RU2604132C2 - Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванных гипертриглицеридемией заболеваний - Google Patents

Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванных гипертриглицеридемией заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2604132C2
RU2604132C2 RU2014125701/15A RU2014125701A RU2604132C2 RU 2604132 C2 RU2604132 C2 RU 2604132C2 RU 2014125701/15 A RU2014125701/15 A RU 2014125701/15A RU 2014125701 A RU2014125701 A RU 2014125701A RU 2604132 C2 RU2604132 C2 RU 2604132C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hypertriglyceridemia
formula
pharmaceutical composition
salt
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2014125701/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014125701A (ru
Inventor
Чон-Ук ЛИ
Сан-Хо ЛИ
Тхэк-Чу ЛИМ
Ын-Чи Го
Original Assignee
Дэунг Фармасьютикл Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дэунг Фармасьютикл Ко., Лтд. filed Critical Дэунг Фармасьютикл Ко., Лтд.
Publication of RU2014125701A publication Critical patent/RU2014125701A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2604132C2 publication Critical patent/RU2604132C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения гиперлипедимии, содержащую (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль и амлодипин или фенофибрат в качестве активных ингредиентов. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 пр., 4 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, содержащей (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов или фибрат в качестве активных ингредиентов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гиперлипидемия - это аномально повышенный уровень одного или всех типов липидов и/или липопротеинов в крови. Гиперлипидемии могут быть классифицированы в зависимости от типа липидов, уровень которых повышен, а именно: гиперхолестеролемию, гипертриглицеридемию или обе при смешанной гиперлипидемии. Известно, что триглицериды являются одним из независимых факторов риска развития атеросклероза. Хотя связь между гипертриглицеридемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как атеросклероз, все еще не остается неясной, известно, что гиперглицеридемия увеличивает риск возникновения атеросклероза (Cullen P. Evidence that triglycerides are an independent coronary heart disease risk factor. Am J Cardiol 2000; 86:943-9; Le NA, Walter MF. The role of hypertriglyceridemia in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2007; 9:110-5; Stalenhoef AF, de Graaf J. Association of fasting and nonfasting serum triglycerides with cardiovascular disease and the role of remnant-like lipoproteins and small dense LDL. Curr Opin Lipidol 2008; 19:355-61). Сообщалось также о том, что панкреатит возникает у людей, имеющих уровень триглицеридов в плазме крови выше 1000 мг/дл или 12 ммоль/л.
Что касается соединения нижеследующей формулы 1, химическое название которого (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он, то оно обладает селективной ингибиторной активностью в отношении транспортного белка эфиров холестерина (СЕТР). Указанное соединение разрабатывают как лекарственное средство для профилактики или лечения атеросклероза (Публикация международной патентной заявки WO 2006/014357).
Figure 00000001
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача изобретения
Авторы настоящего изобретения проводили различные исследования для разработки лекарственного средства или комбинации лекарственных средств, способных обеспечить эффективную терапевтическую действенность в отношении гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что совместное применение соединения формулы 1 и блокатора кальциевых каналов или фибрата может существенно ингибировать концентрацию триглицеридов в крови по сравнению с применением только соединения формулы 1.
В соответствии с этим, задачей настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, содержащей соединение формулы 1 и блокатор кальциевых каналов или фибрат в качестве активных ингредиентов.
Решение технической задачи изобретения
В соответствии с одним вариантом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, содержащая соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов или фибрат в качестве активных ингредиентов:
Figure 00000002
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению в качестве блокатора кальциевых каналов может быть использован амлодипин или его соль. В качестве фибрата может быть использован фенофибрат или его соль.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена в лекарственной форме для перорального применения. Лекарственная форма для перорального применения может содержать соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 10 мг/сутки до 300 мг/сутки, и/или блокатор кальциевых каналов или фибрат в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 5 мг/сутки до 320 мг/сутки.
Технический результат
В ходе создания настоящего изобретения впервые было установлено, что совместное введение соединения формулы 1 и лекарственного средства, такого как амлодипин, фенофибрат и тому подобных, может заметно снижать концентрацию триглицеридов в крови по сравнению с введением только соединения формулы 1. В соответствии с этим, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть эффективно применена для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или заболевания, вызванного гипертриглицеридемией.
Лучший вариант осуществления изобретения
Настоящее изобретение предлагает в своем объеме фармацевтическую композицию для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, содержащую соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов или фибрат в качестве активных ингредиентов:
Figure 00000003
Под используемым в контексте данной заявки термином ′′вызванное гипертриглицеридемией заболевание′′ имеется в виду заболевание, сопровождающееся аномально повышенным уровнем триглицеридов в крови. Вызванное гипертриглицеридемией заболевание включает в себя смешанную гиперлипидемию, атеросклероз и панкреатит, но не ограничивается ими. Примеры вызванного гипертриглицеридемией заболевания включают предпочтительно смешанную гиперлипидемию и атеросклероз, более предпочтительно смешанную гиперлипидемию.
Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно получить в соответствии со сведениями, раскрытыми в международной публикации WO 2006/014357. Международная публикация WO 2006/014357 включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Блокатором кальциевых каналов (БКК) является амлодипин или его соли (например, амлодипина безилат, мезилат, никотинат, камзилат, малеат, адипат, оротат и тому подобные).
Термин ′′фибрат′′ означает производное 2-фенокси-2-метилпропановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, указанные в патентной заявке США 2008/0286354. Патентная заявка США 2008/0286354 включена в данное описание в качестве ссылки. Примеры фибрата включают лекарственные препараты такие, как фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат, винифибрат, клинофибрат, клофибрат, пирифибрат, этофибрат и их фармацевтически приемлемые соли, но не ограничиваются ими. В качестве фибрата можно использовать предпочтительно фенофибрат или его фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена в готовой лекарственной форме для перорального или парентерального применения, предпочтительно в лекарственной форме для перорального применения. Кроме того, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может иметь форму, полученную путем приготовления лекарственного состава, содержащего соединение формулы 1 и блокатор кальциевых каналов или фибрат в виде одной единичной лекарственной формы. В альтернативном варианте, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может иметь форму, полученную путем составления рецептуры соединения формулы 1 и блокатора кальциевых каналов или фибрата с получением отдельных готовых лекарственных форм и последующего упаковывания полученных готовых лекарственных форм в единую упаковку, содержащую определенное количество готового лекарственного средства в дозах на один прием.
Фармацевтическая композиция для перорального применения, имеющая одну или две единичные лекарственные формы, может включать в себя фармацевтически приемлемый носитель, например разбавители, дезинтегранты, подсластители, смазывающие вещества и/или ароматизирующие вещества, и может быть переработана в соответствии с традиционными способами в таблетки, капсулы, порошки, гранулы, суспензии, эмульсии, сиропы и т.п. В случае таблеток для перорального применения традиционно используют носители, такие как лактоза, кукурузный крахмал, и смазывающие вещества, например стеарат магния. В случае капсул для перорального применения можно использовать в качестве разбавителя лактозу и/или высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения необходима водная суспензия, то активный(ые) ингредиент(ы) могут быть объединены с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами. При желании, можно использовать известные подслащивающие и/или ароматизирующие вещества. Для получения фармацевтической композиции для парентерального применения (например, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного введения), имеющей одну или две единичные лекарственные формы, обычно приготавливают стерильные растворы активного ингредиента, при этом рН растворов должно быть соответствующим образом подобран и буферизован изотоническим агентом и/или буферным агентом.
Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, содержащиеся в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, можно вводить пациенту в терапевтически эффективном количестве, варьирующемся в интервале примерно от 10 мг в сутки до приблизительно 300 мг в сутки. Кроме того, блокатор кальциевых каналов или фибрат можно вводить пациенту в терапевтически эффективном количестве, варьирующемся в интервале от примерно 5 мг в сутки до примерно 320 мг в сутки. Разумеется, дозы могут быть изменены в зависимости от возраста, массы тела, чувствительности и симптомов пациента и тому подобного. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена в готовой лекарственной форме для перорального применения. Лекарственная форма для перорального применения может содержать соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 10 до 300 мг/сутки, и/или блокатор кальциевых каналов или фибрат в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 5 до 320 мг/сутки. Разумеется, суточная доза блокатора кальциевых каналов или фибрата зависит от их разновидностей.
Настоящее изобретение предлагает также применение активных ингредиентов, содержащих соединение формулы 1 (т.е. (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он) или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов или фибрат для получения лекарственного средства для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания. При практическом использовании настоящего изобретения вызванное гипертриглицеридемией заболевание включает смешанную гиперлипидемию, атеросклероз и панкреатит, но не ограничивается ими. Примеры вызванного гипертриглицеридемией заболевания включают предпочтительно смешанную гиперлипидемию и атеросклероз, более предпочтительно смешанную гиперлипидемию. При практическом использовании настоящего изобретения блокатором кальциевых каналов может быть предпочтительно амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, а фибратом может быть предпочтительно фенофибрат или его фармацевтически приемлемая соль.
Настоящее изобретение включает в свой, объем способ лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 (т.е. (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она) или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества блокатора кальциевых каналов или фибрата пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В способе лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания в соответствии с настоящим изобретением, вызванное гипертриглицеридемией заболевание включает смешанную гиперлипидемию, атеросклероз и панкреатит, но не ограничивается ими. Примеры вызванного гипертриглицеридемией заболевания включают предпочтительно смешанную гиперлипидемию и атеросклероз, более предпочтительно смешанную гиперлипидемию. В способе лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания по настоящему изобретению, блокатором кальциевых каналов может быть предпочтительно амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, а фибратом может быть предпочтительно фенофибрат или его фармацевтически приемлемая соль.
Настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры служат только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 1. Оценка триглицерид-ингибиторной активности у животных с индуцированной гиперхолестеролемией
(1) Способ испытания
Самцов новозеландских белых кроликов использовали в качестве подопытных животных. Все животные, кроме животных группы G1 (нейтральной контрольной группы, n=4), получали стерилилизованную облучением, вызывающую гиперхолестеролемию диету, в частности DYET #620007 (корм Purina #5321 chow с 1% содержанием холестерина, Dyets, Inc, Bethlehem, PA 18017, PA 18017), которую покупали у Central Lab. Animal Inc. Для того, чтобы вызвать гиперхолестеролемию животных держали на этой диете на протяжении более 8 недель. После сбора проб крови у животных проводили их биохимический анализ сыворотки крови. Животные, имеющие уровни общего холестерина приблизительно 870 мг/дл, были отобраны как животные с индуцированной гиперхолестеролемией. Испытуемые вещества растворяли в физиологическом растворе, содержащем 0,5% карбоксиметилцеллюлозы натрия и 1% Tween 80, и затем вводили непосредственно в живот животных, используя шприц для перорального введения, снабженного латексным катетером, один раз в сутки на протяжении 4 недель. Полученные результаты в испытуемых группах животных приведены в нижеследующей Таблице 1.
Figure 00000004
Figure 00000005
Забор проб крови у животных производили из яремной вены в день начала получения ими вызывающей развитие гиперхолестеролемии диеты (то есть до кормления) и у животных (которые не получали корма в течение 12-16 часов до забора крови) через 2 недели и 4 недели после начала введения испытуемого(ых) вещества(в).
(2) Результаты
Концентрации триглицеридов у животных с индуцированием гиперхолестеролемии, как описано выше, представлены в нижеследующей Таблице 2. Значения в Таблице 2 представляют собой средние концентрации триглицеридов (мг/дл) в соответствующей группе.
Figure 00000006
Как видно из Таблицы 2, когда соединения формулы 1 и/или амлодипина или фенофибрата многократно вводились перорально на протяжении 4 недель в группах (G4 и G5) при совместном введении указанных соединений отмечалась существенно более высокая ингибиторная активность в отношении триглицеридов по сравнению с группой, которой вводили только соединение формулы 1 (G3, 356,7 мг/дл через 4 недели после начала ведения). Вследствие этого, ожидается, что комбинация соединения формулы 1 и блокатора кальциевых каналов или фибрата, например амлодипина или фенофибрата, может быть успешно применена для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванных гипертриглицеридемией заболеваний.
Пример 2. Оценка ингибиторной активности в отношении триглицеридов у животных с индуцированной гипертриглицеридемией в сочетании с гиперхолестеролемией
(1) Способ испытания
Самцов новозеландских белых кроликов использовали в качестве подопытных животных. Все животные, кроме животных группы G1 (нейтральной контрольной группы), получали стерилизованную облучением диету, вызывающую гипертриглицеридемию и гиперхолестеролемию, т.е. DYET #621082 (корм Purina #5321 chow с 0,5% содержанием холестерина, 14% содержанием кокосового масла и 2% содержанием декстринмальтозы, Dyets, Inc, Bethlehem, PA 18017), которую закупали у Saeronbio Inc. Для того чтобы вызвать гипертриглицеридемию и гиперхолестеролемию, животных держали на этой диете на протяжении более 4 недель. После сбора проб крови у животных, проводили биохимический анализ сыворотки крови исследуемых проб. Животные, показавшие значительные изменения уровней общего холестерина и триглицеридов, были отобраны для исследования в сравнении с контрольной группой, не получавшей лечения. Отобранных животных разделяли на 4 группы на основе уровней общего холестерина и триглицеридов, вследствие чего все группы имели практически одинаковые значения уровней общего холестерина и триглицеридов. Испытуемые вещества растворяли в физиологическом растворе, содержащем 0,5% карбоксиметилцеллюлозы натрия и 1% Tween 80, и затем вводили непосредственно в живот животным, используя шприц для перорального введения, снабженного латексным катетером, один раз в сутки на протяжении 4 недель. Полученные результаты в испытуемых группах приведены в нижеследующей Таблице 3.
Figure 00000007
Пробы крови отбирали из яремной вены у животных в день начала введения испытуемого(ых) вещества(в) (т.е. во время разделения животных на группы, неделя 0) и у животных (не получавших корма в течение 12-16 часов до сбора проб крови) через 4 недели после начала введения испытуемого(ых) вещества(в) (n=4-7).
(2) Результаты
Концентрации в крови триглицеридов у животных с индуцированием гипертриглицеридемии и гиперхолестеролемии, как описано выше, представлены в нижеследующей Таблице 4. Значения в Таблице 4 представляют собой средние концентрации в крови триглицеридов (мг/дл) соответствующей группы.
Figure 00000008
Figure 00000009
Как видно из Таблицы 4, когда соединения формулы 1 и/или амлодипина или фенофибрата многократно вводились перорально на протяжении 4 недель в группах животных, получавших только соединение формулы 1 (группа G3) или только амплодипин (группа G4) отмечалось понижение концентрации триглицеридов, соответственно, на 10,2% и 17,9% по сравнению с группой G2. Однако, при совместном введении указанных соединений (группа G5) отмечалось понижение на 33,1% уровня триглицеридов по сравнению с группой G2. Ингибиторная активность в отношении триглицеридов (а именно 33,1% ингибирование) была наиболее сильной в группе G5 по сравнению с суммой показателей ингибиторной активности в отношении триглицеридов в группах G3 и G4 (а именно 28,1% ингибирование) Следовательно, можно признать тот факт, что комбинация соединения формулы 1 и блокатора кальциевых каналов, такого как амлодипин, обеспечивает мощный синергический эффект по понижению уровня триглицеридов.

Claims (7)

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, содержащая соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с амлодипином или его солью или фенофибратом или его солью, в которой указанная комбинация обеспечивает синергический эффект в профилактике или лечении гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания:
Формула 1
Figure 00000010
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанная композиция приготовлена в готовой лекарственной форме для перорального применения.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой готовая лекарственная форма для перорального применения содержит соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 10 мг/сутки до 300 мг/сутки.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой готовая лекарственная форма для перорального применения содержит амлодипин или его соль или фенофибрат или его соль в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 5 мг/сутки до 320 мг/сутки.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, в которой вызванное гипертриглицеридемией заболевание представляет собой смешанную гиперлипидемию, атеросклероз или панкреатит.
6. Применение соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с амлодипином или его солью или фенофибратом или его солью для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, в которой указанная комбинация обеспечивает синергический эффект в профилактике или лечении гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания:
Формула 1
Figure 00000011
7. Способ лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством амлодипина или его соли или фенофибрата или его соли пациенту, нуждающемуся в этом, в которой указанная комбинация обеспечивает синергический эффект в профилактике или лечении гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания:
Формула 1
Figure 00000012
RU2014125701/15A 2011-11-30 2012-11-28 Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванных гипертриглицеридемией заболеваний RU2604132C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110126431 2011-11-30
KR10-2011-0126431 2011-11-30
PCT/KR2012/010175 WO2013081373A1 (en) 2011-11-30 2012-11-28 Pharmaceutical composition for preventing or treating hypertriglyceridemia or hypertriglyceridemia-associated diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014125701A RU2014125701A (ru) 2016-01-27
RU2604132C2 true RU2604132C2 (ru) 2016-12-10

Family

ID=48535760

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014125701/15A RU2604132C2 (ru) 2011-11-30 2012-11-28 Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванных гипертриглицеридемией заболеваний
RU2014125702A RU2616522C2 (ru) 2011-11-30 2012-11-28 Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гиперлипидемии

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014125702A RU2616522C2 (ru) 2011-11-30 2012-11-28 Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гиперлипидемии

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9486443B2 (ru)
EP (2) EP2785342A4 (ru)
JP (2) JP6030147B2 (ru)
KR (2) KR101436547B1 (ru)
CN (2) CN104053440B (ru)
AU (2) AU2012346754B2 (ru)
BR (2) BR112014012081A2 (ru)
CA (2) CA2857163A1 (ru)
MX (2) MX353660B (ru)
PH (2) PH12014501088A1 (ru)
RU (2) RU2604132C2 (ru)
UA (2) UA114492C2 (ru)
WO (2) WO2013081373A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121331B (zh) * 2019-12-31 2024-01-05 华创合成制药股份有限公司 具有环丙基的苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2000111537A (ru) * 1997-09-29 2002-04-27 Жан-Луи ДАССЕ Агонисты аполипопротеина а-1 и их использование для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией
US20080242711A1 (en) * 2007-03-16 2008-10-02 Concert Pharmceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
US20100099716A1 (en) * 2004-07-02 2010-04-22 Amjad Ali Cetp inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004925A (en) * 1997-09-29 1999-12-21 J. L. Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
IL143949A0 (en) * 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
US7129265B2 (en) * 1999-04-23 2006-10-31 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy
EP1284723A4 (en) 2000-04-19 2004-06-30 Borody Thomas J COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISORDERS ASSOCIATED WITH HYPERLIPIDEMIA
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
HN2005000340A (es) * 2004-07-02 2009-11-06 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
US7375112B2 (en) 2005-01-05 2008-05-20 Medicure International Inc. Compounds and methods for regulating triglyceride levels
EP2029560B1 (en) * 2005-12-30 2013-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useeful as cetp inhibitors
WO2010036600A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US8354454B2 (en) * 2008-10-01 2013-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone CETP inhibitors
CN101822836A (zh) * 2010-02-02 2010-09-08 王丽燕 包含艾力沙坦酯的药物组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2000111537A (ru) * 1997-09-29 2002-04-27 Жан-Луи ДАССЕ Агонисты аполипопротеина а-1 и их использование для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией
US20100099716A1 (en) * 2004-07-02 2010-04-22 Amjad Ali Cetp inhibitors
US20080242711A1 (en) * 2007-03-16 2008-10-02 Concert Pharmceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014012081A2 (pt) 2017-05-30
BR112014012082A2 (pt) 2017-05-30
AU2012346754B2 (en) 2016-09-22
UA114491C2 (uk) 2017-06-26
EP2785343A1 (en) 2014-10-08
CA2857164A1 (en) 2013-06-06
US20140336229A1 (en) 2014-11-13
RU2014125701A (ru) 2016-01-27
JP2015500231A (ja) 2015-01-05
CN104053441B (zh) 2016-04-20
KR20130061077A (ko) 2013-06-10
PH12014501088A1 (en) 2014-08-04
US9724336B2 (en) 2017-08-08
RU2616522C2 (ru) 2017-04-17
KR20130061078A (ko) 2013-06-10
AU2012346754A1 (en) 2014-06-05
NZ625006A (en) 2015-04-24
AU2012346755A1 (en) 2014-06-05
EP2785342A4 (en) 2015-04-08
CN104053440A (zh) 2014-09-17
JP6030147B2 (ja) 2016-11-24
CN104053441A (zh) 2014-09-17
PH12014501087A1 (en) 2014-07-28
MX352611B (es) 2017-11-29
CA2857163A1 (en) 2013-06-06
RU2014125702A (ru) 2016-01-27
US20140336228A1 (en) 2014-11-13
UA114492C2 (uk) 2017-06-26
KR101436551B1 (ko) 2014-09-11
JP2015500232A (ja) 2015-01-05
WO2013081372A1 (en) 2013-06-06
MX353660B (es) 2018-01-23
WO2013081373A1 (en) 2013-06-06
US9486443B2 (en) 2016-11-08
KR101436547B1 (ko) 2014-09-02
NZ625004A (en) 2015-05-29
MX2014006448A (es) 2015-04-14
MX2014006447A (es) 2015-04-13
CN104053440B (zh) 2016-08-24
EP2785342A1 (en) 2014-10-08
EP2785343A4 (en) 2015-04-15
JP6108631B2 (ja) 2017-04-05
AU2012346755B2 (en) 2016-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2519660C2 (ru) Режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1
Songdej et al. Combined chelation therapy with daily oral deferiprone and twice-weekly subcutaneous infusion of desferrioxamine in children with β-thalassemia: 3-year experience
RU2604132C2 (ru) Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванных гипертриглицеридемией заболеваний
KR20160118234A (ko) 만성 신장병의 진행 억제 또는 개선제
JP6227535B2 (ja) 脂質異常症の予防又は治療薬
JP6454436B1 (ja) ペマフィブラートを含有する医薬
AU2015355304B2 (en) Methods for treating kidney disorders
NZ625004B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating hypertriglyceridemia or hypertriglyceridemia-associated diseases
JP2019001830A (ja) 医薬
Porter et al. Iron chelation
WO2022122010A1 (zh) Jak抑制剂在肾脏疾病中的应用
NZ625006B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating hyperlipidemia
KR20210073998A (ko) 다발성 경화증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
KR20050114671A (ko) 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 ａｔｉｉ 길항제의용도
WO2019178472A1 (en) Use of fatty acid oxidation inhibitors as antimicrobials

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Changing information about inventors
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181129