KR20050114671A - 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 ａｔｉｉ 길항제의용도 - Google Patents

대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 ａｔｉｉ 길항제의용도 Download PDF

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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 대사 증후군의 예방 및/또는 치료를 위한, 단독의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제 또는, 대사 중성 항고혈압제과 조합한 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 예로는 하기 화학식 I의 화합물이 있으며, 대사 중성 항고혈압제의 예로는 칼슘 길항제 등이 있다:
화학식 I
상기 화학식에서, A는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.

Description

대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 ＡＴＩＩ 길항제의 용도{USE OF ATII ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF METABOLIC SYNDROME}
발명의 분야
본 발명은 대사 증후군의 예방 및/또는 치료를 위한, 단독의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제 또는, 대사 중성인 항고혈압제와 조합된 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
대사 증후군 [JAMA 2001; 285:2486-97]은 높은 수치의 혈액 지방, 고혈압, 인슐린 내성 및 중심부 비만 (복부 부위에서의 과도한 지방 조직)을 특징으로 한다. 또한, 대사 증후군을 앓고 있는 개체는 관상 동맥 질환 및 기타의 동맥경화성 상태 뿐 아니라 당뇨병의 위험성이 크다. 대사 증후군은 유전에 의한 것일 수 있는 것으로 제안되어 왔었다. 그러나, 이러한 질환의 근본적인 원인은 아직 완전히 규명되지는 않았다.
안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제와 칼슘 길항제의 조합은 WO00/02543A2에 개시되어 있다. 이러한 조합은 특히 고혈압, 울혈성 심부전증 및 심근 경색의 치료에 사용하기 위한 것으로 제안되어 왔다.
특히 당뇨 망막병증, X 증후군 및 분리된 수축 고혈압의 치료를 위한 특히 AT1-수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제로부터 선택된 1 이상의 치료제 및 특정의 레닌 억제제의 조합의 용도는 WO02/40007 A1에 개시되어 있다.
본 발명의 개요
본 발명은 대사 증후군의 예방 및/또는 치료를 위한 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제 단독으로 또는, 대사 중성 항고혈압제과 조합된 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다.
대사 증후군
본 명세서에서 대사 증후군은 세계보건기구의 규정에 따라, 즉 문헌 [세계보건기구 (WHO). Department of Noncommunicable Disease Surveillance, Geneva: WHO 1999 pp 1-59]에 의하여 정의된다.
1. 공복 혈장 글루코스 6.1 mmol/ℓ 이상
2. 혈압 140/90 ㎜Hg 이상
3. 하기 a) 및 b) 중 1 이상:
a) 혈장 트리글리세라이드 1.7 mmol/ℓ 이상 및/또는 HDL 0.9 mmol/ℓ 이하 (남성), 1.0 mmol/ℓ 이하 (여성)
b) 신체 비만 지수 30 kg/㎡ 이상
공복 혈장 글루코스 수치
공복 혈장 글루코스 수치는 밤새 아무 것도 먹지 않은 후 개체의 혈장중의 글루코스의 농도로서 정의한다. 환자는 추적 방문 당일 아침에 아침 식사를 하지 않도록 지시한다.
혈압
혈압은 동맥 혈관벽에서의 혈압으로서 정의하며, 심장 작용 에너지, 동맥 혈관벽의 탄성도 및 혈액의 체적 및 점도에 따라 달라진다. 최대 혈압은 심장의 좌심실의 일회 박출의 종료 부근에서 발생하며, 최대 또는 수축기압으로서 명명한다. 최소 혈압은 심실 이완의 마지막에 발생하며, 최소 또는 이완기압으로서 명명한다.
혈액 지방 - 혈장 트리글리세라이드
콜레스테롤 및 트리글리세라이드는 지단백질 입자의 형태로 체액중에서 이동한다. 지단백질은 밀도에 따라서 유미미립, 유미미립 잔유물, 매우 낮은 밀도 지단백질 (VLDL), 중간 밀도 지단백질 (IDL), 저밀도 지단백질 (LDL) 및 고 밀도 지단백질 (HDL)로 분류한다.
비만
비만은 신체 비만 지수 (BMI)가 30 kg/㎡ 이상인 것으로 정의한다. 신체 비만 지수는 (체중, ㎏)/(신장, m)2로서 계산한다.
안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제
안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제는 레닌-안지오텐신계 (RAS)를 방해하는 것으로 공지된 화합물로서, 통상의 심혈관 질환, 특히 동맥성 고혈압 및 울혈성 심부전증을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 한 구체예에서, 하기 화학식 I의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제 또는 이들 중 임의의 약학적 허용염, 용매화물 또는 입체화학 이성체 또는 이들 염의 용매화물의 용도에 관한 것이다:
상기 화학식에서, A는 하기 화학식 I:1 내지 I:13으로 구성된 군에서 선택된다:
A가 화학식 I:1 부분인 화학식 I의 화합물의 관용명은 로사르탄으로서, 유럽 특허 제0 253 310 B1 (듀폰)에 개시되어 있다.
A가 화학식 I:5 부분인 화학식 I의 화합물의 관용명은 칸데살탄 실렉세틸로서, 유럽 특허 제459 136 B1호 및 미국 특허 제5,196,444호 (다케다 케미칼 인더스트리즈)에 개시되어 있다.
A가 화학식 I:9인 화합물의 관용명은 이르베사르탄이다.
A가 화학식 I:13 부분인 화학식 I의 화합물의 관용명은 칸데살탄으로서, 유럽 특허 제459 136 B1호 및 미국 특허 제5,703,110호 (다케다 케미칼 인더스트리즈)에 개시되어 있다.
안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 추가의 예로는 발사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄 등이 있다.
본 발명의 한 구체예에서, A가 화학식 I:5 (칸데살탄 실렉세틸)이거나 또는 A가 화학식 I:13 (칸데살탄)인 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 칸데살탄 실렉세틸은 널리 제조되고 있으며, 전세계적으로 예를 들면 상표명 Atacand®, Amias® 및 Blopress®으로 시판되고 있다.
본 발명에 사용된 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제가 수개의 비대칭 탄소 원자를 지닐 경우, 이는 수개의 입체화학 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개개의 입체이성체뿐 아니라, 이성체의 혼합물도 포함한다. 본 발명은 기하 이성체, 회전 이성체, 거울상 이성체, 라세메이트, 부분입체이성체 등을 추가로 포함한다.
적용 가능하다면, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제는 중성의 형태로, 예를 들면 카르복실산의 형태로 또는, 염의 형태로, 바람직하게는 해당 화합물의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 약학적 허용염으로서 사용될 수 있다. 적용 가능하다면, 상기에서 제시된 화합물은 가수분해 가능한 에스테르 형태로 사용될 수도 있다.
통상적으로, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제는 경구 또는 비경구 경로, 예를 들면 정맥내, 피하 또는 근육내 투여로 투여될 수 있다. 기타의 가능한 투여 경로의 예로는 직장 및 경피 투여 등이 있다. 제제는 단위 투여 제형, 특히 정제 또는 캡슐로 제시될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제에 사용되는 아주번트, 희석제 및 담체는 당업자에게 주지된 통상의 것이 될 수 있다. 이러한 아주번트, 희석제 및 담체의 예로는 결합제, 활택제, 충전제, 붕해제, pH 조절제, 증점제로서 사용된 물질뿐 아니라, 등장액을 제공하기 위하여 포함되는 물질 등을 포함할 수 있다.
용어 “1일 투여"라는 것은 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제가 정제 또는 캡슐과 같이 1일 1회의 단위 투여로서 제공될 수 있거나 또는, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제는 1일 2회로 제공될 수 있도록 정의된다. 1일 투여는 하기에서 정의된 투여 범위내에서 변화될 수 있으며, 이는 처치에 대한 환자의 개개의 반응에 따른다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 처치"라는 것은 상기 화학식 I에 의한 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제를 투여하여 대사 증후군을 치료하는 것을 의미한다. 이는 상기 화학식 I에 의한 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 용도가 제공되어 완전 또는 부분적으로 전개된 대사 증후군의 치료를 제공하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "예방적 처치"라는 것은 상기 화학식 I에 의한 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제를 대사 증후군의 예방하기 위하여 개체에 투여할 수 있다는 것을 의미한다.
대사 증후군을 앓고 있거나 앓을 가능성이 있는 개체에게서 대사 증후군의 예방 및/또는 치료에 투여하고자 하는 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제 및 특히 화학식 I에 의한 화합물의 투여량은 주로 사용된 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제, 투여 경로, 치료하고자 하는 상태의 경중도 및 해당 개체의 상태에 따라 결정된다. 1일 투여량, 특히 비경구 투여뿐 아니라 경구, 직장내 1일 투여량은 1일 활성 물질 약 0.01 ㎎∼약 1,000 ㎎, 예컨대 활성 물질 0.1 ㎎∼750 ㎎ 또는 활성 물질 1 ㎎∼500 ㎎이 될 수 있다. 한 구체예에서, 칸데살탄 실렉세틸을 비롯한 칸데살탄 및 이의 유도체를 사용하는 경우, 비경구 투여뿐 아니라 경구 및 직장내 투여의 투여량은 칸데살탄으로 계산하여 1일 약 0.1 ㎎∼약 300 ㎎, 예컨대 0.2 ㎎∼200 ㎎ 또는 4 ㎎∼160 ㎎이 된다.
대사 중성 항고혈압제
대사 중성 항고혈압제는 치료하고자 하는 개체의 대사 프로파일에 영향을 미치지 않으면서 고혈압을 감소시킬 수 있는 화합물이다. 이러한 군으로부터의 일례로는 칼슘 수용체 길항제가 있다. 칼슘 수용체 길항제는 칼슘 이온이 세포로, 특히 평활근의 세포로 유입되는 것에 영향을 미친다. 칼슘 길항제는 실질적으로 디히드로피리딘 또는 비-디히드로피리딘, 예컨대 딜티아젬-타입 또는 베라파밀-타입 화합물 등이 있다. 디히드로피리딘 칼슘 길항제의 예로는 암로디핀, 베라파밀, 니페디핀, 니모디핀, 딜티아젬, 니카르디핀, 펠로디핀, 엠로디핀, 리오시딘, 라시디핀, 니굴디핀, 니루디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니발디핀 및 이스라디핀 뿐 아니라, 각각의 경우에서의 이의 약학적 허용염 등이 있다. 비-디히드로피리딘 칼슘 길항제의 예로는 플루나리진, 딜티아젬, 미베프라딜, 프레닐아민, 펜딜린, 갈로파밀, 베라파밀, 티아파밀 및 아니파밀뿐 아니라, 각각의 경우에서의 이의 약학적 허용염 등이 있다.
대사 증후군을 앓고 있거나 앓을 가능성이 있는 개체에게서 대사 증후군의 예방 및/또는 치료에 투여하고자 하는 칼슘 수용체 길항제와 같은 대사 중성 항고혈압제의 투여량은 주로 사용된 대사 중성 항고혈압제, 투여 경로, 치료하고자 하는 상태의 경중도 및 해당 개체의 상태에 따라 달라진다. 예를 들면, 경구, 직장내 또는 비경구 투여에서의 1일 투여량은 1일 활성 성분 약 1 ㎎∼약 1,000 ㎎, 예컨대 활성 성분 5 ㎎∼200 ㎎가 될 수 있다.
실시예
임상 실험을 실시하였다. 이는 이중 맹검, 무작위의 제어된 평행군 설계로 실험하였다.
앉아 있을 때의 혈압은 위약 치료시 그리고 문헌 [The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU). Moderately elevated blood pressure. J Intern Med 1995; 238 (Suppl 737): S1-S128; 1999 World Health Organization (WHO) - International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Journal of Hypertension 1999; 17; 151-83]에서 권장한 바와 같이 환자가 1 개월 이상 동안 아무런 약물 치료를 하지 않은 경우 140∼179 및/또는 90∼104 mmHg이어야 한다. {문헌 [1999 World Health Organization (WHO) - International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Journal of Hypertension 1999; 17; 151-83]의 표준화된 절차에 따라 그리고 2회의 방문으로 측정한 2 개의 측정치의 평균치임}. 실험을 개시하기 이전에 비-약물 중재를 도입하기 때문에, 실험중의 대사 변수에 대한 이의 영향은 최소가 된다.
임의의 특정의 항고혈압제에 대한 강제적인 적응, 임의의 항고혈압제에 대한 투약 금기, 지질 저하 약물 치료의 필요성, 극심한 수반 질환, 진성 당뇨병, 약물 남용, 또는 불량한 컴플라이언스와 관련된 임의의 기타의 상태 등은 제외한다.
4 주간의 위약 단순 맹검후, 환자를 무작위로 추출하여 칸데살탄 실렉세틸 16 ㎎ 또는 히드로클로로티아지드 25 ㎎으로 이중 맹검 치료한 후 1년을 보낸다. 치료 기간중 임의의 방문시에 앉아 있을 때의 수축기 혈압 또는 이완기 혈압이 목표 혈압보다 높으면 (65세 이하의 환자의 경우 <130/<85 mmHg, 또는 65세 이상의 환자의 경우 <140/<90 mmHg) [1999 World Health Organization (WHO) - International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Journal of Hypertension 1999; 17; 151-83], 펠로디핀 지속 방출 2.5∼5.0 ㎎을 사용한 이중 맹검 치료는 칸데살탄 그룹에 첨가하고, 아테놀롤 50-100 ㎎은 히드로클로로티아지드 그룹에 첨가하였다. 추가의 항고혈압제 치료는 수행하지 않았다. 2 명의 환자를 실험에서 제외시키고, 이들 모두는 칸데살탄 실렉세틸 그룹에 속하는데, 이들의 혈압이 소정의 안전 수치 (>180 및/또는 >105 mm Hg, 별도의 방문에서의 2 회의 기록치의 평균값)를 초과하였기 때문이다.
324 명의 환자가 실험을 마친 것을 확인하기 위하여, 400 명의 환자를 무작위로 추출하여 평가하였다. 전체에서, 393 명의 환자를 무작위로 추출하고, 197명은 칸데살탄 실렉세틸에, 그리고 196명은 히드로클로로티아지드로 하였으며, 1 명의 환자는 결과 데이타가 부족하여 제외시켜 처리 의향 분석에 포함시키지 않았다.불연속율은 각각 8.2 및 7.1% 정도로 낮았다. 어떤 환자도 추적 조사를 놓치지 않았다. 전체중에서, 392명중 370명의 환자 (94.4%)는 항고혈압제로 치료하지 않았으며, 그래서 새로이 고혈압이 검출되었다. 나머지 22명의 환자는 실험 6 개월 이전에 고혈압에 대한 약물 치료를 받은 적은 없으나 과거에 단 기간의 치료기간을 배제시키지는 못하였다. 3명의 환자(0.8%)중에서 2명은 칸데살탄 실렉세틸 그룹에 속하고, 1명은 히드로클로로티아지드 그룹에 속하며, 이들은 실험 기간중 일부동안 지질 저하 치료를 받았으며, 이는 계획서 위반이다. 이들 환자는 처리 의향에는 포함시켰으나, 프로토콜에 근거한 분석에는 포함시키지 않았다.
모든 환자에게서의 글루코스 분석
혈장 글루코스의 분석은 우메아 대학 병원의 임상 화학과에서 실시하였다. 혈장 글루코스는 Vitros 950 글루코스 옥시다제 방법 (오르토 클리니칼 다이애그노스틱스)에 의하여 통상적으로 분석하였다.
모든 환자에게서의 지질 분석
전체 혈장 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드는 무작위로 모든 환자 (n=392)에게서, 6 개월후 대부분의 환자 (n=354)에게서, 12 개월후 (n=352) 검출되었다. 전체 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도는 효소를 사용하여 측정하였다. HDL-콜레스테롤은 헤파린-망간 염화물에 의하여 전체 혈장중의 아포지단백질 B 함유 지단백질의 침전후 측정하였다. 문헌 [Lipid Research Clinics Program: Manual of Laboratory Operations, Bethesda, MD: National Institutes of Health, Vol 1. Lipid and Lipoprotein Analysis. DHEW publ, 1974]. VLDL-콜레스테롤은 혈장 트리글리세라이드 농도의 1/5에 해당할 것으로 추정되며, LDL-콜레스테롤 수치는 Friedewald et al [Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. 정제용 초원심분리를 사용하지 않고 혈장중의 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 농도 평가, Clin Chem 1972; 18: 499-502]의 방법에 따른 차이로 측정하고; 4명의 환자는 트리글리세라이드 수치가 4.8 mmol/ℓ (400 ㎎/㎗) 이상이었다. 이들의 LDL 콜레스테롤 수치는 계산하지 않았다.
대사 증후군
대사 증후군은 하기의 기준에 의하여 진단한다. 문헌 [World Health Organization (WHO). Department of Noncommunicable Disease Surveillance. Geneva: WHO 1999 pp 1-59]:
1. 공복 혈장 글루코스 6.1 mmol/ℓ 이상
2. 혈압 140/90 ㎜Hg 이상
3. 하기 a) 및 b) 중 1 이상:
a) 혈장 트리글리세라이드 1.7 mmol/ℓ 이상 및/또는 HDL 0.9 mmol/ℓ 이하 (남성), 1.0 mmol/ℓ 이하 (여성)
b) 신체 비만 지수 30 kg/㎡ 이상
통계 분석
요인으로서 처치군 및 헬쓰 센터를 그리고 공변량으로서 기준값을 사용한 공분산 분석 (ANCOVA)을 사용하여 유효 변수를 분석하였다. 처치군 효과에서의 차이는 95% 신뢰도 간격으로 평가하였다. 생화학적 변수의 변화에서의 처치군간의 변화를 테스트하기 위하여, Wilcoxon Rank Sum 테스트를 사용하였다. 실험을 마친 324명의 환자에게서, 5%의 유의 수준 및 0.8 mmol/ℓ의 변화에서의 차이의 예상 표준 편차를 기준으로 하여 그룹간의 0.25 mmol/ℓ의 혈장 LDL 콜레스테롤중에서 기준선으로부터 12 개월의 변화의 차이를 검출하는 멱(power)은 80%이었다. 모든 유효 변수는 처리 의향 분석 접근법에 의하여 분석하였다. 이러한 접근법에서, 실험을 마치고 1 이상의 실험 약물을 투여한 모든 무작위 환자를 포함하였다.
결과
약물 사용 및 혈압
칸데살탄 실렉세틸 그룹에서, 29%는 실험 종료시 단일요법으로 처치하였으나, 71%는 펠로디핀 (평균 투여량 3 ㎎)의 추가의 치료를 필요로 하였다. 히드로클로로티아지드 그룹에서의 해당 수치는 각각 16% 및 84% (아테놀롤, 평균 투여량 68 ㎎)이었다. 처치군 모두에서 섭생은 혈압을 잘 저하시켰다 (하기 표 1 참조). 1년후, 칸데살탄 실렉세틸 그룹에서 65% 및 히드로클로로티아지드 그룹에서 62%가 혈압 <140/<90 mmHg을 나타냈다. 비-약물 처치군의 개시시의 혈압은 무작위 처치 이전에 1 개월 이상에서 158/98 mmHg, 즉 무작위 처치군 혈압보다 높은, 즉 약 3/1 mmHg 높았다.
95% 신뢰도 간격으로 6 개월 및 12 개월에서의 혈압 및 심박수 변화 및치료간의 변화의 차이 테스트
칸데살탄실렉세틸(n=196) HCTZ(n=196) 95% 신뢰도간격 P-값
6개월에서, 앉아 있을 때
SBP (mm Hg), 평균치 변화 -0.9 (13.1) -23.9 (13.0) +0.5 ~ +5.0 0.02
DBP (mm Hg), 평균치 변화 -2.8 (6.9) -13.9 (7.1) -0.2 ~ +2.4 0.09
심박수 (bpm), 평균치 변화 -2.1 (8.4) -6.8 (10.1) +3.0 ~ +6.4 <0.001
12개월에서, 앉아 있을 때
SBP (mm Hg), 평균치 변화 -21.0 (15.2) -22.8 (14.9) -1.2 ~ +4.1 >0.20
DBP (mm Hg), 평균치 변화 -13.0 (7.4) -12.9 (7.7) -1.6 ~ +1.2 >0.20
심박수 (bpm), 평균치 변화 -2.2 (8.4) -7.3 (9.4) +3.5 ~ +6.7 <0.001
데이터는 평균치 (SD)임. bpm = 분당 박동, DBP = 이완기 혈압, SBP = 수축기 혈압
혈청 인슐린, 혈장 글루코스 및 경구 당부하 테스트
혈청 인슐린 및 혈장 글루코스 모두에서의 공복시 수치는, 칸데살탄 실렉세틸 그룹에서의 영향을 받지 않은 수치와는 대조적으로, 히드로클로로티아지드 그룹에서의 처치중에 증가하였다. (하기 표 2 참조).
95% 신뢰도 간격으로 기준 및 12 개월에서의 인슐린 및 글루코스 및 치료간의 변화의 차이 테스트
칸데살탄실렉세틸(n=196) HCTZ(n=196) 95% 신뢰도간격 P-값
S-인슐린 (mlU/ℓ)
기준 9.25 (7.90) 9.65 (6.09)
12 개월후 8.96 (5.42) 11.00 (6.88)
12개월에서의 평균 변화 -0.30 (6.50) 1.35 (6.09) -2.91 ~ -0.61 0.003
P-글루코스 (mmol/ℓ)
기준 5.17 (0.58) 5.29 (0.98)
12 개월후 5.10 (0.57) 5.42 (0.89)
12개월에서의 평균 변화 -0.06 (0.46) 0.13 (0.69) -0.34 ~ -0.12 <0.001
S-인슐린/P-글루코스
기준 1.77 (1.38) 1.83 (1.10)
12 개월후 1.76 (1.06) 2.03 (1.23)
12개월에서의 평균 변화 -0.00 (1.23) 0.20 (1.13) -0.44 ~ 0.00 0.05
데이터는 평균치 (SD)임
대사 증후군
12 개월에서, WHO (p=0.007)에서 규정한 바에 의하면, 히드로클로로티아지드 그룹에서는 18명의 환자가 그리고 칸데살탄 실렉세틸 그룹에서는 5명의 환자만이 '대사 증후군'을 앓고 있었으며; 기준에서 해당 수치는 각각 12명 및 13명이었다. 공복 혈장 글루코스 및 혈장 트리글리세라이드의 변화는 하기 표 3에 기재하였다.
치료 12 개월 이후가 아닌 기준에서 대사 증후군을 앓고 있는칸데살탄 실렉세틸 그룹에서의 환자에 대한 12 개월 이후의 기준에서의 공복 혈장 글루코스 수치 및 혈장 트리글리세라이드
환자수 공복 글루코스 (mmol/ℓ) 트리글리세라이드 (mmol/ℓ)
기준 12 개월 기준 12 개월
1 6.4 5.9
2 6.1 5.5
3 6.5 5.7 2.15 1.59
4 2.34 1.44
5 6.2 5.7
6 6.2 5.6 2.65 1.28
7 6.2 5.2
8 6.2 6.0

Claims (20)

  1. 대사 증후군의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 단독의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제 또는, 대사 중성 항고혈압제과 조합된 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제는 하기 화학식 I를 갖는 화합물 또는 이의 임의의 약학적 허용염, 용매화물 또는 입체화학 이성체 또는 이들 염의 용매화물인 것인 용도:
    화학식 I
    상기 화학식에서, A는 하기 화학식 I:1 내지 I:13으로 구성된 군에서 선택된다:
    화학식 I:1
    화학식 I:2
    화학식 I:3
    화학식 I:4
    화학식 I:5
    화학식 I:6
    화학식 I:7
    화학식 I:8
    화학식 I:9
    화학식 I:10
    화학식 I:11
    화학식 I:12
    화학식 I:13
  3. 제2항에 있어서, A는 화학식 I:5인 것인 용도.
  4. 제2항에 있어서, A는 화학식 I:13인 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대사 중성 항고혈압제는 칼슘 수용체 길항제인 것인 용도.
  6. 제5항에 있어서, 대사 중성 항고혈압제는 암로디핀, 베라파밀, 니페디핀, 니모디핀, 딜티아젬, 니카르디핀, 펠로디핀, 엠로디핀, 리오시딘, 라시디핀, 니굴디핀, 니루디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니발디핀, 이스라디핀, 플루나리진, 딜티아젬, 미베프라딜, 프레닐아민, 펜딜린, 갈로파밀, 베라파밀, 티아파밀 및 아니파밀, 그리고 각각의 경우에서의 이의 약학적 허용염 중 임의의 것으로부터 선택된 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 1일 투여량은 약 0.01 ㎎∼약 1,000 ㎎인 것인 용도.
  8. 제7항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 1일 투여량은 약 0.1 ㎎∼750 ㎎인 것인 용도.
  9. 제8항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 1일 투여량은 약 1 ㎎∼500 ㎎인 것인 용도.
  10. 제3항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 1일 투여량은 칸데살탄으로 계산하여 1일 약 0.1 ㎎∼약 300 ㎎인 것인 용도.
  11. 약학적 및 약리적 유효량의 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제 단독으로 또는 칼슘 길항제와 조합하여 대사 증후군의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방 방법.
  12. 제11항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제는 하기 화학식 I를 갖는 화합물 또는 이들 중 임의의 약학적 허용염, 용매화물 또는 입체화학 이성체 또는 이들 염의 용매화물인 것인 방법:
    화학식 I
    상기 화학식에서, A는 하기 화학식 I:1 내지 I:13으로 구성된 군에서 선택된다:
    화학식 I:1
    화학식 I:2
    화학식 I:3
    화학식 I:4
    화학식 I:5
    화학식 I:6
    화학식 I:7
    화학식 I:8
    화학식 I:9
    화학식 I:10
    화학식 I:11
    화학식 I:12
    화학식 I:13
  13. 제12항에 있어서, A는 화학식 I:5인 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, A는 화학식 I:13인 것인 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대사 중성 항고혈압제는 칼슘 길항제인 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 대사 중성 항고혈압제는 암로디핀, 베라파밀, 니페디핀, 니모디핀, 딜티아젬, 니카르디핀, 펠로디핀, 엠로디핀, 리오시딘, 라시디핀, 니굴디핀, 니루디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니발디핀, 이스라디핀, 플루나리진, 딜티아젬, 미베프라딜, 프레닐아민, 펜딜린, 갈로파밀, 베라파밀, 티아파밀 및 아니파밀, 그리고 각각의 경우에서의 이의 약학적 허용염으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 1일 투여량은 약 0.01 ㎎∼약 1,000 ㎎인 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 1일 투여량은 약 0.1 ㎎∼750 ㎎인 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 1일 투여량은 약 1 ㎎∼500 ㎎인 것인 방법.
  20. 제13항에 있어서, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 1일 투여량은 칸데살탄으로 계산하여 1일 약 0.1 ㎎∼약 300 ㎎인 것인 방법.
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