CN102421433B - 用于治疗肾病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗蛋白尿和/或高血压(例如，由原发性肾病(例如，局灶性节段性肾小球硬化症、肾小球疾病)引起的或继发于其它病症(例如，糖尿病、糖尿病肾病、肝病)的蛋白尿和/或高血压)的方法、组合物和试剂盒。具体地，本发明涉及包含联合治疗的方法，其中与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)联合施用二氢吲哚(例如，吲达帕胺)。

Description

用于治疗肾病的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年3月26日提交的美国临时专利申请系列号61/211,051的优先权，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗具有蛋白尿和/或高血压(例如，由原发性肾病引起的或继发于其它病症(例如，糖尿病、糖尿病肾病、肝病)的蛋白尿和/或高血压)的受试者的方法、组合物和试剂盒。具体地，本发明涉及包含联合治疗(combination therapy)的方法，其中与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮(epleronone))联合施用二氢吲哚(例如，吲达帕胺)。
背景技术
因为它在眼病、肾病、神经病性疾病和心血管疾病中的作用，糖尿病在美国是发病率和死亡率的主要原因之一。这些并发症，特别是心血管疾病(～50-75％的医疗费用)，是糖尿病患者的消费和痛苦的主源。大约三分之二的具有糖尿病的人死于心脏病或中风。具有糖尿病的男性面临增加了2倍的冠心病风险，具有糖尿病的女性具有3-4倍增加的风险。在1994年，在美国，每7美元卫生保健费用中有1美元花费在糖尿病患者身上。在2002年，在美国，据估计由糖尿病引起的直接医疗费用是920亿美元，另外400亿美元是间接成本。大约20％的医疗保险基金花费在糖尿病患者身上。
在美国，糖尿病肾病影响着所有具有糖尿病的个体中的大约20-40％(美国糖尿病协会(2009)Diabetes Care 32：S13-S61；通过引用整体并入本文)，且是末期肾病(ESRD)的单一最常见的原因，导致需要 透析。糖尿病肾病的发展风险与高血糖症的累积持续时间和严重性(Wingard等人(1993)Diabetes Care 16：1022-1025；通过引用整体并入本文)以及通常伴随糖尿病的高血压的累积持续时间和严重性(Raile等人(2007)Diabetes Care 30：2523-2528；通过引用整体并入本文)直接相关，尽管其它不可修饰的危险因素(诸如年龄和遗传背景)也影响该风险。这使非裔美籍人后代个体处于特别的风险中，因为他们的不匀称地更高的高血压流行和严重性(Lopes等人(2004)J.Clin.Hypertens.5：393-401；通过引用整体并入本文)。已经清楚地证实，高血糖症和高血压(BP)的加强控制会减少糖尿病肾病的发作和严重性。在具有I型糖尿病的个体中的关键的糖尿病并发症和控制试验(DCCT)(N.Engl.J.Med.( 1993)329：977-986；通过引用整体并入本文)和在具有II型糖尿病的个体中的英国联合王国预期糖尿病研究(UKPDS)(Lancet(1998)352：837-853；通过引用整体并入本文)，清楚地确立了加强血糖控制对于延迟糖尿病肾病的发作和恶化的益处。来自UKPDS的数据也清楚地确立了加强血压控制对于延迟糖尿病并发症(包括肾病)的进展的益处(BMJ(1998)317：703-713；通过引用整体并入本文)。
与由原发性肾病引起的肾损伤一样，在糖尿病中的肾损伤包含肾小球起源的蛋白尿。随着血浆蛋白穿过肾小球过滤屏障，肾的肾小管通过重吸收来保留血浆蛋白。正常的尿蛋白排泄多达150mg/天。因此，尿中异常的蛋白的量或类型的检测，被视作重要的肾病或全身性疾病的早期征兆。当发生蛋白尿时，它可以通过细胞因子的释放、肾管间质(renal tubulointerstitium)的炎症和渐进性纤维化，造成进一步的肾损伤。尽管糖尿病肾病在美国是蛋白尿的主要原因，蛋白尿也发生于许多影响蛋白重吸收或影响肾小球屏障的其它疾病状态(例如，增生性肾小球肾炎(例如，免疫球蛋白A肾病、膜性增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、抗-GBM病、肾血管炎、狼疮肾炎、冷球蛋白血症-相关的肾小球肾炎、细菌性心内膜炎、亨诺-许兰氏紫癜、传染后肾小球肾炎、丙型肝炎)和非增生性肾小球肾炎(例如，膜性肾 小球肾炎、轻微改变型肾病、原发性局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、原纤维性肾小球肾炎、免疫管状肾小球肾炎、淀粉样变性、高血压性肾硬化、来自多发性骨髓瘤的轻链疾病、继发性病灶性肾小球硬化症)。另外，诸如肥胖和高血压性肾硬化等病症可以造成肾小球超滤，导致蛋白尿。
需要改进的治疗在原发性肾病中发生的蛋白尿以及继发于诸如糖尿病等病症的肾障碍的药理学方案。
发明内容
本发明涉及用于治疗具有蛋白尿和/或高血压(例如，由原发性肾病(例如，局灶性节段性肾小球硬化症、肾小球疾病)引起的或继发于其它病症(例如，糖尿病、糖尿病肾病、硬化、肝病)的蛋白尿和/或高血压)的受试者的方法、组合物和试剂盒。具体地，本发明涉及包含联合治疗的方法，其中与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)联合施用二氢吲哚(例如，吲达帕胺)。在有些实施方案中，本发明可以用于患有蛋白尿和/或高血压或处于该风险中的患者。
患有蛋白尿或处于该风险中的患者的肾脏保护对于预防进一步的肾损伤而言是关键的。类似地，也需要控制高血压来预防进一步的蛋白尿和伴随的肾损伤。但是，许多目前可利用的用于肾脏保护和/或治疗高血压的治疗剂(无论单独使用还是联合使用)会提供有限的肾脏保护(特别是在长时间段内，诸如由于“醛固酮逃逸”而变得无效的单一ACE抑制剂或ARB剂)，或具有其它危险的副作用(诸如电解质失调)的风险。在开发本发明的有些实施方案的过程中进行的研究，导致联合治疗的鉴别，所述联合治疗会意外地提供协同的保护肾脏的(例如，抗-蛋白尿)作用，具有低的不希望的副作用(诸如电解质失调或心律不齐)的风险。
在某些实施方案中，本发明的方法可以用于治疗具有糖尿病或糖尿病-相关的病症的受试者，所述糖尿病-相关的病症包括例如葡萄糖耐量降低、受损的胰岛素敏感性、受损的胰岛素生产。这样的病症和 疾病状态包括、但不限于：糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、X综合征、胰岛素抵抗综合征、Reaven氏综合征、CHAOS和营养不良-相关的糖尿病。医学领域的技术人员会理解，这样受试者处于增加的肾病和蛋白尿风险中，且这样的受试者可以从本发明的保护肾脏的联合治疗、组合物、方法和试剂盒实施方案获益。
在某些实施方案中，本发明的方法可以用于治疗病症或生理状态，包括但不限于液体潴留、钠滞留和血压升高(高血压)。
在有些实施方案中，本发明的联合治疗、组合物、方法和试剂盒可以用于治疗具有造成蛋白尿或与蛋白尿有关的疾病或病症的受试者，所述疾病或病症包括但不限于糖尿病和糖尿病-相关的疾病(例如，受损的胰岛素信号传导(signaling)、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、X综合征、胰岛素抵抗综合征、Reaven氏综合征、CHAOS和营养不良-相关的糖尿病)、糖尿病肾病、肾病、肾小球疾病、肝病、肾病、膜性肾小球肾炎、严重的心力衰竭、睡眠呼吸暂停、肾病综合征、药物诱发的肾病、系统性红斑狼疮、肺出血肾炎综合征、IgA肾病、奥尔波特综合征、急性链球菌感染后肾小球肾炎(PSGN)、细菌性心内膜炎、HIV-诱发的肾病、肾小球硬化症、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、膜性肾病(也称作膜性肾小球病)、肥胖和轻微改变型肾病(MCD)。
在有些实施方案中，本发明的方法包括：测试受试者的蛋白尿，随后施用联合治疗，所述联合治疗包含与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)联合施用的二氢吲哚(例如，吲达帕胺)。在有些实施方案中，本发明的方法包括：给受试者施用联合治疗，所述联合治疗包含与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)联合施用的二氢吲哚(例如，吲达帕胺)，随后测试受试者的蛋白尿，随后施用联合治疗，所述联合治疗包含与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)联合施用的二氢吲哚(例如，吲达帕胺)，继之以第二轮测试蛋白尿。在有些实施方案中，本发明的方法包括：测试受试者的蛋白尿，随后施用联 合治疗，所述联合治疗包含与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)联合施用的二氢吲哚(例如，吲达帕胺)，继之以第二轮测试蛋白尿和第二次施用联合治疗，所述联合治疗包含与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)联合施用的二氢吲哚(例如，吲达帕胺)，该第二次施用以依赖于先前测试的结果的方式改进剂量、持续时间、频率或给药途径。
在有些实施方案中，本发明包括联合治疗在药剂生产中的应用，所述联合治疗包含与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)联合施用的二氢吲哚(例如，吲达帕胺)，所述药剂用于治疗病症，诸如糖尿病和糖尿病-相关的疾病(例如，受损的胰岛素信号传导、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、X综合征、胰岛素抵抗综合征、Reaven氏综合征、CHAOS和营养不良-相关的糖尿病)、糖尿病肾病、肾病、肾小球疾病、肝病、肾病、膜性肾小球肾炎、严重的心力衰竭、睡眠呼吸暂停、肾病综合征、药物诱发的肾病、系统性红斑狼疮、肺出血肾炎综合征、IgA肾病、奥尔波特综合征、急性链球菌感染后肾小球肾炎(PSGN)、细菌性心内膜炎、HIV-诱发的肾病、肾小球硬化症、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、膜性肾病(也称作膜性肾小球病)、肥胖和轻微改变型肾病(MCD)。
本发明的方法在联合治疗的施用剂量、制剂、给药途径或时间(temporal)施用方案方面没有限制，所述联合治疗包含与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)联合施用的二氢吲哚(例如，吲达帕胺)。在有些实施方案中，二氢吲哚剂(例如，吲达帕胺)的剂量是在约0.25mg至约2,000mg/天的范围内，在必要时，根据目标疾病、患者和给药途径进行变化。在有些实施方案中，口服施用在约0.05mg/天至约20mg/天范围内、更优选在约0.05mg/天至约5mg/天范围内、最优选在每天约0.05mg/kg体重至约0.2mg/kg体重范围内的剂量。在有些实施方案中，抗-醛固酮剂的剂量是在约2mg至约2,000mg/天的范围内，在必要时，根据目标疾病、患者和给药途径进行变化。在有些实施方案中，口服施用在约0.05mg/天至约500mg/天范围内、 更优选在约0.05mg/天至约250mg/天范围内、最优选在每天约0.05mg/kg体重至约0.2mg/kg体重范围内的剂量。给药途径包括、但不限于：口服的、局部的、和肠胃外的(例如静脉内的、肌肉内的、腹膜内的、皮下的、鞘内的、动脉内的、鼻的或肺的给药)。在优选的实施方案中，口服给药。本发明在联合治疗的施用时间方面没有限制，所述联合治疗包含与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)联合施用的二氢吲哚(例如，吲达帕胺)。二氢吲哚剂(例如，吲达帕胺)和抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)可以同时施用，或不考虑给药次序地相继施用。联合治疗可以每天施用1至50次，或经常更少(例如，隔天、每3天、每4天、每5天、每6天、每周1次、每月1次、每3个月1次)。联合治疗可以持续1天、1周、1个月、1年、10年或超过10年。在有些实施方案中，使用多种递送媒介物(vehicle)，联合施用所述药剂，所述递送媒介物各自为单个类型(例如，超过一类递送媒介物(例如，丸剂、胶囊剂、片剂)，每种递送媒介物各自含有单一化合物)。在有些实施方案中，使用单一递送媒介物(例如，丸剂、胶囊剂、片剂)，联合施用所述药剂，所述递送媒介物包含在单一递送媒介物(例如，丸剂、胶囊剂、片剂)中的超过一种药剂(例如，二氢吲哚剂(例如，吲达帕胺)和抗-醛固酮剂)。在有些实施方案中，与其它治疗剂(例如，其它有活性的抗高血压剂(例如，一种或多种β-阻滞剂)进一步联合地，在单一递送媒介物(例如，丸剂、片剂、胶囊剂)中联合施用药剂。
在有些实施方案中，本发明的联合治疗、组合物、方法和试剂盒可以用于呈现出蛋白尿和/或高血压的患者，其中尽管先前或持续地用一种或多种其它治疗进行治疗(例如，使用除了本发明的二氢吲哚(例如，吲达帕胺)和抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)以外的药剂进行治疗)，所述蛋白尿和/或高血压仍然是失控的。在有些实施方案中，本发明的联合治疗、组合物、方法和试剂盒可以用于患者亚群(例如，民族上的少数和多数群体(例如，非裔美籍人，西班牙人，亚洲人，土著美洲人(Native American)，多民族的少数群体，通过地理祖先 区分的群体，通过文化、饮食、气候、环境暴露等区分的群体))。在有些实施方案中，在指示共有的地理祖先的共同生物标志物的基础上，鉴别出本发明的联合治疗、组合物、方法和试剂盒可以应用的患者亚群。
在某些实施方案中，本发明提供了包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的组合物。在有些实施方案中，所述二氢吲哚是吲达帕胺。在有些实施方案中，所述抗-醛固酮剂是诸如醛固酮受体阻滞剂或醛固酮合成抑制剂(例如，FAD286)等药剂。在有些实施方案中，所述醛固酮受体阻滞剂是诸如螺内酯或依普利酮等药剂。在有些实施方案中，所述二氢吲哚和抗-醛固酮剂配制成用于在单一递送媒介物中同时施用。在有些实施方案中，所述单一递送媒介物配制成用于口服给药。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防受试者的病症的方法，所述病症诸如蛋白尿、白蛋白尿、钠滞留、低钾血症、高钾血症、高尿酸血症、血脂异常或高血糖症，所述方法包括：施用联合治疗，所述联合治疗包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂。在有些实施方案中，所述二氢吲哚和抗-醛固酮剂作为单独的组合物施用。在有些实施方案中，所述二氢吲哚和抗-醛固酮剂作为单一组合物施用。在有些实施方案中，所述二氢吲哚是吲达帕胺。在有些实施方案中，所述抗-醛固酮剂是诸如醛固酮受体阻滞剂或醛固酮合成抑制剂等药剂。在有些实施方案中，所述醛固酮受体阻滞剂是诸如螺内酯或依普利酮等药剂。在有些实施方案中，所述二氢吲哚和抗-醛固酮剂配制成用于在单一递送剂中同时施用。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗具有疾病的受试者的方法，所述疾病诸如受损的胰岛素信号传导、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、X综合征、胰岛素抵抗综合征、Reaven氏综合征、CHAOS、营养不良-相关的糖尿病、糖尿病肾病、肾病、肾小球疾病、肝病、肾病、膜性肾小球肾炎、严重的心力衰竭、肾病综合征、系统性红斑狼疮、肺出血肾炎综合征、IgA肾病、奥尔波特综合征、急性链球菌感染后肾小球肾炎(PSGN)、 细菌性心内膜炎、HIV-诱发的肾病、肾小球硬化症、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、膜性肾病(膜性肾小球病)、肥胖、轻微改变型肾病(MCD)、心力衰竭、高血压、肝功能衰竭、急性肾衰竭、慢性肾病、充血性心力衰竭、蛋白尿肾病、糖尿病肾病、肾小球肾炎、淀粉样变性和/或药物诱发的肾病，所述方法包括：施用包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的组合物。在有些实施方案中，所述二氢吲哚是吲达帕胺。在有些实施方案中，所述抗-醛固酮剂是诸如醛固酮受体阻滞剂或醛固酮合成抑制剂等药剂。在有些实施方案中，所述醛固酮受体阻滞剂是诸如螺内酯或依普利酮等药剂。在有些实施方案中，所述二氢吲哚和抗-醛固酮剂配制成用于在单一递送剂中同时施用。
在某些实施方案中，本发明提供了促进受试者的状态的方法，所述状态诸如血清钾水平的体内稳态、血清尿酸水平的体内稳态、正常的心室节律和/或正常的QT间隔，所述方法包括：施用包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的组合物。在有些实施方案中，所述二氢吲哚是吲达帕胺，且所述抗-醛固酮剂是诸如醛固酮受体阻滞剂或醛固酮合成抑制剂等药剂。在有些实施方案中，所述方法另外包括，施用具有下述功能的药剂：诸如预防或减轻蛋白尿、促进尿钠增多和/或预防或减轻高血压。在有些实施方案中，所述药剂是诸如血管紧张素转化酶抑制剂、抗肾素剂、内皮缩血管肽拮抗剂、钙通道阻滞剂、β阻滞剂和/或抗炎剂等药剂。
在某些实施方案中，本发明提供了包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的联合治疗用于治疗受试者的病症的应用，所述病症诸如蛋白尿、白蛋白尿、钠滞留、低钾血症、高钾血症、高尿酸血症、血脂异常或高血糖症。
在某些实施方案中，本发明提供了包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的联合治疗用于治疗或预防受试者的病症的应用，所述病症诸如蛋白尿、白蛋白尿、钠滞留、低钾血症、高钾血症、高尿酸血症、血脂异常或高血糖症，所述应用包括：提供受试者，其患有诸如蛋白尿、白蛋白尿、钠滞留、低钾血症、高钾血症、高尿酸血症、血脂异常或高血糖 症等病症，或处于所述病症的风险中；提供包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的联合治疗；和测量与诸如蛋白尿、白蛋白尿、钠滞留、低钾血症、高钾血症、高尿酸血症、血脂异常或高血糖症等病症有关的益处。
在某些实施方案中，本发明提供了包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的联合治疗用于治疗具有下述疾病的受试者的应用：诸如受损的胰岛素信号传导、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、X综合征、胰岛素抵抗综合征、Reaven氏综合征、CHAOS、营养不良-相关的糖尿病、糖尿病肾病、肾病、肾小球疾病、肝病、肾病、膜性肾小球肾炎、严重的心力衰竭、肾病综合征、系统性红斑狼疮、肺出血肾炎综合征、IgA肾病、奥尔波特综合征、急性链球菌感染后肾小球肾炎(PSGN)、细菌性心内膜炎、HIV-诱发的肾病、肾小球硬化症、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、膜性肾病(膜性肾小球病)、肥胖、轻微改变型肾病(MCD)、心力衰竭、高血压、肝功能衰竭、急性肾衰竭、慢性肾病、充血性心力衰竭、蛋白尿肾病、糖尿病肾病、肾小球肾炎、淀粉样变性或药物诱发的肾病，所述应用包括，施用所述包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的联合治疗。
在某些实施方案中，本发明提供了包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的联合治疗用于促进受试者的状态的应用，所述状态诸如血清钾水平的体内稳态、血清尿酸水平的体内稳态、正常的心室节律或正常的QT间隔，所述方法包括：施用所述包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的组合物。
相关领域的技术人员基于本文包含的教导，会明白其它实施方案。
附图说明
图1显示了研究的方法学流程图，所述研究对比了用于糖尿病肾病的白蛋白尿的累加控制的例如吲达帕胺和螺内酯的联合治疗和噻嗪类利尿剂。
定义
为了便于理解本发明，在下面定义了许多术语和短语：
本文使用的术语“受试者”表示任意动物(例如，哺乳动物)，包括，但不限于，人、非人灵长类动物、啮齿类动物等，它将是特定治疗的受体。通常，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地用于表示人受试者。
本文使用的术语“蛋白尿”表示这样的病症，其中在受试者的尿中存在过量的蛋白。在人受试者中，经常通过尿分析，诊断蛋白尿。在临床上，当在24-小时尿收集中存在超过0.3g的量的尿蛋白时，或在间隔至少6小时的2次或更多次时机的随机尿收集中存在超过1g/升的浓度(通过标准的浊度计方法，1+至2+)时，可以确定蛋白尿。“蛋白尿”有时视作与“白蛋白尿”同义，尽管后者特指白蛋白在尿中的存在，而蛋白尿可以包括除了白蛋白以外的蛋白的存在。
本文使用的术语“疑似具有糖尿病的受试者”表示这样的受试者，其呈现出一种或多种指示糖尿病或糖尿病-相关的病症(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前期、代谢综合征、X综合征)的症状(例如，多尿、烦渴、夜尿、疲劳、体重减轻)，或正在筛选糖尿病(例如，在常规体检过程中)。疑似具有糖尿病或糖尿病-相关的病症的受试者也可以具有一种或多种危险因素。疑似具有糖尿病或糖尿病-相关的病症的受试者通常尚未测试糖尿病或糖尿病-相关的病症。但是，“疑似具有糖尿病的受试者”包括这样的个体，其已经接受初步诊断(例如，随机的血浆葡萄糖水平)，但是尚未对其进行确证试验(例如，禁食葡萄糖血浆水平、血红蛋白HA1C、葡萄糖耐受性试验)，或未知其糖尿病类型。“疑似具有糖尿病的受试者”有时被确诊糖尿病，有时发现不具有糖尿病。
本文使用的术语“被确诊糖尿病的受试者”表示这样的受试者，其已经被测试和发现具有糖尿病或糖尿病-相关的病症(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前期、代谢综合征、X综合征)(例如，随机的血浆葡萄糖水平≥200mg/dL或更大，在2个单独的时机发 生的禁食葡萄糖血浆水平＞110mg/dL，或在2个单独的时机发生的葡萄糖负荷(75g)后2小时血浆葡萄糖≥200mg/dL)。使用任意合适的方法，可以诊断出糖尿病，所述方法包括但不限于，测量随机的血浆葡萄糖水平、禁食血浆葡萄糖水平、血红蛋白A1c(HbA1c)水平、糖基化的血红蛋白(GHb)水平。一种“初步诊断”是仅基于主要症状(例如，多尿、烦渴、夜尿、疲劳、体重减轻)的诊断。
本文使用的术语“初次诊断”表示初次糖尿病诊断的试验结果，其揭示升高的血浆葡萄糖水平(例如，随机的血浆葡萄糖水平)。
本文使用的术语“处于糖尿病风险中的受试者”表示具有一种或多种发展糖尿病或糖尿病-相关的病症的危险因素的受试者。危险因素包括、但不限于：肥胖(特别是向心性或腹部肥胖)、种族、性别、年龄、遗传倾向、饮食、生活方式(特别是久坐生活方式)、和可以导致继发性糖尿病的疾病或病症(例如，用糖皮质激素治疗、库欣综合征、类肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、外科手术、其它内分泌障碍)。
本文使用的术语“表征受试者的糖尿病”表示鉴别受试者的糖尿病疾病或糖尿病-相关的疾病的一种或多种性质，包括但不限于，血浆葡萄糖水平(随机的、禁食的或在葡萄糖挑战(challenge)后)；HbA1c水平；糖基化的血红蛋白(GHb)水平；微量白蛋白水平或白蛋白与肌酸酐之比(ACR)；胰岛素水平；C-肽水平；胰岛素抗体，岛细胞，或谷氨酸脱羧酶(GAD)；抗-GAD65抗体水平(例如，作为成年人的潜在自身免疫型糖尿病的指征)。
本文使用的术语“提供预后”表示提供关于糖尿病的存在对受试者的将来健康的影响的信息(例如，预期的发病率或死亡率，罹患糖尿病的可能性，和糖尿病-相关的并发症的风险)。
本文使用的术语“非人动物”表示所有的非人动物，包括，但不限于，脊椎动物，诸如啮齿类动物、非人灵长类动物、羊、牛、反刍动物、兔类动物、猪、羊、马、犬、猫、鸟类等。
本文使用的术语“真核生物”表示区别于“原核生物”的生物体。该术语意在包括具有表现出真核生物的常见特征的细胞的所有生物体， 所述特征例如：存在由核膜包裹的真正的核(染色体位于其中)，存在膜旁细胞器，和在真核生物体中经常观察到的其它特征。因此，该术语包括但不限于诸如真菌、原生动物和动物(例如人类)等生物体。
本文使用的术语“在体外”表示人工环境，和在人工环境中发生的过程或反应。体外环境包括，但不限于试管和细胞培养物。术语“在体内”表示天然环境(例如，动物或细胞)，和在天然环境中发生的过程或反应。
本文使用的术语“样品”以它的最广泛的含义使用。在一种含义中，它意在包括从任意来源得到的样本或培养物，以及任意生物样品。生物样品可以从动物(包括人)得到，包括流体、固体、组织和气体。生物样品包括血液制品，诸如血浆、血清等。但是，这样的实例不应解释为限制适用于本发明的样品类型。
本文使用的术语“有效量”表示足以产生有益的或希望的结果的化合物(例如，本文所述的二氢吲哚和抗-醛固酮化合物的组合)的量。通过一次或多次施用、应用或给药，可以施用有效量，并且不限于或无意限于特定的制剂或给药途径。
本文使用的术语“共同施用”表示，给受试者施用至少两种药剂(例如，本文所述的二氢吲哚和抗-醛固酮)或治疗。在有些实施方案中，两种或更多种药剂或治疗的共同施用是同时的。在其它实施方案中，在第二种药剂/治疗之前，施用第一种药剂/治疗。本领域技术人员会理解，所使用的不同药剂/治疗的制剂和/或给药途径可以变化。本领域技术人员可以容易地确定共同施用的合适剂量。在有些实施方案中，当共同施用药剂/治疗时，在比其单独给药的合适剂量更低的剂量，施用各种药剂/治疗。因而，在药剂/治疗的共同施用会降低已知的潜在有害的(例如，有毒的)药剂的需要量的实施方案中，共同施用是特别合乎需要的。
本文使用的术语“药物组合物”表示活性剂与惰性的或有活性的载体的组合，使得该组合物特别适用于在体外、在体内或离体的诊断或治疗用途。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”表示任意标准的药用载体，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳剂(例如，诸如油/水或水/油乳剂)和不同类型的润湿剂。所述组合物也可以包括稳定剂和防腐剂。关于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见例如，Martin，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.Co.，Easton，PA(1975)。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意药学上可接受的盐(例如，酸或碱)，其在施用给受试者以后，能够提供本发明的化合物或其有活性的代谢物或残余物。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的“盐”可以源自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸(例如草酸)虽然其自身不是药学上可接受的，但是可以用于制备盐，所述盐可以用作获得本发明化合物的中间体以及它们的药学上可接受的酸加成盐。
碱的实例包括、但不限于：碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、铵和式NW4 +的化合物(其中W是C1-4烷基)等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其它实例包括与合适的阳离子化合的本发明化合物的阴离子，所述阳离子例如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W 是C1-4烷基)等。
对于治疗用途，预见到本发明化合物的盐是药学上可接受的。但是，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
本文使用的术语“给受试者施用所述化合物的说明书”及其语法等效描述包括，关于使用在试剂盒中包含的组合物来治疗蛋白尿和/或高血压的说明书(例如，提供给药剂量、给药途径、治疗医生将患者-特异性的特征与治疗行动过程相关联的决策树)。本发明的二氢吲哚和/或抗-醛固酮联合治疗(例如，如本文所述)可以包装成试剂盒，其可以包含关于将化合物施用给受试者的说明书。
本文使用的术语“肥胖”表示超过个体的理想体重的状态，其中理想体重的确定考虑了多种因素，包括但不限于个体的身高、年龄、性别和体格。在有些实施方案中，“肥胖”被定义为具有30或更大的人体质量指数(BMI)。
本文使用的术语“人体质量指数”或“BMI”被定义为按千克(kg)计算的人体重除以他们的按米(m)计算的身高的平方。尽管BMI与总脂肪含量强烈相关，本领域普通技术人员会理解，有些非常强壮的人可能具有高BMI，而没有不适当的健康风险。
本文使用的术语“糖尿病”或“糖尿病-相关的病症”表示影响血糖控制的代谢的或内分泌学的疾病、病症或状态。糖尿病或糖尿病-相关的病症可以影响对胰岛素的敏感性或胰岛素生产。糖尿病或糖尿病-相关的疾病或病症的实例包括、但不限于：受损的胰岛素信号传导、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、X综合征、胰岛素抵抗综合征、Reaven氏综合征、CHAOS和营养不良-相关的糖尿病。
本文使用的术语“水肿”表示流体在皮肤下面或在一个或多个体腔中的异常积累。遍布于全身的水肿的成因可以造成在多个器官中的水肿和周围水肿。例如，严重的心力衰竭(例如，充血性心力衰竭)可以造成肺水肿、胸腔积液、腹水和周围水肿，所述周围水肿也可以源自 严重性更低的原因。器官-特异性的水肿类型包括脑水肿、肺水肿、胸膜渗出液、角膜水肿、眶周水肿、皮肤水肿、粘液水肿、脚水肿和淋巴水肿。
本文使用的术语“充血性心力衰竭”表示泵功能的失调，其中心脏不能适当地维持血液的循环。在纽约心脏学会(New York Heart Association)的充血性心力衰竭(CHF)功能分类中，I类描述了其正常的体力活动没有受到症状限制的患者。当普通的体力活动导致疲劳、呼吸困难或其它症状时，发生II类。III类的特征在于，正常的体力活动受到显著限制。通过在静止时的症状或用任何体力活动来定义IV类。
本文使用的术语“二氢吲哚”表示包含二氢吲哚部分的化合物，尤其是具有利尿和/或抗高血压功能的那些。二氢吲哚的实例包括、但不限于：1-[(叔丁基亚氨基)甲基]-2-(3-吲哚基)二氢吲哚HCl及其衍生物；1-羟基烷胺吡喃并(3，4-B)吲哚衍生物(参见，例如，PCT申请号PCT/US1979/000256；通过引用整体并入本文)；和在二氢吲哚和异-二氢吲哚系列中的3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰胺(例如，吲达帕胺[4-氯-N-(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-3-氨磺酰基-苯甲酰胺])。在有些实施方案中，二氢吲哚化合物被描述为式I化合物
其中R1是低级烷基；R2是氢或低级烷基；R3和R4各自独立地是氢、低级烷基卤素、硝基、三氟甲基或低级烷氧基；R5和R6各自独立地是氢或低级烷基，或R5和R6与氮原子一起形成吡咯-1-基、哌啶子基或吗啉代环；R7是氢或低级烷基；Alk1和Alk2各自独立地是具有1-6个碳原子的直链或支链低级亚烷基；且X是氧杂或硫杂，及其治疗上可接受的酸加成盐。上面的化合物是利尿剂，其也具有抗-高血压活性。它们可以单独使用，或与其它利尿剂一起使用。还描述 了含有所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。
本文使用的术语“抗-醛固酮剂”或“醛固酮拮抗剂”表示对抗醛固酮的效应或功能(例如，生理效应或功能、生化效应或功能、分子效应或功能)的药剂。抗-醛固酮剂也包括、但不限于：螺内酯(spironolatone)、依普利酮、坎利酮、抗-醛固酮抗体、坎利酸钾、羧内酯(carbolactone)诸如螺利酮、黄体酮类似物诸如屈螺酮、美螺利酮(mesperinone)和与托伐普坦组合的B-型促尿钠排泄的肽和加压素-2受体拮抗作用。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗受试者的方法、组合物和试剂盒，所述受试者处于蛋白尿和高血压(例如，由原发性肾病(例如，局灶性节段性肾小球硬化症、肾小球疾病)引起的或继发于其它病症(例如，糖尿病、糖尿病肾病、硬化、肝病)的蛋白尿和/或高血压)的危险中，或患有所述病症。具体地，本发明涉及包含联合治疗的方法，其中与抗-醛固酮剂(例如，螺内酯和/或依普利酮)联合施用二氢吲哚(例如，吲达帕胺)。
蛋白尿由多种疾病和病症造成，如下面所详细描述的。尿蛋白损耗是糖尿病肾病的发展和进展的常见标志，是糖尿病患者的发病的主源。最佳的血压控制会延迟糖尿病肾病的进展，但是在大多数情况下，需要多种药物治疗，它们通过不同的机理提供累加益处。在开发本发明的有些实施方案的过程中进行的研究，鉴别出了提供肾脏保护的联合治疗，例如，通过预防或治疗蛋白尿。在有些实施方案中，与例如传统的噻嗪类利尿剂相比，包含二氢吲哚剂(例如，吲达帕胺)和抗-醛固酮剂(例如，螺内酯、依普利酮)的联合治疗会提供优良的蛋白尿(例如，白蛋白尿)降低。尽管本发明不限于任何特定机理，且对机理的理解不是实践本发明所必需的，预见到，这样的肾脏保护作用独立于血压变化地发生，无论单独施用本发明的联合治疗实施方案，还是将它们附加给其它治疗(例如，附加给阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的第一线药物)。
与现有的治疗相比，和与施用单一药剂(例如，单一二氢吲哚剂、单一抗-醛固酮剂)相比，本发明的联合治疗、组合物和方法实施方案会提供许多意料不到的益处。在有些实施方案中，本发明的联合治疗会显著减少蛋白尿。在有些实施方案中，与单独施用任一种药剂(例如，单一二氢吲哚剂、单一抗-醛固酮剂)相比，本发明的联合治疗会在蛋白尿减少中提供协同效应。在有些实施方案中，与其它组合(例如，与血管紧张素受体阻滞剂(ARB)相组合的血管紧张素-转化酶抑制剂(ACE抑制剂)；ACE抑制剂和利尿剂；ARB和利尿剂；ACE抑制剂和抗-醛固酮剂(例如，螺内酯)；ARB和抗-醛固酮剂(例如，螺内酯)；ACE抑制剂和钙通道阻滞剂；ACE抑制剂和β阻滞剂；ARB和β阻滞剂)相比，本发明的联合治疗会提供增强的蛋白尿减少。在有些实施方案中，与当单独施用任一种单一药剂(例如，单一二氢吲哚剂、单一抗-醛固酮剂)时发生的副作用相比，本发明的联合治疗会产生更少的不希望的副作用，这样的副作用包括但不限于：对心脏离子通道的作用、对血清钾水平的作用、对血清镁水平的作用、对血清尿酸水平的作用。
升高的醛固酮水平对心脏和循环系统的有害作用已经导致ACE抑制剂和ARB剂尝试用于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。但是，实验证据和临床观察已经证实，ACE抑制仅会暂时降低醛固酮水平。尽管单独地或联合地使用ACE抑制剂和ARB进行治疗(无论使用何种剂量)，发生该所谓的“醛固酮逃逸”现象。醛固酮逃逸的机理是未知的，但是可以与不适当的ACE抑制和多种醛固酮释放途径的存在相关联。在ACE抑制剂抑制血管紧张素II生产的过程中，发生类似的现象，且已经称作“血管紧张素再活化”。已经将这两种现象与差的患者预后相关联。值得注意的是，已经报道，醛固酮逃逸比血管紧张素再活化更频繁地发生。在有些实施方案中，本发明的联合治疗会提供肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制，而不触发醛固酮逃逸或血管紧张素再活化。
本发明的联合治疗、组合物和方法实施方案另外提供了降低药物 诱发的心律不整(例如，尖端扭转型室性心动过速，如下所述)风险的益处。当用作单一药剂时，吲达帕胺会造成与称作尖端扭转型室性心动过速(TdP)的长QT间隔有关的快速性心律失常形式的高发病率。尽管本发明不限于任何特定机理，且对机理的理解不是实践本发明所必需的，预见到，醛固酮拮抗剂会加速复极化，缩短QT间隔，并由此通过抑制向内的Na+和Ca+2电流的主要作用，降低TdP的风险。因此，在开发本发明的有些实施方案的过程中，预见到，将抗醛固酮剂螺内酯和/或依普利酮与吲达帕胺相组合，有助于减轻使用吲达帕胺引起TdP的风险。此外，低钾血症和低镁血症会减慢心室复极化，延长QT，并由此诱发TdP。通过与抗-醛固酮剂相组合，可以进一步减轻由吲达帕胺诱发的这些电解质紊乱。
A.蛋白尿
蛋白尿表示过量的血清蛋白在尿中的存在。认为存在3个主要的造成蛋白尿的机理：1)肾小球疾病；2)由于增加的血清中蛋白的量造成的溢出性蛋白尿；和3)在近端小管处的低重吸收(范科尼综合征)。经常通过简单的浸渍片检查法，诊断蛋白尿，尽管如果尿是稀释液，该检查法可能得到假阴性，甚至对于肾病范围蛋白尿。如果，尿中的蛋白主要由球蛋白或本周蛋白(Bence-Jones Protein)组成，也可能发生假阴性，这是因为在测试条上的试剂溴酚蓝对白蛋白是高度特异性的。传统地，通过测量24-小时尿收集试验中蛋白的总量，和通过异常球蛋白对蛋白电泳的特异性需求，定量浸渍片蛋白试验。或者，可以将尿中蛋白的浓度与现场尿样品中的肌酸酐水平相对比。这称作蛋白/肌酸酐比(PCR)。蛋白尿可以定义为＞45mg/mmol的蛋白：肌酸酐比(这相当于＞30mg/mmol的白蛋白：肌酸酐比)，对于非常高水平的肾病综合征，PCR＞100mg/mmol。
蛋白尿可以是肾脏(肾)损害的迹象。因为血清蛋白可以容易地从尿重吸收，过量蛋白的存在指示吸收不足或过滤受损。糖尿病患者可能患有受损的肾单位，并发展蛋白尿。在美国，蛋白尿的最常见原因 是糖尿病，且在具有蛋白尿和糖尿病的任意人中，潜在的蛋白尿病原学应当分成2类：糖尿病性蛋白尿和除糖尿病性蛋白尿之外的类别。
对于严重的蛋白尿，通常可以形成低蛋白血症，其导致减少的血液渗透压。减少的血液渗透压的症状可以包括腹水、水肿和胸腔积液。
肾小球起源的蛋白尿是泛发的血管病的表现，因此与不利的心血管结果有关。实验和临床证据支持蛋白尿的严重性和加速的慢性肾病的进展以及产生的肾衰竭之间的关联。蛋白穿过肾小球毛细血管基底膜渗漏进尿空间以后，蛋白被肾管上皮细胞摄取，释放出细胞因子诸如单核细胞化学引诱物蛋白-1和RANTES，在肾管间质中产生炎症，发生渐进性纤维化，并由此加速肾病的进展。此外，最近的证据提示，补体过敏毒素C3a是蛋白尿性的肾小球和小管间质损伤的重要介质，且可以诱发肾管状上皮细胞从上皮表型转变为间质细胞的表型和功能特征。
蛋白尿可以是病症的特征，所述病症包括但不限于：肾病综合征(即内发的肾衰竭)；先兆子痫；子痫；中毒性肾损害；胶原血管疾病(例如系统性红斑狼疮)；脱水；肾小球疾病诸如膜性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球肾炎和轻微改变型肾病(脂性肾病)；剧烈运动；应激；良性直立的(体位的)蛋白尿；局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)；IgA肾病(即Berger氏病)；IgM肾病；膜性增生性肾小球肾炎；膜性肾病；结节病；家族性出血性肾炎；糖尿病；药物(例如NSAID、尼古丁、青霉胺、金和其它重金属、ACE抑制剂、抗生素、阿片剂特别是海洛因)；法布里病；感染(例如HIV、梅毒、肝炎、链球菌感染后感染)；氨基酸尿；范科尼综合征；高血压性肾硬化；间质性肾炎；镰状细胞疾病；血红蛋白尿；多发性骨髓瘤；器官排斥；埃博拉出血热；指甲膝盖综合征；家族性地中海热；HELLP综合征；韦格纳氏肉芽肿病；和I型糖原贮积病。
B.吲达帕胺
吲达帕胺是具有独特结构的利尿剂，其不同于属于下述类别的利 尿剂：噻嗪类、髓袢利尿剂、碳酸酐酶抑制剂和保钾利尿剂(诸如氨苯蝶啶、阿米洛利)或醛固酮受体拮抗剂(诸如螺内酯和依普利酮)。吲达帕胺的美国商品名称是Lozol。在美国以外，吲达帕胺作为纳催离(Natrilix)销售。吲达帕胺属于抗高血压剂/利尿剂二氢吲哚类别。它的分子含有极性的氨磺酰基氯代苯甲酰胺部分和脂溶性的甲基二氢吲哚部分。在化学上，它与噻嗪类的差别在于，它不具有噻嗪类环系统，且仅含有一个磺酰胺基团。吲达帕胺的化学名是4-氯-N-(2-甲基-1二氢吲哚基)-3-氨磺酰基苯甲酰胺。
吲达帕胺的肾作用类似于噻嗪类利尿剂，因为两种药剂都抑制钠和氯化物在远端小管中的重吸收。结果，吲达帕胺表现出与噻嗪类利尿剂类似的利尿性质。此外，象噻嗪类一样，吲达帕胺给药与低钾血症、低钠血症、高钙血症和高尿酸血症有关。但是，与噻嗪类相比，吲达帕胺的不同的且独特的结构会赋予在肾外作用方面的显著差异，这样的作用包括但不限于：钙通道拮抗活性；组织凝乳酶-血管紧张素系统的阻断；抑制肾上腺素能系统，从而降低血浆儿茶酚胺水平；和通过增强内皮-依赖性的血管松弛，改善血管反应性(不同于噻嗪类，它们通过抑制内皮-依赖性的血管松弛，影响血管反应性)。因此，吲达帕胺的应用会提供几个胜过噻嗪类利尿剂的优点，这样的优点包括但不限于：在没有肾功能存在下(如在透析中的无尿患者)的抗高血压作用表现；缺少肾小球滤过率(GFR)和肾血浆流量的不希望的降低(不同于噻嗪类利尿剂)；独立于抗高血压作用的蛋白尿状态中的蛋白尿有效减少；和缺少增加的代谢综合征风险(Ames等人(1996)Am.J.Cardiol.77：12B-16B；通过引用整体并入本文)，这不同于可以增加代谢综合征风险的噻嗪类；以及甚至当肾小球滤过率低于30ml/min时的效用。
C.抗-醛固酮剂
已经描述了升高的醛固酮水平对心血管系统的有害作用(Hollenberg(2004)Kidney Int.66：1-9，通过引用整体并入本文)，且广 泛地假定，用ACEI或ARB剂抑制肾素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)，会充分地减少醛固酮释放，因为醛固酮是该途径的下游靶标。但是，RAAS抑制仅暂时降低醛固酮水平，因为无论使用何种剂量，都会发生“醛固酮逃逸”现象(Sato等人(2003)Am.J.Hypertens.16：781-788；通过引用整体并入本文)，其可以影响所有具有肾病的II型糖尿病患者中的多达40％(Sato等人(2003)Hypertension 41：64-68；通过引用整体并入本文)。该机理可能与不适当的ACE抑制和导致醛固酮释放的多种途径的存在有关。Schjoedt等人在具有肾病的I型糖尿病患者中证实，100mg氯沙坦在约三分之一的受试者中仅在前几个月会每天抑制醛固酮，随后血浆醛固酮恢复基线值(Schjoedt等人(2004)Diabetologia 47：1936-1939；通过引用整体并入本文)。在约9个月的时间段内，与没有经历醛固酮逃逸的三分之二的患者相比，这些患者中的醛固酮逃逸与肾小球滤过率下降速率的倍增有关(Schjoedt等人(2004)Diabetologia 47：1936-1939；通过引用整体并入本文)。Yoneda等人使用缬沙坦和坎地沙坦观察到类似的“逃逸”，影响它们的糖尿病受试者中的约22％(Yoneda等人(2007)Am.J.Hyperten.20：1329-1333；通过引用整体并入本文)。因而，显而易见，这些药剂单独的RAAS阻滞不足以消除醛固酮的不良作用。
螺内酯是远端皮质小管中醛固酮-敏感的钠通道的竞争拮抗剂(Horisberger等人(1987)Ren.Physiol.10：198-220；通过引用整体并入本文)。因为它的促尿钠排泄性质，螺内酯是有效的抗高血压剂，当与其它抗高血压剂(包括ACEI或ARB剂)联合使用时，会提供累加效应。螺内酯可以特别有效地弥补其它利尿剂通常伴随的低钾血症，且对于醛固酮增多症状态(Lim等人(2001)J.Hypertens.19：353-361；通过引用整体并入本文)或水肿状态(如腹水，其中保证更温和的利尿)(Gines等人(1992)Drugs 43：316-332；通过引用整体并入本文)可以是特别有效的。还已经证实，螺内酯会在具有晚期充血性心力衰竭(CHF)的患者中提供实质的存活益处，如在界标RALES试验中所证实的(Pitt等人(1999)New Engl.J.Med.341：709-717；通过引用整体并入本文)。 副作用(包括高钾血症或抗-雄激素作用)对于易感患者子集而言可能是令人苦恼的，但是在大多数情况下，益处仍然胜过这些风险(Sica(2007)Curr.Drug Saf.2：71-77；通过引用整体并入本文)。对血清钙和尿酸水平的作用似乎可以忽略(Garca等人(1991)J.Clin.Pharmacol.31：455-461；通过引用整体并入本文)。另外，鉴于醛固酮对脉管系统的有害作用，以及炎症和纤维化对醛固酮-诱发的血管损害(其导致肾实质损害)的发病机制的作用，螺内酯也可能具有抗炎性质和抗纤维化性质，如以前在动物模型中所证实的(Han等人(2006)70：111-120；通过引用整体并入本文)。
不管ACEI，将螺内酯施用给具有“醛固酮逃逸”的糖尿病肾病患者会改善白蛋白尿，这独立于进一步的血压降低(Sato等人，(2003)Hypertension 41：64-68；通过引用整体并入本文)。还已经在具有实质巨白蛋白尿的非糖尿病患者(Sato等人2005)Am.J.Hypertens.18：44-49；通过引用整体并入本文)和具有肾病范围蛋白尿的糖尿病患者((Schjoedt等人(2006)Kidney Int.70：536-542；通过引用整体并入本文)中证实了类似的益处。在Rachmani等人的对比螺内酯和西拉普利或它们的组合的研究中，螺内酯降低白蛋白尿的作用在统计上大于ACEI的作用，且当一起使用时，会与ACEI累加(Rachmani 等人(20040 Diabet.Med.21：471-475；通过引用整体并入本文)。在以前用ACEI或ARB治疗的糖尿病患者中，螺内酯在降低白蛋白尿方面具有累加益处，尽管高钾血症恶化和肾小球滤过率降低可能是潜在的不良作用(ven den Meiracker等人(2006)J.Hypertens.24：2285-2292；Saklayen等人(2008)J.Investig.Med.56：714-719；Davidson等人(2008)Endocr.Pract.14：985-992；Preston等人(2009)Hypertens.53：754-760；各自通过引用整体并入本文)。此外，Furumatsu等人已经证实，当在已经接受双重治疗(ACEI+ARB剂)的非糖尿病患者中使用时，螺内酯仍然会提供蛋白尿的实质的累加减少(1年后，减少了58％)，这独立于任何进一步的血压变化(Furumatsu等人(2008)Hypertens.Res.31：59-67；通过引用整体并入本文)。在开 发本发明的有些实施方案的过程中进行的研究之前，推测螺内酯在显著比例的没有接受来自它们的ACEI或ARB剂的最大可能保护的患者中，基本上会减少白蛋白尿，并延迟糖尿病肾病的进展。但是，将螺内酯添加给现有的ACEI或ARB治疗的作用是未知的，特别是关于对钾水平和肾小球滤过率的可能的不良作用。
其它抗-醛固酮剂(也称作醛固酮拮抗剂)包括、但不限于：依普利酮、坎利酮、抗-醛固酮抗体、坎利酸钾、羧内酯诸如螺利酮、黄体酮类似物诸如屈螺酮、mesperinone和与托伐普坦组合的B-型促尿钠排泄的肽和加压素-2受体拮抗作用。
D.心脏心律失常(Cardiac Arrythmias)、尖端扭转型室性心动过速和猝死
尖端扭转型室性心动过速(在字面上表示尖端扭转)是多形性室性心动过速(VT)的特有形式，其特征在于振幅的逐渐变化和QRS波群绕着等电线的扭转。尖端扭转型室性心动过速(螺旋形线脚(torsade))与延长的QT间隔(其可以是先天性的或获得性的)有关。它通常自发地终止，但是经常复发，且可以退化成持久的室性心动过速和心室纤颤。
螺旋形线脚被定义为这样的多形性室性心动过速，其中QRS波群的形态学在搏动之间存在变化。心室率可以在150次搏动/分钟(bpm)至250bpm的范围内。最初的报道描述了QRS向量的形态学从正向向纯负向并再回转的规则变化。这象征性地称作尖端扭转型室性心动过速，或绕着等电轴的“尖端扭转”，因为它记忆了尖端扭转型室性心动过速芭蕾运动的最初创作者。大多数情况表现出多态性，但是轴变化可能不具有规律性。该定义也要求，QT间隔显著增加(通常至600毫秒或更大)。与延长的QT间隔无关的多形性室性心动过速的情况被作为一般的室性心动过速予以治疗。螺旋形线脚通常发生在不持久的猝发中；因而，节律条通常显示出患者的基线QT延长。
节律紊乱的根本基础是动作电位的III期的延迟。该延迟由hERG 钾通道介导。该延长的复极化阶段和心肌纤维中复极化时间的不匀一性，允许节律障碍出现。开始电生理学机制可以是触发的活性或再进(reentry)。
目前，识别出6个遗传变体。基因型LQT1和LQT2具有缓慢的钾通道，而LQT3显示出钠通道的缺陷。治疗模态所以可以基于个体的基因型。
已知螺旋形线脚和延长的QT间隔之间的关联很长时间，但是在大致最近十年来已经使得在细胞和离子水平涉及的机理更清楚。后天的和先天的长QT综合征的潜在异常是复极化过程中的离子电流流动，其影响QT间隔。不同的研究支持下述概念，即复极化的延长会延迟引起正去极化电流的向内流动的离子通道的灭活。这导致复极化的进一步延迟，并造成早期后去极化(EAD)，即螺旋形线脚的触发事件。描述了下述阶段：
·阶段1：在正常心脏细胞的动作电位的最初上升支期间，发生快速的阳离子(Na+和Ca++)净流入，其导致细胞膜的去极化。这之后是快速的暂时的向外钾电流(Ito)，同时阳离子(Na+、Ca++)的流入速率降低。这代表复极化的最初部分，或阶段1。
·阶段2的特征在于平稳状态，其显著特征是心脏复极化。在该阶段，向内和向外流动的正电流变得几乎相等。
·复极化的阶段3由向外移动的延迟的整流器钾电流(IK)的活化介导，同时向内的正电流衰减。如果发生Ca++和Na+电流的缓慢灭活，该向内的“窗口”电流可以在阶段2和3中造成单个或重复的去极化(即，EAD)。这些EAD作为病理学的U波出现在表面ECG上，且当它们达到阈值时，它们可以触发心室快速性心律失常。
这些复极化中的变化不会发生在所有心肌细胞中。心室的深心内膜区域和中间心肌层(由M细胞组成)更易于发生复极化的延长和EAD，因为它们具有更低快速性的延迟的整流器钾电流(IKr)，而其它区域可能具有短的或正常的周期。心肌细胞中复极化的这种异质性会促进触发的活性的传播，所述活性通过凹角机理由EAD开始，且目 前被认为是维持螺旋形线脚的原因。
螺旋形线脚是致命性心律不齐，且可能在具有结构正常的心脏的患者中呈现为心脏性猝死。
对于两种性别，在欧洲后代人中的校正的QT间隔比在非洲后代人中更长，因而解释了在非洲后代人中后天的螺旋形线脚的更低易感性。女性比男性更易于发展螺旋形线脚，因为她们具有更长的QT间隔。螺旋形线脚发生于广年龄范围的患者中，从新生儿到86岁。如果它发生在早年，原因通常是由于先天的长QT综合征。在晚年，原因通常是由于后天的长QT综合征。
具有螺旋形线脚的患者通常呈现心悸、头晕和晕厥的复发；但是，心脏性猝死可以发生在第一次发作中。恶心、冷汗、呼吸短促和胸痛也可能发生，但是为非特异性的，且可以由任意形式的快速性心律失常产生。
在所有利尿剂中，已知吲达帕胺与最高的TdP风险有关(Sander，Guillory等人(2002)Am.J.Geriatr.Cardiol.11：197-202；通过引用整体并入本文)。
表1.吲达帕胺和抗-醛固酮剂对心室复极化、QT间隔和螺旋形线脚的基础机理的作用
已经证实，在有正常电解质存在下，吲达帕胺会产生QT间隔延长和尖端扭转型室性心动过速(TdP)(Letsas，Alexanian等人(2006)Int.J.Cardiol.112：373-374；通过引用整体并入本文)。吲达帕胺的导致复极化减慢、QT间隔延长、并由此易感TdP的主要作用，是对离子电流的直接电生理效应。具体地，吲达帕胺会阻断延迟的整流器K+电流(IKs)的缓慢组分(Turgeon，Daleau等人(1994)Circ.Res.75：879-886；通过引用整体并入本文)。
E.疾病状态和病症
i.糖尿病
本发明可以用于治疗具有糖尿病或糖尿病-相关的病症的受试者，所述糖尿病-相关的病症包括例如：葡萄糖耐量降低、受损的胰岛素敏感性、受损的胰岛素生产。这样的病症和疾病状态包括糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、X综合征、胰岛素抵抗综合征、Reaven氏综合征、CHAOS和营养不良-相关的糖尿病。这样的患者经历增加的肾功能障碍和肾病的发病率和严重性，和/或处于该风险中，如下所述。
ii.糖尿病肾病 
本发明的有些实施方案可以用于糖尿病肾病。糖尿病肾病(也称作Kimmelstiel-Wilson综合征和毛细管间的肾小球肾炎)是由肾小球中的毛细血管的血管病造成的渐进性肾病。其特征在于肾病综合征和弥散性肾小球硬化症。它是由于长期的糖尿病，且在许多西方国家是透析的主要指征。
在具有慢性糖尿病的患者中可以发现该综合征(通常在开始后小于15年)，所以患者经常是老年人(50至70岁)。该疾病是渐进性的， 且可以在初次病变后2或3年造成死亡，且在男性中更常见。在美国，糖尿病肾病是慢性肾功能衰竭和末期肾病的最常见原因。具有I型和II型糖尿病的人处于危险中。如果血糖水平的控制较差，该危险更高。此外，肾病一旦发展，在血压控制较差的患者中，会看到最大的进展速率。在他们的血液中具有高胆固醇水平的患者也处于更大的危险中。
在糖尿病肾病过程中最早可检测的变化是小脑小球的增厚。在该阶段，与尿中的正常值相比，肾脏可能开始生成更多的血清白蛋白(血浆蛋白)(白蛋白尿)，称作“微白蛋白尿”。随着糖尿病肾病进展，结节性肾小球硬化会破坏递增数目的肾小球。分泌在尿中的白蛋白的量增加，且可能通过普通的尿分析技术检测出。在该阶段，肾活组织检查证实糖尿病肾病。
由肾小球硬化症引起的肾功能衰竭会导致流体过滤缺陷和其它肾功能障碍。存在血压的升高(高血压)，且体内的液体潴留和降低的血浆膨胀压会造成水肿。其它并发症可能是肾动脉的动脉硬化和蛋白尿。
在它的整个早期阶段，糖尿病肾病没有症状。症状在晚期发展，可能是大量蛋白在尿中排泄的结果，或由于肾衰竭。症状包括、但不限于：水肿、厌食、恶心、呕吐、全身乏力、疲劳、头痛、频繁打嗝和全身瘙瘁。第一种实验室异常是阳性的微白蛋白尿检验。最常见地，当常规的尿分析证实蛋白尿时，疑似诊断。尿分析也可以证实尿中的葡萄糖，特别当血糖控制较差时。血清肌酸酐和BUN可以随着肾损伤进展而增加。
肾活组织检查会确认诊断，尽管它不总是必要的，如果病例是简单的，记录蛋白尿随时间的进展和在眼视网膜检查时糖尿病视网膜病变的存在。
标准治疗包括施用ACE抑制剂和/或ARB剂；但是，根据ONTARGET研究(Yusuf等人(2008)New Engl.J.Med.358：1547-1559；通过引用整体并入本文)，联合治疗可以恶化主要的肾结果，包括增加血清肌酸酐，并造成估计的肾小球滤过率的更大需求。
糖尿病肾病继续逐渐进展。慢性肾功能衰竭的并发症更可能更早 地发生，并更迅速地进展(当它由糖尿病造成时，相对于当它由于其它原因而发生时)。甚至在开始透析以后或在移植以后，具有糖尿病的人倾向于比没有糖尿病的人更恶化。可能的并发症包括、但不限于：低血糖症、快速进展的慢性肾功能衰竭、末期肾病、高钾血症、严重的高血压、血液透析并发症、肾移植并发症、其它糖尿病并发症的共存、腹膜炎(如果使用腹膜透析)和增加的感染。
iii.肝功能衰竭 
本发明的有些实施方案可以用于具有肝功能衰竭的患者。肝功能衰竭是，肝脏不能进行它的正常的合成功能和代谢功能(作为正常生理学的一部分)。两种形式包括急性肝功能衰竭和慢性肝功能衰竭。在急性肝功能衰竭中，在肝脏问题的第一种症状(诸如黄疸)的4周内，发生肝性脑病(意识错乱、木僵和昏迷)。慢性肝功能衰竭通常发生在硬化的背景下(它自身由多种因素造成，所述因素包括但不限于过度的酒精摄入、乙型肝炎、丙型肝炎或自身免疫、遗传性和代谢性原因(例如，铁或铜超负荷或非酒精性脂肪肝病)。
iv.高血压
本发明的有些实施方案可以用于具有高血压的患者，所述高血压可以由许多不同的疾病和病症造成。高血压是一种慢性医学病症，其中血压升高。它也称作高血压，或缩写为HT、HTN或HPN。词语“高血压”自身通常表示全身的、动脉的高血压。高血压可以分类为原发的(原始的)或继发的。原发的或原始的高血压表示，未知医学原因。继发的高血压表示，高血压是另一种病症的结果，所述另一种病症例如肾病或肿瘤(例如，肾上腺腺瘤或嗜铬细胞瘤)。2003美国心脏协会分类法推荐血压标准，用于定义正常血压、高血压前期(prehypertension)、高血压(I和II期)和在老年人中常见的单纯收缩期高血压。这些读数是基于在2次或更多次诊室就医期间适当测量的固定的血压读数的平均值。在超过50岁的个体中，当人的血压始终 是至少140mmHg收缩压或90mmHg舒张压时，认为存在高血压。不同的药剂可以用于控制高血压(收缩期和/或舒张期高血压)；例如，吲达帕胺对于收缩期高血压是有效的。
v.心力衰竭
在某些实施方案中，本发明的方法可以用于治疗充血性心力衰竭(CHF)，其严重表现是肺水肿。充血性心力衰竭是泵功能的失调，其中心脏不能适当地维持血液的循环。充血性心力衰竭可以分类为右侧和左侧心室衰竭。右侧衰竭会造成升高的全身静脉压，而左心室衰竭继发于进入主动脉和全身循环的降低的顺流。此外，心力衰竭可以细分成收缩期和舒张期功能障碍。收缩期功能障碍的特征在于具有受损的收缩性的膨大的左心室，而舒张期功能障碍发生在具有受损的松弛和接受以及射出血液的能力的正常的或完整的左心室中。在纽约心脏学会的充血性心力衰竭的功能分类中，I类描述了其正常的体力活动没有受到症状限制的患者。当普通的体力活动导致疲劳、呼吸困难或其它症状时，发生II类。III类的特征在于，正常的体力活动受到显著限制。通过在静止时的症状或用任何体力活动来定义IV类。CHF和/或肺水肿可以由下述病症造成：冠状动脉疾病(例如，左心室肌的二次损耗)、进行中的缺血、减少的舒张期心室顺应性、高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、其它心肌病、心肌炎、感染性心内膜炎、妊娠和甲状腺机能亢进。充血性心力衰竭经常由下述原因促成：心肌缺血或节律障碍、心脏的或心外的感染、肺栓塞物、身体的或环境的应激、医学治疗的变化或不顺应性、饮食轻率(dietary indiscretion)或医源性容量超负荷。
vi.水肿
在某些实施方案中，本发明的方法可以用于治疗水肿，它是流体在皮肤下面或在一个或多个体腔中的异常积累。遍布于全身的水肿的成因可以造成在多个器官中的水肿和周围水肿。例如，严重的心力衰 竭(CHF，如上所述)可以造成肺水肿、胸腔积液、腹水和周围水肿，所述周围水肿也可以源自严重性更低的原因。器官-特异性的水肿类型包括脑水肿、肺水肿、胸膜渗出液、角膜水肿、眶周水肿、皮肤水肿、粘液水肿、脚水肿和淋巴水肿。
vii.肾疾病(肾病)
许多疾病通过攻击肾小球来影响肾功能，所述肾小球是在肾内过滤血液的细小单位。肾小球疾病包括许多具有多种遗传和环境原因的病症，但是它们归入2大类：肾小球肾炎，其中在肾的用作过滤器(从血液分离废物和额外的流体)的膜组织中存在炎症；和肾小球硬化症，其中在肾内的细小血管中存在结瘢或硬化。尽管肾小球肾炎和肾小球硬化症具有不同的原因，它们都可以导致肾功能衰竭。
肾病的类型包括、但不限于：药物诱发的肾病、系统性红斑狼疮、肺出血肾炎综合征、IgA肾病、奥尔波特综合征、急性链球菌感染后肾小球肾炎(PSGN)、细菌性心内膜炎、HIV-诱发的肾病、肾小球硬化症、糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、膜性肾病(也称作膜性肾小球病)和轻微改变型肾病(MCD)。
肾功能衰竭的阶段被分类为急性肾衰竭、慢性肾病和肾功能完全衰竭(有时称作末期肾病或ESRD)。
F.联合治疗方法 
蛋白尿-相关的病症(例如，肾功能障碍)的消退或预防是一项重要的临床挑战。通过有效地施用联合治疗方案，本发明的组合物和方法会提供改善该问题的措施。但是，应当指出，传统的联合治疗可以与本发明的组合物联合使用。例如，在本发明的有些实施方案中，包含二氢吲哚剂和抗-醛固酮剂的联合治疗可以在传统治疗之前、之后或联合地使用。
为了在联合治疗中使用本发明的方法和组合物治疗受试者，可以使“靶”细胞接触本文所述的组合物和至少一种其它药剂。以有效地对 细胞具有治疗效果的组合量，提供这些组合物。该方法可以包括：使细胞同时接触多种药剂或因子。这可以如下实现：通过使细胞接触包含两种药剂的单一组合物或药理学制剂，或通过使细胞同时接触两种不同的组合物或制剂，其中一种组合物包括例如表达构建体，另一种包括治疗剂。
或者，二氢吲哚(例如，吲达帕胺)治疗可以在第二种药剂(例如，抗-醛固酮剂)之前或之后，间隔几分钟至几周。在其中将二氢吲哚剂(例如，吲达帕胺)和抗-醛固酮剂分别施用于细胞的实施方案中，通常确保，在每次递送的时间之间没有经过显著的时间段，使得二氢吲哚剂(例如，吲达帕胺)和抗-醛固酮剂仍然能够对细胞发挥有利地组合的作用。在这样的情况下，预见到，使细胞接触彼此在约12-24小时内的两种模态，更优选地，彼此在约6-12小时内，仅约12小时的延迟时间是最优选的。在有些情况下，可能希望显著延长治疗的时间段，但是，其中在各次给药之间相隔几天(2-7)至几周(1-8)。
在有些实施方案中，施用本发明的治疗组合物或其它药剂超过一次。可以采用如下面所例证的不同组合，其中二氢吲哚剂(例如，吲达帕胺)是“A”，且抗-醛固酮剂(例如，螺内酯)是“B”：
A/B/A，B/A/B，B/B/A，A/A/B，B/A/A，A/B/B，B/B/B/A，B/B/A/B，
A/A/B/B，A/B/A/B，A/B/B/A，B/B/A/A，B/A/B/A，B/A/A/B，B/B/B/A，
A/A/A/B，B/A/A/A，A/B/A/A，A/A/B/A，A/B/B/B，B/A/B/B，B/B/A/B。
预见到其它组合。另外，为了达到希望的治疗效果，以有效地促进希望的治疗结果(例如，减少的蛋白尿、降低的血压)的组合量，将两种药剂递送给细胞。
在本发明的有些实施方案中，以一定的次序，且在一定的时间间隔内，将本发明的一种或多种化合物和额外的活性剂施用给受试者(更常见地，人)，使得所述化合物可以与其它药剂一起起作用，以提供与以其它方式施用它们时得到的益处相比增强的益处。例如，通过共 制剂(co-formulation)，可以共同施用额外的活性剂，所述共制剂同时施用，或以任意次序在不同的时间点相继施用；但是，如果不同时施用，它们应当在时间上足够靠近地施用，从而提供希望的治疗或预防效果。在有些实施方案中，所述化合物和额外的活性剂在重叠的时间发挥它们的作用。每种额外的活性剂可以以任意适当的形式并通过任意合适的途径单独施用。在其它实施方案中，在施用额外的活性剂之前、同时或之后，施用所述化合物。
在不同的实施例中，在小于约1小时间隔、在约1小时间隔、在约1小时至约2小时间隔、在约2小时至约3小时间隔、在约3小时至约4小时间隔、在约4小时至约5小时间隔、在约5小时至约6小时间隔、在约6小时至约7小时间隔、在约7小时至约8小时间隔、在约8小时至约9小时间隔、在约9小时至约10小时间隔、在约10小时至约11小时间隔、在约11小时至约12小时间隔、不超过24小时间隔或不超过48小时间隔，施用所述化合物和额外的活性剂。在其它实施例中，同时施用所述化合物和额外的活性剂。在其它实施例中，通过共制剂来同时施用所述化合物和额外的活性剂。
在其它实施例中，在约2-4天间隔、在约4-6天间隔、在约1周间隔、在约1-2周间隔或超过2周间隔，施用所述化合物和额外的活性剂。
在某些实施例中，将二氢吲哚剂(例如，吲达帕胺)和抗-醛固酮剂(和任选地，额外的活性剂)循环地施用给受试者。循环治疗包括：施用第一种药剂一段时间，然后施用第二种药剂和/或第三种药剂一段时间，并重复该连续给药。循环治疗可以提供多种益处，例如，减少对一种或多种治疗的抗性的形成，避免或减轻一种或多种治疗的副作用，和/或提高治疗效力。
在其它实施例中，在小于约3周的循环中，大约每两周一次，大约每10天一次，或大约每周一次，施用本发明的有些实施方案的一种或多种化合物和任选的额外的活性剂。一个循环可以包括：通过输注，在约90分钟/循环、约1小时/循环、约45分钟/循环、约30分钟/循 环或约15分钟/循环，施用第一种活性剂和任选的第二种活性剂。每个循环可以包括：休息至少1周、休息至少2周、休息至少3周。施用的循环的数目是约1至约12个循环，更通常地，约2至约10个循环，更通常地，约2至约8个循环。
可以将疗程同时施用给受试者，即，仍然在时间间隔内，分别施用单个剂量的额外的活性剂，使得本发明的化合物可以与额外的活性剂一起工作。例如，可以每周与其它组分联合地施用一种组分一次，所述其它组分可以每2周施用一次，或每3周施用一次。换而言之，即使治疗剂不是同时施用或在同一天施用，也同时进行定量给药方案。
G.剂量
本发明不限于二氢吲哚剂(例如，吲达帕胺)和抗-醛固酮剂(例如，螺内酯)的特定剂量。在表2中例证了联合治疗剂量形式的有些实施方案。在有些实施方案中，抗-醛固酮剂与最多1.25mg吲达帕胺的组合主要被指示用于治疗特定的疾病状态和/或病症，包括但不限于：没有显著的肾病或心力衰竭的高血压；与肝功能衰竭有关的腹水；和/或轻度心力衰竭。在有些实施方案中，抗-醛固酮剂与2.5-5mg吲达帕胺的组合被用于治疗下述疾病和/或病症，包括但不限于：与3-5期慢性肾病有关的水肿或高血压，和/或与中度或严重的心力衰竭有关的水肿或高血压。
表2.与示例性剂量的吲达帕胺相组合的螺内酯或依普利酮的示例性剂量
具体实施方式
提供下面的实施例，以便证实和进一步例证本发明的某些优选的实施方案和方面，且不应解释为限制本发明的范围。
实施例1
与抗-醛固酮剂相组合的吲达帕胺的抗-蛋白尿作用 
在位于Martin Luther King Jr.的糖尿病和肾脏病学专科诊所(在美国加利福尼亚州南洛杉矶的多用途流动门诊所)，观察了下述病例研究。
一位呈现出糖尿病肾病和高血压的67岁西班牙男性。每天用100mg氯沙坦、75mg美托洛尔和10mg氨氯地平治疗该患者。该患者具有1800mg白蛋白尿/克肌酸酐。用25mg螺内酯和1.25mg吲达帕胺的组合治疗该患者，白蛋白尿降低至930mg白蛋白/克肌酸酐，下降了48％。
一位呈现出慢性肾病的46岁西班牙男性，所述慢性肾病具有32ml/min的估测肾小球滤过率，继发于糖尿病肾病和高血压，与重度蛋白尿有关。基线尿白蛋白是8克/克肌酸酐，每天用100mg氯沙坦治疗该患者。进一步用1.25mg吲达帕胺和25mg螺内酯的组合治疗该患者，导致在8个月的时间内，白蛋白尿下降了57.5％，达到3.4克白蛋白/克肌酸酐。
一位具有硬化、水肿和慢性低血压(收缩血压90-100mm Hg)的57岁西班牙男性已经发展成继发于糖尿病肾病的慢性肾病。该患者具有27ml/min的估测肾小球滤过率和在尿中的1970mg白蛋白/克肌酸酐。每天用与25mg螺内酯相组合的一半1.25mg吲达帕胺片剂治疗9个月以后，白蛋白尿降低至566mg白蛋白/克肌酸酐，下降了71％。甚至当血压和肾小球滤过率保持不变时，也发生蛋白尿的减少。
一位呈现出糖尿病肾病和高血压的61岁菲律宾妇女。每天用20mg贝那普利和240mg延长释放地尔硫卓治疗该患者。该患者具有418mg白蛋白尿/克肌酸酐。使用25mg螺内酯和0.625mg吲达帕胺的组合，治疗该患者，白蛋白尿降低至82mg白蛋白/克肌酸酐，下降了80％。
每天使用200mg螺内酯长期治疗一位具有酒精性肝病的44岁西班牙男性。该患者呈现出高血压和慢性蛋白尿的和血尿的肾病，其继发于慢性肾小球肾炎，像IgA肾病。该患者具有2606mg白蛋白尿/克肌酸酐。对于高血压和水肿，每天施用2.5mg吲达帕胺。在治疗1个月以后，白蛋白尿已经降低至1081mg/克肌酸酐，下降了58.5％，尽管该患者具有160/100mm Hg的血压。
一位具有糖尿病肾病的64岁西班牙妇女，具有1346mg白蛋白尿/克肌酸酐，服用赖诺普利40mg、维拉帕米ER 240mg和吲达帕胺0.625mg。添加螺内酯25mg，且在2个月内，她的白蛋白尿降低至258mg/克肌酸酐，下降了81％。
上面的病例是抗-醛固酮剂与吲达帕胺的组合的抗-蛋白尿作用的代表。甚至当全身血压继续保持较高时，经常观察到有益作用。尽管本发明不限于任何特定机理，且对机理的理解不是实践本发明所必需的，预见到，在有些实施方案中，本发明的联合治疗会发挥局部的血液动力学的或直接的肾小球作用，而不是全身作用，这促成了联合治疗的抗-蛋白尿作用。
实施例2
与螺内酯相组合的噻嗪类-样利尿剂美托拉宗不会减少蛋白尿
在具有4-5期慢性肾病的患者中有效的2类噻嗪类-样利尿剂是美托拉宗和吲达帕胺。在开发本发明的有些实施方案的过程中，意外地发现，与螺内酯相组合的吲达帕胺能够减少蛋白尿，但是与螺内酯相组合的美托拉宗却不能。下述病例研究证实了使用美托拉宗和螺内酯的共同治疗不会减少蛋白尿。
一位62岁西班牙男性呈现出继发于糖尿病肾病的4期慢性肾病。该患者在过去两年中的尿白蛋白范围是3.5-4.1g/克肌酸酐，用ACEI和己酮可可碱治疗他。在用螺内酯25mg和美托拉宗2.5mg的组合治疗2个月，没有减少白蛋白尿。在治疗结束时，尿白蛋白/肌酸酐比是4.3。
实施例3
吲达帕胺和螺内酯的组合会减轻高尿酸血症
病例1.一位77岁尼日利亚男性具有5年的糖尿病和高血压史。下面是按时间先后的临床和实验室特征(profile)。
第0天：血清钾5.2mmol/L，肌酸酐2.3mg/dL，血尿素氮46mg/dL，糖基化的血红蛋白8.2％，LDL 143。
第13天：该具有夜尿史的患者就诊。该患者被诊断为4期慢性肾病(估测肾小球滤过率30ml/分钟)，认为肾病的原因是过去过量摄入非甾类抗炎药，导致慢性管间质疾病和肾结瘢。微白蛋白尿的存在[尿白蛋白与肌酸酐之比＝91μg/mg(正常的＜30μg/mg)]增加了潜在糖尿病肾病的可能性。用长效硝苯地平(早晨60mg，睡前30mg)和氢氯噻嗪(早晨25mg)治疗患者的高血压。患者具有每分钟95次的脉率、142/82mm Hg的血压、74.4kg的体重和足部水肿。中断硝苯地平和氢氯噻嗪。患者开始服用：每天早晨2.5mg吲达帕胺，每天50mg氯沙坦，和睡前2mg特拉唑嗪。
第25天：实验室研究揭示，血清钾4.1mmol/L、肌酸酐2.6mg/dL、尿素氮36mg/dL、尿酸7.5mg/dL。
第34天：足部水肿减轻，脉率58/min、血压150/90mm Hg、体重74.2kg。增加每天早晨的12.5mg螺内酯。
第62天：血尿素氮46mg/dL、血清肌酸酐2.6mg/dL、钾4.8mmol/L、尿酸6mg/dL。尿微量白蛋白与肌酸酐之比是35μg/mg，从6周前的基线下降了61％。
第69天：体重73kg。脉率72/分钟，血压147/86mm Hg。患 者在临床上改善，且水肿已经进一步减轻。
病例2。在初级保健门诊中发现了一位具有II型糖尿病、糖尿病肾病、白蛋白尿、高胆固醇血症、高血压的43岁非裔美籍男性，其具有失控的高血压(147/84mm Hg)和水肿(第0天)。用非洛地平(每天10mg)和阿替洛尔(每天100mg)治疗该患者。
2个月：该患者开始每天施用贝那普利10mg和氯沙坦50mg。血尿素氮19mg/dL，血清肌酸酐19mg/dL，尿酸8.7mg/dL，尿白蛋白与肌酸酐之比1220mg/克。
3个月：血压是131/72。
3.5个月：由肾病学家观察该患者。血压是125/81mm Hg。中断贝那普利。
4个月：钾4.0，葡萄糖118，TG 340，LDL 133。
5个月：血压是168/108mm Hg。中断阿替洛尔。患者开始每天施用长效地尔硫卓300mg，将氯沙坦增加至每天100mg，并增加每天1.25mg吲达帕胺。
6个月：血压是145/93mm Hg，开始螺内酯25mg。
7.5个月：EKG：QTc 441ms，左前分支阻滞；钾4.4。
9.5个月：血压是138/79mm Hg。没有观察到水肿。钾4.3，尿酸8.2mg/dL，血尿素氮19，肌酸酐1.5，尿白蛋白与肌酸酐之比326mg/克，降低了73％。值得注意的是，尽管增加了吲达帕胺(通常与显著的尿酸增加有关)，从基线值减少了0.5mg/dL。
病例3。一位呈现出糖尿病肾病、高血压和估测肾小球滤过率27ml/min的60岁西班牙男性具有无症状的高尿酸血症，其基线血清尿酸水平为10.3mg/dL。每天用100mg氯沙坦治疗该患者的高血压和蛋白尿。为了最佳血压控制，该患者开始每天吲达帕胺1.25mg和螺内酯25mg。3个月后，血清尿酸范围为6.4-7.2mg/dL，下降了30％-38％。
病例4.一位具有糖尿病肾病、高血压和双束阻滞的56岁西班牙妇女呈现出下述基线血清值：尿酸7.5mg/dL，肌酸酐1.4mg/dL，SUN 36mg/dL，尿白蛋白与肌酸酐之比1015mg/g。每天用100mg氯沙坦和5mg氨氯地平治疗该患者的高血压和蛋白尿。为了治疗高血压，在时间0时，患者开始吲达帕胺1.25mg/天。治疗9个月后，血清肌酸酐和尿素氮没有变化，血清尿酸是7.0mg/dL。2周后，为了最佳血压控制，患者开始施用螺内酯25mg/天，并将氨氯地平剂量增加至10mg/天。这样治疗2周后，血清肌酸酐、尿素氮在很大程度上没有变化，但是血清尿酸是6.1mg/dL，下降了约13％。使用吲达帕胺和螺内酯的组合，尿白蛋白与肌酸酐之比下降至140mg/g，降低了86％。
实施例4
吲达帕胺+螺内酯联合治疗相对于噻嗪类利尿剂用于糖尿病肾病中的白蛋白尿的累加控制的临床研究
描述了一项6个月、预期的、标签公开的、随机化的先导研究，以对比当附加给血管紧张素-转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗时，吲达帕胺-螺内酯组合相对于氢氯噻嗪(HCTZ)在广范围的具有经证实的微白蛋白尿或巨白蛋白尿的糖尿病受试者中降低蛋白尿并同时靶向均匀血压(BP)目标的效力。
从位于Martin Luther King Jr.的糖尿病和肾脏病学专科诊所(在美国加利福尼亚州南洛杉矶的多用途流动门诊所)，招募受试者。MLK-MACC服务于南洛杉矶内城中的低收入和低教育水平个体的大群体，该群体由大约70％的西班牙人和25％的非裔美籍人组成。登记具有I型或II型糖尿病和经证实的微白蛋白尿或巨白蛋白尿证据(在至少2次连续测定时，30mg/g尿肌酸酐或更高)的、已经用ACE抑制剂或ARB剂治疗的男性或女性成年受试者。
选择的包含/排除标准： 
包含：
·年龄为18-70岁，包括端值 
·诊断出I型或II型糖尿病
·在间隔最少1周、最多6个月进行的至少2次连续测定中，证 实了微白蛋白尿(≥30mg/克尿肌酸酐)或巨白蛋白尿(≥300mg/克尿肌酸酐)
·以前用稳定剂量(即，至少1个月不改变剂量)的ACEI或ARB剂进行治疗
·基线收缩血压≥130mm Hg或舒张血压≥80mm Hg
·估测肾小球滤过率为至少30mL/min
·HbA1c水平＜10.0％
排除：
·具有任何禁忌证或已知不耐受ACEI和ARB剂治疗的受试者
·具有禁忌证或不耐受噻嗪类、吲达帕胺或螺内酯治疗的受试者
·收缩期平均血压≥160mm Hg或舒张期平均血压≥100mm Hg
·在它们的当前ACEI或ARB剂量时，具有体位性低血压症状的受试者
·已知肾功能障碍史或临床上疑似肾功能障碍，所述肾功能障碍可归因于糖尿病肾病或高血压肾病以外的原因(例如，肾小球肾炎、梗阻性尿路病等)
·血清钾水平＜3.0mEq/L，或＞6.0mEq/L；钠水平＞150mEq/L，钙水平＞11.5mg/dL，活跃的痛风史，频繁痛风发作，或尿酸水平＞10mg/dL
·受试者目前施用吲达帕胺、噻嗪类或保钾利尿剂，它们不能安全且有效地洗出，以提供可靠的ACR基线评估
结果：
主要结果：白蛋白-肌酸酐比(ACR)脱离基线的变化，表示为从晨尿样品得到的尿蛋白mg数/尿肌酸酐克数之比
次要结果：下述指标脱离基线的变化：
·收缩血压和舒张血压
·血清肌酸酐，和基于MDRD方程和血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平的估测肾小球滤过率(eGFR)。
·血清Na+、K+、Ca++、尿酸水平
·高度敏感的C-反应蛋白(hsCRP)、白介素-6(IL-6)、氧化的LDL(oxLDL)
·临床不利事件
其它变量：人体质量指数(BMI)；HbA1c；LDL-胆固醇；药物顺应性(通过丸剂计数测定)
研究规程： 
基线评估：筛选包括医学史、生命体征和人体测量学、CBC、完整化学集合(complete chemistry panel)(包括电解质、BUN、血清肌酸酐、基于MDRD方程和血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的估测肾小球滤过率、肝转氨酶、钙、尿酸)、HbA1c、禁食脂特性(profile)、常规尿分析和基于现场尿样品测定尿白蛋白-肌酸酐比(ACR)。基于该筛选被测定为合格的受试者应当具有在1周内进行的重复ACR(或以前具有在过去的6个月内进行的ACR测定)，用于确认。
导入期(Run-In Phase)：为了使严重的高血糖症或高脂血症可能具有的对ACR的潜在影响最小化，所有合格的受试者都经过持续长达3个月的导入期，其目的是，根据推荐的指南，改善血糖和血脂控制。类似地，已经提示，高脂血症会促成肾功能障碍，作为破坏肾小球和管间质的动脉粥样硬化过程和炎性过程的结果。因此，导入期的目标是：1)使用饮食和生活方式调整以及口服药剂和/或胰岛素，控制葡萄糖至至少＜8.0％；和2)使用饮食和生活方式调整以及HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)和/或依泽麦布，控制LDL-胆固醇至＜100mg/dL。另外，导入期也是加强受试者对并行治疗(包括他们的ACEI或ARB治疗)的顺应性的机会。为了达到这些目标，允许最多3个月，由研究人员判断为了达到这些目标进行边增加边观察(titrate)治疗所需的随访的频率。已经可靠地达到这些目标的受试者可以继续进行基线就诊和随机化。在3个月后没有可靠地达到这些目标的受试者将退出，但是可以在以后重新筛选(如果他们在那时可以达到两个目标)。
随机化：将经过导入期的合格的受试者随机化，以接受附加给他们 的先前治疗的吲达帕胺和螺内酯组合或HCTZ。
研究药物、剂量调整和救援疗法：因为在该标签公开的试验中的所有研究药物都被FDA批准用于控制高血压，给受试者开出足够3个月(在基线时)的单个处方(没有重开处方)，并以2个月间隔。所有未使用的丸剂必须交给研究协调人员，并在第2、4和6个月每次就诊时计数，以确定顺应性，并在这些就诊中的每次时提供足够另外3个月的供给，以确保受试者具有足够的供给。在这些就诊时，也评论受试者对研究前的ACEI或ARB剂和所有其它并行治疗的顺应性。所有其它抗高血压剂的剂量应当在整个研究期间保持恒定，除非需要减少剂量，以避免体位性低血压症状。他们的指定的研究药物的分层(tiered)的剂量调整算法适用于所有受试者。在随机化以后，从第1层(tier)剂量开始治疗。如果在第1个月就诊时，血压保持≥130/80mm Hg，则使受试者增加至第2层剂量。对于随机化至吲达帕胺-螺内酯组的受试者，第1层将由下述组成：每天施用1.25mg吲达帕胺一次，且每天施用25mg螺内酯一次，第2层将由下述组成：每天施用2.5mg吲达帕胺一次，且每天施用25mg螺内酯一次。对于随机化至噻嗪类组的受试者，第1层将由下述组成：每天施用12.5mg HCTZ一次，第2层将由下述组成：每天施用25mg HCTZ一次。如果用第2层剂量治疗后，在第2个月就诊时，血压保持≥130/80mm Hg，则给受试者额外地开处方：可乐定，从每天2次0.1mg开始，边观察边增加至每天2次0.3mg(如果耐受的话)；和/或胍法辛，从每天睡觉时间(qhs)1mg开始，边观察边增加至每天睡觉时间3mg(如果耐受的话)；直到血压被控制至＜130/80mm Hg。如果必要，可以比计划的就诊更频繁地进行可乐定和/或胍法辛的剂量调整。在每次就诊时，强化对所有其它并行的抗高血压剂的顺应性。如果在第2层剂量+最大耐受剂量的可乐定和/或胍法辛(且药物顺应性适当)不能达到＜130/80mm Hg的血压，则受试者退出研究。一旦可靠地达到＜130/80mm Hg的血压，从该点开始，所有抗高血压药物的剂量将在以后研究期间保持恒定，除非发生体位性低血压症状(参见下面)。此后，如果 血压由于药物顺应性较差以外的原因在任意时间再次升高至≥130/80mm Hg，在通过非药理学措施的饮食钠限制和重量控制方面，应用重点咨询。如果平均血压由于不可容易地补救(例如，药物顺应性较差)或不可鉴别的原因升高至＞140/90mm Hg，受试者将退出研究。
如果在研究期间的任意时间，由于不可容易地补救的原因(例如，药物施用错误)，受试者出现体位性低血压症状(具体地，如果通过收缩血压＜100mm Hg得到确证)，则按照下述次序减少抗高血压药物的剂量：1)减少任何作用于中枢的药剂(即，可乐定和/或胍法辛)或任何并行的钙通道阻滞剂的剂量，直到体位性低血压症状消除；2)如果尽管中断了那些药剂，症状仍然持续，对于没有周围水肿或CHF史的受试者，每次降低研究药物剂量一个层次；或对于具有周围水肿或CHF史的受试者，将受试者的ACEI或ARB剂的剂量减半，直到体位性低血压症状消除；3)如果尽管完全中断受试者的研究药物或ACEI/ARB剂，症状仍然持续，则受试者应当退出研究。
a根据葡萄糖和脂质升高的严重性，依据研究人员的判断，可以计划在导入期中的就诊频率和试验室试验；导入期应当总共不超过3个月。
b对于不需要导入期的受试者，在筛选时得到的参数可能替代为基线测量。
c仅对于具有分娩可能的妇女。
数据分析： 
根据仅由完成的受试者组成的治疗意图(ITT)范例和符合方案(PP)范例，分析数据。对于ITT分析，使用基于它们的最后一个已知的随机化后值的最后一个值转入下一部分(last-value-carried-forward，LVCF)方案，输入来自没有完成整个研究的随机化的受试者的数据。使用适当的方法，转化非正常变量，或使用等效非参量检验法进行分析。
通过重复的协方差容量分析(ANCOVA)，分析研究的每个关键结果参数(ACR、收缩血压和舒张血压、肌酸酐、使用两种方法的eGFR、电解质和临床不利事件)，以确定组之间随时间的差异(组x时间相互作用，关于基线进行校正)，作为未调节的和下述变量调节以后的分析：年龄、性别、自己报告的种族(西班牙人或非裔美籍人或其它)、BMI的变化、HbA1c的变化、LDL-胆固醇的变化、以及最重要的收缩血压和舒张血压的变化。通过所述方法将所有受试者靶向相同血压目标(即，＜130/80mm Hg)的事实，可以减少由于血压响应的变化导致的偏倚，但是仍然针对血压来调整结果，以补偿在正常血压范围内的任何影响。
另外，基于a)性别、b)种族(非裔美籍人或西班牙人)、c)微白蛋白尿相对于巨白蛋白尿(高于或低于300mg/克肌酸酐)、d)eGFR(高于或低于60mL/min)和e)基线血压(高于或低于130/80mm Hg)，将受试者分成亚群；然后分别分析，以确定研究的关键结果中的任何组间差异在这些特定亚群中是否更突出或更不突出。使用适当的线性回归模型， 进行所有多变量调整。统计显著性是p＜0.05。
在上面的详述中提到的所有出版物和专利都通过引用并入本文。本发明描述的方法和系统的不同修改和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，且没有脱离本发明的范围和精神。虽然已经结合特定的优选的实施方案描述了本发明，应当理解，所要求保护的发明不应当被不适当地限制为这些特定的实施方案。事实上，医学领域的技术人员显而易见的、所描述的实现本发明的方式的不同修改，是在下述权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.包含二氢吲哚和抗-醛固酮剂的组合在制备用于治疗或预防受试者的病症的药物中的应用，所述病症选自蛋白尿、白蛋白尿、高尿酸血症、和糖尿病肾病，所述二氢吲哚是吲达帕胺，所述抗-醛固酮剂是螺内酯或依普利酮。
2.如权利要求1的应用，其中所述受试者患有选自蛋白尿、白蛋白尿、高尿酸血症和糖尿病肾病的病症，或处于所述病症的风险中；和
在施用所述药物之后可测量与选自蛋白尿、白蛋白尿、高尿酸血症、和糖尿病肾病的病症有关的益处。
3.如权利要求1或2所述的应用，其中施用所述药物用于治疗受试者选自下述的疾病：糖尿病、肝病、肾病、心力衰竭、肝功能衰竭。
4.如权利要求1或2所述的应用，其中药物包括配制成用于在单一递送媒介物中同时施用的二氢吲哚和抗-醛固酮剂。
5.如权利要求3所述的应用，其中药物包括配制成用于在单一递送媒介物中同时施用的二氢吲哚和抗-醛固酮剂。
6.如权利要求4所述的应用，其中所述单一递送媒介物配制成用于口服给药。
7.如权利要求5所述的应用，其中所述单一递送媒介物配制成用于口服给药。
8.如权利要求1或2所述的应用，其中药物通过超过一种递送媒介物来提供。
9.如权利要求3所述的应用，其中药物通过超过一种递送媒介物来提供。
10.如权利要求1、2、5、6、7或9所述的应用，其中所述药物另外包含具有选自下述功能的药剂：预防或减轻蛋白尿、促进尿钠增多、以及预防或减轻高血压。
11.如权利要求3所述的应用，其中所述药物另外包含具有选自下述功能的药剂：预防或减轻蛋白尿、促进尿钠增多、以及预防或减轻高血压。
12.如权利要求4所述的应用，其中所述药物另外包含具有选自下述功能的药剂：预防或减轻蛋白尿、促进尿钠增多、以及预防或减轻高血压。
13.如权利要求8所述的应用，其中所述药物另外包含具有选自下述功能的药剂：预防或减轻蛋白尿、促进尿钠增多、以及预防或减轻高血压。
14.如权利要求10所述的应用，其中所述药剂选自：血管紧张素转化酶抑制剂、抗肾素剂、内皮缩血管肽拮抗剂、钙通道阻滞剂、β阻滞剂、一氧化氮供体、神经节阻滞剂、α-甲基多巴、α2阻滞剂和抗炎剂。
15.如权利要求11、12或13所述的应用，其中所述药剂选自：血管紧张素转化酶抑制剂、抗肾素剂、内皮缩血管肽拮抗剂、钙通道阻滞剂、β阻滞剂、一氧化氮供体、神经节阻滞剂、α-甲基多巴、α2阻滞剂和抗炎剂。
16.如权利要求3所述的应用，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、营养不良-相关的糖尿病或糖尿病肾病。
17.如权利要求3所述的应用，其中所述肾病是任一种肾的器质性病、肾小球疾病、膜性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾病、肾小球硬化症、急性肾衰竭、慢性肾病或蛋白尿肾病。
18.如权利要求3所述的应用，其中所述肾病是膜性肾小球病。
19.如权利要求3所述的应用，其中所述心力衰竭是充血性心力衰竭。
20.组合物，包含吲达帕胺和螺内酯的组合，或吲达帕胺和依普利酮的组合，所述组合物用于治疗或预防受试者的病症，所述病症选自蛋白尿、白蛋白尿、高尿酸血症和糖尿病肾病。
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