PT1581227E - Método para o tratamento de falha renal - Google Patents

Description

ΕΡ 1 581 227 /PT DESCRIÇÃO "Método para tratamento de falha renal"

Campo técnico O presente invento refere-se ao tratamento de falha renal através da administração de levosimendano, ou o seu metabolito (II) ou qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a um mamífero com necessidade de tal tratamento.

Antecedentes do invento 0 levosimendano, que é o enantiómero (-) de [[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]-propanodinitrilo, e o processo para a sua preparação são descritos em EP 565546 Bl. 0 levosimendano é potente no tratamento da falha cardíaca e possui uma significativa ligação dependente de cálcio à troponina. 0 levosimendano é representado pela fórmula

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Os efeitos hemodinâmicos do levosimendano no ser humano são descritos em Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066 e em Lilleberg, J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S63-S69, 1995. A farmacocinética do levosimendano no ser humano após dosagem i.v. e oral é descrita em Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S57-S62, 1995. Estudos clínicos confirmaram os efeitos benéficos do levosimendano em pacientes com falha cardíaca.

Recentemente, foi constatado que o levosimendano possui um metabolito activo (R)-N-[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-οχο-3-piridazinil)fenil]acetamida (II), que está presente nos seres humanos após a administração de levosimendano. Os 2

ΕΡ 1 581 227 /PT efeitos de (II) são similares aos do levosimendano. Em WO 99/66932 foi descrita a utilização de (II) para aumentar a sensibilidade cálcica de proteínas contrácteis no músculo cardíaco. 0 sistema renal dos mamíferos possui papéis principais tanto na remoção de produtos catabólicos residuais da corrente sanguínea como na manutenção de equilíbrios de fluidos e electrólitos no corpo. A falha renal é caracterizada pela deterioração aguda ou crónica da função do rim. A falha renal é uma condição que ameaça a vida, em que a acumulação de catabolitos e outras toxinas e/ou o desenvolvimento de desequilíbrios significativos em electrólitos ou fluidos podem conduzir a uma falha de outros sistemas de órgãos principais e à morte. A diálise e o transplante de rim podem ser utilizados como tratamentos, mas estes procedimentos podem apresentar complicações graves.

Assim, existe uma necessidade de opções adicionais aos tratamentos actualmente disponíveis para a falha renal.

Sumário do invento

Foi agora verificado que o levosimendano ou o seu metabolito activo (II) ou qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento de falha renal.

Como tal, o presente invento proporciona a utilização do levosimendano ou do seu metabolito activo (II) ou qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis no fabrico de um medicamento para o tratamento de falha renal. 0 presente invento também proporciona a utilização de levosimendano ou do seu metabolito (II) ou qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis no fabrico de um medicamento para reduzir a mortalidade de um mamífero que sofra de falha renal, estando a mortalidade associada à deterioração da função do rim. 3

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Descrição detalhada O invento refere-se à utilização de levosimendano para o fabrico de um medicamento para reduzir, inibir ou evitar sintomas de falha renal num mamífero, incluindo o ser humano. A administração de levosimendano ou do seu metabolito activo (II) pode ser entérica, e.g. oral ou rectal; parentérica, e.g. intravenosa; ou transdérmica.

Tal como aqui utilizado, o termo "falha renal" significa um estado ou condição de doença em que o tecido renal falha no desempenho das suas funções normais. A falha renal inclui falha ou disfunção renal, crónica ou aguda. A falha renal aguda é definida de modo lato como uma rápida deterioração na função renal, suficiente para resultar na acumulação de resíduos azotados no corpo. As causas de tal deterioração incluem hipoperfusão renal, uropatia obstrutiva e doença renal intrínseca, tal como glomerulonefrite aguda. A falha renal crónica é normalmente causada por lesões renais de uma natureza mais sustentada, as quais conduzem frequentemente à destruição progressiva da massa nefrónica. A glomerulonefrite, as doenças tubulointersticiais, a nefropatia diapética e a nefrosclerose estão entre as causas mais comuns da falha renal crónica. A falha renal crónica pode ser definida como uma redução progressiva, permanente e significativa na taxa de filtração glomerular (GFR) devida a uma significativa e contínua perda de nefrões. Chama-se uremia ao síndroma clínico que resulta de uma profunda perda da função renal.

Os sinais de diagnóstico da falha renal incluem uma eliminação de creatinina mais baixa que o normal; uma eliminação de água livre mais baixa que o normal; níveis sanguíneos de ureia e/ou azoto e/ou potássio e/ou creatinina mais elevados que o normal; actividade alterada dos enzimas do rim, tais como gama-glutamil-sintetase; osmolaridade ou volume da urina alterados; níveis elevados de microalbuminúria ou macroalbuminúria; lesões glomerulares e arteriolares; dilatação tubular; hiperfosfatemia; ou necessidade de diálise. 4

ΕΡ 1 581 227 /PT A inibição da falha renal pode ser avaliada por medição destes parâmetros em mamíferos, através de métodos bem conhecidos na arte, e.g. medindo a eliminação de creatinina. A falha renal pode ser dividida em várias fases, começando desde uma forma suave, seguida de formas moderadas e graves, e prosseguindo até à chamada fase final da doença renal. Estas fases podem ser identificadas de um modo convencional, e.g. por determinação dos valores de eliminação de creatinina para os quais gamas bem definidas estão atribuídas para as diferentes fases da insuficiência renal. A quantidade eficaz de levosimendano ou do seu metabolito activo (II) a ser administrada a um sujeito depende da condição a tratar, da via de administração, idade, peso e condição do paciente. Em geral, o levosimendano é administrado oralmente ao ser humano numa dose diária de 0,1 a 20 mg, preferivelmente de 0,2 a 15 mg, mais preferivelmente de 0,5 a 10 mg, dados uma vez por dia ou subdivididos em diversas doses por dia, dependendo da idade, peso corporal e condição do paciente. A dose oral diária do metabolito activo (II) para o ser humano está geralmente dentro da gama de 0,05-10 mg. O levosimendano pode ser administrado por infusão intravenosa utilizando uma taxa de infusão típica de 0,01 a 10 pg/kg/min, mais tipicamente de 0,02 a 5 pg/kg/min. Para o tratamento intravenoso da falha renal, pode ser necessário um bólus intravenoso de 10-200 pg/kg, seguido da infusão de 0,2-3 pg/kg/min. O metabolito activo (II) pode ser administrado intravenosamente utilizando uma taxa de infusão que é de 0,001 a 1 pg/kg/min, preferivelmente de 0,005 a 0,5 pg/kg/min. O levosimendano ou o seu metabolito activo (II) é formulado em formas de dosagem adequadas para o tratamento de falha renal utilizando os princípios conhecidos na arte. É dado a um paciente como tal ou preferivelmente em combinação com excipientes farmacêuticos adequados na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções, em que o teor do composto activo na formulação é de cerca de 0,5 a 100% em peso. A escolha de 5

ΕΡ 1 581 227 /PT ingredientes adequados para a composição é um trabalho de rotina para as pessoas competentes na matéria. É evidente que também podem ser utilizados transportadores, solventes, ingredientes formadores de gel, ingredientes formadores de dispersão, antioxidantes, corantes, edulcorantes, compostos molhantes, componentes de controlo de libertação e outros ingredientes adequados normalmente utilizados neste campo da tecnologia.

Para administração oral na forma de comprimido, transportadores e excipientes adequados incluem e.g. lactose, amido de milho, estearato de magnésio, fosfato de cálcio e talco. Para administração oral na forma de cápsula, transportadores e excipientes úteis incluem e.g. lactose, amido de milho, estearato de magnésio e talco. Para composições orais de libertação controlada podem ser utilizados componentes de controlo de libertação. Componentes de controlo de libertação típicos incluem polímeros hidrófilos formadores de gel tais como hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilceluloses, ácido algínico ou uma mistura destes, gorduras e óleos vegetais incluindo óleos vegetais sólidos tais como óleo de soja hidrogenado, óleo de rícino endurecido ou óleo de semente de rícino (comercializado sob a marca Cutina HR), óleo de semente de algodão (comercializado sob as marcas Sterotex ou Lubritab) ou uma mistura destes; ésteres de ácidos gordos tais como triglicéridos de ácidos gordos saturados ou suas misturas, e.g. triestearatos de glicerilo, tripalmitatos de glicerilo, trimiristatos de glicerilo, tribeenatos de glicerilo (comercializados sob a marca Compritol) e éster glicerílico de ácido palmitosteárico.

Os comprimidos podem ser preparados por mistura do ingrediente activo com os transportadores e excipientes e compressão da mistura em pó em comprimidos. As cápsulas podem ser preparadas por mistura do ingrediente activo com os transportadores e excipientes e colocação da mistura em pó em cápsulas, e.g. cápsulas de gelatina dura. Tipicamente, um comprimido ou uma cápsula compreende de 0,1 a 10 mg, mais tipicamente 0,2 a 5 mg de levosimendano ou seu metabolito activo (II). 6

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As formulações adequadas para administração intravenosa, tais como uma formulação de injecção ou infusão, compreendem soluções isotónicas estéreis de levosimendano ou do seu metabolito activo (II) e um veiculo, preferivelmente soluções aquosas. Tipicamente, uma solução para infusão intravenosa compreende de 0,01 a 0,1 mg/ml de levosimendano ou do seu metabolito activo (II). O ingrediente activo do invento pode ser administrado periodicamente, e.g. semanal ou bissemanalmente, ou diariamente ou várias vezes por dia, dependendo das necessidades do paciente. A meia-vida de eliminação do metabolito activo (II) no ser humano é bastante longa, cerca de 72 horas. Como tal, pode ser satisfatório um tratamento periódico, e.g. semanalmente.

Os sais de levosimendano ou do seu metabolito activo (II) podem ser preparados através de métodos conhecidos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como medicamentos activos, contudo os sais preferidos são os sais que resultam de metais alcalinos ou alcalino-terrosos.

Exemplos

Exemplo farmacêutico Cápsula de gelatina dura, tamanho 3

Levosimendano 2,0 mg

Lactose 198 mg A preparação farmacêutica na forma de uma cápsula foi preparada por mistura de levosimendano com lactose e colocação da mistura em pó numa cápsula de gelatina dura.

Experiências

No total, 701 pacientes com falha cardíaca provenientes dos ensaios de levosimendano 3001021b e 3001030 foram incluídos na análise para determinar o efeito de levosimendano sobre a mortalidade de pacientes com função renal normal ou diminuída. 7

ΕΡ 1 581 227 /PT Ο estudo 3001021b comparou levosimendano com dobutamina num ensaio randomizado, de dupla ocultação e grupo paralelo em 203 pacientes com baixo débito cardíaco. O tratamento com levosimendano (n=103) foi iniciado com uma dose de carga de 24 pg/kg em infusão ao longo de 10 minutos, seguido de uma infusão contínua de 0,1 pg/kg/min. Para pacientes em que o índice cardíaco não tinha aumentado pelo menos 30% em comparação com o valor de linha de base após 2 horas, a dose foi duplicada para 0,2 pg/kg/min para levosimendano (n=69). As infusões foram continuadas para um total de 24 horas. A mortalidade foi seguida prospectivamente até 31 dias e retrospectivamente até 180 dias. O estudo 3001030 avaliou a segurança do levosimendano em pacientes com falha ventricular esquerda após um enfarte agudo do miocárdio. O estudo foi um ensaio randomizado, de dupla ocultação e grupo paralelo, controlado por placebo, em 504 pacientes. O levosimendano foi administrado como uma dose de carga de 10 minutos, seguido de infusão contínua durante um total de 6 horas. Foram utilizadas as seguintes doses: 6 pg/kg + 0,1 pg/kg/min (n=103), 12 pg/kg + 0,2 pg/kg/min (n=100), 24 pg/kg + 0,2 pg/kg/min (n=99), 24 pg/kg + 0,4 pg/kg/min (n=100) e infusão similar de placebo (n=102). A mortalidade por qualquer causa foi seguida prospectivamente até 14 dias e retrospectivamente até 180 dias.

Os pacientes combinados a partir dos estudos anteriores foram classificados de acordo com a sua função renal de linha de base. Foi utilizada a fórmula de Cockroft e Gault (Lafayette et al., 1979) para se calcularem os valores da eliminação de creatinina (CLcr) a partir dos valores de creatinina no soro de linha de base, do modo seguinte: (140 - idade em anos) x peso em kg para homens: CLcr = - creatinina no soro em mg/dl x 72 para mulheres: CLcr (140 - idade em anos) x peso em kg creatinina no soro em mg/dl x 72 8

ΕΡ 1 581 227 /PT A mortalidade aos 180 dias em pacientes com função renal normal e diminuição renal é mostrada na Tabela 1.

Tabela 1

Mortalidade aos 180 dias em pacientes com função renal normal ou diminuída

Função renal Mortalidade em grupos com levosimendano Mortalidade em grupos de controlo Normal 15% 24% (CLcr > 80 ml/min) (24/156) (19/80) Ligeira diminuição 18% 35% (CLcr de 50-80 ml/min) (38/206) (24/68) A redução na mortalidade foi maior em pacientes com função renal diminuída, o que demonstra os efeitos benéficos do levosimendano sobre a função renal diminuída.

Referências:

Lafayette R.A., Perrone R.D., Levey A.S. (1997), "Laboratory evaluation of renal function in diseases of the kidney", Ed. por Schrier R.W., Gottschalk C.W., 6a edição, Vol. 1, pp. 314-319; Little, Brown and Company, Boston NewYork Toronto London.

Lisboa,

Claims (2)

1. ΕΡ 1 581 227 /PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de levosimendano ou do seu metabolito (II), (R)-N-[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)- fenil]acetamida ou de qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no fabrico de um medicamento para o tratamento de falha renal.
2. 2. Utilização de levosimendano ou do seu metabolito (II) ou de qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis no fabrico de um medicamento para reduzir a mortalidade num mamífero que sofre de falha renal, estando a mortalidade associada com a deterioração da função do rim. Lisboa,