KR20200009101A

KR20200009101A - 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 포함하는 복합제제

Info

Publication number: KR20200009101A
Application number: KR1020200004239A
Authority: KR
Inventors: 정진아; 배혜영
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2017-10-17
Filing date: 2020-01-13
Publication date: 2020-01-29

Abstract

암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 및 이를 포함하는 복합제제를 제공한다.

Description

암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 포함하는 복합제제{Pharmaceutical composition comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin for prevention and treatment of cardiovascular diseases accompanied by diabetes and formulated combination including the same}

본 발명은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약학 조성물 및 이를 포함하는 복합제제에 관한 것이다.

심혈관계 질환은 주요한 사망원인 중 하나로서, 고혈압, 이상지질혈증, 당뇨 등의 만성질환과 흡연, 비만 등의 여러 위험들의 복잡한 상호작용으로 인해 발생하는 다인성 질환이며, 2개 이상의 심혈관계 질환을 동시에 앓는 경우가 많다. 2018년 대한고혈압학회·대한당뇨병학회·한국지질동맥경화학회에서 공동으로 발표한 유병 규모와 치료 현황을 보면, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증을 모두 앓고 있는 환자는 최근 10년 사이(2006~2016년) 34만 명에서 141만 명으로 크게 증가하였다.

특히 당뇨병과 고혈압, 이상지질혈증 등의 다른 심혈관계 질환의 유병률이 꾸준히 증가하고 있는데, 예를 들어, 당뇨병 환자는 비당뇨병인과 비교했을 때 고혈압 발생 빈도가 약 2배가 높고, 당뇨병으로 인한 미세혈관(신증, 망막증)과 대혈관 합병증으로 인해 고혈압이 촉발 혹은 악화되기 쉬우며, 당뇨병 환자 중 60~70%가 고혈압 환자인 것으로 알려져 있다. 또한, 반대로 고혈압이 있는 사람도 당뇨병에 걸릴 위험이 높은 것으로 알려져 있다. 또한, 당뇨병 환자는 이상지질혈증에서도 초고위험군으로 분류되며, 당뇨병 환자의 약 30%에서 혈장 중성지방(Triglyceride: TG) 농도가 증가되어 있고, 비당뇨인에 비해 심혈관질환으로 인한 사망이 2~4배 정도 높은 것으로 알려져 있다. 또한, 당뇨병 환자에서는 내당능의 이상이 생기면서 중성지방의 점진적인 증가와 HDL콜레스테롤의 점진적 감소가 발견된다. 제2형 당뇨병에서 합병되는 지질 이상 중 가장 흔한 형태는 고 중성지방혈증과 저 HDL콜레스테롤혈증인데, Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)에 따르면, 제2형 당뇨병 환자의 약 85%가 LDL콜레스테롤 100mg/dl 이상이고, 42%가 중성지방 200 mg/dl 이상이며, 62%가 HDL콜레스테롤 45 mg/dl 미만이다. 이러한 당뇨병에서의 심혈관계 질환의 증가는 제1형이나 제2형 모두에서 해당된다.

이와 같이 당뇨병 환자는 심혈관계 질환을 동반하는 경우가 많은 반면에, 동반 질환인 당뇨병으로 인하여 동일 또는 유사한 질병을 앓더라도 비당뇨인과는 다른 병태생리 또는 약물 치료 반응을 보이기 쉬우며, 기존의 약물 치료 방법으로는 혈압 또는 지질 농도 조절에 실패하거나 저조한 결과를 보이는 경우가 많다. 또한, 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환 환자는 여러 가지 약물을 다량 복용해야 하므로 번거롭고 불편한 뿐만 아니라, 약물 복용을 등한시 하는 경우가 많아 목표하는 치료 효과를 달성하지 못하고 이에 따른 사회적 부담 및 의료비 지출도 막대하다. 따라서, 당뇨병을 동반하는 심혈관계 질환을 치료하기 위해서 동반 질환과 환자군의 특성을 고려한 맞춤형 심혈관계 질환 치료제 및 복합제제를 개발할 필요가 있다.

특허문헌 1은 암로디핀 및 심바스타틴을 포함하는 제제를 제시하는데, 당뇨병 환자군에서 혈압 및 지질농도를효과적으로 조절할 수 있는 제제를 개시하지 않는다. 이에, 본 발명자들은 거듭된 연구와 임상시험 끝에 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환에서 우수한 치료 및 예방 효능을 나타내는 약학 조성물 및 이를 포함하는 복합제제를 개발하였다.

한국공개특허 제10-2007-0068658호

일 양상은 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.

다른 일 양상은 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 복합제제를 제공하는 것이다.

다른 일 양상은 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.

일 양상은 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.

다른 일 양상은 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 복합제제를 제공한다.

다른 일 양상은 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 이용하여 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

일 양상에 따른 암로디핀, 로자탄, 및 로수바스타틴을 포함하는 약학 조성물은 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환에서의 혈압 조절 및 지질 개선 효과가 우수하고, 특히 당뇨병과 함께 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 앓고 있는 환자에서 혈압 및 지질 개선 효과가 우수하다. 상기 약학 조성물은 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 동시에 병용 투여함에 따라 각각의 단일제만을 투여했을 때보다, 또는 이 중 어느 하나, 또는 둘의 조합만을 투여했을 때보다 당뇨병을 동반한 고혈압 및 이상지질혈증의 치료 또는 예방 효과가 우수하다. 또한, 상기 약학 조성물은 당뇨병 환자군에서 평균 좌위 수축기 혈압 및 평균 이완기 혈압을 효과적으로 감소시키며, 증가된 트리글리세라이드(TG)를 효과적으로 감소시키고, 혈압 정상화율과 지질 단백질 콜레스테롤(LDL-C) 치료 목표 달성률이 우수하다.

일 양상에 따른 복합제제는 환자의 복용 편의성과 복용 순응도를 향상시키고 약제비를 절감할 수 있다. 또한, 고혈압 치료제와 이상지질혈증 치료제를 병용해야 하는 당뇨병 환자에 대한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

도 1은 당뇨병(diabetes mellitus: DM) 환자군 및 비당뇨병(non-diabetes mellitus: non-DM) 환자군에서 투여약물에 따른 평균 좌위 수축기 혈압(sitting systolic blood pressure: sitSBP) 변화량(mmHg)을 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 당뇨병 환자군 및 비당뇨병 환자군에서 투여약물에 따른 평균 좌위 이완기 혈압(sitting diastolic blood pressure: sitDBP) 변화량(mmHg)을 측정한 결과를 나타낸다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 명세서의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다. 본 명세서에서 사용된 용어, "약"은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5 "는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.

일 양상은 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄(losartan) 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

용어 "심혈관계 질환"은, 생체 내 순환계 시스템의 이상, 기능장애, 손상 등의 다양한 원인으로 인하여 발생되는 직접적인 질환뿐만 아니라, 이러한 직접적인 질환에 의해 파생되는 2차적 질환을 포함한다. 예를 들어, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 이상지질혈증, 협심증, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전, 동맥경화증, 관상동맥심장병, 또는 심근경색을 포함할 수 있다.

용어 “혈압”은 혈관을 따라 흐르는 혈액이 혈관의 벽에 주는 압력을 말한다. 혈압은 맥박에서 수축기의 최고 혈압과 이완기의 최저 혈압의 두 측정치로 요약되는데, 일반적으로 휴식 시 정상 혈압은 수축시 100~140mmHg에 이완시 60~90mmHg이고, 혈압이 지속적으로 140/90mmHg 이상일 때 고혈압이 있다고 말한다.

용어 “고혈압(hypertension)”은 혈압이 정상 범위보다 높은 만성 질환을 말한다. 상기 고혈압은 본태성 고혈압(원발성 고혈압)과 이차성 고혈압으로 구분할 수 있다. 한국표준질병사인분류(Korean Standard Classification of Diseases: KCD)에 의할 때, 본태성 고혈압과 이차성 고혈압은 서로 다른 질병분류 코드에 의해 구분되는 질환이다. 약 90~95%의 경우 명확한 근본적인 의학적 원인이 없는 본태성 고혈압으로 분류되며, 나머지 5~10%의 경우(이차성 고혈압)는 신장, 동맥, 심장 또는 내분비계에 영향을 주는 다른 건강 상태에 기인하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 비만, 고지혈증, 당뇨병과 고혈압이 더해지는 현상을 "대사 증후군" 또는 "인슐린 저항성 증후군" 등으로 지칭할 수 있다. 고혈압은 어지러움, 두통, 심계, 호흡곤란 등을 증상을 동반할 수 있으며, 만약 인체가 장기적으로 고혈압 상태에 처해 있을 경우, 중풍, 관상동맥 심장병, 신기능 실조 등과 같은 매우 많은 합병증을 유발할 수 있다. 용어“합병증(complication)”은 어떤 질병에 다른 증상이 같이 있는 것을 말한다.

용어“본태성 고혈압(Essential(primary) hypertension)(KCD 분류코드: I10)”은 고혈압의 가장 흔한 유형으로 유전적 요소와 환경적 요소의 복잡한 상호작용으로 인해 발생하다. 또한, 본태성 고혈압은 당뇨병의 흔한 증상이며, 스테로이드대사결함(또는 대사증후군)의 한 요소인 인슐린내성 또한 고혈압의 원인이 될 수 있다. 용어“이차성 고혈압(Secondary hypertension)(KCD 분류코드: I15)”은 인식 가능한 원인으로부터 발생하며, 신장질환이 흔한 2차 원인 중 하나이며, 쿠싱 증후군, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증, 말단비대증, 콘증후군, 고알도스테론증, 부갑상선 기능 항진증, 크롬친화세포종, 당뇨병, 수면무호흡, 임신, 대동맥축착, 감초나 스테로이드 약물, 불법 마약이 원인이 될 수 있다. 이차성 고혈압은 다시 그 원인에 따라 KCD 분류코드상 신장혈관성 고혈압(I15.0), 기타 신장장애에 따른 이차성 고혈압(I15.1), 내분비장애에 따른 이차성 고혈압(I15.2), 기타 이차성 고혈압(I15.8), 상세불명의 이차성 고혈압(I15.9) 등으로 구분될 수 있다.

고혈압의 진단 기준은 좌위 수축기 혈압(sitting systolic blood pressure: sitSBP)이 140 mmHg 보다 크거나 혹은 좌위 이완기 혈압(sitting diastolic blood pressure: sitDBP)이 90 mmHg보다 큰 것일 수 있다. 변경된 JNC VIII 가이드라인 (2014)에 따르면, 일반적인 환자(당뇨 환자 또는 만성 신장질환자가 아닌 경우)의 혈압 정상화 기준은 만 60 세 이상이 150/90 mmHg 미만, 만 60 세 미만이 140/90 mmHg 미만이며, 당뇨 환자 또는 만성 신장질환자의 경우에는 혈압 정상화 기준이 모든 연령에서 140/90 mmHg 미만이다.

용어 “고지혈증”은 필요 이상으로 많은 지방성분 물질이 혈액 내에 존재하면서 혈관벽에 쌓여 염증을 일으키고 그 결과 심혈관계 질환을 일으키는 상태를 말하며, 비정상적인 혈액 내 지질상태를 나타내는 이상지질혈증(dyslipidemia)으로도 지칭된다. 고지혈증의 치료는 식사 조절과 운동을 통한 생활 습관 개선 및 적절한 체중을 유지하는 것과 함께 약물치료가 중심이 되는데, 약물치료에는 스타틴(statin) 계열의 약물이 널리 쓰이며, 이 계열의 약물은 HMG-CoA 환원효소 억제제로 작용하여 콜레스테롤의 합성을 저해하는 효과가 있다. 또한, LDL-콜레스테롤의 수준을 집중적으로 감소시키고 중성지방의 수준도 일부 감소시킨다.

이상지질혈증의 진단 기준은 다음 항목을 기준으로 한 항목이라도 해당할 경우 이상지질혈증이라고 진단할 수 있다(LDL-콜레스테롤(LDL-C) 혈중농도 ≥ 130 ㎎/dL, HDL-콜레스테롤(HDL-C) 혈중농도 < 60 ㎎/dL, 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150 ㎎/dL, 총콜레스테롤 농도 > 200 ㎎/dL). 이상지질혈증의 진단 기준은 위험인자 예를 들어, 당뇨병, 흡연, 고혈압, 연령, 조기 관상동맥질환의 가족력 등의 포함여부에 따라 치료 대상이 되는 이상지질혈증의 위험도를 초고위험군, 고위험군, 중등도위험군, 저위험군으로 분류하고 이에 따른 치료 목표치를 설정할 수 있다.

상기 심혈관계 질환은 당뇨병을 동반하여 나타날 수 있다. 상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은 당뇨병과 동시에 발생하거나, 당뇨병을 일차적 질환으로 하여 발생하는 당뇨병의 증상 중 하나이거나, 심혈관계 질환이 먼저 발생하고 후에 발생된 후유증 또는 합병증으로서 당뇨병이 발생하는 질환을 말한다. 예를 들어, 상기 질환은 당뇨병 또는 당뇨병의 치료를 위한 약물이 원인이 되어 발생하는 심혈관계 질환을 포함하며, 당뇨병으로 인한 후유증 또는 합병증일 수 있다. 또한, 예를 들어 상기 질환은 심혈관계 질환을 앓은 이후에 발생하는 후유증 또는 합병증의 하나로서 당뇨병을 추가로 앓게 되는 경우를 포함한다.

용어"당뇨병(diabetes mellitus: DM, 또는 diabetes)"은 높은　혈당　수치가 오랜 기간 지속되는 대사 질환군을 말한다. 당뇨병은　췌장이 충분한　인슐린을 만들어 내지 못하거나 몸의 세포가 만들어진 인슐린에 적절하게 반응하지 못하는 것으로 인해 발생할 수 있다. 당뇨병에 따른 급성의 합병증으로는 당뇨병케톤산증,　고혈당성 고삼투성 비케톤성 혼수　등이 포함된다. 또한, 당뇨병에 따른 심각한 장기간 합병증으로는　심혈관질환,　뇌졸중,　만성신부전,　당뇨병성 궤양,　당뇨망막병　등이 포함된다.

용어 "당독성(glucose toxicity 또는 glucotoxicity)"은 높은 혈당치로 인하여 인슐린을 만들고 이용하는 체내 세포가 손상되는 현상을 말한다. 장기간 고혈당으로부터 비롯되는　당독성은 조직 의존적 인슐린 내성을 유도하여 신증, 망막증, 이상지질혈증, 고혈압, 과트리글리세라이드혈증, 비만, 및 대사 증후군으로 지칭되는 심혈관계 질환을 악화시키거나, 이와 같은 질환을 앓는 2차 합병증을 야기할 수 있다. 당뇨병으로 인한 심장질환은 당독성이 원인이 되어 발생할 수 있다.

용어 "인슐린 저항성(insulin resistance:　IR)"은 혈당을 낮추는　인슐린의 기능이 떨어져 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 것을 말한다. 인슐린 저항성이 높을 경우, 인체는 너무 많은 인슐린을 만들어 내고 이로 인해 고혈압이나 고지혈증, 당뇨병을 초래할 수 있다. 예를 들어, 제2형　당뇨병에서는 근육과 지방조직에서 인슐린의 증가를 알아채지 못하여, 인슐린의 작용이 일어나지 않는다. 이러한 인슐린 저항성은 제2형 당뇨병과 원인 미상의 본태성 고혈압에서 공통적으로 존재하는 병태생리학적 현상으로서, 혈장 인슐린 농도가 높은 환자의 경우, 인슐린 농도가 낮은 사람 대비 고혈압이 발병할 확률이 유의하게 증가하며, 장기간 인슐린 치료는 체증 증가 등을 유발함으로써 고혈압의 위험 인자로 작용할 수 있다. 당뇨병으로 인한 심장질환은 인슐린 저항성에 기인하여 발생할 수 있다.

당뇨병 환자에서 나타나는 인슐린 저항성이 어떻게 혈압을 증가시키는가에 대해서 여러 기전들이 제시되고 있다. 예를 들면, 인슐린은 산화질소 경로(nitric oxide pathway)을 통해 혈관이완물질인 산화질소(nitric oxide, NO)를 생성하여 혈관을 이완하도록 하는데, 이러한 인슐린 반응에 저항성이 생김으로써 혈관이완이 잘 되지 않아 혈압이 증가할 수 있다. 또한 혈중의 높은 인슐린 농도에 의한 교감신경계 흥분 효과, 혈관 평활근 비대, 나트륨 및 체액 저류 영향에 의해 혈압이 증가하게 된다. 당뇨병 환자의 높은 혈당은 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)을 자극하여 혈압 증가에 기여하게 된다. 이외에도 인슐린은 엔도텔린-1(endothelin-1) 및 플라스미노겐 활성 억제인자-1(plasminogen activator inhibitor-1: PAI-1)의 분비 증가, 활성 산소종 생성 증가, 핵인자 카파 B(nuclear factor kappa B: NF-κB) 저해, 혈소판 응집 저해 등을 통해 직, 간접적으로 혈압에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 또한, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증은 동맥경화를 촉진시킴으로써, 이차적으로 혈압 상승에 관여하기도 한다.

상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은 생체 내 순환계 시스템의 이상, 기능장애, 손상 등에 의한 직, 간접적인 원인으로 심혈관계 질환의 후유증 또는 합병증으로 당뇨병을 앓는 경우를 포함한다.

또한, 상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은 “당뇨병”, “당독성”, 또는 “인슐린 저항성”으로 인한 심혈관계 질환, 또는 심혈관계 질환을 원인으로 한 내분비계 장애로 인해 당뇨병을 함께 앓는 경우를 포함할 수 있다. 상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은 예를 들어, 고혈압, 이상지질혈증(고지혈증), 협심증, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 또는 심근경색일 수 있다. 상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은 당뇨병을 동반하지 않고 단독으로 나타나는 질환과 병태생리학적으로, 임상적으로 구분될 수 있다. 일 구체예에서 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은, 당뇨병을 동반하지 않는 심혈관계 질환과 동일한 약물을 동일한 양으로 투여하는 경우에 다른 약물 반응을 나타낼 수 있으며, 예컨대 비당뇨병 환자군에서는 적절한 치료 결과를 보이는 경우임에도 불구하고 당뇨병 환자군에서는 정상 혈압 또는 정상 지질 혈증으로 조절되지 않는 치료 실패를 나타낼 수 있다.

일 구체예에서 상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은 고혈압, 이상지질혈증, 협심증, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 심혈관계 질환과 당뇨병을 동시에 앓는 질환을 지칭할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은 당뇨병과 함께 고혈압 및 이상지질혈증을 동시에 앓는 질환일 수 있다.

일 구체예에서 상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은,

(1) 8시간 이상 공복 혈장 혈당 ≥ 126 ㎎/dL,

(2) 다뇨, 다갈, 다음, 공복감, 및 설명되지 않은 체중 감소 중 어느 하나 이상의 증상을 나타냄과 동시에 임의 혈장 혈당 ≥ 200 ㎎/dL,

(3) 75 g 경구 당부하 검사에 따른 2시간 후 혈장 혈당 ≥ 200 ㎎/dL, 및

(4) 당화혈색소(HbA1c) ≥ 6.5%

중 어느 하나 이상의 조건을 만족하고, 이와 동시에

(a) 좌위 수축기 혈압(sitSBP) ≥ 140 mmHg,

(b) 좌위 이완기 혈압(sitDBP) ≥ 90 mmHg,

(c) LDL-콜레스테롤(LDL-C) 혈중농도 ≥ 130 ㎎/dL,

(d) HDL-콜레스테롤(HDL-C) 혈중농도 < 60 ㎎/dL,

(e) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150 ㎎/dL, 및

(f) 총콜레스테롤 농도 > 200 ㎎/dL

중 어느 하나 이상의 조건을 만족하는 질환일 수 있다.

상기 (a) 내지 (f)는 고혈압 또는 이상지질혈증의 진단에 관한 가이드라인의 수정에 따라 변경될 수 있다.

상기 (1)의 8시간 이상 공복 혈장 혈당(fasting plasma glucose: FPG)은 식후 최소 8시간 후 공복 상태에서 측정한 혈당치를 말한다.

상기 (2)의 다뇨, 다갈, 다음, 공복감, 및 설명되지 않은(원인을 알 수 없는) 체중 감소는 당뇨병의 전형적인 증상 중 하나를 말한다. 또한, 이와 같은 증상은 피로감, 흐릿한 시야, 더딘 상처 회복으로도 나타날 수 있다. 임의 혈장 혈당은 마지막 식사 시간에 관계 없이 측정한 혈당치를 말한다.

상기 (3)의 경구 당부하 검사(oral glucose tolerance test: OGTT)는 검사를 하기 전 최소 8시간 동안 금식하며, 공복인 상태에서 75 g의 포도당 용액을 섭취한지 2시간이 지났을 때 혈당을 측정하여 이루어진다.

상기 (4)의 당화혈색소(HbA1c)는 환자의 혈액 속 헤모글로빈에 포도당이 반응하여 결합한 당화된 헤모글로빈의 농도를 나타내는 수치를 말하며 3개월의 평균 혈당 수치를 알려주는 척도가 된다. 2010년 미국당뇨병협회(ADA)에서 당뇨병의 진단기준으로 당화혈색소 6.5% 이상을 채택하였다. 당화혈색소를 표기하는 방법은 크게 미국의 NGSP 비교방법을 통한 표준화와, 유럽의 IFCC 참고방법을 통한 표준화로 분류할 수 있다. NGSP법은 Hb을 크로마토그래피법으로 각각의 subtype(HbA1a, HbA1b, HbA1c)으로 분리하여 HbA1c를 %로 표기한다. IFCC법은 Hb의 N-말단의 발린(valine)에 당이 결합된 HbA1c를 측정하여 mmol/mol로 표기한다. 예를 들어, NGSP법에 의한 당화혈색소 6.5 %는 IFCC법에 의한 당화혈색소 48 mmol/mol에 상응한다. 상기 (1) 내지 (4)는 당뇨병진단에 관한 가이드라인의 수정에 따라 변경될 수 있다.

예를 들어, 당뇨병 환자의 경우, 위험분류 그룹 C (Risk category C)에 해당하므로, 일 구체예에 따른 약학 조성물은 혈중 저밀도 지질 단백질 콜레스테롤(LDL-C) 농도가 100 ㎎/dL 이상, 250 mg/dL 이하이며, 혈중 트리글리세라이드 농도가 400 ㎎/dL 미만인 당뇨병 환자에 투여될 수 있다.

상기 당뇨병은 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 및 임신당뇨병으로 구분할 수 있다. "제1형 당뇨병(diabetes mellitus type 1, type 1 diabetes: T1DM)"은 충분한 인슐린을 만들어내지 못하는 것에 기인하며, "인슐린 의존성 당뇨병(Insulin-dependent Diabetes Mellitus:　IDDM 또는 juvenile diabetes)" 또는 "연소성 당뇨병"이라고도 하며, 이를 일으키는 구체적인 원인은 밝혀지지 않았다. "제2형 당뇨병(diabetes mellitus type 2, type 2 diabetes: T2DM)"은 세포가 인슐린에 적절하게 반응하지 못하는　인슐린저항으로 시작되고, 병이 진행되면서 인슐린 부족이 발생할 수도 있으며, "인슐린 비의존성 당뇨병(Non-insulin dependent Diabetes Mellitus: NIDDM)" 또는 "성인 당뇨병"이라고도 할 수 있다. 체중 과다와 충분하지 못한 운동으로 주로 발병하는 것으로 알려져 있다. 임신당뇨병은 세 번째 유형이며, 당뇨병의 병력이 없는 임신한 여성에 고혈당으로 발전하는 경우에 발병한다. 당뇨병 환자에서 고혈압은 신장 병증의 위험인자로 작용할 수 있으며, 당뇨병의 유병기간이 길수록 고혈압의 발병 위험도가 증가할 수 있다. 일 구체예에 따른 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환에서 당뇨병은 제2형 당뇨병일 수 있다.

상기 당뇨병은 앓고 있는 환자군에서는 고혈압, 이상지질혈증, 협심증, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색 등의 심혈관계 질환, 또는 다른 대사성 질환을 동반할 위험성이 증가될 수 있다. 또한, 상기 심혈관계 질환을 앓고 있는 환자군에서는 당뇨병 또는 다른 대사성 질환을 동반할 위험성이 증가될 수 있다.

상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은 고혈압 및 이상지질혈증으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 심혈관계 질환과 당뇨병을 동시에 앓는 질환일 수 있다. 일 구체예에서 상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은 당뇨병을 동반하는 고혈압 또는 이상지질혈증일 수 있다. 일 구체예에서 상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은 "당뇨병성 고혈압" 또는 "당뇨병성 이상지질혈증"일 수 있다.

일반적인 고혈압과는 독립적으로 당뇨병에 의해 심혈관 또는 심근의 기능 및 구조 등이 변화할 수 있다. 용어 "당뇨병성 고혈압"은 당뇨병을 동반함에 따라 나타나는 고혈압을 말하며, 약물 치료 시점에서 고혈압과 당뇨병을 동시에 앓거나, 또는 고혈압 보다 당뇨병을 먼저, 또는 고혈압 보다 당뇨병을 나중에 앓고 있는 경우를 포함한다. 상기 당뇨병성 고혈압에서 당뇨병으로 인해 고혈압이 발생 또는 변화하는 기전은 예컨대 인슐린 저항성에 의한 것일 수 있다. 인슐린 저항성으로 인해 인슐린에 의한 혈관 확장 작용이 소실되며, 고인슐린 혈증으로 인한 체내 나트륨과 수분의 증가, 교감 신경계의 활성화 등이 유발될 수 있다. 아울러 당뇨병으로 인해 신기능이 저하됨에 따라 체액이 증가하게 되는 것도 혈압 상승의 원인이 될 수 있다. 당뇨병은 대혈관 또는 관상동맥에서 동맥경화를 증가시키므로 비정상적인 생리학적 상태를 유발하여 약물 민감도(sensitivity)를 감소시킬 수 있다. 이에 따라, 고혈압을 새롭게 앓게 하거나, 고혈압의 증상을 악화시키거나, 기존의 고혈압 약물에 관한 약물 치료 효과를 떨어뜨릴 수 있다.

당뇨병성 고혈압에 대하여 기존에 연구된 임상 결과에 따르면 ACE 저해제인 페린도프릴(perindopril) 및 티아지드(thiazide)계 이뇨제인 인다파미드(indapamide)가 사망률과 대혈관 및 미세혈관 질환의 발생을 감소시켰다. 그러나 상기 ACE 저해제는 혈관부종, 양측성 신동맥 협착증 병력을 가진 환자에서는 금기이며, 사구체 여과율(GFR) 30% 이상 감소, 크레아티닌 증가, 고칼륨혈증 발현 시에는 감량하거나 중단해야 하며, 전해질, 신장 기능을 주기적으로 모니터링 해야 하므로 주의를 요한다. 또한, 티아지드계 이뇨제를 고용량 사용 시 혈당 상승이 나타날 수 있으며, 인슐린 분비를 억제하거나, 인슐린 저항성을 증가시키고, 혈당조절을 악화시킬 수 있다.

일 구체예에 따른 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 고혈압 진행을 억제하고, 당뇨병 환자의 미세혈관/대혈관 합병증을 억제하고, 심혈관계를 보호하며, 당뇨병성 신증 환자에서 신기능 악화를 억제하며, 말초혈관을 확장하고, 혈류량을 증가시켜 인슐린 감수성 개선한다. 또한, 일 구체예에 따른 로자탄(losartan) 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 말초혈관을 확장하고, 혈류량을 증가시켜 인슐린 감수성 개선한다.

용어 "당뇨병성 이상지질혈증"은 당뇨병의 합병증으로서 나타나는 이상지질혈증을 말한다. 상기 당뇨병성 이상지질혈증은 당뇨병에 따른 인슐린 저항성에 의한 것일 수 있다. 인슐린 저항성은 이상지질혈증과 흔히 동반되며 기전이 명확하지는 않으나 지단백 대사 이상과의 연관성이 잘 알려져 있다. 또는, 예를 들어, 비교적 조절이 잘 된 제2형 당뇨병에서 관찰되는 고중성지방혈증은 당뇨병 발병원인의 하나로 추정되는 복강내 지방축적의 결과로 간문맥내 유리지방산 농도가 증가하는데 기인할 수 있다.　 간으로 유입된 유리지방산은 간에서 에스터화하여 중성지방이 되며 초저밀도지단백 생산을 증가시킨다.　 잘 조절되지 않은 당뇨병 환자에서 초저밀도지단백 이외에도 저밀도지단백 콜레스테롤(LDL-cholesterol)이 같이 증가하는 제 2b형 고지혈증이 흔히 관찰되는데, 이 경우 인슐린 등을 사용하여 혈당조절을 하면 초저밀도지단백 농도의 감소와 함께 저밀도지단백 콜레스테롤도 감소한다.　

상기 당뇨병성 이상지질혈증의 특징은 1) 혈중 중성지방의 증가, 2) HDL 콜레스테롤의 감소, 3) LDL의 화학적 변성　으로 요약될 수 있다. 구체적으로, 1) 고중성지방혈증이 당뇨병에서 흔히 나타나는데 간에서 VLDL-중성지방(VLDL-TG)이 과생산되고 말초조직에서의 제거가 감소되는 것이 주원인이 될 수 있다. 당뇨병에서는 인슐린 부족 또는 인슐린저항성 때문에 지방조직에서 유리지방산의 유리가 증가되어 간으로 유리지방산의 유입이 증가되는데, 이에 따라 간에서의 VLDL 합성이 증가된다. 한편 지방조직 및 근육에서는 VLDL-TG의 분해에 관여하는 지단백 리파제의 활성도가 인슐린 부족 및 인슐린저항성 때문에 감소되어 VLDL-TG의 제거가 감소되므로 혈중 중성지방은 증가된다.　 2) 또한, 당뇨병에서 흔히 HDL의 농도가 감소되어 있고 특히 HDL2의 감소가 특징적인데 이의 정확한 기전은 밝혀져 있지 않다. 현재 추정되는 기전으로는 지단백 리파제 활성의 감소로 VLDL, 킬로미크론의 대사장애가 발생하고 이로 인해 HDL3에서 HDL2 로의 전환이 잘 일어나지 않을 가능성, HDL이 간에서 대사되는데 관여하는 간 리파제의 활성도가 증가함에 기인한 HDL 대사의 증가 등이 거론되고 있다.　 3) 당뇨병에서 LDL 농도가 증가되어 있는지에 대해서는 연구자마다 서로 다른 결과를 보고하여 뚜렷한 결론이 나 있지 않은 상태이나, 동맥경화증의 발생과 관련되어 LDL의 구성변화가 있음이 보고되고 있는데, 이중 잘 알려진 것으로는 고혈당에 기인하는 LDL의 당화와 혈중 항산화능의 감소에 기인하는 LDL의 산화를 들 수 있다.

이상지질혈증에 대한 기존 약물 치료 방법으로는 나이아신, 니코틴산제제, 피브레이트 유도체, 에스트로겐 투여 등의 방법이 있다. 나이아신은 지방조직에서 지방 분해를 억제하는 약물이나, 작용지속시간이 짧아 유리지방산의 반동적 증가 및 고혈당을 초래할 수 있어 당뇨병성 고지혈증의 치료에 사용이 제한된다. 니코틴산제제는 작용시간이 길고 지방분해 억제작용이 더 강력하며 유리지방산의 반동적 증가 및 고혈당의 부작용이 적어 특히 TG가 많이 증가된 경우 자주 선택되나, 중증의 홍조 등의 부작용이 나타날 수 있다. 중성지방만 단독으로 또는 중성지방과 콜레스테롤이 같이 증가된 경우 피브레이트 유도체를 우선 선택할 수 있으나, 2005년 CHMP의 약물부작용 감시 분과회는 이 약의 장기적인 심혈관질환 위험에 관한 증거가 부족하다며 재평가를 실시하였고, 그 결과 피브레이트 유도체가 이상지혈증 치료제의 제1선택제로는 불가하다는 결론을 발표하였다. 일 구체예에 따른 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 높은 강도(high intensity)의 스타틴 약물을 포함하며, 동맥경화성 심혈관계 질환, 당뇨병을 동반하는 심혈관계 질환에서 혈압 및 지질 농도 조절 효과가 우수하다.

일 구체예에 따른 약학 조성물은 이러한 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환에서 당뇨병 환자에 대한 맞춤형 치료제로서 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제시한다.

"암로디핀(amlodipine)"은 [3-에틸 5-메틸 2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트]의 일반명으로, 칼슘 채널 차단제로서 심근 및 혈관 평활근 표면에 있는 칼슘 이온 채널을 막아 혈관 평활근을 이완시키고, 신장의 수입 세동맥을 이완시켜 사구체 여과율을 증가시킴으로써 이뇨작용을 유발하여 혈압 강하 효과를 나타낸다. 특히 암로디핀은 제 3 세대 CCB로서 경구투여 시 천천히 흡수되면서 약 35~40시간의 긴 반감기로 인하여, 장시간 완만한 혈압 강하효과를 나타내며 기립성 저혈압 등의 부작용이 경감되었으며, 수축기 고혈압 및 뇌졸중을 예방하는데 효과적이고, 관상동맥 확장작용이 있어 협심증에 유용하다.

"로자탄(losartan)"은 2-부틸-4-클로로-1-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올의 일반명으로, 안지오텐신 수용체 길항제 계열 성분 중 가장 처음으로 개발되었고, 강력한 혈관수축 물질인 안지오텐신 Ⅱ의 수용체를 선택적, 경쟁적으로 길항함으로써 혈압 강하효과를 나타내며, 고혈압, 심부전, 허혈성 말초 순환장애, 심근허혈(협심증) 등을 치료하거나, 심근경색후 심부전의 진행을 예방하는데 유용하다.

"로수바스타틴(rosuvastatin)"은 [(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산]의 일반명으로, 스타틴(statin) 계열의 약물로서 HMG-CoA 환원효소 억제제로 작용하여 간에서 콜레스테롤의 합성을 억제하고, 간세포 표면의 저밀도지단백(low density lipoprotein: LDL) 수용체 수를 증가시키며 LDL의 섭취(uptake)와 분해를 촉진함으로써 혈장 콜레스테롤과 지단백의 수치를 낮춘다. 또한 LDL 생성 및 LDL 입자 수를 감소시킴과 동시에 순환하는 LDL 입자의 질을 유익한 방향으로 변화시키는 작용을 하며, 고콜레스테롤혈증, 고지질단백질혈증 또는 아테롬성경화증 치료와 더불어 뇌졸중, 심근경색증 등 심혈관계 질환의 예방에 사용되고 있다.

일 구체예에 따른 약학 조성물은 당뇨인에서 특히 혈압 조절 및 지질 개선 효과가 우수하고, 특히 당뇨병 환자군에서 좌위 수축기 혈압 강하 효과와 지질 개선 효과가 뛰어나다. 이와 같은 암로디핀, 로자탄, 및 로수바스타틴을 포함하는 약학 조성물을 이용한 비당뇨병 환자군 대비 특히 당뇨병 환자군에서의 우수한 혈압 강하 및 지질 개선 효과는 종래 고혈압 또는 이상지질혈증 치료제에 관한 기술분야에서 전혀 예측하지 못하였던 새로운 효과이다.

일 구체예에서 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 상기 조성물은 투여 8주 후에 관찰 시 비당뇨병 환자군 대비 당뇨병 환자군에서 평균 좌위 수축기 혈압(평균 sitSBP)의 감소효과가 약 1.4배(약 1.36배) 더 컸다 (시험예 1). 이로부터 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 조성물은 당뇨병 환자군에서 평균 좌위 수축기 혈압을 효과적으로 감소시킴을 확인하였다.

일 구체예에서 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 상기 조성물은 투여 8주 후에 관찰 시 비당뇨병 환자군 대비 당뇨병 환자군에서 평균 좌위 이완기 혈압(평균 sitDBP)의 감소효과가 약 1.2배(약 1.18배) 더 컸다(시험예 2). 이로부터 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 조성물은 당뇨병 환자군에서 평균 좌위 이완기 혈압을 효과적으로 감소시킴을 확인하였다.

일 구체예에서 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 상기 조성물은 투여 8주 후에 관찰 시 암로디핀 및 로자탄만을 포함하거나, 로자탄 및 로수바스타틴만을 포함하는 조성물을 투여했을 때보다 트리글리세라이드(TG)를 효과적으로 감소시킴을 확인하였다(시험예 3(1)(2)).

일 구체예에서 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 상기 조성물은 투여 8주 후에 관찰 시 특히 당뇨병 환자군에서 트리글리세라이드(TG)를 조절 효과가 증가되었다. 구체적으로 투여약물의 조성과 투여대상군을 달리하여, 로자탄 및 로수바스타틴만을 투여했을 경우와 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 투여하는 경우를 비교했을 때, 비당뇨병 환자군에서는 암로디핀의 추가에도 불구하고 트리글리세라이드(TG)의 감소율이 증가하지 않고 오히려 로자탄 및 로수바스타틴만을 투여했을 경우보다 암로디핀 추가에 따라 TG가 잘 조절되지 않았다. 이와 비교하여, 당뇨병 환자군에서는 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 상기 조성물을 투여함에 따라 로자탄 및 로수바스타틴만을 포함하는 조성물을 투여했을 때보다 트리글리세라이드(TG)의 감소율이 약 1.9배(약 1.93배) 증가하였다. 이로부터 당뇨병 환자군에서는 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 조성물을 투여함에 따라 트리글리세라이드(TG) 감소율이 증가하여 TG 조절의 효과가 증가됨을 확인하였다(시험예 3(3)).

일 구체예에서 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 상기 조성물은 투여 4주 또는 8주 후에 관찰 시 암로디핀 및 로자탄만을 투여하거나, 로자탄 및 로수바스타틴만을 투여했을 때보다 높은 혈압 정상화율을 보였다(시험예 4(1)). 또한, 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 상기 조성물은 심혈관계 위험분류 그룹 C에 대해서도 높은 혈압 정상화율을 보였으며, 심혈관계 위험분류 그룹 A, B, 및 C 모두에서 우수한 혈압 정상화율을 보였다(시험예 4(2)). 또한, 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 상기 조성물은 당뇨병을 동반하는 환자군에 대하여 암로디핀 및 로자탄만을 투여하거나, 로자탄 및 로수바스타틴만을 투여했을 때보다 높은 혈압 정상화율을 보였다(시험예 4(3)). 이로부터 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 조성물은 혈압 정상화율이 우수하며, 당뇨병을 동반하는 환자군에서도 높은 혈압 정상화율을 보임을 확인하였다.

일 구체예에서 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 상기 조성물은 투여 4주 또는 8주 후에 관찰 시 암로디핀 및 로자탄만을 투여하거나, 로자탄 및 로수바스타틴만을 투여했을 때보다 높은 저밀도 지질 단백질 콜레스테롤(LDL-C) 치료 목표 달성률 및 혈압 정상화율을 보였다(시험예 5(1)). 또한, 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 상기 조성물은 당뇨병을 동반하는 환자군에 대하여 암로디핀 및 로자탄만을 투여하거나, 로자탄 및 로수바스타틴만을 투여했을 때보다 높은 LDL-C 치료 목표 달성률 및 혈압 정상화율을 보였다(시험예 5(2)). 이로부터 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 조성물은 LDL-C 치료 목표 달성률 및 혈압 정상화율이 우수하며, 당뇨병을 동반하는 환자군에서도 높은 목표 달성률 및 혈압 정상화율을 보임을 확인하였다.

일 구체예에서 상기 약학 조성물은 당뇨병과 함께 고혈압 및 이상지질혈증을 동시에 앓는 질환의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다. 상기 약학 조성물은 당뇨병성 고혈압 또는 당뇨병성 이상지질혈증에 대한 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다. 일 구체예에서 상기 약학 조성물은 당뇨병성 고혈압에 대한 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다.

고혈압 치료제 임상시험 가이드라인에 따를 때 고혈압 치료제의 유효성은 일반적으로 혈압 강하 효과 평가 시 치료 전, 후 좌위 수축기 혈압의 변화량을 우선적으로 일차 평가 항목으로 평가하고, 치료 전·후 좌위 이완기 혈압의 변화량을 이차 평가 항목으로 평가한다. 또한, 고혈압 치료 반응 정도는 혈압의 정상화 비율(치료 완료 후 수축기 혈압 < 140 mmHg 및 이완기 혈압 < 90 mmHg인 환자 비율) 및 혈압 반응율(치료 완료 후 기저치 대비 수축기 혈압 20 mmHg 이상 감소 및 이완기 혈압 10 mmHg 이상 감소된 환자의 비율)을 말한다(식품의약품안전처, 식품의약품안전평가원, 2015.12).

일 구체예에서 상기 약학 조성물은 당뇨병을 동반하지 않는 심혈관계 질환에서보다 좌위 수축기 혈압을 약 1.3배 이상, 예를 들어 약 1.36배 이상, 또는 약 1.4배 이상 더 감소시키는 것일 수 있다. 상기 약학 조성물은 비당뇨병 환자군과 비교하여 당뇨병 환자군에서 약 1.3배 이상, 예를 들어 약 1.36배 이상, 또는 약 1.4배 이상, 예를 들어 약 1.3배, 1.36배, 약 1.4배, 약 1.45배, 또는 약 1.5배로 좌위 수축기 혈압을 더 크게 감소시킬 수 있다. 일 구체예에서 상기 약학 조성물의 비당뇨병 환자군 대비 당뇨병 환자군에서의 좌위 수축기 혈압 변화량은 약 1.3배 이상, 또는 약 1.2배 이상 2.5배 이하, 약 1.3배 이상 또는 2.5배 이하, 약 1.3배 이상 2.0배 이하, 약 1.35배 이상 1.5배 이하, 또는 약 1.3배 이상 1.5배 이하일 수 있다.

일 구체예에서 상기 약학 조성물은 당뇨병 환자의 좌위 수축기 혈압 강하용 약학 조성물일 수 있다.

일 구체예에서 상기 약학 조성물은 기저치 대비 약물 투여 8 주 후 좌위 수축기 혈압의 감소량(Mean±SD)이 당뇨병 환자군에서 20.48±17.95㎜Hg이고, 비당뇨병 환자군에서 15.04±10.86㎜Hg일 수 있다. 일 구체예에서 상기 약학 조성물은 기저치 대비 약물 투여 8 주 후 좌위 수축기 혈압의 감소량의 최대값은 당뇨병 환자군, 비당뇨병 환자군에서 각각 52.00 ㎜Hg, 38.30 ㎜Hg 일 수 있다.

일 구체예에서 상기 약학 조성물은 당뇨병을 동반하지 않는 심혈관계 질환에서보다 좌위 이완기 혈압을 약 1.2배 이상, 예를 들어 약 1.10배 이상, 또는 약 1.18배 이상 더 감소시키는 것일 수 있다. 상기 약학 조성물은 비당뇨병 환자군과 비교하여 당뇨병 환자군에서 약 1.2배 이상, 예를 들어 약 1.10배 이상, 또는 약 1.18배 이상, 예를 들어 약 1.10배, 1.15배, 또는 약 1.20배로 좌위 이완기 혈압을 더 크게 감소시킬 수 있다.

일 구체예에서 상기 약학 조성물은 당뇨병성 고혈압 및 당뇨병성 이상지질혈증에 대한 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다. 다른 일 구체예에서 상기 약학 조성물은 당뇨병성 고혈압에 대한 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다.

상기 약학 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 심혈관계 질환은 하기 기준 중 하나 이상을 만족하는 것일 수 있다. 하기 기준은 고혈압 또는 이상지질혈증의 진단에 관한 가이드라인의 수정에 따라 변경될 수 있다(대한고혈압학회 진료지침 및 JNC 8 보고서, 및 J Lipid Atheroscler 2015;4(1):61-92).

(a) 좌위 수축기 혈압(sitSBP) ≥ 140 mmHg

(b) 좌위 이완기 혈압(sitDBP) ≥ 90 mmHg

(c) LDL-콜레스테롤(LDL-C) 혈중 농도 ≥ 130 ㎎/dL

(d) HDL-콜레스테롤(HDL-C) 혈중 농도 < 60 ㎎/dL

(e) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150 ㎎/dL

(f) 총콜레스테롤 농도 > 200 ㎎/dL

임상 진료 지침에 따를 때 정상 혈당은 공복 혈장 혈당이 100mg/dL 미만이고, 75g 경구 당부하 2시간 후 혈장 혈당 140mg/dL 미만이며, 공복 혈당 장애는 공복 혈장 혈당 100 내지 125mg/dL이고, 내당능 장애는 75g 경구 당부하 2시간 후 혈장 혈당이 140 내지 199mg/dL인 것이다.

상기 약학 조성물이 혈압 조절 및 지질 개선 효과를 보이는 적용 대상군은 당뇨병 환자군일 수 있으며, 예를 들어 하기 상태 중 하나 이상을 나타내는 개체일 수 있다. 또한, 하기 기준은 본 발명이 속하는 기술분야에서 인정하는 당뇨병 진단 기준에 따를 수 있으며, 예를 들어 미국 당뇨병 협회(American Diabetes Association: ADA) 2016 가이드라인에 따를 수 있고, 이에 관한 가이드라인의 수정에 따라 변경될 수 있다.

(1) 8시간 이상 공복 혈장 혈당 ≥ 126 ㎎/dL

(2) 다뇨, 다갈, 다음, 공복감 및 설명되지 않은 체중 감소 중 어느 하나 이상의 증상을 나타냄과 동시에 임의 혈장 혈당 ≥ 200 ㎎/dL

(3) 75 g 경구 당부하 검사에 따른 2시간 후 혈장 혈당 ≥ 200 ㎎/dL

(4) 당화혈색소(HbA1c) ≥ 6.5%

일 구체예에서 약학 조성물의 총 함량 중 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 암로디핀 자유염기 형태로 환산했을 때 5 mg 내지 10 mg이고, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 로자탄 자유 산 형태로 환산했을 때 45 mg 내지 100 mg이고, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 로수바스타틴 자유 산 형태로 환산했을 때 5 mg 내지 20 mg일 수 있다. 일 구체예에서 상기 약학 조성물을 1일 1회 투여용일 수 있다.

일 구체예에서 상기 약학 조성물 중의 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 암로디핀으로서 5 내지 10 mg, 예를 들어 5 mg일 수 있다. 상기 조성물 중의 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 로자탄으로서 45 내지 100 mg, 예를 들어 50 mg 또는 100 mg일 수 있다. 상기 조성물 중의 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴으로서 5 내지 20 mg, 예를 들어 5 mg, 10 mg 또는 20 mg일 수 있다. 상기 용량은 증상, 연령, 인종, 성별을 고려하여 적절하게 조절될 수 있다.

다른 일 구체예에서 상기 약학 조성물은 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 1: 10~20: 1~4의 범위로 포함할 수 있다.

일 구체예에서 상기 약학 조성물은 상기 언급된 용량의 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 고정용량 복합제형(fixed-dose combination formulation)으로 제제화될 수 있다.

일 구체예에서 상기 약학 조성물은 투여량에 따라 1일 1회 내지 수회 예를 들어, 1회 또는 3회 투여할 수 있으며, 바람직하게는 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg, 및 로수바스타틴 20 mg을 포함하는 약학 조성물을 1일 1회 투여할 수 있다.

상기 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg, 및 로수바스타틴 20 mg을 포함하는 약학 조성물은 1일 1회 투여됨에 따라 환자 편의와 복약 순응도를 항상시킴과 아울러, 혈압강하 효과 면에서 최적의 약리학적 임상효과를 제공할 수 있다.

일 구체예예서 상기 약학 조성물을 투여 받을 대상의 병리 상태 및 그 심각도 등을 고려하여 4 주 또는 8주 동안, 또는 그 이상이나 이하로 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물은 동일한 조성 및 양으로 투여했을 때, 예를 들어 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 암로디핀 자유염기 형태로 환산하여 5 mg 양으로 포함하고, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 로자탄 자유 산 형태로 환산하여 100 mg의 양으로 포함하고, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 로수바스타틴 자유 산 형태로 환산하여 20 mg의 양으로 포함하는 것을 1 일 투여량으로 했을 때, 비당뇨병 환자군과 비교하여 당뇨병 환자군에서 좌위 수축기 혈압을 더 크게 감소시킬 수 있다.

상기 약학조성물에서 암로디핀, 로자탄, 또는 로수바스타틴의 약학적 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된　염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기　약학적으로　허용　가능한　염은 약리학적 또는 생리학적으로　허용되는 하기 무기산과 유기산 및　염기로부터 유도된　염을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 적합한 산의 예로는　염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 베실산, 캄실산 등을 포함할 수 있다. 적합한　염기로부터 유도된　염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘을 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다.

상기 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 주석산염, 구연산염, 글루코네이트, 베실레이트 및 캄실레이트 등을 들수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 예를 들어, 암로디핀 베실레이트염 또는 캄실레이트염을 사용할 수 있다. 또한, 상기 암로디핀은 암로디핀 라세미체 및 (S)-암로디핀을 포함한다. 상기 로자탄의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 예를 들어 로자탄 칼륨염을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 로수바스타틴의 약학적 허용가능한 염의 예로는 로수바스타틴 칼슘염, 로수바스타틴 마그네슘염 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구체예에서 상기 약학 조성물은 암로디핀 캄실레이트(amlodipine camsylate), 로자탄 칼륨(losartan potassium), 및 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium)을 포함할 수 있다.

일 구체예에서 상기 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 동시에 또는 순차적으로 병용 투여될 수 있다.

일 구체예에서 상기 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 이를 포함하는 하나의 단일 제형으로 투여되거나, 각각을 개별적으로 포함하는 복수 제형으로 투여될 수 있다. 상기 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 하나의 단일 투여형으로 존재하거나, 각각 개별 투여형으로 존재하여 병용 투여될 수 있다. 상기 단일 투여형 또는 개별 투여형은 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 예를 들어, 개별 투여형으로 존재하여 투여될 경우 상이한 경로로 투여될 수 있다. 상기 활성 성분의 투여가 순차적이거나 개별적일 경우, 제 2 성분을 투여하는데 있어서의 지연이 바람직하게는, 예를 들면, 병용 요법의 이로운 효과를 손상시키지 않아야 한다. 이러한 맥락에서, 순차 투여는 또한 (제한되지 않고), 예를 들면, 활성 성분의 교호 투여를 포함할 수 있다.

일 구체예에 따른 약학 조성물의 투여량은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 수 있다. 이러한 인자에 기초한 적용량의 결정은 당업자의 수준 내에 있다.

상기 약학 조성물은 경구 사용 예컨대 정제, 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액, 유액 또는 분산성 분말 또는 과립, 비경구 투여 예컨대 정맥내, 피하내, 근육내 또는 혈관내 투여하기 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, 국소 사용에 적합한 형태 예컨대 크림, 젤 또는 연고제, 또는 직장 투여용 좌제로서 존재할 수 있다. 일 구체예에서 상기 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로서 존재한다.

일 구체예에서 상기 약학 조성물은 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker: CCB), 안지오텐신 수용체 길항제(angiotensin Ⅱ receptor blocker: ARB), 및 HMG-CoA 환원효소 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 의약품을 더 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 다른 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 의약품은 상기 약학 조성물과 병용하여 투여될 수 있다.

상기 칼슘 채널 차단제로는 암로디핀 이외에도 예를 들어 니페디핀, 펠로디핀, 베라파밀 등을 포함할 수 있다. 상기 안지오텐신 수용체 길항제(ARB)로는 로자탄 이외에도 예를 들어 텔미사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 일베사르탄, 올메사르탄 등을 포함할 수 있다. 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제로는 로수바스타틴 이외에도 예를 들어 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 등을 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물은 이뇨제, 예를 들어 하이드로클로로티아지드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 폴리티아지드, 지파미드 등의 티아지드계 이뇨제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 고혈압 치료에서의 두 가지 이상의 약물을 사용하는 병용요법을 채택하여 혈압강하 효과를 증강시킴과 동시에, 각 약물의 부작용을 상호보완적으로 경감시킬 수 있다. 예를 들어, 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker: CCB)와 안지오텐신 수용체 길항제(angiotensin Ⅱ receptor blocker: ARB)의 병용요법은 혈관확장과 체액 조절을 동시에 기대할 수 있어서 병용에 따른 유리한 효과를 나타낼 수 있다.

다른 일 양상은 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병을 동반한 당뇨병 환자의 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 복합제제를 제공한다.

상기 일 양상에 따른 복합제제는 고혈압과 이상지질혈증을 동반하는 환자의 치료에 유용할 수 있다. 상기 고혈압과 이상지질혈증은 각각 심혈관계 질환의 단일 위험 요소로서 두 질환을 동시에 치료하는 것이 임상적인 효과가 크게 나타난다. 또한, 상기 복합제제는 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 동시에 투여하여야 하는 환자의 복용 편의성과 복용 순응도를 향상시키고 약제비를 절감할 수 있다. 특히 질환을 수반하는 해당 환자군은 그 질환의 특성상 대부분이 중년 이후에 고령 환자이며, 다수의 약물을 동시에 복용하는 경우가 많음을 고려할 때 복합제제를 투여함에 따라 복약 순응도 상승의 효과가 더욱 크게 나타난다.

상기 복합제제 중에 포함되는 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 약학 조성물에서 언급된 바와 같다.

일 구체예에서 상기 복합제제는 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 5 내지 10 mg의 양으로 포함하고, 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 50 내지 100 mg의 양으로 포함하고, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 5 내지 20 mg양으로 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 복합제제는 상기 세 가지 활성성분을 각각 5 mg, 50 mg, 및 5 mg의 양; 5 mg, 50 mg, 10 mg의 양; 5 mg, 50 mg, 20 mg의 양; 5 mg, 100 mg, 5 mg의 양; 5 mg, 100 mg, 10 mg의 양; 또는 5 mg, 100 mg, 20 mg의 양으로 포함할 수 있다. 일 구체예에서 상기 복합제제는 정제(tablet), 캡슐(capsule), 또는 캐플릿(caplet) 형태일 수 있다. 상기 복합제제는 이층정 또는 삼층정 형태일 수 있다.

상기 복합제제는 예를 들면 제 1 혼합부 중에 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하고, 제 2 혼합부 중에 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하되, 상기 제 1 혼합부 및 제 2 혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 제 1 혼합부 및 제 2 혼합부에는 각각 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.

또한, 상기 복합제제는 예를 들면 제 1 층 중에 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하고, 제 2 층 중에 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 이층정일 수 있다. 예를 들어, 상기 제 1 층 및 제 2 층에는 각각 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.

상기 일 구체예에 따른 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 또는 이를 포함하는 복합제제는 고혈압 및 이상지질혈증의 치료효과가 우수하였다.

또한, 임상시험을 진행한 결과 대조군 대비 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg, 로수바스타틴 20 mg 병용요법(A5+L100+R20)의 경우 8 주 후 이상지질혈증(LDL-C, 총 콜레스테롤, HDL-C, 트리글리세라이드(Triglyceride) 변화율, NCEP ATP III LDL-C 치료 목표 달성율) 및 고혈압(평균 sitDBP, sitSBP 변화량, JNC VII 혈압 정상화율) 치료 효과가 우월함을 확인할 수 있었으며, 특히 당뇨병 환자에서도 효과적인 혈압 조절 및 지질개선 효과를 나타내었으며, 좌위 수축기 혈압 감소 효과가 우수하였다.

일 구체예에서, 상기 조성물에 포함되는 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구의 다양한 투여방법으로 투여할 수 있다. 상기 투여 방법은 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 인종, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절히 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다. 관련 기술 분야의 통상의 기술을 갖는 의사는 사용되는 화합물의 투여량을 필요에 따라 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료효과를 당성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.

본 명세서에서 용어 “치료”는 질병의 치료(treatment), 개선(improvement), 완화(amelioration) 또는 관리(management)를 모두 포함하는 개념으로서 사용된다. 본 명세서에서 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 질환을 개선시키는 것, 또는 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.

본 명세서에서 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.

본 명세서에서 용어 “개체” 또는 “환자”는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 인간을 포함하는 임의의 동물을 말한다.

본 명세서에서 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1: 시험 대상자 선정 및 임상 시험 의약품의 투여

1. 시험 대상자의 선정

하기 선정 기준에 기초하여 시험 대상자를 선정하였다.

1) 만 19 세 이상 75 세 이하의 성인

2) 제 1 회 방문의 스크리닝 시점에서 다음의 조건에 해당하는 환자

① 혈압 기준: sitDBP ≥ 90 mmHg

② 지질 기준: LDL-C ≤ 250 mg/dL, TG < 400 mg/dL

3) 4 주 간 치료적 생활습관 변화(TLC) 진행 후 제 2 회 방문 시점에서 하기 조건에 해당하는 환자

① 혈압 기준: 80 mmHg ≤ sitDBP < 110 mmHg

② 지질 기준: 심혈관계 질환에 대한 위험도에 따라 A, B, C 군으로 분류하였을 때, 하기 조건을 만족하는 환자

관상동맥 심장질환(Coronary heart disease: CHD) 위험 인자 (CHD risk factor)

1) 현재 흡연자

2) 혈압약 복용

3) 낮은 HDL-C (< 40 mg/dL)^†

4) 조기 관동맥 심질환 가족력: 부모, 형제, 남매 중 남성 55세 미만 혹은 여성 65 세 미만으로 관상동맥질환이 발생한 경우

5) 연령(남성 45 세 이상; 여성 55 세 이상)

^†단, HDL-C ≥ 60 mg/dL인 경우 보호인자로 간주하여 총 위험인자 수에서 하나를 감해야 함.

^* CHD 동등한 위험 인자

관상동맥질환, 당뇨(HbA1c ≥ 6.5 % 인 경우. 단, 당뇨로 진단받았거나 당뇨 치료제를 복용 중인 경우 HbA1c 기준과 관계 없이 당뇨로 봄), 또는 죽상 동맥경화증의 다른 임상적 형태(예: 말초동맥질환, 복부대동맥류, 증상이 있는 경동맥질환 등)

구체적으로 관상동맥 심장질환(CHD) 위험 인자가 0 내지 1개인 경우 A군으로 분류하였다. 또한, CHD 위험 인자가 2개 이상인 경우를 B군으로 분류하였다. 또한, CHD/ CHD 동등한 위험 인자의 값 또는 10년 내 심혈관계 질환이 발생할 위험도가 20%를 초과하는 경우를 C군으로 분류하였다. LDL-C 또는 TG조건에 따른 세부 분류는 상기 표와 같다.

또한, 미리 설정된 기준에 따라 임상시험에 적절하지 않은 경우 대상자에서 제외하였다.

2. 임상시험의약품의 제조 및 준비

(1) 시험용 의약품의 제조

선정된 대상군에 투여할 시험약으로 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg을 포함하는 정제를 준비하여 시험용 의약품을 하였다.

구체적으로 암로디핀 캄실레이트, 로수바스타틴 칼슘, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 혼합하고 정립한 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하고 믹서에서 최종 혼합하여 암로디핀 및 로수바스타틴 혼합분을 제조하였다. 또한, 로자탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈을 혼합하고 정립하고, 압력을 과하여 과립을 형성한 후에 스테아르산마그네슘을 첨가하고 최종 혼합하여 로자탄 과립부를 제조하였다. 상기 제조된 암로디핀 및 로수바스타틴 혼합부, 및 로자탄 과립부로 구성된 복합 이층 정제를 제조하였다.

(2) 대조용 의약품의 준비

대조 의약품으로는 아모디핀^TM정 5 mg(암로디핀으로서 5 mg), 코자^TM정 100 mg(로자탄으로서 100.0 mg), 및 크레스토^TM정 20 mg(로수바스타틴으로서 20 mg)을 준비하였다.

3. 시험대상자의 배정

선정된 시험대상자에 대하여 다음과 같은 프로토콜에 기초하여 제 3 상 임상시험을 진행하였다. 먼저, 제 1 회 방문에서 시험대상자에 대하여 4 주 간의 치료적 생활습관 변화(Therapeutic Lifestyle Change: TLC)를 진행하였다. 이 TLC 기간 동안 기존 고혈압치료제 및 이상지질혈증 치료제는 wash-out을 실시하였고 로자탄 100 mg 단일요법을 진행하였다. 4 주 간의 TLC 진행 후에 제 2 회 방문에서 다시 혈압 및 공복 혈청 내 지질을 확인하여 선정기준에 적합한 대상자를 대상으로 3 개의 군에 무작위로 배정하였다.

시험군: 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg을 포함하는 정제 (A5+L100+R20) 투여군

대조군 1: 암로디핀 5 mg 및 로자탄 100 mg (아모디핀^TM정 5 mg 및 코자^TM정 100 mg)(A5+L100) 투여군

대조군 2: 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg (코자^TM정 100 mg 및 크레스토^TM정 20 mg)(L100+R20) 투여군

모든 분석 대상자군(Full analysis set: FAS)은 무작위배정된 이후 임상시험용의약품을 1 회 이상 복용한 시험대상자 중, 임상시험용의약품 복용 후 임상시험 종료시까지 최소 1 회 이상 일차 유효성 평가를 실시한 시험대상자를 대상으로 하였다.

계획서 순응 임상시험대상자군(Per protocol set: PPS)은 FAS 대상자 중 임상시험계획서에 따라 임상시험을 완료한 시험대상자를 대상으로 하였으며, 중대한 임상시험계획서 위반(Protocol deviations) 에 해당하는 시험대상자는 PPS에서 제외되었다.

상기 임상시험의 주 분석군 FAS에는 무작위배정 이후 1 차 유효성 평가를 한 번도 실시하지 않은 2 명을 제외한 143 명의 시험대상자가 포함되었고, 투여군 별로는 A5+L100+R20 투여군 54 명, A5+L100 투여군 46 명, L100+R20 투여군 43 명이었다. FAS 중 임상시험계획서에 따라 임상시험을 완료한 131 명의 시험대상자가 PPS에 포함되었으며, 투여군 별로는 A5+L100+R20 투여군 50 명, A5+L100 투여군 41 명, L100+R20 투여군 40 명이었다. PPS에서 제외된 대상자는 12 명으로, 제외 사유는 중도탈락 대상자, 병용금기 약물 복용, 임상시험용의약품 불출 오류 등이었다.

FAS 를 대상으로 성별, 연령, 신장, 체중, 흡연력, 음주력과 같은 인구학적 기초자료에 대해 투여군 간 동질성을 비교 평가하였을 때, 체중을 제외하고는 각 군 간에 유의한 차이는 없었다. 또한, 모든 투여군에서 95% 이상의 복약순응도를 나타내었다.

4. 임상시험의약품의 투여

선정된 시험대상자에 대하여 준비된 시험약 및 대조약을 프로토콜에 따라 투여하여 제 3 상 임상시험을 진행하였다. 구체적으로, A5+L100+R20 투여군 (시험군)에는 앞서 제조한 시험용 의약품(암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg을 포함하는 정제)을 1일 1회 1정투여하였다. A5+L100 투여군(대조군 1)에는 아모디핀^TM및 코자^TM정을 1일 1회 각각 1정씩 투여하고, L100+R20 투여군 (대조군 2)에는 시험약으로 코자^TM정 및 크레스토^TM정 20 mg을 1일 1회 각각 1정씩 투여하였다. 상기 시험군 및 대조군에 할당된 임상 시험용 의약품을 8주간 투여하였다. 8 주의 임상시험용의약품 투여기간 동안 시험대상자는 4 주 간격으로 시험기관에 방문하여 유효성 및 안전성 평가를 실시하였다. 또한, 하기 평가 기준에 따라 임성시험 결과를 분석하였다.

5. 평가 기준

(1) 유효성 평가

일차 또는 이차 유효성 평가 변수 중 연속형 변수의 경우 변화율 또는 변화량에 대해 각각 다음과 같이 산출하였다.

1) 일차 유효성 평가 변수

① 기저치 대비 8 주 후 암로디핀/로자탄/로수바스타틴(Amlodipine/Losartan/Rosuvastatin) (A5+L100+R20) 투여군 (시험군)과 암로디핀/로자탄 (Amlodipine/Losartan) 투여군 (A5+L100) (대조군 1)의 LDL-C 변화율

② 기저치 대비 8 주 후 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 로자탄/로수바스타틴 투여군의 평균 sitDBP 변화량

2) 이차 유효성 평가 변수

① 기저치 대비 4 주 후 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 암로디핀/로자탄 투여군의 LDL-C 의 변화율

② 기저치 대비 4 주, 8 주 후 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 로자탄/로수바스타틴 투여군의 LDL-C 변화율

③ 기저치 대비 4 주, 8 주 후 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 로자탄/로수바스타틴 투여군, 암로디핀/로자탄 투여군의 TC, HDL-C, TG 변화율

④ 기저치 대비 4 주 후 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 로자탄/로수바스타틴 투여군의 평균 sitDBP (mmHg) 변화량

⑤ 기저치 대비 4 주, 8 주 후 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 암로디핀/로자탄 투여군의 평균 sitDBP (mmHg) 변화량

⑥ 기저치 대비 4 주, 8 주 후 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 로자탄/로수바스타틴 투여군, 암로디핀/로자탄 투여군의 평균 sitSBP (mmHg) 변화량

⑦ 4 주, 8 주 후 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 로자탄/로수바스타틴 투여군, 암로디핀/로자탄 투여군의 NCEP ATP III 가이드라인에 따른 LDL-C 치료목표 달성율

⑧ 4 주, 8 주 후 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 로자탄/로수바스타틴 투여군, 암로디핀/로자탄 투여군의 JNC VII 가이드라인에 따른 혈압정상화율

⑨ 4 주, 8 주 후 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과로자탄/로수바스타틴 투여군, 암로디핀/로자탄 투여군의 NCEP ATP III 가이드라인에 따른 LDL-C 치료목표 및 JNC VII Guideline 에 따른 혈압정상화에 도달한 시험대상자의 비율

(2) 안전성 평가

1) 이상반응

2) 활력징후

3) 실험실 검사치 (일반혈액 검사, 혈청생화학 검사, 뇨 검사)

4) 신체 검사

5) 심전도 (ECG)

6) 호르몬 검사 등

6. 통계 분석 방법 및 기준

상기 임상시험 평가 기준에 기초하여 얻은 결과 값을 다음과 같은 방법으로 통계 분석하였다. 임상시험의 유효성 평가시 '배정된 대로 분석 원칙 (Intend To Treat Principle)' 에 의하여 통계분석을 실시하며, 안전성 평가는 실제 복용한대로 통계분석을 실시하였다. 인구학적 정보 및 기저특성은 FAS를 대상으로 분석하고, 유효성 평가를 위해 FAS를 주 분석군으로, PPS를 보조 분석군으로 하여 통계분석을 실시하였다. 또한, 안전성 평가를 위해서는 안전 분석 대상군(Safety analysis set)을 대상으로 통계분석을 실시하였다.

모든 통계적 검정은 유의수준 5 % 에서 양측검정을 실시하였다. 일차 및 이차 유효성 평가변수에 대해 결측치가 발생한 경우, 마지막 관측 값 진행 대체법(Last Observation Carried Forward: LOCF) 방법을 적용하여 통계분석을 실시하였고, 안전성 평가 변수에 대해서는 LOCF 방법을 적용하지 않고, 원래 자료대로 통계분석을 실시하였다.

(1) 유효성 평가 분석

1) 일차 유효성 평가

기저치 대비 8 주 후 LDL-C 변화율의 차이에 대한 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 암로디핀/로자탄 투여군 간 비교를 위하여 기저치에서의 LDL-C를 공변량으로 보정한 공분산분석(ANCOVA)을 시행하였고, 각 투여군 내에서 시점 별 LDL-C에 대하여 시험대상자 수, 산술평균, 표준편차, 중앙값, 최소값 및 최대값을 제시하였다.

또한, 기저치 대비 8 주 후 sitDBP 변화량의 차이에 대한 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 로자탄/로수바스타틴 투여군 간 비교를 위하여 기저치에서의 sitDBP 를 공변량으로 보정한 공분산분석 (ANCOVA) 을 시행하였고, 각 투여군 내에서 시점 별 sitDBP 에 대하여 시험대상자 수, 산술평균, 표준편차, 중앙값, 최소값 및 최대값을 제시하였다.

2) 이차 유효성 평가

1 차 유효성 평가 변수를 제외한 기저치 대비 4 주, 8 주 후 LDL-C, TC, HDL-C, TG 변화율과 sitDBP, sitSBP 변화량의 차이에 대한 시험군인 암로디핀/로자탄/로수바스타틴 투여군과 대조군인 로자탄/로수바스타틴 투여군, 암로디핀/로자탄 투여군 간 비교를 위하여 기저치에서의 각 유효성 평가변수를 공변량으로 보정한 공분산분석 (ANCOVA) 을 시행하였고, 각 투여군 내에서 시점 별로 각 평가변수의 시험대상자 수, 산술평균, 표준편차, 중앙값, 최소값 및 최대값을 제시하였다.

또한, 임상시험용의약품 투여 4 주, 8 주 후 NCEP ATP III 가이드라인에 따른 LDL-C 치료 목표 달성율과 JNC VII 가이드라인에 따른 혈압 정상화율, 그리고 NCEP ATP III 가이드라인에 따른 LDL-C 치료 목표율을 달성하고 JNC VII 가이드라인에 따른 혈압정상화에 도달한 시험대상자의 비율에 대해 심혈관계 위험분류 그룹 (Cardiovascular risk category) 을 층 (strata) 으로 하는 코크란-멘텔-헨젤 테스트(Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test)를 실시하여 시험군과 대조군 간 비교하였다. 추가로 각 심혈관계 위험분류 그룹별로 피어슨의 카이 제곱 테스트(Pearson's chi-square test) 또는 피셔의 정확한 테스트(Fisher's exact test)를 실시하여 투여군 간 비교하였다.

(2) 안전성 평가 분석

1) 이상반응

조사된 모든 이상반응에 대해 무작위배정 전에 발현된 이상반응 (pre-existing AEs) 과 무작위 배정 이후 발현된 이상 반응(Treatment Emergent Adverse Events: TEAEs) 으로 분류하여 목록화하였다. TEAEs에 대해서는 투여군 별로 중대한 이상반응, 중증도, 임상시험용의약품과의 인과 관계에 대해 시험대상자 수 및 발현율(%)을 제시하였다.

2) 기타 안전성 평가 변수

각 투여군 별로 정상, 임상적으로 유의하지 않은 비정상(NCS), 임상적으로 유의한 비정상(CS) 에 대해 시점 별로 변화표(shift table)를 제시하고, 맥니마 테스트(McNemar's　test)를 실시하여 임상 시험용 의약품 투여 전/후 각 투여군 내 변화에 대한 통계적 유의성 검정을 실시하였다. 추가적으로 연속형 변수의 경우, 각 시점 별로 시험대상자 수, 산술평균, 표준편차, 중앙값, 최소값, 최대값을 제시하였다.

시험예 1: 비당뇨병 환자군 대비 당뇨병 환자군에서의 평균 좌위 수축기 혈압(평균 sitSBP)의 감소량(mmHg) 측정

기저치 대비 8 주 후에 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg (A5+L100+R20) 투여군(시험군)과, 암로디핀 5 mg 및 로자탄 100 mg (A5+L100) 투여군 (대조군 1)의 평균 좌위 수축기 혈압(평균 sitSBP) 변화량(mmHg)을 측정하였다. 상기 시험군 및 대조군은 각각 당뇨병(diabetes mellitus: DM) 환자군 및 비당뇨병(non-diabetes mellitus: non-DM) 환자군을 포함한다. 그 결과를 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.

[표 1]

상기 표 1 및 도 1에서와 같이, (A5+L100+R20) 투여군과 (A5+L100) 투여군을 비교했을 때, (A5+L100+R20) 투여군은 (A5+L100) 투여군보다 8주 후 평균 sitSBP의 변화량 (mmHg)이 더 크게 나타났다. 이로부터 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg을 투여했을 때 암로디핀 5 mg 및 로자탄 100 mg 만을 투여했을 때 보다 평균 좌위 수축기 혈압을 감소시키는 효과가 확연하게 커짐을 알 수 있다.

또한, 이와 같은 효과는 당뇨병(DM) 환자군 및 비당뇨병(non-DM) 환자군 모두에서 나타났으며, (A5+L100+R20) 투여군과 (A5+L100) 투여군을 비교했을 때, 평균 sitSBP 변화량(mmHg)의 폭은 당뇨병(DM) 환자군에서 더욱 확연하게 증가한 것으로 나타났다. 이로부터 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg을 투여했을 때 암로디핀 5 mg 및 로자탄 100 mg 만을 투여했을 때 보다 평균 좌위 수축기 혈압을 현저하게 감소시키는 효과가 당뇨병 환자군에서 특히 더욱 증가되어 현저하게 크게 나타남을 알 수 있다. 또한, 계획서 순응 임상시험대상자군 (PPS)의 결과도 상기 모든 분석 대상자군 (FAS)의 결과와 유사하였다.

당뇨병 환자군과 비당뇨병 환자군 모두에서 (A5+L100) 투여군 보다 (A5+L100+R20) 투여군에서 추가적인 혈압 감소 효과가 더 크게 나타났다. 또한, 비당뇨병 환자군에서의 (A5+L100+R20) 투여 시와 (A5+L100) 투여 시의 sitSBP 변화량(평균±SD)은 각각 -15.04±10.86㎜Hg, -13.42±14.42㎜Hg로 큰 차이가 없는 반면, 당뇨병 환자군에서의 (A5+L100+R20) 투여 시와 (A5+L100) 투여 시의 sitSBP 변화량(평균±SD)은 각각 -20.48±17.95㎜Hg, -13.30±15.03㎜Hg로 혈압을 감소시키는 효과에서 두 투여군 간 현저한 차이를 보였다. 구체적으로 (A5+L100) 투여군의 경우 당뇨병 환자군과 비당뇨병 환자군에서 sitSBP 변화량 즉 수축기 혈압을 감소시키는 효과가 유사하였으나, (A5+L100+R20) 투여군에서는 비당뇨병 환자군의 sitSBP 변화량(평균±SD)과 비교하여, 당뇨병 환자군에서는 sitSBP 변화량(평균±SD)이 더 크게 나타나 비당뇨병 환자군 대비 당뇨병 환자군에서 수축기 혈압이 약 1.4배(약 1.36배) 감소하는 효과를 보임을 확인하였다.

시험예 2: 비당뇨병 환자군 대비 당뇨병 환자군에서의 평균 좌위 이완기 혈압(평균 sitDBP) 감소량(mmHg) 측정

기저치 대비 8 주 후에 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg (A5+L100+R20) 투여군(시험군)과, 암로디핀 5 mg 및 로자탄 100 mg (A5+L100) 투여군 (대조군 1)의 평균 좌위 이완기 혈압(변화량(mmHg))을 측정하였다. 상기 시험군 및 대조군은 각각 당뇨병 환자군 및 비당뇨병 환자군을 포함한다. 그 결과를 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다.

[표 2]

상기 표 2 및 도 2에서와 같이, (A5+L100+R20) 투여군과 (A5+L100) 투여군을 비교했을 때, (A5+L100+R20) 투여군은 (A5+L100) 투여군보다 8주 후 평균 siDBP의 변화량(mmHg)이 증가하였다. 이로부터 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg을 투여했을 때 암로디핀 5 mg 및 로자탄 100 mg 만을 투여했을 때 보다 평균 이완기 혈압을 감소시키는 효과가 커짐을 알 수 있다.

또한, 이와 같은 효과는 당뇨병(DM) 환자군 및 비당뇨병(non-DM) 환자군 모두에서 나타났으며, (A5+L100+R20) 투여군과 (A5+L100) 투여군을 비교했을 때, 평균 sitDBP 변화량(mmHg)의 폭은 당뇨병(DM) 환자군에서 더욱 증가한 것으로 나타났다. 구체적으로 비당뇨병 환자군 대비 당뇨병 환자군에서 이완기 혈압이 약 1.2배(약 1.18배) 감소하는 효과를 보임을 확인하였다.

이로부터 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg을 투여했을 때 암로디핀 5 mg 및 로자탄 100 mg 만을 투여했을 때 보다 평균 이완기 혈압을 감소시키는 효과는 당뇨병 환자군에서 더욱 크게 나타남을 알 수 있다. 또한, 계획서 순응 임상시험대상자군 (PPS)의 결과도 상기 모든 분석 대상자군 (FAS)의 결과와 유사하였다.

상기 표 1, 2 및 도 1, 2의 결과로부터 암로디핀, 로자탄, 및 로수바스타틴을 함께 투여에 따라 이완기 및 수축기 모두에서 혈압 감소 효과가 더욱 상승함을 알 수 있다. 또한, 이와 같은 혈압 감소의 효과는 당뇨병 환자군에서 더욱 현저하게 나타났다. 또한, 혈압 감소의 효과는 평균 좌위 수축기 혈압에서 더욱 증가되어 나타났으며, 특히 당뇨병 환자군의 평균 좌위 수축기 혈압을 효과적으로 감소시켰다.

시험예 3: 기저치 대비 4 주, 8 주 후 트리글리세라이드 변화율 측정

기저치 대비 4 주, 8 주 후 트리글리세라이드(TG) 변화율의 차이에 대해 시험군인 A5+L100+R20 투여군과 대조군인 L100+R20 투여군, A5+L100 투여군 간의 비교를 위하여 기저치에서의 각 유효성 평가변수를 공변량으로 보정한 공분산분석 (ANCOVA)을 시행하였다. 상기 공분산분석 결과로 추정된 A5+L100+R20 투여군, L100+R20 투여군, 및 A5+L100 투여군의 기저치 대비 4 주 후 및 8 주 후 트리글리세라이드(TG) 변화율을 측정하였다. 또한, 비당뇨병 환자군 대비 당뇨병 환자군에서의 트리글리세라이드(TG) 변화율을 측정하였다.

(1) 모든 분석 대상자군(FAS) 분석

모든 분석 대상자군(FAS)에 대하여 약물 투여 4 주 후 및 8 주 후에서의 기저치 대비 트리글리세라이드(TG) 변화율(%)을 측정하였다.

먼저 공분산분석 결과로 추정된 A5+L100+R20 투여군과 A5+L100 투여군의 기저치 대비 4 주 후 트리글리세라이드(TG) 변화율의 최소제곱평균 (LS Mean) 은 각각 -31.33 ± 4.60 %, 4.78 ± 4.98 % 로, A5+L100+R20 투여군이 A5+L100 투여군에 비해 트리글리세라이드(TG)의 변화율이 더 컸으며, 이 차이는 통계적으로 유의하였다(p<0.0001). 또한, A5+L100+R20 투여군과 L100+R20 투여군의 기저치 대비 4 주 후 트리글리세라이드(TG) 변화율의 최소제곱평균 (LS Mean) 은 각각 -28.92 ± 4.04 %, -17.43 ± 4.53 % 이었다(p=0.0622).

또한, 공분산분석 결과로 추정된 A5+L100+R20 투여군과 A5+L100 투여군의 기저치 대비 8 주 후 트리글리세라이드(TG) 변화율의 최소제곱평균(LS Mean) 은 각각 -21.77 ± 5.03 %, 2.21 ± 5.45 % 로, A5+L100+R20 투여군이 A5+L100 투여군에 비해 트리글리세라이드(TG)의 변화율이 더 컸으며, 통계적으로 유의하였다(p=0.0018).

(2) 계획서 순응 임상시험대상자군 (PPS) 분석

계획서 순응 임상시험대상자군 (PPS)에 대하여 약물 투여 4 주 후 및 8 주 후에서 공분산분석 결과로 추정된 기저치 대비 트리글리세라이드(TG) 변화율(%)을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 3 및 표 4에 나타내었다.

하기 표 3은 계획서 순응 임상시험대상자군 (PPS)에서 약물 투여 4 주 후에서의 기저치 대비 트리글리세라이드(TG) 변화율(%)을 나타낸다.

[표 3]

상기 표 3에서와 같이, 공분산분석 결과로 추정된 A5+L100+R20 투여군과 A5+L100 투여군의 기저치 대비 4 주 후 트리글리세라이드(TG) 변화율의 최소제곱평균 (LS Mean)은 각각 -30.64 ± 4.46%, 0.80± 4.93%로, A5+L100+R20 투여군이 A5+L100 투여군에 비해 트리글리세라이드(TG) 의 변화율이 더 컸으며, 이 차이는 통계적으로 유의하였다(p<0.0001). 또한, A5+L100+R20 투여군과 L100+R20 투여군의 기저치 대비 4 주 후 트리글리세라이드(TG) 변화율의 최소제곱평균 (LS Mean) 은 각각 -28.62 ± 4.23%, -15.64± 4.74% 이었고, 이 차이는 통계적으로 유의하였다(p=0.0444).

하기 표 4는 계획서 순응 임상시험대상자군(PPS)에서 약물 투여 8 주 후에서의 기저치 대비 트리글리세라이드(TG) 변화율(%)을 나타낸다.

[표 4]

상기 표 4에서와 같이, 공분산분석 결과로 추정된 A5+L100+R20 투여군과 A5+L100 투여군의 기저치 대비 8 주 후 트리글리세라이드(TG) 변화율의 최소제곱평균(LS Mean) 은 각각 -23.06 ± 4.82%, -3.11± 5.33% 로, A5+L100+R20 투여군이 A5+L100 투여군에 비해 트리글리세라이드(TG)의 변화율이 더 컸으며, 통계적으로 유의하였다(p= 0.007).

상기 표 3 및 표 4에서와 같이, L100+R20 투여군 및 A5+L100 투여군 대비하여, A5+L100+R20 투여군은 트리글리세라이드 변화율의 유의한 차이를 나타내었다. 이로부터 암로디핀 5 mg, 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg을 투여했을 때, 로자탄 100 mg 및 로수바스타틴 20 mg 만을 투여하거나, 암로디핀 5 mg 및 로자탄 100 mg 만을 투여했을 때 보다 트리글리세라이드(TG)을 더 크게 감소시키며, 통계적으로 유의한 차이를 나타냄을 확인하였다.

(3) 비당뇨병 환자군 대비 당뇨병 환자군에서의 트리글리세라이드(TG) 변화율 분석

당뇨병 유무를 달리하는 환자군에서 (A5+L100+R20) 또는 (L100+R20) 약물 투여 8주 후에서의 기저치 대비 트리글리세라이드(TG) 변화율(%)을 측정하여 하기 표 5에 나타내었다.

[표 5]

상기 표 5에서와 같이, 당뇨병을 동반한 환자군(DM) 및 비당뇨병(non-DM) 환자군을 비교하였을 때, 당뇨병을 동반한 환자군(DM)에서는 (L100+R20) 투여군에서보다 (A5+L100+R20) 투여군에서 트리글리세라이드(TG) 변화율(%)이 더 크게 감소하였다.

구체적으로 비당뇨병 환자군에서는 (L100+R20) 투여 시와 (A5+L100+R20) 투여 시의 트리글리세라이드(TG) 변화율(평균±SD)(%)이 각각 -23.60±40.89, -16.98±39.39로 암로디핀을 추가 투여함에 따른 감소율 증가를 보이지 않고 오히려 소폭 감소한 반면, 당뇨병 환자군에서는 (L100+R20) 투여 시와 (A5+L100+R20) 투여 시의 트리글리세라이드(TG) 변화율(평균±SD)(%)이 각각 -14.41±34.98, -27.75±21.03으로 암로디핀을 추가 투여함에 따른 감소율의 현저한 증가를 보였다. 이로부터 비당뇨병 환자군 대비 당뇨병 환자군에서는 (A5+L100+R20) 투여에 따라 (L100+R20)를 투여했을 때보다 트리글리세라이드(TG) 감소율이 증가하여 TG 조절의 효과가 증가됨을 확인하였다.

시험예 4: JNC VII 가이드라인에 따른 혈압 정상화율 측정

임상시험용의약품 투여 4 주, 8 주 후 JNC VII 가이드라인에 따른 혈압 정상화율에 대해 기저 심혈관계 위험분류 그룹을 층으로 하는 코크란-멘텔-헨젤 테스트(Cochran-Mantel-Haenzel(CMH) test)를 실시하였고, 추가적으로 각 심혈관계 위험분류 그룹 별로 피어슨의 카이 제곱 테스트(Pearson's chi-square test) 또는 피어슨의 카이 제곱 테스트(Fisher's exact test)를 실시하여 투여군 간 비교하였다. 심혈관계 위험분류에 따른 구분은 본 명세서에서 앞서 설명한 바와 같으며, 관상동맥 심장질환(CHD) 위험 인자가 0 내지 1개인 경우 그룹 A로 분류하고, CHD 위험 인자가 2개 이상이고 10년 내 심혈관계 질환이 발생할 위험도가 10 내지 20%인 경우를 그룹 B군로 분류하고, CHD/ CHD 동등한 위험 인자의 값 또는 10년 내 심혈관계 질환이 발생할 위험도가 20%를 초과하는 경우를 그룹 C군로 분류하였다.

(1) 모든 분석 대상자군(FAS)에서의 혈압 정상화율 분석

JNC VII 가이드라인에 따른 혈압 정상화 기준은, 심혈관계 위험분류 그룹 A, B는 'sitSBP/sitDBP < 140/90 mmHg'을 기준으로 하고, 그룹 C는 'sitSBP/sitDBP < 130/80 mmHg'을 기준으로 한다. 그 결과를 각각 하기 표 6 및 표 7에 나타내었다. 하기 표 6 및 7에서 백분율은 각 약물 치료군 내에서의 대상자를 기준으로 한다. P 값(p-value)과 관련하여 각각 a) 피어슨의 카이 제곱 테스트(Pearson's chi-square test); b) 피셔의 정확한 테스트(Fisher's exact test); c) 코크란-멘텔-헨젤 테스트(Cochran-Mantel-Haenzel test)를 나타낸다.

[표 6]

상기 표 6은 4 주차의 모든 분석 대상자군(FAS)에서 혈압 정상화를 달성한 비율을 심혈관계 위험 카테고리에 따라 나타낸 것이다.

상기 표 6에서와 같이 약물 투여 4 주 후 각 심혈관계 위험분류 그룹 별 혈압 정상화율을 살펴보면, 위험 인자가 0 내지 1 개인 그룹(Risk factor 0-1)에서는 A5+L100+R20 투여군이 60.00 % (3 / 5 명), A5+L100 투여군이 66.67 % (2 / 3 명), L100+R20 투여군이 33.33 % (1 / 3 명) 의 정상화율을 보였다. 또한, 위험 인자가 2 개 이상인 그룹(Risk factor ≥ 2)이고 10년 내 심혈관계 질환이 발생할 위험도가 20% 이하인 그룹에서는 A5+L100+R20 투여군이 61.11 % (11 / 18 명), A5+L100 투여군이 52.94 % (9 / 17 명), L100+R20 투여군이 23.08 % (3 / 13 명)이었으며, CHD / CHD 동등한 위험 인자의 값 또는 10년 내 심혈관계 질환이 발생할 위험도가 20%를 초과하는 그룹(CHD/CHD risk equivalents 또는 10 year risk > 20 %)에서는 A5+L100+R20 투여군이 19.35 % (6 / 31 명), A5+L100 투여군이 7.69 % (2 / 26 명), L100+R20 투여군이 0.00 % (0 / 27 명) 의 정상화율을 보였다.

임상시험용의약품 투여 4 주 후, JNC VII Guideline 에 따른 혈압 정상화 비율은 A5+L100+R20 투여군이 37.04 % (20 / 54 명), A5+L100 투여군이 28.26 % (13 / 46 명), L100+R20 투여군이 9.30 % (4 / 43 명) 이었다. A5+L100+R20 투여군과 L100+R20 투여군 간의 기저 심혈관계 위험분류에 따른 혈압 정상화율에는 통계적으로 유의한 차이가 확인 되었다(p=0.0017).

[표 7]

상기 표 7은 8 주차의 모든 분석 대상자군(FAS)에서 혈압 정상화를 달성한 비율을 심혈관계 위험 카테고리에 따라 나타낸 것이다.

상기 표 7에서와 약물 투여 8 주 후 각 심혈관계 위험분류 그룹 별 혈압 정상화율을 살펴보면, 위험 인자가 0 내지 1 개인 그룹에서는 A5+L100+R20 투여군이 80.00 % (4 / 5 명), A5+L100 투여군이 66.67 % (2 / 3 명), L100+R20 투여군이 66.67 % (2 / 3 명) 의 정상화율을 보였다. 또한, 위험 인자가 2 개 이상인 그룹(Risk factor ≥ 2)이고 10년 내 심혈관계 질환이 발생할 위험도가 20% 이하인 그룹에서는 A5+L100+R20 투여군이 77.78 % (14 / 18 명), A5+L100 투여군이 64.71 % (11 / 17 명), L100+R20 투여군이 30.77 % (4 / 13 명) 이었으며, CHD / CHD 동등한 위험 인자의 값 또는 10년 내 심혈관계 질환이 발생할 위험도가 20 %를 초과하는 그룹에서는 A5+L100+R20 투여군이 29.03 % (9 / 31 명), A5+L100 투여군이 19.23 % (5 / 26 명), L100+R20 투여군이 3.70 % (1 / 27 명) 의 정상화율을 보였다.

(2) 심혈관계 위험분류에 따른 혈압 정상화율 분석

본 임상시험 대상자들의 심혈관계 위험분류 그룹 분포는 그룹 A가 11 명 (7.69 %), 그룹 B가 48 명 (33.57 %), 그룹 C가 84 명 (58.74 %)으로 50 % 이상이 그룹 C에 해당함을 확인할 수 있었다. 그룹 A와 그룹 B의 혈압 정상화 기준이 sitSBP/sitDBP 140/90 mmHg 미만인 반면, 그룹 C의 혈압 정상화 기준은 sitSBP/sitDBP 130/80 mmHg 미만인 점을 고려하여 그룹 A, B ('Risk factor 0 - 1' or 'Risk factor ≥ 2 and 10 year risk ≤ 20 %') 과 그룹 C (CHD/CHD risk equivalents or 10 year risk > 20 %) 간에 혈압 정상화 비율을 나누어 분석하였다.

임상시험용의약품 투여 4 주 후 심혈관계 위험분류 그룹 A, B 와 그룹 C 간의 혈압 정상화율을 살펴보면, 그룹 A, B 에서는 A5+L100+R20 투여군이 60.87 % (14 / 23 명), A5+L100 투여군이 55.00 % (11 / 20 명), L100+R20 투여군이 25.00 % (4 / 16 명) 의 정상화율을 보였고, 그룹 C 에서는 A5+L100+R20 투여군이 19.35 % (6 / 31 명), A5+L100 투여군이 7.69 % (2 / 26 명), L100+R20 투여군이 0.00 % (0 / 27 명)의 정상화율을 보여, 그룹 A, B 에 비해 그룹 C 의 혈압 정상화율이 상대적으로 더 낮은 것을 확인할 수 있었다.

임상시험용의약품 투여 8 주 후의 심혈관계 위험분류 그룹 A, B와 그룹 C 간의 혈압 정상화율 비교에서도, 그룹 A, B에서는 A5+L100+R20 투여군이 78.26 % (18 / 23 명), A5+L100 투여군이 65.00 % (13 / 20 명), L100+R20 투여군이 37.50 % (6 / 16 명)의 정상화율을 보였고, 그룹 C에서는 A5+L100+R20 투여군이 29.03 % (9 / 31 명), A5+L100 투여군이 19.23 % (5 / 26 명), L100+R20 투여군이 3.70 % (1 / 27 명) 의 정상화율을 보였다.

결과적으로 그룹 A, B에 비해 그룹 C에서는 혈압 정상화율이 상대적으로 더 낮았으며 이는 그룹 C는 평균 혈압 기저치가 높으므로 혈압의 조절이 어렵기 때문으로 생각된다. 전체적으로 심혈관계 위험분류 그룹 A, B와 그룹 C 모두에서 A5+L100+R20 투여군이 A5+L100 투여군 또는 L100+R20 투여군보다 우수한 혈압 정상화율을 나타내었다.

(3) 당뇨병 환자군에서의 혈압 정상화율 분석

당뇨병을 동반하는 환자군에서 (A5+L100+R20), (A5+L100), 또는 (L100+R20) 약물 투여 8주 후에서의 혈압 정상화를 달성한 비율을 분석하여 하기 표 8에 나타내었다.

[표 8]

상기 표 8에서와 같이, 당뇨병을 동반하는 환자 군에서는 A5+L100+R20 투여군이 21.43 % (3 / 14 명), A5+L100 투여군이 18.75 % (3 / 16 명), L100+R20 투여군이 0.00 % (0 / 12 명) 의 정상화율을 보였다. 이로부터 당뇨병을 동반하는 환자 군에서 A5+L100+R20 약물을 투여함에 따라 A5+L100 또는 L100+R20을 투여했을 때보다 높은 혈압 정상화율을 보임을 확인하였다.

시험예 5: NCEP ATP III 가이드라인에 따른 LDL-C 치료 목표를 달성하고, JNC VII 가이드라인에 따른 혈압 정상화에 도달한 시험대상자의 비율 측정

임상시험용의약품 투여 4 주 또는 8주 후 NCEP ATP III 가이드라인에 따른 LDL-C 치료 목표를 달성하고 JNC VII 가이드라인에 따른 혈압이 정상화된 시험대상자의 비율에 대하여 Cochran-Mantel-Haenszel(CMH) 검정을 실시하여 투여군 간 비교하였다. 추가로, Pearson의 카이 제곱 검정이나 Fisher의 정확도 검정을 실시하여 투여군 간의 LDL-C 치료 목표 및 혈압 정상화율을 비교하였다.

(1) 모든 분석 대상자군(FAS)에서의 LDL-C 및 혈압 정상화율 분석

임상시험용의약품 투여 4 주 후, NCEP ATP III 가이드라인에 따른 LDL-C 치료 목표에 도달하였으며 JNC VII 가이드라인에 따라 혈압이 정상화된 시험대상자의 비율은 A5+L100+R20 투여군이 35.19 % (19 / 54 명), A5+L100 투여군이 0.00 % (0 / 46 명), L100+R20 투여군이 9.30 % (4 / 43 명)로, A5+L100+R20 투여군의 정상화 비율이 다른 두 투여군에 비해 더 높게 나타났으며, 그 차이는 통계적으로 유의한 것을 확인할 수 있었다(A5+L100+R20 vs. A5+L100: p<0.0001, A5+L100+R20 vs. L100+R20: p=0.0028).

또한, 임상시험용의약품 투여 8 주 후, LDL-C 치료 목표를 달성하고 혈압이 정상화된 시험대상자의 비율 역시 A5+L100+R20 투여군이 48.15 % (26 / 54 명), A5+L100 투여군이 8.70 % (4 / 46 명), L100+R20 투여군이 16.28 % (7 / 43 명) 로 나타나, A5+L100+R20 투여군의 비율이 다른 두 투여군에 비해 치료 목표 달성 비율이 더 높았으며, 통계적으로도 유의한 차이를 보였다(A5+L100+R20 vs. A5+L100: p<0.0001, A5+L100+R20 vs. L100+R20: p=0.0007). 세 투여군 모두 임상시험용의약품 투여 4 주 후 시점 대비 8 주 후 시점에서 LDL-C 치료 목표를 달성하고 혈압이 정상화된 시험대상자의 비율이 더 높아진 것을 확인할 수 있었다.

상기 결과로부터 A5+L100+R20 투여군이 A5+L100 투여군 또는 L100+R20 투여군 보다 이상지질혈증 및 고혈압 치료 효과가 탁월함을 확인하였다.

(2) 당뇨병 환자군에서의 LDL-C 치료 목표 도달 및 혈압 정상화율 분석

당뇨병을 동반하는 환자군에서 (A5+L100+R20), (A5+L100), 또는 (L100+R20) 약물 투여 8주 후 LDL-C 치료 목표를 달성하고 혈압이 정상화된 시험대상자의 비율을 분석하여 하기 표 9에 나타내었다.

[표 9]

상기 표 9에서와 같이, 당뇨병을 동반하는 환자 군에서는 A5+L100+R20 투여군이 21.43 % (3 / 14 명), A5+L100 투여군이 18.75 % (3 / 16 명), L100+R20 투여군이 0.00 % (0 / 12 명) 의 정상화율을 보였다. 이로부터 당뇨병을 동반하는 환자 군에서 A5+L100+R20 약물을 투여함에 따라 A5+L100 또는 L100+R20을 투여했을 때보다 높은 LDL-C 치료 목표를 달성 및 혈압 정상화율을 보임을 확인하였다.

[약어의 설명]

A5: 암로디핀(amlodipine: A) 5 mg

L100: 로자탄(losartan: L) 100 mg

R20: 로수바스타틴(rosuvastatin: R) 20 mg

sitDBP: 좌위 이완기 혈압(sitting diastolic blood pressure)

sitSBP: 좌위 수축기 혈압(sitting systolic blood pressure)

DM: 당뇨병(diabetes mellitus) 환자군

non-DM: 비당뇨병 환자군

LDL-C: 저밀도 지질 단백질 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol)

TG: 트리글리세라이드(triglyceride)

Hb1Ac: 당화혈색소(glycated hemoglobin)(헤모글로빈(hemoglobin: Hb) A1c)

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims

암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄(losartan) 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는, 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 고혈압, 이상지질혈증, 협심증, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 심혈관계 질환과 당뇨병을 동시에 앓는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은,
(1) 8시간 이상 공복 혈장 혈당 ≥ 126 ㎎/dL,
(2) 다뇨, 다갈, 다음, 공복감, 및 설명되지 않은 체중 감소 중 어느 하나 이상의 증상을 나타냄과 동시에 임의 혈장 혈당 ≥ 200 ㎎/dL,
(3) 75 g 경구 당부하 검사에 따른 2시간 후 혈장 혈당 ≥ 200 ㎎/dL, 및
(4) 당화혈색소(HbA1c) ≥ 6.5%
중 어느 하나 이상의 조건을 만족하고, 이와 동시에
(a) 좌위 수축기 혈압(sitSBP) ≥ 140 mmHg,
(b) 좌위 이완기 혈압(sitDBP) ≥ 90 mmHg,
(c) LDL-콜레스테롤(LDL-C) 혈중농도 ≥ 130 ㎎/dL,
(d) HDL-콜레스테롤(HDL-C) 혈중농도 < 60 ㎎/dL,
(e) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150 ㎎/dL, 및
(f) 총콜레스테롤 농도 > 200 ㎎/dL
중 어느 하나 이상의 조건을 만족하는 질환인 것인 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환은 고혈압 및 이상지질혈증으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 심혈관계 질환과 당뇨병을 동시에 앓는 질환인 것인 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 당뇨병성 고혈압에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물.
청구항 1 또는 5에 있어서, 당뇨병을 동반하지 않는 심혈관계 질환에서보다 좌위 수축기 혈압을 1.3배 이상 더 감소시키는 것인 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 약학 조성물의 총 함량 중 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 암로디핀 자유염기 형태로 환산했을 때 5 mg 내지 10 mg이고, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 로자탄 자유 산 형태로 환산했을 때 45 mg 내지 100 mg이고, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 로수바스타틴 자유 산 형태로 환산했을 때 5 mg 내지 20 mg인 것인 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 1일 1회 투여용인 것인 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 약학 조성물의 총 함량 중 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 암로디핀 자유염기 형태로 환산했을 때 5 mg이고, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 로자탄 자유 산 형태로 환산했을 때 100 mg이고, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 로수바스타틴 자유 산 형태로 환산했을 때 20 mg인 것을 1 일 투여량으로 하는 것인 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 암로디핀 캄실레이트(amlodipine camsylate), 로자탄 칼륨(losartan potassium), 및 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium)을 포함하는 것인 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 동시에 또는 순차적으로 병용 투여되는 것인 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염은 이를 포함하는 하나의 단일 제형으로 투여되거나, 각각을 개별적으로 포함하여 복수 제형으로 투여되는 것인 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker: CCB), 안지오텐신 수용체 길항제(angiotensin Ⅱ receptor blocker: ARB), 및 HMG-CoA 환원효소 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 의약품을 더 포함하는 것인 약학 조성물.
암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 로자탄(losartan) 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는, 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 복합제제.
청구항 14에 있어서, 정제(tablet), 캡슐(capsule), 또는 캐플릿(caplet) 형태로 제형화 되는 것인 복합제제.