thereof
KR20230011958A (ko) 원발성 경화성 담관염의 치료를 위한 엘라피브라노
JP2013526499A (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびスタチンの合剤およびその使用
JPS6045515A (ja) 抗高脂血剤
WO2012041258A1 (en) Compositions and methods for treating hypertension using eprosartan and amlodipine

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140714

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150903

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160524

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160822

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20161004

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20161019

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6030147

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees